OBAT YANG MEMPENGARUHI SISTEM HAEMOPOETIKdr. IKA KOMALA

HEMATOPOIESISMerupakan produksi dari sel stem non diferensiasi menjadi eritrosit, platelet dan leukosit yang bersirkulasi.Merupakan proses yang luar biasa yang menghasilkan lebih dari 200 milyar sel-sel baru setiap harinya pada orang normal.Perangkat hematopoetik terutama berada di sumsum tulang orang dewasa

HEMATOPOESIS

AGEN HAEMATINIKMerupakan agen-agen yang digunakan pada keadaan anemia

Terdapat tiga jenis nutrisi penting untuk pasokan hematopoetik yaitu :

ZAT BESI VITAMIN B12 (sianokobalamin)FOLIC ACID

ZAT BESIFARMAKOLOGI DASAR

Defisiensi zat besi merupakan penyebab paling umum dari anemia kronis

Anemia def besi akan menimbulkan muka pucat, kelelahan, pusing, sesak napas saat aktivitas dan gejala umum dari iskemia jaringan

Zat besi membentuk inti dari cincin heme iron-porphyrin yang bersama dengan rantai globin membentuk hemoglobin

Hemoglobin mengikat oksigen dan memberi mekanisme kritis untuk pengangkutan oksigen dari paru ke jaringan lain

Apabila zat besi tidak tersedia dg cukup, maka akan menyebabkan terbentuknya eritrosit kecil dengan hemoglobin yang tidak memadai

FARMAKOKINETIKA

Tubuh memiliki suatu sistem yang rumit untuk mempertahankan pasokan zat besi untuk hematopoesis

Sebagian besar zat besi yang digunakan diperoleh dari katalisis hemoglobin dalam eritrosit yang sudah tua

Secara normal, hanya sejumlah kecil zat besi hilang dari tubuh setiap hari sehingga kebutuhan dalam diet hanya sedikit dan dapat dipenuhi dari makanan

Kebutuhan meningkat pada anak dalam masa pertumbuhan dan wanita hamil

Kehilangan zat besi meningkat pada wanita yang sedang menstruasi

AbsorpsiDi duodenum dan jejunun proksimalPada individu normal mengabsorpsi 5-10% (0,5-1 mg) setiap hariWanita menstruasi : abs 1-2 mg/hr kadang sampai 3-4 mg/hrTu banyak terdapat pada dagingFe melewati sel jukosa usus dengan transpor aktifDisimpan dalam sel mukosa sebagai feritin

Transpor

Fe ditranspor ke dalam plasma dengan terikat transferinKompleks besi transferin-ferric memasuki sel eritroid dewasa melalui mekanisme reseptor khusus

Penyimpanan

Fe disimpan terutama dalam bentuk feritin, dalam sel mukosa usus dan dalam makrofag di dalam hati, limpa dan tulangFerritin dapat dideteksi dalam plasma atau serum untuk mengestimasi simpanan-simpanan besi tubuh secara keseluruhan.

Eliminasi

Tidak ada mekanisme untuk mengekskresi FeSejumlah kecil akan hilang melalui eksfoliasi sel mukosa usus ke dalam feses. Sisanya diekskresi ke dalam empedu, urin dan keringatNamun Fe yang hilang tidak lebih dari 1 mg setiap harinyaKarena kemampuan tubuh mengekskresi Fe terbatas, maka keseimbangan dicapai dengan mengubah absorpsi dan penyimpanan

FARMAKOLOGI KLINIK

IndikasiPengobatan atau pencegahan anemia defisiensi besiKekurangan zat besi banyak pada populasi : bayi prematur, anak selama masa pertumbuhan cepat, ibu hamil dan menyusui, pasien yang mengalami gastrektomi, Kehilangan darah saat menstruasi, perdarahan pada sal cerna

Pengobatan

Pemberian preparat besi parenteral atau oralJika sal cerna dalam keadaan normal, pemberian Fe secara oral memperbaiki defisiensi sebaik dan secepat parenteralPada terapi Fe oral diberikan garam-garam ferrous karena absorpsinya paling baikSebaiknya pengobatan dilanjutkan selam 3-6 bulan untuk menambah simpanan Fe tubuh

Respon keberhasilan dilihat dalam waktu kurang dari 1 mingguKadar Hb akan meningkat signifikan dalam 2-4 mgg dan mencapai kadar normal ( pria=14-18 g/dL wanita 12-16 g/dL) dalam 1-3 bulanEfek samping : muntah, rasa tidak enak perut, kejang perut, sembelit dan diareEfek samping diatasi dengan memberikan Fe saat makanFeses akan berwarna hitam, namun tidak bermakna secara klinis

Terapi zat besi parenteral diperuntukkan bagi pasien yang tidak dapat menoleransi dan mengabsorbsi Fe oral

Iron dextran dapat diberikan melalui suntikan IM atau infus IV

Efek samping : nyeri lokal dan noda jaringan, sakit kepala, kepala terasa ringan, demam, artralgia, mual muntah, nyeri pinggang, wajah kemerahan, urtikaria, bronkospasme

TOKSISITAS KLINIS

Toksisitas akut:Terutama pada anak kecil yang mengkonsumsi sejumlah tablet FeSebanyak sepuluh tablet Fe oral dapat menyebabkan kematian pada anak kecilFe oral dalam jumlah besar menyebabkan gastroenteritis nekrotik disertai muntah, nyeri perut dan diare berdarah diikuti syok, letargi dan dispnea.

Pemberian arang aktif tidak dapat membantu sehingga perlu dilakukan pembilasan usus besar secara menyeluruh

Pemberian deferoxamine, suatu iron-chelating yang kuat sebaiknya diberikan secara sistemik untuk mengikat besi yang telah diabsorpsi

Toksisitas kronis :

Disebut juga sebagai hemokromatosis, disebabkan kelebihan timbunan Fe dalam jantung, hati, pankreas, dan organ lainDapat mengarah pada kegagalan organ dan menyebabkan kematianUmumnya terjadi pada pasien yang memiliki faktor keturunan dan pasien yang menerima transfusi dalam waktu lama

Pengobatan dapat dengan melakukan flebotomi bertahap (hanya pada pasien tanpa anemia) dilakukan setiap minggu sampai kelebihan Fe dapat ditangani

Terapi iron chelation menggunakan deferoxamin kurang efisien dan rumit, mahal, berbahaya, namun berguna untuk pasien dengan kelebihan Fe berat yang tidak dapat di flebotomi

VITAMIN B12 (SIANOKOBALAMIN)Berfungsi sebagai kofaktor untuk reaksi biokimia penting dalam tubuh manusiaKekurangan B12 akan menyebabkan anemia, gejala gastrointestinal dan abnormalitas neurologisSumber pokok vit B12 berasal dari sintesis mikrobaSumber dalam diet secara mikrobial berasal dari daging, hati, telur, produk susu

FARMAKOKINETIKAAbsorpsi 1-5 g setiap hariVitamin disimpan dalam jumlah besar di hati Pada dewasa simpanan keseluruhan sebesar 3000-5000 g.Kebutuhan normal sekitar 2 g /hrHanya sedikit yang hilang dalam urin dan fesesTimbulnya anemia megaloblastik terjadi setelah simpanan dalam hati habis (setelah 5 th) dan tidak ada absorpsi dari makanan

FARMAKODINAMIKA

Dalam tubuh, vit B12 membantu dua reaksi enzimatis yang penting yaitu methyltransfer dan isomerasi methylmalonyl-CoA menjadi succinyl-CoA

FARMAKOLOGI KLINIS

VIT B12 digunakan untuk mengobati dan mencegah def vit b tersebut

Tidak ada bukti bahwa suntikan vit B12 memberi kemanfatan bagi orang yang tidak mengalami defisiensi

Manifestasi klinis paling khas dari def vit B12 adalah anemia megaloblastik

Def Vit B12 Juga dapat menyebabkan sindroma neurologis yang biasanya diawali parestesi dan kelemahan syaraf perifer, berlanjut dengan spastisitas, ataksia dan disfungsi SSP lainnya

Penyebab def B12 umumnya adalah karena anemia pernisiosa, gastrektomi parsial/total, sindroma malabsorbsi, penyakit inflamasi usus atau reseksi usus kecil

Anemia pernisiosa diakibatkan oleh adanya defek pada sekresi faktor intrinsik melalui sel-sel mukosa lambung.Pasien mengalami atrofi lambung dan gagal mensekresi faktor intrinsikVit B12 untuk suntikan parenteral tersedia sebagai cyanocobalamin atau hidroxocobalamin.Terapi awal 100-1000 g vit B12 IM setiap hari/2hari sekali selama 1-2 mggMaintenance 100-1000 g IM sebulan sekali

FOLIC ACIDDiperlukan untuk reaksi-reaksi biokimia esensial untuk sintesis asam amino, purin dan DNAMasalah akibat def asam folat melebihi masalah anemia karena dianggap sebagai penyebab malformasi kongenital pada bayi baru lahir.

Farmakokinetika

Abs dalam jejunum proksimalAbsorpsi dari makanan 50-200 g tergantung kebutuhanWanita hamil mengabsorpsi 300-400 g folic acid setiap harinya.Sumber folic acid : ragi, hati, ginjal dan sayur mayur berwarna hijauBiasanya 5-20 mg folat disimpan dalam hati dan jaringan lain

Folat diekskresi dalam urin dan feses Karena simpanan folat tubuh relatif rendah dan kebutuhan setiap hari tinggi, anemia megaloblastik dapat muncul 1-6 bulan setelah pemberian folic acid dihentikan

Farmakologi klinisMenyebabkan anemia megaloblastik yang secara mikroskopis tidak dapat dibedakan dari anemia def B12

Penyebab defisiensi : kurangnya asupan seperti pada pasien usia lanjut, peminum alkohol, obat-obat (phenitoin, kontrasepsi oral, INH)

Pemberian folic acid parenteral jarang dilakukan karena absorpsi secara oral baik bahkan pada pasien dengan malabsorpsi

Satu dosis harian sebesar 1 mg folic acis oral dapat menghentikan anemia megalobastik

Suplementasi folic acid untuk mencegah defisiensi sebaiknya dipertimbangkan pada pasien risti seperti : wanita hamil, pecandu alkohol, pasien dengan anemia hemolitik, penyakit hati

Respon terhadap pengobatan oral cepat dan lengkap. Kadar Hb mulai meningkat pada minggu pertama dan anemia disembuhkan dalam waktu 1-2 bulan

FAKTOR-FAKTOR PERTUMBUHAN HEMATOPOETIK (Haemopoetik Growth Factors)Yaitu hormon-hormon glikoprotein yang mengatur proliferasi dan diferensiasi sel-sel progenitor haematopoetik di sumsum tulang.

Faktor pertumbuhan haemopoetik yang diketahui :Erythropoetin (epoetin alfa)Faktor perangsang-koloni granulosit (granulocyte-colony stimulating factor; G-CSF)Faktor perangsang-koloni granulosit-makrofag (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor;GM-CSF)Interleukin 11Trombopoetin (sedang dalam penelitian klinis)

ERYTHROPOIETINKIMIA & FARMAKOKINETIKAMerupakan faktor pertumbuhan hematopoetik manusia yang pertama kali diisolasi.Aslinya dimurnikan dari urin pasien dengan anemia yang parah.Setelah pemberian IV, waktu paruh serum 4-13 jam pada pasien dengan gagal ginjal kronis.

FARMAKODINAMIKA

Eritropoetin merangsang proliferasi dan diferensiasi eritroid melalui interaksi dg reseptor-reseptor erythropoetin khusus pada progenitor sel merah.

Eritropoetin juga mempengaruhi rilis retikulosit dari sumsum tulang.

Eritropoetin diproduksi oleh ginjal sebagai respon hipoksia jaringan.

Bila terjadi anemia, lebih banyak lagi eritropoetin diproduksi ginjal.

Ada hub berlawanan antara hematokrit, kadar Hb dan kadar eritropoetin serum

Individu non anemis memiliki kadar eritropoetin serum < 20 IU/L

Ketika Ht, Hb turun dan anemia bertambah parah, kadar kadar eritropoetn serum naik secara eksponensial.

Pengecualian : anemia pada gagal ginjal kronis

Pada pasien dengan penyakit ginjal, kadar eritropoetin biasanya rendah karena ginjal tidak mampu memproduksi faktor pertumbuhan.

Farmakologi KlinisKetersediaan eritropoetin mempunyai dampak positif yang nyata pada pasien GGKEritropoetin secara konsisten memperbaiki hematokrit dan kadar Hb, biasanya transfusi tidak diperlukanPemberian eritropoetin 50-150 IU/kg secara IV atau Sc 3x/mgg dapat mempertahankan Ht sekitar 35%.Kegagalan merespon umumnya disebabkan def besi yang muncul bersamaan.

Eritropoetin juga digunakan untuk pengobatan anemia akibat zidovudinEritropoetin termasuk obat yang dilarang digunakan oleh atlit yang mengikuti olimpiade TOKSISITASESO terbanyak : terkait dg kenaikan Ht dan Hb scr cepat, termasuk komplikasi hipertensi dan trombotik.

FAKTOR-FAKTOR PERTUMBUHAN MIELOIDFARMAKOKINETIKA

G-CSF dan GM-CSF telah dimurnikan dari sel manusia yang kemudian dibiakkan dan tersedia untuk penggunaan klinis Waktu paruh serum 2-7 jam setelah pemberian secara IV atau SC

FARMAKODINAMIKA

Faktor-faktor pertumbuhan mieloid merangsang proliferasi dan diferensiasi melalui interaksi dg reseptor khusus yang terdapat pd berbagai macam sel progenitor mieloid

G-CSF merangsang proliferasi dan dan diferensiasi progenitor yang telah terikat pada turunan netrofil

G-CSF juga mengaktifkan aktivitas fagositik dari netrofil dewasa dan memperpanjang umurnya di sirkulasi.

G-CSF memiliki kemampuan istimewa untuk memobilisasi stem sel hematopoetik, yaitu untuk meningkatkan konsentrasi mereka dalam peredaran darah

GM-CSF memiliki aksi yang lebih luas dengan faktor pertumbuhan multi potensial yang merangsang proliferasi dan diferensiasi sel progenitor granulostik awal dan akhir, dan juga progenitor megakariosit dan eritroid.

GM-CSF juga merangsang fungsi netrofil dewasa

FARMAKOLOGI KLINIS

G-CSF digunakan pertama kali pada 1991 untuk pasien kemoterapi

Faktor pertumbuhan ini Secara dramatis menaikkan laju pemulihan netrofil setelah pemberian kemoterapi mielosupresif dosis intensif.GM-CSF juga mengurangi durasi netropenia setelah kemoterapi sitotoksik

Dalam pengobatan netropeni akibat kemoterapi, digunakan G-CSF 5 g/kg/hr atau GM-CSF 50 g/m2/hr

Pemberian faktor pertumbuhan ini biasanya dimulai dalam waktu 24-27 jam setelah kemoterapi dan dilanjutkan sampai hitung netrofil absolut >10.000 sel/L

Penggunaan dan keamanan faktor-faktor pertumbuhan mieloid pada pasien dengan lekemia akut (AML) telah terbukti aman

G-CSF dan GM-CSF juga efektif digunakan dalam pengobatan netropenia yang terkait dengan netropenia kongenital, netropenia siklis, mielodisplasia, dan anemia aplastik

Kadang juga digunakan dalam terapi kombinasi pada pengobatan pansitopenia

Peran paling penting adalah pada transplantasi yaitu untuk memobilisasi sel stem darah perifer (PBSCs) dimana sel-sel stem yang dikumpulkan dari darah perifer hampir menggantikan sumsum tulang sebagai sel stem hematopoetik untuk transpalantasi autologus

G-CSF merupakan cytokin yang paling umum digunakan untuk mobilisasi PBSCs karena efikasi yang lebih tinggi dan toksisitas lebih rendah dibanding GM-CSF

Untuk mobilisasi stem sel pasien atau donor diberi 5-10 g/kg/hr secara subkutan selama 4 hari.

Pada hari kelima mereka menjalani leukaferesis, suatu prosedur yang memisahkan bagian yang berisi stem sel dari komponen lain dalam darah

TOKSISITAS

G-CSF dapat menyebabkan nyeri tulang yang hilang jika obat dihentikan

GM-CSF menimbulkan efek yang lebih parah khususnya untuk dosis yang lebih tinggi termasuk demam, malaise, artralgia, mialgia, dan sindroma kebocoran kapiler yang ditandai oleh edema perifer dan efusi perikardiumReaksi alergi jarang

FAKTOR-FAKTOR PERTUMBUHAN MEGAKARIOSITKIMIA & FARMAKOKINETIKAInterleukin 11 merupakan protein yang dihasilkan oleh fibroblas dan sel-sel stroma di sumsum tulang.Oprelvekin, bentuk rekombinan dari interleukin-11 yang disetujui untuk penggunaan klinis, dihasilkan melalui ekspresi dalam E coliWaktu paruh IL-11 7-8 jam dg injeksi sc

FARMAKODINAMIKA

IL-11 beraksi melalui reseptor cytokin permukaan sel yang khusus untuk merangsang pertumbuhan sel-sel limfoid dan mieloid ganda

IL-11 beraksi secara sinergistik dengan faktor pertumbuhan lain untuk merangsang pertumbuhan progenitor megakariosit primitif dan meningkatkan jumlah platelet dan netrofil

FARMAKOLOGI KLINIK

Pasien dengan trombositopenia mempunyai risiko tinggi untuk perdarahan

Transfusi platelet biasanya digunakan untuk mengobati trombositopenia, namun dapat memberikan respon yang tidak diinginkan

IL-11 telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan Trombositopenia

Obat ini disetujui untuk pencegahan sekunder dari trombositopenia pada pasien yang menerima kemoterapi sitotoksik untuk pengobatan kanker non mieloid

IL-11 diberikan melalui suntikan SC dg dosis 50 g/kg/hr dimulai 6-24 jam setelah pengobatn kemoterapi dilanjut sampai 14-1 hari atau sampai jumlah platelet >50.000 sel/ L

Trombopoetin, merupakan protein yang diglikolasi dan secara konstitutif diekspresikan oleh berbagai macam organ dan tipe sel

Hepatosit merupakan sumber penting trombopoetin manusia

pasien dengan sirosis dan trombositopenia memiliki kadar trombopoetin serum rendah

Trombopoetin merangsang pertumbuhan progenitor megakariosit primitif lewat reseptor cytokin nya sendiri.

Trombopoetin merangsang megakariosit yang sudah dewasa dan bahkan mengaktifkan platelet dewasa untuk memberi respon pada rangsang agregasi.

TOKSISITAS

Efek samping IL-11 yang paling umum ialah kelelahan, sakit kepala, pusing, dan efek kardiovaskular

Efek CV termasuk anemia (akibat hemodilusi), dispneu (akibat akumulasi cairan di paru) dan aritmia atrial sesaat

Hipokalemi juga didapat pada beberapa pasien