НЕВРОЛОГИЯ/РЕВМАТОЛОГИЯ · 2011 / том 5 / №6 Кальций и витамин D: все ли мы о них знаем? Эффективность и переносимость

Ж У Р Н А Л Д О К А З А Т Е Л Ь Н О Й М Е Д И Ц И Н Ы Д Л Я П Р А К Т И К У Ю Щ И Х В Р А Ч Е Й

U K R A I N A2 0 1 1 / т о м 5 / № 6

НЕВ

РО

ЛО

ГИЯ

/РЕВ

МА

ТОЛ

ОГИ

Я

ревматологияКальций и витамин D: все ли мы о них знаем?

Эффективность и переносимость «ступенчатой» терапии при ревматических заболеваниях

Оптимізація терапії артропатичного псоріазу з використанням сучасних хондропротекторів

Методы грязелечения пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата

Феномен «стероидной фобии» у больных ревматоидным артритом

неврологияВозможности нейропротекторов-антиоксидантов

в неврологической практике

Хронические расстройства мозгового кровообращения: возможности нейротрофической терапии

Антиоксидантная терапия в восстановительном периоде лечения ишемического инсульта

Эффективность и переносимость агонистов дофаминовых рецепторов при лечении пациентов

с умеренным когнитивным расстройством

болевой синдромХронічний больовий синдром у хворих

із запальними захворюваннями суглобів та ефективність антидепресантів у складі його комплексної фармакотерапії

Неврологические проявления боли в спине:проблемы и решения

Применение перорального золмитриптана для кратковременной профилактики менструальной мигрени: рандомизированное

плацебо-контролируемое исследование

Нимесулид – первый представитель селективных ингибиторов ЦОГ-2. Анальгетическая эффективность

и спектр безопасности

CM

Ал лер го ло гия и им му но ло гия Н.И. Ильи на Е.С. Фе ден ко Р.М. Ха и тов В.В. Чо пяк (г. Ль вов) Ан гио ло гия В.Ю. Бо га чев В.М. Кош кин П.И. Ни куль ни ков (г. Ки ев) А.В. По кров ский Л.М. Чер ну ха (г. Ки ев) Ане сте зио ло гия и ин тен сив ная те ра пия Б.Р. Гель фанд Ф.С. Глу мчер (г. Ки ев) В.А. Руд нов А.И. Сал та нов Л.Е. Цы пин Бак те рио ло гия В.Г. Жу хо виц кий Вну трен ние бо лез ни О.Н. Ги ри на (г. Ки ев) Ю.М. Мо сто вой (г. Вин ни ца) А.Л. Сыр кин Га стро эн те ро ло гия и ге па то ло гия О.Я. Ба бак (г. Харь ков) Ю.В. Ва силь ев В.Т. Иваш кин И.В. Ма ев О.Н. Ми нуш кин А.И. Пар фе нов С.Д. По ды мо ва И.Н. Скрып ник (г. Пол та ва)И.В. Чо пей (г. Ужго род) Ге ма то ло гия А.Г. Ру мян цев Ге риа трия Л.И. Дво рец кий Ю.В. КоневГи не ко ло гия Л.И. Во ро бье вa (г. Ки ев) О.В. Грищенко (г. Харьков) А.Д. Ма ка ца рия В.Н. При леп ская В.Н. Се ров В.П. Смет ник Дер ма то ло гия и ве не ро ло гия В.И. Ки си на Ю.К. Скрип кин Л.Д. Ка люж ная (г. Ки ев)Н.Г. КочергинА.А. ХалдинИн фек ции и ан ти ми кроб ная те ра пия Н.В. Бе ло бо ро до ва В.Б. Бе ло бо ро дов И.Г. Бе рез ня ков (г. Харь ков) И.И. Де ре вян ко С.В. Си до рен ко В.П. Яко влев С.В. Яко влев Кар дио ло гия Ю.Н. Бе лен ковЮ.А. Бунин Л.Г. Воронков (г. Киев) М.Н. Долженко (г. Киев)В.Н. Ко ва лен ко (г. Ки ев) В.И. Ма кол кин А.И. Мар ты нов О.Д. Ос троу мо ва Д.В. Пре об ра жен ский Б.А. Си до рен ко Ю.Н. Си рен ко (г. Ки ев) О.С. Сы чов (г. Ки ев)С.Н. Те ре щен ко И.Е. Ча зо ва Е.В. Шлях то Кли ни че ская фар ма ко ло гия Ю.Б. Бе ло усов А.Л. Верт кин И.С. Чек ман (г. Ки ев) Ме ди цин ская ге не ти ка Н.П. Боч ков

Ко ло прок то ло гия Г.И. Во ро бьев Не вро ло гия А.Н. Бойко Е.И. Гу севЮ.И. Головченко (г. Ки ев) И.В. Да му лин Т.Л. Де ми на О.Л. ЛевинВ.И. Сквор цо ва В.И. Смо лан ка (г. Ужго род) З.А. Сус ли на А.И. Фе дин Н.Н. Ях но Не фро ло гия Л.В. Коз лов ская Н.А. Му хин Л.А. Пы риг (г. Ки ев) Он ко ло гия А.М. Га рин И.В. Под дуб ная И.И. Смо лан ка (г. Ки ев)И.Б. Ще по тин (г. Ки ев)Ото ри но ла рин го ло гия М.Р. Бо го миль ский Д.И. За бо лот ный (г. Ки ев) А.И. Крю ков А.С. Ло па тин Пе диат рия и дет ская хи рур гия А.А. Ба ра нов Н.Н. Ва га нов Н.А. Геп пе И.Н. ЗахароваЮ.Ф. Иса ков Н.А. КоровинаВ.Г. Май дан ник (г. Ки ев)В.А. Ревякина Г.А. Сам сы ги на В.К. Та то чен ко В.Ф. Учай кин Пси хиат рия и нар ко ло гия Ю.А. Алек сан дров ский Н.Н. Ива нец А.Б. Сму ле вич Пуль мо но ло гия С.Н. Ав де ев А.С. БелевскийВ.К. Га ври сюк (г. Ки ев) А.Я. Дзю блик (г. Ки ев) Н.П. КняжескаяВ.Е. Но ни ков С.И. ОвчаренкоА.И. Си но паль ни ков Ю.И. Фе щен ко (г. Ки ев) А.Г. Чу ча лин Рев ма то ло гия О.П. Борт ке вич (г. Ки ев) Н.В. Бун чук Е.Л. На со нов Уро ло гия Л.М. Го ри лов ский К.И. ЗабировО.Б. Ло ран Д.Ю. Пуш карь Фтизиат рия С.Е. Бо ри сов М.И. Пе рель ман Е.И. Шме лев Хи рур гия О.Е. Бо бров (г. Ки ев) Б.С. Бри скин А.И. Ки ри ен ко М.Е. Ни чи тай ло (г. Ки ев) Ю.В. По ля чен ко (г. Ки ев) В.С. Са вель ев Эн до кри но ло гия А.С. Аме тов И.И. Де дов И.Ю. Де ми до ва А. С. Ефи мов (г. Ки ев) Г.А. Мель ни чен ко Н.Д. Тронь ко (г. Ки ев) В.В. Фа де ев М.В. Ше ста ко ва

Ре дак ци он ный со ветИз да тель ство

«Ме ди ка Пресс»

Поч то вый ад рес:Ки ев04071, а/я 82

Ад рес ре дак ции:

04070, г. Ки ев, ул. Сагайдачного, 23/8

Те ле фон: (044) 461-97-63Ema il: in fo@me di ca press.com.ua

Ма те ри а лы, пу бли ку емые на пра вах ре кла мы

CON SI LI UM ME DI CUM UK RA I NA

Ди рек тор из да тель ства

Л.В. Ле ви на

Глав ный ре дак тор жур на ла В.А. Ко ро год

От дел рас про стра не ния Н.С. Ма зор чук

От дел ре кла мы:Л.П. Пи пич

А.В. За до рож ный

Ли те ра тур ный ре дак торЕ.Л. Французо ва

Ди зайн и вер стка Н.И. Толок

Бес плат ная те ма ти че ская рас сы лка по спе циа ли стам

Учре ди тель ООО «Ме ди ка Пресс»

Ре ги стра ция Ми ни стер ства юсти ции Ук ра и ны

Сви де тель ство №126001483Р от 17.05.2007 г.

Ре дак ция не не сетот вет ствен но сти за со дер жа ние

ре кла мных ма те ри а лов

В статьях пред ста вле на точ ка зре ния ав то ров,

ко то рая мо жет не сов па дать с мне ни ем ре дак ции жур на ла

Все пра ва за щи ще ны

Под пи са но в пе чать 07.11.2011

Ти раж 7 200 эк зем пля ров

От пе ча та но в ти по гра фии:ООО «Логос»,

01030, г. Киев,ул. Б. Хмельницкого, 10

Все ав тор ские пра ва на ре дак ци он ные ма те ри а лы, опу бли ко ван ные в на стоя щем но ме ре, при над ле жат ООО «Из да тель ский хол динг «Ме диа Ме ди ка». Пе ре пе чат ка за пре ща ет ся. Из да но с раз ре ше ния ООО «Из да тель ский хол динг «Ме диа Ме ди ка». Координатор проекта: В.С. Егорова.1я Брест ская ул., д. 15, 125047 Мос ква, Рос сий ская Фе де ра ция. Вос про из ве де ние лю бым об ра зом на лю бом язы ке, пол но стью или ча стич но, без пред ва ри тель но го пись мен но го раз ре ше ния ООО «Из да тель ский хол динг «Ме диа Ме ди ка» и ООО «НЦ Ме дин форм» за пре ще но. «Con si li um Me di cum» яв ля ет ся то вар ным зна ком ООО «Из да тель ский хол динг «Ме диа Ме ди ка».

CM

Со дер жа ние

ревматологияКальций и витамин D: все ли мы о них знаем?О.Б. Ершова, К.Ю. Белова, А.В. Назарова 3

Эффективность и переносимость «ступенчатой» терапии при ревматических заболеванияхЕ.С. Цветкова 8

Оптимізація терапії артропатичного псоріазу з використанням сучасних хондропротекторівЯ.Ф. Кутасевич, І.О. Олійник 12

Методы грязелечения пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппаратаА.Н. Ракоцило, А.В. Малев, И.Г. Данильченко, Э.З. Абибуллаев, А.А. Шайковский 16

Феномен «стероидной фобии» у больных ревматоидным артритомИ.Г. Салихов, К.К. Яхин, Р.Р. Ахунова 18

неврологияВозможности нейропротекторов-антиоксидантов в неврологической практикеС.Г. Бурчинский 21

Хронические расстройства мозгового кровообращения: возможности нейротрофической терапии П.Р. Камчатнов, К.А. Зайцев, Д.Б. Денисов 26

Антиоксидантная терапия в восстановительном периоде лечения ишемического инсультаЭ.Ю.Соловьева, О.П.Миронова, А.И.Федин 30

Эффективность и переносимость агонистов дофаминовых рецепторов при лечении пациентов с умеренным когнитивным расстройствомТ. К. Чернявская 36

болевой синдромХронічний больовий синдром у хворих із запальними захворюваннями суглобів та ефективність антидепресантів у складі його комплексної фармакотерапіїО.В. Курята, О.Ю. Нода, Т.К. Лисунець 39

Неврологические проявления боли в спине:проблемы и решенияМ.В. Путилина 44

Применение перорального золмитриптана для кратковременной профилактики менструальной мигрени: рандомизированное плацебо-контролируемое исследованиеМайкл М. Тачман, Анжела Хи, Угочи Эмерибе, Стивен Силберштайн 48

Нимесулид – первый представитель селективных ингибиторов ЦОГ-2. Анальгетическая эффективность и спектр безопасности О.В. Воробьева 52

3р е в м а т о л о г и я

www.consili ummedicum.com.ua CONSILI UM MEDICUM UKRA INA

Кальций и витамин D: все ли мы о них знаем?О.Б. Ершова, К.Ю. Белова, А.В. Назарова

ВведениеКальций и витамин D являются

химическими соединениями, ко-торые принимают участие в реа-лизации множества процессов, происходящих в организме. Кальций – это макроэлемент, 99% его содержится в костной ткани в форме гидроксиаппати-та, а около 1% находится во вне-клеточной жидкости и мягких тканях, где кальций участвует в регуляции важнейших физиоло-гических процессов, составляю-щих основу функциональной ак-тивности клеток организма чело-века. Эти процессы в большинстве случаев связаны с селективными кальциевыми каналами – универ-сальными компонентами биоло-гических мембран различных клеток. Так, электрическая актив-ность нервной ткани определя-ется балансом между уровнем внутри- и внеклеточного каль-ция, при этом в ассоциации с тропонином кальций участвует в сокращении и расслаблении ске-

летной мускулатуры, принимает участие в регуляции секреции ряда ключевых гормонов, фер-ментов и белков.

Баланс кальция в организме под-держивается и регулируется двумя основными гормонами – кальци-триолом (активным метаболитом витамина D) и паратиреоидным гормоном (ПТГ). В кишечнике ви-тамин D осуществляет регуляцию активного всасывания поступаю-щего с пищей кальция – процесса, почти полностью зависящего от действия этого гормона: взаимо-действие 1,25(ОН)2–витамина D с его рецептором повышает эффек-тивность кишечной абсорбции кальция на 30–40% [1–4]. В поч-ках, наряду с другими гормонами, он регулирует реабсорбцию каль-ция в петле Генле [5].

Благодаря исследованиям по-следних лет мы хорошо пред-

ставляем, что баланс кальция и витамина D является основой формирования здоровой кост-ной ткани. Однако именно этот тандем долгие годы является основой для существования раз-личных гипотез и предположе-ний и об отрицательном влиянии этих веществ на организм. Все мы слышали вопросы и даже утверждения, что в пожилом воз-расте потребление продуктов, богатых кальцием, противопока-зано, что кальций вызывает фор-мирование камней в почках, ухудшает течение сердечно-со-судистых заболеваний и пр. Так ли это? Зная о потенциальной пользе этих нутриентов для кост-ной ткани, не наносим ли мы вред другим органам и системам при их назначении?

За последние годы было опу-бликовано большое количество научных работ, посвященных изучению влияния кальция и ви-тамина D на различные органы и системы, а также на риск разви-

тия и прогноз многих заболева-ний. Следует отметить, что ис-следования показали, что в большинстве тканей и клеток ор-ганизма есть рецепторы к вита-мину D и ряд из них обладает способностью к превращению первичной циркулирующей фор-мы витамина D – 25(ОН)–ви та-ми на D в активную форму 1,25(ОН)2–витамин D (кальци-триол, D-гор мон) [6].

Источники кальция и витамина D в организме

Оба химических вещества по-ступают в наш организм из внешнего мира, но различными путями. Единственным источни-ком кальция является пища. При этом наиболее богаты им молоч-ные продукты, рыба (вяленая, консервы), орехи, сухофрукты, зелень. Однако из поступающего

с пищей кальция у взрослого че-ловека в кишечнике всасывается меньше половины. У детей в пе-риод быстрого роста, как и у женщин при беременности и лактации, всасывание кальция увеличивается, а у пожилых лю-дей снижается. Этот процесс на-ходится полностью под влияни-ем активных метаболитов вита-мина D. Следует отметить, что большинство проведенных ис-следований показали недоста-точное потребление кальция с пищей. Во всем мире в послед-ние годы реальное потребление кальция с пищей снижается: на-пример, в США оно уменьшилось с 840 мг в 1977 году до 634 мг в 1992 году [7]. При изучении по-пуляции российских женщин в постменопаузе среднее потребле-ние его составило 705±208 мг [8]. В Российских клинических ре-комендациях [9] приводятся нормы необходимого потребле-ния кальция в различные перио-ды жизни (табл. 1). В настоящее время в Российской Федерации официально разработаны нор-мы только для детей в возрасте до 2-х лет.

Основная часть витамина D по-ступает в организм путем синте-за в коже при ультрафиолетовом облучении (УФО). Изучение свя-зи солнечного излучения и вита-мина D началось в Северной Ев-ропе. Было показано, что неадек-ватное воздействие солнечной активности приводит к эпидемии рахита с тяжелыми задержками роста и костными деформация-ми [10]. В 1919 году Huldschinsky сообщил о возможности лечения рахита ультрафиолетовыми луча-ми, а в 1930 году была обнаруже-на природа этого эффекта: при воздействии солнечных лучей в коже образуется субстанция, на-званная витамином D. Затем были искусственно синтезированы две формы витамина D: D2 (эргокаль-циферол) и D3 (холекальцифе-рол), что дало возможность ис-пользования витамина D для обо-гащения продуктов и получения лекарственных препаратов. С тех пор проблема рахита казалась решенной. Однако спустя годы стало понятно, что рахит – это

Предотвратить снижение кальция во внекле-точной жидкости способна усиленная костная резорбция, что сопровождается развитием остеопении

CM

р е в м а т о л о г и я4

CONSILI UM MEDICUM UKRA INA www.consili ummedicum.com.ua

только верхушка айсберга забо-леваний, обусловленных нехват-кой данного соединения.

Итак, человек получает вита-мин D при воздействии солнеч-ных лучей, небольшую часть – с пищей, а также при использова-нии медикаментозных препара-тов [1–3,11]. Ультрафиолетовые волны длиной 290–315 нм при проникновении в кожу превра-щают 7-дегидрохолестерол в провитамин D3, который быстро конвертируется в витамин D3. При этом интоксикации, связан-ной с избытком витамина D при загаре, не бывает, т.к. при превы-шении содержания провитамина или витамина D3 в коже они раз-рушаются самими солнечными лучами [1]. Другим источником витамина D является пища, в пер-вую очередь жирные сорта рыбы, выловленной в естественных условиях. Синтез и метаболизм витамина D регулируются каль-цием, фосфором и костным ме-таболизмом. Витамин D, синте-зированный в коже или получен-ный с пищей, метаболизируется в печени в 25(ОН)–витамин D, содержание которого и опреде-ляется в сыворотке крови для оценки статуса пациента по ви-тамину D.

В настоящее время нет общего консенсуса по оптимальному со-держанию 25(ОН)–витамина D в сыворотке крови, однако боль-шинством экспертов (табл. 2) де-фицит его определяется при уров-не менее 20 нг/мл (50 нмоль/л) [12–15]. Интоксикация витами-ном D может быть при повыше-нии его уровня в крови более 150 нг/мл (374 нмоль/л).

Если использовать такую гра-дацию, то от 40 до 100% пожилых

людей в США и Европе, проживаю-щих дома, имеют дефицит вита-мина D; более 50% женщин, при-нимающих препараты для лечения остеопороза, имеют субоптималь-ные показатели 25(ОН) витамина D, т.е. ниже 30 нг/мл (75 нмоль/л) [16,17]. По данным многих иссле-дований [18–21], дети и подрост-ки также имеют высокий риск дефицита витамина D вне зави-симости от страны проживания (даже при хорошей солнечной активности). Так, например, в Са-удовской Аравии, ОАЭ, Австралии до 30–50% детей имеют дефицит данного витамина. Широко рас-пространен D-дефицит и среди беременных и кормящих жен-щин, несмотря на использование ими препаратов с витамином D и потребление молочных продук-тов и рыбы: у 73% женщин и 80% их детей определялся дефицит витамина D на момент родов [22]. В Российской Федерации данные по содержанию витамина D так-же неутешительны: у женщин в постменопаузе нормальные по-казатели были выявлены лишь у 3,2% пациенток, дефицит и недо-статочность отмечались у 70,3% обследованных [23].

Кальций, витамин D и костная ткань

Кальций является основным компонентом костной ткани. Значительный дефицит кальция в пище или недостаточное его всасывание могут предъявлять к кальциевому гомеостазу такие требования, которые не удастся компенсировать задержкой каль-ция почками, что приводит к от-рицательному кальциевому ба-лансу. Предотвратить снижение кальция во внеклеточной жидко-

сти способна усиленная костная резорбция, что сопровождается развитием остеопении.

Эффекты витамина D на кость многогранны. Получены доказа-тельства [24–27] наличия у дан-ного вещества анаболического эффекта в отношении скелета: D-гормон стимулирует экспрес-сию трансформирующего факто-ра роста–β и ИФР–2, а также по-вышает плотность рецепторов ИФР–1, что обусловливает про-лиферацию остеобластов и их дифференцировку. Одновремен-но происходит ускорение син-теза коллагена I типа и белков костного матрикса (остеокаль-цина и остеопонтина), которые играют важную роль в минера-лизации и метаболизме костной ткани [28, 29]. Наряду с этим син-тез минорного активного мета-болита витамина D – 24,25(OH)2D имеет важное значение для уско-рения заживления микроперело-мов и формирования микроско-пических костных мозолей, что повышает плотность костей [30]. D-гормон – один из ключевых эндокринных факторов регуля-ции образования паратгормона (ПТГ), оказывающий прямое су-прессивное влияние на его син-тез и высвобождение, а также по-давляющий его эффекты на кость. При значениях 25(ОН)–витамин D менее 30 нг/мл достоверное сни-жение абсорбции кальция в ки-шечнике сопровождается повы-шением секреции ПТГ [16, 31, 32]. При этом ПТГ увеличивает каналь-циевую реабсорбцию кальция и стимулирует продукцию в почках 1,25(ОН)–витамина D [1–3,33], а также стимулирует остеобласты, которые активируют трансфор-мацию преостеокластов в остео-класты, что приводит к остеопе-нии и повышению риска перело-мов [12,13,32,34–39].

Дефицит кальция и витамина D является доказанным фактором риска остеопороза [9]. Известно, что достаточное количество кальция, поступающего с пищей, уменьшает риск переломов [40], способствует поддержанию доста-точной плотности костной ткани,

Таблица 1. Рекомендованные нормы потребления кальция у лиц различного пола и возраста

Группа Рекомендуемая норма кальция, мг Уровень доказательности

4-8 лет 800 В

9-8 лет 1300 В

19-50 лет

Мужчины 1000 С

Пременопаузальные женщины 1000 А

Старше 50 лет

Мужчины 1500 С

Женщины в постменопаузе 1000-1500 А

Беременность или лактация – женщины 18-50 лет 1000 А

Таблица 2. Содержание 25 (ОН) – витамина D к сыворотке крови (Inst. Of Med., Food and Nutr.Board, USA, 2010)

Нмоль/л Нг/мл Статус

< 30 <12 Дефицит витамина D, приводящий в рахиту остеомаляции

30-50 12-20 Недостаточность (уровень неадекватен для кости и не соответствует понятию «полного здоровья»)

≥50 ≥20 Адекватное содержание (норма)

<125 <50 Возможно появление нежелательных явлений, связанных с избытком витамина D (<150)

CM



усиливает антирезорбтивный эф-фект эстрогенов на кости и явля-ется важной составной частью ле-чения и профилактики остеопо-роза [40–45]. При этом низкая абсорбция кальция в кишечнике и снижение его потребления с воз-растом ассоциируются с повыше-нием риска переломов [40]. Дока-зано, что если у человека внутри-утробно и в раннем детстве отмечается дефицит витамина D, это может повысить риск перело-мов проксимального отдела бедра впоследствии. По данным мета-анализа 7 рандомизированных исследований, прием витамина D в дозе 700–800 МЕ снижает риск переломов бедра на 26% (RR=0,74; 95% Cl 0,61–0,88), а невертебраль-ных переломов на 23% (RR=0,77; 95% Cl 0,68–0,87) [13].

Выявлена высокая эффектив-ность комбинированного приема кальция и витамина D в замедле-нии скорости потери костной ткани и снижении частоты пере-ломов. Трехлетнее назначение кальция и витамина D3 у постме-нопаузальных женщин приводи-ло к снижению относительного риска перелома шейки бедра на 27% (ОR 0,73, 95% Cl 0,23–0,99) [46]. В 3-летнем российском многоцен-тровом контролируемом исследо-вании, включавшем 350 женщин старше 45 лет, было получено, что применение кальция (1000 мг/сут) и витамина D (400 МЕ/сут) замед-ляет потери костной массы в позвоночнике и шейке бедра, способствует снижению актив-ности щелочной фосфатазы и выраженности болевого син-дрома [47].

Витамин D и мышечная система

Известно, что D-гормон регули-рует метаболизм кальция в мы-шечной ткани, контролируя тем самым акт сокращения и рассла-бления мышц [48]. Скелетные мио циты экспрессируют рецеп-торы D-гормона, при этом воз-растное ослабление мышечной силы (а соответственно и повы-шенная склонность к падениям) объясняется как снижением плот-ности этих рецепторов или их аффинности, так и падением кон-центрации D-гормона в крови [49].

Наряду с этим у лиц пожилого возраста выявлена положитель-ная корреляция между мышечной силой и концентрацией D-гор-мона в сыворотке крови [50, 51]. Так, скорость ходьбы и сила прок-симальных мышц достоверно по-вышается при увеличении кон-центрации 25(ОН)–витамина D с 4 до 16 нг/мл и продолжает повы-шаться до уровня более 40 нг/мл. Метаанализ 5 рандомизирован-ных исследований показал, что повышение поступления витами-на D в организм снижает риск падений на 22% (OR 0,78, 95% Cl 0,64–0,92) по сравнению с прие-мом только препаратов кальция или плацебо [13].

Кальций, витамин D и другие заболевания

Рецепторы к активному витами-ну D выявлены в клетках различных органов: головного мозга, предста-тельной железы, молочной железы, кишечника, в иммунокомпетент-ных клетках, при этом ряд из них продуцируют фермент, участвую-щий в синтезе D-гормона [1, 2, 11, 33]. Есть данные о наличии целевых уровней 25(ОН)–ви тамина D для предотвращения ряда основных за-болеваний человека (табл. 3). Сле-дует отметить, что напрямую или опосредованно, 1,25(ОН)2–ви та-мин D регулируется более чем 200 видами генов, включая гены, отвечающие за пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и ангио-генез [1,11, 52]. Данный витамин снижает пролиферацию нормаль-ных и опухолевых клеток, а также стимулирует их конечную диффе-ренцировку [1, 2, 11, 33, 52]. Было высказано предположение, что если клетка малигнизируется, 1,25(ОН)2–витамин D может инду-цировать апоптоз и предотвращать ангиогенез, тем самым снижая ее выживаемость [1, 2, 12, 53].

Интересно, что люди, живущие на более высоких широтах, име-ют повышенный риск лимфом Ходжкина, а также рака кишеч-ника, поджелудочной, предста-тельной, молочной желез, рака яичников и опухолей других ло-кализаций по сравнению с людь-ми, живущими на низких широ-тах. Проспективные и ретро-спективные эпидемиологические

исследования показали, что уро-вень 25(ОН)–витамина D менее 20 нг/мл ассоциируется с повы-шением заболеваемости раком кишечника, предстательной и молочной желез, а также смер-тностью от них [54–58].

Анализ когорты из Nurses Health Study (32 826 человек) показал, что риск колоректального рака был обратно ассоциирован с ме-дианой содержания 25(ОН)–витамина D (OR при 16,2 нг/мл был равен 1,09, а при 39,9 нг/мл – 0,53, р<0,01) [57]. Участники иссле-дования Women’s Health Initiative, имевшие на начало наблюдения концентрацию 25(ОН)–ви та ми-на D менее 12 нг/мл, имели риск заболевания раком кишечника за 8-летний период наблюдения на 253% выше [59]. Проспективное исследование по потреблению ви-тамина D и риску колоректально-го рака у 1954 мужчин показало прямую зависимость между дан-ными составляющими: RR=1,0 при потреблении витамина D от 6 до 94 МЕ в сутки, RR=0,53 – при по-треблении 233–652 МЕ в сутки, p<0,05 [54]. Дети и взрослые моло-дого возраста, больше бывающие на солнце, имели на 40% ниже риск образования неходжкин-ских лимфом и снижение риска смерти от меланомы при ее раз-витии по сравнению с теми, у кого была малая экспозиция сол-нечных лучей [60].

Витамин D является потенци-альным иммуномодулятором: мо-ноциты и макрофаги, представ-ляющие липополисахариды или микобактерии туберкулеза, нахо-дятся под регуляцией генов VDR и α1–гидро ксилазы. Повышение продукции 1,25(ОН)2–витами-на D приводит к синтезу катели-цидина – белка, ответственного за разрушение микобактерий ту-беркулеза и других инфекцион-ных агентов. Когда уровень 25(ОН)–витамина D менее 20 нг/мл, данный иммунный ответ не ини-циируется. Это объясняет тот факт, что американцы негроид-ного происхождения чаще име-ют дефицит по витамину D, бо-лее подвержены туберкулезу и имеют более агрессивные формы данного заболевания [61].

Получены также данные о том, что дефицит витамина D повы-шает риск таких аутоиммунных заболеваний, как болезнь Крона, множественный склероз, систем-ная красная волчанка, ревмато-идный артрит (РА) [62]. Болезнь Крона чаще развивается при про-живании людей в северных ши-ротах [63–65], при этом заболев-шие имели более низкий уровень 25(ОН)–витамина D [66, 67]. По-

Таблица 3. Целевой уровень витамина D для предупреждения заболеваний

Летальность от любых причин + от сердечно-сосудистых заболеваний

>70 нмоль/л (28 нг/мл)

Остеопороз, падения >70 нмоль/л (28 нг/мл)

Инфаркт миокарда, артериальная гипертензия

>75 нмоль/л (30 нг/мл)

Заболевания периферических артерий 100 нмоль/л (40 нг/мл)

Колоректальный рак 100 нмоль/л (40 нг/мл)

Рак молочной железы 130 нмоль/л (52 нг/мл)

CM



добные данные получены и от-носительно системной красной волчанки (СКВ): в США афроаме-риканцы имеют в три раза боль-ший риск данного заболевания, чем люди белой расы, оно возни-кает в более молодом возрасте и сопровождается большей смер-тностью. При этом данный факт нельзя объяснить генетическими особенностями, так как СКВ практически не встречается у жителей Западной Африки [68]. Среди пациентов с СКВ также вы-явлен достоверно более низкий уровень витамина D как у вновь заболевших, так и у длительно бо-леющих [69–72]. Низкие уровни 1,25 (ОН)2–ви тамина D ассоции-рованы с более высокой актив-ностью ревматоидного артрита. Эпидемиологические данные по-казывают, что более 60% пациен-тов с РА имеют уровень 25(ОН)–витамина D менее 50 нмоль/л и 16% – менее 12,5 нмоль/л [73].

Несколько исследований под-тверждают снижение риска раз-вития сахарного диабета (СД) 1 типа у детей при регулярном назначении витамина D. Так, 10 366 детей в Финляндии, получав-шие 2000 МЕ ежедневно в течение первого года жизни, наблюдались в течение 31 года: риск развития СД 1 типа у них снизился на 80% (RR=0,22; 95% Cl 0,05–0,89) [74]. Среди детей с дефицитом витами-на D этот риск был повышен на 200% (RR=3,0; 95% Cl 1,0–9,0).

Отмечено положительное влия-ние кальция и витамина D и на те-чение сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома [75]. В проспективных исследованиях низкое потребление кальция об-ратно ассоциировалось с заболе-ваемостью СД 2 типа и метаболи-ческим синдромом, риск СД сни-жался на 18% (OR=0,82; 95% Cl 0,72–0,93) при высоком потребле-нии кальция (661–1200 мг в сутки) против низкого (219–660 мг) [76,77]. В другом исследовании по-казано, что дефицит витамина D повышал инсулинорезистентность, снижал продукцию инсулина, что достоверно ассоциировалось с развитием метаболического син-дрома [78] и СД 2 типа [76, 79]. При анализе результатов Women’s Health Initiative Study оказалось, что потребление кальция было об-ратно пропорционально частоте метаболического синдрома [79]. Другие исследования [76] показа-ли, что комбинированное потре-бление кальция 1200 мг и 800 МЕ и витамина D снижало риск разви-тия СД 2 типа на 33% (RR=0,67; 95% Cl 0,49–0,90) по сравнению с по-треблением кальция менее 600 мг и витамина D менее 400 МЕ.

В ходе ряда исследований [80,81] было выявлено, что проживание на более северных широтах повышает риск гипертензии и кардиоваску-лярных заболеваний. У пациентов с гипертензией, получавших воз-действие ультрафиолетовыми лу-чами более 3 раз в неделю на про-тяжении 3 месяцев, уровень 25(ОН)–ви та мина D повышался примерно на 180%, и артериальное давление становилось нормаль-ным (снижалось как систоличе-ское, так и диастолическое давле-ние на 6 мм рт.ст.) [82]. При этом недостаточность витамина D свя-зана с более высокой частотой сер-дечной недостаточности и повы-шенным уровнем провоспалитель-ных показателей в сыворотке крови, включая СРБ и ИЛ–10 [80, 83]. Кроме того, следует отметить, что 1,25(ОН)2–витамин D ингибирует синтез ренина [84].

Кальций и мочекаменная болезнь

Доказано, что значительное по-требление кальция с пищей пре-дотвращает образование камней в почках [85]. В нескольких популя-ционных исследованиях выявлена обратная зависимость между коли-чеством потребляемого кальция и риском образования камней. Так, по данным проспективного иссле-дования, включавшего 45 тыс. муж-чин, среди лиц, потреблявших в среднем 1326 мг кальция в сутки, отмечался более низкий риск раз-вития камней (ОР=0,56; 95% ДИ 0,43; 0,73; р<0,001) по сравнению с группой меньшего потребления кальция (516 мг/день) [86]. В ис-следовании случай–контроль [87] было выявлено, что низкое (683 мг/сутки) потребление кальция у жен-щин в постменопаузе является фактором риска развития камней в почках. Протективный эффект кальция, по мнению ряда авторов [7, 88, 89], обусловлен связыванием им оксалатов и фосфатов в ки-шечнике, что предотвращает их избыточную экскрецию с мочой, способствующую образованию конкрементов. Считается, что большинству женщин при нор-мальном исходном уровне кальция в крови добавки кальция и витами-на D могут безопасно назначаться на неопределенно долгий срок. При этом есть данные, что паци-ентам с наличием мочекаменной болезни предпочтительнее на-значение цитрата кальция, не влияющего на прогрессирование нефролитиаза [7, 88, 89].

Кальцемин АдвансКальцемин Адванс – препарат,

содержащий в одной таблетке эле-ментарного кальция 500 мг (в виде

цитрата и карбоната кальция) и на-тивный витамин D (холекальцифе-рол) в дозе 200 МЕ. Кроме того, особенностью данного препарата является наличие в составе микро-элементов (цинк – 7,5 мг, медь – 1 мг, марганец – 1,8 мг, бор – 250 мкг, магний – 40 мг). По мне-нию ряда авторов [90], совместное применение кальция и наиболее важных остеотропных минералов (Zn, Cu, B, Mn, Mg) позволяет эф-фективно улучшать как минерали-зацию костной ткани, так и проте-иновый матрикс кости. Кроме того, содержание в препарате цитрат-ной соли кальция делает его более предпочтительным у пациентов с наличием мочекаменной болезни, а содержащийся в препарате маг-ний является дополнительным фактором повышения биодоступ-ности кальция.

Показанием к назначению пре-парата является профилактика остеопороза различного генеза (у женщин в период менопаузы (естественной и хирургической); у лиц, длительно принимающих глюкокортикостероиды и имму-нодепрессанты). Кроме того, при-ем препаратов кальция и витами-на D, в том числе и Кальцемина Адванс, является обязательным компонентом комплексного лече-ния при назначении любого пато-генетического препарата для ле-чения остеопороза. Другими по-казаниями являются: улучшение консолидации травматических переломов, а также восполнение дефицита кальция и микроэле-ментов у подростков.

В Российской Федерации был проведен ряд исследований по применению Кальцемина Адванс у женщин в постменопаузе для про-филактики остеопороза [91, 92]. Было выявлено, что применение данного препарата в дозе 2 таблет-ки в сутки позволяет предотвра-тить костные потери при хорошей переносимости и безопасности. Однако доза витамина D для про-филактики остеопороза у лиц старше 65 лет и принимавших глю-кокортикостероиды, особенно при наличии дефицита витамина D, должна быть не менее 800 МЕ в сутки [9, 93, 94, 95].

Таким образом, использование кальция и витамина D является обязательной составной частью профилактики остеопороза и пе-реломов костей, обязательным компонентом патогенетического лечения остеопороза, а также важ-ной составляющей профилактики и лечения ряда других тяжелых соматических заболеваний.

Список литературы находится в редакции

CM

CM



Эффективность и переносимость «ступенчатой» терапии при ревматических заболеванияхЕ.С. Цветкова НИИ ревматологии РАМН, Москва

Нестероидные противовос-палительные препараты (НПВП) представляют со-

бой особый класс терапевтиче-ских средств различной химиче-ской структуры со сходным анти-воспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием. Известно, что НПВП различают-ся между собой по частоте и спектру нежелательных явлений НЯ [1], что, как было установлено [2–4], главным образом связано с подавлением конституциональ-ной циклооксигеназы (ЦОГ)-1. Дальнейшими исследованиями [4] показано, что существует инду-цибельная ЦОГ-2, имеющая иную структуру и кодируемая другим геном [5–7], причем ЦОГ-2 от-ветственна за синтез простаглан-динов, вызывающих боль, лихо-радку и воспаление [4]. Эти дан-ные легли в основу разработки новых НПВП, способных селек-тивно ингибировать ЦОГ-2 и со-хранять физиологические функ-ции ЦОГ-1. Было показано, что боль, связанная с возникновени-ем воспаления (так называемая воспалительная гипералгезия), зависит от периферической и центральной экспрессии именно ЦОГ-2.

МовалисМовалис (мелоксикам) является

селективным ингибитором ЦОГ-2, что подтверждается исследовани-ями in vitro и in vivo [6]. В более чем 230 клинических исследова-ниях у больных остеоартрозом (ОА), ревматоидным артритом (РА) и анкилозирующим спонди-лоартритом доказано, что по эф-фективности Мовалис не уступает «традиционным» НПВП, однако обладает лучшим профилем безо-пасности [8]. При приеме Мовали-са внутрь абсолютная биодоступ-ность составляет 89%. Максималь-

ная концентрация Мовалиса в плазме (Cmax) достигается при приеме 15 мг через 2,5–7 ч. Пре-парат обладает линейной фарма-кокинетикой со временем полу-выведения 20–24 ч [9]. Мовалис легко проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет от 45 до 57% от тако-вой в плазме уже через 1 ч после однократного приема внутрь, при-чем относительное содержание препарата в синовиальной жидко-сти увеличивается в зависимости от степени выраженности локаль-ного суставного воспаления [10]. При приеме внутрь концентрация Мовалиса стабилизируется только на 3–4-й день, что удлиняет сроки

проявления клинического эффек-та. В связи с этим была разработа-на парентеральная форма Мова-лиса специально для достижения быстрого анальгетического эф-фекта [9]. При внутримышечном введении Мовалис быстро всасы-вается, Cmax достигается уже через 1,5 ч, и абсолютная биодоступ-ность составляет 100%. Уже через 30–50 мин после инъекции дости-гается 90% Cmax, и в течение как минимум 5–6 ч концентрация Мовалиса остается стабильной.

Представленные данные свиде-тельствуют о целесообразности внутримышечного введения Мова-лиса для быстрого уменьшения

боли и симптомов воспаления у больных с обострением суставного синдрома, в том числе при РА и ОА.

Переносимость НПВППри внутримышечном введении

любого НПВП необходимо убе-диться в хорошей местной и си-стемной переносимости, посколь-ку последняя не зависит от пути введения. Локальная переноси-мость инъекционных форм «стан-дартных» НПВП достаточно часто бывает неудовлетворительной, так как отмечаются местное раздра-жение и очаговый тканевой некроз [11,12]. Местная реакция при вну-тримышечном введении Мовалиса была изучена в эксперименталь-

ных условиях у кроликов [7, 13] по сравнению с плацебо (физиологи-ческий раствор), пироксикамом и диклофенаком. Локальная перено-симость Мовалиса была сопоста-вима с плацебо и лучше, чем у пре-паратов сравнения: после введения Мовалиса при микроскопии вы-явлены незначительные транзи-торные изменения, в то время как внутримышечное введение пирок-сикама и диклофенака привело к развитию обширного некроза тка-ней. Уровень креатинфосфокина-зы (КФК) в плазме является инди-катором повреждения скелетных мышц и отражает местную пере-носимость препаратов, вводимых

Локальная переносимость Мовалиса была сопо-ставима с плацебо и лучше, чем у препаратов сравнения: после введения Мовалиса при ми-кроскопии выявлены незначительные транзи-торные изменения, в то время как внутримышеч-ное введение пироксикама и диклофенака при-вело к развитию обширного некроза тканей

CM

CM



внутримышечно [11]. Известно, что НПВП, в том числе кетопрофен, диклофенак и пироксикам, при внутримышечном введении вызыва-ют некроз мышечных волокон [12], сопровождающийся повышением содержания КФК в плазме больных от 1,5 до 9 раз уже через 6–12 ч и сохраняющееся в течение 3–4 дней. Мовалис при внутривенном, вну-трикожном и внутриглазном вве-дении экспериментальным живот-ным обладал прекрасной локаль-ной и системной переносимостью. Повышение уровня КФК не отме-чено ни в экспериментальных [7], ни в клинических исследовани-ях [14] после внутримышечного введения Мовалиса.

Эффективность и безопасность

Проведенные клинические ис-следования, в которых сравнива-лись эффективность и безопас-ность двух лекарственных форм Мовалиса у 346 пациентов с РА [12], подтвердили достоверное лечебное действие инъекционной формы при анализе таких параме-тров, как время наступления анальгетического действия, сте-пень уменьшения продолжитель-ности утренней скованности и об-щая оценка результатов терапии.

При сопоставлении Мовалиса и пироксикама, примененных в те-чение 7 дней внутримышечно 95 больным РА и 116 пациентам с ОА, в 2 группах установлено досто-верное превосходство Мовалиса при анализе клинической эффек-тивности. На фоне терапии Мова-лисом повышение уровня КФК не выявлено [14, 15].

В общей сложности сравнение внутримышечного и перорального применения Мовалиса проведено более чем у 800 больных РА, ОА, люмбаго и у 68 здоровых добро-вольцев. Установлено, что при обо-стрении ревматических заболева-ний действие Мовалиса при вну-тримышечном введении наступает быстрее (с учетом психологическо-го эффекта инъекций), что особен-но проявилось при анализе време-ни достижения максимального сти-хания индуцированной боли [15].

Возможности «ступенчатой терапии»

Анализ представленных данных позволил обосновать целесообраз-ность проведения «ступенчатой» терапии Мовалисом при обостре-нии хронической боли у пациен-тов с РА и ОА в условиях обычной клинической практики.

ИсследованиеВ соответствии с разработанной

программой последовательное

назначение внутримышечно и внутрь 15 мг Мовалиса 670 боль-ным ОА (57,3%) и РА проводилось в 22 регионах России. Основная цель исследования заключалась в оценке эффективности предло-женной схемы лечения, а также локальной и системной переноси-мости. В анализируемой нами группе преобладали женщины (80,9%). Средний возраст пациен-тов составил 55 лет, средний ин-декс массы тела – 27,5; продолжи-тельность болезни – 5,7 года и длительность обострения сустав-ного синдрома (преимущественно

в коленных суставах – 76,7%) – 1,7 мес. Сопутствующие заболева-ния выявлены у 67,8%, среди кото-рых артериальная гипертензия (АГ) – у 34,5%, хронические болез-ни желудочно-кишечного трак-та – у 21,2% (в том числе язвенная болезнь желудка и/или двенадца-типерстной кишки – у 5,4%), брон-хиальная астма – у 3,3%; сахарный диабет – у 3%. Кроме того, такие факторы риска возникновения НЯ даже при непродолжительном приеме НПВП, как длительное предшествующее лечение други-ми НПВП, одновременное назна-чение кортикостероидов, регуляр-ное применение малых (профилак-тических) доз ацетилсалициловой кислоты, проведение «базисной» терапии метотрексатом и курение, выявлены соответственно у 42,5, 19,1, 5,7, 25,7 и 11,5% пациентов.

Лечение Мовалисом проводи-лось «ступенчато», в два этапа: 15 мг (1,5 мл) внутримышечно в течение 3 дней, затем 15 мг одно-кратно внутрь в последующие 20 дней. Показанием к назначе-нию Мовалиса являлось обостре-ние болевого синдрома при его интенсивности не менее 5 баллов (по 10-балльной шкале). Терапия не проводилась при известной не-переносимости препарата, нали-чии «аспириновой триады», обо-стрении язвенной болезни желуд-ка и/или двенадцатиперстной кишки и клинически значимых нарушениях функции почек или печени.

Более чем 1/3 (33,5%) больных имели в анамнезе указания на не-

переносимость разных НПВП (ди-клофенак, кетопрофен, ибупро-фен, нимесулид, целекоксиб, аце-клофенак, индометацин и др.). Кроме того, у 31% пациентов име-лось сочетание (от 2 до 4) различ-ных факторов риска НЯ.

Критерии эффективностиАнализ эффективности «ступен-

чатой» терапии проводился с уче-том количественной оценки боли (в покое, при движении), наруше-ния функциональной активности и выраженности воспаления (в баллах от 0 до 10). В период вну-

тримышечного введения Мовали-са оценка указанных параметров проводилась через 1 ч после 1-й и последней инъекции. В заверше-нии всего курса терапии эффект лечения оценивался раздельно па-циентом и врачом.

Безопасность применения Мо-валиса оценивалась на основа-нии данных о НЯ. Нежелатель-ным считалось любое неблаго-приятное событие медицинского характера, вне зависимости от наличия или отсутствия связи с приемом Мовалиса. При расчете числа пациентов, имеющих НЯ, больные, которые имели одно и то же НЯ несколько раз в течение лечения, учитывались только 1 раз. При изменении степени тяжести НЯ оно учитывалось только 1 раз с наихудшей степе-нью тяжести.

Для описания количественных переменных использованы сред-нее значение, стандартное откло-нение, а для описания качествен-ных переменных – частоты и проценты. Динамика переменных эффективности и безопасности оценивалась относительно исхо-дного уровня. Статистическая до-стоверность количественных па-раметров оценивалась с использо-ванием парного t-теста Стьюдента или знакового критерия Вилкок-сона (в случае ненормального распределения). Статистическая достоверность качественных пе-ременных оценивалась по крите-рию Кохрана–Манталя–Хенцеля. Все статистические тесты были проведены для двусторонней ги-

Установлено, что при обострении ревматиче-ских заболеваний действие Мовалиса при вну-тримышечном введении наступает быстрее (с учетом психологического эффекта инъекций), что особенно проявилось при анализе времени достижения максимального стихания индуциро-ванной боли

CM



потезы, уровень статистической значимости выбран равным 0,05.

РезультатыДинамика клинических параме-

тров представлена в таблице. Как следует из представленных дан-ных, анальгетический и антивос-палительный эффекты проявля-лись очень быстро, уже после 1-й инъекции Мовалиса, что приводи-ло к улучшению функциональной активности пациентов. Очень важ-но, что динамика всех симптомов в течение этапов лечения была по-ложительной, причем уменьшение выраженности всех параметров было статистически значимым.

После полного курса «ступенча-той» терапии исследователи оце-нили эффект лечения как «очень хороший» и «хороший» у 89,2% больных; у 8,4% – как «удовлетво-рительный» и только у 2,1% паци-ентов лечение не привело к улуч-шению (по техническим причи-нам данные об эффективности отсутствуют у 0,2%). Из 389 боль-ных, которые представили данные о сравнительной эффективности Мовалиса с другими ингибитора-ми ЦОГ-2 или НПВП, 72,5% паци-ентов оценили лечение Мовали-сом как более эффективное.

За весь период лечения значи-тельно улучшилось самочувствие больных: до лечения 74,9% паци-ентов расценивали свое состояние как «удовлетворительное» и «пло-хое», а после терапии в 97,9% – как «хорошее» и «удовлетворительное». НЯ были зарегистрированы всего у 7,8% больных, причем только у 4,5% была подтверждена связь НЯ с лечением. Среди зарегистриро-ванных НЯ преобладали легкой (4,3%) и умеренной (3,0%) степени тяжести. Наиболее часто встреча-ющимися НЯ были головокруже-ние (1,8%), головная боль (1,5%) и абдоминальные боли (1,0%).

Кроме того, при анализе безо-пасности лечения была проведена оценка НЯ у больных, имеющих сопутствующую АГ и язвенную бо-лезнь (в анамнезе). Язвенная бо-лезнь в анамнезе была установле-на у 62 (9,3%) больных. НЯ в дан-ной группе были единичными, имели эпизодический характер и отмечены всего у 5 больных (ал-лергическая кожная сыпь, сла-бость, сухость во рту, боль в обла-

сти грудной клетки, абдоминаль-ная боль).

Среди больных АГ не выявлено НЯ, проявившихся ухудшением те-чения АГ. У больных данной груп-пы в 8,7% случаев наиболее часто отмечались головокружение (2,2%) и головная боль (1,7%), степень выраженности указанных состоя-ний была легкой и умеренной.

В целом переносимость «ступенча-той» терапии Мовалисом оценива-лась врачами как «очень хорошая» и «хорошая» у 98,7% больных, так как степень выраженности НЯ была не-значительной и не требовала пре-кращения приема препарата. Лишь в 1,3% (9 больных) прием Мовалиса внутрь был прекращен из-за возник-новения НЯ (головная боль, изжога, отрыжка, боли в эпигастрии, голово-кружение, кожная аллергическая сыпь, диарея, острая язва желудка).

При назначении Мовалиса вну-тримышечно только у 5 больных после 1-й инъекции отмечалась бо-лезненность при пальпации, что не требовало прекращения лечения. При сопоставлении переносимо-сти Мовалиса и предшествующего лечения НПВП или ингибиторами ЦОГ-2 73,2% оценили лечение Мо-валисом как более безопасное.

ЗаключениеПолученные данные свидетель-

ствуют о высокой эффективности и безопасности новой схемы лечения Мовалисом у больных ОА и РА. Не-сомненное значение имеет тот факт, что пациенты в анализируе-мой группе имели значительный риск возникновения НЯ, однако их частота была очень низкой, следо-вательно, Мовалис может быть пре-паратом выбора для пациентов с осложненным анамнезом.

Литература1. Wallace GL. Nonsteroidal anti-in-flammatory drugs and gastroenterop-athy: the second hundred years. Gas-troenterology 1997; 112: 1000–16.2. Malmberg AB, Yaksh TL. Antinocice-ptive actions of spinal nonsteroidal anti-inflammatory agents on the for-malin test in the rat. J Pharmacol Exp Ther 1992; 263: 136–46.3. Tilley SL, Coffman TM, Koller BM. Mixed messages: modulation of in-flammation and immune responses by prostaglandins and tromboxanes. J Clin Invest 2001; 108: 15–23.

4. Vane GR, Bakchle YS, Bolting RM. Cy-clooxygenase 1 and 2. Annu Rev Phar-macol Toxicol 1998; 38: 97–120.5. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С. Се-лективные ингибиторы цикло-окси ге назы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека. Тер. арх. 1998; 5: 8–14.6. Насонов Е.Л. Нестероидные про-тивовоспалительные препараты (перспективы применения в меди-цине). М., 2000.7. Needleman P, Isakson P. The dis-covery and function of COX-2. J Rheu-matol 1997; 24 (49): 6–8.8. DelTacca M, Colucci R, Fornati M, Blandizzi C. Efficacy and tolerability of Meloxicam: nonsteroidal anti-in-flammatory drug – selective inhibitor of a cyclooxygenase-2. Clin Drug In-vest 2002; 22 (12): 799–818.9. Davies NM, Skjodt NM. Clinical phar-macokinetics of meloxicam: a cyclo-oxygenase-2 preferential nonsteroidal anti-inflammatory drug. Clin Pharma-cokinet 1999; 36: 115–26.10. Lapicque F, Vergne P, Gouzcau J-I et al. Articular diffusion of Meloxicam after a single oral dose: relationship to cyclo-oxy genaze inhibition in synovial cells. Clin Pharmacocinet 2000; 39: 369–82.11. Cacace L. Elevated serum CPK af-ter drug injections. N Engl J Med 1972; 287: 309–10.12. Combe B, Velicitat P, Garson N et al. Comparison of intramuscular and oral meloxicam in rheumatoid arthritis pa-tients. Inflamm Res 2001; 50 (1): S10–6.13. Auvinet B, Ziller R., Appelboom T et al. Comparison of the Onset and Intensi-ty of Action of Intramuscular Meloxi-cam and oral Meloxicam in patients with Acute Sciatica. Clin Ther 1995; 17 (6): 78–90.14. Ghozlan P, Benhardt M, Velicitat P et al. Tolerability of multiple adminis-tration of intramuscular Meloxicam: a comparison with of intramuscular Piroxicam in patients with Rheuma-toid arthritis or osteoarthritis. Brit J Rheum 1996; 35 (1): 51–5.15. Bosch H, Sigmund R, Hettich M. Effi-cacy and tolerability of intramuscular and Oral Meloxicam in Patients with Acute Lumbago: a comparison with in-tramuscular and oral Piroxicam. Curr Med Res Opin 1997; 14 (1): 29–38.16. Euller-Ziegler L, Velicitat P, Bluh-mki E et al. Meloxicam: a rewiew its pharmacokinetics, efficacy and to-lerability following intramuscular administration. Inflamm Res 2001; 50 (1): S5–9.

Таблица. Динамика клинических параметров в процессе «ступенчатой» терапии Мовалисом (М±СО)

Симптомы 1 2 3 4

Боль в покое 5,3±2,2 3,6±2,1* 2,3±1,8* 1,1±1,5*

Боль при движении 7,0±1,8 4,9±2,1* 3,3±1,9* 2,0±1,6*

Воспаление 3,6±2,5 3,3±2,4* 2,1±1,9* 0,7±1,2*

Нарушение функциональной активности 5,2±2,3 4,0±2,2* 2,7±1,9* 1,5±1,6*Примечание. 1 – до лечения, 2 – через 1 ч после 1-й инъекции, 3 – через 1 ч после 3-й инъекции, 4 – после завершения всего курса лечения; *p<0,001.

CM



Оптимізація терапії артропатичного псоріазу з використанням сучасних хондропротекторівЯ.Ф. Кутасевич, д.мед. наук, професор, зав. відділенням дерматології, інфекційних та паразитарних захворювань шкіри І.О. Олійник, д.мед. наук, старший науковий співробітник відділення дерматології, інфекційних та паразитарних захворювань шкіри ДУ„Інститут дерматології та венерології АМН України”

Одним з найскладніших пи-тань, пов’язаних з діагности-кою та лікуванням артропа-

тичного псоріазу (АП), є визначення активності та ступеня тяжкості па-тологічного процесу. Від його рі-шення залежить взагалі схема ліку-вальних заходів, оскільки перева-жання запального компоненту в патогенезі АП вимагає використан-ня протизапальних засобів, а стан, обумовлений дистрофічними змі-нами в тканинах, потребує іншої за механізмом технології лікування. В той же час при АП найчастіше спо-стерігається поєднання вказаних процесів з переважанням одного з них у певний період часу. Якщо в од-ній ділянці суглобової поверхні спо-стерігається ерозійність, розтріску-вання гіалінового суглобного хряща, оголення ділянок субхондральної кістки, то в іншій можуть спостеріга-тися явища репарації, утворення вогнищ фіброзного хряща, поси-лення метаболізму, утворення ати-пових, «юних» форм компонентів органічного матриксу. Це усклад-нює оцінку ступеня тяжкості АП.

Поглиблене вивчення патогенезу АП дозволило визначити провідну роль порушень метаболізму гліко-протеїнів і глікозаміногліканів як факторів, що ініціюють розвиток та прогресування патологічного про-цесу [1]. Недостатньо досліджені самі початкові метаболічні зміни в тканинах кістково-суглобової сис-теми (КСС) при запально-дистро-фічному процесі, а також можли-вість їх адекватної корекції. Дотепер не розроблені лабораторно-діагно-стичні стандарти і моніторинг для обстеження хворих на АП.

На сьгоднішній день немає чіткого уявлення про співвідношення запа-лення і дистрофічних порушень у запально-дистрофічному процесі, про роль у перебігу захворювання кожного з цих компонентів. Разом з тим призначення медикаментозної терапії, рішення питання про опера-

тивне втручання багато в чому зале-жать від правильної оцінки характеру ступеня виразності даного процесу. Одним з можливих диференційно-діагностичних підходів у вирішенні цієї проблеми може бути використа-ний комплекс біохімічних критеріїв, що дозволять виявити метаболічні порушення, властиві дистрофії або запаленню.

Як свідчать дані наукової літерату-ри, вибір індикаторних показників, що відбивають стан біохімічного го-меостазу при різних видах ушко-джень кісткової і хрящової тканин, доцільно зосередити на вивченні обміну біополімерів, що складають основу екстрацелюлярного матрик-су сполучної тканини. Дослідження метаболізму колагенових білків, протеогліканів і власне глікопротеї-нів, ферментів, що каталізують ана-болічні і катаболічні реакції їх обмі-ну, гормонів, що беруть участь у ре-гуляції біосинтезу і деполімерізації макромолекул матриксу, дозволя-ють диференціювати альтеративні ушкодження на молекулярному рів-ні від змін, створених руйнівним процесом на тканинному й орган-ному рівнях. Такий інтегральний підхід до проблеми, що досліджуєть-ся, дасть можливість більш глибоко вивчити патогенез запально-дистро-фічного процесу в тканинах КСС і розглянути його як загальнобіологіч-ну проблему, рішення якої буде здій-снено на межі теоретичних, клініч-них та лабораторних досліджень. Це дозволить доповнити концепцію хі-міогенезу запально-дистрофічного процесу при захворюваннях сугло-бів і обґрунтувати доцільність її практичного застосування.

У літературі є дані щодо ролі по-рушень метаболізму основної речо-вини і колагену у формуванні пато-фізіологічних синдромів при псорі-атичній хворобі (ПХ) [2, 3]. Доведено, що порушення обміну сполучної тканини є загальною метаболічною ознакою всіх клінічних форм псорі-

азу, що вони не тільки супроводжу-ють захворювання, але й відображу-ють його особливості, визначають процеси становлення та розвиток хвороби, особливості її перебігу та наслідок [4-6].

Відомо, що прогресуюче пору-шення обміну сполучної тканини при захворюваннях суглобів приво-дить до зрушень рівня протеогліка-нів у хрящі уражених суглобів [7, 8]. Вивчення обміну протеогліканів шляхом визначення їх вуглеводних компонентів має важливе патогене-тичне і діагностичне значення при захворюваннях опорно-рухового апарату [9]. Глікозаміноглікани (ГАГ) є лінійними нерозгалуженими полі-мерами, які побудовані з дисахарид-них одиниць, зв'язаних з молекула-ми білка та гіалуронової кислоти у складі протеогліканів. Водні розчи-ни – це гелі, які заповнюють у ткани-нах простір між клітинами. Головні ГАГ сполучної тканини сульфатова-ні (ГАГС). Це – ізомерні хондро-їтин-6- та 4-сульфати (Х6С та Х4С відповідно). Обидва складаються з залишків глюкуронової кислоти і ацетилгалактозаміну, що чергуються. Інакше кажучи, хондроїтинсульфати (ХТС) являють собою альтернуючі со-полімери D-глюкуронової кислоти і N-ацети лгалактозаміну [10].

За типом цукрових залишків, а також за кількістю і положенням сульфатних груп розрізняють чо-тири основних типи ГАГ: гіалуро-нова кислота; ХТС і дерматансуль-фат; гепарансульфат і гепарин; ке-ратансульфати.

За центральним протеїном, що кодований окремими генами, про-теоглікани підрозділяють на п'ять типів: ХТС, дерматансульфат, гепа-рансульфат, гепарин і кератансуль-фат. Протеоглікани (ПГ) можуть за-лишатися зв'язаними з поверхнею клітин (синдекан, бетаглікан), між-клітинними з'єднаннями (серглі-цин) чи базальною мембраною (перлікан) [248]. Зв'язані з клітина-

CM



ми ПГ містять в основному гепарин, гепарансульфат чи ХТС. ПГ також секретуються в позаклітинний ма-трикс (агрекан, люмікан, візикан, декорин, біглікан, фібромодулін). Головним компонентом матриксу хрящової тканини є ХТС та кера-тансульфат II. Не є ПГ і колагеном анкорин, фібронектин та хондрої-тин [11].

Припускають, що сульфатна гру-па, що знаходиться біля 6-го атома галактозаміну, більш реактивна вна-слідок своєї екваторіальної орієнта-ції стосовно молекули і може ефек-тивніше взаємодіяти з катіонними групами білків. Така підвищена ре-активність сприяє зміцненню над-молекулярної організації матриксу, і, ймовірно, саме тому в хрящовій тканині переважає Х6С[12].

Інший ГАГС матриксу – кератан-сульфат. Це єдиний ГАГ, який не має у складі гексуронової кислоти. У хрящовій тканині є несульфатовані ГАГ. Це гіалуронова кислота, молеку-ла якої побудована з залишків, що чергуються, – D-глюкуронової кис-лоти та N-ацетилглюкозаміну. Від усіх інших ГАГ гіалуронова кислота відрізняється найбільшою молеку-лярною масою, що може досягати декількох мільйонів. У матриксі хря-ща гіалуронової кислоти небагато, але вона дуже важлива для форму-вання його структури [13].

Гепарин добре вивчений як ан-тикоагулянт, але не завжди розгля-дається авторами у складі ГАГ хря-щової і кісткової тканин. Його синтезують тучні клітини, а вміст прямо пропорційний до їх кіль-кості. З іншими ГАГ сполучної тка-нини гепарин поєднує і подібний хімічний склад, який, однак, ще не з'ясований до кінця. Але відомо, що він являє собою глікозаміно-глікуронан, що володіє високим ступенем сульфатованості [13]. Як і інші ГАГ сполучної тканини, ге-парин існує у складі ПГ, причому спосіб з'єднання вуглеводної і пеп-

тидної частин таких ПГ дуже на-гадує ПГ, що містять ХТС.

Що стосується інших ГАГ, хондро-їтину і гепарансульфату, то вони не виявлені у хрящовій тканині. Голо-вні ж глікозаміноглікани матриксу хрящової тканини – ХТС і кератан-сульфат – не існують у тканині в вільному стані; вони завжди знахо-дяться в складі макромолекул ПГ, де ковалентно пов'язані зі стрижневим білком. Існує тісний зв'язок і між процесами біосинтезу білкового і вуглеводного компонентів ПГ. Пере-конливо показано, що інгібітори білкового синтезу припиняють син-тез і ГАГ. Таким чином, макромоле-кула ПГ (мономір) є продуктом ско-ординованої синтетичної реакції, що включає збірку поліпептидного ланцюга стрижневого білка, при-єднання до нього олігосахаридів (стрижневий білок має глікопроте-їнову природу) і, нарешті, збірку приєднаних до відповідного локу-су поліпептидного ланцюга полі-мерних ланцюжків ХТС і кератан-сульфату [14].

Іншим важливим компонентом міжклітинного матриксу кісткової та хрящової тканин є глікопротеї-ни. Вони складаються з білкових і вуглеводних компонентів: поліпеп-тидних ланцюгів, сполучених з розгалуженими полісахаридами. Вони пов'язують клітини з позаклі-тинним матриксом. Розрізняють глікопротеїни, що формують фі-брилярні структури (фібронектин, фібрилін) і нефібрилярні білки (ламінин, тенасцин, енактин). Мо-носахаридна частина в молекулах представлена моносахаридами: гексозами, пентозами, аміноцукра-ми. Кількість вуглеводних ланцюгів може варіювати від одиниць до со-тень. Важливим компонентом глі-копротеїнів є сіалові кислоти, фер-ментативне відщеплення яких при-зводить до зміни властивостей глікопротеїнів, до різкого змен-шення часу їх напіврозпаду.

Глікопротеїни представлені трьо-ма групами: функціональними (фер-менти, гормони), структурними та інтегрованими в мембрани [15]. Структурні глікопротеїни синтезу-ються у фібробластах і потім посту-пають в основну речовину сполуч-ної тканини. Туди ж поступають проеластин і проколаген. Від гліко-протеїнів залежить дозрівання воло-кон колагену. З кількістю та якістю структурних глікопротеїнів по-в'яза ні діаметр фібрил та їх роз-ташування. Порушення синтезу глікопротеїнів призводить до по-рушення процесів регенерації, за-гоєння ран. Структурні глікопроте-їни мають імуногенні властивості: при інфекції до них можуть виро-блятися антитіла.

Порушення метаболізму ПГ і гліко-протеїнів відображається на структу-рі і функції сполучної тканини і є важливим фактором патогенезу за-хворювань КСС.

Для діагностики АП велике зна-чення має визначення фрагментів глікопротеїнів та фракційного скла-ду ГАГ.

Таким чином, своєчасна діагнос-тика порушень метаболізму гліко-протеїнів і ГАГ у хворих на АП (з урахуванням особливостей різних стадій розвитку захворювання) до-зволить підвищити точність дифе-ренційної діагностики, виявити переважання запального чи дис-трофічного компонентів, що під-вищить ефективність проведеного лікування та якість життя даної ка-тегорії хворих.

Проведеними нами дослідження-ми встановлено, що на початкових стадіях АП відбуваються порушення в кістковій та хрящовій тканині на клітинному рівні, що призводить до розвитку запальних та різного сту-пеня ураження дегенеративно-дис-тро фічних процесів, до структурно-функціо нально го порушення в КСС.

Встановлено, що рівень ХТС під-вищується на 114- 154% залежно від ступеня тяжкості АП, відмічається дисбаланс по фракціях ГАГС. Про-ведені нами додаткові сонографічні та МРТ-дослідження довели, що при латентному перебігу АП, а також при початкових стадіях маніфестного ураження опорно-рухового апарату при ПХ відбуваються запальні про-цеси в гіаліновому хрящі, субхон-дральних кістках, синовіальній обо-лонці, випіт у суглобну сумку, що не виявлялися при рентгенологічному дослідженні.

Навіть ранні симптоми уражень опорно-рухового апарату при ПХ потребують фармакологічної ко-рекції. З цією метою нами було ви-користано в комплексному лікуван-ні патогенетично значущі препара-ти – хондропротектори. При АП одним із таких препаратів є єдиний

Рисунок. Динаміка ступеня виразності симптомів у хворих на АП, які в комплексному лікуванні одержували хондропротектори

CM



в Україні парентеральний хондро-протектор, що містить 3 г ХТС, – Му-косатНео. Крім того, використовува-ли трансдермальні форми хондро-протекторів – мазь хондроксид та хондроїтин-емульгель.

Хондропротектори мають зна-чний віддалений позитивний ефект щодо гіалінового суглобного хряща, який відмічається через 2 – 8 тижнів від початку лікування і зберігається декілька місяців після його закінчен-ня [16].

Для оцінки впливу хондропро-текторів на перебіг АП нами було відібрано 68 пацієнтів віком від 45 до 69 років, з них 42 чоловіка та 26 жінок, що страждали на АП. Усі хворі були ретельно обстежені. Проводилося клініко-лабо ра торне та інструментальне обстеження, у т. ч. рентгенологічне, сонографіч-не. Досліджували наявність болю (у балах), ранкову скутість (у ба-лах), динаміку показників, що ха-рактеризують наявність дегене-ративно-дистро фіч них процесів у сполучній тканині, а саме ХТС та фракції ГАГС.

Пацієнтів було розподілено на клініко-терапевтичні групи, що були репрезентативними за ві-ком, статтю, нозологічною фор-мою із групою практично здоро-вих осіб (20). Усі хворі в комплек-сному лікуванні одержували традиційну терапію, що включала нестероїдні протизапальні засо-би (НПЗЗ), симптоматичне ліку-вання та засоби ад'ювантної тера-пії після купірування гостроза-пальних проявів захворювання стосовно ураження КСС.

Пацієнтам І (основної) групи, до складу якої входило 35 осіб, додат-ково призначали хондропротектор МукосатНео у дозі 2,0 мл внутрішньо-м'язово через день на курс 25 – 30 ін'єкцій. Таких курсів рекоменду-вали 2 – 3 рази на рік.

Пацієнти ІІ групи (порівняння) (33 особи) одержували лише тради-ційну терапію.

До початку лікування всі хворі скаржилися на біль у суглобах різ-ного ступеня інтенсивності. Біль-шості пацієнтів призначали НПЗЗ

у дозі 100 мг/діб у перерахунку на диклофенак, фізіотерапевтичне лі-кування, зокрема фонофорез, із ви-користанням хондроксиду на ура-жені суглоби.

До 10 – 12-го дня від початку ліку-вання відмічалося зменшення індек-су болю, суглобного індексу, ранко-вої скутості в уражених суглобах (рис.), у 72% купірувалися прояви синовіїту. Ступінь змін основних клінічних параметрів у групі порів-няння був аналогічним, за виклю-ченням такого показника, як наяв-ність синовіїту.

Динаміка результатів рентгено-логічних та ультразвукових дослі-джень у дослідній групі показала стабілізацію дегенеративно-дис-тро фічних та запальних проявів у 38,2% (13 осіб), тоді як у групі по-рівняння тільки у 10,9% випадків (4 пацієнти).

Динаміка ХТС у сироватці крові обстежених хворих у процесі спо-стереження показала вірогідне зниження цього показника після лікування у хворих І групи (від 0,236 ± 0,032 до 0,219 ± 0,037 г/л) на 7,2%. У хворих ІІ групи цей по-казник набував тенденції до зни-ження, але в обох групах після ліку-вання він відрізнявся від значень показника осіб контрольної групи на 119% у пацієнтів І групи та на 129% в осіб групи порівняння (табл.). Причому в групі порівнян-ня він був на 10% більшим, ніж в основній.

Суттєвих змін у динаміці спо-стереження загальних ГАГС в осіб обох груп не відзначалося.

Відмічено зміни в дисбалансі по фракціях ГАГС. В основній групі спостерігалося вірогідне знижен-ня концентрації Х6С після ліку-вання на 6,6% (з 7,6 ± 0,1 до 7,1 ± 0,2 у.о.), але не до рівня контроль-ної групи (5,85 ± 0,47 у.о.). У групі порівняння цей показник вірогід-но підвищувався на 9% (до 8,9 ± 0,4 у.о.) порівняно з цим показни-ком до лікування (8,1 ± 0,3 у.о.). Концентрація Х4С, кератансуль-фатів у І групі після лікування ві-рогідно підвищувалася на 63,2 та 43,8% відповідно (3,1 ± 0,3 та 2,3 ±

0,4 у.о. відповідно), але не досяга-ла рівня контрольної групи (3,9 ± 0,43 та 2,8 ± 0,29 у.о. відповідно). У групі порівняння суттєвих змін стосовно цих показників після лі-кування не відбулося.

Підсумовуючи наведене вище, ми маємо зазначити, що до ліку-вання у хворих на АП відзначаєть-ся підвищення концентрації в си-роватці крові ХТС на 136% порів-няно з контрольною групою та дисбаланс у сироваткових суль-фатованих фракціях ГАГ: підви-щення Х6С на 23,7%, зниження Х4С на 52,3% та кератансульфатів на 42,8% порівняно з показника-ми контрольної групи, що свід-чить про наявність деге не ра-тивно-дистрофічних процесів в основній органічній речовині сполучної тканини та, на нашу думку, підкреслює патогенетичну значущість використання хон-дропротекторів у комплексній терапії хворих на АП. Використання хондропротекторів протягом 1,5 – 2 місяців у пацієнтів І групи виявило вірогідне зниження больового та су-глобного індексу, ранкової скутості, поліпшення метаболізму основних органічних речовин сполучної тка-нини, а саме колагену та ГАГС: відмі-чено тенденцію до зниження ХТС на 7,2%, Х6С − на 6,6%, підвищення кон-центрації Х4С –на 63,2%, кератан-сульфатів – на 43,8%.

Застосовувати хондропротек-тори для досягнення високої те-рапевтичної ефективності необ-хідно протягом щонайменше 3 місяців.

Отримані дані потребують по-дальших досліджень віддалених результатів використання препа-ратів хондропротекторної дії щодо клінічної симптоматики та моди-фікації структури хряща, що в пер-спективі сприятиме не тільки при-пиненню чи мінімізації запальних проявів ОРА при ПХ, а й зменшенню деструктивних процесів у хрящовій тканині, а також дасть можливість вдосконалити методи профілактич-ного та відновного лікування на всіх етапах надання медичної допомоги.

Таблиця. Динаміка показників ХТС та ГАГС у хворих на АП, які одержували в лікуванні хондропротектори

Показники Основна (І) група, n = 35 Група порівняння (ІІ), n = 33 Контрольна група, n = 30

До лікування Після лікування До лікування Після лікування

ХСТ, г/л 0,236 ± 0,032к 0,219 ± 0,037к 0,231 ± 0,034к 0,229 ± 0,042к 0,076 ± 0,041, 2, 3, 4

ГАГС, у.о. 12,1 ± 0,4 11,8 ± 0,7 12,7 ± 0,3 11,4 ± 0,4 12,10 ± 0,96

І (Х6С), у.о. 7,6 ± 0,1к, 2, 3, 4 7,1 ± 0,2к, 1, 3, 4 8,1 ± 0,3к, 1, 2, 4 8,9 ± 0,4к, 1, 2, 3 5,85 ± 0,471, 2, 3, 4

ІІ (Х4С), у.о. 1,9 ± 0,22, к 3,1 ± 0,31, 3, 4, к 2,0 ± 0,12, к 1,9 ± 0,32, к 3,9 ± 0,431, 2, 3, 4

ІІІ (кератансульфат), у.о. 1,6 ± 0,3к 2,3 ± 0,4к 1,9 ± 0,2к 1,8 ± 0,1к 2,8 ± 0,291, 2, 3, 4

Примітка. 1 – достовірні відмінності (p < 0,05) щодо показників І групи до лікування; 2 – достовірні відмінності (p < 0,05) щодо показників І групи після лікування; 3 – достовірні відмінності (p < 0,05) щодо показників ІІ групи до лікування; 4 – достовірні відмінності (p < 0,05) щодо показників ІІ групи після лікування; к – достовірні відмінності (p < 0,05) щодо показників контрольної групи

CM

CM



Методы грязелечения пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата

Лечение воспалительных и деге-неративных заболеваний опо-р но-двигательного аппарата

нередко является сложной задачей. Чаще всего пациентам предлагается медикаментозная терапия НПВС, гор-монами, цитостатиками, хондропро-текторами и др. Хронические заболе-вания опорно-двигательного аппара-та требуют частого и длительного приема этих средств, что не безраз-лично для организма. Увеличивается количество пациентов, имеющих противопопоказания для приема ле-карственных средств, что заставляет и пациента, и врача искать другие альтернативные методы лечения.

Cанаторно-курортный этап меди-цинской реабилитации позволяет предоставить для большинства паци-ентов наиболее эффективные мето-дики реабилитации. Комплексное применение пелоидов, минеральных ванн, лечебных душей, преформиро-ванных факторов, лечебного массажа и лечебной физкультуры, климатоле-чения, методов нетрадиционной ме-дицины в условиях клинического са-натория «Полтава-Крым» позволяет ускорить процесс нормализации им-мунологических показателей, отме-нить или уменьшить до минимума дозу НПВС и кортикостероидов, добиться стойкой клинической ремиссии, уменьшить число обострений в 2-5 раз. Вовремя начатое санаторно-курортное лечение значительно облегчает жизнь хронических больных, а при недавнем начале болезни в большинстве случаев ведет к полному выздоровлению.

Верное применение принципов грязелечения, понимание процессов, происходящих в организме при раз-личной патологии опорно-дви га тель-ного аппарата, является важной прак-тической предпосылкой успешной реабилитации больных в арсенале не только врача-курортолога, но и прак-тического врача.

Результаты многочисленных на-учных исследований свидетельству-ют о значительном влиянии физи-ческих и курортных факторов на такое важное звено физиологиче-ских мер защиты, как саногенез.

Саногенез – это динамическая си-стема защитно-приспособительных механизмов, возникающая на стадии предболезни, развивающаяся на про-

тяжении всего болезненного процесса и направленная на восстановление на-рушений организма. Саногенетиче-ские реакции препятствуют развитию заболевания. Саногенетическими ме-ханизмами являются реституция, реге-нерация, компенсация и иммунитет.

Основным фактором повреждения при заболеваниях опорно-дви га-тельного аппарата является воспале-ние (сопровождаемое аутоиммунны-ми, ферментативными, травмати-ческими и др. патологическими механизмами). Выделение в капил-лярное русло медиаторов воспаления в очаге повреждения ведет к повреж-дению клеток тканей, сосудистой стенки, ослаблению тонуса сосудов, замедлению капиллярного кровото-ка, стазу и последующей тканевой ги-поксии. С этими же явлениями связы-вают последующее нарушение про-ницаемости сосудистой стенки.

Первые исследования влияния гря-зелечения на проницаемость сосуди-стой стенки у больных ревматоидным артритом (РА) провели В.П. Казначеев (1970 г), Д.Н. Вайнсфельд и соавт. (1974 г.). Их данные свидетельствуют, что курс грязелечения способствует нормализации повышенного уровня проницаемости стенок сосудов. Досто-верно установлено и улучшение к кон-цу курсового лечения микроциркуля-ции в пораженных суставах и мышцах. А.Ф. Лещинский, З.И.Зуза (1976 г.), изу-чив влияние грязелечения на биоэнер-гетические процессы в очаге воспале-ния, пришли к выводу, что пелоидоте-рапия подавляет анаэробный гликолиз, что приводит к снижению энергетиче-ского потребления [4].

Повреждение клеток, распад ней-трофилов и лимфоцитов при фаго-цитозе сопровождается выделением лизосомальных ферментов. Под влиянием грязелечения в очаге по-вреждения эти ферменты инактиви-руются. Об этом свидетельствуют данные исследований Лещинско-го А.Ф., Зузы З.И. (1985 г.) [4].

В пролиферативной фазе воспале-ния происходит увеличение числа клеточных элементов. Лейкоциты в очаге воспаления гибнут, развивается ацидоз, формируются соединитель-нотканные элементы. Лещинский А.Ф. и соавт. в 1976 г. доказали положи-тельное влияние курса грязевых про-

цедур на санацию очага и развитие пролиферативных реакций.

В экспериментальных исследова-ниях [2] показано, что грязелечение способствует рассасыванию образую-щихся в очаге продуктов. При травма-тических повреждениях грязелечение ускоряет очищение очага воспаления от продуктов тканевого распада. При этом существенно снижается их воз-действие на формирование циркули-рующих иммунокомплексов, умень-шается степень сенсибилизации и выраженность аутоаллергических ре-акций. Применение лечебных грязей до- или в начале антигенного воздей-ствия задерживает выработку и нако-пление антител. Работами одесских исследователей [1] установлено, что грязелечение способствует повыше-нию содержания Т-супрессоров, что снижает напряженность аутоиммун-ных процессов [1].

Первой на воздействие грязей реаги-рует кожа. При аппликации грязи со-держащиеся в ней летучие эфиры, ионы, пептидные и стероидные гормональ-ные компоненты, гуминовые кислоты и молекулы газов через протоки сальных желез и волосяных фолликулов прони-кают в кожу. Накапливаясь в коже и сое-динительной ткани, химические веще-ства грязей подавляют процессы поли-меризации коллагеновых волокон и усиливают агрегацию гликозоамино-гликанов, муко- и гликопротеидов, ли-зируют «юный» неструктурированный коллаген грануляций и способствуют формированию эластичных простран-ственно упорядоченных рубцов со-единительной ткани.

Грязи разрушают протеогликано-вые комплексы склерозированных рубцов, вызывают дезагрегацию гли-козоаминогликанов и усиливают дифференцировку и созревание фи-бробластов (фиброклазия) с последу-ющим угнетением продукции воло-кон соединительной ткани и регрес-сии склеротических очагов [13].

Гуминовые кислоты и стероидосо-держащие фракции пелоидов огра-ничивают экссудацию и отек тканей и индуцируют пролиферативные про-цессы в очаге воспаления. В экссуда-тивную фазу воспаления они ограни-чивают миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и нарастание отека. В пролиферативную фазу воспаления

А.Н. Ракоцило − генеральный директор санатория «Полтава-Крым»; А.В. Малев − заведующий лечебно-диагностическим центром; И.Г. Данильченко − заместитель генерального директора по медицине; Э.З. Абибуллаев − врач-травматолог; А.А. Шайковский − врач-терапевт

CM



пелоиды повышают вязкость плазмо-леммы, уменьшают ее проницаемость, усиливают рассасывание продуктов аутолиза клеток и отток интерстици-альной жидкости. Увеличивая актив-ность антиоксидантной системы, они тормозят перекисное окисление ли-пидов в очаге воспаления [13].

Грязевая микрофлора (биологиче-ский фактор) вызывает гибель микро-организмов кожи, а накапливающиеся в придатках кожи химические вещества и микроорганизмы закупоривают про-токи сальных и потовых желез и обра-зуют в них кремневые коллоиды и ми-кровоспалительные инфильтраты с по-следующим усилением фагоцитарной активности нейтрофилов и активацией клеточного иммунитета в коже [13].

Усиление местных ферментатив-ных, биохимических процессов на клеточном и субклеточном уровнях ведет к созданию «патологического очага», в котором меняется уровень биологически активных веществ, по-вышается уровень общих кислых му-кополисахаридов (за счет хондрои-тинсульфатов), гепарина при неиз-менном содержании гиалуроновых кислот. Эти местные изменения при-водят к возникновению региональ-ных и отдаленных рефлекторных процессов, включая корково-под-корковый уровень, регулируя выделе-ние биологически активных веществ, нейрогормонов, стимулируя фермен-тативные системы. Интегративные нейрогуморальные процессы оказы-вают избирательное действие в пер-вую очередь на наиболее реактивные системы, то есть системы, находящие-ся в измененном (патологическом) состоянии, имеющие «наименьшее сопротивление». Включаются компен-саторные и заместительные механиз-мы на различных уровнях: через пери-ферические нервные вегетативные образования (симпатические узлы, солнечное сплетение и др.) кортико-висцеральный процесс переключа-ется на висцеро-висцеральный с включением симпато-адреналовых и ваго-инсулярных стабилизацион-ных систем, системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Гипотала-мус секретирует releasing factors (ней-рогормоны), которые регулируют секрецию шести гормонов гипофиза. Последние управляют активностью коры надпочечников, яичников, се-менников, щитовидной железы. В ре-зультате выброса АКТГ стимулируется синтез глюкокортикоидов, увеличива-ется количество свободных гормонов, повышается внутриклеточный стеро-идный метаболизм, снижается про-ницаемость структур ткани, уменьша-ется экссудативный компонент вос-паления, подавляется аутоиммунная агрессия, приостанавливается де-струкция коллагена. Таков механизм саногенеза под влиянием грязелече-ния при воспалительных заболевани-

ях, где реактивность надпочечников на АКТГ снижена ( П.Г. Царфис, 1973). В функциональной взаимосвязи с симпа то-адреналовой и гипофиз-адренокортикальной системами на-ходится щитовидная железа, гормо-нальная активность которой при про-ведении грязелечения усиливается (А.Ф. Лещинский с соавт., 1977). Ак-тивирующее влияние оказывает курс грязевых аппликаций и на ин-сулярный аппарат поджелудочной железы.

Естественно, что такое воздействие грязелечения на нервно-эндо крин-ную систему влечет за собой и сдвиги в обмене веществ Согласно исследо-ваниям многих авторов грязелечение сопровождается интенсификацией углеводного, фосфорного, липидного и белкового обмена [2]. Данные науч-ных исследований А.Ф. Лещинского и З.И. Зузы, а также других ученых сви-детельствуют о том, что грязелечение повышает эффективность медика-ментозных противовоспалительных средств [4)]

ВЫВОДЫ: лечебная грязь ока-зывает противовоспалительное, репаративно-регенеративное, катаболическое, иммуностиму-лирующее, бактерицидное, седа-тивное, гипокоагулирующее и кератолитическое действие.

Опыт лечения на курортах по-казывает, что терапевтический эффект после курса пелоидотера-пии наступает не сразу, а спустя 1-1,5 месяца после возвращения больного с курорта (фаза после-действия).

Продолжительность положи-тельного эффекта после однократ-ного курса лечения редко длится больше 6-8 месяцев и для закре-пления результатов лечения целе-сообразно направлять больных на грязелечение 3 года подряд с ин-тервалом 8-12 месяцев.

Литература1. Вайнсфельд Д.Н., Голуб Т.Д. Лечебное применение грязей. – 1980.2. Терновой К.С. и соавт. Реабилитаци-онная терапия при травмах костно-суставного аппарата. – 1982.3. Нечипорук О.Н. Современные воз-можности влияния физических и ку-рортных факторов на физиологи-ческие меры защиты организма // «Провизор». – 2006. – № 6.4. Лещинский А.Ф., Зуза З.И. Пелоидо-и фармакотерапия при воспалитель-ных заболеваниях. – 1985.5. Методики лечения на Евпаторий-ском курорте. – 1989.6. Улащик В.С. Общие принципы лечебно-профилактического исполь-зования физических факторов // Во-просы физиотерапии и курортоло-гии. – 1992. – №5-6.7. Быховской В.М., Хамзамулин Р.О. О сущности и значении бальнеоре-акции // Вопросы физиотерапии и курортологии. – 1985.8. Оранский И.Е. К вопросу о бальнео-реакции // Вопросы физиотерапии и курортологии. – 1985.9. Царфис П.С. Сущность и значение бальнеореакции и обострениязаболевания в курортном лечении // Вопросы физиотерапии и курорто-логии. – 1984. – №6.10. Физические методы в лечении и реабилитации больных и инвалидов / Под ред. И.З. Самосюка. – 2004.11. Васильева-Линецкая Л.Я. Комплекс-ное применение лечебных физических факторов на разных этапах восста-новительного лечения // Вестник фи-зиотерапии и курортологии. – 1999.12. Вейнпалу Э.Ю. Курортное лечение ревматоидного артрита // Терапев-тический архив. – 1979. – № 7.13. Пономаренко Г.Н. Физические ме-тоды лечения. – 2002.14. Шайковский А.А. Анализ острых слу-чаев мерцательной аритмии у сана-торных больных // Вестник физиоте-рапии и курортологии. – 2005. – № 5.

Состав сакских лечебных грязейполное наименование – иловые сульфидные минерализированные грязи;• удельный вес – 1,6 г/ куб. см;• минерализация порогового раствора – до 200 г/ куб. дм;• влажность – 37-42%;• сопротивление сдвигу – 2000-4000 дин/см;• теплоемкость – 0,50/ Г.град.;• окислительно-восстановительный потенциал – минус 250;• величина рН – 7 -7,5;• общее число микроорганизмов – до 500 тыс. в 1 грамме;• патогенная микрофлора не выделяется;• радиоактивное загрязнение отсутствует;• санитарное состояние – в пределах нормы по «Критериям оценки...»;• радиус зон задержки роста по отношению к культурам стафилококка – • до 20 мм, к бацилле кишечной палочки – до 6 мм;вода – 43,05%;• растворенные соли – 5,89%;• коллоидный комплекс – 10,96%;• кристаллическая часть – 40,10%.•

КАТИОНЫ г/лКалий – 1,82, натрий – 37,23, магний – 8,342, кальций – 1,08

АНИОНЫ г/лХлор – 73,78, сульфат – 14,05, гидрокарбонат – 0,488

CM



Феномен «стероидной фобии» у больных ревматоидным артритомИ.Г. Салихов, К.К. Яхин, Р.Р. Ахунова ГОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Росздрава

Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматиче-ское заболевание, протекаю-

щее с явлениями хронического эрозивного артрита (синовит) и системным поражением внутрен-них органов [1, 4, 7, 16].

Распространенность РА среди взрослого населения составляет 0,5–2% (у женщин старше 65 лет – около 5%). Соотношение женщин к мужчинам –2–3:1. Заболеваемость РА в Российской Федерации (РФ) в 2006 г., по данным государственной статистики, составила 2,4 человека на 1000 взрослого населения, всего в РФ зарегистрированы 286 558 боль-ных РА, из них 32 000 пациентам диагноз был поставлен впервые в жизни [4, 7].

РА характеризуется высокой ча-стотой и интенсивностью болевых ощущений и нарушением функций суставов, что приводит к серьез-ным психологическим проблемам и социальной дезадаптации боль-

ных [2, 8]. Уже через 5 лет от начала заболевания ухудшение функцио-нального статуса отмечается у 8% больных РА, у 50% – снижение со-циального функционирования, у 27% – развиваются различные пси-хологические расстройства, у 35% больных снижаются показатели качества жизни за счет выражен-ного болевого синдрома [26].

Несмотря на существенные успе-хи в лечении РА, фармакотерапия этого заболевания продолжает оста-ваться одной из наиболее сложных проблем медицины [6] в связи с низ-кой приверженностью больных хроническими заболеваниями (и в том числе страдающих РА) назнача-

емому лечению. Приверженность (комплайентность) – это степень совпадения поведения пациента с рекомендациями врача. Наиболее часто приверженность в отношении лекарственной терапии определяет-ся как прием по крайней мере 80% препарата от должного. Примерами нонкомплайентности являются при-ем заниженных доз лекарственного препарата, а также неправильное время приема лекарств, перерывы, пропуски визитов к врачу [10].

Всемирной организацией здраво-охранения неадекватная привер-женность лечению признается меж-дународной проблемой особой зна-чимости, при этом отмечается, что «приверженность долгосрочной те-рапии при хронических болезнях колеблется в пределах 50%» [10].

Л.Ф.Рябицева и соавт. показали очень низкую приверженность па-тогенетическому лечению при РА: только 22,5% больных придержива-лись его более 80% времени, при

этом 5% вообще никогда не начина-ли рекомендованного лечения [10].

Известно, что успешная терапия РА препаратами, модифицирую-щими течение болезни, позволяет замедлить прогрессирование де-структивных изменений в суставах, достичь ремиссии заболевания, со-хранить функциональную актив-ность больных и улучшить качество их жизни [6, 15, 20, 21]. В дополне-ние к базисной терапии, действие которой развивается постепенно, теоретически и практически обо-снованным является использование глюкокортикостероидов (ГКС), про-тивовоспалительный эффект кото-рых наступает быстро, что позволя-

ет адекватно контролировать актив-ность воспаления и в ряде случаев снизить скорость прогрессирова-ния эрозий и приблизить наступле-ние ремиссии [11, 19, 29].

Впервые ГКС для лечения боль-ных РА были использованы в 1948 г. группой исследователей во главе с P.Hench [5]. Эти средства применя-ются в клинической практике более 50 лет и не потеряли своего значе-ния до настоящего времени [18]. При этом ГКС сравнивают с обою-доострым мечом. С одной стороны, они являются препаратами, облада-ющими мощной терапевтической активностью, позволяющими бы-стро добиться положительной ди-намики состояния пациента, что проявляется в уменьшении интен-сивности болевых ощущений при выраженном суставном синдроме при РА, а с другой – многочислен-ные побочные реакции являются причинами обращения к ГКС лишь в ситуации, когда исчерпаны возмож-ности терапии другими лекарствен-ными средствами.

Побочные эффекты при приме-нении ГКС можно разделить на три группы: 1) незначительные – за-держка жидкости, глюкозурия, дис-пептические расстройства; 2) вы-раженные – артериальная гипер-тензия, гипергликемия, отеки, кушингоидизм, остеопороз, акне, замедление заживления ран, гипо-калиемия, психические расстрой-ства; 3) угрожающие – обострение (присоединение) инфекции, недо-статочность коры надпочечников, синдром отмены, стероидная язва, стероидный диабет [11]. Многочис-ленные побочные эффекты при те-рапии ГКС привели к излишней на-стороженности при назначении этих препаратов врачами, а также к снижению комплайентности боль-ных. Поэтому целью настоящего ис-следования явилось изучение одно-го из феноменов, характеризующих психический статус больных, – сте-роидной фобии. Термин предложен нами для обозначения страхов боль-ного перед применением ГКС.

РА характеризуется высокой частотой и интен-сивностью болевых ощущений и нарушением функций суставов, что приводит к серьезным психологическим проблемам и социальной дез-адаптации больных



Стероидная фобия – страх перед назначением ГКС, возникающий как у пациентов, так и нередко у медицинских работников [11]. Страх перед ГКС может быть вы-зван реальными побочными эф-фектами, связанными с их приме-нением, как возможный результат несвоевременного и неправильно-го их назначения. Другой более распространенной причиной фор-мирования стероидной фобии яв-ляются мифы и неверные пред-ставления, складывающиеся у па-циентов под влиянием «советов, рекомендаций» других пациентов, которые имели негативный опыт применения ГКС или слышали об этом от других больных. Клиниче-ская практика показывает, что больные со стероидными фобия-ми, как правило, имеют низкий комплайенс.

Нами разработан опросник для выявления стероидной фобии и определения ее структуры, включа-ющий вопросы о длительности при-ема ГКС, дозировке, побочных эф-фектах применения, источниках информации об осложнениях, воз-никающих в процессе терапии, а также о наличии страха перед при-менением ГКС и отказе от их прие-ма в случае назначения.

В соответствии с задачами ис-следования нами разработана эпидемиологическая карта, вклю-чающая основные социальные ха-рактеристики больных РА: пол, возраст, образование, семейное положение, социальный статус, инвалидность; экспериментально-пси хо ло ги чес кие методы исследо-вания: опросник невротизации [13], индивидуальный типологический опросник, опросник выявления стероидной фобии; показатели для оценки выраженности сустав-ного синдрома: выраженность боли в суставах, которая оценива-ется больным с использованием 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкалы – ВАШ [24], где за 0 принимается отсутствие, за 100 – максимальная интенсив-ность боли; модифицированная шкала общей оценки состояния здоровья пациента; суставной счет: количество суставов, болезненных при пальпации; число припухших суставов: количество суставов, имеющих припухлость; продол-жительность утренней скованно-сти (в минутах); показатели актив-ности заболевания: комбиниро-ванный индекс DAS 28 – Disease Activity Score [22, 23, 27]; лабора-торные показатели активности: α2-глобулины (%), γ-глобулины (%) в биохимическом анализе крови, СОЭ (мм/ч) в общем анализе кро-ви и концентрация С-реактивного белка в сыворотке крови; наличие

или отсутствие ревматоидного фактора; рентгенологическую ста-дию ревматоидного артрита по классификации Steinbrocker: оцен-ку рентгенограммы кистей с луче-запястными суставами и дисталь-ных отделов стоп в прямой проек-ции [25]; класс функциональной недостаточности суставов: по кри-териям [17].

Нами обследованы 87 больных РА (9,2% мужчин, 90,8% женщин; средняя длительность заболевания 7,3±2,7 года; средний возраст 55,14±12,28 года). Неполное сред-нее образование имели 5,75% па-циентов, среднее – 29,89%, среднее специальное – 35,63%, высшее – 25,29%, неоконченное высшее – 3,44%. В браке состояли 55,17% па-циентов, 16,1% были разведены, 22,99% – вдовы, 5,75% не имели собственной семьи. У 17,24% паци-ентов не было детей, у 29,89% был 1 ребенок, у 51,72% – 2 и у 1,15% – 3 детей. На пенсии по возрасту на-ходились 42,53% пациентов, 10,34% не работали в связи с инвалидно-стью по соматическому заболева-нию (из них 1,15% пациентов имели I группу инвалидности, 32,18% – II, 19,54% – III). За вычетом 4,6% без-работных остальные 42,53% сохра-

няли трудовой статус: 19,54% составила доля государственных служащих, 13,79% – рабочих, 3,45% – служащих фирм, 3,45% – учащихся. При этом 2,3% сохраняли высокие позиции (по 1,15% предпринима-телей и руководителей).

Все пациенты получали базис-ные противовоспалительные пре-параты (цитостатики, аминохино-линовые производные, сульфаса-лазин) и ГКС. Низкая активность заболевания по DAS 28 выявлена у 5,75% больных, умеренная – у 26,43%, высокая – у 67,82% пациен-тов. Рентгенологическая стадия I зарегистрирована у 5,75%, II – у 37,93%, III – у 33,33%, IV – у 22,99% пациентов. Класс I функциональ-ной недостаточности суставов констатирован у 41,38% пациен-тов, II – у 51,72%, III – у 4,6% и IV – у 2,3% пациентов.

Стероидная фобия выявлена у 60,91% пациентов, и половина из них отказывалась от примене-ния ГКС.

Анализ путей формирования стероидной фобии показал, что основной причиной отказа от при-менения ГКС была убежденность больных в том, что лечение этими препаратами сопровождается тя-желыми побочными эффектами: у 32,08% пациентов обнаруживался страх развития остеопороза, повы-шения массы тела и наступления ожирения; 26,43% опасались, что грозящее им ожирение будет со-провождаться «кушингоидным ли-цом»; 18,87% испытывали страх развития язвенной болезни, сахар-ного диабета, повышения массы тела и наступления ожирения; у 3,78% содержанием страха оказа-лось представление, что «ГКС – по-следнее средство лечения, после которых другие препараты рабо-тать не будут».

Информация об осложнениях, возникающих в процессе приме-нения ГКС, была получена паци-ентами от соседей или родствен-ников в 52,83% случаев, из средств массовой информации в 28,30% и лишь 18,87% больных не имели

объективной информации о ГКС и страх перед этими препаратами был обусловлен тем, что «они яв-ляются гормонами и по этой при-чине представляют угрозу для здоровья».

Стероидную фобию имели 73,17% пациентов, не имеющих инвалид-ности, 58,82% – с III группой инва-лидности и 42,86% – со II группой инвалидности (р=0,001). Изучение зависимости формирования сте-роидной фобии от пола, возраста, уровня образования, социального статуса, семейного положения и числа детей в семье не позволило выявить каких-либо зависимостей.

Анализ корреляции формиро-вания стероидной фобии от пара-метров течения основного забо-левания показал статистически достоверную связь между наличи-ем стероидной фобии и классом

Приверженность (комплайентность) – это сте-пень совпадения поведения пациента с рекомен-дациями врача. Наиболее часто приверженность в отношении лекарственной терапии определя-ется как прием по крайней мере 80% препарата от должного. Примерами нонкомплайентности являются прием заниженных доз лекарственного препарата, а также неправильное время приема лекарств, перерывы, пропуски визитов к врачу.



функциональной недостаточности суставов: стероидная фобия выявле-на у 63,89% пациентов с I классом, у 60% – со II, у 25% – с III и у всех (100%) пациентов с IV классом функциональной недостаточности суставов (р=0,03).

Изучение зависимости формиро-вания стероидной фобии от других параметров течения основного за-болевания не позволило выявить какой-либо закономерности обра-зования стероидной фобии.

Известно, что хронические со-матические заболевания часто сопровождаются психическими расстройствами пограничного уровня различного генеза [12], которые оказывают неблагопри-ятное влияние на течение и про-гноз основного заболевания. С целью изучения зависимости формирования стероидной фо-бии от уровня невротизации па-циентов 61 пациенту было пред-ложено заполнить клинический опросник для выявления и оцен-ки невротических состояний [13]. Анализ проявлений невротиза-ции проводили по следующим шкалам: тревоги, невротической депрессии, астении, конверсион-ного типа реагирования, обсес-

сивно-фобических расстройств и вегетативных нарушений. Для анализа личностных особенно-стей пациентам было предложено заполнить индивидуально-ти по-ло гический опросник.

Обнаружены зависимости меж-ду наличием стероидной фобии и выраженностью таких психопато-логических симптомов, как трево-га, невротическая депрессия и обсессивно-фобические рас-стройства (р=0,02), с одной сторо-ны, а с другой – с рядом таких личностных параметров, как ин-троверсия, стеничность, тревож-ность (р=0,03). Полученные дан-ные свидетельствуют, что одним из факторов, оказывающих влия-ние на комплайентность больных, а следовательно, их социальное функционирование и даже инва-лидизацию, является феномен сте-роидной фобии. В свою очередь формирование этой фобии за-висит как от недостаточной объ-ективной информированности больных о свойствах ГКС, так и от искаженных представлений, заимствованных из ненадежных источников. Зависимость между формированием стероидной фо-бии и невротизацией больных свидетельствует о необходимости комплексного подхода к профи-лактике этого явления, которая должна включать как интенсив-ную рациональную работу и пси-хотерапию до назначения паци-ентам ГКС, так и адекватную пси-

хофармакотерапию пограничных психических расстройств.

Литература1. Бунчук Н.В. Ревматические бо-лезни: руководство для врачей. Под ред. Н.В.Бунчука. В.А.Насоновой, М.: Медицина, 1997.2. Валидация русскоязычной вер-сии Health Assessment Questionnaire (HAQ).3. Клинические рекомендации: Рев-матология. Под ред. Е.Л.Насонова. М.: ГЭОТАР-Медия, 2007.4. Лебедева Е.А. Клинико-эпи де мио-логическая характеристика за-болеваний суставов у городского населения. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ярославль, 2007.5. Насонов Е.Л. Общая характери-стика и механизмы действия ГК. Рус. мед. журн. 1999; 7: 364–70.6. Насонов Е.Л. Противовоспали-тельная терапия ревматических болезней. М.: Медицина, 1999.7. Насонова В.А. Медицинская и со-циальная значимость ревматиче-ских болезней в России и состояние специализированной помощи. Про-гресс в лечении хронических воспа-лительных заболеваний суставов. Рус. мед. журн. 2003; 2: 4–5.8. Новик А.А., Матвеев С.А., Ионо-ва Т.И. Оценка качества жизни больного в медицине. Клин. мед. 2000; 2: 10–3.9. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: ру-ководство для практикующих врачей. Под ред. В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. М.: Литтерра, 2003.10. Рябицева Л.Ф., Солодовников А.Г., Лесняк О.М. Изучение приверженно-сти лечению больных хроническими заболеваниями на модели ревмато-идного артрита, ее детерминанты и влияние на исходы заболевания. Урал. мед. журн. 2009; 2: 32–8.11. Салихов И.Г. Глюкокортикоиды. Казань: Казан. гос. мед. универси-тет, 1997.12. Смулевич А.Б. Депрессии при со-матических и психических забо-леваниях. М.: ГЭОТАР-Медия, 2007.13. Яхин К.К., Менделеевич Д.М. Клинический опросник для выяв-ления и оценки невротических состояний. Казан. мед. журн. 1978; 59(4): 37–40.14. Bologna C, Jorgenssen C, Sany J. Association of methotrexate and cor-ticosteroids in the treatment of pa-tients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheum 1996; 14: 401–504.15. Emery P, Salmon M. Early rheu-matoid arthritis: time to aim for remission? Ann Rheum Dis 1995; 54: 944–7.16. Gerli R, Bistoni O, Russano A et al. In vivo activated Tcells in rheu-matoid synovitis. Analysis of Thl– and Th2type cytokine production at clonal level in different stages of

disease. Clin Exp Immunol 2002; 129: 549–55.17. Hachberg MS, Chanf RW, Dwosh I. et al. The American College of Rheu-matology, 1991, Reveds. Criteria for the classification of global functional status in rheumatoid arthritis. Arthrit Rheum 1992; 32 (5): 488–502.18. Heytman M, Ahern MJ, Smith MD, Robert-Thompson PJ. The longterm ef-fect of pulsed corticosteroids on the efficacy and toxicity of chrysotherapy in rheumatoid arthritis. J Rheum 1994; 21: 435–41.19. LaRoche M, Arlet J. Should rheu-matoid arthritis be given long-term corticosteroid therapy? Rev Rheum 1993; 60: 317–20.20. Maini RN, Breedveld FC et al. Sus-tained improvement over two years in physical function, structural dama-ge, and sign and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and metho-trexate. Arthrit Rheum 2004; 50 (4): 1051–65.21. Pouchot J, Guillemin F, Coste J et al. Validity, reliability and sensitivity to change of a French version of the arthritis impact measurement scales (AIMS2) in patients with Rheumatoid arthritis treated with methotrexate. J Rheumatol 1996; 23 (1): 52–8.22. Prevoo ML, van’t Hoff MA, Ku-per HH et al. Modified disease activ-ity scores that include twenty-eight-joint counts. Arthrit Rheum 1995; 38: 44–102.23. Smolen JS, Breedveld FC, Eberl G et al. Validity and reliability of the twen-ty-eight joint count for the assessment of rheumatoid arthritis activity. Arthrit Rheum 1995; 38: 38–43.24. Sokka Т, Kautiainen H, Hannon-en P, Pincus T. Changes in Health As-sessment Questionnaire disability scores over five years in patients with rheumatoid arthritis compared with the general population. Arthrit Rheum 2006; 54 (10): 3113–8.25. Steinbrocker O, Traeger CN et al. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. J Am Med Assoc 1949; 40 (8): 659–62.26. Unling Т, Kvien NR et al. The inci-dence and severity of rheumatoid ar-thritis, results from a country register in Oslo, Norway. J Rheum 1998; 25 (6): 1078–84.27. Van der Heijde DMFM, van Hof MA, van Riel PLCM et al. Validity of single variables and composite indices for measuring diseases activity in rheu-matoid arthritis. Ann Rheum Dis 1992; 51: 177–81.28. Van Gestel AM, Anderson JJ, van Riel PLCM et al. ACR and EULAR im-rovement criteria have comparable validity in RA trials. J Rheum 1999; 26: 705–11.29. Weiss M. Corticosteroids in rheu-matoid arthritis. Semin. Arthr Rheum 1989; 19: 9–21.

21н е в р о л о г и я


Возможности нейропротекторов-антиоксидантов в неврологической практикеС.Г. Бурчинский ГУ «Институт геронтологии НАМН Украины», Киев

Стратегия фармакологической нейропротекции сегодня за-нимает ведущее место в пе-

речне подходов к лечению острых и хронических нарушений мозго-вого кровообращения, нейродеге-неративной патологии, энцефало-патий различного генеза и т.д. При этом все большее внимание в по-следние годы привлекает использо-вание препаратов преимуществен-но антиоксидантного типа дей-ствия, играющих важную роль в терапии самых разнообразных не-врологических заболеваний и проч-но утвердившихся в современной клинической практике.

С чем же связан интерес исследо-вателей и клиницистов к данной группе лекарственных средств ? От-вет кроется прежде всего в значимо-сти реакций оксидативного стресса в нарушениях жизнедеятельности

ЦНС и в патогенезе различной не-врологической патологии, а также в обосновании необходимости кор-рекции свободнорадикальных про-цессов как важнейшего направле-ния нейропротекторной фармако-терапии.

Образование свободных радика-лов является одним из самых уни-версальных механизмов жизнеде-ятельности клетки и процессов, реализующихся в межклеточном пространстве. Свободные радика-лы служат неотъемлемыми спут-никами окислительных реакций и обладают мощной химической и биологической активностью.

В целом, свободнорадикальное окисление следует рассматривать как необходимое метаболическое

звено в окислительном фосфори-лировании, биосинтезе проста-гландинов и нуклеиновых кислот, иммунных реакциях и т.д. В част-ности, свободные радикалы обра-зуются в процессе перекисного окисления жирных кислот с изме-нением при этом физических свойств биологических мембран. Однако, с другой стороны, свобод-норадикальное окисление являет-ся универсальным патофизиоло-гическим феноменом при многих патологических состояниях, а так-же, что очень важно, обязательной и существенной составляющей ме-ханизмов возрастных изменений организма и повреждающего дей-ствия хронического стресса, сосу-дистой и нейродегенеративной патологии мозга и т.д.

Типичным явлением для всех перечисленных процессов следу-

ет назвать тканевой дефицит кислорода. При этом в условиях нарушений энергообразующих реакций и при неполном восста-новлении кислорода происходит образование высокореактивных и потому токсичных свободных ра-дикалов или продуктов, которые их генерируют [27, 32]. Патологи-ческое воздействие свободных ра-дикалов связано прежде всего с их влиянием на структурно-функцио-нальные характеристики биоло-гических мембран. Как известно, одним из основных компонентов мембраны являются фосфолипи-ды. В условиях ишемии и гипок-сии происходит активация пере-кисного окисления липидов и, в частности, мембранных фосфо-

липидов. Результатом этого слу-жат нарушения естественной транс-портно-защитной функции био-логических мембран, повышение их микровязкости, изменения их проницаемости для различных ионов и, в результате, изменения в жизнедеятельности клетки, а в дальнейшем – ее деструкция и ги-бель [28, 30].

Особо опасны свободные ради-калы для митохондрий, в частно-сти для митохондриальной ДНК (мтДНК). Поскольку митохондрии используют 85-99% всего кислоро-да, потребляемого клетками [29], то самые большие количества супероксидрадикала образуются именно в митохондриях [9]. В ре-зультате отмечается окислитель-ное повреждение молекулы мтДНК и, соответственно, повышение ве-роятности развития мутаций [31].

Особое значение в последние годы придается роли митохон-дрий в программированной гибе-ли клеток – апоптозе, который сейчас рассматривается как один из ведущих механизмов старения и патогенеза различных заболева-ний, в частности, ангионеврологи-ческой и нейродегенеративной патологии. Как было выявлено, продукты перекисного окисления непосредственно в небольших ко-личествах стимулируют апоптоз, а в больших – вызывают некроз клетки [9]. В этих условиях глав-ным повреждающим фактором выступает высокоактивный ги-дроксильный радикал ОН.

Исключительно важны упомяну-тые процессы именно для голов-ного мозга, принимая во внима-ние последствия повреждения ДНК в постмитотических клетках, каковыми являются нейроны [28]. Повышенная продукция свобод-ных радикалов является одной из существенных причин длительно-го спазма церебральных сосудов, прогрессирования постишеми-ческого отека и дегенерации нейронов за счет нарушения це-

Главной отличительной особенностью мекси-дола, выделяющей его среди других препара-тов ноотропного и нейропротекторного типа действия, является широта фармакологиче-ских эффектов

CM

н е в р о л о г и я22


лостности мембран при различ-ных формах нарушений мозго-вого кровообращения (ОНМК и ХНМК). В последнее время оксида-тивный стресс рассматривается также как один из ведущих факто-ров патогенеза нейродегенера-тивной патологии, в том числе бо-лезней Альцгеймера и Паркинсо-на, рассеянного склероза и т.д. Повреждающее воздействие про-дуктов перекисного окисления на мтДНК нейронов способствует развитию их мутаций. Как извест-но, нарушения белкового синтеза играют значительную роль как в патогенезе разнообразных невро-логических заболеваний, так и в процессах старения, служащих их фундаментом.

Все вышеотмеченное также в полной мере можно отнести и к сердечно-сосудистой системе. Ак-тивация свободнорадикального окисления способствует спазму коронарных сосудов и служит важ-ным фактором развития стенокар-дии и инфаркта миокарда, ускоря-ет темпы развития атеросклероза, в том числе и сосудов головного мозга, и т.д.

Отдельно следует рассмотреть роль оксидативного стресса в про-цессах старения [21]. Известно, что продолжительность жизни у различных видов животных об-ратно пропорциональна интен-сивности окислительного метабо-лизма [9, 30]. Именно поэтому одной из ведущих современных теорий старения является свобод-норадикальная теория [30], соглас-но которой главным фактором воз-растных изменений организма, в первую очередь в головном мозге, служит активация процессов сво-боднорадикального окисления и образование супероксидного и гидроксильного радикалов и син-глетного кислорода, обладающих непосредственным повреждаю-щим влиянием на ткани различ-ных органов и систем. Поскольку характерным феноменом старе-ния является ишемия, это способ-ствует дальнейшей активации сво-боднорадикальных процессов, ко-торые, в свою очередь, усиливают ишемизацию. Таким образом, воз-никает «порочный круг», лежащий в основе многих форм возраст-зависимой патологии – атеро-склероза, цереброваскулярных нарушений, болезней Альцгейме-ра и Паркинсона, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни и др.

Но не менее значимую роль играют свободные радикалы и в развитии патологических реак-ций, связанных с хроническим стрессом. Как известно, возраст-ные и стресс-индуцированные из-

менения в организме с биохими-ческой точки зрения во многом идентичны [22], а развитие хрони-ческого стресса может рассматри-ваться как своеобразная «модель» ускоренного старения. Поэтому отмеченные формы возраст-зависимой патологии являются в значительной степени и стресс-зависимыми, имея в своей основе аналогичный ведущий механизм развития – активацию свободно-радикального окисления.

Таким образом, сегодня не вы-зывает сомнений необходимость направленного фармакологиче-ского воздействия на процессы образования свободных радика-лов, т.е. разработки веществ анти-оксидантного типа действия для применения в клинической прак-тике и прежде всего в неврологии.

Как известно, в организме суще-ствует мощная естественная систе-ма антиоксидантной защиты, пред-ставленная как ферментами – су-пероксиддисмутазой, каталазой, глутатионпероксидазой, так и био-логически активными веществами, защищающими наиболее повреж-даемые действием свободных ра-

дикалов биологические структуры. К таким веществам относятся альфа-токоферол, глутатион, аскор-биновая кислота, фенолы, мочеви-на, некоторые аминокислоты (ме-тионин) и т.д. Однако в условиях значительной активизации процес-сов свободнорадикального окисле-ния эта система уже не в состоянии эффективно защищать структуры-мишени и организм в целом от по-вреждающего действия свободных радикалов. Поэтому экзогенная коррекция отмеченных процессов является очень важным фактором прерывания отмеченного «пороч-ного круга» и необходимым атрибу-том патогенетической фармакоте-рапии возраст- и стресс-ин ду ци-рованной патологии, которая в широком смысле может рассма-триваться как «болезни адапта-ции». И старение в целом, и стресс-зависимые заболевания (как соматического, так и психогенно-го плана) характеризуются осла-блением адаптационно-ком пен-саторных реакций и, в конечном итоге, «срывом адаптации», мани-фестирующим в виде конкретной патологии.

Сегодня существует большое ко-личество лекарственных средств, которым в большей или меньшей мере присущи антиоксидантные свойства. Однако для большинства из них (аскорбиновая кислота, альфа-токоферол, метионин, ли-поевая кислота) характерно так называемое «общеметаболиче-ское» действие, т.е. отсутствие определенной специфичности от-носительно конкретных органов и систем. Это, с одной стороны, не-ограниченно расширяет спектр их клинического применения, а с другой – делает их средствами «фоновой» терапии, целесообраз-ной только лишь в виде одного из компонентов комплексной тера-пии и, к тому же, осложняет оцен-ку их непосредственного вклада в эффективность такой терапии.

Другие антиоксиданты – произ-водные фенолов (дибунол, про-букол, олифен) или не нашли широкого применения в клини-ческой практике, или еще недо-статочно изучены и, вследствие этого, их антиоксидантный по-тенциал остается в известной мере нераскрытым.

Учитывая все вышесказанное, понятным становится интерес как к поиску новых лекарственных средств антиоксидантного типа действия, так и к возможностям применения в этом качестве уже известных препаратов.

Одним из наиболее своеобраз-ных и перспективных средств тако-го рода следует назвать мексидол.

Мексидол – оригинальное ле-карственное средство, которое разработано в Российской Феде-рации в Институте фармакологии РАМН и относится к производным 3-оксипиридина.

За последние годы был накоплен обширный массив эксперимен-тальных и клинических данных, свидетельствующих о наличии уникального механизма действия и исключительно широкого кли-нико-фармакологического спек-тра у мексидола. Однако, учитывая специфическую нейротропную активность данного средства, представляется целесообразным более подробно остановиться на возможностях и перспективах мексидола в неврологии и, в част-ности, при заболеваниях мозга со-

Мексидол как антиоксидант представляет осо-бый интерес вследствие наличия у него «двой-ного» защитного механизма действия – блока-ды образования свободных радикалов и их «ловушки»

CM



судистого, нейродегенеративного и функционального генеза.

Главной отличительной особен-ностью мексидола, выделяющей его среди других препаратов ноо-тропного и нейропротекторного типа действия, является широта фармакологических эффектов. Все механизмы действия мексидола в целом можно разделить на:

а) клеточные;б) системные.Данный препарат влияет на

структурно-функциональное со-стояние нейрональных мембран и метаболизм нейрона, обладает мо-дулирующим действием в отноше-нии различных нейромедиатор-ных систем и нормализующим эф-фектом на нейромедиаторный дисбаланс мозга. Однако клиниче-ская эффективность мексидола прежде всего основана на его свойствах как антиоксиданта и антигипоксанта, которые в значи-тельной степени и определяют его уникальность как лекарственного средства [7].

Мексидол как антиоксидант представляет особый интерес вследствие наличия у него «двой-ного» защитного механизма дей-ствия – блокады образования сво-бодных радикалов и их «ловушки».

Мексидол ингибирует началь-ные стадии перекисного окисле-ния липидов в нейрональных мем-бранах, ответственные за образо-вание активных форм кислорода и появление токсических активных ионов железа Fe2+ [8]. Кроме того, данный препарат активирует важ-нейшее звено естественной анти-оксидантной системы организ-ма – фермент супероксиддисмута-зу, нормализует содержание липидных фракций, уменьшает индекс холестерин/фосфолипиды в нейрональных мембранах, сни-жает параметры микровязкости мембран, т.е. обладает исключи-тельно широким спектром дей-ствия как «мембранный стабили-затор» [6]. Наконец, мексидолу свойственна способность инги-бировать образование свободных радикалов при активации синте-за простагландинов и лейкотрие-нов [6, 14] – ведущего звена по-вреждения нейронов при цере-броваскулярной патологии. Как известно, именно нормализация свойств нейрональных мембран (клеточной и митохондриаль-ной) является важнейшим ком-понентом нейропротекторного действия при ишемии и/или ней-родегенеративных процессах в ЦНС [2, 7]. Подобным разносто-ронним мембранотропным дей-ствием не обладает ни один из применяемых в неврологии ней-ропротекторов.

Еще одним существенным фар-макологическим эффектом мекси-дола следует назвать его антиги-поксическое действие, связанное со специфическим влиянием на энергетический обмен. Сукцинат, входящий в состав мексидола, яв-ляется важнейшим компонентом цикла Кребса, оптимизируя био-энергетический потенциал нейро-нов и повышая их устойчивость к гипоксии. Мексидол активирует компенсаторную активацию аэ-робного гликолиза и нормализует энергосинтезирующую функцию митохондрий [4-6, 13].

Таким образом, сочетание по-ликомпонентного, мультимо-дального антиоксидантного и антигипоксического механизмов действия мексидола определяет его возможности как своеобраз-ного и перспективного нейро-протектора в неврологической практике. С клинико-фармако ло-гической точки зрения мексидол можно рассматривать как свое-образный нейротропный адап-тоген, повышающий устойчи-вость нейронов головного мозга и сохранность функций ЦНС при неблагоприятных физиологиче-ских (старение) и патологических (стресс, ишемия, нейродегенера-ция) условиях.

Кроме того, мексидол за счет своего влияния на конформаци-онное состояние белковых макро-молекул синаптических мембран и, в частности, рецепторных струк-тур обладает неспецифическим модулирующим эффектом в отно-шении различных нейромедиа-торных систем. Например, данный препарат повышает сродство ГАМК-рецепторов к ГАМК, активи-рует дофамин- и холинергические процессы, т.е. нормализует актив-ность именно тех систем, которые в наибольшей степени ослабляют-ся при старении, стрессе и нейро-дегенеративной патологии (де-менции, болезнь Паркинсона и т.д.) [7, 14].

В результате, мексидолу также свойственны такие ценные в кли-ническом отношении свойства, как ноотропное, анксиолитиче-ское и противосудорожное дей-ствие. Кроме того, мексидол мож-но охарактеризовать как препарат с направленными нейро- и геро-протекторными эффектами.

Наконец, необходимо упомянуть и о наличии у мексидола гиполи-пидемического действия (сниже-ние уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности и увеличение уровня липопротеи-дов высокой плотности) и благо-приятного влияния на реологию крови (ингибирование агрегации тромбоцитов и повышение анти-

тромбогенного потенциала эндо-телия сосудов) [7].

В клинической неврологии мек-сидол оказался весьма ценным ин-струментом фармакотерапии и фармакопрофилактики широкого спектра заболеваний.

Убедительно показана его эф-фективность при назначении в острой стадии ишемического ин-сульта. Препарат снижает показа-тели летальности при ОНМК, уско-ряет регресс неврологической симптоматики, восстанавливает функции двигательной сферы и координацию движений, норма-лизует параметры мозговой гемо-динамики [15, 20, 24-26].

В последние годы все большее внимание привлекает возмож-ность использования мексидола в лечении хронических заболева-ний ЦНС (ХНМК, ранние стадии деменций, эпилепсия), что связа-но со сложностью выбора опти-мальной фармакотерапевтической стратегии при упомянутых забо-леваниях и необходимостью при-менения препаратов с максималь-но комплексным, патогенетически обоснованным механизмом дей-ствия, способствующим влиянию на различные звенья формирова-ния патологии ЦНС [19]. Мексидол оказывает выраженный лечебный эффект у пациентов с дисциркуля-торной энцефалопатией (ДЭ) всех трех стадий, однако все же наибо-лее выражено его действие на ран-них этапах развития патологии. У упомянутой категории пациентов мексидол демонстрирует эффек-тивность в отношении как субъек-тивных, так и объективных прояв-лений заболевания, причем его действие проявляется достаточно быстро по сравнению с другими нейропротекторами – уже к концу 1-й недели терапии [7]. Наиболь-шей динамике при терапии мек-сидолом подвергаются такие симптомы, как снижение рабо-тоспособности, двигательной активности, головокружение, го-ловная боль, нарушения памяти, тревожность, социальная дезадап-тация [10]. Также после курса лече-ния мексидолом отмечалось до-стоверное улучшение основных показателей нейропсихологиче-ских тестов: увеличение количе-ства заучиваемых слов, повышение точности, качества и темпа рабо-ты, уменьшение числа ошибок, что свидетельствует о непосредствен-ном влиянии данного препарата на когнитивные функции [11, 18]. Сходные эффекты отмечались и у пациентов с ранними стадиями сосудистой деменции [6].

Мексидол проявляет клинически выраженное противосудорожное действие, что позволяет рекомен-

CM



довать его как ценный инструмент комплексной терапии эпилепсии, в частности, в сочетании с валь-проатами [14].

Наконец, необходимо упомянуть и о перспективах применения мек-сидола при тех формах патологии, где ведущую роль играют уже его системные эффекты, т.е. воздей-ствие на нейромедиаторный ба-ланс мозга. Сочетание анксиоли-тического, антиастенического, ноотропного и вегетостабилизи-рующего компонентов действия препарата предопределяет целе-сообразность его применения при неврозах с наличием тревожно-астенического симптомокомлекса, реактивных состояниях, нейро-циркуляторной дистонии, алко-гольном абстинентном синдроме и т.д. [12, 16, 17].

Мексидол потенцирует клини-ческие эффекты анксиолитиков, что позволяет уменьшить дозу по-следних при совместном приме-нении и, тем самым, повысить бе-зопасность терапии анксиолити-ками, т.е. обеспечить важнейшее условие успеха в лечении тревож-ных расстройств [17].

Таким образом, даже краткий ана-лиз клинических возможностей и опыта применения мексидола сви-детельствует о наличии исключи-тельно широкого терапевтического потенциала данного средства. Вме-сте с тем еще по сути неоцененны-ми остаются его фармакопрофи-лактические возможности.

В последние годы все большее внимание как исследователями, так и практическими врачами уде-ляется предотвращению или тор-можению перехода организма из состояния «предболезни» в бо-лезнь, сохранению возможностей для полноценной реализации со-циальных функций, поддержанию оптимального психоэмоциональ-ного баланса. Именно на этапе, когда накопление нарушений в деятельности органов и систем на молекулярном и биохимическом уровнях в результате воздействия процесса старения, стресса либо конкретного патологического фактора еще не проявилось в виде того или иного заболевания, но для этого уже созданы все предпо-сылки, направленное фармаколо-гическое воздействие может быть особенно эффективным [3]. Со-гласно одному из определений, «фармакопрофилактика – это це-ленаправленный долговременный прием лекарственного средства с целью защиты от постоянно дей-ствующего патологического влия-ния (физической, химической, биологической или социальной природы) или предупреждения возрастных изменений организма,

способных привести к развитию конкретных заболеваний» [1]. Именно такое понятие фармако-профилактики открывает перспек-тивы максимально широкого ис-пользования данной стратегии в практической медицине.

Учитывая то обстоятельство, что свободнорадикальное окисление и гипоксия, а также нейромедиа-торный дисбаланс (прежде всего ослабление дофамин-, холин- и ГАМК-ергических процессов) слу-жат основой возрастных и стресс-индуцированных изменений моз-га, применение мексидола с этой точки зрения является не только патогенетически оправданным, но и вполне целесообразным.

В этой связи особо следует под-черкнуть безопасность мексидола. По данному критерию мексидол превосходит подавляющее боль-шинство других нейротропных средств в целом, что обуславлива-ет возможность реализации долго-временной и прогнозируемой те-рапевтической и/или профилак-тической стратегии. Побочные эффекты мексидола отмечаются редко и проявляются лишь в виде тошноты, сухости во рту, сонливо-сти, возбуждения или кожных ал-лергических реакций, т.е. риск развития каких-либо серьезных осложнений при применении данного препарата отсутствует.

Соответственно, весьма невели-ки и противопоказания к приему препарата: острые нарушения функции печени и почек, детский возраст, беременность и кормле-ние грудью.

Таким образом, мексидол пред-ставляет собой инновационный препарат с комплексным, много-звеньевым механизмом действия (антиоксидант, мембраностабили-затор, антигипоксант, корректор нейромедиаторного баланса, ноо-троп, анксиолитик, антиконвуль-сант) и сочетанным фармакотера-певтическим и фармакопрофилак-тическим эффектом.

Учитывая, что в последние годы все большую роль при выборе кон-кретного инструмента фармакоте-рапии различных заболеваний играют экономические параме-тры, особого внимания заслужива-ет фармакоэкономический анализ целесообразности включения мек-сидола в схемы лечения ангионев-рологической патологии и, в част-ности, ишемического инсульта (ИИ). Так, по данным специально проведенного в РФ исследования, экономический эффект от исполь-зования мексидола при ИИ в 1,7 – 2,3 раза превышает затраты на его приобретение и основывается на снижении смертности (на 35-40%), сокращении сроков госпитализа-

ции (на 20%), уменьшении явле-ний неврологического дефицита и, соответственно, повышении ка-чества жизни пациентов [23]. Та-ким образом, мексидол является одним из немногих нейропротек-торов с четко доказанным фарма-коэкономическим эффектом при его применении.

Среди препаратов мексидола на фармацевтическом рынке Украи-ны особого внимания заслуживает препарат Нейротропин, произво-димый РУП «Белмедпрепараты» в полном соответствии с критери-ями GMP и сбалансированный по показателю «цена/качество». Об-ращает внимание скрупулезность производителя в выборе стекла ампул, отвечающего строжайшим требованиям Европейской фарма-копеи по гидролитической стой-кости и светозащитным свой-ствам. Нейротропин выпускается в форме раствора для инъекций (1 мл раствора содержит 50 мг мексидола, в 1 ампуле содержит-ся 2 мл) как для внутримышечно-го, так и для внутривенного при-менения (инфузионным либо ка-пельным путем).

В заключение, следует подчер-кнуть, что, несмотря на достаточ-но обширный опыт клинического применения мексидола в невроло-гической практике, его возможно-сти как нейропротектора и «ней-роадаптогена» во многом еще остаются нераскрытыми. В этом отношении весьма перспективным представляется использование дан-ного препарата в комплексной стратегии лечения мягкого когни-тивного дефицита – переходного ослаблением когнитивных функ-ций и ранними стадиями демен-ции, представляющего собой одну из ведущих проблем психогериа-трии. В данной ситуации сочета-ние фармакотерапевтического и фармакопрофилактического по-тенциала мексидола (Нейротро-пина) может оказаться особенно ценным. Также заслуживает вни-мания дальнейшая расширенная апробация мексидола (Нейро-тропина) при лечении таких но-зологических форм, как болезнь Паркинсона и черепно-мозговая травма, где процессы свободно-радикального окисления играют важную роль в их патогенезе. Даль-нейшее накопление отечественно-го опыта использования Нейро-тропина может способствовать расширению горизонтов фарма-котерапии и фармакопрофилак-тики ведущих форм патологии ЦНС, реализации стратегии ней-ро- и геропротекции.


CM

CM



Хронические расстройства мозгового кровообращения: возможности нейротрофической терапии

П.Р. Камчатнов1, К.А. Зайцев2, Д.Б. Денисов3 1ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ; 2ГУП ПВЛ №7 ДЗ г. Москвы; 3УДП РФ, Клиническая больница №1, Москва

Расстройства мозгового кро-вообращения являются одной из ведущих причин смерт-

ности и стойкой инвалидизации в большинстве экономически развитых стран мира. По данным

World Stroke Organisation (2010 г.), ежегодно в мире регистрируется порядка 16 млн новых случаев инсульта [18]. Еще большую рас-пространенность имеют хрони-ческие нарушения мозгового кровообращения (ХНМК), в на-стоящее время рассматриваемые как хроническая ишемия голов-ного мозга, сосудистая деменция, или в соответствии с отечествен-ной терминологией – дисцирку-ляторная энцефалопатия.

Такие состояния характеризу-ются диффузным прогрессирую-щим поражением головного моз-га, на фоне которого наблюдают-ся эпизоды острой церебральной ишемии (транзиторные ишеми-ческие атаки, инсульты). Основы-ваясь исключительно на клиниче-ских проявлениях, крайне слож-но, зачастую даже невозможно разграничить острые и хрониче-ские расстройства мозгового кро-вообращения. Это положение особенно важно, учитывая воз-можность развития «молчаливых» («немых», «тихих») инсультов, расположенных вдали от функ-ционально значимых областей головного мозга и не сопрово-ждающихся появлением очагово-го неврологического дефицита.

Особенности кровоснабжения головного мозга

Ведущие патогенетические ме-ханизмы формирования ХНМК в значительной степени обусловле-ны особенностями васкуляриза-ции головного мозга. В нормаль-ных условиях мозг получает кровь по парным магистральным арте-

риям – внутренним сонным и по-звоночным. Существующие между ними системы анастомозов соз-дают условия для перераспределе-ния крови между зонами крово-снабжения различных артерий. Важнейшей системой анастомо-зов является виллизиев круг, в об-ласти основания мозга объединя-ющий бассейны внутренних сон-ных и позвоночных артерий. При

его адекватном функционирова-нии существуют возможности для достаточного поступления арте-риальной крови во все отделы мозга даже при значительном су-жении (или полной окклюзии) одной из сонных или позвоноч-ных артерий. На поверхности больших полушарий головного мозга имеется сеть мелких ана-стомозов, обеспечивающая пере-ток крови между пиальными арте-риями [28]. Длинные огибающие артерии мозгового ствола обра-зуют кольцо Захарченко, которое обеспечивает стабильную перфу-зию этого отдела мозга [13]. Важ-ную роль играют также анастомо-зы между экстра и интракрани-альными артериями, в частности, глазничный анастомоз, обеспечи-вающие возможность поступления крови из системы наружной сон-ной артерии во внутреннюю.

Иначе организована система ва-скуляризации мозга на уровне ар-терий мелкого калибра. Основная масса белого вещества больших по-лушарий, подкорковые образова-ния получают кровь из артерий мелкого калибра диаметром 100–200 мкм, которые берут свое начало от расположенных на поверхности мозга субарахноидальных или под-нимающихся вверх суб эпенди маль-ных артерий [14]. Являясь сосудами

конечного типа, эти артерии не анастомозируют между собой, что исключает возможность перетока крови между ними.

Исключительное адаптацион-ное значение имеет система ау-торегуляции мозгового крово-обращения, обеспечивающая ста-бильность мозгового кровотока при колебаниях системного арте-риального давления (АД) в преде-лах от 70 до 170 мм рт. ст. При

повышении системного АД насту-пает констрикция артериальных сосудов, благодаря чему замкнутое пространство черепа защищается

от переполнения кровью, а при

снижении системного АД разви-вается дилатация церебральных

артерий на фоне спазма перифе-рических сосудов (централиза-ция гемодинамики), благодаря чему поддерживается постоянная перфузия мозга.

Этиология и патогенез ХНМК

Ведущей причиной формирова-ния ХНМК является поражение ар-терий мелкого калибра, обуслов-ленное артериальной гипертензи-ей, сахарным диабетом и их сочетанием, а также амилоидная ангиопатия и некоторые генети-чески детерминированные микро-ангиопатии. Стойкое повышение АД приводит к значительной структурной перестройке сосуди-стой стенки в результате первич-ного некроза миоцитов, пролифе-рации эндотелиоцитов, активации липогиалиноза и фибриноидного некроза. Вследствие этих процес-сов происходит перекалибровка артерий с уменьшением размеров их просвета, ведущая к гипоперфу-зии белого вещества [2]. Указанные структурно-функциональные изме-нения стенки артерий, развиваю-щаяся эндотелиальная дисфункция приводят к нарушению ауторегуля-ции мозгового кровообращения, при этом мозговой кровоток на-чинает пассивно следовать за си-стемным АД. В этих условиях как

CM



стойко повышенное АД, так и его снижение (в особенности резкое, что нередко наблюдается при применении антигипертензивных препаратов короткого действия) крайне нежелательны, так как мо-гут вести к возникновению очагов гипоперфузии с развитием как ло-кальных, так и диффузных струк-турных изменений мозгового ве-щества.

Серьезной причиной развития ХНМК является нарушение прохо-димости магистральных артерий головы, обусловленное в первую

очередь атеросклеротическим стенозирующим поражением. Ве-роятность ишемического пораже-ния мозгового вещества возраста-ет при наличии сочетанных сте-нозов двух и более артерий,

разобщении виллизиева круга или

неполноценности других систем анастомозов, нестабильности си-стемного АД, особенно при арте-риальной гипотензии, наличии изъязвляющейся атеросклероти-ческой бляшки, служащей источ-ником микроэмболов.

В условиях популяционного ис-следования продемонстрировано,

что при наличии атеросклероти-ческого гемодинамически значи-мого стенозирующего поражения внутренней сонной артерии на-блюдается нарастание очагового

неврологического дефицита в го-молатеральном полушарии, при-чем наиболее ранними являются

расстройства высших мозговых функций [21]. Нейропсихологиче-ское тестирование позволяет в этой ситуации выявить когнитив-ное снижение даже у пациентов с асимптомным нарушением прохо-димости внутренней сонной арте-рии, которое более выражено при

поражении сосуда, кровоснабжаю-щего доминантное полушарие. Определенное значение в разви-тии ХНМК могут иметь повышение вязкости крови, состояние гипер-коагуляции, гиперфибриногене-мия, увеличение скорости агрега-ции клеточных элементов крови.

Снижение мозгового кровото-ка ниже определенного уровня ведет к ряду негативных послед-ствий, в частности, дефициту продукции энергии, нарушению белкового синтеза и др. [5]. Вслед-ствие снижения энергопродук-ции нарушается работа ионных насосов, что наряду с накоплени-ем в тканях молочной кислоты приводит к развитию отека и на-буханию нейронов и клеток глии. Серьезное повреждающее воз-действие оказывают свободные кислородные радикалы и продук-ты перекисного окисления липи-дов, образующиеся в процессе реализации оксидантного стрес-

са, внутриклеточное накопление ионов кальция, эксайтотоксич-ность (повреждения нервной ткани вследствие чрезмерного выброса в синаптическую щель возбуждающих нейротрансмит-теров, в первую очередь – глута-мата и аспартата) [22]. Следует отметить, что активация глутама-тергической нейротрансмиссии может иметь и положительные последствия, учитывая, что функ-ционирование глутаматергиче-ской передачи самым тесным об-разом связано с формированием новых синаптических связей, ор-ганизацией нейронных ансам-блей и в итоге – приобретением новых навыков и восстановлени-ем утраченных [27].

Как острая, так и хроническая церебральная ишемия тесно связа-ны со сложным комплексом имму-нологических изменений. В ише-мизированном мозге наблюдается активация микроглии, увеличение экспрессии белков острой фазы воспаления, синтез ряда биологи-чески активных веществ [15, 16]. Вследствие нарушения целостно-сти гематоэнцефалического ба-рьера в системный кровоток по-ступают специфические для нерв-ной ткани белки, в ответ на появление которых вырабатыва-ются аутоантитела. Интересно, что указанные иммунные реакции могут носить характер как по-вреждающий, так и защитный. Следует также отметить, что неко-торые вещества, вырабатываемые

в ответ на повреждение нервной

ткани и имеющие патогенное зна-чение, одновременно являются и индукторами репаративных про-цессов, обеспечивая восстановле-ние нарушенных неврологиче-ских функций.

Вследствие комплекса метабо-лических нарушений в ткани моз-га происходят значительные мор-фофункциональные изменения. Острое нарушение поступления крови к отдельным участкам моз-говой ткани ведет к ишемическому некрозу, проявляющемуся как сим-птомными, так и асимптомными («немыми») инсультами или тран-зиторными ишемическими атака-ми. Кроме того, последствия как острой, так и хронической ишемии (оксидантный стресс, внутрикле-точное накопление ионов кальция, дисбаланс нейротрансмиттеров) способны инициировать процесс запрограммированной гибели кле-ток – апоптоза [11, 20].

Многообразие патологических процессов, возникающих вслед-ствие ишемии головного мозга, не может быть сведено исключитель-но к некротической гибели ней-ронов и клеток глии и апоптозу.

Так, в условиях модели хрониче-ской мозговой гипоперфузии, вы-званной двусторонней частичной перевязкой сонных артерий у мы-шей, было установлено отсрочен-ное поражение перивентрикуляр-ного белого вещества [30]. Инте-ресно, что процесс поражения мозгового вещества разворачива-ется на протяжении нескольких недель. В условиях хронической ишемии и гипоксии наиболее ра-нимыми оказываются толстые бога-то миелинизированные волокна, клетки-предшественники олиго-дендроцитов и незрелые олигоден-дроциты [12]. Такого рода про-грессирующее демиелинизирую-щее поражение головного мозга человека может наблюдаться при

хронической ишемии мозга, а так-же вследствие перенесенных эпи-зодов острых нарушений мозго-вого кровообращения, в частно-сти, после так называемых «немых инсультов», выявляемых по резуль-татам магнитно-резонансной то-мографии (МРТ) и не сопрово-ждающихся клиническими прояв-лениями [29].

Кроме того, важными механиз-мами поражения мозгового ве-щества являются уменьшение числа функционирующих синап-сов и снижение активности суще-ствующих, уменьшение площади

дендритного поля, с которого

нейроны получают информацию для дальнейшей переработки. Со-вокупность указанных механиз-мов, в особенности в условиях

персистирующей церебральной ишемии, ведет к нарастанию дис-функции головного мозга, усугу-блению имеющихся нарушений, формированию неврологическо-го дефицита.

ЛечениеУчитывая первичный сосуди-

стый характер патологического процесса, несомненно, что про-филактика прогрессирования па-тологического процесса состоит в сведении к минимуму действия факторов сосудистого риска, контроле АД, систематическом приеме антиагрегантов, вероят-но, назначении статинов. Лечение

должно носить систематический, постоянный характер. Стенозиру-ющие поражения внутренних сон-ных артерий нередко требуют хи-рургической коррекции. Обяза-тельным является максимально полное устранение действия име-ющихся факторов сердечно-сосу-дистого риска.

Трудно переоценить значение постоянных физических и ум-ственных нагрузок. Приток к моз-гу информации, поступающей по различным сенсорным системам,

CM



осуществление различных видов

деятельности, связанных с про-цессами обработки информации, являются мощными стимулятора-ми процессов нейропластично-сти [6]. Активное функциониро-вание нейронных ансамблей обе-спечивает образование новых синапсов и способствует поддер-жанию активности синапсов уже существующих. В ходе многочис-ленных экспериментов было про-демонстрировано, что пребыва-ние животного, перенесшего оча-говое повреждение мозгового вещества (ишемия, травма и пр.), в так называемой обогащенной среде, обеспечивающей большое

количество сенсорных раздражи-телей, ведет к более полному и раннему восстановлению нару-шенных неврологических функ-ций [17]. Сходные сведения были

получены и при исследовании лю-дей, перенесших острые рас-стройства мозгового кровообра-щения, черепномозговую травму [24, 31]. Получены данные о том, что положительное действие не-медикаментозной стимуляции на

процессы восстановления мозго-вых функций реализуется вслед-ствие повышения экспрессии ро-стовых факторов. Есть также све-дения, полученные в ходе ряда экспериментальных исследова-ний, о том, что систематические нагрузки могут способствовать миграции в пораженную область клеток-предшественников нейро-нов, хотя роль указанного меха-низма в процессах репарации го-ловного мозга человека требует уточнения [19].

В этой связи большой интерес представляет возможность приме-нения препаратов, обладающих нейротрофическим и нейропро-тективным действием, уменьшаю-щих выраженность поражения моз-гового вещества в условиях ише-мии, обеспечивающих стимуляцию

репаративных процессов в нерв-ной системе. Положительный эф-фект данной группы лекарствен-ных средств в полной мере может реализоваться в условиях примене-ния немедикаментозной терапии. Следует подчеркнуть, что их при-менение в качестве средств профи-лактики цереброваскулярных рас-стройств абсолютно не обосновано и ничем не подтверждено.

Другим важным условием дости-жения эффективности терапии является своевременное начало лечения, до того, как сформирует-ся тяжелый когнитивный дефицит.

В этой связи большой интерес представляют мягкие (или легкие) когнитивные нарушения (англ.: mild cognitive impairment), выне-сенные в Международную класси-

фикацию болезней 10-го пересмо-тра в рубрику F06.7. Данное состо-яние проявляется снижением памяти при практически нормаль-ном общем состоянии интеллекта, сохранностью активности в по-вседневной жизни, имеющимися нарушениями мнестических функ-ций при том, что у пациента отсут-ствуют проявления деменции, де-лириозного состояния [25]. Изна-чально указанный термин был предложен для описания состоя-ния, предшествующего разверну-той картине болезни Альцгейме-ра, однако в ходе дальнейших ис-следований была установлена гетерогенность умеренных когни-тивных нарушений, участие раз-личных механизмов их развития (естественного старения, сосуди-стого и дегенеративного характе-ра, сочетания указанных факто-ров) [23]. Получены данные о зна-чительном возрастании риска развития деменции как сосудисто-го, так и смешанного типов у паци-ентов с умеренными когнитивны-ми нарушениями. Очевидно, что

ранняя диагностика и своевремен-но начатое лечение позволяют если не предупредить, то отсро-чить развитие деменции.

Ноотропная терапияОдним из препаратов и нейро-

трофического, и нейропротек-тивного действия является Кор-тексин®, представляющий собой комплекс полипептидов коры го-ловного мозга скота. Препарат оказывает воздействие на различ-ные этапы патологической цепи

молекулярных событий, приводя-щих к гибели нейронов, ограничи-вает интенсивность процессов апоптоза, уменьшает повреждаю-щее действие глутаматной эксай-тотоксичности, способствует уве-личению пула аденозинтрифос-форной кислоты путем усиления ее синтеза, уменьшает степень на-копления ионов кальция в нейро-нах, предупреждая тем самым ги-бель клеток [26].

Большой интерес представляет собой нейротрофическое дей-ствие содержащихся в препарате нейропептидов, проявляющееся восстановлением поврежденных клеточных отростков, предупре-ждением гибели нейронов, культи-вируемых в среде, лишенной ро-стовых факторов [4]. По мнению авторов, эти процессы обусловле-ны изменением экспрессии генов, регулирующих синтез мозгового нейротрофического фактора и фактора роста нервов. В условиях

экспериментального геморраги-ческого инсульта (самцы крыс) по-казано, что введение препарата в значительной степени уменьшает

интенсивность отека нейронов, ограничивает число погибших клеток [9].

Есть сведения об определенном положительном эффекте приме-нения препарата Кортексин® в комплексной терапии больных с постинсультной эпилепсией [3]. В результате контролируемого от-крытого исследования было пока-зано, что у детей с фармакорези-стентной эпилепсией, ассоцииро-ванной с задержкой умственного развития, назначение препарата способствовало некоторому уре-жению приступов и улучшению выполнения психометрических тестов [7]. Данное наблюдение имеет большое практическое зна-чение, учитывая нередко наблюда-емое токсическое действие проти-воэпилептических препаратов и необходимость проведения дли-тельного, зачастую пожизненного их применения.

Кортексин® хорошо зарекомен-довал себя при лечении больных с цереброваскулярными расстрой-ствами. Получены сведения об эф-фективности его применения в комплексном восстановительном лечении больных с ишемическим инсультом [8]. Наибольший эффект наблюдается при раннем начале лечения и широком применении методов немедикаментозной тера-пии [10]. В первую очередь авторы

отметили достоверное улучшение в виде более полного восстановле-ния нарушенных когнитивных функций. В условиях открытого

рандомизированного несравни-тельного исследования, прове-денного в Москве и включавшего 120 больных, изучалась возмож-ность применения препарата у больных с умеренными когнитив-ными нарушениями сосудистого генеза [1]. В качестве монотера-пии (прием иных лекарственных средств, обладающих ноотропным действием, исключался) препарат назначали по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 20 дней. В результате исследования было установлено существенное улучшение памяти, выполнение некоторых тестов для оценки когнитивных функций, уменьшение выраженности де-прессивных нарушений.

Таким образом, приведенные сведения позволяют рассматри-вать Кортексин® в качестве эф-фективного нейропротективного и нейротрофического препарата, применение которого показано в комплексном лечении пациентов как с острыми, так и хронически-ми нарушениями мозгового кро-вообращения.


CM

CM



Антиоксидантная терапия в восстановительном периоде лечения ишемического инсультаЭ.Ю.Соловьева, О.П.Миронова, А.И.Федин Кафедра неврологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, Москва

Разработка эффективных мето-дов предупреждения и лече-ния ишемического инсульта

остается одной из первоочередных задач практического здравоохране-ния. Стратегия лечения ишемиче-ского инсульта основывается на уточнении ведущего патогенетиче-ского механизма, приведшего к сосудисто-мозговой недостаточно-сти, и его коррекции, направленной на компенсацию дефицита мозго-вой гемодинамики и улучшение об-менных процессов в мозговой тка-ни [1–3].

В течение последних лет была выдвинута концепция о существен-ной патогенетической роли окис-лительного стресса в повреждении клеток мозга, обусловленных его ишемией [4–8]. Возникающая при изменениях в сосудах и нарушени-ях системной гемодинамики ише-мия приводит к каскаду метаболи-ческих реакций. Наряду с увеличе-нием концентрации субстратов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в зоне ишемии нарастает интенсивность генерации актив-ных форм кислорода (АФК), нака-пливаются прооксиданты – стиму-ляторы ПОЛ. Эти условия сочета-ются со снижением активности антиоксидантных ферментов и на-рушением функции физиологиче-ских систем защиты. Очаговая ише-мия характеризуется продукцией свободных радикалов, высвобожде-нием глутамата из очага заболева-ния, который диффузно переходит в зону ишемической полутени, уве-личением в поврежденных нейро-нах ионов Ca2+, активацией синтеза NO. В дальнейшем происходит ин-дукция NO-синтазы в эндотелии и лейкоцитах, активация циклоокси-геназы-2 (ЦОГ-2) в нейронах и по-вреждение митохондрий. Ишемия и последующее возобновление кро-вотока (реоксигенация) – процес-сы, которые приводят к генерации АФК. Если нейтрализовать избыток АФК, генерируемых в условиях

ишемии мозга, невозможно, проис-ходит активация каскада реакций, вызывающих хаотическую (по типу некроза) или программируемую (по типу апоптоза) смерть клетки [3].

Активация ПОЛ наблюдается не только при остром ишемическом повреждении мозга и реперфузии, когда этот процесс развивается ла-винообразно и приводит к разви-тию окислительного стресса. По-вышение концентрации продуктов ПОЛ возможно также у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Пути активации ПОЛ в патогенезе хро-нических цереброваскулярных за-болеваний связаны с собственно ишемическим процессом в голов-ном мозге и/или с поражением сердечно-сосудистой системы в целом при атеросклерозе и арте-риальной гипертензии. Состояние анти- и прооксидантной системы в процессе старения является одним из патогенетических факторов, определяющих вероятность разви-тия патологических состояний, в частности сосудистой деменции, обусловленной снижением мозго-вого кровотока и, соответственно, развитием гипоксии тканей, кото-рые приводят к развитию окисли-тельного стресса [7, 9].

Биологический смысл окисли-тельного стресса заключается в ак-тивации систем клеточной репара-ции для поддержания целостности клетки, которая включает в себя следующие процессы: деструкцию, деполяризацию клеточных мем-бран, воспаление, дифференци-ровку, пролиферацию, ремодели-рование, гипертрофию, апоптоз, некроз. Механизм ПОЛ в клетках центральной нервной системы (ЦНС) аналогичен механизмам в других тканях, однако интенсив-ность процесса здесь значительно выше [10]. Во многом это определя-ется высоким содержанием в мозге полиненасыщенных жирных кис-лот – субстратов ПОЛ. Так, содер-

жание фосфолипидов в мозге в 1,5 раза больше, чем в печени, и в 3–4 раза больше, чем в сердце. Вы-сокая интенсивность ПОЛ в ЦНС определяется также высокими кон-центрациями ионов металлов с переменной валентностью, необ-ходимых для функционирования ферментов и работы дофаминовых рецепторов. Нарушения кислород-ного метаболизма при ишемии мозга приводят к ацидозу, который способствует высвобождению ио-нов металлов, становящихся ката-лизаторами свободнорадикальных реакций. Кроме того, для мозга характерно низкое содержание основных компонентов антиокси-дантной защиты (см. табл.). В целом именно дефицит антиоксидантной системы в мозговой ткани объясня-ет ее особую чувствительность к продукции свободнорадикальных соединений [5, 10]. Составляя всего 2% от общей массы тела, мозг ути-лизирует 20–25% получаемого кис-лорода, поэтому переход в свобод-норадикальную форму даже 0,1% метаболизируемого нейронами кислорода оказывается токсичным для мозговой ткани.

В последние годы был открыт ка-чественно новый этап подбора ин-дивидуальной терапии ишемиче-ских поражений мозга, что связано с внедрением в клиническую прак-тику современных неинвазивных диагностических методов, позво-ляющих мониторировать измене-ние морфофункционального со-стояния мозга и его кровообраще-ние при использовании различных медикаментозных средств [2, 3, 11]. Вместе с тем, несмотря на возрас-тающее число предлагаемых для клинической апробации потенци-ально эффективных лекарствен-ных препаратов, пока так и не уда-лось решить проблему лечения це-реброваскулярной болезни. И хотя летальность при инсультах в по-следние годы снижается, смерт-ность от цереброваскулярных за-

CM



болеваний в России остается одной из самых высоких в мире: в 2000 г. стандартизованный показатель со-ставил 319,8 на 10 тыс. населения, а кумулятивный риск развития по-вторного инсульта в течение 5 лет составляет около 25% [1].

Современные представления о возможности выживания ткани мозга в зоне пенумбры в течение как минимум 48–72 ч после нару-шения мозгового кровообращения определяют особое значение раз-работки новых эффективных мето-дов вторичной нейропротекции, направленных на прерывание от-сроченных механизмов смерти клеток [1]. Вторичная нейропротек-ция должна быть наиболее интен-сивной на протяжении первых 7 сут развития инсульта. И хотя сре-ди источников литературы о кли-нических исследованиях нейро-протекторов, несмотря на большое количество обнадеживающих ре-зультатов в доклинических иссле-дованиях, фраза «эффективности не продемонстрировал» превали-рует [12], существуют весомые до-казательства того, что необратимые изменения в зоне ишемической по-

лутени после церебрального ин-фаркта могут быть предотвращены скорее всего за счет назначения нейрозащитных агентов [13].

Основные направления вторич-ной нейропротекции включают в себя регуляцию избыточного син-теза NO и окислительного стресса (антиоксидантная терапия), тор-можение местной воспалительной реакции (антитела к молекулам межклеточной адгезии, блокаторы провоспалительных цитокинов, эндогенные противовоспалитель-ные цитокины), улучшение нейро-трофического обеспечения мозга (нейротрофические факторы), ней-роиммуномодуляцию (нейропеп-тиды), регуляцию рецепторных структур (ганглиозиды) [3].

Существенно отметить не только терапевтическую, но и профилакти-ческую значимость нейрозащиты. Коррекция отдаленных послед-ствий ишемии, в том числе регуля-ция свободнорадикального окисле-ния, приводит к замедлению разви-тия церебрального атеросклероза и энцефалопатии в постинсультном периоде [1]. Использование антиок-сидантных препаратов, способных

защитить мозговую ткань от ише-мических повреждений, является важным направлением вторичной нейропротекции.

Антиоксидантные препараты

Поиск оптимального антиокси-дантного средства, несмотря на бо-лее чем 30-летнюю историю изуче-ния роли радикальных процессов в патогенезе различных заболева-ний, продолжается. С точки зрения механизма антиоксидантного дей-ствия, наиболее эффективным яв-ляется препарат, предотвращаю-щий образование или непосред-ственно взаимодействующий с активными метаболитами, связы-вающий катализаторы и снижаю-щий интенсивность свободноради-кальных процессов (СРП), взаимо-действующий с гидроперекисями липидов и ингибирующий терми-нальные этапы ПОЛ, способствую-щий синтезу и образованию эндо-генных антиоксидантов. Вместе с тем при выборе препарата для про-ведения антиоксидантной терапии нужно учитывать, что универсаль-ного соединения, блокирующего все пути генерации АФК и способ-ного обрывать все виды реакций ПОЛ, не существует. Исходя из сво-ей химической структуры и меха-низма действия, каждый антиокси-дант более или менее эффективно влияет на отдельные звенья СРП, не являясь при этом универсальным средством.

Многочисленные эксперимен-тальные и клинические исследова-ния свидетельствуют о большей терапевтической эффективности комплексного применения несколь-ких антиоксидантов (АО) с разными механизмами действия [14]. Выделя-ют первичные АО, препятствующие образованию новых радикалов, и вторичные, захватывающие уже об-разовавшиеся радикалы, предотвра-щающие накопление их избытка (рис. 1). Использование первичных, преимущественно ферментных АО, особенно актуально в условиях пе-рехода от ишемии к реперфузии тканей. Из большого перечня фер-ментных АО в клинической практи-ке наиболее широко используются лекарственные препараты на осно-ве супероксиддисмутазы (СОД), вы-деляемой из бактерий, растений, органов животных. Среди них ор-

Таблица. Активность ферментов антиоксидантной защиты в мозге

Фермент Серое вещество мозга Печень

Cu/Zn-СОД, ед/мл белка 3,7 4,7

Каталаза, ед/мг белка 7 1400

Глутатионпероксидаза, ед/мг белка 68 155

Глутатионредуктаза (наличие) Умеренное Высокое

Глутатион восстановленный, мМ 2 7–8Примечание. По: Halliwell, Getteridge 1999.

Примечание. O2- – супероксиданион радикал кислорода, O2 – синглетный кислород,

H2O2 – перекись водороа, ОН– – гидроксильный радикал.

Рис. 1. Механизмы действия антиоксидантов

CM



готеин, оксодрол [26]. Для усиления терапевтического действия препа-ратов на основе СОД целесообразно совместное введение каталазы (пре-парат Epurox). Нестабильность ве-ществ этой лекарственной группы заставляет фармакологов и биохи-миков уделять большее внимание созданию пролонгированных форм СОД и каталазы. Однако использо-вание лекарственных препаратов на основе ферментов, выделяемых из разных источников, имеет суще-ственные ограничения, связанные не только с быстрой инактивацией, но и высоким риском развития по-бочных эффектов [14], что обу-словливает более широкое исполь-зование вторичных веществ, ино-гда называемых «тушителями» (англ. scavenger). Среди перспективных направлений разработки новых ан-тиоксидантных препаратов являет-ся создание лекарственных средств с заданными антиоксидантными свойствами. В экспериментальных исследованиях и в разных стадиях клинической апробации находятся препараты, обладающие способ-ностью хелатировать ионы метал-лов переменной валентности (производные трансферрина и лактоферрина), группа лазарои-дов – синтетические производные 21-ами но стероида (Тirilazad mesy-late, U074006F), антиоксидантные соединения на основе стероидных гормонов, фенил-t-бутил-нитроны (PBN) – ловушки свободных ради-калов, образующие с ними ста-бильные нитроксиды, ингибиторы NO-синтазы (нитроиндазол, амино-гуанидины). Можно предположить, что в ближайшее время будет про-демонстрирована их высокая кли-ническая эффективность.

На данном же этапе в клиниче-ской практике широко используют-ся традиционные лекарственные препараты на основе естественных антиоксидантов или искусственно синтезируемых веществ. Наиболь-шее распространение в нашей стра-не и за рубежом получил жирора-створимый низкомолекулярный ан-тиоксидант с противоишемическим действием – витамин Е (α-токоферол) [2, 15]. Однако жирорастворимые антиоксиданты имеют существен-ный недостаток, связанный с отсро-ченным периодом действия (после встраивания в структуру мембран через 24 ч после введения). В связи с этим более широкое распростра-нение получили водорастворимые формы, способные быстро прони-кать в микроциркуляторное русло. α-токоферол является соединением, с высоким сродством восстанавли-вающим пероксильные радикалы и превращающимся при этом в отно-сительно нереакционноспособный феноксильный радикал. В таком со-

стоянии он может находиться до тех пор, пока не будет восстановлен аскорбатом в исходное состояние. Пара витамин Е – витамин С служит примером согласованного взаимо-действия гидрофобных и гидро-фильных антиоксидантных молекул в клетке [14]. Одним из природных регуляторов свободнорадикальных процессов в клетке является карно-зин, представляющий собой дипеп-тид, в молекулу которого входят 2 аминокислоты – гистидин и b-аланин. В основе фармакологиче-ского действия карнозина лежит его биологическая роль как специфиче-ского гидрофильного антиоксидан-та в возбудимых тканях, способ-ность связывать протоны и ионы тяжелых металлов [16]. Коэнзим Q10– убихинон – является эффективным антиоксидантом липопротеинов низкой плотности. В ряде исследо-ваний получен выраженный анти-оксидантный эффект при совмест-ном использовании коэнзима Q10 [5] и статинов. Совместное использова-ние необходимо для коррекции по-бочного свойства статинов пода-влять ГМГ-КоА-редуктазу, снижать синтез мевалоната и всех веществ, синтезируемых с его участием, включая коэнзим Q10 [10]. Группу синтетических антиоксидантов пред-ставляют синтетические аналоги витамина Е (азотокоферол, тролокс С), ароматические фенолы и поли-фенолы (ионол, пробукол, дибунол), гетероароматические фенолы, не-которые производные индола, бар-битуровой кислоты и фенотиазина,

селеноорганические вещества, ор-ганометаллсодержащие препараты железа и цинка, органические кис-лоты и их производные (аскорби-новая и изоаскорбиновая, галловая, тиопропионовая, ретиноевая кис-лоты), некоторые аминокислоты и производные аминостероидов. В этой группе широкое распростра-нение получили ионол и дибунол, противоишемический эффект ко-торых связан с их способностью поддерживать уровень антиокисли-тельной активности липидов, инги-бировать накопление продуктов ПОЛ, уменьшать коагуляционный потенциал крови [17]. Широко ис-пользуются антиоксиданты из группы производных оксипириди-на – эмоксипин и мексидол, отно-сящиеся к водорастворимым анти-оксидантам биогенного типа и яв-ляющиеся структурными аналогами соединений витамина В6. Их эффек-тивность основана на способности проникать через гематоэнцефали-ческий барьер. При этом эмоксипин стабилизирует мембранные струк-туры, подавляет агрегацию тром-боцитов, ингибирует фосфоди-эстеразу циклических нуклеотидов, увеличивая тем самым содержание циклических аденозинмонофосфа-та и гуанозинмонофосфата [15]. От-личительным свойством мексидола является наличие в его молекуле ян-тарной кислоты, обеспечивающей усиление компенсаторной актива-ции аэробного гликолиза и сниже-ние угнетения окислительных про-цессов в цикле Кребса, приводящее

Рис. 2. Терапевтический потенциал α-ЛК

CM



в условиях гипоксии к увеличению содержания АТФ и креатинфосфата, активации энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилиза-ции клеточных мембран [15]. Про-изводным янтарной кислоты явля-ется также препарат цитофлавин, содержащий в качестве активных компонентов янтарную кислоту (10%), рибоксин (2%), никотинамид (1%) и рибофлавинмононуклеотид натрия (0,2%). Все его компоненты участвуют в окислительно-восста-новительных реакциях, улучшают оксигенацию крови, ограничивают зону ишемического повреждения, стимулируют репаративные про-цессы, оказывают ноотропное дей-ствие [11]. Перспективным антиок-сидантом в профилактике и лече-нии ишемических, возрастных и нейродегенеративных заболеваний мозга является липоевая кислота (α-ЛК) – тиоловое соединение с прямым антиоксидантным действи-ем (синонимы – тиоктовая, липоно-вая кислота, витамин N). Впервые α-ЛК выделена в кристаллическом виде из говяжей печени в 1951 г., а в 1953 г. создан ее синтетический ана-лог [18]. Тиоловые соединения спо-собны накапливаться в мозге и об-ладают выраженным антиоксидант-ным защитным действием в условиях гипоксии и ишемии. α-ЛК является коферментом, входящим в состав энзимов группы кокарбоксилаз. В организме α-ЛК образует динамич-ную окислительно-восстановитель-ную систему, которая участвует в переносе ацильных групп в составе многокомпонентных ферментных систем. Основное значение имеет ее участие в качестве кофактора в окислительном декарбоксилирова-нии кетокислот (пировиноградной и кетоглутаровой), протекающем в матриксе митохондрий. α-ЛК игра-ет значительную роль в процессе образования энергии в организме. Она облегчает превращение молоч-ной кислоты в пировиноградную с последующим ее декарбоксилиро-

ванием, т.е. способствует ликвида-ции метаболического ацидоза. Спо-собствуя образованию коэнзима А (КоА), она облегчает перенос ацета-та и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последу-ющего окисления. Это сопровожда-ется уменьшением выраженности жировой дистрофии гепатоцитов, активизацией метаболической функции печени и желчеотделения, нередко этому сопутствует и сниже-ние содержания липидов в плазме крови. Кроме того, α-ЛК оказывает липотропное действие, ускоряет окисление жирных кислот. R-изомер α-ЛК увеличивает захват глюкозы на периферии, совместно с инсулином способствует перемещению в мем-брану клетки глюкозотранспорти-рующих протеинов, что обеспечи-вает 2–4-кратное поступление глю-козы в клетки инсулинзависимых тканей [22]. Однако «второе рожде-ние» α-ЛК для медицинской практи-ки в большей мере связано с ее ан-тиоксидантным действием, которое обусловлено наличием двух тиоло-вых групп в ее молекуле (отсюда приставка «тио»), а также способно-стью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо (пре-дотвращая его участие в ПОЛ). Ан-тиоксидантная активность α-ЛК ис-пользуется во многих областях ме-дицины. Получены доказательства того, что она не только обладает са-мостоятельным антиоксидантным потенциалом, но и обеспечивает мощную поддержку работы других антиоксидантных звеньев в орга-низме [20, 21]. В этом отношении ее протективное действие тесно связа-но с гомеостазом в системе глута-тиона и убихинона. Принимая на себя два электрона убихинона и превращаясь в дигидролипоевую кислоту, α-ЛК поддерживает коэн-зим Q в рабочем состоянии. Эффек-тивно использовать тиоктовую кис-лоту в комбинации с коэнзимом Q. Рекомендуется назначать α-ЛК (со-вместно с другими антиоксиданта-

ми) для лечения врожденных форм гемолитических анемий (серповид-но-кле точ ной, талассемии, анемии на фоне врожденной недостаточ-ности глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы), поскольку при этих состоя-ниях повышена активность проок-сидантного звена. α-ЛК оказывает прямое стимулирующее действие на активность уропорфириногенде-карбоксилазы, что может быть ис-пользовано в лечении порфирий. Важное место в клинической прак-тике в настоящее время занимает использование α-ЛК в лечении боль-ных сахарным диабетом. Активно участвуя в метаболических процес-сах, α-ЛК способна оказывать деток-сицирующее действие. В частности, α-ЛК выполняет роль антидота при отравлении солями ртути, акрила-мидом, свинцом [18]. Тиоктовая кислота может способствовать устранению побочных эффектов ряда лекарственных препаратов. В частности, назначение цисплатина, гентамицина, амикацина сопрово-ждается активизацией ПОЛ, сниже-нием запасов глутатиона в клетках улитки внутреннего уха, нарастани-ем уровня малонового диальдегида (МДА). Показано, что назначение антиоксидантов и, в частности, α-ЛК (10 мг/кг в сутки) уменьшает выра-женность ототоксического воздей-ствия [22]. Кроме того, тиоктовая кислота подавляет синтез NO гепа-тоцитами при септическом шоке, в лечении поражения печени виру-сом гепатита С ингибирует острую фазу воспаления и болевой синдром [19, 21].

Широкий терапевтический по-тенциал α-ЛК, влияющий на энерге-тический метаболизм и редукцию окислительного стресса, является патогенетическим обоснованием для использования этого средства у больных с ишемией мозга (рис. 2).

Возможности использования пре-паратов α-ЛК в терапии ишемиче-ских поражений головного мозга хорошо отработаны на экспери-ментальных моделях. Результаты не-давно завершившегося эксперимен-та подтвердили способность этого антиоксиданта уменьшать объем зоны инфаркта и улучшать невроло-гическое функционирование у мы-шей, подвергнутых транзиторной фокальной ишемии в бассейне средней мозговой артерии [23]. В другой работе α-ЛК в комбинации с витамином Е применяли в двух те-рапевтических режимах – профи-лактического введения и интенсив-ного лечения на модели тромбоэм-болического инфаркта мозга у крыс. Изучали влияние антиоксидантов на неврологический дефицит, гли-альную реактивность и нейрональ-ное ремоделирование в зоне ише-мической полутени. Результаты экс-

Рис. 3. Динамика уровня МДА через 24 ч МДАо у больных ХИМ на фоне лечения

CM



перимента продемонстрировали неоспоримое преимущество пре-вентивного введения исследуемых антиоксидантов по степени улучше-ния неврологических функций, а угнетение астроцитарной и микро-глиальной реактивности отмеча-лось как при профилактическом применении α-ЛК с витамином Е, так и в режиме интенсивной тера-пии уже развившегося ишемическо-го поражения мозга [24].

Изучение возможностей α-ЛК в клинической практике лечения острых нарушений мозгового кро-вообращения проводили на базе ка-федры неврологии (зав. – академик Е.И.Гусев) лечебного факультета Рос-сийского государственного меди-цинского университета [25]. α-ЛК изучали как антиоксидант для адъ-ювантного лечения больных в вос-становительном периоде инсульта. Данной категории пациентов на-значали препарат Берлитион® в те-чение 16 нед перорально по 300 мг 2 раза в день или внутривенно ка-пельно по 60 мг/сут с последующим переходом на пероральный прием. Для плацебо-контроля была набра-на группа больных, которые не по-лучали антиоксидантной терапии. Состояние пациентов оценивали по шкале B.Lindmark, которая доста-точно полно отражает степень не-врологической дисфункции при инсульте. В результате у пациентов, получавших наряду с традицион-ным лечением инсульта Берлити-он®, через 16 нед наблюдения при-рост баллов по оценочной шкале был существенно и достоверно выше, чем в группе плацебо.

На кафедре неврологии (зав. – проф. А.И.Федин) ФУВ Российского государственного медицинского университета совместно с НИИ фи-зико-химической медицины Мин-здравсоцразвития РФ (зав. лабора-торией – проф. О.А.Азизова) про-

ведены исследования препарата Берлитион®, созданного на основе α-ЛК, в качестве нейропротектив-ной терапии ишемии мозга для коррекции свободнорадикальных процессов. Целью нашей работы явились комплексное клинико-биохимическое исследование эф-фективности Берлитиона у боль-ных с последствиями инфаркта мозга и анализ взаимосвязи между клинической эффективностью препарата и количественными ха-рактеристиками окислительного стресса. В задачи исследования вхо-дила оценка динамики основных клинических синдромов и свобод-норадикальных процессов на фоне лечения Берлитионом.

В исследование были включены 35 пациентов (20 женщин, 15 муж-чин) с последствиями ишемическо-го инсульта (срок давности от 6 до 12 мес), у которых регистрирова-лась активация свободнорадикаль-ных процессов. Тяжесть клиниче-ского синдрома оценивали в баллах по рейтинговой неврологической шкале А.И.Федина, диагноз под-тверждался данными магнитно-резонансного томографического (МРТ) исследования.

Возраст исследуемых составил от 57 до 78 лет (средний возраст 61,2±8,8 года). Эффективность Бер-литиона исследовали открытым способом. Методом случайной вы-борки больные были рандомизиро-ваны в 2 группы. Пациенты 1-й группы (25 человек) получали пре-парат Берлитион в суточной дозе 300 ЕД. раствора путем внутри-венного капельного введения на 200 мл 0,9% физиологического раствора в течение 14 сут. Базовая терапия включала гипотензивные, антиагрегантные, кардиальные и противодиабетические препараты при условии, что их прием начи-нался до начала обследования, а

дозировки на протяжении лечения оставались неизменными. Группу сравнения составили 10 пациен-тов, сопоставимых по полу, возра-сту и характеру заболевания, полу-чавших в течение 14 дней указан-ную базовую терапию.

Исследование неврологического статуса с оценкой общемозговых, астеноневротических, двигатель-ных, вестибуломозжечковых, экс-трапирамидных, чувствительных и псевдобульбарных расстройств проводили по адаптированной ко-личественной неврологической шкале А.И.Федина со стандартизи-рованными критериями оценки вы-раженности каждого симптома.

Оценку ПОЛ до и после лечения проводили по данным спектрофо-тометрического измерения уровня МДА, полученного с помощью ре-акции с тиобарбитуровой кисло-той (ТБК-реактивные продукты) через 24 ч после медь-индуци ро-ванного окисления плазмы. Изме-ряемый параметр характеризует уровень окисляемости плазмы, а его повышение у больных хрони-ческой ишемией свидетельствует о нестабильном состоянии и может расцениваться как маркер про-грессирования ишемического про-цесса. Следует отметить, что, так как при активации СРП окисли-тельной модификации в плазме подвергаются и липиды, и белки, окислительную резистентность плазмы оценивали не только по накоплению продуктов окисления липидов, но и белков. В работе ис-пользовали следующие подходы: определение общего количества окисленных белков по накопле-нию карбонильных продуктов окисления белков динитрофенил-гидразин (ДНФГ), определение функционального состояния и окисляемости сывороточного аль-бумина с помощью флюоресцент-ного зонда К-35, определение с по-мощью флюоресцентной метки на SH-группы ТиоГло ТМ5-соединений с SH-группами, которые обладают антиоксидантными свойствами.

Результаты показали, что у паци-ентов, включенных в исследование, в фоновом состоянии были зареги-стрированы повышенный уровень МДА через 24 ч после медь-инду ци-ро ванного окисления плазмы (МДАо), высокий уровень содержания карбо-нильных продуктов окисления бел-ков, снижение содержания SH-групп и связывающей способности аль-бумина. Это свидетельствовало об активизации процессов свободно-радикального повреждения и сни-жении ресурсов антиоксидантной защиты у данного контингента больных.

По завершении курса лечения вы-явлено статистически значимое

Рис. 4. Динамика накопления в плазме ДНФГ (нмоль/мл плазмы), содержания SH-групп (мкмоль/л плазмы) и ОА (отн. ед.) у больных ХИМ на фоне лечения Берлитионом

CM



уменьшение выраженности как субъективных, так и объективных симптомов заболевания в обеих группах. Однако разница суммы баллов, отражающая тяжесть субъ-ективных проявлений заболевания до и после лечения, в группе боль-ных, получавших Берлитион, оказа-лась достоверно большей по срав-нению с таковой в контрольной. При общей оценке эффекта лече-ния было выявлено четкое превали-рование (91,5%) положительных ре-зультатов при использовании Бер-литиона (в группе сравнения – 61%). В то же время при межгрупповом сравнении динамики органических симптомов заболевания значимых различий не выявлено. Клиниче-ский эффект лечения проявлялся снижением выраженности эмоцио-нально-волевых расстройств, улуч-шением функции памяти и внима-ния, уменьшением выраженности цефалгического, вестибуломозжеч-кового, кохлеовестибулярного и астенических синдромов. Клиниче-ский эффект препарата коррели-ровал с параметрами ПОЛ. Так, у больных 1-й группы выявлено до-стоверное повышение окислитель-ной устойчивости плазмы, т.е. сниже-ние уровней МДАо, карбонильных соединений, увеличение количества восстановленных SH-групп, повыше-ние связывающей способности аль-бумина – его окисляемости (ОА), в то время как в группе контроля ди-намики практически не наблюда-лось (рис. 3, 4).

При анализе результатов исследо-вания выявлена статистически зна-чимая зависимость между степенью регресса неврологических симпто-

мов (в баллах) и исходным уровнем активности СРП в группе больных, получавших Берлитион (r=0,42, p=0,019), в то время как в группе сравнения подобной зависимости не наблюдалось. Отмечена также тенденция к обратной корреляции между степенью клинического улуч-шения в результате лечения Берли-тионом и уровнем повышения ак-тивности СРП (r=-0,38, p=0,051). Вместе с тем, несмотря на прове-денную терапию, исследуемые па-раметры перекисного окисления липопротеинов хотя и имели до-стоверный уровень положительных изменений, но к 15-м суткам не до-стигали возрастных границ нормы, что послужило основанием продол-жить курс лечения Берлитионом для достижения еще более выраженно-го корригирующего эффекта.

Из группы больных (25 человек), получавших Берлитион в инъекци-онной форме, 15 пациентам (1-я подгруппа) было продолжено лече-ние препаратом в таблетированной форме по 300 ЕД. 2 раза в сутки в течение 4 нед, оставшиеся 10 паци-ентов, завершившие лечение Берли-тионом, были включены во 2-ю под-группу. Группу сравнения (30 чело-век) составили условно-здоровые лица из числа доноров в возрасте от 18 до 35 лет.

Результаты исследования показа-ли, что через 15 дней продолжен-ного лечения в 1-й подгруппе на-блюдалась дальнейшая тенденция к снижению уровней МДАо, карбо-нильных соединений, увеличению ко-личества восстановленных SH-групп, повышению связывающей способ-ности альбумина, а к 30-му дню эти

показатели приблизились к значе-ниям у условно-здоровых лиц (до-норам). Во 2-й подгруппе дальней-шей коррекции показателей актив-ности СРП и АО-системы не выявлено (рис. 5). Кроме того, при межгрупповом сравнении динами-ки органических симптомов забо-левания зарегистрированы значи-мые различия в 1-й и 2-й подгруп-пах, что свидетельствовало о большем клиническом эффекте у больных, получавших Берлитион в течение 6 нед.

Выявленная активизация процес-сов свободнорадикального окисле-ния у больных, перенесших инсульт, свидетельствует о неблагоприятном течении и высоком риске прогрес-сирования цереброваскулярного за-болевания и может расцениваться как дополнительный индикатор тя-жести течения, как критерий неза-вершенности острого процесса, требующего медикаментозной кор-рекции.

Нейропротективное действие Берлитиона, связанное с предот-вращением повреждающего воз-действия свободных радикалов на клеточные мембраны и уменьше-нием выраженности окислительно-го стресса, является патогенетиче-ским обоснованием использования его как антиоксидантного средства при ишемическом поражении го-ловного мозга. Критерием эффек-тивности лечения может служить оценка окислительной устойчиво-сти плазмы по накоплению продук-тов окисления липидов (МДА), бел-ков (карбонилов) и соединений с SH-груп пами, которые обладают антиоксидантными свойствами.

Эффективность действия антиок-сиданта, как и других лекарствен-ных веществ, определяется дозой, сроками и способом их введения. В связи с этим мы рекомендуем для регуляции активности свободнора-дикальных процессов у больных, перенесших инсульт, курсовое ис-пользование инъекционной и та-блетированной форм α-ЛК в началь-ной инъекционной дозе 300 ЕД/сут в течение 2 нед с последующим пе-реходом на таблетированную фор-му 600 ЕД/сут в течение 4 нед для стабилизации клинического и анти-оксидантного эффектов.

Полученные результаты исследо-вания позволяют рекомендовать дальнейшее углубленное изучение нейропротективных свойств препа-рата Берлитион. В настоящее время проводится рандомизированное сравнительное исследование его эффективности в ранний период восстановительного лечения ише-мического инсульта.


Рис. 5. Динамика накопления в плазме МДА через 24 ч окисления плазмы, ДНФГ (нмоль/мл плазмы), содержания SH-групп (мкмоль/л плазмы) и ОА (отн. ед.) у больных ХИМ на фоне разных схем лечения Берлитионом по сравнению с данными лиц контрольной группы (доноры)

CM



Эффективность и переносимость агонистов дофаминовых рецепторов при лечении пациентов с умеренным когнитивным расстройствомТ. К. Чернявская, к.м.н, ассистент кафедры терапии, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздравсоцразвития РФ, Москва

Демографические тенденции в развитых стра-нах в последние десятилетия придают осо-бенное значение проблеме здоровья пожилых

пациентов. Естественная убыль населения, резкий иммиграционный прирост, старение нации – эти процессы, происходящие в передовых государствах Европы, Азии и США, свойственны и России. Совре-менная социология демонстрирует существенное изменение возрастного состава населения России (рис. 1). Улучшение социально-эко но мических условий и качества медицинской помощи в инду-стриально развитых странах привело к значимому увеличению ожидаемой продолжительности жизни. Результатом этого стало значительное увеличение числа лиц пожилого и старческого возраста. Так, по данным Росстата, количество россиян старше тру-доспособного возраста к 2015 г. составит 24% об-щей численности населения страны. Согласно эпидемиологическим данным, в конце XX в. в мире проживали около 400 тыс. лиц в возрасте старше 65 лет. Ожидается, что в ближайшее время их чис-ленность еще возрастет. Уже сейчас не менее 1/2 па-циентов, обращающихся за врачебной помощью, составляют лица пожилого и старческого возраста. Чаще всего пожилые пациенты жалуются на сниже-ние памяти и уменьшение умственной работоспо-собности. По статистике до 75% лиц старше 65 лет недовольны своей памятью. Из них не менее чем у 1/2 нарушения памяти и других когнитивных функ-ций подтверждаются объективно с помощью ней-ропсихологических методов исследования [1].

К нормальным возрастным изменениям следует отнести небольшое ослабление памяти, внимания и других когнитивных функций. Экспериментально-психологические исследования 60–70-х годов XX в. свидетельствуют, что возрастное ухудшение когни-тивных функций начинается достаточно рано, а именно с 30–40 лет. В наибольшей степени страда-ют быстрота реакции на внешние стимулы и спо-собность длительное время концентрировать вни-мание. Поэтому мышление у лиц пожилого возраста становится несколько замедленным. Пожилым нуж-но больше времени для выполнения различных ког-нитивных заданий, они быстрее устают. С возрас-том отмечается также уменьшение объема опера-тивной памяти, что снижает способность к обучению и усвоению новых знаний и навыков. Наконец, еще

один типичный для пожилых лиц когнитивный сим-птом – трудности перехода с одного этапа когни-тивной деятельности на следующий. В результате пожилые люди менее склонны менять стратегию своего поведения, следовательно, они становятся более консервативными [2, 3].

Большинство лиц пожилого и старческого возрас-та подвержены таким распространенным сердечно-сосудистым заболеваниям, как гипертоническая бо-лезнь, атеросклероз магистральных артерий голо-вы, ишемическая болезнь сердца, что может провоцировать нарушения высших мозговых функ-ций сосудистой этиологии [4–6].

Клинические проявленияКлинически синдром умеренного когнитивного

расстройства (УКР) характеризуется жалобами на снижение памяти и умственной работоспособности в сочетании с легким снижением фона настроения, жалобами на головную боль, несистемное голово-кружение, шум, тяжесть или ощущение «несвежести» в голове, быструю утомляемость. В отечественной клинической практике таким пациентам чаще всего выставляется диагноз дисциркуляторной энцефало-патии I или II стадии и они преимущественно состо-ят под наблюдением врачей общей практики.

ЛечениеХотя УКР, связанное с возрастом, обычно не до-

стигает значительной выраженности, оно вызывает беспокойство больного, может оказывать негатив-

Рис. 1. Динамика численности населения России старше трудоспособного возраста

CM



ное влияние на повседневную активность и в целом снижать качество жизни, в связи с чем требует на-значения патогенетической и симптоматической терапии, а также проведения профилактических мер в отношении нарастания выраженности нару-шений и развития деменции [3, 7, 8].

Важное патогенетическое значение для терапии УКР и профилактики деменции имеет адекватное лечение сердечно-сосудистых заболеваний. В на-стоящее время доказано, что контроль артериаль-ной гипертензии с достижением целевых цифр ар-териального давления 110–120/70–80 мм рт. ст. достоверно уменьшает риск развития сосудистой деменции и болезни Альцгеймера. Наличие гемо-динамически значимого атеросклероза является показанием для назначения антиагрегантов, а в некоторых случаях – применения методов сосуди-стой хирургии. Соответствующей терапии требу-ют гиперлипидемия, сахарный диабет, нарушение сердечного ритма. Следует постараться убедить пациента отказаться от курения, вести борьбу с ожирением и гиподинамией.

Однако в серии исследований, проведенных в конце 1990 – начале 2000-х годов, было показано, что УКР, связанное с возрастом, с высокой сте-пенью достоверности коррелирует с активно-стью дофаминергической медиации, которая закономерно снижается у пожилых. В связи с этим весьма перспективным подходом к терапии УКР является применение дофаминергических пре-паратов. В настоящее время с этой целью активно используется препарат Проноран® (пирибедил). Данный препарат сочетает в себе свойства агониста D2-, D3-ре цеп торов и блокатора пресинаптических

α2-адренорецепторов. Уже достаточно давно отме-чена его эффективность при хронических церебро-васкулярных расстройствах и связанном с возрас-том УКР. Результаты многочисленных контролируе-мых исследований свидетельствуют о значительном положительном эффекте препарата в отношении таких когнитивных расстройств, как снижение па-мяти и концентрации внимания, уменьшение ум-ственной работоспособности. Лечение препаратом Проноран® способствует также уменьшению выра-женности несистемного головокружения, шума и тя-жести в голове, он обладает некоторым антидепрес-сивным эффектом. Согласно экспериментальным данным, препарат оказывает также нейропротектор-ное действие, защищая дофаминергические нейроны от нейродегенеративных изменений [2, 5, 9, 10].

Открытое исследование ПАНОРАМАЦелью открытого 12-недельного исследования

ПАНОРАМА была оценка эффективности и безопас-ности препарата Проноран® при лечении УКР у па-циентов, находящихся под наблюдением врачей общей практики.

Материалы и методыДля участия в исследовании скринингу подверга-

лись пациенты, находившиеся на амбулаторном на-блюдении у врачей общей практики (терапевты, кардиологи). В исследовании приняли участие 150 врачей. Докторам было предложено выбрать из наблюдаемых пациентов тех, у которых имелись признаки УКР, связанного с возрастом. Всем паци-ентам для коррекции памяти и внимания был назна-чен препарат Проноран® в дозе 50 мг/сут. Длитель-ность лечения составила 3 мес. До лечения и через 3 мес терапии производилась оценка состояния па-циентов, характера предъявляемых жалоб, а также субъективного отношения пациентов к терапии.

В исследование были включены 646 человек. Из них 63% составили женщины, 37% – мужчины. Сред-ний возраст пациентов составил 77,5±4,5 года. При этом средний возраст женщин составил 79,2±3,5 года, мужчин – 72,6±4,8 года. Характер жалоб пациентов, включенных в исследование, представлен в таблице. Как видно, ведущей жалобой было снижение памя-ти, которое отметили 92,88% пациентов. Кроме того, более 2/3 пациентов жаловались на рассеянность, головокружение и головные боли. При этом следует отметить, что большинство пациентов имели 3 жа-лобы и более.

Результаты исследованияЧерез 3 мес лечения пациентов с УКР препа-

ратом Проноран® была отмечена существен-ная положительная динамика жалоб (рис. 2). При этом частота жалоб на забывчивость сни-зилась на 37,62%. Таким образом, назначение препарата значимо улучшало субъективное состояние пациентов, снижая основные про-явления УКР, а 91% врачей оценили эффектив-ность препарата на «хорошо» и «отлично». Практикующие врачи отметили отличную и хорошую переносимость препарата, которая в сумме составила 92,26%.

Наиболее важной оказалась оценка результатов лечения самими пациентами, из которых 94,58% отметили улучшение состояния, 25% оценили ди-намику состояния как «значительное улучшение». При этом отмечался низкий уровень нежелатель-ных явлений (НЯ). Не отмечали никаких НЯ 50% больных, 39,9% пациентов отмечали наличие не-значительных НЯ, лишь 8,8% пациентов отмечали НЯ умеренной интенсивности. Среди всех зареги-

Таблица. Жалобы пациентов, включенных в исследование ПАНОРАМА

Жалоба Число пациентов, n %

Забывчивость 600 92,88

Рассеянность 497 76,93

Утомляемость 442 68,42

Головная боль 466 72,14

Головокружение 474 73,37

Шум в ушах 406 62,85

Рис. 2. Динамика жалоб пациентов с УКР на фоне лечения препаратом Проноран®

CM



стрированных НЯ наиболее часто отмечалась тош-нота (1,39%), на втором месте по частоте выявле-ния – сонливость и головные боли (по 0,62%). В целом частота НЯ была низкой, что свидетельство-вало о высокой бе зопасности и хорошей перено-симости препарата.

ЗаключениеПроблема когнитивных нарушений в последние

годы приобретает все более актуальное социальное значение и становится одной из основных проблем в современной медицине, особенно в гериатрии и при сочетании с сердечно-сосудистыми заболева-ниями. В условиях реальной клинической практики сочетание изолированной систолической артери-альной гипертензии и когнитивных нарушений встречается все чаще (частота деменции составляет 1:1000 в возрасте 40–65 лет, 1:20 – в 70–80 лет и 1:5 – старше 80 лет). УКР сосудистого генеза многи-ми авторами считается прогностически неблаго-приятным, ибо смертность среди пациентов этой группы в 2,4 раза выше, чем среди лиц соответству-ющей возрастной группы в общей популяции [5, 11]. Интересны данные G.Frisoni и соавт., свидетельству-ющие о том, что за период наблюдения 32±8 мес летальный исход вследствие различных причин на-ступил у 30% больных УКР сосудистого генеза и со-судистой деменцией, в то время как за тот же период времени не умер ни один больной среди пациентов с УКР первично-дегенеративного генеза [6].

Основное бремя данных проблем ложится на пле-чи врачей общей практики и сочетается с малой до-ступностью дополнительных методов исследований и привлечения специалистов – неврологов и кар-диологов.

В связи с этим крайне важным для практикующего врача становится вопрос коррекции когнитивных нарушений и возможности защиты головного мозга при сердечно-сосудистых заболеваниях. Помимо продления жизни пациентов целью любой терапии является улучшение ее качества, тесно связанное с когнитивной функцией.

В России традиционно для лечения УКР исполь-зуются препараты из группы ноотропов, несмо-тря на то, что работы по их применению единич-ны и доказательная база минимальна [1, 3, 5]. Эти препараты действуют на память опосредованно – через динамическую составляющую мнестической деятельности, что определяет низкую клиническую эффективность и избирательность действия (рас-стройства памяти «подкоркового» характера). Кро-ме этого, данные о влиянии препаратов этой группы на другие показатели когнитивной функции еди-ничны и не внушают оптимизма.

Новым этапом в лечении пациентов с синдро-мом УКР с учетом данных о роли дофаминергиче-ской и норадренергической систем в реализации когнитивных функций является использование препарата Проноран® (пирибедил). К настоящему времени в мире проведено свыше 10 клинических ис-следований влияния этого препарата на когнитивные функции в пожилом возрасте, включавших более 7 тыс. больных. Показано (в том числе данными двойных сле-пых плацебо-контролируемых исследований), что при УКР и возрастной когнитивной дисфункции назначе-ние препарата сопровождается улучшением кратковре-менной и долговременной памяти, внимания, скорости реакции, речевой активности, улучшением осмысления задачи и разработки стратегий, а также повышением уровня бодрствования.

У пожилых пациентов с легкими когнитивными на-рушениями на фоне дисциркуляторной энцефалопа-тии применение пирибедила сопровождалось умень-

шением расстройств, связанных с лобной дисфункци-ей, а также ряда субъективных проявлений – головной боли, головокружения, нарушений сна, утомляемости и др. Эффективность препарата была убедительно продемонстрирована и в исследовании ПРОМЕ-ТЕЙ: на фоне 12-недельного курса лечения препа-ратом Проноран® в суточной дозе 50 мг – 1 таблетка в сутки (всего 574 пациента с умеренными и легки-ми когнитивными нарушениями) отчетливое улучшение когнитивных функций было отмечено у 82% больных, что подтверждалось позитивной динамикой балльной оценки по шкале MMSE и в тесте рисования часов. В этом исследовании пре-парат оказался одинаково эффективен как в виде монотерапии, так и в комбинации со стандартной сосудисто-метаболической терапией.

В нашем исследовании были продемонстриро-ваны доступность, легкость применения и выра-женная эффективность препарата у пациентов, находящихся под наблюдением врачей общей практики, с типичными жалобами на забывчи-вость, головокружения и головные боли. Иссле-дование ПАНОРАМА расширяет круг возможного применения препарата Проноран® среди пациен-тов с возрастным снижением памяти и внимания и подтверждает безопасность и хорошую пере-носимость. Широкое использование препарата среди пациентов с УКР позволяет надеяться на создание позитивного союза врача и больного в борьбе за качество жизни и благоприятное тече-ние сопутствующих заболеваний.

Литература1. Дамулин И.В. Легкие когнитивные нарушения. Cons. Med. 2004; 2 (6): 149–53.2. Левин О.С. Когнитивные нарушения в практике невролога. М., 2006.3. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Легкие когнитивные рас-стройства в пожилом возрасте. Неврологический журнал. 2004; 9 (1): 4–8.4. Толпыгина С.Н., Ощепкова Е.В., Варанин Ю.Б. Моз-говой кровоток при артериальной гипертензии. Кардиология. 2001; 4 (41): 71–7.5. Недогода С.В., Цома В.В., Ледяева А.А. Ивашенен-кова Э.И. Актовегин в коррекции когнитивных на-рушений у лиц старческого возраста с артери-альной гипертензией. Атмосфера. Нервные болез-ни. 2009; 1: 20–4.6. Frisoni GB, Galluzzi S, Bresciani L et al. Mild cognitive im-pairment with subcortical vascular features. Clinical char-acteristics and outcome. J Neurol 2002; 249: 1423–32.7. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когни-тивных расстройств в пожилом возрасте: диагно-стика и лечение. Рус. мед. журн. 2004; 10: 573–6.8. Meyer JS, Xu G, Thornby J et al. Is mild cognitive im-pairment prodromal for vascular dementia like Al-zheimer’s disease. Stroke 2002; 33: 1981–85.9. Acosta J, Nombela M, Palao A et al. Multicentre trial:treatment of Parkinson s disease with CDP-choline (citicoline). New Trends in Clinical Neuropharmacology: Calcium antagonists. Acute Neurology, Headache and Movemen. Disorders. Lon-don: John Libbey&Co 1988; 289–96.10. Conant R, Schauss AG. Therapeutic applications of citicoline for stroke and cognitive dysfunctions in the elderly:a review of the literature Alternative Med Rev 2004; 9: 17–31.11. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M et al. Mild cogni-tive impairment (an evidence-based review). Neurology 2001; 56: 1131–42.12. DiCarlo A, Baldereschi M, Amaducci L et al. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Lon-gitudinal Study on Aging. J Am Ger Soc 2000; 48: 775–82.

CM

39б о л е в о й с и н д р о м


Хронічний больовий синдром у хворих із запальними захворюваннями суглобів та ефективність антидепресантів у складі його комплексної фармакотерапіїО.В. Курята1 , О.Ю. Нода1 , Т.К. Лисунець2 1Дніпропетровська державна медична академія 2КЗ «Обласна клінічна лікарня ім. І.І. Мечникова», Дніпропетровськ

Дві групи захворювань – хво-роби опорно-рухового апа-рату та психічні розлади –

мають особливу актуальність у зв’язку з їхньою високою розпо-всюдженістю, значним економіч-ним тягарем для суспільства та надзвичайно негативним впливом на якість життя [1–7, 9]. Враховую-чи, що частка осіб з депресіями осо-бливо висока серед людей з сома-тичними захворюваннями [8, 10, 12], можна припустити, що коморбід-ність запальних захворювань су-глобів та депресивних розладів є однією з тих ключових проблем, вирішення якої вже сьогодні має стратегічне значення. Це можна припустити, виходячи хоча б з того, що і хронічний біль, який є невід'ємним супутником кістково-суглобової патології, і депресія ма-ють загальний патогенетичний ме-ханізм у вигляді дефекту серотоні-нової медіації [11], а також через останні відомості про роль проза-пальних цитокінів у розвитку де-пресії. Незважаючи на низку наяв-них робіт з поширення депресій у загальносоматичній практиці, не-вивченість багатьох питань, зокре-ма коморбідності з запальними за-хворюваннями суглобів, відсут-ність переконливих даних про вплив антидепресантів на клінічний ефект при захворюваннях суглобів не тільки з точки зору психічного статусу, але і власне хворобливих проявів з боку опор но-рухового апарату, обумовлюють актуаль-ність даної теми. Слід зазначити, що лише у рекомендаціях Британ-ського товариства ревматології та Британського товариства спеціа-лістів у галузі ревматології з ліку-вання ревматоїдного артриту 2009 року є вказівки щодо необхід-

ності корекції депресивних розла-дів при лікуванні ревматоїдного артриту [5], адже за результатами клінічних досліджень було вста-новлено, що близько 40% пацієнтів з ревматоїдним артритом стражда-ють на депресію.

Основними цілями лікування де-пресивних розладів є: 1) зменшення і подальше повне купірування де-пресивної симптоматики; 2) від-новлення соціально-пси хо ло гіч-них і виробничих функцій хворо-го; 3) зведення до мінімуму ризику ймовірного загострення і повтор-ного нападу. Вищевказаних цілей лікування депресивних розладів до-зволяє досягти використання сучас-них антидепресантів, які не лише не поступаються в антидепресивній ефективності колишнім, але і мають меншу кількість побічних ефектів, а також більш зручну схему призначен-ня їх для хворого і лікаря в умовах ста-ціонару соматичного профілю.

У хворих з сомато-депресивними порушеннями добрі результати відзначаються при використанні Міасера (Міансерин), який при маскованих соматизованих депре-сіях зменшує вираженість хроніч-них больових синдромів [2]. Міасер є слабким блокатором зворотного захоплення норадреналіну, серо-тоніну і дофаміну, не інгібує МАО. Він блокує центральні пресинап-тичні альфа-1 і особливо альфа-2-адренорецептори, збільшує вивіль-нення норадреналіну, блокує всі три типи (Cl, C2, С3) серотоніно-вих і H1-гістамінові рецептори, дає сильний периферичний серотоні-нолітичний ефект.

Мета дослідження – оцінити рі-вень тривожно-депресивних роз-ладів у хворих з запальними за-хворюваннями суглобів, а також

дослідити клінічну ефективність застосування Міасеру у пацієнтів з тривожно-депресивними роз-ладами на тлі запальних захво-рювань суглобів, динаміку вира-женості проявів тривоги та де-пресії протягом лікування даним препаратом.

Об’єкт та методи дослідження

Обстежено 45 пацієнтів, що зна-ходились на лікуванні в ревматоло-гічному відділенні Обласної клініч-ної лікарні ім. І.І. Мечникова, серед них 18 чоловіків (40%) і 27 жінок (60%) віком від 21 до 59 років (се-редній вік – 39,32±5,25 років). Спостереження проводилось протя-гом 2-х місяців. Тривалість захворю-вання становила від 8 до 215 місяців (в середньому 110,43±7,12 місяців). Серед обстежених пацієнтів мали місце такі клінічні діагнози: ревма-тоїдний артрит – 24 (53,3%), ос-теоартоз з явищами синовіїту – 15 (33,3%), серонегативна артропа-тія – 3 (6,7%), реактивний артрит – 3 (6,7%). Функціональні порушення суглобів (ФПС) І ступеня встанов-лено у 16 (35,6%) хворих, ФПС ІІ, ІІІ ступенів – у 29 (64,4%) хворих. Усім хворим було проведено комп-лексне обстеження, яке включає клінічні, біохімічні, імунологічні, рентгенологічні методи. Вираже-ність больового синдрому в стані спокою та при фізичному наванта-женні оцінювали за ві зу ально-аналого вою шкалою (ВАШ), ре-зультати трактувались наступним чином: 0 см – болю немає, до 3 – слабкий біль, 4-6 см – помірний біль, >6 cм – сильний біль, 10 см – дуже сильний біль. Ступінь актив-ності ревматоїдного артриту ви-значався відповідно до класифіка-

CM

б о л е в о й с и н д р о м40


ції Асоціації ревматологів України (2002) [3]. Характеристика отриму-ваного лікування хворими відобра-жена в табл. 1.

Критеріями включення були: на-явність ревматологічного діагнозу, верифікованого згідно з рекомен-даціями Американського коледжу, регламентованими в наказі від 12.10.2006 № 676 «Про затверджен-ня протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Ревма-тологія» МОЗ України [3, 4], пору-шення опорно-рухового апарату запального характеру, помірний та сильний біль за шкалою ВАШ, зго-да на проведення анкетування.

Критерієм виключення була від-мова пацієнта від заповнення опи-тувальника про своє самопочуття, а також наявність порушень опорно-рухового апарату внаслідок остео-порозу, травматичних і онкологіч-них уражень, відсутність болю та слабкий біль за шкалою ВАШ. Усім хворим проводилась оцінка рівня депресивного стану з використан-ням анкети про самопочуття PRIME-MD (Quick Guide to PRIME-MD Patient Health Questiona re, PHQ), яка розроблена для виявлення симптомів депресії в загальноме-дичній практиці та заповнювалась самим пацієнтом. Ця шкала міс-тить 9 пунктів, котрі оцінюють симптоми депресії за балами від 0 до 3 за останні 2 тижні. Оцінка отриманого результату прово-диться наступним чином: від 1 до 4 балів – мінімальна депресія; від 5 до 9 – легка депресія; від 10 до 14 – депресія середньої тяжкості; від 15 до 19 – помірно тяжка де-пресія; від 20 до 27 – тяжка де-пресія. В подальшому оцінювався взаємозв’язок між виявленими де-пресивними розладами (у 21 паці-єнта) та інтенсивністю больового синдрому, ступенем функціональ-них порушень суглобів, віком, рів-нем освіти, а також базисною те-рапією, що проводилася.

Також в усіх хворих тривожність оцінювали за допомогою шкали Гамільтона HARS – 14 – валідизова-ної методики, яка дозволяє провес-ти кількісну оцінку ступеня вира-женості тривоги та складається з 14 питань; значення балів за всіма пунктами ранжирується від 0 до 4. Виділяють три області значень сумарного балу за шкалою Гаміль-тона: 0 – відсутність тривожного стану, 8 – симптоми тривоги, 20 – тривожний стан. Визначався вза-ємозв’язок між виявленими три-вожними розладами та вираженіс-тю болю, ступенем функціональ-них порушень суглобів (у 36 паці-єнтів). При виявленні симптомів тривоги, депресивних розладів, а також за наявності згоди пацієн-там призначався антидепресант Міасер (хімічна назва – міансе-рину гідрохлорид) виробництва ТОВ «ФармаСтарт» (Україна) в фік-сованій разовій та добовій дозі – по 1 таблетці (30 мг) 1 раз на добу протягом 21 доби на тлі стандарт-ної базової терапії – 1-ша група (15 пацієнтів). Також виділялась 2 група – 24 пацієнти, в котрих були виявлені тривожно-де пре-сивні розлади за даними анкету-вання, але які не отримували ліку-вання Міасером. Повторно анке-тування за шкалою Гамільтона HARS – 14 та PHQ проводилось че-рез 10 та 21 добу пацієнтам 1-ї та 2-ї груп. Основним критерієм ефективності терапії Міасером була редукція сумарного балу шкали PHQ та шкали Гамільтона HARS – 14 за даними обстеження через 21 добу більш ніж на 50% порівняно з ви-хідним рівнем. Терапія Міасером при тривожних розладах у пацієн-тів ревматологічного профілю була включена в схему комплексного базисного лікування основного за-хворювання. Для оцінки переноси-мості та безпечності препарату під час кожного обстеження реєстру-вали всі небажані явища, які були

виявлені на підставі інформації від пацієнтів і за результатами рутин-них методів обстеження – усім па-цієнтам перед початком лікування та через 3 тижні проводились ла-бораторні дослідження (загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові (білірубін, АСТ, АЛТ, гемогло-бін, сечовина)).

Всі статистичні розрахунки про-водили з використанням пакетів прикладних програм «Microsoft® Ex-cel 2000» (Microsoft®), «STATISTICA® for Windows 6.0» (StatSoft Inc.).

Результати та їх обговорення

Депресивні розлади різного ступеня вираженості виявлені у 21 хворого за даними анкетування (46,67%), включаючи депресії міні-мального ступеня – 6 осіб (28,57%), легкого ступеня – 8 (38,09%), по-мірно важкого ступеня – 5 (23,81%) і 2 пацієнтів (9,52%) з важкими де-пресивними розладами (рис. 1). Слід зазначити, що опитуваним хворим, у яких було виявлено про-яви депресії важкого ступеня, за наявності їх згоди, рекомендували консультацію психолога або пси-хіатра, які в подальшому призна-чали відповідне лікування.

Середня оцінка вираженості болю за шкалою ВАШ становила 8,1±1,09 бали в стані спокою та 8,87±1,26 при фізичному наванта-женні. Оцінюючи частоту виник-нення депресивних розладів у хво-рих ревматологічного профілю за-лежно від вираженості больового синдрому, встановлена чітка коре-ляційна залежність як між показни-ком балів за ВАШ у стані спокою (r=0,29; p<0,05), так і при фізичному навантаженні (r=0,30; p<0,05).

До початку лікування вираженість депресивних розладів оцінювалась з використанням анкети про самопо-чуття PHQ-9 (рис.2), що свідчило про наявність депресивних розладів різного ступеня, середній бал –

Таблиця 1. Характеристика отримуваного лікування хворими

Показник Хворі на ревматоїдний артрит

Хворі на остеоартроз з явищами синовіїту

Хворі на серонегативну артропатію

Хворі на реактивний артрит

Загальна кількість хворих 24(53,3) 15 (33,3) 3 (6,7) 3 (6,7)

Отримувана терапія:

НПЗП 24 (100) 15 (100) 3 (100) 3 (100)

Біологічні агенти 2 (8,3) - - -

Базова терапія:

МетотрексатСередня доза : 13,6±2,3 мг/добу

13 (54,2) - - -

Лефлуномід 5 (20,8) - - -

Салазо-сульфаніламідні препарати - - 3 (100) 3 (100)

ГКССередня доза: 7,5±1,2 мг/добу

3 (12,5) - 1 (33,3) -

Метаболічна терапія 25 (100) 15 (100) 2 (66,7) 2 (66,7)

CM

CM



9,3±2,1 (p<0,01). Вираженість триво-ги оцінювалась за допомогою шкали Гамільтона HARS – 14 (рис.3) і відпо-відала наявності симптомів тривоги та тривожному стану у 36 (80%) об-стежених пацієнтів. Середній сумар-ний бал за шкалою Гамільтона ста-новив 19,8±1,9 (p<0,01) до початку лікування.

Оцінюючи частоту виникнення тривожно-депресивних розладів у хворих ревматологічного профілю залежно від порушення функції су-глобів, встановлена позитивна коре-ляційна залежність (r=0,26; p<0,05). Аналізуючи частоту виникнення тривожно-депересивних розладів у хворих із запальними захворю-ваннями суглобів залежно від ви-раженості больового синдрому, встановлена чітка кореляційна за-лежність як між показником балів за ВАШ у стані спокою (r=0,28; p<0,05), так і при фізичному наван-таженні (r=0,30; p<0,05).

15 пацієнтам з виявленими за шкалою Гамільтона симптомами тривоги та тривожним станом, а та-кож хворим із встановленими де-пресивними розладами за анкетою PHQ-9 проводилося лікування анти-депресантом Міасер – вони стано-вили першу групу пацієнтів. Другу групу становили 24 пацієнти, в яких були встановлені тривожні розлади за даними анкетування, але які не отримували лікування Міасером.

Всі пацієнти, які отримували лі-кування Міасером, повністю завер-шили 21-денний курс лікування. Показник за анкетою про самопо-чуття PHQ-9 серед пацієнтів 1-ї групи змінювався наступним чи-ном: початковий бал становив 9,3±2,1 (p<0,01), через 10 днів за-гальний бал становив 8,1±0,7 (p<0,01), через 21 день – 5,3±0,5 (p<0,01), що свідчить про скоро-чення загального балу за анкетою про самопочуття PHQ-9 на 43,1% по закінченні 21-денного курсу се-ред пацієнтів 1-ї групи. Динаміка показників загального балу за PHQ-9 серед пацієнтів 2-ї групи: вихідний бал – 9,8±0,5 (p<0,01), че-рез 10 днів загальний бал становив 9,2±0,7 (p<0,01), через 21 день – 8,8±0,4 (p<0,01), загальний бал ско-ротився на 10,2% через 21 добу (рис. 2). Аналіз динаміки показни-ків HARS – 14 серед пацієнтів 1-ї групи виявив їх редукцію в процесі лікування: початковий бал стано-вив 19,8±1,9 (p<0,01), через 10 днів загальний бал становив 18,8±0,4 (p<0,01), через 21 день – 14,6±0,2 (p<0,01). Таким чином, загальний бал за шкалою Гамільтона скоро-тився на 36,3% по закінченні 21-ден-ного курсу серед пацієнтів 1-ї гру-пи. Динаміка показників загально-го балу за HARS – 14 серед пацієнтів 2-ї групи: вихідний бал – 18,5±0,5

Таблиця 2. Динаміка лабораторних показників пацієнтів, які отримували лікування Міасером

Показники Пацієнти, котрі отримували лікування Міасером(n – 15)

До лікування Через 3 тижні

Гемоглобін, г/л 125,7 ± 4,2 123,3 ± 3,9

АЛТ 36,8 ± 0,56 37,1 ± 0,63

АСТ 29,8 ± 0,12 30,4 ± 0,52

Білірубін загальний, мкмоль/л 15,8 ± 0,64 16,1 ± 0,32

Сечовивина, ммоль/л 8,14 ± 0,52 8,25 ± 0,54

Креатинін, мкмоль/л 87,71± 0,47 88,34± 0,36

Рис. 1. Ступінь вираженості депресивних розладів у обстежених хворих

Рис. 2. Динаміка показника вираженості депресії за шкалою PHQ-9 серед пацієнтів, котрі отримували лікування Міасером

CM



(p<0,01), через 10 днів загальний бал становив 17,9±0,7 (p<0,01), че-рез 21 день – 16,8±0,8 (p<0,01), за-гальний бал скоротився на 9,2% через 21 добу (рис. 2).

Динаміка больового синдрому се-ред пацієнтів 1-ї та 2-ї груп (рис.4) свідчить про зниження інтенсив-ності болю за шкалою ВАШ у стані спокою та при фізичному наванта-

женні в обох групах, але більше ви-ражена серед пацієнтів 1-ї групи (рис. 3). Таким чином, частина хво-рих не досягає корекції больового синдрому виключно на традиційній терапії. З огляду на нейропатичний компонент больового синдрому у хворих на запальні захворювання суглобів, можливо, слід розглянути питання про призначення антиде-пресантів у комплексну терапію цих хворих (за наявності тривожно-депресивних розладів), що дозволяє знизити дозу НПЗП і, таким чином, зменшити побічні ефекти стандарт-ної фармакотерапії.

При застосуванні Міасеру відміча-лось зниження амплітуди коливання настрою, покращення сну, суб’єк-тивне покращення уваги та загаль-ного рівня активності. Суб’єктивна переносимість препарату Міасер оцінювалась пацієнтами наступним чином: оцінка «погано» та «задовіль-но» – не відзначалися, «добре» – 5 пацієнтів (33,33%), «відмінно» – 10 (66,67%) за результатами опиту-вання через 21 день. Медикаментозна переносимість також оцінювалась за показниками біохімічного аналі-зу крові (табл. 2), які суттєво не змі-нились через 21 день після початку лікування Міасером порівняно з ви-хідним рівнем.

ВисновкиДепресивні розлади різного сту-

пеня вираженості за результатами анкетування PHQ-9 виявлені у 21 хворого за даними анкетування (46,67%), тривожні розлади за шка-лою Гамільтона – у 36 (80%) обсте-жених пацієнтів.

Встановлена чітка кореляційна за-лежність як між показником балів за ВАШ у стані спокою (r=0,29; p<0,05), так і при фізичному навантаженні (r=0,30; p<0,05) та частотою виник-нення депресивних розладів у хво-рих із больовим синдромом, обу-мовленим запальними захворюван-нями суглобів.

Включення у комплексне лікуван-ня пацієнтів із запальними захворю-ваннями суглобів і коморбідними депресивними розладами антиде-пресанту Міасеру сприяє поліпшен-ню функціонального стану опорно-рухового апарату, що проявляється більш вираженим зниженням інтен-сивності болю, ніж у групі порівнян-ня без антидепресантів – загальний бал за анкетою про самопочуття PHQ-9 скоротився на 43,1% серед хворих 1-ї групи та на 10,2% серед хворих 2-ї групи. На тлі антидепре-сивної дії препарат спричиняє анти-тривожний ефект (загальний бал за шкалою Гамільтона скоротився на 36,3% серед пацієнтів 1-ї групи).

Список літератури знаходиться в редакції

Рис. 3. Динаміка показника шкали Гамільтона серед пацієнтів, котрі отримували лікування Міасером

Рис. 4. Динаміка інтенсивності болю за шкалою ВАШ серед пацієнтів, котрі отримували лікування МіасеромА – в стані спокоюБ – при фізичному навантаженні

А

Б

CM



Неврологические проявления боли в спине: проблемы и решенияМ.В. Путилина Кафедра неврологии ФУВ РГМУ, Москва

Неврологические проявле-ния боли в спине (дорсал-гии) составляют 71–80%

всех заболеваний периферической нервной системы. Дорсалгии ха-рактеризуются хроническим тече-нием и периодическими обостре-ниями заболевания, при которых ведущими являются различные бо-левые синдромы. При этом, по дан-ным ряда исследователей, в 80% случаев острые боли регрессируют самостоятельно или в результате лечения в течение 6 нед, однако в 20% случаев они принимают хро-ническое течение [1, 2]. Наслед-ственная предрасположенность, микротравматизация, неправиль-ный двигательный стереотип при-водят к дегенерации позвоночного двигательного сегмента. В деге-неративный процесс могут во-влекаться различные структуры позвоночно-двигательных сегмен-тов: межпозвонковый диск, дуго-отростчатые суставы, связки и мышцы. Возникающие под влияни-ем статодинамических нагрузок деформации тканей оказываются причиной постоянного раздраже-ния болевых рецепторов. В случаях сопутствующего поражения спин-номозговых корешков или спинно-го мозга могут появляться очаговые неврологические синдромы [3, 4]. При дорсалгиях определяющим является появление выраженных болевых синдромов, связанных с ирритацией нервных окончаний синувертебральных нервов, распо-ложенных в мягких тканях позво-ночника [5]. В настоящее время хо-рошо изучен патогенез патологии позвоночника как основной при-чины болевого синдрома, но не ре-шены многие проблемы, связанные с дорсалгиями [6, 7].

Клинические проявленияНачальная стадия дегене ра ти-

вно-дистрофических заболева-ний позвоночника имеет скудные клинические признаки. Больные жалуются на умеренные боли в со-ответствующем отделе позвоноч-ника, возникающие или усиливаю-щиеся при движении, изменении

статики (сгибании, разгибании, ротации), физической нагрузке, длительном пребывании в одном положении [8]. В этот период сложно поставить правильный диагноз и назначить адекватную терапию, очень часто назначения врачей сводятся к использованию противовоспалительных препара-тов и анальгетиков [6, 9]. В настоя-щее время отмечается очевидная гипердиагностика патологии по-звоночника как основной причины болевого синдрома. Обычно недо-оценивается роль миофасциаль-ных синдромов в происхождении боли (страдают от 35 до 85% насе-ления) [10]. Суть миофасциального болевого синдрома заключается в том, что мышца страдает первично, а не вслед за морфологическими или функциональными нарушени-ями в позвоночнике. В патологиче-ский процесс может вовлекаться любая мышца или группы мышц. Мышечный спазм приводит к уси-лению стимуляции ноцицепторов самой мышцы. Спазмированная мышца становится источником дополнительной ноцицептивной импульсации (так называемый порочный круг «боль – мышеч-ный спазм – боль»).

Через несколько лет после пер-вого обострения боли имеют чет-кую локализацию, больные отмеча-ют тяжесть, скованность и тугопод-вижность в пораженном сегменте позвоночника, наблюдается выра-женное напряжение мышц спины. В дальнейшем периоды активации процесса наблюдаются все чаще и становятся более продолжитель-ными [11, 12]. В случаях рецидиви-рующего течения клинические проявления в период обострения характеризуются сильными боля-ми, резкими симптомами натяже-ния, из-за чего больной не в со-стоянии себя обслужить. В период регресса неврологические прояв-ления начинают уменьшаться, но боли продолжают быть интенсив-ными, остается значительное огра-ничение объема движения в соот-ветствующем отделе позвоночни-ка, симптомы натяжения выражены

меньше, чем в стадии обострения. Как правило, больной не в состоя-нии полностью себя обслужить и не может выполнять работу. В пе-риод неполной ремиссии боли умеренные, иногда непостоянные, ограничение объема движений со-ответствующей области позвоноч-ника может быть значительным, сохраняется вынужденная поза, больной в состоянии себя обслу-жить, но трудоспособность огра-ничена. В период полной ремиссии отмечаются периодические нерез-кие боли и небольшое ограниче-ние объема движений соответству-ющей области позвоночника, от-сутствие симптомов натяжения, при этом трудоспособность паци-ентов сохраняется.

Клинически заболевание про-является в виде рефлекторного синдрома (встречается в 90% слу-чаев) и компрессионного (выяв-ляется в 5–10% случаев) [2, 4]. Рефлекторные синдромы возни-кают вследствие раздражения бо-левых рецепторов (ноцицепто-ров) задней продольной связки в результате реализации одного или нескольких патологических факторов и сопровождаются рефлекторной блокировкой со-ответствующего позвоночного двигательного сегмента за счет напряжения мышц (в частности поперечно-полосатых) с создани-ем мышечного «корсета». Ком-прессионные синдромы обуслов-лены механическим воздействием грыжевого выпячивания, костных разрастаний или другой патоло-гической структуры на корешки, спинной мозг или артерии. Ком-прессионные синдромы, в свою очередь, делят на корешковые (радикулопатии), спинальные (миелопатии) и нейрососудистые (например, синдром позвоноч-ной артерии).

ПроблемыОтсутствие достаточно эффек-

тивной помощи больным с забо-леваниями позвоночника, имею-щими, как правило, хронический характер, с чередованием ремис-

CM



сий и обострений, приводит к утрате доверия к врачу [13]. При этом возникает следующая про-блема – отсутствие взаимодей-ствия врач–пациент и уверенность последнего в неизлечимости свое-го заболевания. Пассивность вра-ча недопустима, так как может привести к психосоциальной ги-бели больного задолго до его био-логической смерти. При этом особую значимость приобретает задача проведения адекватного амбу ла торно-поликлинического лечения ввиду того, что в настоя-щее время применяемые методи-ки не всегда учитывают этиопато-генетические факторы, особенно-сти саногенетических реакций у конкретного больного, зачастую приводят к «срыву компенсатор-ных реакций» [8] и ухудшают процесс проведения реабилита-ционных мероприятий [4]. Для решения этой проблемы в первую очередь необходимо помнить, что боли в спине бывают как первич-ными, связанными с дегенератив-ными изменениями позвоночных структур, так и вторичными, обу-словленными патологическими состояниями. Поэтому главной задачей врача при обследовании пациента с острой болью в спине является разделение скелетно-мышечных болей от болевых синдромов, связанных с сомати-ческой или онкологической па-тологией.

ДиагностикаДиагностика неврологических

проявлений боли в спине – слож-ная задача для врача, но при гра-мотном использовании дополни-тельных методов обследования она легко решаема. Нельзя отказы-ваться от традиционных методов рентгенодиагностики и методов нейровизуализации (компьютер-ная и маг нитно-резонансная томо-графия), лабораторных исследова-ний (общих анализов крови и мочи, биохимических тестов) [6]. При затруднениях используются электронейромиографические ис-следования: определяются пораже-ния периферического нейрона, соответствующего данному нерву, и уменьшение скорости проведе-ния импульса по нерву дистальнее места его компрессии.

ТерапияЛечение дегенеративно-дистро-

фических заболеваний позвоноч-ника является одной из наиболее актуальных проблем современ-ной неврологии. У пациентов с этим видом болевого синдрома без идентификации патофизио-логических механизмов невоз-можно выбрать оптимальную

стратегию лечения. При опреде-лении тактики терапии необходи-мо учитывать локализацию, ха-рактер и выраженность клиниче-ских проявлений болевого синдрома. В последние годы зна-чительно улучшился фармаколо-гический арсенал средств тера-пии пациентов с вертеброгенной патологией [1,14]. Однако пробле-ма боли в спине до сих пор оста-ется далекой от решения. Медика-ментозно лечение неврологиче-ских проявлений дорсалгий является сложной задачей, требу-ющей глубоких знаний патогене-за, клинических проявлений бо-лезни. Лечение больных должно быть комплексным, с использо-ванием лекарственных средств и методов немедикаментозной те-рапии.

ПринципыОсновными принципами меди-

каментозной терапии являются раннее начало, снятие болевого синдрома, сочетание патогенети-ческой и симптоматической тера-пии. Лечебные мероприятия от-личаются в острый и межприступ-ный период болезни. В первую очередь проводятся мероприятия, направленные на снятие или умень-шение болевого синдрома [1, 3]. При острой боли необходимо в течение 1–3 дней рекомендовать пациенту постельный режим. Сра-зу следует начинать медикамен-тозную терапию в виде назначе-ния нестероидных противовоспа-лительных препаратов (НПВП), анальгетиков, миорелаксантов, так как первой и главной задачей является быстрое и адекватное обезболивание [9, 15]. При лече-нии острой боли в спине следует ожидать значительного регресса боли в течение 1–2 нед. Долгое время существовавшая установка об ограничении двигательной ак-тивности, вплоть до строгого по-стельного режима, в настоящее время несколько пересмотрена: при умеренной боли рекоменду-ется частичное ограничение, а при интенсивной – срок постельного режима сокращается до 1–3 дней. При этом пациента необходимо обучить «правильному» двигатель-ному поведению: как сидеть, как вставать, как идти, не носить тя-жести и т.д. При неэффективно-сти терапии в течение 1–2 нед могут быть испробованы другие препараты в оптимальных дозах. Сохраняющаяся боль свыше 1 мес свидетельствует о хронизации процесса или о неправильной ди-агностике боли в спине. Наличие компрессионного синдрома явля-ется показанием для назначения противоишемических препара-

тов: антиоксидантов, антигипок-сантов, вазоактиных препаратов. Вопрос о применении антиде-прессантов решается индивиду-ально для каждого пациента.

НПВПСредством первого выбора для

снятия болевого синдрома остают-ся НПВП. Основной механизм дей-ствия НПВП — ингибирование ци-клооксигеназы (ЦОГ)-1, 2, ключе-вого фермента каскада метаболизма арахидоновой кислоты, приводя-щего к синтезу простагландинов (ПГ), простациклинов и тромбок-санов [9, 14]. В связи с тем, что ме-таболизм ЦОГ играет главную роль в индукции боли в очаге воспале-ния и передачи ноцицептивной импульсации в спинной мозг, НПВП широко используются в невроло-гической практике. Все противо-воспалительные средства оказыва-ют противовоспалительное, аналь-гезирующее и жаропонижающее действие, способны тормозить ми-грацию нейтрофилов в очаг воспа-ления и агрегацию тромбоцитов, а также активно связываться с белка-ми сыворотки крови.

Особенности действияРазличия в действии НПВП носят

количественный характер, но именно они обусловливают выра-женность терапевтического эф-фекта, переносимость и побочные эффекты у больных. Высокая га-стротоксичность НПВП, коррели-рующая с выраженностью их сано-генетического действия, связана с неизбирательным ингибировани-ем обеих изоформ ЦОГ. В настоя-щее время существует две группы НПВП в зависимости от их дей-ствия на ЦОГ. Неселективные НПВП блокируют как конституциональ-ную ЦОГ-1, с которой связывают желудочно-кишечные побочные эффекты этих лекарств, так и инду-цибельную ЦОГ-2, образование ко-торой активирует противовоспа-лительные цитокины. Селективные препараты воздействуют преиму-щественно на ЦОГ-2. К неселек-тивным НПВП относятся: лор-ноксикам (ксефокам), ибупро-фен, индометацин. К селективным ингибиторам ЦОГ относятся: ни-месулид (Найз®), мелоксикам, целе-коксиб.

ОсложненияВ то же время с использованием

НПВП связан широкий спектр по-бочных эффектов, риск развития которых серьезно снижает их те-рапевтическую ценность, прежде всего проблема негативного влия-ния этих препаратов на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), развитие НПВП-гастропатии. У больных,

CM



регулярно принимающих НПВП, опасность развития этих осложне-ний в 4 и более раз выше, чем в популяции, и составляет 0,5–1 слу-чая на 100 пациентов. При этом согласно многолетним статисти-ческим данным каждый 10-й боль-ной, у которого на фоне приема НПВП развивается ЖКТ-кро во-течение, умирает [12, 16]. У 20–30% больных на фоне приема НПВП при отсутствии значимого по-вреждения слизистой оболочки ЖКТ отмечается появление раз-личных диспепсических симпто-мов – гастралгии, тошноты, чув-ства «жжения» или «тяжести» в эпигастрии и др. Кроме этого, к специфическим побочным эффек-там НПВП относится повышение риска развития кардиоваскуляр-ных катастроф – инфаркта мио-карда и ишемического инсульта. Тем не менее польза от примене-ния НПВП в качестве эффективно-го и доступного средства для лече-ния дорсалгий существенно пре-вышает вред, связанный с риском развития опасных осложнений. Прежде всего это связано с тем, что специфические осложнения можно успешно предупреждать. Большинство побочных эффектов возникает у лиц, имеющих так на-зываемые факторы риска. Для НПВП-гастропатии это возраст старше 65 лет, наличие язвенного анамнеза (наибольшая опасность отмечается у пациентов, ранее пе-ренесших желудочно-кишечное кровотечение), а также сопутству-ющий прием препаратов, влияю-щих на свертывающую систему крови [17]. Факторами риска кар-диоваскулярных осложнений яв-ляются коморбидные заболевания сердца и сосудов – ишемическая болезнь сердца, не компенсиро-ванная лечением артериальная ги-пертония. Учет этих факторов и использование адекватных мер профилактики (назначение инги-биторов протонной помпы при риске развития НПВП-гастро-патии) позволяет значительно снизить опасность развития НПВП-ас соци иро ванных ослож-нений.

Выбор врачаВ последние годы на россий-

ском фармакологическом рынке огромное количество оригиналь-ных лекарственных препаратов дополняется на порядок большим числом генериков. Практикующе-му врачу непросто сделать выбор среди этого многообразия, учи-тывая агрессивную рекламу, а также обилие разнородной и по-рой необъективной информа-ции. Врач при выборе НПВП дол-жен учитывать следующее:

• Соотношение цена/качество пре-паратов.• Спектр действия препаратов в различных формах их выпуска.• Фоновые заболевания пациента.• Финансы пациента.

Найз®

Одним из наиболее удачных препаратов, имеющихся на нашем фармакологическом рынке, явля-ется препарат Найз® (нимесулид) производства компании Dr. Red-dy’s Laboratories Ltd. (Индия). Пре-парат используется для быстрого облегчения умеренной или выра-женной острой боли, оказывает противовоспалительное, анальге-зирующее и жаропонижающее действие [15]. Обратимо ингиби-рует образование ПГЕ2 как в очаге воспаления, так и восходящих пу-тях ноцицептивной системы, включая пути проведения болевых импульсов в спинном мозге. Сни-жает концентрацию короткожи-вущего ПГН2, из которого под дей-ствием простагландин-изо мер азы образуется ПГЕ2. Уменьшение кон-центрации ПГЕ2 ведет к снижению степени активации простаноид-ных рецепторов ЕР-типа, что вы-ражается в анальгезирующих и противовоспалительных эффек-тах. В незначительной степени действует на ЦОГ-1, практически не препятствует образованию ПГЕ2 из арахидоновой кислоты в физиологических условиях, бла-годаря чему снижается количество побочных эффектов препарата. Найз® подавляет агрегацию тром-боцитов путем ингибирования синтеза эндопероксидов и тром-боксана А2, ингибирует синтез фактора агрегации тромбоцитов. Он также уменьшает высвобожде-ние гистамина и уменьшает сте-пень бронхоспазма, вызванного воздействием гистамина и аце-тальдегида [15, 16, 18–21]. Препа-рат ингибирует высвобождение фактора некроза опухоли альфа, обусловливающего образование цитокинов. Он способен замед-лять синтез интерлейкина-6 и урокиназы, тем самым препят-ствуя разрушению хрящевой тка-ни. Блокирует синтез металло-протеаз (эластазы, коллагеназы), предотвращая разрушение проте-огликанов и коллагена хрящевой ткани. Обладает антиоксидант-ными свойствами, тормозит об-разование токсических продук-тов распада кислорода за счет уменьшения активности миело-пероксидазы. Взаимодействует с глюкокортикоидными рецепто-рами, активируя их путем фосфо-риляции, что также усиливает противовоспалительное действие препарата.

Свойства и эффектБлагодаря высокой биодоступ-

ности уже через 30 мин после пе-рорального приема концентрация препарата в крови достигает ∼50% от пиковой и отмечается отчетли-вый обезболивающий эффект. Че-рез 1–3 ч наступает пик концен-трации препарата и, соответствен-но, развивается максимальное анальгетическое действие [19–21]. При местном применении он вы-зывает ослабление или исчезнове-ние болей в месте нанесения геля, в том числе болей в суставах в покое и при движении, уменьшает утрен-нюю скованность и припухлость суставов и способствует увеличе-нию объема движений. Препарат эффективен как при кратковре-менном купировании острой дор-салгии, так и при длительном мно-гомесячном лечении хронического болевого синдрома.

В Финляндии проведено иссле-дование, в ходе которого 102 боль-ных с острой болью в спине в те-чение 10 дней получали нимесу-лид по 100 мг 2 раза в сутки или ибупрофен в дозе 600 мг 3 раза в сутки. Нимесулид превосходил препарат контроля по степени об-легчения боли и по влиянию на функцию позвоночника. При этом среди больных, получавших ниме-сулид, побочные эффекты со сто-роны ЖКТ возникли лишь у 7%, а среди принимавших ибупрофен – у 13% [18]. Ученые пришли к выво-ду, что нимесулид превосходит по своей переносимости традицион-ные НПВП, поскольку относитель-но редко вызывает диспепсию и другие осложнения со стороны ЖКТ. Важнейшим достоинством препарата Найз® является доступ-ная цена и хорошая переноси-мость, доказанная серией постре-гистрационных исследований [17]. Таким образом, при использова-нии нимесулидов минимизируют-ся частота таких распространен-ных побочных явлений, как язвы верхнего отдела ЖКТ, лекарствен-ные поражения печени и кардио-токсический эффект, которым «отягощены» некоторые высоко-селективные НПВП. Это позволяет рекомендовать Найз® для исполь-зования в широкой врачебной практике. Найз® выпускается в та-блетированной и форме для мест-ного применения.

В заключение отметим, что про-блемы неврологических проявле-ний болей в спине еще далеки от окончательного решения, но даль-нейшее их изучение позволит разработать новые стратегии диа-гностики и терапии дорсалгий.


CM

CM



Применение перорального золмитриптана для кратковременной профилактики менструальной мигрени: рандомизированное плацебо-контролируемое исследованиеМайкл М. Тачман, Анжела Хи, Угочи Эмерибе, Стивен Силберштайн

Мигрень – серьезная и очень распространен-ная неврологическая патология. Только в США мигрень зарегистрирована у 28 млн че-

ловек.У женщин мигрень встречается в 3 раза чаще, что

отражает влияние эстрогена. При гормональных колебаниях частота приступов мигрени увеличива-ется. Более 60% пациенток с мигренью сообщают о возникновении приступа во время менструации. Вероятность развития мигрени максимальна в те-чение 2-х дней до и 3-х дней после начала мен-струации. Приступы менструальной мигрени более тяжелые и длительные, чем приступы неменстру-альной мигрени. В исследовании MAZE (Migraine And Zolmitriptan Evaluation) у пациенток с присту-пами истинной менструальной мигрени средние показатели выраженности боли были более высо-кими, чем у пациенток с болевыми приступами, при которых менструация была просто дополни-тельным триггером.

В лечение менструальной мигрени важно разли-чать неотложную и профилактическую терапию.

Неотложная терапия приступов менструальной и неменструальной мигрени принципиально не отли-чается, и после развития мигренозной боли она должна быть начата как можно скорее. Для пациен-тов, которые испытывают частые или тяжелые боле-вые приступы, или для пациентов, у которых неот-ложная терапия неэффективна, можно дополнитель-но предложить кратковременную профилактическую терапию.

В нескольких клинических испытаниях у боль-ных с менструальной и неменструальной мигренью было изучено действие триптанов; однако сравне-ния между отдельными испытаниями часто не учи-тывают различий критериев менструальной мигре-ни, дизайна исследований, процедур и результатов. Эти исследования независимо указали на хорошую эффективность для неотложной терапии присту-пов мигрени перорального золмитриптана (перо-ральные таблетки 2,5 мг) [1, 2].

Методы исследованияПациентыВ данное исследование были включены женщины в

возрасте старше 18 лет, имевшие регулярные мен-струальные циклы и установленный диагноз мен-струальной головной боли при мигрени (менстру-альная мигрень, возникающая исключительно в тече-ние 2-х дней перед ожидаемым началом менструации и до конца менструации, но не в другое время мен-струального цикла) согласно критериям Междуна-родного общества головной боли (International Headache Society, IHS) (1988).

Дизайн исследованияБыло проведено рандомизированное двойное слепое

плацебо-контролируемое мультицентровое амбулатор-ное исследование с параллельными группами и двумя фазами исследования (табл.1). Исследования проводи-лись независимо в 27 медицинских центрах США.

В 1 фазе исследования включенные в исселедова-ние женщины были рандомизированы (1:1) для по-лучения золмитриптана перорально в виде таблетки 2,5 мг или плацебо. Пациенты были проинструктиро-ваны относительно проведения неотложной терапии: лечение должно было проводиться максимум в двух эпизодах менструальной головной боли за каждый менструальный цикл, в течение периода до 3 месяцев и только при умеренной или тяжелой мигрени. Паци-енты, которые успешно завершили 1 фазу (с положи-тельным или с отрицательным исходом), были при-глашены к включению во 2 фазу исследования.

Во 2 фазе включенные женщины были повторно рандомизированы в отношении 1:1:1. Схема рандо-мизации в каждом центре предусматривала лечение в параллельных группах и независимо от терапии в 1 фазе в виде одного из следующих кратковременных профилактических режимов: золмитриптан перо-рально таблетка 2,5 мг 3 раза в день, золмитриптан перорально таблетка 2,5 мг 2 раза в день или плацебо 3 раза в день. Пациенты получали лечение в трех по-следовательных менструальных циклах, начиная за

CM



2 дня до ожидаемого начала менструации и после 5 дней от начала менструации (то есть лечение дли-лось 7 дней).

Дополнительная терапия (НПВП, болеутоляющие или седативные средства) разрешалась, если пациен-ты нуждались в дополнительном лечении тяжелых приступов менструальной мигрени.

В этой фазе исследования классическая неотложная терапия приступа мигрени (умеренной или тяжелой интенсивности) не применялась, так как золмитрип-тан и плацебо принимались в качестве профилактиче-ской терапии. Интенсивность боли определялась по визуальной аналоговой шкале (от 0 – отсутствие мен-струальной мигрени до 100 – самая тяжелая мигрень) для того, чтобы определять суммированную среднюю интенсивность боли.

Рецидив мигрени определялся как мигрень, кото-рая первоначально изменялась от умеренной или тя-желой боли без терапии до умеренной боли или от-сутствия боли спустя 2 часа после лечения, но впо-следствии ухудшалась до умеренной или тяжелой боли в течение 24 часов после начала лечения.

Исследование эффективности

Эффективность оценивалась по пропорции пациентов с более чем 50% снижением частоты присту-пов менструальной мигрени (на 1 менструальный цикл) в сравне-нии с исходной частотой (основ-ное соотношение оценки). Для этого сравнения исходная частота определялась как средняя частота приступов менструальной мигре-ни в течение предыдущей неот-ложной фазы терапии.

Вторичными результатами были среднее количество приступов мен-струальной мигрени на 1 менстру-альный цикл, пропорция тяжелых приступов мигре-ни с применением дополнительной терапии и интен-сивность таких приступов.

Статистический анализИсследования результатов эффективности были

проведены в отношении популяции, которой была назначена терапия, что включало всех рандомизиро-ванных пациентов, которые получали профилакти-ческую терапию и от которых были получены данные об эффективности после проведенного лечения. Раз-мер выборки в 350 пациентов для 1 фазы исследова-ния обусловлен необходимостью стати сти чески до-стоверного 20%-ного улучшении 2-часового ответа на применение золмитриптана 2,5 мг по сравнению с плацебо (62% против 42%). Для 2 фазы размер выбор-ки был основан на предположении, что во 2 фазу ис-

следования необходимо было включить 240 пациен-тов после завершения 1 фазы.

Во 2 фазе исследования 216 пациентов (по 72 в каждой группе) обеспечили изучение эффектов при-ема 2,5 мг золмитриптана по сравнению с плацебо, выражающееся в улучшении на 25% (60% против 35%) интенсивности и в 50%-ном снижении частоты при-ступов менструальной мигрени.

Двойные переменные были проанализированы с помощью регрессионной модели, используя подход анализа множественных приступов и подход про-стой регрессионной модели для анализа данных при наличии одного приступа.

РезультатыХарактеристики пациентовВсего было включено в популяцию для 1 фазы (пер-

вый пациент был включен в исследование 16 августа 2000 года) 334 пациента (золмитриптан [n = 174]; плацебо [n = 160]). 253 пациента были включены во 2 фазу исследования (то есть те, которые завершили 1 фазу с положительным или отрицательным исхо-

дом и соответствовали критериям включения). Из 253 пациентов, рандомизированных во 2 фазе (зол-митриптан 2,5 мг 2 раза в день [n = 85]; золмитриптан 2,5 мг 2 раза в день [n = 83]; плацебо [n = 85]), данные по эффективности лечения были получены от 244 па-циентов (n = 83, n = 80 и n = 81 соответственно) (табл.2). Последний пациент завершил 2 фазу иссле-дования 19 августа 2002 года. Из этих 244 пациентов 123 пациента (прием 3 раза в день [n = 40]; 2 раза в день [n = 40]; плацебо [n = 43]) получали плацебо в 1 фазе, в то время как 121 пациент (3 раза в день [n = 43]; 2 раза в день [n = 40]; плацебо [n = 38]) получили зол-митриптан.

Демография и начальные характеристики пред-ставлены в табл. 2. До включения в исследование и рандомизации пациенты не получали профилактиче-скую терапию мигрени.

Неотложная терапия приступов менструаль-ной и неменструальной мигрени принципи-ально не отличаются, и после развития ми-гренозной боли она должна быть начата как можно скорее. Для пациентов, которые испы-тывают частые или тяжелые болевые присту-пы, или для пациентов, у которых неотложная терапия неэффективна, можно дополнитель-но предложить кратковременную профилак-тическую терапию.

Таблица 1. Дизайн исследования

Рандомизировано (n = 253)

Золмитриптан2,5 мг tid (n = 85)

Золмитриптан2,5 мг bid (n = 83)

Плацебо (n = 85)

Отмена (n):- неэффективность терапии (1)- потеря для наблюдения (2)- неблагоприятное событие/параллельный прием терапии (3)- несоблюдение протокола (2)- изъятие информированного согласия (2)- другое (2)

Отмена (n):- потеря для наблюдения (1)- неблагоприятное событие/параллельный прием терапии (3)- несоблюдение протокола (1)- изъятие информированного согласия (3)- другое (2)

Отмена (n):- неэффективность терапии (1)- потеря для наблюдения (3)- неблагоприятное событие/параллельный прием терапии (1)- несоблюдение протокола (4)- изъятие информированного согласия (3)- другое (2)

Закончило (n = 217)bid = два раза в день; tid = три раза в день.

CM



Исследование эффективностиАнализ эффективности показал, что по оценке

пропорции пациентов, достигших более 50% сниже-ния частоты приступов менструальной мигрени, оба режима назначения золмитриптана были значитель-но более эффективны, чем плацебо более чем в 3-х последовательных циклах (золмитриптан 2,5 мг 3 раза в день [58,6%; 130/222; p = 0,0007 против пла-цебо]; золмитриптан 2,5 мг 2 раза в день [54,7%; 123/225; p = 0,002 против плацебо]; плацебо [37,8%; 82/217]) (рис. 2).

Среднее количество тяжелых приступов менструаль-ной мигрени на 1 пациента и на 1 менструальный цикл также уменьшалось соответственно: золмитриптан 2,5 мг 3 раза в день (0.56; p = 0,0002 против плацебо); золмитриптан 2,5 мг 2 раза в день (0,75; p = 0,08 против плацебо) и плацебо (0,95) (рис. 1). В целом, большее количество пациентов, пролеченных золмитриптаном

2,5 мг 3 раза в день, не испытывали приступов менстру-альной мигрени в течение исследования (39,8%; 33/83) по сравнению с пациентами, получавшими золми-триптан 2,5 мг 2 раза в день (21,3%; 17/80) и плацебо (6,2%; 5/81) (рис. 4). 125 тяжелых приступов мигрени было зарегистрировано у больных, получавших зол-митриптан 2,5 мг 3 раза в день, 168 –золмитриптан 2,5 мг 2 раза в день и 207 – плацебо. У пациентов с тя-желыми приступами мигрени, получавших золмитрип-тан 2,5 мг 3 раза в день, в 61,6% случаев (77/125 при-ступов; p = 0,0004 против плацебо) потребовалось при-менение дополнительной терапии, по сравнению с 60,7% случаев (102/168 приступов; p = 0,0055 против плацебо) у больных, получавших золмитриптан 2,5 мг 2 раза в день, и в 74,4% случаев (154/207 приступов) у больных, получавших плацебо. Напротив, интенсив-ность боли тяжелых приступов менструальной мигре-ни (по средним показателям визуальной аналоговой шкалы) была сопоставима в трех группах лечения. У пациентов с тяжелыми приступами не было отмечено влияния профилактического приема золмитриптана (2,5 мг три или два раза в день) на частоту связанных с мигренью симптомов (включая тошноту, фотофобию и фонофобию).

Анализ post hoc показал, что у относительно неболь-шой части пациентов, принимавших пероральные противозачаточные средства, золмитриптан превос-ходил плацебо в виде более 50% снижения частоты приступов менструальной мигрени в течение трех по-следовательных циклов (золмитриптан 2,5 мг 3 раза в день [63,2%; 12/19]); золмитриптан 2,5 мг 2 раза в день [53,8%; 14/26]; плацебо [31,6%; 6/19] (рис. 2-3).

Дальнейший анализ post hoc всей популяции паци-ентов показал, что те пациенты, которые отвечали на неотложную терапию золмитриптаном в 1 фазе, так-же демонстрировали тенденцию отвечать на кратко-временную профилактическую терапию (как при применении плацебо, так и золмитриптана 2,5 мг два или три раза в день) в большей степени, чем те, кто отвечал на неотложную терапию при применении плацебо (рис. 2-3).

Таблица 2. Исходные демографические данные и клинические характеристики популяции пациентов в исследовании (n = 244)

Характеристика

Группа лечения

Золмитриптан 2,5 мг tid (n = 83)

Золмитриптан 2,5 мг bid (n = 80)

Плацебо (n = 81)

Средний возраст ± Δ 39,4 (7,0) 38,1 (6,3) 39,2 (6,3)

Возраст начала мигрени [лет, средний] 24,2 25,1 25,2

Типичная длительность мигрени [n (%)]

<12 ч 12 (14,5) 14 (17,5) 18 (22,2)

> 12-24 ч 25 (30,1) 17 (21,3) 19 (23,5)

>24-48 ч 18 (21,7) 23 (28,8) 16 (19,8)

>48-72 ч 19 (22,9) 18(22,5) 21 (25,9)

>72 ч 9 (10,8) 8 (10,0) 7 (8,6)

Тип мигрени [n (%)]

С аурой 2 (2,4) 5 (6,3) 7 (8,6)

Без ауры 58 (69,9) 62 (77,5) 63 (77,8)

Оба типа 23 (27,7) 13 (16,3) 11 (13,6)

Дополнительные симптомы [n (%)]

Тошнота 72 (86,8) 72 (90,0) 72 (88,9)

Фотофобия 76 (91,6) 69 (86,3) 73 (90,1)

Фонофобия 73 (88,0) 71 (88,8) 75 (92,6)

Использование пероральных контрацептивов [n (%)] 19 (22,9) 26 (32,5) 19 (23,5)

bid = два раза в день ; tid = три раза в день.

Рис. 1. Доля пациентов, продемонстрировавших более 50% снижения частоты приступов менструальной мигрени (всего из трех последовательных циклов)

Примечание. bid = два раза в день; tid = три раза в день; *p = 0,002, **p = 0,0007 против плацебо.

CM



ОбсуждениеЖенщины с менструальной мигренью, у которых

наблюдается недостаточная аналгезия при примене-нии неотложной терапии, могут быть кандидатами для проведения кратковременной профилактической терапии триптанами, особенно если у них возникают регулярные, умеренные либо тяжелые приступы мен-струальной мигрени. Препарат золмитриптана в виде таблетки 2,5 мг (прием два или три раза в день) хоро-шо переносится и является эффективным при крат-ковременной профилактической терапии. Золми-триптан значительно более эффективен, чем плаце-бо, в уменьшении частоты приступов менструальной мигрени на 1 менструальный период – у половины пациентов наблюдалось уменьшение на 50% частоты приступов мигрени. Меньшее количество тяжелых приступов менструальной мигрени наблюдалось у больных, получавших золмитриптан в виде профи-лактической терапии, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и такие приступы требовали меньшего применения дополнительной терапии. Ре-зультаты указывают на то, что кратковременная про-филактическая терапия золмитриптаном уменьшает частоту и серьезность приступов менструальной ми-грени.

Кроме золмитриптана, иные триптаны (суматрип-тан, фроватриптан и наратриптан) также рассма-тривались в качестве препаратов для кратковремен-ной профилактической терапии приступов мен-струальной мигрени [3]. Однако различия в определении менструальной мигрени и другие осо-бенности дизайна исследований затрудняют срав-нение результатов этих испытаний. Одно из пред-полагаемых преимуществ кратковременной профи-лактической терапии менструальной мигрени – это то, что уменьшается тяжесть приступов. Мы опреде-лили, что использование дополнительной терапии было меньшим при приеме золмитриптана по срав-нению с плацебо, хотя субъективная пиковая интен-сивность боли тяжелого приступа менструальной мигрени (по средним значениям визуальной анало-говой шкалы) и частота связанных симптомов (тош-нота, фотофобия и фонофобия) были сопоставимы в трех группах лечения. Необходимость дополни-тельной терапии может быть лучшим индикатором тяжести приступов, чем субъективная оценка пико-вой интенсивности боли.

Для изучения эффективности кратковременной про-филактической терапии золмитриптаном мы исследо-вали два различных режима дозировки (2,5 мг два или три раза в день) вместо того, чтобы изменять дозу.

Золмитриптан хорошо переносился при примене-нии в качестве кратковременной профилактической терапии менструальной мигрени, в виде нескольких приемов в течение 7 дней в перименструальный ин-тервал.

В 1 фазе этого исследования золмитриптан был особо эффективен в качестве неотложной терапии менструальной мигрени. Пациенты, принимавшие золмитриптан, в два раза чаще, чем пациенты, полу-чавшие плацебо, достигали 2-часового ответа голов-ной боли (66% против 33%; p<0,0001). Кроме того, значительно больше пациентов на золмитриптане не отмечало боли в течение 2 часов после приема пре-парата (28% против 9%; p <0,0001). Результаты обеих фаз этого исследования показывают, что золмитрип-тан особо эффективен для неотложной терапии или кратковременной профилактической терапии мен-струальной мигрени с учетом индивидуальных осо-бенностей пациента.

Во время каждого менструального цикла золми-триптан применялся со 2 дня до ожидаемого начала менструации и в течение 5 дней после начала мен-

струации, то есть всего 7 дней. Такая продолжитель-ность лечения не обязательно может потребоваться для всех пациентов, то есть лучшая стратегия тера-пии может быть определена конкретным врачом, работающим с пациентом. Рекомендация пациенту делать записи о характере приступов менструальной мигрени и ответа на терапию поможет пациенту и врачу более точно предсказать начало менструаль-ной мигрени и своевременно начать профилактиче-скую терапию в адекватной дозе.

Мы также предполагаем, что некоторые пациенты ощущали ауру при развитии приступов менструаль-ной мигрени, тогда как самая свежая классификация нарушений головной боли (IHS) четко определяет менструальную мигрень как мигрень без ауры.

ЗаключениеКратковременная профилактическая терапия

золмитриптаном в дозе 2,5 мг эффективна и хоро-шо переносится пациентами с регулярными при-ступами менструальной мигрени. Такие результаты основываются на положительных результатах при-менения золмитриптана для неотложной терапии менструальной мигрени, предполагая, что терапия золмитриптаном в виде пероральной таблетки до-зой 2,5 мг может удовлетворить индивидуальные потребности женщин с приступами менструальной мигрени.


Рис. 2. Среднее количество тяжелых приступов менструальной мигрени на 1 пациента на 1 менструальный цикл (общее количество из трех последовательных циклов)

Примечание. bid = два раза в день; NS = не значимо (p = 0,08 против плацебо); tid = три раза в день; *p = 0,0002 против плацебо.

Рис. 3. Доля пациентов с тяжелыми приступами менструальной мигрени в течение трех последовательных циклов

Примечание. bid = два раза в день; tid = три раза в день.

CM



Нимесулид – первый представитель селективных ингибиторов ЦОГ-2. Анальгетическая эффективность и спектр безопасности О.В. Воробьева ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова, кафедра нервных болезней ФППОВ

Среди анальгетиков бесспор-но лидирующим классом яв-ляются нестероидные про-

тивовоспалительные препараты (НПВП). Класс НПВП отличается многообразием оригинальных пред-ставителей и множеством генерико-вых препаратов, что, безусловно, свидетельствует о высокой эффек-тивности и коммерческом успехе класса. В настоящее время насчиты-вается около 50 лекарственных форм, относящихся к НПВП. Трудно представить себе взрослого челове-ка, который ни разу в жизни не при-бегал к помощи НПВП для лечения воспалительных состояний и/или купирования боли. Многие люди ис-пользуют НПВП часто и весьма дли-тельными курсами.

Механизм действия НПВППервый реальный прогресс в нашем

понимании механизма действия НПВП произошел 30 лет тому назад, когда было выяснено, что эти многочислен-ные химически различные вещества редуцируют продукцию простаглан-динов. Основные эффекты НПВП ас-социированы с блокадой циклоокси-геназы (ЦОГ) – фермента, который превращает арахидоновую кислоту (обязательный компонент мембраны любой клетки) в предшественник про-стагландинов (ПГ). Идентифицирова-ны две формы ЦОГ. Постоянно проду-цируемая форма фермента ЦОГ-1 – один из основных ферментов организма, ответственный за физио-логическую активность ПГ и, соответ-ственно, за многие физиологические процессы. Напротив, форма ЦОГ-2 продуцируется главным образом под воздействием повреждающего факто-ра, приводящего к воспалению, и от-ветственна за патологические ПГ, кото-рые вызывают боль и лихорадку. От-крытие и изучение характеристик

ЦОГ-2 в начале 90-х годов XX в. приве-ло к многочисленным исследованиям, направленным на поиск селективных ингибиторов этой изоформы фермен-та. Давно используемые в медицине НПВП были протестированы на спо-собность блокировать каждую изо-форму фермента ЦОГ. Благодаря ново-му пониманию механизмов действия ЦОГ была создана новая классифика-ция НПВП, выстроенная в зависимости от степени ингибиции препаратом изоформ ЦОГ (табл. 1). Селективные ингибиторы ЦОГ-2 демонстрируют эквивалентные терапевтические эф-фекты классическим НПВП, но более узкий спектр побочных эффектов, особенно в отношении желудочно-кишечной переносимости.

Нимесулид (4-нитро-2-фе но ксим е-та несулфонанилид) – химически уникальный противовоспалительный агент, первый представитель нового класса селективных ингибиторов ЦОГ-2 из доступных на мировом рын-ке. Нимесулид используется в клиниче-ской практике с 1985 г. Таким образом, у клиницистов накоплен колоссаль-ный опыт работы с нимесулидом.

Анальгетический эффект НПВП

Анальгетический эффект НПВП подтвержден колоссальным истори-ческим опытом, ежедневным опытом клиницистов и серьезной доказатель-ной базой. Обычно ненаркотические анальгетики используют для купиро-вания боли незначительной или средней интенсивности. В связи с этим у клиницистов сложилось устой-чивое мнение об НПВП как анальге-тиках со средней степенью обезболи-вающего эффекта. В то же время срав-нительные исследования отдельных представителей класса НПВП с опио-идами на некоторых моделях боли демонстрируют в ряде случаев их эк-

вивалентный эффект. Наконец, се-рьезные метаанализы с включением большого количества клинических исследований, проведенных на раз-личных моделях боли, также свиде-тельствуют, что анальгетический эф-фект НПВП в средних терапевтиче-ских дозах сравним с эффектом «легких» синтетических опиоидов. Согласно стандартам обезболивания в неврологии, НПВП рассматривают-ся как препараты первой очереди вы-бора для купирования острой боли практически независимо от ее интен-сивности.

Несмотря на многолетний опыт применения НПВП, при индивиду-альном подборе препарата врач ис-пытывает определенные трудности, связанные как с широким ассорти-ментом лекарственных препаратов, так и с существенным колебанием эффективности одного и того же ле-карственного средства у отдельных больных со схожей формой заболе-вания. Сравнительные исследования эффективности НПВП весьма много-численны. Однако в связи с дозозави-симостью эффектов НПВП, примене-нием их на различных клинических моделях, отсутствием единого стан-дарта оценки эффективности задача ранжирования НПВП по выраженно-сти анальгетического эффекта край-не сложна. Помимо дозозависимости, анальгетическая эффективность НПВП зависит от фармакодинамиче-ских и фармакокинетических харак-теристик, например, периода полу-выведения, существования различ-ных энантиомерных форм НПВП, способности НПВП связываться с белками и других особенностей.

Основным фактором, влияющим на степень болеутоляющего эффекта, яв-ляется доза НПВП. К сожалению, сте-пень токсического эффекта также в первую очередь зависит от дозы пре-

CM



парата. Поэтому увеличение дозы «стандартных» НПВП внутри терапев-тического диапазона приводит к на-растанию эффективности, но и одно-временно к увеличению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Причем, учитывая быстрое достижение равновесного связывания с альбумином, уровень НПВП в кровяном русле в меньшей степени влияет на эффективность, чем на токсичность. Это касается и преиму-щественно селективных ингибиторов ЦОГ-2, прием которых в высоких до-зах ведет к потере селективности в от-ношении ингибиции ЦОГ-2.

В большой степени анальгетиче-ский эффект НПВП связан с инги-бированием ЦОГ-2. Традиционно считается, что ЦОГ-зависимый анальгетический эффект реализует-ся на периферическом уровне. Как известно, ПГ вызывают гипералге-зию за счет повышения чувствитель-ности ноцицепторов к химическим (медиаторы воспаления: брадики-нин, гистамин и др.) и механиче-ским стимулам. Поэтому угнетение синтеза ПГ (ПГЕ2, ПГF2α ПГI2) преду-преждает развитие гипералгезии. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается.

Однако центральный компонент в болеутоляющем действии НПВП не исключен. Центральный механизм также связан с угнетением синтеза ПГ, которые образуются в ЦНС. Спу-стя несколько часов после локализо-ванного периферического повреж-дения ткани ЦОГ-2 начинает уско-ренно синтезироваться в нейронах ЦНС. В результате повышается уро-вень простагландина Е2, обладающе-го пресинаптическим и постсинап-тическим действием, облегчающим синаптическую трансмиссию и по-вышающим возбудимость нейрона. В целом, это способствует пролонги-рованию и распространению на большее число нейронов фазы цен-тральной сенситизации. Централь-ная сенситизация – основной меха-низм хронизации боли. Распростра-нение центральной индукции ЦОГ-2 способствует генерализации боли, нарушению аппетита, сна, сниже-нию фона настроения – симптомам, характерным для воспалительных заболеваний. Следовательно, инги-бирование центральной индукции ЦОГ-2 может рассматриваться как значимый компонент анальгетиче-ской активности НПВП.

В настоящее время имеется не-сколько убедительных доказательств участия ЦОГ в центральном звене формирования болевой реакции. M. Burian и соавт., (2003 г.) на холодо-вой модели кожной гипералгезии (free selesion) наглядно показали цен-тральный анальгетический эффект НПВП. Испытуемым после нанесения раздражителя проводилось пере-крестное обезболивание таблетиро-ванной и эмульгелевой формами НПВП с последующим измерением механического порога боли и микро-диализа локальных концентраций НПВП в тканях и крови. НПВП-эмульгель через 1 ч после нанесения был более эффективен в отношении уменьшения боли, чем плацебо и та-блетированный НПВП, при этом тка-невая концентрация препарата после эмульгеля составляла 46,1 нг/мл про-тив 11,4 нг/мл при приеме препарата внутрь. Но через 3 ч после приема препарата внутрь анальгетический эффект в 1,7 раз превысил эффект локальной формы. При этом концен-трация препарата в микродиализной пробе при обоих способах поступле-ния препарата внутрь почти не меня-лась, что свидетельствует о главен-ствующей роли центральных меха-низмов развития гипералгезии и, соответственно, анальгезии. Очевид-но, при этом нарушается только про-ведение болевых стимулов в аффе-рентных путях без влияния на психи-ческий компонент боли и ее оценку. Изучение характеристик ЦОГ-2 по-казало, что эта изоформа фермента синтезируется в ЦНС в постоянном режиме. Исследования на животных показали повышение концентрации ЦОГ-2 и ПГ в ЦНС при перифериче-ском воспалении. Поскольку ЦОГ-2 играет значительно более важную роль в ЦНС, чем ЦОГ-1, высока веро-ятность, что селективные ингибито-ры ЦОГ-2 обладают большим влия-нием на центральное звено боли, чем традиционные НПВП. Считается, что центральная сенситизация связана с феноменами, пролонгирующими боль, в том числе с концентрацией ЦОГ-2 в ЦНС. Следовательно, концен-трация НПВП в цереброспинальной жидкости может иметь значение для реализации центральной анальгезии. По крайней мере, блокада ЦОГ-2-активности в ЦНС, очевидно, зависит от концентрации НПВП в ликворе.

Обсуждаются дополнительные ме-ханизмы анальгетической активно-

сти НПВП, не связанные с ингибици-ей ЦОГ: подавление функции нейтро-филов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов, ингибирова-ние активации фактора транскрип-ции NF-kВ, регулирующего синтез провоспалительных медиаторов, или даже опиоидные эффекты. Ко-нечно, нельзя преувеличивать роль ЦОГ-независимого анальгетического эффекта в реализации клинических эффектов НПВП. Научные исследова-ния показывают, что ЦОГ-неза ви-симый анальгетический эффект скорее особенность всего класса, а не отдельных его представителей. Нет никаких оснований считать, что се-лективность НПВП приводит к утрате ЦОГ-независимого анальгетическо-го эффекта.

Например, нимесулид влияет на продукцию/действие окислитель-ных радикалов и других компонен-тов нейтрофильной активации, что может усилить противовоспали-тельный и анальгетический эффект и потенциально редуцировать веро-ятность гастроинтестинальной уль-церогенности.

Преимущество нимесулида – в его высокой эффективности, превосхо-дящей плацебо и другие НПВП, в частности, за счет быстрого разви-тия анальгетического действия. В среднем через 20–30 мин развива-ется анальгетический эффект, что подтверждено в ряде исследований. Быстрое обезболивающее действие особенно выражено у гранулиро-ванной формы нимесулида (Ниме-сил®, «Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп», Германия). Нимесулид, как минимум, столь же эффективен, как и классические НПВП в отношении большинства болевых синдромов, включая скелетно-мышечные боли в спине, миофасциальные болевые синдромы, ревматоидный артрит, остеоартроз, послеоперационные боли, дисменорею, зубную боль и воспалительные состояния.

Целевые показания к назна-чению НПВП для лечения боли в спине

Независимо от причинного факто-ра боли в спине в комплексном обез-боливании обязательно используют НПВП. В первую очередь это обуслов-лено тем, что боль в спине практиче-ски всегда либо полностью обуслов-лена ноцицептивной болью, либо содержит ноцицептивный компо-нент (табл. 2). НПВП являются пре-паратами первой очереди выбора (целевыми препаратами) для купи-рования ноцицептивной боли. Основ-ной характеристикой ноцицептив-ной персистирующей боли является периферическая сенситизация (ги-персенситивность болевых рецепто-ров). Синтез простагландинов в месте повреждения ткани – главный эле-

Таблица 1. Классификация НПВП

Механизм действия Препарат

Селективные ингибиторы ЦОГ-1 Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты

Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Диклофенак, ибупрофен, лорноксикам и др.

Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2

Мелоксикам, нимесулид, набуметон

Специфические ингибиторы ЦОГ-2 Целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб

CM



мент воспалительной реакции, кото-рая приводит к активации перифери-ческих болевых рецепторов. Пери-ферическая сенситизация снижает порог высокопороговых и молчащих ноцицепторов и играет главную роль в пролонгировании боли. Блокируя ЦОГ-2 – ключевой фермент синтеза ПГ в зоне повреждения – НПВП реа-лизуют свой анальгетический эффект на периферии.

Центральная сенситизация на-блюдается при многих болевых синдромах, например: постопера-ционной боли, мигрени, нейропа-тической боли, фибромиалгии. В случае превалирования нейропати-ческой боли при болевых синдро-мах, локализованных в области спи-ны и конечностей, НПВП могут рас-сматриваться как дополнительные препараты, частично воздействую-щие на центральную сенситизацию, в составе комплексного обезболива-ния. Таким образом, НПВП практи-чески всегда используют для купи-рования боли в спине либо в каче-стве препарата первой линии, либо как дополнительный препарат в комплексном обезболивании.

Побочные эффекты НПВПБольшинство НПВП блокирует обе

ЦОГ, в результате чего критично на-рушается продукция ПГ, выполняю-щих защитную функцию в отноше-нии слизистой оболочки желудка и почек, результатом чего являются кли-нически значимые побочные реак-ции, среди которых особое внимание заслуживает риск гастротоксичности. Проблема безопасного применения НПВП особенно актуальна для лиц по-жилого возраста и лиц, страдающих разнообразными сопутствующими заболеваниями и вынужденных при-нимать большое число лекарственных средств, увеличивающих риск побоч-ных эффектов НПВП. Наиболее се-рьезные и частые побочные эффекты являются класс-специфичными. Они напрямую связаны с основным меха-низмом действия НПВП, а именно по-давлением ЦОГ-1 зависимого синтеза ПГ. К этим побочным эффектам от-носятся поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систе-му кровообращения.

ГастропатииСамым частым побочным эффек-

том НПВП являются диспептиче-ские явления. Так, довольно часты тошнота и рвота. Объясняется это в основном центральным влиянием этого класса препаратов (на хемо-рецепторы пусковой зоны рвотного центра) и частично – раздражением слизистой оболочки желудка.

НПВП-гастропатия определяется как патология верхних отделов ЖКТ,

возникающая в связи с приемом НПВП и характеризующаяся повреж-дением слизистой оболочки (разви-тие эрозий, язв и их осложнений – желудочно-кишечное кровотечение, перфорация и нарушение проходи-мости ЖКТ). Увеличивает риск га-стропатии возраст, наличие в анам-незе язвенной болезни, желудочно-кишечного кровотечения, прием стероидов. Это чрезвычайно опас-ный побочный эффект, который мо-жет привести к фатальным осложне-ниям (перфоративные язвы, желудоч-ные кровотечения). Бытует крайне опасное заблуждение, что короткие курсы НПВП не вызывают гастропа-тий, и гастропатии предшествуют диспептические жалобы. Коварство НПВП-гастропатий – в их «молча-нии», нет прямой корреляции между язвообразованием и диспепсией. Примерно у 40% больных с эрозив-ным гастритом отсутствуют какие-либо симптомы диспепсии, а у 50% больных с диспепсией при эндоско-пии не обнаруживается патологиче-ских изменений. Эндоскопические исследования свидетельствуют, что спустя неделю приема НПВП у 19% в популяции обнаруживаются призна-ки гастропатии. По данным система-тического анализа 43 клинических исследований НПВП, в которые были включены 1,3 млн. пациентов, у 1 из 150 принимавших НПВП по крайней мере в течение 2-х мес развивались желудочные кровотечения, которые у 1 из 1200 заканчивались смертель-ным исходом. С учетом того, что НПВП принимает каждый третий жи-тель планеты, НПВП-гастропатии на-носят огромный урон.

Факторы повреждения гастроинте-стинальной стенки включают: микро-васкулярные аспекты, нейротрофиль-ную инфильтрацию, мукозальные ПГ, гастроинтестинальную секрецию и бактерии. Упрощенно механизм НПВП-индуцированных гастропатий складывается из локальных и си-стемных эффектов ингибирования ЦОГ-1. Преимущества ЦОГ-2-се лек-тивных препаратов заключается не только в сохранности эффектов ЦОГ-1, но также потому, что ЦОГ-2-селективные агенты обладают слабы-ми кислотными свойствами, поэтому они не аккумулируются в слизистой оболочке желудка и кишечника. Боль-шинство традиционных НПВП по химической структуре представляет собой кислоты, которые повышают проницаемость тонкого кишечника. Это является дополнительным, не связанным с подавлением синтеза ПГ, механизмом гастропатии. Нимесулид обладает чрезвычайно слабыми кис-лотными свойствами. Таким образом, гастроинтестинальная безопасность нимесулида обеспечивается отсут-ствием ингибирования ЦОГ-1 и хи-мическими свойствами препарата.

Проведено множество клиниче-ских исследований и их метаанали-зов, которые с высокой степенью доказательности свидетельствуют, что гастроинтестинальные побоч-ные эффекты нимесулида встреча-ются значительно реже, чем при ис-пользовании традиционных НПВП. Переносимость нимесулида со сто-роны ЖКТ была оценена у пациен-тов также после субхронического и хронического лечения, в том числе с использованием метода эндоско-пии. Толерантность препарата была оценена как превосходная, встреча-емость гастроинтестинальных по-бочных эффектов отмечена значи-тельно реже, чем при использова-нии традиционных НПВП.

Кардиоваскулярный рискОсобое внимание в настоящее

время привлечено к потенциально-му кардиоваскулярному риску, свя-занному с НПВП, в особенности с селективными препаратами. Сразу оговоримся, что НПВП-инду ци ро-ванный кардиоваскулярный риск имеет значение только для лиц, страдающих кардиоваскулярными заболеваниями и по фатальным по-следствиям значительно ниже га-строинтестинального риска. В на-стоящее время получены убедитель-ные клинические данные о том, что умеренное увеличение риска кар-диоваскулярных осложнений явля-ется класс-специфическим эффек-том НПВП, не зависящим от их се-лективности к ЦОГ-2.

Гепатотоксические эффекты

Повышение печеночных фер-ментов является класс-зависимым побочным эффектом НПВП. Но в целом риск гепатопатий среди па-циентов, принимающих НПВП, крайне мал. Подсчитано, что риск серьезных гастродуоденальных осложнений (кровотечение и пер-форация) в 10 раз выше, чем гепа-тотоксичность.

В большинстве случаев повыше-ние печеночных ферментов возни-кает у пожилых пациентов или па-циентов, имеющих в анамнезе на-рушения со стороны печени. Первый всесторонний сравнитель-ный анализ, включающий рандоми-зированные и постмаркетинговые клинические исследования побоч-ных реакций со стороны печени, индуцированных нимесулидом и неселективными НПВП, показал, что нимесулид вызывает повыше-ние печеночных ферментов как ми-нимум не чаще, чем традиционные НПВП. Анализ спонтанных извеще-ний о случаях гепатотоксических реакций, зафиксированных по 2003 г., на основе базы данных по безопас-ности FDA (FDA/FOI) и Всемирной

CM

влучно досягнута цільвлучно досягнута ціль

CM



организации здравоохранения (WHO/UMC) также свидетельствует, что профили гепатотоксической безопасности селективных и несе-лективных НПВП между собой не различаются. С 1985 по 2000 г. для нимесулида было зафиксировано всего 192 значимых осложнения со стороны печени, причем серьезным был признан лишь 81 эпизод. Учи-тывая, что к этому времени нимесу-лидом были пролечены 280 млн больных, суммарная частота опас-ных гепатотоксических реакций со-ставляет 0,1 на 100 тыс. курсов тера-пии. В одном крупном исследовании по изучению гепатотоксических реакций, возникающих на фоне приема НПВП (G.Traversa и соавт. [BMJ 2003; 327: 18–22]), была оцене-на частота данных осложнений с 1997 по 2001 г., которая составила 29,8 на 100 тыс. пациентолет. Отно-сительный риск развития патоло-гии печени составил 1,4 по сравне-нию с таковым у пациентов, не при-нимавших НПВП более 12 мес. Частота гепатотоксических реак-ций, связанных с приемом нимесу-лида, составила 35,3 на 100 тыс. че-ловеколет, что было ниже, чем на фоне приема диклофенака, кеторо-лака и ибупрофена (39,2; 66,8; 44,6 на 100 тыс. пациентолет соответ-ственно). У пациентов, получающих НПВП, в том числе нимесулид, ре-комендуется проводить лаборатор-ное мониторирование трансами-наз (АСТ, АЛТ). Снижение дозировки или отмену нимесулида производят, если повышение какого-либо из пе-ченочных ферментов превышает верхнюю границу нормы в 3 или более раз. Кроме того, не следует комбинировать НПВП с другими препаратами, способными индуци-ровать повышение трансаминаз.

Гиперсенситивные реакцииНепереносимость ацетилсалици-

ловой кислоты и других НПВП явля-ется значительной клинической проблемой. Наиболее известной ги-персенситивной реакцией является респираторный тип реакции (брон-хоспазм). Гиперсенситивность к ацетилсалициловой кислоте (АСК) встречается у 5–20% пациентов, страдающих астмой. У этих пациен-тов, как правило, могут развиваться перекрестные реакции с другими

НПВП, по химической структуре от-личающиеся от АСК, но в значитель-ной степени блокирующих ЦОГ-1 (например, индометоцин, напрок-сен, кетопрофен). В значительной степени гиперсенситивные реак-ции, в первую очередь кожные реак-ции, связаны с ЦОГ-1 ингибицией. Альтернативным противовоспали-тельным и анальгетическим лекар-ством у этой категории больных яв-ляется парацетамол, используемый в низких или средних дозировках (<1000 мг). Преимущественно се-лективные ингибиторы ЦОГ-2, в том числе нимесулид, также хорошо переносятся АСК-сенситивными па-циентами. В большинстве случаев для пациентов, страдающих астмой и гиперсенситивных к АСК или дру-гим НПВП, может быть найдено аль-тернативное противовоспалитель-ное лечение. Но в каждом отдельном случае врач должен рассматривать выбор альтернативного НПВП с осторожностью. Первое плацебо-контролируемое исследование по-казало, что пациенты, имевшие в анамнезе гиперсенситивные реак-ции (эритема, зуд или зудящая эри-тема, крапивница, ангионевротиче-ский отек, ринорея, назальная об-струкция, чиханье, диспноэ, кашель или гипотензия) на АСК или несе-лективные НПВП, хорошо перено-сят селективные ингибиторы ЦОГ-2. Повторные гиперсенситивные ре-акции возникали менее чем у 15% пациентов. Близкое исследование, выполненное на большой выборке (381 пациент) больных с повышен-ной чувствительностью к АСК и не-селективным НПВП продемонстри-ровало, что 98,4% пациентов оказа-лось толерантно к нимесулиду. Следовательно, селективные инги-биторы ЦОГ-2, в том числе ниме-сулид, могут рассматриваться как альтернативные препараты у паци-ентов с гиперсенситивными реак-циями на традиционные НПВП. Кроме того, нимесулид обладает до-полнительными эффектами, реали-зующими его гипоаллергенность, в частности, нимесулид ингибирует фосфодиэстеразу IV, в результате чего редуцируется выброс гистами-на из базофилов и тучных клеток. Эти дополнительные свойства по-зволяют рассматривать нимесулид как весьма привлекательный альтер-

нативный противовоспалительный препарат для пациентов с гиперсен-ситивными реакциями на классиче-ские НПВП.

Принципы индивидуального выбора НПВП

Назначению любого препарата предшествует тщательный анализ соотношения пользы/риска от при-менения препарата. Польза от купи-рования боли эмоционально понят-на каждому человеку. Боль чрезвы-чайно нарушает качество жизни, но также боль является независимым фактором риска смертности. Эпи-демиологическое исследование Т.Sokka и Т.Pincus (2005 г.) показало, что боль, превышающая по интен-сивности 40 баллов (по 100-балль-ной визуальной аналоговой шкале), является независимым от возраста, пола и наличия угрожающего жиз-ни заболевания предиктором смерт-ности в 5-летний период. Нет со-мнений в необходимости проведе-ния качественного обезболивания. Безусловно, в отношении ноцицеп-тивной боли и, в частности, острой боли в спине НПВП-аналгезия явля-ется наиболее адекватным решени-ем проблемы. При выборе анальге-тика решающая роль должна при-надлежать оценке индивидуальных рисков конкретного пациента, уче-та принимаемой им постоянной терапии. Необходимо также ис-пользовать все возможности раци-ональной мультимодальной аналь-гезии, позволяющей сократить сро-ки лечения и уменьшить дозировки анальгетиков.

Профиль безопасности нимесу-лида характеризуется низким спек-тром гастроинтестинальных по-бочных эффектов. Базируясь на доступных доказательствах, ниме-сулид можно характеризовать как эффективное и безопасное сред-ство для лечения различных боле-вых синдромов, преимуществом которого является быстрое разви-тие анальгетического действия и позитивный профиль переноси-мости. Оптимальная доза нимесу-лида (Нимесил®) – 100 мг 2 раза в день, именно в этом терапевтиче-ском диапазоне препарат демон-стрирует высокую эффективность и хорошую переносимость.

Таблица 2. Соотношение типа боли с патофизиологическими характеристиками

Тип боли Патофизиологическая характеристика боли Целевые показания к назначению НПВП

Миофасциальная боль Ноцицептивная боль НПВП – препараты первой линии

Дискогенная боль Смешанная боль НПВП – основные препараты в комплексном обезболивании

Радикулярная боль Нейропатическая боль со вторичным ноцицептивным компонентом

НПВП – дополнительные препараты в комплексном обезболивании

Фасеточный синдром Ноцицептивная боль НПВП – препараты первой линии

Спинальный стеноз Нейропатическая боль со вторичным ноцицептивным компонентом

НПВП – дополнительные препараты в комплексном обезболивании

CM

CM

CM

Documents

НЕВРОЛОГИЯ/РЕВМАТОЛОГИЯ · 2011 / том 5 / №6 Кальций и витамин D: все ли мы о них знаем? Эффективность и переносимость