КФФТМС 3-4 2010 - clinpharm.meduniv.lviv.uaclinpharm.meduniv.lviv.ua/FILES/kffms_3-4_2010/3-4_2010.pdf · 134 Zayats M.M. Pharmacotherapy of dislipide-mias in metabolic syndrome

ISSN 20703112

Клінічна фармація, фармакотерапія та медична стандартизація

Номер присвячується 70 річчю від дня народження ректора Львівського національного медичного університету

імені Данила Галицького акад. АН ВО України Б.С. Зіменковського

Clinical Pharmacy, Pharmacotherapy &

Medical Standardization

3-4(8-9) 2010

Науково-практичний медико-фармацевтичний журнал КЛІНІЧНА ФАРМАЦІЯ, ФАРМАКОТЕРАПІЯ ТА МЕДИЧНА СТАНДАРТИЗАЦІЯ

Заснований у січні 2005 р. Засновник:

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького ГОЛОВНИЙ РЕДАКТОР : Зіменковський А.Б. Заступник головного редактора: Лесик Р.Б. Науковий редактор номера: Зіменковський А.Б. Відповідальний секретар: Лопатинська О.І. Літературний редактор: Салюк Л.С. РЕДАКЦІЙНА КОЛЕГІЯ

Андрашко Ю.В. (Україна, Київ) Волосовець О.П. (Україна, Київ) Вороненко Ю.В. (Україна, Київ) Громовик Б.П. (Україна, Львів) Зарума Л.Є. (Україна, Львів) Зербіно Д.Д. (Україна, Львів) Криштопа Б.П. (Україна, Київ) Маркін Л.Б. (Україна, Львів) Морозов А.М. (Україна, Київ) Москаленко В.Ф. (Україна, Київ) Музиченко В.П. (Україна, Львів)

Парновський Б.Л. (Україна, Львів) Педаченко Є.Г. (Україна, Київ) Піняжко О.Р. (Україна, Львів) Поліщук М.Є. (Україна, Київ) Русин В.І. (Україна, Ужгород) Сайдакова Н.О. (Україна, Київ) Солоненко І.М. (Україна, Київ) Степаненко А.В. (Україна, Київ) Чумак В.Т. (Україна, Київ) Шпак І.В. (Україна, Київ)

РЕДАКЦІЙНА РАДА Борищук В.О. (Україна, Київ) Вікторов О.П. (Україна, Київ) Edmund Grześkowiak (Poland, Poznan) Гук А.П. (Україна, Київ) Lucjusz Zaprutko (Poland, Poznan) Victor Zelenov (USA, Buffalo) Зупанець І.А. (Україна, Харків) Коваленко С.І. (Україна, Запоріжжя) Piotr Książek (Poland, Lublin)

Кухар В.П. (Україна, Київ) Мартиненко О.В. (РФ, Москва) Пономаренко С.Д. (Україна, Київ) Eduardas Tarasevičius (Lithuania, Каunas) Victor Chaban (USA, Los Angeles) Черних В.П. (Україна, Харків) Sandor G. Vari (USA, Los Angeles) Marija Ziver (USA, Los Angeles)

СЕКРЕТАРІАТ Гаврилюк Д.Я. Горілик А.В. Камінський Д.B. Крищишин А.П.

Настюха Ю.С. Ривак Т.Б. Хилюк Д.В.

ВИДАВЕЦЬ Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, ка-федра клінічної фармації, фармакотерапії та медичної стандартизації

Видавництво Адреса редакції: вул. Пекарська, 69, 79010, м. Львів, Україна Тел./факс: (032) 294-47-48 E-mail: [email protected] www: http://clinpharm.org.ua Свідоцтво про державну реєстрацію серія КВ № 9550 від 25.01.2005 р. Періодичність виходу – щоквартально. Журнал внесений до переліку фахових видань ВАК України, у яких можуть публікуватися результа-ти дисертаційних робіт за спеціальностями «Медичні науки» та «Фармацевтичні науки» (Постанова президії ВАК України №105/3 від 14.04.2010 р., Бюлетень ВАК №5, 2010). Рекомендовано до друку Вченою радою Львівського національного медичного університету імені Да-нила Галицького. Протокол №5 від 23.06.2011 р. Підписано до друку Формат Папір Загальний наклад прим. Видруковано у друкарні: м. Львів, вул. Пекарська, 69, тел. (032) 275 31 98 Усі статті рецензовані. Цілковите або часткове розмножування в будь-який спосіб матеріалів, опублі-кованих у цьому виданні, допускається лише з письмового дозволу редакції. ©Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, 2011.

ISNN 2070-3112 «Клінічна фармація, фармакотерапія та медична стандартизація»

2010, №34

3

ЗМІСТ CONTENTS

Ювілеї, події Jubilee, event

До 70-річчя від дня народження академіка Зіменковського Бориса Семеновича

8 To the occasion of 70th anniversary of the academician Zimenkovsky Borys Se-menovych

Синтез і аналіз біологічно активних сполук та лікарських засобів

Synthesis and analysis of biological active compounds and pharmaceutical

preparations Зіменковський Б.С., Лесик Р.Б. 4-Тіазолі-дони та споріднені гетероциклічні систем. Нові напрямки досліджень кафедри фар-мацевтичної, органічної та біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького

14 Zimenkovsky B.S., Lesyk R.B. 4-Thiazolidi-nones and related heterocyclic systems. New scientific directions of the department of pharmaceutical, organic and bioorganic che-mistry of Danylo Halytsky Lviv National Medical University

Гаврилюк Д.Я., Зіменковський Б.С., Сте-паненко І.О., Анджей Гзелля, Лесик Р.Б. Синтез 3-(3,5-діарилпіразол-1-іл)-1,3-дигід-роіндол-2-онів та вивчення їх протипух-линної дії

31 Havrylyuk D.Ya., Zimenkovsky B.S., Ste-panenko I.O., Andrzej Gzella, Lesyk R.B. Synthesis of 3-(3,5-diarylpyrazol-1-yl)-1,3-dihydroindol-2-ones and screening of their antitumor activity

Драпак І.В., Зіменковський Б.С., Огурцов В.В. Використання молекулярного докінгу для прогнозування протитуберкульозної активності похідних ізоніазиду

38 Drapak I.V., Zimenkovsky B.S., Ogurtsov V.V. Molecular docking usage for antituber-culosis activity prediction of isoniazid deriva-tives

Георгіянц В.А., Перехода Л.О., Рибальчен-ко Т.Л., Северіна Г.І., Гриненко В.В Син-тез та дослідження протисудомної актив-ності похідних 5-R-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти

45 Georgiyants V.А., Perekhoda L.А., Rybal-chenko T.L., Severina A.I., Grynenko V.V. Synthesis and study of anticonvulsant activ-ity of 5-R-phenoxymethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-tioacetic acid derivatives

Астахіна В.О., Воєвудський М.В., Ковален-ко С.І., Харченко О.В. Синтез, функціона-лізація ацильних похідних етилового есте-ру 5-гідразинокарбоніл-2,4-диметил-1Н-пі-рол-3-карбонової кислоти та їх антиокси-дантна активність

53 Astakhina V.O., Voevudsky M.V., Kovalenko S.I., Harchenko A.V. Synthesis, functionality of acylderivatives of 5-hidrazinocarbonyl-2,4-dimethyl-1Н-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester and their antioxidant activity

Гаврилюк Д.Я., Зіменковський Б.С., Зеліс-ко Н.І., Філіп Грельє, Лесик Р.Б. Антипро-тозойна активність неконденсованих сис-тем з тіазолідиновим та піразоліновим фрагментами у молекулах

62 Havrylyuk D.Ya., Zimenkovsky B.S., Zelisko N.I., Philippe Grellier, Lesyk R.B. Antiproto-zoal activity of non-condensed systems with thiazolidine and pyrazoline fragments in molecules

Заярнюк Н.Л., Черпак О.М., Федорова О.В., Кочубей В.В., Шияненко О.Є., Гасс Р.С., Новіков В.П. Дослідження стабільно-сті нового протинаркотичного та протиал-когольного ін’єкційного препарату пролон-гованої дії «налтетлонг»

67 Zayarnyuk N.L., Cherpac O.M., Fedorova O.V., Kochubei V.V., Shiyanenko O.Ye., Gass R.S., Novikov V.P. Stability investigation of new antialcohol and antinarcotic prolonged parenteral pharmaceutical preparation «Nal-tetlong»

ISNN 2070-3112 «Клінічна фармація, фармакотерапія та медична стандартизація» 2010, №34

4

Крищишин А.П., Зіменковський Б.С., Ле-сик Р.Б. «Доміно» процеси на основі реак-ції гетеро-Дільса-Альдера у синтезі полі-конденсованих тіопіранотіазолів

73 Kryshchyshyn A.P., Zimenkovsky B.S., Lesyk R.B. «Domino» processes based on the het-ero-Diels-Alder reaction in the synthesis of polycondensed thiopyranothiazole deriva-tives

Управління якістю медичної та фармацевтичної допомоги

The management of medical and pharmaceutical aid quality

Зіменковський А.Б., Данко Д.В., Хобзей М.К. Доказова соціальна медицина су-часний напрямок у розвитку охорони здо-ровя: проблеми та перспективи впрова-дження в Україні

77 Zimenkovsky A.B., Danko D.V., Hobzey M.K. Evidence-based social medicine – modern trend in the development of health care: problems and prospects for implementation in Ukraine

Формулярна система та медикамен-тозне забезпечення закладів охоро-

ни здоров’я

Formulary system and pharmaceutical preparations providing

of health care institutions

Бліхар В.Є. Міжнародний досвід розвитку формулярної системи

84 Blikhar V.Ye. International experience of formulary system development

Настюха Ю.С., Зіменковський А.Б., Фільц О.О. Опрацювання локального формуляру лікарських засобів на прикладі окремого лікувально-профілактичного закладу ста-ціонарного типу: проблеми та можливі шляхи їх вирішення

91 Nastyukha Yu.S., Zimenkovsky A.B., Filts О.О. Processing of local medicines formulary on the example of a certain in-patient: prob-lems and possible ways of decision

Історія медицини та фармації History of medicine and pharmacy

Федущак А.Л., Чайківський Р.А., Сятиня В.А., Лозинська Я.М. Пошук історичних передумов розвитку сучасної клінічної фармації на території України. Повідом-лення ІІ.

99 Fedushchak A.L., Chaykivskyi R.A., Sya-tynya V.A., Lozynska Ya.M. The searching of historical pre-requisites of the development of contemporary clinical pharmacy on the territory of Ukraine. Communication II.

Макух Х.І., Чайківський Р.А., Зіменковсь-кий А.Б. Історія лікодієзнавства: лікові форми, еволюція їх технології та терміно-логії

108 Makukh K.I., Chaykivsky R.A., Zimenkovsky A.B. History of remedioeffectology: formu-lated preparations, evolution of technology and terminology

Медичне та фармацевтичне страхування

Medical and pharmaceutical insurance

Борецька О.Б., Федущак А.Л. Опрацюван-ня методології страхового медичного/фар-мацевтичного аудиту, як важливого еле-менту організації медичного/фармацев-тичного страхування

118 Boretska O.B., Fedushchak A.L. The process-ing of audit methodology the medical/phar-maceutical insurance as an important ele-ment of medical/pharmaceutical insurance organization

Оригінальні дослідження Original researches

Кузик А.С. Ранні та віддалені результати лікування дітей з лійкоподібною дефор-мацією грудної клітки із застосуванням мініінвазивних технологій

123 Kuzyk A.S. Early and late results of the treatment of children with pectus excavatum by minimally invasive techniques


2010, №34

5

Економіка в охороні здоров’я, клінічна економіка та

фармакоекономіка

Economics in health care, clinical economics

and pharmacoeconomics

Левицька О.Р., Борецька О.Б., Заяць М.М., Сех М.Я. Раціоналізація використання бюджетних коштів, призначених для за-купівлі лікарських засобів

127 Levytska O.R., Boretska O.B., Zayats M.M., Seh M.Ya. The rationalization of budget costs expenses, appointed for the purchase of medicinal products

Заяць М.М. Фармакотерапія дисліпідемій у хворих із метаболічним синдромом: фа-рмакоекономічні аспекти

134 Zayats M.M. Pharmacotherapy of dislipide-mias in metabolic syndrome patients: phar-macoeconomical aspects

Баліцька О.П. Інкрементний аналіз фар-макоекономічної ефективності поширених схем стаціонарного лікування хворих на гіпертонічну хворобу

142 Balicka O.P. Incremental аnalysis of phar-macoeconomical efficiency of prevalent shchemes of hypotensive therapies

Раціональна фармакотерапія Rational pharmacotherapy

Ривак Т.Б. Раціональність фармакотера-пії за оцінкою фахівців та майбутніх спе-ціалістів галузі охорони здоров’я

147 Ryvak Т.B. Rationality of pharmacotherapy as evaluated by health care professionals and future professionals

Ривак Т.Б. Недоцільні призначення лі-карських засобів у типовій клінічній прак-тиці як причина нераціональної фармако-терапії

153 Ryvak T.B. Inadequate prescribing in typical clinical practice as a cause of irrational pharmacotherapy

Клінічна фармакологія та фармакологічний нагляд

Clinical pharmacology and pharmacoviligance

Якимів А.І., Парновський Б.Л., Зіменков-ський А.Б. До питання безпеки фармако-терапії: гепатотоксичність лікарських за-собів

160 Jakymiv A.I., Parnovsky B.L., Zimenkovsky A.B. To the question of pharmacotherapy safety: hepatotoxical medicinal products

Медична стандартизація Medical standardization

Дуб Л.Р. Протоколи провізора (фармацев-та) як складова стандартизації фармацев-тичної допомоги населенню України

167 Dub L.R. Pharmacists protocols as pharma-ceutical care standardization component for population in Ukraine

Макух Х.І., Федущак А.Л. Державне регу-лювання застосування лікарських рослин в офіційній фітофармації України другої половини ХХ століття

173 Makukh K.I., Fedushak А.L. State regula-tion of medicinal plants application in offi-cial phytopharmacy in Ukraine of second half of ХХ century

Гудзь А.С. Стандартизація діагностики та лікування дітей, хворих на ретинобласто-му

180 Hudz A.S. Standaridization of diagnostics and treatment of children with retinoblas-toma

Дуб Л.Р. Стандарт ISO 9001 в аптечному закладі: оцінка діяльності підприємства відвідувачами

191

Dub L.R. ISO 9001 standards in the phar-macy: assessment of customers satisfaction of companies activity


6

Гудзь А.С. Риков С.О., Варивончик Д.В. Стандартизація системи організації офта-льмоонкологічної допомоги дітям, хворим на ретинобластому

198 Hudz A.S., Rykov S.O., Varyvonchyk D.V. Standardization of the ophthalmo-oncologic aid organization system of children with retinoblastoma

Анотації наукових робіт 205 Article annotations

Вимоги до журналу 222 Manuscript submission requirements


2010, №34

7

Рубрики номеру та їх рецензенти

Синтез і аналіз біологічно активних сполук та лікарських засобів Synthesis and analysis of biological active compounds and pharmaceutical preparations

проф. Р.Б. Лесик проф. В.П. Музиченко

Управління якістю медичної та фармацевтичної допомоги The management of medical and pharmaceutical care

проф. А.В. Степаненко

Формулярна система та медикаментозне забезпечення за-кладів охорони здоров’я Formulary system and pharmaceuti-cal preparations providing of health care institutions

проф. А.В. Степаненко проф. А.Б. Зіменковський

Історія медицини та фармації History of medicine and pharmacy

проф. Б.П. Криштопа

Медичне та фармацевтичне страхування Medical and pharmaceutical insurances

проф. А.В. Степаненко проф. А.Б. Зіменковський

Оригінальні дослідження Original investigations

проф. А.Б. Зіменковський проф. Р.Б. Лесик

Економіка в охороні здоров’я, клінічна економіка та фарма-коекономіка Economics in health care, clinical economics and pharmacoeconomics

доц. О.Р. Левицька доц. О.І. Лопатинська

Раціональна фармакотерапія Rational pharmacotherapy

проф. А.Б. Зіменковський доц. О.І. Лопатинська

Клінічна фармакологія та фармакологічний нагляд Clini-cal pharmacology and pharmacovigilance

проф. О.Р. Піняжко доц. О.І. Лопатинська

Медична стандартизація Medical standardization проф. А.Б. Зіменковський проф. А.В. Степаненко

Ювілеї, події


8

До 70-річчя від дня народження академіка ЗІМЕНКОВСЬКОГО БОРИСА СЕМЕНОВИЧА

У вересні 2010 р. виповнилося 70 років ректору Львівського національного медичного уні-верситету імені Данила Галицького, завідувачу кафедри фармацевтичної, органічної і біоорга-нічної хімії, доктору фармацевтичних наук, академіку АНВО України, Лауреату Державної премії України в галузі науки і техніки Борису Семеновичу Зіменковському.



2010, №34

9

Борис Семенович народився 26 вересня 1940 р. в м. Бережани Тернопільської області. Після закінчення у 1963 р. фармацевтичного факультету Львівського медичного інституту, продовжив своє професійне зростання як науковець в галузі синтезу біологічно активних сполук в аспіран-турі Інституту органічної хімії АН УРСР. У 1966 р. успішно захистив кандидатську дисертацію «Синтез і деякі перетворення 3-заміщених похідних 2-тіонтіазанону-4». Б.С. Зіменковський з 1964 р. працював асистентом, а з 1972 р. доцентом кафедри фармацевтичної хімії.

Уміло поєднуючи педагогічну і наукову діяльність за прикладом свого вчителя проф. Мико-ли Туркевича у 1978 р. в Москві блискуче захистив докторську дисертацію «Синтез і вивчення гетероциклічних сполук, що вміщують в молекулі два 1,3-тіазанових цикли і проявляють фізіо-логічну активність». У цьому ж році Б.С. Зіменковський очолив кафедру органічної і біооргані-чної хімії, яку у 1998 р. об’єднано з кафедрою фармацевтичної хімії. У 1980 р. Б.С. Зіменковсь-кий одержав звання професора. Протягом 8 років (1972-1979 рр.) Борис Семенович працював на посаді декана фармацевтичного факультету, а з 1979 по 1998 роки – проректора з навчальної роботи. З 1998 р. по теперішній час проф. Б.С. Зіменковський – ректор Львівського національ-ного медичного університету (ЛНМУ) ім. Данила Галицького вже третю свою каденцію.

Очолюваний академіком Б.С. Зіменковським ЛНМУ ім. Данила Галицького сьогодні є од-ним із провідних вищих медичних навчальних закладів (ВМНЗ) України. Впровадження нових освітніх технологій, досягнення наукових медичних і фармацевтичних шкіл, авторитет львівсь-кого диплома на міжнародному освітньому ринку дозволили сформувати європейське обличчя нашого ВМНЗ. І в цьому значна заслуга ректора Б.С. Зіменковського.

Сьогодні ЛНМУ ім. Данила Галицького є одним із найбільших і найстаріших ВМНЗ Украї-ни. За даними міжнародних академічних рейтингів «Webometrics Ranking of World Universities», «4 International Colleges & Universities» та науково-метричної міжнародної бази даних «Scopus» ЛНМУ займає провідні позиції серед всіх ВНЗ України і є в числі кращих на теренах Східної Європи.

До складу університету входять 79 кафедр, які складають 7 факультетів (медичні №1 та №2, стоматологічний, фармацевтичний (очної та заочної форми навчання), іноземних студентів, фа-культет післядипломної освіти), а також Інститут клінічної патології, Центральна науково-дослідна лабораторія і лабораторія промислової токсикології, Науково-дослідний центр із ви-пробування нових протипухлинних засобів, Науково-дослідний центр біологічної психіатрії.

Більше 45 років науково-педагогічної діяльності проф. Б.С. Зіменковського пов’язані з ЛНМУ ім. Данила Галицького. Його інтелект, глибокі знання, наукові ідеї та талант організа-тора долучились до формування європейського іміджу львівських медичних та фармацевтичних шкіл, як наукових, так і освітніх. Працюючи в галузі синтезу нових біологічно активних сполук учень видатного українського вченого Миколи Туркевича проф. Б.С. Зіменковський зумів ство-рити свій неповторний світ хімії гетероциклічних сполук, який розвивають його численні учні. Проф. Зіменковський Б.С. вперше провів фундаментальні дослідження хімії біциклічних не-конденсованих 1,3-тіазанів, синтезував 3 нових класи складних макрогетероциклічних сполук (в т.ч. пріоритетні для органічної хімії макроциклазани), виявив понад 400 високоефективних речовин із різним спектром дії, співрозробник 5 нових лікарських засобів (ЛЗ) (у т.ч. флуренізи-ду, літію гідроглютамінату, ноотрилу).

Акад. Зіменковський Б.С. сформував свою наукову школу, яка відзначається нестандартни-ми та інноваційними підходами до пошуку потенційних ЛЗ. Стрімка інтеграція комп’ютерних технологій в органічну і фармацевтичну хімію призвела до бурхливого розвитку методів розра-хунку структури молекули, в результаті чого став можливим опис структурних особливостей на-віть дуже складних молекул біологічного рівня.

Проф. Б.С. Зіменковський є ініціатором раціональних підходів до конструювання «лікоподі-бних молекул» на основі досліджень кореляції «структура-дія» методами квантової хімії, QSAR-аналізу і молекулярного докінгу, які в загальному є піонерськими для сучасної української фа-рмацевтичної науки. Враховуючи революційні зміни у процесах створення інноваційних ЛЗ на-укова стратегія досліджень, які виконуються під керівництвом акад. Б.С. Зіменковського, по-чинаючи з 2000 р. зазнала певного переосмислення в контексті впровадження новітніх техноло-гій спрямованого синтезу біологічно активних сполук. Зокрема, на сучасному етапі ідеологія наукової школи акад. Б.С. Зіменковського базується на 3-ох фундаментальних векторах: а) орга-нічний синтез, b) фармакологічні дослідження, c) раціональні підходи до проектування «лікопо-дібних» молекул (віртуальний скринінг, QSAR-аналіз, молекулярний докінг тощо). Синтетичні дослідження 4-азолідонів та споріднених гетероциклічних систем дозволили одержати молеку-лярний банк, який нараховує понад 5000 сполук, серед яких 3,5-дизаміщені 4-тіазолідони, азо-



10

лідони на основі ізонікотинової кислоти, біциклічні, спіро- та піразолінзаміщені тіазолідони, функціонально заміщені та поліциклічні тіазоло[2,3-d]тіопірани, іміноазолідони, похідні 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот, хромено[4',3':4,5]тіо-пірано[2,3-d]тіазоли та ізотіохроме-но[4a,4-d]тіазоли.

Учні школи проф. Б.С. Зіменковського одержали для поглиблених доклінічних досліджень понад 150 сполук із протираковим ефектом, 40 сполук із суттєвою протитуберкульозною та 30 – із високою противірусною активностями. На кафедрі фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії під керівництвом акад. Зіменковського Б.С. працює потужна наукова група, яка об’єднує професорів, доцентів, асистентів, аспірантів і студентів. Створена ювіляром струнка система підготовки наукових кадрів дозволяє успішно конкурувати колективу хіміків-синтетиків на міжнародному науковому ринку і є прикладом висококваліфікованого і успішного менеджменту у складних для української науки умовах.

Проф. Б.С. Зіменковський – автор понад 600 наукових та навчально-методичних праць, се-ред яких підручник «Органічна хімія», удостоєний Державної премії України в галузі науки і техніки (2000 рік). Наукові роботи Бориса Семеновича опубліковані в численних високорейтин-гових світових міжнародних виданнях, серед яких Journal of Pharmacy and Pharmacology, Euro-pean Journal of Pharmaceutical Sciences, European Journal of Medicinal Chemistry, Current Or-ganic Chemistry, Bioorganic and Medicinal Chemistry тощо. Акад. Б.С. Зіменковський підготував 16 кандидатів і 5 докторів наук. Здобутки ювіляра одержали міжнародне визнання академічної спільноти. У 1999 р. Міжнародним Кембриджським біографічним центром проф. Б.С. Зіменков-ський визнаний «Людиною тисячоліття» і нагороджений медаллю за досягнення в галузі орга-нічної хімії, а у 2000 р. Біографічний інститут США номінував нашого ректора як «Людину ро-ку».

Як непересічна особистість, інтелектуал, працелюб, людина стратегічного мислення і акти-вної життєвої позиції акад. Зіменковський Б.С. вніс значний вклад у розбудову і становлення української держави, формування громадянського суспільства, розвиток громадських організа-ції. Проф. Б.С. Зіменковський є Президентом Галицької фармацевтичної асоціації, членом пре-зидії Фармакопейного комітету України, членом Європейської асоціації міжнародної освіти, ни-зки редколегій фахових часописів, академіком Академії Наук Вищої Освіти України, Академії Наук Технологічної Кібернетики України, Міжнародної академії наук технології і інжинірингу, Української Академії Наук тощо.

Проф. Б.С. Зіменковський – людина з багатим духовним та науковим світом, тактовний і вимогливий керівник, яскравий приклад відданості, любові та патріотизму до своєї Alma Mater та України. Свій ювілей він зустрічає у розквіті творчих та духовних сил, в оточенні учнів, сту-дентів, колег та друзів-однодумців.

Щиро вітаємо Бориса Семеновича Зіменковського з важливою датою в його житті та бажає-мо йому якнайдовше приносити користь людям, Державі і завжди залишатися вірним своєму життєвому кредо і принципам.

Колектив журналу

«Клінічна фармація, фармакотерапія та медична стандартизація»



2010, №34

11

To the 70th anniversary of Academician ZIMENKOVSKY BORYS SEMENOVYCH

On September 2010 Rector of the Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Head of the Department of Pharmaceutical, Organic and Bioorganic Chemistry, Doctor of Pharmaceutical Sciences, Merited Worker for Higher Education of Ukraine, Academician of the Academy of Sciences of Higher Education of Ukraine, Winner of State Award in Science and Technology Borys Se-menovych Zimenkovsky celebrated his 70th birthday.

Borys Semenovych was born on September, 26 in 1940 in the town of Berezhany, Ternopil re-gion. After graduation from the Pharmaceutical faculty of Lviv Medical University in 1963, he con-tinued professional advancement as a scientist in the area of synthesis of biologically active com-pounds at the Institute of Organic Chemistry of the Academy of Sciences of the Ukrainian SSR. In 1966 he successfully defended his PhD dissertation thesis «Synthesis and several transformation of 3-substituted derivatives of 2-thionethiazanone-4». From 1964 Borys Zimenkovsky worked as an As-sistant Professor, from 1972 as an Associate Professor of the Pharmaceutical Chemistry Depart-ment.

Following the example of his teacher Professor Mykola Turkevych, Borys Zimenkovsky skillfully combining educational and scientific activities defended in 1978 in Moscow his Doctoral thesis «Syn-thesis and study of heterocyclic compounds, containing in the molecule two 1,3-tiazane cycles and reveal physiological activity» and was awarded a scholarly degree of Doctor of Pharmaceutical Sci-ences.

In 1978 Borys Zimenkovsky headed the Department of Organic and Bioorganic Chemistry, which in 1998 merged with the Department of Pharmaceutical Chemistry. In 1980 Borys Zimenkovsky was awarded academic status of Professor.

For the period of 8 years (19721979) Professor Borys Zimenkovsky was Dean of the Pharmaceu-tical Faculty, and from 1979 to 1998 Vice Rector for Academic Affairs. From 1998 till now, Acade-mician Borys Zimenkovsky Rector of the Danylo Halytsky Lviv National Medical University (LNMU). Its his third tenure.

Today, the Danylo Halytsky Lviv National Medical University headed by Academician Borys Zimenkovsky is one of the leading higher medical educational institutions in Ukraine. Introduction of new educational technologies, considerable scientific achievements of our medical and pharmaceu-tical schools, the authority of Lviv diploma in the international education market have altogether created a European character of our University. And Rector Academician Borys Zimenkovsky has greatly contributed to this process.

Today, the Danylo Halytsky Lviv National Medical University is one of the largest medical uni-versity in Ukraine. According to the international academic ranking «Webometrics Ranking of World Universities», «4 International Colleges & Universities» and R-metric international database «Sco-pus» the Danylo Halytsky Lviv National Medical University is one among the leading universities in Ukraine and is recognized one of the best in Eastern Europe.

The University consists of 79 departments, which form 7 faculties (Medical №1 and №2, Stoma-tological, Pharmaceutical (including Distance Learning), the Faculty for Foreign Students, the Fac-ulty of Postgraduate Education). Among the University’s structural units are the Institute of Clinical Pathology, the Central Research Laboratory and the Laboratory of Industrial Toxicology, the Re-search Testing Center of the New Anticancer Biologically Active Medicinal Products, the Research Center of Biological Psychiatry.

More than 45 years of scientific and educational activities of Professor Borys Zimenkovsky are associated with the Danylo Halytsky Lviv National Medical University. His great intellect, profound knowledge, innovating scientific ideas, devotion, and managerial qualities have added to creating the European image of Lviv medical and pharmaceutical schools both scientific and educational. Work-ing in the field of synthesis of new biologically active compounds, Academician Borys Zimenkovsky, a disciple of the famous Ukrainian scientist Professor Mykola Turkevych, has been able to create his own unique chemistry world of heterocyclic compounds, which is, in its turn, being developed by the his disciples nowadays. Professor Borys Zimenkovsky was the first to carry out the fundamental in-vestigations of bicyclic non- condensed 1,3-tiazane chemistry, synthesized the 3 new classes of com-plex macroheterocyclic compounds (including priority for organic chemistry makrocyclazanes), and revealed more than 400 effective substances with different spectrum of activity, co-developer of 5 new drugs (including flurenizide, lithium hydroglyutaminate, nootrile).



12

Academician Borys Zimenkovsky has formed his scientific school, which is characterized by original and innovative approaches to design «drug-like» molecules as new drugs prototypes. Rapid integration of computer technology in organic and pharmaceutical chemistry led to the intensive de-velopment of calculations methods of the molecule structure which resulted in the possibility to con-duct the structural distinguishing description even of very complex molecules in the biological level.

Professor Borys Zimenkovsky is the initiator of rational approaches to designing «drug-like» molecules on the basis of the correlation studies «structureaction» by applying quantum chemistry methods, QSAR-analysis and molecular docking, which in general are pioneering for Ukrainian pharmaceutical science. Taking into consideration the revolutionary changes in the processes of cre-ating innovative drugs with an original mechanism of action, the scientific research strategy, under the supervision of Academician Borys Zimenkovsky since 2000, has undergone some rethinking in the context of the introduction of new directed synthesis technologies of biologically active com-pounds. In particular, at the present stage the scientific ideology of Academician Borys Zimenk-ovsky’s School is based on 3 fundamental directions: a) organic synthesis, b) pharmacological investi-gations, c) rational approaches to design «drug-like» molecules (virtual screening, QSAR-analysis, molecular docking, etc.). Synthetic investigations of 4-azolidones and related heterocyclic molecular systems allowed to obtain molecular bank which includes more than 5000 compounds, among them 3,5-disubstituted 4-thiazolidones, azolidones based on izonicotinic acid, bicyclic, spiro- and pira-zoline-substituted thiazolidones, functionally substituted and polycyclic thiazolo[2,3-d]thiopyranes, iminoazolidones, derivatives of 4-azolidone-3-alkanecarboxylic acids, chrome-no[4',3':4,5]thiopyra-no[2,3-d]thiazole and isotiochromeno[4a,4-d]thiazoles.

More than 150 compounds with anticancer activity, 40 compounds with significant antitubercu-losis activity and 30 with high antiviral activity for enhanced pre-clinical investigations have been received by the disciples of Professor Borys Zimenkovsky’s School. The experienced research group which includes Professors, Associate Professors, Assistant Professors, graduate students, and stu-dents exists at the Department of Pharmaceutical, Organic and Bioorganic Chemistry headed by Academician Borys Zimenkovsky. He launched numerous educational and scientific initiatives and this harmonious system of academic and research education created by Professor Borys Zimenk-ovsky enables chemists-synthetics to successfully compete at the international scientific market and is an example of a highly qualified and successful management in difficult for Ukrainian science con-ditions.

Professor Borys S. Zimenkovsky is an author of over 600 scientific and methodological publica-tions, including the manual «Organic Chemistry», awarded by the State Prize of Ukraine in Science and Technology (2000).

Borys Zimenkowsky’s works are published in numerous leading world international journals, in-cluding Journal of Pharmacy and Pharmacology, European Journal of Pharmaceutical Sciences, European Journal of Medicinal Chemistry, Current Organic Chemistry, Bioorganic and Medicinal Chemistry, etc. Academician Borys Zimenkovsky has prepared 16 PhDs and 5 Doctors of Sciences in Pharmacy.

Achievements of Academician Borys Zimenkovsky have received international recognition of the academic community. In 1999, Professor Borys Zimenkovsky was recognized by the International Cambridge Biographical Centre as «Man of the Millennium» and awarded a medal for achievements in organic chemistry, and in 2000, our Rector was nominated by the Biographical Institute of USA «Man of the year».

As a distinguished personality, an intellectual, diligent and conscientious person, an individual with strategic thinking and active life position, Academician Borys Zimenkovsky has made a signifi-cant contribution to the formation and development of the Ukrainian state, formation of civil society and development of non-state organizations.

Professor Borys Zimenkovsky is President of the Halician Pharmaceutical Association, member of the Pharmacopoeial Committee Board of Ukraine, member of the European Association of Inter-national Education, member of editorial boards of several professional journals, Academician of the Academy of Sciences of Higher Education of Ukraine, the Academy of Sciences of Technological Cy-bernetics of Ukraine, the International Academy of Sciences of Technologies and Engineering, the Ukrainian Academy of Sciences, etc.

Academician Borys Zimenkovsky is outstanding scientist, public personality, a person with a rich spiritual and scientific world, tactful and demanding leader, who sets high standards and achieves them, a bright example of devotion, love and patriotism to his Alma Mater and Ukraine. He



2010, №34

13

has come to his birthday in the prime creative and spiritual forces, surrounded by disciples, stu-dents, colleagues and friends.

We congratulate Borys Zimenkovsky with an important date in his life and wish him strength and inspiration to benefit people and the state for many more years, and always remain devoted to his life credo and principles.

The scientific board of «Clinical pharmacy, pharmacotherapy and medical standardization» journal


ISNN 2070-3112 «Клінічна фармація, фармакотерапія та медична стандартизація» 2010, №3-4

14

Синтез і аналіз біологічно активних сполук та лікарських засобів УДК 615.012.1:547.789.1

Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик

4-ТІАЗОЛІДИНОНИ ТА СПОРІДНЕНІ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ СИСТЕМИ. НОВІ НАПРЯМКИ ДОСЛІДЖЕНЬ КАФЕДРИ ФАРМАЦЕВТИЧНОЇ,

ОРГАНІЧНОЇ І БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ЛЬВІВСЬКОГО НАЦІОНАЛЬНОГО МЕДИЧНОГО УНІВЕРСИТЕТУ

ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна

e-mail: [email protected]

Резюме: Синтетичні дослідження, проведені у ЛНМУ імені Данила Галицького, дозволили запро-понувати ряд нових напрямків молекулярного дизайну біологічно активних 4-тіазолідинонів та спо-ріднених гетероциклічних систем, а також одержати бібліотеку, яка нараховує понад 5000 нових спо-лук. На даний час проведено більше 2000 досліджень біологічної активності, які дозволили ідентифі-кувати 167 сполук із протираковим ефектом, 40 сполук із суттєвою протитуберкульозною та 30 із ви-сокою противірусною активностями. З метою одержання молекул з оптимізованими «лікоподібними» характеристиками та ідентифікації можливого механізму біологічної дії проведено QSAR-аналіз та молекулярний докінг. Кінцевою метою проекту є створення інноваційного синтетичного лікарського засобу з оригінальним механізмом дії, достатнім фармакологічним та токсикологічним профілем. Ключові слова: синтез, 4-тіазолідинони, тіопірано[2,3-d]тіазоли, біологічна активність.

Вступ. Похідні тіазолідинонів – це відомий клас біологічно активних сполук, який став базовим для цілої групи інноваційних лікар-ських засобів (ЛЗ) (рис. 1), серед яких гіпо-глікемічні тіазолідиндіони (піоглітазон та його аналоги)8, інгібітори альдозоредуктази (епальрестат)27, подвійні інгібітори COX-2/5-LOX (дарбуфелон)18, діуретики нового поко-ління (етозолін)45, інгібітори UDP-MurNAc/L-Ala лігази16, тощо. Останнім часом тематика тіазолідинонів отримала несподіване роз-в’язання в галузі онкології. Поглиблене до-

слідження PPAR-рецепторів дозволило вису-нути і обґрунтувати концепцію, що їх агоніс-ти, в тому числі тіазолідиндіони, мають по-тенціал у лікуванні деяких видів раку32. Крім того, серед 4-тіазолідинонів ідентифіко-вано інгібітори взаємодії антиапоптичних білків Bcl-XL та ВН325, які сприяють нормалі-зації природної загибелі клітин, інгібітори фактору ракового некрозу пухлин TNFα37, інгібітори некроптозу39, антагоністи інтегри-ну22, інгібітори JSP-120 та PIM-2 та РІМ-1 протеїнкіназ42, тощо.

SNH

O

OO

Me

SNH

O

OO

SNH

O

OON

CH3

SNH

O

OO

NMe

N

Ciglitazone

Englitazone (Pfizer)

Pioglitazone (Takeda)

Rosiglitazone (SKB)

Агоністи PPAR рецепторів8,34



2010, №3-4

15

S

NO

S

OH

OCH3

Epalrestat

S

N

O

O

OCH3

CH3N

Etozolin

SN

O

NH2OH

CH3

CH3

CH3

CH3CH3

CH3

Darbufelone

Інгібітор альдозоредуктази29 Діуретик45 COX-2/5-LOX інгібітор17

S

NH

O

S

N+

OO

S

Cl

S

N

O

S

CH3

CH3

OHO

Hal Hal = Cl, Br

N

X

Y

SOH

O

R

Інгібітор UDP-MurNAc/L-Ala Лігази15

Інгібітори взаємодії антиапопти-чних білків Bcl-XL та ВН323 Інгібітори JSP-119

S

N

O

NH

S

N

NNH

R

SN

O

N

CH3

OCH3

S

NH

O

O

FF

F

Інгібітори некроптозу39 Селективний COX-2 інгібітор13 Інгібітори Pim-1та Pim-2 протеїнкіназ42

Рис. 1. Досягнення фармацевтичної науки в галузі похідних 4-тіазолідинонів

(світовий досвід) Мета дослідження. Біологічно активні ті-

азолідинони та споріднені гетероцикли31,46 – один з найбільш успішних наукових проектів у галузі фармації Львівського національного медичного університету імені Данила Гали-цького (рис. 2), який стратегічно базується на

трьох векторах: а)органічний синтез, b)фарма-кологічні дослідження, c)раціональні підходи до проектування «лікоподібних» молекул (ві-ртуальний скринінг, QSAR-аналіз, молеку-лярний докінг і т.д.)4,46.

Синтетичні дослідження

In silico методи пошуку «лікоподібної» молекули

віртуальний скринінг QSAR-аналіз Докінг

Фармакологічні дослідження

Хімічна бібліотека

(більше 5000 сполук)

Ранні етапи досліджень Вивчення протизапальної, анти-оксидантної, протимікробної, антиконвульсійної та жовчогінної активностей

Вивчено 1076 сполук Виділено 176 «хітів»

in vitro Виділено 7

для поглиблених досліджень

Сучасний стан проекту NIAID AACF Program противірусна дія

NCI DTP Program протиракова дія

NIAID TAACF Program протитуберкульозна дія

Вивчено 292 сполуки Виділено 30 «хітів»

Вивчено 779 сполуки Виділено 40 «хітів»

Рис. 2. Дизайн досліджень кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної

хімії



16

На ранніх етапах проекту вивчалась про-тизапальна, протимікробна, антиконвульсій-на, антиоксидантна та жовчогінна активнос-ті. Незважаючи на ряд перспективних ре-зультатів (рис. 3), розвиток проекту привів до зміни напрямку досліджень, а саме сфокусу-вав фармакологічний вектор на протиракову, протитуберкульозну та противірусну актив-ності. Враховуючи глобалізаційні процеси у світовій науці, а також необхідність опрацю-вання тактики стратегічного розвитку вузь-

коспеціалізованих груп в умовах конкуренції на ринку біологічно активних молекул, скри-нінгові дослідження проводяться в рамках наукових програм Національного інституту здоров’я (Бетезда, США)11,21,35. Кінцевою ме-тою проекту є створення інноваційного син-тетичного ЛЗ із оригінальним механізмом дії, достатнім фармакологічним та токсико-логічним профілем.

Протизапальна активність (формалінова модель запального набряку)

S

N

O

S

NNCH3

CH3

O

Cl

N+O

OPh

SN

O

S FF

F

Cl

S

N

O

Cl

N+O

O

NCH3

OH

R. Lesyk et al. Bolletino

Chimico Pharmaceutico. 1998. 137(6). 210-21736

Р.Б. Лесик та ін. Фарм. журн. 2003. 5. 58-619

R. Lesyk et al. Acta Poloniae Pharmaceutica Drug Re-search. 2003. 6. 457-46340

Протимікробна активність Жовчогінна дія

SNH

O

N+

O O

OCl

S

S

NH

O

O

NH

O

NSBr

SN

O

SOH

OCH3

OH

Р.Б. Лесик та ін. Фарм. журн. 2003. 2. 52-565

Б.С. Зименковский и др. ХФЖ. 2006. 40(6). С.13-166

I. Nektegayev, R. Lesyk. Sci. Pharm. 1999. 67. 227-23035

Антиоксидантна активність Антиконвульсантна активність

S

N

O

X

ONa

OX = O,S S

N

O

O

NH

O

NS

K+

V.D. Lukyanchuk, B.S. Zimenkovsky, R.B. Lesyk

et al. J. Pharm. Pharmacol. 2002. 54. S.111. Р.Б. Лесик. Автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра фарм. наук.–Львів, 2005.– 39с4.

Рис. 3. Досягнення «ранніх» етапів проекту з пошуку біологічно активних сполук

Матеріали та методи дослідження. Си-нтетичні дослідження проведені з викорис-танням реактивів компаній «Merck» (Дармш-тадт, Німеччина) та «Sigma-Aldrich» (Міссурі, США). Структура і склад синтезованих речо-вин підтверджені елементним аналізом, хромато-мас-спектрометрією і спектроскопією 1Н- та 13С ЯМР (О.М. Василенко, Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН Украї-ни), а також рентгеноструктурним аналізом (д-р Анджей Гзелля, кафедра органічної хі-мії, Познанський медичний університет імені Кароля Марцінковського, Польща). Біологіч-на активність сполук вивчалась у рамках міжнародних наукових програм Національ-ного інституту здоров’я США: DTP (Develop-

mental Therapeutic Program) Національного інституту раку (dr. V.L. Narayanan)17,21,24,26,38 і TAACF (Tuberculosis Antimicrobial Acquisi-tion and Coordinating Facility)11 та AACF (An-timicrobial Acquisition and Coordinating Facil-ity)35 Національного інституту алергічних та інфекційних хвороб (dr. R. Reynolds). Токси-кометричні параметри високоактивних спо-лук in vivo досліджені на кафедрі фармако-логії ЛНМУ імені Данила Галицького (наук. співр. І.О. Нєктєгаєв, проф. О.Р. Піняжко).

Результати дослідження та їх обгово-рення. Синтетичні дослідження в галузі похідних 4-тіазолідинонів. Стратегія синте-тичних досліджень полягала в структурній модифікації азолідинонового кільця, змоде-



2010, №3-4

17

льованого різноманітними реакціями [2+3]-циклоконденсації, за положеннями 2, 3, 4 та 5. В основному використано 6 ключових типів реакцій (реакції Кньовенагеля, [2+3]-цикло-конденсації, N-алкілювання, ацилювання,

гетеродієновий синтез, доміно-реакції), що дозволило одержати понад 5000 нових 4-азолідинонів та споріднених гетероцикліч-них систем (Схема 1).

Схема 1.

X

NHO

Y

S

NHS

YS

NHS

R1Y

CHO

S

NHS

Y

NK

N(CH2)n

O

NH

R2

O

O

N(CH2)n

O

OH

S

NN

O

R4

R3

R5

P2S5

1. R1CHO, 2.

KOH

Hal(CH2)nCONHR2

Hal(CH2)nCOO-або

1. SOCl22. NHR2

X = S

X = S, NHY = O, S

1. ClCH2COOEt, NEt32. R3R4NH

X = Y = S

R5CHO

При реалізації загальної стратегії дослі-джень за останні роки нам вдалось одержати ряд цікавих синтетичних результатів, які дозволили розширити горизонти хімії тіазо-лідинонів та споріднених гетероциклічних систем, особливо в контексті дизайну «ліко-подібних» молекул.

Гетероциклізацією 2-гідразинобензтіазолу з тіокарбоніл-біс-тіогліколевою кислотою (схема 2), одержано 3-(бензтіазол-2-іламіно)-

2-тіоксо-4-тіазолідинон 1, на основі якого в реакції Кньовенагеля (середовище оцтова кислота, каталізатор – ацетат натрію) з різ-номанітними ароматичними альдегідами одержано групу 5-ариліденпохідних 2. Для синтезованих сполук спостерігається прото-тропна гідразино-гідразонна таутомерія, під-тверджена спектрами ПМР.

Схема 2.

S

NNH

NH2

SCH2COOHS

SCH2COOHN

S

NH

S

N

S

O

N

S

NH

S

N

S

O

R

N

S

N

S

O

R

N

S

HNS

N

S

OR

S

NH

N

S

N

S

N

S

O

R

CH3O

N

S

N

S

N

S

O

OCH3

CH3O

N

S

N

S

N

S

O

NH

Ar

CH3O

EtOH

AcONa, AcOH

RCHO

Гідразинна форма E-Гідразонна форма Z-Гідразонна форма

RCHO

Ac2OAcONa, AcOH

CH(OC2H5)3Ac2O

ArNH2

EtOH

1

2

3

45

Цікаво відмітити, що введення в реакційну

систему конденсації Кньовенагеля додатково оцтового ангідриду приводить до селективно-

го ацилювання гідразонної форми і утворен-ня N-ацетилпохідних 3 за екзоциклічним атомом азоту44. Аналогічна картина з утво-



18

ренням N-ацетилзаміщеного 5-етоксимети-ленроданіну 4 спостерігалась при взаємодії в оцтовому ангідриді 1 з ортоетилформіатом. На основі 4 одержано серію 5-ариламіно-метиленпохідних 5. Перебіг наведених реак-цій підтверджено рентгеноструктурним ана-лізом та аналізом спектрів гетероядерної ко-реляції 1Н-13С HMQC (через 1 зв’язок) та HMBC (2-3 зв’язки). Реакція Кньовенагеля є різносторонньо вивченою, проте ми одержали неочікувані результати при дослідженні вза-

ємодії ізороданіну з ацетоном та циклогекса-ноном (схема 3). Так, при кімнатній темпера-турі, каталітичній дії тріетиламіну в надли-шку відповідного кетону утворюються класи-чні 5-іліден-похідні 6. Проведення аналогіч-ної реакції при температурі кипіння розчин-ника приводить до трициклічних конденсо-ваних 8,8-ди-метил-5,8-дигідро-3Н-1,4, 7-тритіа-3,5-діаза-S-індацен-2,6-діонів 7, струк-тура яких підтверджена рентгеноструктур-ним аналізом30.

Схема 3.

SNH

S

O

R

RO

SNH

O

SH

H

SNH

O

SH

H

R R

O

SNH

O

S

NH S

O

R

RR

RO

SNH

S

O

R

RNEt3, t -H2O, -H2SNEt3, r.t.

R = CH3R + R = (CH2)5

6 7

Для одержання піразолінзаміщених тіазо-

лонів ми адаптували опрацьований нами раніше синтетичний підхід до 2-ариламіно-тіазол-4(5H)-онів15 та ізомерних до них 4-ариламіно-5Н-тіазол-2-онів7. Так, взаємодією 3,5-діарил-4,5-дигідро-1H-піразолів з ізорода-

ніном з високими виходами синтезовано 4-піразолінзаміщений-1,3-тіазол-2-они 8, які є метиленактивними сполуками, що дозволило на їх основі одержати серію 5-іліденпохідних 9 за реакцією Кньовенагеля43.

Схема 4.

S

NHS

O

NH

N

N N

S N

O

N NS

N

O

Ar

R

R

R

ArCHO

AcONa, AcOH

8 9

Для синтезу 2-піразолінзаміщених 4-тіазо-лонів (схема 5), ізомерних до наведених вище сполук, одержано 3,5-діарил-4,5-дигідропіра-зол-1-карботіоаміди 10, які при взаємодії з монохлороцтовою кислотою утворюють 2-пі-разолінзаміщені-1,3-тіазол-4-они 12, а в умо-вах однореакторної («one-pot») реакції з мо-нохлороцтовою кислотою та ароматичними альдегідами чи ізатином відповідні 5-ілі-денпохідні 13,14. Крім того, для одержання сполуки 12 використано зустрічний метод синтезу, який ґрунтується на взаємодії 2-кар-бетоксиметилтіо-2-тіазол-4(5Н)-ону 11 з від-повідними піразолінами43. Піразолінзаміще-ний карботіоамід 10 при [2+3]-циклоконден-сації з арилмалеїнімідами та -ароїлакрило-вими кислотами як еквівалентами діелект-рофільноного синтону [C2]2 утворює 5-заміщені 4-тіазолони 15,16.

Новим дослідницьким проектом нашого колективу, який проводиться у рамках між-народної співпраці з науковою групою проф. Луціюша Запрутко (Познанський медичний університет імені Кароля Марцінковського), є структурна модифікація природних моле-кул3,41 (схема 6). Шляхом екстракції етилаце-татом відходів промислового виробництва лікарських форм з листя омели білої (Viscum album) виділено та очищено олеананову кис-лоту 17 (3-оксоолеан-12-eн-28-ову кислоту), як одну з найбільш перспективних представ-ників тритерпенів. На основі олеананової кислоти отримано її естер 18, морфолід 19 та 28β→13β лактон 12α-бром-3-оксоолеан-28-ової кислоти 20.

З метою функціоналізації природної «мат-риці» взаємодією гідроксиламіну гідрохлори-ду з похідними 3-оксоолеан-12-ен-28-ової ки-слоти 18-20 синтезовано оксими 21.



2010, №3-4

19

Схема 5.

S

N

O

N NS

N

O

N NAr

N N

SNH2

NNS

N

O

NH

O

NH

O

O

N

O

O

Ar

NN S

N

O

NHO

Ar

NN S

N

O

O

OOH

O

S

N

O

S

O

O

Me

NH

N

O

R

R R

R R

R

R

R

R1

R1

ClCH2COOH + ArCHOClCH2COOH

+ ClCH2COOH

EtOHArCHO

AcONa, AcOH

AcONa, AcOH

AcONa, AcOH

AcOH AcOH

NH2CSNHNH2

EtOH

AcONa, AcOH A

A

Б

10

11 12

13

14

1516

Схема 6.

N

O

O

O

O

BrO O

O

NH2OH

NOH N

O

OS

NO

X

S

NO

X

OH

O

S

N

O

SO

O

S

N

O

SO

OCH3

SNH

O

O

O

OS

NH

O

O

O

OS

N

O

S

O

O

S

N

O

S

O

O

S

N

O

O

O

O

SN

CH3O

O

S

O

O

SN

O

SN

CH3

CH3

O

O

S

N

O

S

NH

OO

O

DCC

Гетероциклічний фрагмент 4-тіазолідоналканкарбонові кислоти

Лінкерна група оксимна група

Тритерпеновий фрагмент похідні олеананової кислоти

Гетероциклічні фрагменти напівсинтетичних тритерпеноїдів

17

18 19 20

21 22

Дизайн молекул, що вміщують фармако-

форний тритерпеновий олеанановий каркас, лінкерну оксимну групу та гетероциклічне

ядро з потенційним афінітетом до тіазолідон-споріднених біомішеней, полягав у реакціях ацилювання тритерпенових оксимів 22 різ-



20

номанітними 4-тіазолідон-алканкарбонови-ми кислотами в присутності DCC. Враховую-чи результати наших попередніх дослі-джень28,29 як гетероциклічні фрагменти на-півсинтетичних тритерпеноїдів обрані 4-тіазолідон-3-алкан-карбонові кислоти, їх 5-заміщені похідні, а також 2,4-тіазолідиндіон-5-оцтова кислота та 5-карбоксиметиліден-2,4-тіазолідиндіон.

Ряд перспективних результатів одержано при поглибленому вивченні реакції гетеро-

Дільса-Альдера. При дослідженні взаємодії 5-іліден-4-тіоксо-2-тіазолідинонів як актив-них гетеродієнів з 1,4-нафтохіноном (схема 7) очікувані продукти [4+2]-циклоприєднання зазнають спонтанної оксидації надлишком нафтохінону, що дозволило одержати ряд поліциклічних похідних 23, які містять у сво-їй структурі біофорні фрагменти протирако-вих ЛЗ адріаміцину, даунорубіцину, міто-міцину С та мітоксантрону1.

Схема 7.

S

NHS

O

Ar(Het)

S

S

NH

O

Ar(Het)

O

O

O

O

O

O

S

S

NH

O

Ar(Het)

O

O 23

У реакції гетеро-Дільса-Альдера 5-етокси-

метиліденізороданіну 24 з дієнофілами (схе-ма 8) в середовищі оцтової кислоти утворе-ний [4+2]-аддукт зазнає відщеплення моле-кули етанолу з утворенням додаткового ен-доциклічного подвійного зв’язку. Так, при взаємодії гетеродієну з акролеїном та крото-

новим альдегідом синтезовано гетероцикліч-ні альдегіди 25, а використання як дієнофі-лів 2-норборнену та ряду норборненвмісних імідопохідних дозволило одержати тетра- (26) та пентациклічні (27,28) похідні 3,5-дигідротіопірано[2,3-d]тіазол-2-ону1.

Схема 8.

S

S

NH

O

N

O

O

X

OOH

S

NH

S

OC2H5O

N

O

O

XOH

O

S

S

NH

ON

O

O

R1S

S

NH

O

O

H

R

S

S

NH

OH

O

R

NO

O

R1

R = H, Me

- C2H5OH

- C2H5OH

- C2H5OH

- C2H5OH2425

26

27

X = CH2, MeCH, i-PhCH, etc

28

При взаємодії ацетилендикарбонової кис-

лоти з 24 спостерігається не тільки еліміна-ція молекули етанолу, а й декарбоксилюван-ня інтермедіату з одночасним перегрупуван-ням системи кратних зв’язків з утворенням 2-оксо-2Н-тіопірано[2,3-d]тіазол-6-карбонової кислоти 29 (схема 9). На відміну від 29, при-єднання диметилового естеру ацетилендика-рбонової кислоти відбувається лише з елімі-нацією етанолу та перегрупуванням системи спряжених подвійних зв’язків з утворенням

сполуки 30. Реакція з ароїлакриловими кис-лотами також супроводжується декарбокси-люванням [4+2]-аддуктів з утворенням похі-дних 3,5-дигідротіопірано[2,3-d]тіазол-2-ону 31. Взаємодія 5-етоксиметиліденізороданіну з 1,4-нафтохіноном проходить з дегідруван-ням інтермедіату надлишком гідрохінону і утворенням додаткового ендоциклічного по-двійного зв’язку та перегрупування системи спряжених подвійних зв’язків (32)1.



2010, №3-4

21

Схема 9.

S

NH

S

OC2H5O

S

S

NH

O

OC2H5

HOOC

HOOC

COOH

COOH

S

NSO

HOOC

R1

O

COOH

R2

S

S

NH

O

OC2H5O

HOOCR1R2

SNH

S

O

O

R1

R2

O

O

S

S

NH

O

OC2H5

O

O

O

O

S

NSO

O

O

COOMe

MeOOC

S

S

NH

O

OC2H5

MeOOC

MeOOCS

NSO

MeOOC

MeOOC

S

NH

O

O

OS

H

S

NH

O

O

OS

+H

S

NH

O-C

S+

H CO2

S

NH

O

S

- C2H5OH,-CO2

- C2H5OH,-2H

- C2H5OH

- C2H5OH,-CO2

-

24

29

30

31

32

Розвитком тематики [4+2]-циклоконденса-

цій в синтезі похідних тіопірано[2,3-d]тіазо-лів стали запропоновані нами тандемні домі-но-процеси. Так, ми вперше встановили, що при взаємодії ізороданіну та альдегідів з діє-нофільним фрагментом проходить «доміно» реакція Кньовенагеля-гетеро-Дільса-Альде-ра10 (схема 10). Для формування аддукту з комбінацією гетеродієнового та дієнофільного фрагментів, який зазнає спонтанного внут-рішьомолекулярного [4+2]-циклоприєднання in situ, використано 2-алілоксибензальдегід та (±)-цитронелаль. Важливо відзначити, що у випадку 2-алілоксибензальдегіду реакція (середовище оцтова кислота, каталізатор – ацетат натрію) не є стереоселективною і про-ходить, згідно спектрів ПМР, з утворенням суміші транс/цис ізомерів (33 і 33а) у співвід-ношенні 5:1. Перекристалізація із діоксану дозволяє виділити виключно транс-ізомер 33, саме (5aRS,11bSR)-3,5a,6, 11b-тетрагідро-2Н, 5Н-хромено[4',3':4,5]тіопі-рано[2,3-d]тіазол-2-он. У випадку використання (±)-цитронелалю (середовище – ацетонітрил або ізопропанол, каталізатор етилендіамонію діацетат) ми спостерігали стереоселективну «доміно» реа-кцію Кньовенагеля-гетеро-Дільса-Альдера з

утворенням (5aR,8R,9aR)-5,5,8-триметил-3,5, 5a,6,7,8,9,9a-окта-гідро-2H-ізотіохромено[4a, 4-d][1,3]-тіазолу-2-ону 34, що підтверджено рентгеноструктурним аналізом.

Наступним прикладом опрацьованих нами доміно-реакцій1,4 є тандемні [4+2]-циклокон-денсації 5-(2-гідрооксифенілметиліден)-4-ті-оксо-2-тіазолідинонів з біфункціональними реагентами, що містять дієнофільний фраг-мент у молекулі (схема 11). Так, ми встано-вили, що взаємодія акролеїну з 5-(2-гідрок-сифенілметиліден)ізороданінами в оцтовій кислоті в присутності слідів гідрохінону про-ходить як каскадний двохетапний процес, що включає реакцію гетеро-Дільса-Альдера та утворення циклічних напівацеталів (35). В аналогічній манері реагують ітаконовий і ма-леїновий ангідриди, а також естри малеїно-вої та фумарової кислот, ацилюючи феноль-ний гідроксил з утворенням поліциклічних кислот тіопіранотіазолового ряду 36 та 37. Цікаво відзначити, що у наведеній реакції похідні малеїнової і фумарової кислот утво-рюють однакові продукти з цис-розташуван-ням протонів у положеннях 5, 5α і 11, що підтверджено спектрами ПМР та рентгеност-руктурним аналізом.



22

Схема 10.

S

NHS

O

S

S

NH

OH

H

CHO

O

S

S

NH

OH

H O

S

S

NH

OH

H

S

NHS

O

S

NHS

OO

O

OHC

33a 33

+5

11

34

Синтезовані 2,6-діоксо-3,11b-дигідро-2Н-7-

окса-1,4-дитіа-3-азациклопента[c]фенатрен-5а-іл)-оцтові кислоти 36 виявилась ефектив-ними реагентами для хімічних перетворень, особливо в плані оптимізації фармакологіч-них характеристик, в тому числі протирако-вої активності2. Ми встановили, що довготри-вале нагрівання 36 з ароматичними амінами та гліцином в середовищі оцтової кислоти приводить до рециклізації тетрациклічної гетеросистеми з розривом ендоциклічного

естерного угрупування та утворенням спіро-заміщених сукцинімідів 39,40, що можна розглядати як перспективний напрямок ди-зайну структури «лікоподібних» молекул. Ще одним важливим аспектом розвитку темати-ки наведених гетеросистем може стати вста-новлений нами факт взаємодії похідних 36 з спиртами, яка супроводжується селективним утворенням моноестрів 38, що підтверджено ренгеноструктурним аналізом одного з про-дуктів реакції.

Схема 11.

NH2

OH

ON S

NHS

O

OHO

O

Ar

R1N S

NHS

O

OHO

OOH

O

R1

S

NHS

O

OH

R1

OH O

H

O

O

CH3

S

NHS

O

OH

R1

O

HS

NHS

O

OH

O

R1

S

NHS

OHOHC

O

R1

S

NHS

O O

O

ROOCH

H

H

R1

OO O

OO

O

S

NHS

O O

O

COOH

R1

HOOC

COOH

COORROOC

COORROOC AcOH

AcOH

NH2-Ar

EtOH

AcOH

абоабо

або

AcOH

R = H, Alk

AcOH

R1 = H, NO2, Cl, Br

35

36

37 38 39

40

Вивчення біологічної активності 4-тіазо-

лідинонів та споріднених гетероциклічних систем і раціональні підходи до інтерпре-тації кореляції «структура активність». Протиракова активність. Одержана реа-льна бібліотека гетероциклічних сполук ста-ла об’єктом вивчення на предмет протирако-

вої активності згідно стандартної процедури NCI17,21,24,26,38. На першому етапі проведено високоефективний прескринінг in vitro на трьох лініях ракових клітин (NCI-H460, MCF-7 та SF-268) в одній концентрації речо-вини (10-4 М). Після 2005 р. критерії пре-скринінгу стали більш жорсткими і він поля-



2010, №3-4

23

гає у тестуванні сполук в концентрації 10-5 М на 60 лініях ракових клітин. Другий етап біологічних досліджень полягає у ґрунтовно-му in vitro тестуванні активних сполук у мі-німум п’яти концентраціях при 10-кратному розведенні на 60 лініях людських ракових клітин, в тому числі лейкемії, недрібноклі-тинного раку легень, епітеліального раку, раку ЦНС, меланоми, раку яєчників, проста-ти та молочної залози. У результаті екс-перименту одержаують 3 дозозалежні пара-метри: 1) GI50 концентрація сполуки, яка викликає пригнічення росту 50% клітин лі-нії; 2) TGI концентрація, що створює повне пригнічення росту клітин; 3) LC50 концент-рація, яка викликає загибель 50% пухлин-

них клітин. GI50 інтерпретують як ефектив-ний рівень інгібування, TGI як цитостати-чний ефект, а LC50 є летальною концентраці-єю, що характеризує цитотоксичну дію. Якщо від’ємні логарифмічні значення досліджува-них параметрів (pGI50, pTGI та pLC50) є біль-шими, ніж 4,00, сполуки розглядаються як активні17,21,24,26,38.

Серед тестованих на даний час 1076 сполук 402 (37,4%) успішно пройшли етап прескри-нінгу (рис. 4). На основі другого етапу дослі-джень на розгляд Біологічного Комітету NCI відібрано 14 сполук, з яких 7 – затверджено для поглиблених доклінічних досліджень in vivo як потенційних протиракових агентів.

Тестування в концентрації 10-5 М (60 ліній ракових клітин)

594 сполуки

Тестування в концентрації 10-4 М (лінії MCF-7, NCI-H460, SF-268)

482 сполуки

Тестування в концентрації 10-4-10-8 М (60 ліній ракових клітин)

402 сполуки

Поглиблені доклінічні вивчення 7 сполук-лідерів

Бібліотека похідних 4 тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем

понад 5000 зразків

Biological Evaluation Committee CHI 14 сполук-лідерів

Рис. 4. Систематизовані результати вивчення протиракової активності 4-

тіазолідинонів та споріднених гетероциклічних систем

При загальному аналізі результатів13 по-глиблених in vitro досліджень варто відзна-чити, що у рейтингу селективності протира-кової дії найбільш чутливими до синтезова-них нами 4-тіазолідинонів та споріднених гетероциклічних систем виявились лінії лей-кемії (185 високих показників цитотоксично-сті) (рис. 5). Приблизно на одному рівні зна-ходиться селективність впливу сполук на лі-нії недрібноклітинного раку легень, раку ЦНС та молочної залози. До десяти найбільш чутливих індивідуальних клітинних ліній відносяться 6 ліній лейкемії (CCRF-CEM, HL-60(TB), RPMI-8226, SR, K-562, MOLT-4), лінія раку ЦНС U251, недрібноклітинного раку легень HOP-92, епітеліального раку HCT-116 та раку молочної залози MDA-MB 231 (ранжування наведено у порядку спа-

дання частоти високого протиракового ефек-ту для досліджуваних сполук на окремі лінії ракових клітин). Таким чином, на основі оде-ржаних результатів можна висунути гіпоте-зу, про специфічну антилейкемічну актив-ність гетероциклів, що вміщують у своїх структурах «тіазолідинову матрицю».

На рис. 6 представлено сполуки з різних груп, які проявляють високий протимітотич-ний ефект in vitro в субмікромолярних кон-центраціях (10-510-7 М) і характеризуються низьким рівнем токсичності in vivo в експе-рименті на білих мишах без привитої пухли-ни. Амід гідантоїн-3-оцтової кислоти NCS740765 проявив суттєву протилейкеміч-ну активність за відсутності впливу на інші види раку.



24

18568

584544

3144

1055 Leukemia

Non-Small Cell Lung CancerColon CancerCNS Cancer MelanomaOvarian CancerRenal CancerProstate CancerBrest Cancer

Рис. 5. Особливості селективності протиракового ефекту похідних 4-тіазолідино-

нів

SN

O

S

NH

S

N

Cl

O

NH O

OCH3

NH

NO

O

NH

O

F FF

Cl

NN

Cl

S

N

O

N

O

SNH

SOHC

O

S

NO

O

NH

O

OCH3

OCH3

O

O

CH3

SN

N

N+O

O

N

O

OCH3

NCS 745159pGI50 = 5,27 - 5,81

NCS 749962pGI50 = 5,93 - 6,75pTGI = 5,28 - 6,53pLC50 = 5,47 -6,23

NCS 740765pGI50 = 6,06 - 6,53 (Leukemia)

NCS 745161pGI50 = 4,22 - 5,82

NCS 745126pGI50 = 4,04 - 6,31

NCS 745116pGI50 = 4,30 - 6,34

Рис. 6. Високоактивні сполуки з протипухлинною активністю in vitro з групи 4-

тіазолідинонів та споріднених гетероциклічних систем.

З метою встановлення можливого механіз-му дії високоактивних сполук проведено COMPARE аналіз на рівні GI50 та TGI похід-них 4-тіазолідинонів та споріднених гетеро-циклічних систем. Зазначений in silico підхід полягає у порівнянні профілю протиракової активності нових сполук з відомими хіміоте-рапевтичними агентами стандартної бази NCI і є доступний для практичного викорис-тання на web-порталі Національного інсти-туту раку США19,23,36. На основі COMPARE аналізу визначають коефіцієнт кореляції Пі-рсона, значення якого дозволяє висунути гі-потези щодо можливого механізму дії нових похідних. Для синтезованих нами гетероци-клічних сполук встановлено кореляцію з ін-гібіторами полімеризації тубуліну, РНК-полі-мерази, p-глікопротеїну чи топоізомерази ІІ, індукторами апоптозу, активаторами каспаз,

що дозволяє передбачити зазначені механіз-ми протиракової дії для похідних 4-тіазолідинонів та споріднених гетероцикліч-них систем.

З метою раціонального дизайну потенцій-них протиракових молекул в наших дослі-дженнях широко використовуються такі кла-сичні in silico підходи як молекулярний до-кінг та QSAR-аналіз. На даний час проведе-но фронтальний гнучкий молекулярний до-кінг (програмні пакети Glide та Fred) високо-активних сполук з різних груп до класичних для 4-тіазолідинонів потенційних біомішеней PPARγ-рецептора (коди 1FM6 та 1NYX) і білкового комплексу Bcl-XL-BH3 (1BXL), а також тубуліну (1SA1). Вибір тубуліну зумов-лений високими коефіцієнтами кореляції Пірсона синтезованих нами сполук і класич-них інгібіторів полімеризації тубуліну. На



2010, №3-4

25

основі докінгових досліджень одержано ряд значень скорингових функцій, які оцінюють якість та енергію зв’язування лігандів з мо-лекулою біомішені. QSAR-аналіз параметру протипухлинної активності lgGI50 з викорис-танням значень скорингових функцій з докі-нгу та 8 молекулярних дескрипторів (Mr, LogP, TPSA, HOMO та LUMO, , qmin, та qmax) дозволив одержати ряд достовірних QSAR моделей. Так, у випадку тіопірано[2,3-d]тіа-зол-2-онів моделі 1-4 вказують на найвищу

кореляцію lgGI50 ліній раку молочної залози, простати та ЦНС з енергією найнижчої не-зайнятої молекулярної орбіталі (LUMO) та значеннями скорингових функцій докінгу до молекул тубуліну та білкового комплексу Bcl-XL-ВН3, які можна використовувати як поте-нційні мішені для дизайну сполук з проти-пухлинною дією та віртуального скринінгу.

Ряд достовірних QSAR моделей 5-8 одер-жано для похідних 5-іліден-2-тіоксо-4-оксо-тіазолідин-3-сукцинатних кислот.

lgGI50 (Breast Cancer / T-47D) = 34.787*LUMO + 0.002*ZB (tubuline) (1) (N=11, r2=0.91, S=0.13, F=43, q2=0.82) lgGI50 (Breast Cancer / T-47D) = 35.259*LUMO - 0.015*PLP(1BLX) - 0.029*CS(1BLX) (2) (N=11, r2=0.93, S=0.11, F=33, q2=0.88) lgGI50 (Colon Cancer / HCT-116) = 0.611* -2.294*qmin + 0.046*CS(1FM6) (3) (N=10, r2=0.93, S=0.07, F=32, q2=0.81) lgGI50 (CNS Cancer / SNB-19) = -0.388*LogP - 5.008*qmin - 0.035*PLP(1BLX) (4) (N=11, r2=0.91, S=0.09, F=24, q2=0.81) lgGI50 (Lung Cancer / NCI-H322M) =-0,507*LogP –18,598 *LUMO –0,046*ZB(1FM6) (5) (n=10, r2=0,96, S=0,05, F=48, q2=0,91) lgGI50 (Lung Cancer / HOP-92) = -0,636*qmax + 0,006 *ZB (1SA1) (6) (n=13, r2=0,95, S=0,20, F=95, q2=0,91) lgGI50 (Lung Cancer / A549/ATCC) = -0,003*MW +0,012 *TPSA +0,052*ZB(1BXL) (7) (n=13, r2=0,93, S=0,09, F=40, q2=0,86) lgGI50 (Ovarian Cancer / сер. з-ня) = -0,185*LogP+0,064*ZB(1BXL) –0,004*SG(1BXL) (8) (n=13, r2=0,93, S=0,07, F=40, q2=0,86)

S

N

O

O

NH2

O

OOH

O

S

NH

O

O

O

CH3

NS

O

S NH

O

Cl IC90 = 0,814 µg/mL, CC50 > 40 µg/mL, SI > 49,14

IC90 = 0,989 µg/mL, CC50 = 16,558 µg/mL, SI = 18,438

IC90 < 0,195 µg/mL, CC50 = 5,034 µg/mL, SI > 25,18

S

NH

OS

N

O

O

N

H

H H

H H

Cl

Cl

S

NH

OS

N

O

OH

HH

HOH

O

IC90 = 0,424 µg/mL, CC50 > 40 µg/mL, SI>94,33 IC90=0,852 µg/mL, CC50=13,547 µg/mL, SI = 15,9

S

NH

O

SN

O

O

Cl

H

H H

H H

OH

N

S

O

S

N

O CH3

N

SNH

CH3

IC90=9,4 µg/mL, CC50=34,264 µg/mL, SI = 3,645 IC90 = 0,870 µg/mL, CC50 > 40 µg/mL, SI > 45,97

Рис. 7. Високоактивні сполуки з протитуберкульозною активністю in vitro з групи 4-тіазолідинонів та споріднених гетероциклічних систем



26

Порівняння докінгових функцій у модель-ному ряді 5-8 вказує на найкращу кореляцію значень функцій Zapbind (програми Fred) та E-model (програма Glide). У встановлених моделях переважають значення LogP, LUMO, HOMO та рейтинги докінгу як до Bcl-XL-BH3 білкового комплексу, PPAR-рецеп-тора так і до білка тубуліну. Проте слід від-значити: якщо у моделі є присутня докінгова функція для Bcl-XL-BH3 білкового комплек-су, її частковий вклад у PLS модель є більш суттєвим, ніж у випадках докінгу до інших біомішеней. У результаті проведених дослі-джень in silico можна припустити, що най-

імовірнішим механізмом протиракової акти-вності похідних 5-іліденроданін-3-сукцинат-них кислот може бути зв’язування з анти-апоптичним білковим комплексом Bcl-XL-BH3.

Таким чином, на основі комплексного вико-ристання молекулярного докінгу, COMPARE та QSAR підходів ми висунули гіпотезу про імовірний вплив протипухлинних 4-тіазолі-динонів та споріднених гетероциклів на біо-систему апоптозу. На даний час тривають комплексні дослідження методами молеку-лярної біології щодо підтвердження нашого припущення.

NHS

O

O

NH

ON

S

R

Вірус гепатиту B (HBV) R=3-CF3-C6H4: EC50=311µM, EC90=929 µM, SI>1033 R=1-Naphtyl: EC50=514 µM, EC90=1335 µM, SI>8,6 23 R=2,4-di-Cl-C6H3: EC50=0,769 µM, EC90=8,8 µM, SI=18 Вірус гепатиту C (HCV) R=3-CF3-C6H4: % інг. віруса=93,1%, цитотоксичність 23,8% R=1-Naphtyl: % інг. віруса = 92,2%, цитотоксичність 37,1% R=2,3-di-Cl-C6H3: % інг. віруса=90,7%, цитотоксичність 21,6%

NS

NH

O

Hal

OH

Герпес-віруси Hal=F: EC50=1,4 µM, EC90>12 µM, CC50=55,6 µM, SI=40 Hal=Cl: EC50=8 µM, EC90=12 µM, CC50>300 µM, SI>37.5

NS

O

N N

NH

O

F

OH

Вірус грипу Flu A (Duck) EC50=2,83,7 µM, EC90=39 µM, SI>2,636

S

NH

O

ONH O

NHN

S

SARS EC50=9,6 µM, CC50=34 µM, SI>3.5

N N

OCH3

SN

O

NH

OO

CH3

Вірус Tacaribe (вірус біологічної зброї) EC50=0,711,5 µM, IC50=2889 µM, SI=19130

NS

O

S

ClN

+O

O

NH

O

S

Цитомегаловіруси EC50=1,1 µM, EC90>2,4 µM, CC50=8,9 µM, SI=8,1

Рис. 8. Високоактивні сполуки з протитуберкульозною активністю in vitro з гру-

пи 4-тіазолідинонів та споріднених гетероциклічних систем Вивчення протитуберкульозної актив-

ності сполук проведено у рамках міжнарод-ної програми – Tuberculosis Antimicrobial Ac-quisition & Coordinating Facility (TAACF)11 на



2010, №3-4

27

штамі Mycobacterium tuberculosis H37Rv (АТСС 27294) в Національному інституті алергічних та інфекційних хвороб (Бетезда, США). Серед 779 тестованих сполук виділено 40 активних речовин з IC90≤10µg/mL, для яких проведено визначення цитотоксичності до клітин ссавців (СC50) на VERO клітинах і розраховано індекс селективності (SI=CC50/ IC90). Для наступних досліджень відібрано 7 структур (рис. 7) різних хімічних груп для яких індекс селективності становив більше 10.

Скринінг противірусної активності син-тезованих сполук також проводився в Націо-нальному інституті алергічних та інфекцій-них хвороб Національного інституту здоров‘я (Бетезда, США) у рамках міжнародної про-грами – Antimicrobial Acquisition & Coordi-nating Facility (AACF)35. У результаті реалі-зації проекту ідентифіковано 30 сполук з сут-тєвою противірусною активністю і достатні-ми індексами селективності, що дозволяє розглядати їх як перспективні кандидати для проведення подальшої оптимізації. Крім того, ідентифіковано груповий ефект 4-тіазолідинонів стосовно вірусів гепатитів B (НВV) і C (НСV) та вірусів грипу Flu A&B, а також виділено по одній високоактивній спо-луці проти SARS та штаму Tacaribe (вірус

біологічної зброї). Ряд перспективних проти-вірусних агентів з досліджуваної групи пред-ставлено на рис. 8.

Кінцевою метою наукового проекту кафед-ри фармацевтичної, органічної і біоорганіч-ної хімії Львівського національного медично-го університету імені Данила Галицького є створення прототипу ЛЗ з оригінальним ме-ханізмом дії для поглиблених доклінічних та клінічних досліджень. Враховуючи наведене поряд з продовженням синтетичних та фар-макологічних досліджень, особливо в галузі потенційних протипухлинних агентів, для нашого колективу пріоритетними є наступні завдання: оптимізація біофармацевтичних характе-

ристик сполук-лідерів; оптимізація «структур-лідерів» методами

раціонального дизайну; експериментальне підтвердження та

ідентифікація біомішеней протипухлин-них 4-тіазолідинонів та споріднених гете-роциклічних систем;

використання сучасних систем доставки, так званих drug delivery system, для кандидатів у ЛЗ, як сучасного підходу у технології ліків та біофармації.

Висновки: 1. Опрацьовано нові методи синтезу сір-

ко- та азотовмісних гетероциклів, які до-зволили одержати понад 5000 нових по-хідних для фармакологічного скринінгу, а також розширити горизонти хімії тіазо-лідинонів та споріднених гетероцикліч-них систем в контексті дизайну оригіна-льних «лікоподібних» молекул.

2. На основі системного поєднання ме-тодів фармакологічного скринінгу та in silico досліджень кореляції «структура дія» окреслено протипухлинну активність як пріоритетну для тіазолідинонів та споріднених гетероциклів, що дозволило ідентифікувати серію сполук-лідерів для поглиблених доклінічних досліджень.

Автори статті висловлюють щиру подяку д-ру Роберту Рейнольдсу та співробітникам Націо-нального інституту інфекційних та алергічних хвороб Національного інституту здоров’я (Dr. Robert C. Reynolds, U.S. National Institute of Allergy and Infectious Diseases) за проведене in vitro тес-тування протитуберкульозної та противірусної активностей синтезованих сполук за програма-ми TAACF та AACF; а також д-ру В.Л. Нарайанану (Dr. V.L. Narayanan, Drug Synthesis and Chem-istry, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA) за проведене in vitro тестування протиракової активності за програмою DTP.

Література: 1. Атаманюк Д.В. Синтез, перетворення та

біологічна активність поліциклічних кон-денсованих систем на основі 4-тіазолідо-нів: Автореф. дис. на здобуття наук. сту-пеня канд. фарм. наук: 15.00.02 «фарма-

цевтична хімія та фармакогнозія» / Д.В. Атаманюк. – Львів, 2008. – 20с.

2. Зеліско Н.І. Синтез нових тіопаріно[2,3-d]тіазолів на основі ітаконової кислоти як потенційних біологічно активних сполук / Н.І. Зеліско, Д.В. Атаманюк, Р.Б. Лесик



28

// Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2010. – т.8, вип. 2(30). – С.6973.

3. Камінський Д.В. Синтез, перетворення та біологічна активність 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот: Автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. фарм. наук: 15.00.02 «фармацевтична хімія та фармакогнозія» / Д.В. Камінський. –Львів, 2009. – 20с.

4. Лесик Р.Б. Синтез та біологічна актив-ність конденсованих і неконденсованих гетероциклічних систем на основі 4-азо-лідонів: Автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра фарм. наук: 15.00.02 «фар-мацевтична хімія та фармакогнозія» / Р.Б. Лесик. – Львів, 2005. – 39с.

5. Синтез та вивчення антимікробної акти-вності похідних азолідину з 2-(2-хлорбен-зилокси)-5-нітрофенільним фрагментом в молекулах / Р.Б. Лесик, Б.С. Зіменковсь-кий, Р.В. Куцик [та ін.] // Фармацевтич-ний журнал. – 2003. – №2. – С.5256.

6. Синтез и противомикробная активность 2,4-диоксотиазолидин-5-уксусной кисло-ты / Б.С. Зименковский, Р.В. Куцык, Р.Б. Лесык [и др.] // Химико-фармацевтичес-кий журнал. – 2006. – №6. – С.5760.

7. Синтез 5-ариліденпохідних (2-метил-4-окси-5-ізопропілфеніламіно)тіазоліонів та вивчення їх протипухлинної активності / І.Ю. Субтельна, Б.С. Зіменковський, А. Гзелля [та ін.] // Клінічна фармація, фа-рмакотерапія та медична стандартизація. – 2010. – №12. – С.9399.

8. Тіазолідиндіони – новий клас протидіа-бетичних лікарських засобів / Р.Б. Лесик, О.В. Владзімірська, В.Ю. Пачовський [та ін.] // Клінічна фармація. – 2001. – №3. – С.812.

9. Фармакологічний скринінг та 2D-QSAR аналіз протизапальної активності похід-них 4-тіазолідону / Р.Б. Лесик, А.Г. Ар-теменко, Б.С. Зіменковський [та ін.] // Фармацевтичний журнал. – 2003. – №5. –С.5861.

10. A new domino-Knoevenagel-hetero-Diels-Alder reaction / V. Matiychuk, R. Lesyk, M. Obushak [et al.] // Tetrahedron Lett. – 2008. – №31. – P.46484651.

11. About TAACF: Tuberculosis Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility. [Електронний ресурс]. Режим доступу: http://taacf.org

12. Antioxidant activity of 5-arylidene-2,4-thazolidinedione-3-alkanoic acid deriva-tives / V.D. Lukyanchuk, B.S. Zimenkovsky, R.B. Lesyk [et al.] // J. Pharm. Pharmacol. –2002. – Vol. 54. Suppl. – S.1.

13. Anticancer potential of 4-azolidones and related heterocycles / R. Lesyk, B. Zimen-kovsky, D. Kaminsky [et al.] // Annales Universitatis Mariae Curie-Sklodowska. –2006. – №1(19). – P.107110.

14. 5-Arylidene-2-imino-4-thiazolidinones: De-sign and synthesis of novel anti-inflam-matory agents / R. Ottana, R. Maccari, M. Barreca [et al.] / Bioorg. Med. Chem. – 2005. – №.13. – P.4243–4252.

15. 5-Arylidene-2-amino-4-azolones and evalu-ation of their anticancer activity / I. Sub-tel’na, D. Atamanyuk, E. Szymanska [et. al] // Bioorg. Med. Chem. – 2010. – №18(14). – P.50905102.

16. Benzylidene rhodanines as novel inhibitors of UDP-N-acetylmuramate/l-alanine ligase / Mui Mui Sim, Siew Bee Ng, A.D. Buss [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. – 2002. – Vol.12. – P.697699.

17. Boyd M.R. Some Practical Considerations and Applications of the National Cancer Institute In Vitro Anticancer Drug Discov-ery Screen / M.R. Boyd, K.D. Paull // Drug Development Research. – 1995. – №34. – P.91109.

18. Charlier C. Dual inhibition of cyclooxy-genase-2 (COX-2) and 5-lipoxygenase (5-LOX) as a new strategy to provide safer non-steroidal anti-inflamatory drugs / C. Charlier, C. Mishaux // Eur. J. Med. Chem. – 2003. – Vol. 38. – P.645659.

19. COMPARE: a web accessible tool for inves-tigating mechanisms of cell growth inhibi-tion / D.W. Zaharevitz, S.L. Holbeck, C. Bowerman [et al.] // J. Mol. Graphics Mod-ell. – 2002. – №20. – P.297303.

20. Cutshall N.S. Rhodanine derivatives as inhibitors of JSP-1 / N.S. Cutshall, C. O’Day, M. Prezhdo // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2005. – Vol.15. – P.33743379.

21. Developmental Therapeutic Program NCI/NIH. [Електронний ресурс]. Режим доступу: http://dtp.nci.nih.gov

22. Discovery of small molecule integrin αvβ3 antagonists as novel anticancer agents / R. Dayam, F. Aiello, J. Deng [et al.] // J. Med. Chem. – 2006. – Vol.49. – P.45264534.

23. Display and Analysis of Patterns of Diffe-rential Activity of Drugs Against Human Tumor Cell Lines: Development of Mean Graph and COMPARE Algorithm / K.D. Paull, R.H. Shoemaker, L. Hodes [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. 1989. – Vol.81. –P.10881092.

24. Feasibility of Drug Screening with Panels of Human Tumor Cell Lines Using a Micro-culture Tetrazolium Assay / M.C. Alley,



2010, №3-4

29

D.A. Scudiero, P.A. Monks [et al.] // Cancer Research. – 1988. – Vol.48. – P.589601.

25. Identification of small-molecule inhibitors of interaction between the BH3 domain and Bcl-xl / A. Degterev, A. Lugovskoy, M. Car-done [et al.] // Nature Cell Biol. 2001. №3 (2). Р.173182.

26. Grever M.R. The National Cancer Institute: Cancer Drug Discovery and Development Program / M.R. Grever, S.A. Schepartz, B.A. Chabner // Seminars in Oncology. – 1992. –№6. – P.622638.

27. Kador P.F. Aldose reductase inhibitors: a potential new class for the pharmacological control of certain diabetic complications / P.F. Kador, J.H. Kinoshita, N.E. Sharpless // J.Med. Chem. – 1985. – №7. P.841849.

28. Kaminsky D. Synthesis and in vitro anti-cancer activity of 2,4-azolidinedione-acetic acids derivatives / D. Kaminsky, B. Zimen-kovsky, R. Lesyk // Eur. J. Med. Chem. – 2009. – №44(9). – P.36273636.

29. Kaminsky D.V. Structure – anticancer ac-tivity relationships among 4-azolidinone-3-carboxylic acids derivatives / D.V. Kamin-sky, R.B. Lesyk // Biopolymers and Cell. – 2010. – V.26, Iss.2. – P.136145.

30. Kaminsky D. Synthesis of new tricyclic thi-azolidine derivatives / D. Kaminsky, B. Zimenkovsky, R. Lesyk // Ogоlnopolska kon-ferencja Naukowa «Postep w ocenie jakosci substancji i produktow lecznicych». Poznan 17-18 czerwca 2010 roku. – 2010. – P.48.

31. Lesyk R. 4-Thiazolidones: Centenarian His-tory, Current Status and Perspectives for Modern Organic and Medicinal Chemistry / R. Lesyk, B. Zimenkovsky // Curr. Org. Chem. – 2004. – №16. –P.1547 1578.

32. Murphy G.J. PPAR-γ agonists: therapeutic role in diabetes, inflammation and cancer / G.J. Murphy, J.C. Holder // Trends in Pharmacological Sciences. – 2000. – Vol.21. – P.469474.

33. Nektegayev I. 3-Oxyarylthiazolidones-4 and their choleretic activity / I. Nektegayev, R. Lesyk // Sci. Pharm. – 1999. – Vol.67. – P.227230.

34. New thiazolidones-4 with pyrazolone-5 sub-stituent as the potential NSAIDs / R. Lesyk, O. Vladzimirska, B. Zimenkovsky [et al.] // Bolletino Chimico Pharmaceutico. – 1998. –№6. – P.210217.

35. NIAID Division of Microbiology and Infec-tious Diseases (DMID) Antiviral Evalua-tion Resources. [Електронний ресурс]. Режим доступу: http://niaid-aacf.org

36. Paull K.D. DTP - COMPARE // K.D. Paull, E. Hamel, L. Malspeis [Електронний ре-сурс]. Режим доступу: http://dtp.nci.nih. gov/docs/compare/compare.html.

37. Photochemically enhanced binding of small molecules to the tumor necrosis factor re-ceptor-1 inhibits the binding of TNF-α / P.H. Carter, P.A. Scherle, J.A. Muckelbauer [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. –2001. – №98(21). – P.1187911884.

38. Shoemaker R.H. The NCI60 human tumour cell line anticancer drug screen / R.H. Shoe-maker // Nature Reviews Cancer. – 2006. – №6. – P.813823.

39. Structure–activity relationship study of a novel necroptosis inhibitor, necrostatin-7 / W. Zheng, A. Degterev, E. Hsu [et al.] // Bio-org. Med. Chem. Lett. – 2008. – Vol.18. – P.49324935.

40. Synthesis and antinflammatory activity of some 2-arylamino-2-thiazoline-4-ones / R. Lesyk, B. Zimenkovsky, I. Subtelna [et al.] // Acta Poloniae Pharmaceutica – Drug Re-search. – 2003. – №6. – P.457466.

41. Synthesis of acylated oleanolic acid oximes as potential cytotoxic agents / B. Bednar-czyk-Cwynar, O.B. Flekhter, D.V. Kamin-skyy [et al.] // Eighth Tetrahedron Sympo-sium Challenges in Organic Chemistry 50th Anniversary Meeting. Berlin, Germany, 26-29.07.2007. – 2007. – P2.49.

42. Synthesis and evaluation of novel inhibi-tors of Pim-1 and Pim-2 protein kinases / Z. Xia, C. Knaak, J. Ma [et al.] // J. Med. Chem. – 2009. – Vol.52. – P.7486.

43. Synthesis of novel thiazolone-based com-pounds containing pyrazoline moiety and evaluation of their anticancer activity / D. Havrylyuk, B. Zimenkovsky, O. Vasylenko [et al.] // Eur. J. Med. Chem. – 2009. – №44(4). – P.13961404.

44. Synthesis and anticancer activity evalua-tion of 4-thiazolidinones containing ben-zothiazole moiety / D. Havrylyuk, L. Mosu-la, B. Zimenkovsky [et al.] // Eur. J. Med. Chem. – 2010. – №45(11). – P.50125021.

45. The Merck Index. 13th Edition Merck&CO, Inc. Whitehouse Station, J. – 2001. – 1818 p.

46. Tomašić T. Rhodanine as a privileged scaf-fold in drug discovery / T. Tomašić, L.P. Mašić // Curr. Med. Chem. – 2009. – №16(13). – P.15961629.



30

УДК 615.012.1:547.789.1 4-ТИАЗОЛИДИНОНЫ И РОДСТВЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ. НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ КАФЕДРЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ, ОРГАНИЧЕСКОЙ И БООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ЛЬВОВСКОГО НАЦИОНАЛЬНОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА ИМЕНИ ДАНИЛА ГАЛИЦКОГО Б.С. Зименковский, Р.Б. Лесык Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г. Львов, Украина Резюме: Синтетические исследования, проведенные в ЛНМУ имени Данила Галицкого, позволили предложить ряд новых направлений молекулярного дизайна биологически активных 4-тиазолиди-нонов и родственных гетероциклических систем, а также получить библиотеку, в наличии которой более 5000 новых соединений. В настоящее время проведено более 2000 исследований биологической активности, которые позволили идентифицировать 167 соединений с противораковым эффектом, 40 соединений с существенной противотуберкулезной и 30 производных с высокой противовирусной ак-тивностями. С целью получения молекул с оптимизированными «лекарственноподобными» характе-ристиками и идентификации возможного механизма биологического действия проведены QSAR-анализ и молекулярный докинг. Конечной целью проекта является создание инновационного синте-тического лекарственного средства с оригинальным механизмом действия, необходимым фармаколо-гическим и токсикологическим профилем. Ключевые слова: синтез, 4-тиазолидиноны, тиопирано[2,3-d]тиазолы, биологическая активность. UDC 615.012.1:547.789.1 4-THIAZOLIDINONES AND RELATED HETEROCYCLIC SYSTEMS. NEW SCIENTIFIC DI-RECTIONS OF THE DEPERTMENT OF PHARMACEUTICAL, ORGANIC AND BIOORGANIC CHEMISTRY OF DANYLO HALYTSKY LVIV NATIONAL MEDICAL UNIVERSITY B.S. Zimenkovsky, R.B. Lesyk Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine Summary: Synthetic research in Danylo Halytsky LNMU provided possibility to propose new directions of molecular design of biologically active 4-thiazolidinones and related heterocyclic systems. As a result we obtained the in-home library of more than 5000 compounds. More then 2000 biological assays have been conducted, which allowed identifying 161 hit-compounds with anticancer action, 40 «hits» with antimyco-bacterial and 30 «hits» with antiviral activities. For obtaining of the compounds with improved «drug-like» characteristics and determination of possible mechanisms for the biological activity QSAR analysis and flexible docking studies have been performed. The aim of our project is discovery and development of in-novative drug with original mechanism of action and sufficient pharmacological and toxicological profile. Keywords: synthesis, 4-thiazolidinones, thiоpyrano[2,3-d]thiazoles, biological activity.

Надійшла до редакції 09.12.2010 р.



2010, №3-4

31

УДК 615.012.1:547.789/.793 Д.Я. Гаврилюк1, Б.С. Зіменковський1, І.О. Степаненко1, Анджей Гзелля2, Р.Б. Лесик1

СИНТЕЗ 3-(3,5-ДІАРИЛПІРАЗОЛ-1-ІЛ)-1,3-ДИГІДРОІНДОЛ-2-ОНІВ

ТА ВИВЧЕННЯ ЇХ ПРОТИПУХЛИННОЇ АКТИВНОСТІ

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького1, м. Львів, Україна

Познанський медичний університет імені Кароля Марцінковського2, м. Познань, Польща


Резюме: На основі «гібрид-фармакофорного» підходу здійснено дизайн та синтез нових неконденсо-ваних сполук – 3-(3,5-діарилпіразол-1-іл)-1,3-дигідроіндол-2-онів. Будова та неочікуваний перебіг реакції надійно підтверджені методами спектроскопії ПМР, хромато-мас-спектрометрії, а також рен-тгеноструктурним аналізом. Скринінг протипухлинної активності одержаних сполук на 60 лініях клітин дозволив ідентифікувати «сполуку-хіт», що проявляє високий протимітотичний ефект (GI50=4.5M) без вираженої селективності впливу на окремі види онкологічних захворювань (SI<2). Ключові слова: діазоли, ізатини, рентгеноструктурний аналіз, протипухлинна активність

Вступ. Один із ефективних та часто вжи-ваних напрямків пошуку нових високоакти-вних сполук в сучасній медичній хімії ґрун-тується на застосуванні «гібрид-фармако-форного» підходу (pharmacophore hybrid ap-proach)8,15. Зазначений підхід передбачає по-єднання в одній молекулі різних фармако-форних гетероциклів з однаковою біологіч-

ною активністю, які характерні афінітетом до різних біомішеней. Таке поєднання часто до-зволяє досягти потенціювання дії (синергіч-ного ефекту). Підтвердженням даної гіпотези є результати наших попередніх досліджень, що дозволили встановити високий протипух-линний потенціал 4-тіазолідонів з піразолі-новим19 та бентіазольним фрагментами17.

NH

NAr1

Ar2

NN

Ar1

NO

R2

R1

Ar2

NH

N

NH

R1

O

R

NH

NOH

Cl OH

ORNH

NN

NN

NR

CH3

O

CH3O

Ar

O2N

NN Ar2

Ar1

CH3

O

NH

N

NH

NHetR

O

NO

R2

R1

SN

O

NH

S

N

NNH

F

NH

NNH2

Cl

NHO

O

N N

SS NH

NH

O

N

NHO

N+

O O

NH

NH

Me

Me

O

CDK-інгібітори

HSP90-інгібітори

VEGF-інгібітори Інгібітори P-глікопротеїну

Інгібітор некроптозу Інгібітор протеїнкінази РКВ

Індуктор хіноноксоредуктази NQO1

Інгібітор карбонангідрази СА

Інгібітор тирозинкінази



32

Продовжуючи розвиток даної тематики, ми здійснили дизайн нових неконденсованих систем з піразольним та ізатиновим фраг-ментами як потенційних протипухлинних агентів. Серед похідних діазолів (в тому чис-лі піразолів) ідентифіковано інгібітори нек-роптозу16, протеїнкінази РKВ11, циклінзале-жної кінази CDK7, хітшокового протеїну HSP905, фактор росту судинного ендотелію VEGF2 та Р-глікопротеїну20. В свою чергу протипухлинний ефект похідних ізатину по-в’язують з афінітетом до відомих біомішеней, зокрема хіноноксоредуктази NQO121, карбо-нангідрази СА (14), тирозинкінази13, тощо.

Мета дослідження. На основі «гібрид-фармакофорного» підходу здійснити синтез нових неконденсованих систем з піразольним та 2-оксоіндольним фрагментами, вивчити будову одержаних сполук та їх протипухлин-ну активність.

Матеріали та методи дослідження. Синтетичні дослідження проведені з викори-станням реактивів компаній «Merck» (Дарм-штадт, Німеччина) та «Sigma-Aldrich» (Міс-сурі, США). Структуру і склад ключових син-тезованих сполук підтверджено елементним аналізом, хромато-мас-спектрометрією, спек-троскопією ПМР, а також рентгеноструктур-ним аналізом. Протиракова активнiсть одер-жаних похідних вивчалась у рамках міжна-родної наукової програми Національного ін-

ституту здоров’я США DTP (Developmental Therapeutic Program) Національного інститу-ту раку (NCI, Бетезда, Меріленд, США)4,9,10,14.

Результати дослідження та їх обгово-рення. Відомо, що взаємодія ізатину з вто-ринними амінами проходить через стадію утворення 3-діалкіламіно-3-гідрокси-1,3-ди-гідроіндол-2-онів з подальшим розкриттям індольного циклу3. Однак, згідно інших літе-ратурних даних, при взаємодії похідних іза-тину з 5-(2-гідроксифеніл)-3-фенілпіразолі-ном утворюється спіросистема з 2-оксоіндоль-ним та беноксазинопіразоліновим фрагмен-тами1. Враховуючи ці неоднозначні твер-дження, ми вивчили умови перебігу реакції між похідними ізатину та різними 3,5-діарилпіразолінами і встановили будову одержаних продуктів.

Для реалізації синтетичних досліджень як вихідні реагенти ми обрали 1,3-діарилпро-пенони, які при взаємодії з гідразингідратом легко утворюють відповідні діарилпіразоліни 1а-с18. Встановлено, що при взаємодії остан-ніх з ізатином та його похідними в середови-щі етанолу протягом 3060 хв. утворюються нові 3-(3,5-діарилпіразол-1-іл)-1,3-дигідроін-дол-2-они 2а-g (схема 1), що не узгоджується з дослідженнями інших наукових груп.

Схема 1

NNH

Ar

N

O

O

R2

R3

ArO

R1

R1

NN

ArN

R3

OR2

R1

1a R1 = 2-OH, Ar = Ph;1b R1 = 4-Cl, Ar = Ph;1c R1 = 4-Cl, Ar = нафтил-2.

NH2NH2*H2O

2a R1 = 2-OH, R2 = CH2COOH, R3 = H, Ar = Ph;2b R1 = 4-Cl, R2 = R3 = H, Ar = Ph;2c R1 = 4-Cl, R2 = H, R3 = Br, Ar = Ph;2d R1 = 4-Cl, R2 = R3 = H, Ar = нафтил-2;2e R1 = 4-Cl, R2 = H, R3 = Br, Ar = нафтил-2;2f R1 = 4-Cl, R2 = CH2COOH, R3 = H, Ar = нафтил-2;2g R1 = 4-Cl, R2 = CH2COOEt, R3 = H, Ar = нафтил-2.

Правдоподібно, що перебіг даної реакції

спочатку відбувається за класичним механі-змом шляхом нуклеофільної атаки вторинно-го аміну в положення С3 ізатину через ста-дію утворення 3-діалкіламіно-3-гідрокси-1,3-дигідроіндол-2-онів3. В подальшому відбува-ється внутрішньомолекулярна окисно-віднов-на реакція з дегідрогенізацією піразоліново-го фрагменту12.

Для синтезованих сполук вивчено спектри ПМР, які частково підтверджують перебіг

наведених вище реакцій. Так, у спектрах 3-(3,5-діарилпіразол-1-іл)-1,3-дигідроіндол-2-онів 2 спостерігаємо характеристичний синг-лет СН-протону 2-оксоіндольного фрагменту при ~5,806,23 м.ч. та синглет протону СН-групи піразольного залишку при ~6,847,18 м.ч. Протон NH-групи ізатинового фрагменту знаходиться в характеристичній ділянці спектру при ~10,80 м.ч.



2010, №34

33

Схема 2

NHN

Ar'

Ar

NH

O

O

NN

Ar'

Ar

NH

ONN

Ar'

Ar

NH

O

OHN

+N

NH

O

Ar'

Ar

OH-

-H2O

Для достовірного встановлення будови одержаних 3-(3,5-діарилпіразол-1-іл)-1,3-ди-

гідроіндол-2-онів проведено рентгенострук-турний аналіз сполуки 2а (рис. 1).

NN

OH

N

OH

O

O

Рис. 1. Рентгеноструктурний аналіз сполуки 2а

Протиракова активність синтезованих

сполук вивчалась методом високоефективно-го біологічного скринінгу згідно міжнародної наукової програми Національного інституту здоров’я США DTP (Developmental Thera-peutic Program) Національного інституту ра-ку (Бетезда, Меріленд, США)4,9,10,14. Для спо-лук 2a-2g проводилось вивчення протипух-линної активності (табл. 1) в концентрації

105 моль/л in vitro на 60 лініях ракових клі-тин, що охоплюють практично весь спектр ракових захворювань людини (лінії раку ле-гень, молочної залози, яєчників, лейкемії, раку товстої кишки, нирок, меланоми, раку простати та ЦНС). Експериментальні дані представлені як відсоток росту клітин ліній раку (GP) на фоні речовин у порівнянні з контролем.

Таблиця 1. Результати вивчення протипухлинної активності для сполук 2a-2g

Сполука Середня мітотична активність 60 ліній,

%

Діапазон мітотич-ної активності

60 ліній, % Найбільш чутливі

лінії клітин Mітотична активність,

% 1 2 3 4 5

2a 107,55 80,14134,54 SNB-75 (рак ЦНС) 80,14 2b 76,57 -8,87134,63 NСІ-Н522 (рак легень) -8,87 2c 90,10 41,05159,82 К-562 (лейкемія)

786-0 (рак нирок) 47,48 41,05

2d 90,83 2,7122,25 NCI-H522 (рак легень) РС-3 (рак простати)

2,70 50,0

2e 58,49 -50,9398,7 SR (лейкемія) А549/АТСС (рак легень) НОР-62 (рак легень) NСІ-Н460 (рак легень) НСТ-116 (раку товстої кишки) SW-620 (раку товстої кишки) SF-295 (рак ЦНС)

32,62 8,37 21,84 6,38 19,47

23,24

43,28



34

Продовження табл. 1 1 2 3 4 5

SNB-75 (рак ЦНС) U251 (рак ЦНС) LOX IMVI (меланома) OVCAR-4 (рак яєчників) OVCAR-8 (рак яєчників) SK-OV-3 (рак яєчників) ACHN (рак нирок) CAKI-1 (рак нирок) РС-3 (рак простати) HS 578T (рак молочної залози) T-47D (рак молочної за-лози)

13,28 13,85 26,21 -50,93 26,42 46,93 47,79 48,39 49,12 -0,63

15,57

2f 102,90 -7,58152,28 CCRF-CEM (лейкемія) -7,58 2g 96,76 76,49158,33 НСТ-15 (рак товстої ки-

шки) 76,49

Загалом тестовані 3-(3,5-діарилпіразол-1-

іл)-1,3-дигідроіндол-2-они проявили незнач-ну протипухлинну активність із середніми значеннями мітотичної активності GР 58,49 107,55%, крім сполуки 2е, яка проявила ци-тостатичний ефект на 18 лініях клітин та була відібрана для ґрунтовного in vitro скри-нінгу. Однак, слід відзначити високу селек-тивність сполук до окремих клітинних ліній. Так, сполуки 2b та 2f характеризуються ци-тотоксичним ефектом в концентрації 10 ? М на лінії раку легень NСІ-Н522 (GР=-8,87%) та лейкемії CCRF-CEM (GР=-7,58%), відпові-дно. Цікаво, що сполука 2d також проявила найвищу активність на лінії раку легень NСІ-Н522 (GР=2,70%). За результатами пре-скринінгу сполука 2е відібрана для ґрунто-вного in vitro скринінгу, який полягав у ви-вченні активності речовини у мінімум 5 кон-центраціях при 10-кратному розведенні (100M0,01M)4,9,10,14. У результаті експери-менту розраховано 3 дозозалежні параметри: 1) GI50 - концентрація сполуки, яка викликає пригнічення росту 50% клітин лінії (ефекти-вне інгібування росту); 2) TGI - концентрація, що створює повне пригнічення росту клітин (цитостатичний ефект); 3) LC50 - концентра-ція, яка викликає загибель 50% пухлинних клітин (цитотоксична дія). Також розрахова-но індекс селективності (SI) як відношення середнього значення показника активності (MID GI50 та MID TGI) для всіх ліній ракових клітин до середнього значення відповідного показника для окремого виду захворювання. Величину індексу селективності між 3 і 6 трактують як помірну селективність, значен-ня SI>6 свідчить про високу селективність протипухлинного ефекту.

Параметри активності сполуки 2е наведені у таблиці 2.

В загальному, необхідно відзначити високу протимітотичну активність сполуки 2е на всі види ракових захворювань із середніми зна-ченнями ефективної концентрації (GI50) 2,5–10,4 M без вираженої селективності впливу на окремі види онкологічних захворювань (SI <2).

Експериментальна хімічна частина. Спектри ПМР вимірювались на приладі «Varian VXR300», розчинник DMSOD6, стандарт – тетраметилсилан. Хромато-мас спектри одержані на приладі «Agilent 1100». Дані елементного аналізу на вміст азоту і сірки відповідають вирахуваним (±0,3%). 3,5-діарил-2-піразоліни18 (1а-с) синтезовані за методом, описаним раніше.

Загальна методика синтезу 3-(3,5-ді-арилпіразол-1-іл)-1,3-дигідроіндол-2-онів (2а-2g). Суміш 0,005 моль сполуки 1 та 0,005 моль відповідного ізатину в 15 мл етанолу нагрівають протягом 3060 хв. в колбі із зво-ротнім холодильником. Осад, який утворив-ся, відфільтровують, промивають етанолом та ефіром, висушують і перекристалізовують з суміші ДМФАетанол.

Сполука 2а. Вихід 78%. Т.топл. 1321340С. ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 4,47 (д, 1Н, J=18,2 Гц, СН2); 4,52 (д, 1Н, J=18,2 Гц, СН2); 5,79 (с, 1Н, ін-дол.); 6,84 (с, 1Н, піраз.); 6,98 (т, 1Н, аром.); 7,05 (т, 1Н, аром.); 7,09 (т, 2Н, аром.); 7,277,42 (м, 7Н, аром.); 7,69 (с, 1Н, аром.); 7,71 (с, 1Н, аром.); 10,25 (с, 1Н, ОН); 13,14 (с, 1Н, СООН).

Сполука 2b. Вихід 82%. Т.топл. 2182200С. Сполука 2c. Вихід 69%. Т.топл. 2482490С. Сполука 2d. Вихід 73%. Т.топл. 2442460С.

ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 6,09 (с, 1Н, індол); 6,937,00



2010, №34

35

(м, 2Н, аром.); 7,16 (c, 1Н, піраз.); 7,18 (д, 1Н, аром.); 7,31 (т, 1Н, аром.); 7,497,51 (м, 2H, аром.); 7,657,70 (м, 4H, аром.); 7,897,96 (м,

5H, аром.) 8,27 (с, 1Н, аром.); 10,76 (с, 1H, NH). LC-MS: m/z 436, 438, 439 (99,5%, M+, M++2, M++3).

Таблиця 2. Протиракова активність та селективність дії сполуки 2е на окремі види

ракових захворювань

Захворювання GI50 SI1 TGI SI2 MID 4,5 14,3 Лейкемія 10,4 0,43 28,9 0,49 Недрібноклітинний рак легень 3,3 1,35 10,0 1,43 Рак товстої кишки 4,3 1,01 15,0 0,95 Рак ЦНС 3,2 1,40 10,5 1,36 Меланома 6,5 0,69 22,4 0,64 Рак яєчників 3,1 1,45 10,9 1,31 Рак нирок 2,5 1,76 7,7 1,86 Рак простати 2,6 1,74 8,9 1,61 Рак молочної залози 4,3 1,04 14,3 1,00

1 Коефіцієнт селективності на рівні GI50. 2 Коефіцієнт селективності на рівні TGI

Сполука 2e. Вихід 70%. Т.топл. 2642660С. Сполука 2f. Вихід 86%. Т.топл. 1481500С.

ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 4,49 (д, 1Н, J=18,0 Гц, СН2); 4,56 (д, 1Н, J=18,0 Гц, СН2); 6,23 (с, 1Н, ін-дол); 7,07 (т, 1Н, аром.); 7,14 (д, 1Н, аром.); 7,18 (c, 1Н, піраз.); 7,24 (д, 1Н, аром.); 7,39 (т,

1Н, аром.); 7,487,53 (м, 2Н, аром.); 7,647,69 (м, 3Н, аром.); 7,917,96 (м, 5Н, аром.); 8,28 (с, 1Н, аром.); 13,19 (1Н, СООН).

Сполука 2g. Вихід 70%. Т.топл. 1521540С.

Висновки: 1. Встановлено, що при взаємодії 3,5-ді-

арилпіразолінів з похідними ізатину від-бувається внутрішньо молекулярна окис-но-відновна реакція з утворенням нових 3-(3,5-діарилпіразол-1-іл)-1,3-дигідроін-дол-2-онів, структура яких надійно під-тверджена методами спектроскопії ПМР,

хромато-мас-спектрометрії, а також рент-геноструктурним аналізом.

2. Результати прескринінгу протипухлинної активності дозволили ідентифікувати «сполуку-хіт», яка характеризується ви-соким протимітотичним ефектом без ви-раженої селективності дії на окремі види ракових захворювань.

Автори статті висловлюють щиру подяку д-ру В.Л. Нарайанану (Dr. V.L. Narayanan, Drug Synthe-sis and Chemistry, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA) за проведене in vitro тестування протиракової активності синтезованих сполук.

Література: 1. 2,2-Дизамещенные 6,6А-дигидро-1Н-пи-

разоло-[1,5-с]-бенз[е]-1,3-оксазинов / С.М. Десенко, В.Н. Черненко, В.Д. Орлов [и др.] // Вестник Харьковского националь-ного университета. – 2000. – №495. – С. 4649.

2. Abadi A.H. Synthesis of novel 1,3,4-tri-substituted pyrazole derivatives and their evaluation as antitumor and antiangiogenic agents / A.H. Abadi, A.A.H. Eissa, G.S.

Hassan // Chem. Pharm. Bull. – 2003. – Vol. 51. – P.838844.

3. Bergman J. Studies of the reaction between indole-2,3-diones (isatins) and secondary aliphatic amines / J. Bergman, C. Stal-handske, H. Vallberg // Acta Chem. Scand. – 1997. – Vol. 51. – P.753759.

4. Boyd M.R. Some practical considerations and applications of the National Cancer In-stitute in vitro anticancer drug discovery



36

screen / M.R. Boyd, K.D. Paull // Drug De-velopment Research. – 1995. – Vol. 34. – P. 91109.

5. 3-(5-Chloro-2,4-dihydroxyphenyl)-pyrazole-4-carboxamides as inhibitors of the Hsp90 molecular chaperone / P.A. Brough, X. Barril, M. Beswick [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Let. – 2005. – Vol. 15, Iss. 23. – P. 51975201.

6. Design, synthesis, and docking studies of new 1,3,4-thiadiazole-2-thione derivatives with carbonic anhydrase inhibitory activity / M. Abdel-Hamid, A Abdel-Hafez, N. El-Koussi [et al.] // Bioorg. Med. Chem. – 2007. – Vol. 15. – P. 6975–6984.

7. Design, synthesis, and evaluation of 3,4-disubstituted pyrazole analogues as anti-tumor CDK inhibitors / R. Lin, G. Chiu, Y. Yu [et al.] // Bioorg. Med. Chem. – 2007. – Vol. 17. – P. 45574561.

8. Design, synthesis and pharmacological screening of potential anticonvulsant agents using hybrid approach / J.G. Ghogare, S.V. Bhandari, K.G. Bothara [et al.] // Eur. J. Med. Chem. – 2010. – Vol. 45, Iss. 3. – P. 857863.

9. Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microcul-ture tetrazolium assay / M.C. Alley, D.A Scudiero, P.A. Monks [et al.] // Cancer Re-search. – 1988. – Vol.48. – P.589601.

10. Grever M.R. The National Cancer Institute: cancer drug discovery and development program / M.R. Grever, S.A. Schepartz, B.A. Chabner // Seminars in Oncology. – 1992. –№6. – P.622638.

11. Identification of inhibitors of protein kinase B using fragment-based lead discovery / G. Saxty, S. J. Woodhead, V. Berdini [et al.] // J. Med. Chem. – 2007. – Vol. 50, Iss. 10. – P. 2293–2296.

12. New oxidation-reduction transformation of derivatives of 1,10b-dihydro-1H-pyrazolo [1,5-c]-1,3-benzoxazine and 7,12-dihydro-6H-[1]benzopyrano[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine / S.M. Desenko, V.N. Cher-nenko, V.D. Orlov [et al.] / Chemistry of Heterocyclic Compounds – 2001. – №10. – P.13121313.

13. Pharmacodynamic-mediated effects of the angiogenesis inhibitor SU5416 on the tu-mor disposition of temozolomide in subcu-taneous and intracerebral glioma xenograft models / J. Ma, S. Li, K. Reed [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2003. – Vol. 305. – P.833839.

14. Shoemaker R.H. The NCI60 human tu-mour cell line anticancer drug screen / R.H. Shoemaker // Nature Reviews Cancer. – 2006. – Vol. 6. – P.813823.

15. Solomon V.R. Hybrid pharmacophore de-sign and synthesis of isatin–benzothiazole analogs for their anti-breast cancer activity / V.R. Solomon, C. Hu, H. Lee // Bioorg. Med. Chem. – 2009. – Vol.17. – P.7585–7592.

16. Structure-activity relationship study of a novel necroptosis inhibitor, necrostatin-7 / W. Zheng, A. Degterev, E. Hsu [et al.] // Bio-org. Med. Chem. Let. – 2008. – Vol. 18, Iss. 18. – P.49324935.

17. Synthesis and anticancer activity evalua-tion of 4-thiazolidinones containing ben-zothiazole moiety / D. Havrylyuk, L. Mosu-la, B. Zimenkovsky [et al.] // Eur. J. Med. Chem. – 2010. – Vol. 45, Iss. 11. – P.5012 5021.

18. Synthesis and antidepressant activities of some 3,5-diphenyl-2-pyrazolines / E. Palas-ka, M. Aytemira, I.T. Uzbayb [et al.] // Eur. J. Med. Chem. – 2001. – Vol. 36. – P.539–543.

19. Synthesis of novel thiazolone-based com-pounds containing pyrazoline moiety and evaluation of their anticancer activity / D. Havrylyuk, B. Zimenkovsky, O. Vasylenko [et al.] // Eur. J. Med. Chem. – 2009. – Vol. 44, Iss. 4. – Р.13961404.

20. Synthesis of some pyrazole derivatives and preliminary investigation of their affinity binding to P-glycoprotein / F. Manna, F. Chimenti, R. Fioravanti [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Let. – 2005. – Vol. 15. – P. 46324635.

21. Zhang W. Functionalized 3-benzylidene-indolin-2-ones: Inducers of NAD(P)H-qui-none oxidoreductase 1 (NQO1) with anti-proliferative activity / W. Zhang, Mei-Lin Go // Bioorg. Med. Chem. – 2009. – Vol. 17. – P.20772090.



2010, №34

37

УДК 615.012.1:547.789/.793 СИНТЕЗ 3-(3,5-ДИАРИЛПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-1,3-ДИГИДРОИНДОЛ-2-ОНОВ И ИЗУЧЕНИЕ ИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ Д.Я. Гаврилюк1, Б.С. Зименковский1, И.О. Степаненко1, Анджей Гзелля2, Р.Б. Лесык1 Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого1, г. Львов, Украина Познанский медицинский университет имени Кароля Марцинковского2, г. Познань, Польша Резюме: На основе «гибрид-фармакофорного» подхода осуществлено дизайн и синтез новых некон-денсированных соединений – 3-(3,5-диарилпиразол-1-ил)-1,3-дигидроиндол-2-онов. Строение и не-ожиданное направление реакции надежно подтверждены методами спектроскопии ПМР, хромато-масс-спектрометрии, а также рентгеноструктурным анализом. Скрининг противораковой активности синтезированных соединений на 60 линиях опухолевых клеток позволил идентифицировать «соеди-нение-хит», обладающее высоким противомитотическим эффектом (GI50 = 4.5M) без выраженной селективности воздействия на отдельные виды онкологических заболеваний (SI < 2). Ключевые слова: диазолы, изатины, рентгеноструктурный анализ, противоопухолевая активность.

UDC 615.012.1:547.789/.793 SYNTHESIS OF 3-(3,5-DIARYLPYRAZOL-1-YL)-1,3-DIHYDROINDOL-2-ONES AND SCREEN-ING OF THEIR ANTITUMOR ACTIVITY D.Ya. Havrylyuk1, B.S. Zimenkovsky1, I.O. Stepanenko1, Andrzej Gzella2, R.B. Lesyk1 Danylo Halytsky Lviv National Medical University1, Lviv, Ukraine Karol Marcinkowski Poznan University of Medical Science2, Poznan, Poland Summary: Based on pharmacophore hybrid approach the design and synthesis of new non-condensed compounds (3-(3,5-diarylpyrazol-1-yl)-1,3-dihydroindol-2-ones) have been performed. The structure and unexpected direction of reaction reliably are confirmed by NMR spectroscopy, LC-MS and X-ray analysis. Anticancer activity screening of synthesized compounds toward 60 human tumor cell lines panel allowed us to identify hit-compound with high antitumor activity (GI50=4,5 M) without selectivity toward the ill-ness subpanel (SI < 2). Keywords: diazoles, isatines, X-ray study, antitumor activity.




38

УДК 615.211:616-002.5

І.В. Драпак, Б.С. Зіменковський, В.В. Огурцов

ВИКОРИСТАННЯ МОЛЕКУЛЯРНОГО ДОКІНГУ ДЛЯ ПРОГНОЗУВАННЯ ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНОЇ АКТИВНОСТІ ПОХІДНИХ ІЗОНІАЗИДУ

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького,

м. Львів, Україна


Резюме: З метою пошуку залежності протитуберульозної активності похідних ізоніазиду від їх стру-ктури проведено молекулярний докінг до модельної біомішені – мітохондріальної цитохром С перок-сидази з використанням програмного пакету Quantum 3.3.0 Demo. Одержана математична модель, що описує залежність протитуберкульозної активності 26 похідних ізоніазиду від величини афінітету до модельної мішені є адекватною і має достатню прогнозуючу здатність. Ключові слова: молекулярний докінг, похідні ізоніазиду, протитуберкульозна активність.

Вступ. За останні роки швидкий синтез, високоефективний скринінг та стрімкий роз-виток обчислювальної техніки і програмного забезпечення суттєво змінили процес пошуку нових лікарських засобів, привели до науко-вої революції у сфері комп’ютерного моделю-вання та цілеспрямованого синтезу «сполук-лідерів». Важливу роль в комп’ютерному мо-делюванні відіграє метод молекулярного до-кінгу, при якому оцінюються зміни парамет-рів зв’язування речовин з рецепторами в за-лежності від зміни субституентів в певних положеннях молекули19. Доступна сьогодні інформація про 3D структури потенційних білків-мішеней, що описує на атомному рівні мішені для лікарських засобів, включаючи ензими, рецептори і транспортні білки, за-безпечує базу для структурно-залежної роз-робки нових лікарських засобів2,5,18. Молеку-лярний докінг, тобто тривимірне суміщення (стикування) структури з порожниною міше-ні, може проводитися при наявності інфор-мації про структуру рецептора-мішені, а та-кож його активного центру. Під час докінгу обирається не лише вдалий ліганд, але й найкраща конформація молекули ліганду. Одержані в такий спосіб дані дозволяють проводити цілеспрямований синтез сполук із заданими на молекулярному рівні парамет-рами17.

Як відомо, похідні ізоніазиду (ГІНК, γ-ізо-нікотинової кислоти, INH) є найактивнішими та найефективнішими протитуберкульозни-ми засобами. Актуальним є синтез нових ак-тивних протитуберкульозних засобів цієї групи в зв’язку з пандемією туберкульозу,

появою резистентних мікобактерій, багаточи-сельними побічними ефектами ізоніази-ду1,3,22.

Для цілеспрямованого синтезу знання мо-лекулярних механізмів дії та визначення біомішеней відіграє провідну роль. Є різні гіпотези щодо механізму дії ізоніазиду. Вва-жають, що в механізмі дії основним є струк-турна подібність з вітамінами – тіаміном, пі-ридоксином, нікотиновою кислотою, тобто ізоніазид з ними вступає в конкурентні зв’яз-ки та проходить заміна нікотинової кислоти на ізонікотинову в реакціях синтезу нікоти-намід-аденін-динуклеотиду (ізо-НАД за-мість НАД)3,14,22. В інших роботах вказується, що ізоніазид інгібує піридоксальфосфат, що при-зводить до пригнічення синтезу ДНК, деяких амінокислот та міколевих кислот14. Є дані, що ізоніазид утворює хелатні сполуки з йо-нами металів, пригнічуючи активність фер-ментів (каталази, пероксидази), припиняючи життєдіяльність мікобактерій1,3. Найбільш відомий механізм дії похідних ізоніазиду – це порушення цілісності клітинної стінки мікобактерій, що призводить до зниження кислотостійкості та подальшої загибелі збуд-ника. Провідним в цьому механізмі дії є при-гнічення синтезу міколевих кислот, які є компонентом клітинної стінки бактерій16,21. Існують і інші гіпотези щодо механізму дії ГІНК – підвищення активності системи фла-вінових ферментів з утворенням пероксиду водню замість води; виснаження внутріш-ньоклітинного НАД, порушення синтезу вос-ку, який входить до складу клітинної оболо-нки і формує кислотостійкість мікобактерій



2010, №3-4

39

туберкульозу, взаємодія ізоніазиду з тирози-ном мікобактеріальних білків1,4,9,23.

У 1998 р. було завершено розшифрування геному мікобактерій туберкульозу (більше 4000 індивідуальних генів)4,9,10. Виявилося, що збудник туберкульозу володіє рядом уні-кальних особливостей. Були визначені гени, що здатні виробляти білки, відповідальні за проникнення збудника всередину організму та його внутрішньоклітинне існування, гени, що багатократно дублюють ключові фермен-тні системи. Завдяки досягненням в області генетики на даний час є визначений ряд пе-рспективних біологічних мішеней, селектив-на дія на які здатна призвести до позитивних результатів в терапії туберкульозу10,22.

Ізоніазид виявляє високу протитуберкульо-зну дію за рахунок наявності декількох мі-шеней до нього4,9,10,22,23. На сьогодні іденти-фіковано низку основних мішеней для дії ізоніазиду: InhA, кодуючий еноїлредуктазу, katG, кодуючий каталазу-пероксидазу та ahpC, кодуючий алкілгідропероксидредукта-зу6,10,23. Структурний ген InhA визначений як первинна біомішень ізоніазиду23.

Дослідження останніх років доводить, що основним в механізмі дії є те, що ізоніазид є проліком, який вимагає активації мікобакте-рійними внутрішньоклітинними каталазами-пероксидазами, щоб генерувати різні реак-тивні органічні радикали і реактивний ки-сень, які потім ймовірно змінюють положен-ня зв’язку з NAD(H) або іншими ензимами, залученими в синтез міколевих кислот, ліпі-дів, вуглеводнів та інших клітинних структур мікобактерії14.

N

NH

O NH2

N

O

N

O

O

NH2O

O HOH

P P adenosine

N

INH-NADH adduct

INH

.

isonicotinoyl acyl radical

KatG

InhA NAD+

Є дані, що мікобактерії туберкульозу по-

глинають ізоніазид. Всередині клітини він окиснюється каталазою-пероксидазою і при цьому переходить в активний стан. У прису-тності каталази-пероксидази активна форма ізоніазиду інгібує функціонування еноїлре-дуктази, яка кодується геном InhA та бере

участь в синтезі міколевих кислот6,8,15,20,23. Відомо також, що токсичність ізоніазиду по відношенню до мікобактерій обумовлена ре-акцією перекисного окиснення ліпідів, ката-лізатором якої є також каталаза-пероксида-за. Фермент здійснює елімінацію пероксиду водню, який накопичується в клітині під час окисних процесів, пов’язаних з диханням 8,14.

Мета дослідження – проведення молеку-лярного докінгу до модельної біомішені – мі-тохондріальної цитохром С пероксидази (комп’ютерне моделювання зв’язування спо-лук з активним центром ферменту) та побу-дова математичної моделі, що описує залеж-ність протитуберульозної активності похід-них ізоніазиду від величини їх афінітету до біомішені.

Матеріали та методи дослідження. У даній роботі оптимізація структури дослі-джуваних сполук проводилась за допомогою програми HyperChem 7.513 методом молеку-лярної механіки ММ+ до досягнення RMS градієнта менше 0,1 ккал/(моль∙Å). Остаточ-на мінімізація енергій досліджуваних струк-тур здійснювалось напівемпіричним кванто-во-хімічним методом АМ1 до досягнення RMS градієнта менше 0,01 ккал/(моль∙Å). До-кінгові дослідження проводились із застосу-ванням програм Quantum 3.3.0. Demo19. Для проведення комп’ютерних протеїн-ліган-дних докінгових експериментів, були використані 3D структури білків, що містяться в Protein Data Bank (PDB)18. Побудова математичних моделей проводилась з використанням про-грами BuіldQSAR11. Статистична якість оде-ржаних моделей оцінювалась за величинами коефіцієнта кореляції (r), стандартного від-хилення (s) та величиною коефіцієнта Фіше-ра (F). Прогнозуюча здатність одержаних мо-делей визначалась методом кросс-вілідації (LOO) за величинами коефіцієнта кросс-валідації (Q2) та суми квадратів похибки про-гнозування (SРRESS).

Результати дослідження та їх обгово-рення. Для дослідження використано 26 сполук, які є активними до Micobacterium tuberculosis12. Структуру молекул цих сполук можна зобразити загальною формулою:

N

O NH

N R

, де R:



40

1. H; 2. CH3

CH3

; 3.

OH

OH

OH

OHCH3

OH

; 4.NH

CH3

O

; 5. CH3 ;

6.

CH3

CH3 ; 7.

OHO

OHOH

; 8. OHCl

Cl

Cl; 9. CH3

CH3

N

; 10. CH3

O

;

11.S

O

O

NO2

; 12. CH3 ; 13. CH3 ;

14. CH3 ; 15.

CH3

CH3 ; 16.

CH3

CH3 ; 17. CH3 ;

18. CH3

O

; 19. ; 20.

O

CH3

CH3

; 21. O

CH3CH3

;

22.N

CH3

N

CH3

CH3 ; 23. N

N ON

; 24. N

N ON

;

25. OHOH OH

OH ; 26. OH

OH OHOH

OH

З метою пошуку залежності протитуберку-льозної активності сполук від їх структури, проведено молекулярний докінг сполук 1–26 до модельної мішені – мітохондріальної ци-тохром С пероксидази (код 2ANZ у http:// www.rcsb.org)7.

У результаті молекулярного докінгу (ком-п’ютерного моделювання зв’язування сполук з активним центром біомішеней) було розра-ховано величину IC50 (мінімальна молярна концентрація речовини, при якій зв’язується половина її кількості). Для побудови матема-

тичних моделей використовувалась величи-на рIC50= –lgIC50. В якості кількісного пара-метра протитуберкульозної активності спо-лук була використана мінімальна інгібуюча концентрація речовини в мкг/мл (МІК)3,12. Величини МІК досліджуваних сполук знахо-дяться у досить широкому діапазоні12, тому нами як показник активності використана величина рСМІК, де СМІК – мінімальна моляр-на інгібуюча концентрація речовини. Вели-чини рСМІК та рIC50 похідних ізоніазиду на-ведені в таблиці 1.

Таблиця 1. Експериментальні величини рСМІК та розраховані значення рIC50 похід-

них ізоніазиду

Сполука рСМІК pIC50 1 2 3 1 6,836 1,368 2 6,282 2,278



2010, №3-4

41

Продовження табл.1 1 2 3 3 6,300 2,023 4 6,548 2,462 5 6,589 2,893 6 6,286 2,395 7 6,574 2,168 8 6,852 2,028 9 6,532 2,757 10 6,786 1,706 11 6,611 2,379 12 6,891 2,197 13 6,282 3,001 14 5,984 3,334 15 6,947 0,658 16 7,011 0,785 17 6,891 2,714 18 6,656 1,924 19 6,519 2,213 20 6,172 2,833 21 6,794 1,708 22 6,645 3,298 23 6,316 2,152 24 5,812 3,951 25 6,731 2,058 26 6,698 1,821

Програмний пакет «Quantum 3.3.0.Demo»

дозволяє після завершення молекулярного докінгу провести візуалізацію можливих спо-собів розташування мішені та конформерів та вибрати найбільш оптимальний варіант зв’язування ліганда. На рисунку 1 показано приклад можливого розташування молекули ізоніазиду біля активного центру цитохром С пероксидази.

Рис. 1. Комплекс цитохром С пероксида-зи з ізоніазидом

На основі скорингової функції IC50 та па-

раметру протитуберкульозної активності до-

сліджуваних сполук за допомогою програми BuildQSAR була побудована математична модель лінійної регресії залежності «рСМІК – pIC50»:

pCМІК = –0,297 pIC50 + 7,235 (1) (n=026; r=0,719; s=0,215; F=25,75; Q2=0,431; SPRESS=0,234)

Одержана математична модель є адекват-ною (r=0,719 і F=25,45) та має достатню про-гнозуючу здатність (Q2=0,431). Графічне по-рівняння величин експериментальної та прогнозованої протитуберкульозної активно-сті для одержаної математичної моделі наве-дено на рисунку 2.

Одержані дані підтверджують роль перок-сидаз на етапі утворення активної форми ізоніазиду та його похідних, та повністю уз-годжується з існуючими на сьогодні теоріями щодо можливого механізму протитуберкульо-зної дії похідних ізоніазиду, а запропонована модельна мішень – мітохондріальна цито-хром С пероксидаза може бути використана для подальшого віртуального скринінгу но-вих похідних гідразиду ізонікотинової кисло-ти.



42

Рис. 2. Графічне порівняння величини прогнозованої та експериментальної ак-

тивності для одержаної математичної моделі

Висновки: 1. На основі аналізу відомих механізмів дії

протитуберкульозних засобів – похідних ізоніазиду, проведено молекулярний до-кінг 26 похідних ізоніазиду до модельної біоміші – цитохром С пероксидази з ви-користанням програмного пакету Quan-tum 3.3.0. Demo.

2. Одержані в результаті проведення моле-кулярного докінгу дані підтверджують гіпотезу про першу ланку механізму про-титуберкульозної дії похідних ізоніазиду, через взаємодію з каталазами-пероксида-зами, з утворенням активної форми ізо-ніазиду та його похідних, що на наступ-ному етапі утворює аддукти ізонікотиної-лгідразидного фрагменту з NAD, інгібую-чи функціонування еноїредуктази, що порушує біосинтез міколевих кислот клі-

тинної стінки та інших структурних ком-понентів мікобактерій.

3. Побудована адекватна з достатньою про-гнозуючою здатністю математична мо-дель залежності величини протитуберку-льозної активності досліджених сполук від величини їх афінітету до активного центру цитохром С пероксидази, що може бути використано для комп’ютерного про-гнозування активності структурно подіб-них сполук та їх віртуального скринінгу.

4. У результаті аналізу докінгових позицій сполук запропоновано можливі шляхи модифікації структури з метою покра-щення афінітету до мішені та підвищен-ня протитуберкульозної активності, що може бути використано для цілеспрямо-ваного синтезу нових високоактивних по-хідних ізоніазиду.

Література: 1. Вартанян Ф.Е. Туберкулез: проблемы и

научные исследования в странах мира / Ф.Е. Вартанян, К.П. Шаховский // Проб-лемы туберкулеза. – 2002. – №1. – С.48 50.

2. Интегральная платформа «От гена до прототипа лекарства» in silico и in vitro / А.С. Иванов, А.В. Веселовский, А.В. Ду-банов [и др.] // Рос. хим. ж. – 2006. – №2. C.2528.

3. Машковский М.Д. Лекарственные сред-ства: в 2-х т. / М.Д. Машковский. – М.: Новая Волна, 2001. – Т.1. – 540 с.; Т.2. – 608 с.

4. Молекулярная медицина и лечение ту-беркулеза / М.И. Перельман, Ю.Н. Хомя-

ков, В.И. Кисилев [и др.] // Проблемы ту-беркулеза. – 2001. – №3. – С.57.

5. Предсказание структуры комплексов бе-лок-лиганд: от компьютерной модели к биологической функции / Ю.А. Косин-ский, Т.В. Пырков, С.В. Луценко [и др.] // Рос.хим. ж. – 2006. – №2. – C.1519.

6. Analysis of Heme Structural Heterogeneity in Mycobacterium tuberculosis Catalase-Peroxydase (KatG) / S. Chouchane, S. Gi-rotto, S. Kapetanaki [et al.] // J.Biol.Chem. – 2003. – №24. – P.81548162.

7. Brenk R. Probing molecular docking in a charged model binding site / R. Brenk, S.W. Vetter, S.E. Boyce // J.Mol.Biol. – 2006. – Vol. 357. – P.14491470.



2010, №3-4

43

8. Catalase-peroxydase (KatG) еxhibit NADH оxydase аctivity / R. Singh, B. Wiseman, T. Deemagarn [et al.] // J.Biol.Chem. – 2004. –№41. – P. 4309843106.

9. Chakrabarti P. Drug targets and drug re-sistance in mycobacteria / P. Chakrabarti // Proc.Nat.Acad.Sci.India. – 1997. – Vol. 67.– P. 169179.

10. Crystal structure and function of the isoni-azid target of Mycobacterium tuberculosis / A.A. Dessen, J. S. Quemard, W.R. Blanch-ard [et al.] // Science. – 1995. Vol. 267. – P. 16381641.

11. De Oliveira D.B. BuildQSAR: A New Com-puter Program for QSAR Analysis / D.B. De Oliveira, A.C. Gaudio // Quantitative Struc-ture-Activity Relationships. – 2000. – №6. – P. 599601.

12. Gilles K. Computer–aided study of relation-ship between structure and antituberculo-sis activity of isoniazid derivatives / Gilles K., D. Fercu, J. Jacob // Chemical Physics. – 1996. – Vol. 204. – P. 181193.

13. HyperCube, Inc. [Електронний документ]. Режим доступу: http://www.hyper.com. HyperСhem software

14. Johnson K. Studies on the mechanism of action of isoniazid and ethionamide in the chemotherapy of tuberculosis / K. Johnson, D.S. King, P.G. Schultz // J. Amer. Chem. Soc. – 1995. – №17. – P. 50095010.

15. Lei B. Action mechanism of antitubercular isoniazid (activation by Mycobacterium tu-berculosis KatG, isolation, and characteri-zation of InhA inhibitor) / B. Lei, C.J. Wei, S.C. Tu. // J.Biol.Chem. – 2000. Vol. 275. – P. 25202526.

16. Mycolic acid biosynthesis and enzymic characterization of the ketoacyl-ACP syn-thase A-condensing enzyme from Mycobac-terium tuberculosis / L. Kremer, L. Dover, S. G. Carrere [et al.] // J.Biochem. – 2002. – Vol. 364. – P. 423430.

17. Probing molecular docking in a charged model binding site / Brenk R., Vetter S.W., Boyce S.E. [et al] // J.Mol.Biol. – 2006. – Vol. 357. – Р.14491470.

18. Protein Data Bank. [Електронний ресурс]. Режим доступу: http://www.rcsb.org

19. Quantum Pharmaceuticals Ltd. [Електро-нний ресурс]. Режим доступу: http:// www. q-pharm.com.QUANTUM software

20. Salem C. Catalase-Peroxydase (Mycobacte-rium tuberculosis KatG) catalysis and iso-niazid activation / C. Salem, I. Lippai, Ri-chard S. Magliozzo // Biochemistry. – 2000. – Vol. 39. – P. 99759983.

21. Takayama K. Pathway to synthesis and processing of mycolic acids in Mycobacte-rium tuberculosis / K. Takayama, C. Wang, G.S. Besra // Clin. Microbiol. Rev. 2005. Vol. 18. – P. 81101.

22. Ying Zh. Tuberculosis Drug Targets / Zh. Ying, L.M. Amzel // Current Drug Targets. – 2002. – Vol. 3. – P. 131154

23. Yves L.J. Antituberculosis drugs: Ten years of research / L.J. Yves // Bioorganic & Me-dicinal Chemistry. – 2007. – Vol. 15. – P. 24792513.

УДК 615.211:616-002.5 ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОГО ДОКИНГА ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОТИ-ВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОНИАЗИДА И.В. Драпак, Б.С. Зименковский, В.В. Огурцов Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г. Львов, Украина Резюме: С целью поиска зависимости противотуберкулезной активности производных изониазида от их структуры проведено молекулярный докинг к модельной биомишени – митохондриальной цито-хром С пероксидазы с использованием программного пакета Quantum 3.3.0 Demo. Полученная мате-матическая модель, описывающая зависимость противотуберкулезной активности 26 производных изониазида от величины аффинитета к модельной мишени, адекватная и имеет достаточную прогно-зируемую способность. Ключевые слова: молекулярный докинг, производные изониазида, противотуберкулезная актив-ность.



44

UDC 615.211:616-002.5 MOLECULAR DOCKING USAGE FOR ANTITUBERCULOSIS ACTIVITY PREDICTION OF ISONIAZID DERIVATIVES I.V. Drapak, B.S. Zimenkovsky, V.V. Ogurtsov Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine Summary: With a purpose of finding out the dependence of antituberculosis activity of isoniazid deriva-tives on their structures the molecular docking to model biotarget – cytochrome-c-peroxidase have been performed using «Quantum 3.3.0.Demo» software. Obtained mathematical model describing correlation of antituberculosis activity of 26 isoniazid derivatives with the value of affinity to the model biotarget is adequate and has sufficient predictable ability. Keywords: molecular docking, isoniazid derivatives, antituberculosis activity.




2010, №3-4

45

УДК 547.398.1:547.461.3

В.А. Георгіянц, Л.О. Перехода, Т.Л. Рибальченко, Г.І. Северіна, В.В. Гриненко

СИНТЕЗ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ ПРОТИСУДОМНОЇ АКТИВНОСТІ ПОХІДНИХ

5-R-ФЕНОКСИМЕТИЛ-1,3,4-ОКСАДІАЗОЛ-2-ІЛ-ТІОАЦЕТАТНОЇ КИСЛОТИ

Національний фармацевтичний університет, м. Харків, Україна


Резюме: Синтезовані нові похідні 5-R-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти. Структура одержаних речовин підтверджена методами УФ- та 1Н ЯМР-спектроскопії. Експеримента-льні фармакологічні дослідження показали високу протисудомну активність синтезованих речовин на тіосемикарбазидній моделі судом. Введення в структуру похідних 1,3,4-оксадіазолу 2-метил-5-ізопропілфеноксиметильного фрагменту є перспективним напрямком дизайну потенційних проти-судомних агентів. Ключові слова: синтез, похідні 5-R-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти, проти-судомна активність.

Вступ. За висновками практикуючих ліка-рів перелік показань до використання проти-судомних засобів в теперішній час має тенде-нцію до розширення та поповнення. Врахо-вуючи наведене, синтез та первинний фар-макологічний скринінг потенційних проти-судомних засобів залишається одним з най-важливіших завдань для хіміків-синтетиків та фармакологів. Значний інтерес викликає принципово новий клас потенційних анти-конвульсантів з групи похідних 5-R-фенокси-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кис-лоти7,10,11. Своєрідним доказом такої тези є проведене за програмою РASS прогнозуван-ня біологічних властивостей даного класу сполук, згідно з яким імовірність прояву ан-тиконвульсивних властивостей похідних 5-R-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоаце-татної кислоти практично не виявлена9. У той же час, встановлена експериментально протисудомна активність цього класу сполук свідчить про те, що подібних за будовою ан-тиконвульсантів на даний час не існує.

Мета дослідження. Синтез та фармако-логічний скринінг нових похідних 1,3,4-окса-діазолу, встановлення закономірностей взає-мозв’язку «структура – протисудомна дія».

Матеріали та методи дослідження. Для встановлення будови синтезованих сполук використані методи елементного аналізу, УФ- та 1Н ЯМР-спектроскопії. УФ-спектри вивчались на приладі «Specord M-40» в ета-нолі або 2-пропанолі в концентраціях 1•10-3

1•10-5 моль/л. 1Н ЯМР-спектри реєстрували на приладі Varian Mercury в ДМСО-D6 при частоті 500 MГц, розчинник – ДМСО–d6, вну-трішній стандарт – тетраметилсилан (ТМС). Хімічні зміщення наведено в шкалі δ (м.ч.). Температури плавлення визначали капіляр-ним методом на приладі ПТМ (М). Елемент-ний аналіз вмісту нітрогену проводили за методом Дюма.

Результати дослідження та їх обгово-рення. У попередніх роботах4,5 нами було показано, що при взаємодії 5-R-2-меркапто-1,3,4-оксадіазолів з хлорацетамідами та га-логенацетофенонами в умовах основного ка-талізу утворюються продукти S-алкілування, а саме 5-R-1,3,4-оксадіазол-2-ілтіо-1-фенони і арил- та гетериламіди 5-R-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти. Взаємодією ряду гі-дразидів феноксиметилацетатних кислот і тіофосгену в лужному середовищі ми синте-зували вихідні 5-феноксиметил-, 5-(4-етил)- та 5-(2-метил-5-ізопропілфеноксиметил)-2-меркапто-1,3,4-оксадіазоли (1-3) за раніше запропонованою нами методикою3. З метою синтезу цільових сполук для фармакологіч-них досліджень проведено алкілювання одержаних продуктів 1-3 заміщеними α-хлор-ацетофенонами (4) та хлорацетамідами (6) (схема).

Експериментально встановлений елемент-ний склад відповідає запропонованим струк-турам. В УФ-спектрах синтезованих сполук спостерігаються два максимуми високої інте-



46

нсивності: перший – у ділянці близько 200 нм, другий – в області при 266278 нм1. Сиг-нали ароматичних протонів феноксиметиль-ного залишку похідних 5-(2-метил-5-ізопро-пілфеноксиметил)-2-меркапто-1,3,4-оксадіа-зол-2-іл-тіоацетатної кислоти 5 а-е, 7а-б ха-рактерні двома дублетами та синглетом при δ 6,75–7,27 м.ч. Для 4-етилфеноксиметил-заміщених 9 а-д ароматичні протони фенок-симетильного залишку утворюють два дубле-ти магнітноеквівалентних протонів в межах δ

7,10-6,90 м.ч.8. Сигнали фенацильного зали-шку реєструються в ділянці δ 7,20–7,99 м.ч, а метиленових груп, зв’язаних з електронега-тивними атомом Сульфуру, при δ 4,16 та 5,10 м.ч.8. У сполук, що містять в своїй будові амідну групу (7 а-б, 8 а-н та 9 а-д), на спект-рах присутні відповідні синглетні сигнали NH-амідного протону у слабкому полі в ін-тервалі від δ 10,10–11,43 м.ч.

Схема

O

NN

SHO

CH3

CH3CH3

O

NN

SHO

O

NN

SHO

CH3

O

NN

S

O

CH3

CH3

CH3

OR

O

Cl

R

NH

O

ClR'

O NN

S

OCH3

CH3

CH3

NHO

R' O

NN

S

O

NH

O

R'

O

NN

S

O

NH

O

R'

CH3

1 2 3

5 a-e

6

4

7 а,б

8 а-н

9 а-д

Таблиця 1. Характеристики синтезованих речовин

Сполука Вихід, %

Т. пл., оС Брутто-формула

% N вир.

знайд.

% S вир.

знайд. 1 2 3 4 5 6 7

O

NN

S

O

CH3

CH3

CH3

R

O 5а Ph 76 5556 C21H22N2O3S 7,32

7,34 8,38 8,46

5б 4-ОCH3-C6H4 74 5960 C22H24N2O4S 6,79 6,85

7,77 7,87



2010, №34

47

Продовження табл. 1 1 2 3 4 5 6 7 5в 4-OC2H5-C6H4 66 6163 C23H26N2O4S 6,57

6,65 7,52 7,72

5г 4-Cl--C6H4 69 6163 C21H21ClN2O3S 6,72 6,81

7,69 7,75

5д 3-NO2-C6H4 73 5052 C21H23N3O5S 9,78 9,85

7,47 7,55

5е 2,4-Cl2-C6H3 70 5657 C21H20Cl2N2O3S 6,21 6,45

7,10 7,25

O

NN

S

O

CH3

CH3

CH3

NH

O

R

7а

S

O

OCH3

NH

69 6870 C26H31N3O5S2 7,93 7,99

12,11 12,22

7б

HN

S

OO

CH3

75 6970 C26H32N3O5S2 7,92 7,98

12,08 12,24

O

NN

S

ONH

O

R

8а Ph 65 7576 C17H15N3O3S 12,31

12,52 9,39 9,41

8б 2-CH3-C6H4 72 5556 C18H17N3O3S 11,82 11,94

9,02 9,20

8в 3-CH3-C6H4 70 6061 C18H17N3O3S 11,82 11,92

9,02 9,13

8г 4-CH3-C6H4 69 7476 C18H17N3O3S 11,82 11,91

9,02 9,14

8д 2,3-(CH3)2-C6H3 73 7677 C19H19N3O3S 11,37 11,54

8,68 8,72

8е 3,4-Cl2-C6H3 71 7980 C17H13 Cl 2N3O3S 10,24 10,34

7,82 7,92

8ж 4-C2H5-C6H4 69 6970 C19H19N3O3S 11,37 11,39

11,34 11,39

8з 3-Cl-C6H4 73 6870 C17H14Cl N3O3S 11,18 11,34

8,68 8,73

8и CH2Ph 66 5961 C18H17 N3O3S 11,82 11,91

9,02 9,31

8к

N

73 6970 C25H25 N3O3S 9,39 9,52

7,16 7,22

8л

70 6668 C22H21 N3O3S 10,31 10,42

7,87 7,92

8м

HN

S

OO

CH3

69 6465 C22H25N3O4S2 8,84 8,88

13,48 13,52



48

Продовження табл. 1 1 2 3 4 5 6 7

8н

S

O

OCH3

NH

73 6365 C22H23 N3O5S2 8,87 9,02

13,54 13,65

O

NN

S

ONH

O

RCH3

9а 2-Cl-5-CF3-C6H3 60 6870 C20H20ClF3N3O3S 10,05

10,09 7,67 7,82

9б 4-СООС2Н5-C6H4 67 5869 C22H23N3O5S 8,62 8,93

13,34 13,50

9в 4-C2H5-C6H4 65 7172 C21H23N3O3S 10,96 11,94

8,36 8,54

9г

HN

S

OO

CH3

59 6971 C25H29N3O5S2 8,62 8,74

13,15 13,34

9д

S

O

OCH3

NH

63 7072 C26H31N3O5S2 7,93 8,02

12,11 12, 22

Відмінність спектрів ЯМР1Н одержаних

структур від вихідних 5-R-феноксиметил-2-меркапто-1,3,4-оксадіазолів виявляється у зникненні однопротонного синглету меркап-

тогрупи при δ 5.3 - 6.4 м.ч та в появі на спек-трах сполук 7 а-б, 8 а-н та 9 а-д синглету СОNH-групи (Табл.2)9.

Таблиця 2. Хімічні зміщення (δ, м.ч.) протонів у 1Н ЯМР-спектрах похідних 5-R-

феноксиметил -1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти

Спо-лука*

SСН2 2H, c

OСН2 2H, c

CONH 1Н, с

Ar-H (феноксиме-

тильного залишку) Ar-H інші

Сигнали протонів ін-ших функціональних

груп 1 2 3 4 5 6 7 5а 4,85 5,50 7,05, д, 1Н

6,72, д, 1Н 6,85, с, 1Н

8,01, д, 2Н 6,98, д, 2Н

3,30, м,1Н, СН(СН3)2 1,20, д, 6Н, СН(СН3)2

2,65, с,3Н, СН3 5б 4,24 5,24 7,99, д, 1Н

7,00, д, 1Н 6,85, с, 1Н

8,03, д, 2Н 6,96, д, 2Н

3,30, м,1Н, СН(СН3)2 1,20, д, 6Н, СН(СН3)2

2,65, с, 3Н, СН3 2,45, 3H, с, ОCH3

5в 4,90 5,50 7,20, д, 1Н 7,00, д, 1Н 6,85, с, 1Н

8,01, д, 2Н 6,70, д, 2Н

3,45, м, 1Н, СН(СН3)2 1,30, д, 6Н, СН(СН3)2

2,30, с, 3Н, СН3 1,35, 3Н, т, ОСН2СН3, 4,25, 2Н, м, OСН2СН3,

5г 5,10 5,35 7,10, д,1Н 6,75, д,1Н 6,90, с,1Н

8,05, д,2Н 7,60, д,2Н

3,30, м, 1Н, СН(СН3)2 1,20, д, 6 Н, СН(СН3)2

2,25, с, 3Н, СН3 5д 5,10 5,25 7,10, д, 1Н

6,97, д, 1Н 6,94, с, 1Н

8,51, д,2Н 6,70, д,2Н 8,95, с,1Н

3,31, м, 1Н, СН(СН3)2 1,29, д, 6Н, СН(СН3)2

2,24, с, 3Н, СН3- 5е 4,85 5,30 7,03, д, 1Н

6,75, д, 1Н 6,89, с, 1Н

8,51, д, 2Н 6,70, д, 2Н 8,95, с, 1Н

3,3, м,1Н, СН(СН3)2 1,2, д,6Н, СН(СН3)2

2,65, с, 3Н, СН3



2010, №34

49

Продовження табл. 2 1 2 3 4 5 6 7 7а 4,16 5,16 10,60 7,27, д,1Н

7,01, д, 1Н 6,75, с, 1Н

3,45, м, 1Н, СН(СН3)2 1,30, д, 6Н, СН(СН3)2

2,30, с, 3Н, СН3 1,37, 3Н, т, ОСН2СН3, 4,20, 2Н, м, OСН2СН3, 2,35-2,83, 8Н, м, (СН2)4

7б 4,30 5,20 11,35 7,00, д, 1Н 6,70, д, 1Н 6,80, с, 1Н

3,30, м,1Н, СН(СН3)2 1,18, д, 6Н, СН(СН3)2

2,30, с,3Н, СН3 1,30, 3Н, т, ОСН2СН3, 4,25, 2Н, м, OСН2СН3

8а 4,20 5,20 10,15 7,75, д, 2Н; 7,28, т,2Н; 7,05, т, 1Н; 7,05, д, 2Н; 7,15-7,68, 3Н, м

8б 4,20 5,30 10,10 7,43, т,1Н ; 7,35 д, 2Н; 6,85-7,08, м, 6Н

2,65, с, 3Н, СН3

8в 4,25 5, 30 10,10 7,25-7,35, м, 4Н; 6,95-7,05, м, 4Н, 6,85; д, 2Н; 7,40, с,1Н

2,40, с,3Н, СН3

8г 4,27 5,27 10,05 7,55, д,2Н; 7,27, д,2Н; 6,95-7,05, м, 5Н

2,35, с,3Н, СН3

8д 4,25 5,30 9,62 7,35-7,25, м, 3Н 7,15-6,95, м, 5Н

2,10, с,3Н, СН3 2,30, с,3Н, СН3

8е 4,30 5,20 10,51 7,9, с,1Н; 7,45, д,1Н; 7,35, д, 2Н; 7,19, д, 2Н; 7,90, д, 2Н

8ж 4,23 5,25 10,13 7,45, д,2Н; 7,30, д,2Н; 6,95-7,10, м, 5Н

1,19, т, 3Н, СН2СН3, 2,50, к, 2Н, СН2СН3,

8з 4,25 5,30 10,10 7,25-7,35, м, 4Н; 6,95-7,05, м, 4Н, 6,85; д, 2Н; 7,40, с,1Н

8и 4,25 5,25 10,50 7,15-6,98, м, 5Н; 7,25-7,35, м, 5Н

4,75, д, 2Н, СН2Ph

8к 4,20 5,40 7,35-7,20, м, 12Н; 7,15-6,95, м, 3Н

8л 4,40 5,30 10,25 8,25, д, 1Н; 7,85, д, 2Н; 7,60, д, 2Н; 7,75, д,2Н; 7,65-6,88, м, 6Н,

8м 4,25 5,30 11,40 7,35-7,20, м, 2Н; 7,10-6,90, м, 3Н,

1,29, 3Н, т, СН2СН3, 2,45, 2Н, к, СН2СН3,

4,27, 4Н, к, (СН2)3 , 2,35-2,53, 2Н, м, (СН2)3

8н 4,29 5,25 11,50 7,28-7,32, 2Н, м; 7,10-6,90, 3Н, м

1,31, 3Н, т, СН2СН3, 2,50, 2Н, к, СН2СН3,

2,43-2,80, 4Н, м, (СН2)2 4,10-4,20, 2Н, м, СН2 4,30-4,40, 2Н, м, СН2

9а 4,40 5,25 10,05 7,10-6,90, дд, 4Н; 8,45, с,1Н; 7,60, с,1Н;

7,45, с, 1Н

1,20, 3Н, т, СН2СН3, 2,50, 2Н, к, СН2СН3,

9б 4,29 5,25 10,50 7,90-7,80, дд, 4Н; 7,10-6,90, дд, 4Н

1,15, 3Н, т, СН2СН3, 1,35, 3Н, т, СН2СН3, 2,55, 4Н, к, СН2СН3,

9в 4,25 5,20 10,10 7,45, д, 2Н; 7,19, д, 2Н;

7,04-7,10, дд, 4Н

1,20, 6Н, м, СН2СН3, 2,55, 4Н, м, СН2СН3,



50

Продовження табл. 2 1 2 3 4 5 6 7

9г 4,30 5,20 11,40 7,10-6,90, дд, 4Н 1,20, 3Н, т, СН2СН3, 1,39, 3Н, т, СН2СН3, 2,35, 2Н, м, СН2СН3, 2,55, 2Н, м, СН2СН3, 2,50-2,60, 4Н, м; СН2 4,25-4,30, 2Н, м, СН2

9д 4,30 5,20 11,60 7,10-6,90, дд, 4Н 1,20, 3Н, т, СН2СН3, 1,35, 3Н, т, СН2СН3,

1,80, 4Н, с, СН2, 4,25, 2Н, м, СН2, 2,75, 2Н, м, СН2,

2,55, 2Н, к, СН2СН3, 2,50, 2Н, к, СН2СН3

Синтезовані речовини були досліджені на

протисудомну активність. Фармакологічні дослідження проведено на білих безпородних мишах-самцях вагою близько 20 г. Експери-ментальний судомний синдром моделювали підшкірним введенням тіосемікарбазиду (ТСК) (25 мг/кг, що становить ЕД97)2,6. Всі тварини було поділено на групи від 5 до 9 у кожній, відповідно до препарату, що вони одержували, та його дози. Речовини вводили у вигляді тонкої водної суспензії, яку солюбі-лізували твіном-80, внутрішньоочеревинно в дозах від 50 мг/кг до 150 мг/кг. За 30 хвилин вводили тіосемікарбазид. Антагонізм з ТСК оцінювався за здатністю сполук попереджу-вати розвиток судом у мишей. Оцінка проти-судомної дії проводилась за латентним пері-одом до першого судомного пароксизму, кіль-кістю та важкістю судомних нападів, часом загибелі, летальністю. Інтенсивність судом оцінювали в балах6.

Як засіб порівняння використовували вальпроєву кислоту у вигляді сиропу (Депа-кін, Sanofi, Франція). Референс-препарат об-рано за критерієм відповідності механізму дії та механізму розвитку експериментальних судом. Розчин вальпроєвої кислоти вводили крізь зонд у шлунок у дозах 150 мг/кг, 300 мг/кг та 400 мг/кг, які використовують в екс-перименті. Синтезовані сполуки виявили високу протисудомну активність. В цілому, введення феноксиметильного фрагменту по-зитивно впливає на прояв речовинами про-тисудомного ефекту. Встановлено, що вве-дення в структуру похідних 1,3,4-оксадіазолу 2-метил-5-ізопропілфеноксиметильного за-лишку є найбільш перспективним напрям-ком дизайну потенційних протисудомних агентів. Найвищу активність проявив 2,4-

дихлоранілід 5-(2-метил-5-ізопропілфенокси-метил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної ки-слоти.

Експериментальна хімічна частина. Зага-льна методика синтезу 5-(2-метил-5-ізопро-пілфеноксиметил)-2-меркапто-1,3,4-оксадіа-зол-2-ілтіо-1-фенонів (5 а-е). До розчину 0,01 моль 5-(2-метил-5-ізопропілфеноксиметил)-2-меркапто-1,3,4-оксадіазолу (1) в 50 мл мета-нолу при перемішуванні додають 0,84 г (0,015 моль) гідроксиду калію. Після цього приливають розчин 0,01 моль заміщеного α-хлорацетофенону в 30 мл метанолу. Реакцій-ну суміш кип’ятять із зворотним холодиль-ником протягом 1 години. Після закінчення реакції суміш упарюють досуха. Сухий зали-шок розчиняють у 150 мл води, осад відфіль-тровують, висушують. Перекристалізовують з етанолу.

Загальна методика синтезу арил- та гете-риламідів 5-R-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол -2-іл-тіоацетатної кислоти (7 а-б, 8 а-н та 9 а-д). До розчину 0,01 моль 5-R-феноксиметил-2-меркапто-1,3,4-оксадіазолу в 50 мл метано-лу при перемішуванні додають 0,015 моль гідроксиду калію. Після цього доливають роз-чин 0,01 моль відповідного N-арил(гетерил) заміщеного α-хлорацетаміду в 30 мл метано-лу. Реакційну суміш кип’ятять зі зворотним холодильником протягом 1 год. Далі реак-ційну суміш упарюють, сухий залишок роз-чиняють у 150 мл води, осад відфільтрову-ють, висушують. Всі одержані сполуки після кристалізації з етанолу або 2-пропанолу яв-ляють собою білі кристалічні речовини з чіт-кими температурами плавлення, розчинні у більшості органічних розчинників.



2010, №34

51

Висновки: 1. Здійснено синтез ряду похідних 5-R-

феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіо-ацетатної кислоти шляхом алкілювання 5-R-феноксиметил-2-меркапто-1,3,4-окса-діазолів α-хлорацетофеноном та N-арил (гетерил)заміщеними α-хлорацетамідами.

2. Хімічна будова синтезованих сполук до-ведена за допомогою інструментальних методів аналізу (УФ- та 1Н ЯМР-спектро-скопії).

3. Експериментальні фармакологічні дослі-дження показали високу протисудомну активність синтезованих речовин на тіо-семікарбазидній моделі судом. Найбільш перспективним для прояву речовинами протисудомних властивостей є введення в структуру похідних 1,3,4-оксадіазолу 2-метил-5-ізопропілфеноксиметильного за-лишку.

Література: 1. Браун Д. Спектроскопия органических

веществ / Д. Браун, А. Флойд, М. Сейн-збери – М.: Мир. – 1992. – 300 с.

2. Воронина Т.А. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ: Руководство по экспериментальному (доклиническо-му) изучению новых фармакологических веществ / Т.А. Воронина, Л.Н. Неробкова. – Москва: Ремедиум, 2005. – С. 138146.

3. Джилкрист Т. Химия гетероцикличе-ских соединений / Т. Джилкрист. – М.: Мир, 1996. – 442 с.

4. Нові похідні 5-піридил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти як потенційні протисудомні засоби / Л.О. Перехода, К.С. Рядних, В.А. Георгіянц [та ін.] // Україн-ський біофармацевтичний журнал. –2010. – №4. – С. 3945.

5. Цілеспрямований синтез нових біологіч-но активних речовин на основі похідних арил-та гетериламідів-5-феніл-1,3,4-окса-діазол-2-іл-тіоацетатної кислоти / В.А. Георгіянц, Л.О. Перехода, К.С. Рядних [та ін.] // Журнал органічної та фармацевти-чної хімії. 2010. вип. 1(29). – С. 5861.

6. Штрыголь Д.В. Исследование модуля-ции фармакологических эффектов при различных солевых режимах / Д.В. Штрыголь, С.Ю. Штрыголь // Эксперим. и клин. фармакология. – 1995. №1. С. 1218.

7. Synthesis and anticonvulsant activity of new 2-substituted-5-[2-(2-fluorophenoxy) phenyl]-1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazo-les / A. Almasirad, S.A. Tabatabai, M. Faizi [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2004. №24. – P. 60576059.

8. Breitmaier E. Structure elucidation by NMR in organic chemistry. 3rd ed. – John Wiley@Sons Ltd, Chichester, 2002. – 258 p.

9. http://ibmc.msk.ru/PASS/PASSASS.html 10. Synthesis and anticonvulsant activity of

some new bisubstituted 1,3,4-oxadiazoles and 1H-1,2,4-triazoles / P. Tritsa, A. Pa-padaki-Valiraki, T. Siatra-Papastaikoudi [et al. ] // Ann. Pharm. Fr. – 1989. – №5. – P. 296303.

11. Synthesis and anticonvulsant activity of new 2-substituted-5-(2-benzyl-oxyphenyl]-1,3,4-oxadiazoles / A. Zarghi, S.A. Tabata-bai, Faizi M. [et al. ] // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2005. №7. – P. 18631865.

УДК 547.398.1:547.461.3 СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ 5-R-ФЕНОКСИМЕТИЛ-1,3,4-ОКСАДИАЗОЛ-2-ИЛ-ТИОУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ В.А. Георгиянц, Л.А. Перехода, Т.Л. Рыбальченко, А.И. Северина, В. В. Гриненко Национальный фармацевтический университет, г. Харьков, Украина Резюме: Синтезированы новые производные 5-R-феноксиметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил-тиоуксусной кислоты. Структура синтезированных веществ подтверждена методами УФ- и ЯМР1Н-спектроскопии. Экспериментальные фармакологические исследования показали высокую противосудорожную ак-тивность синтезированных веществ на тиосемикарбазидной модели судорог. Введение в структуру производных 1,3,4-оксадиазола 2-метил-5-изопро-пилфеноксиметильного радикала является наибо-лее перспективным для проявления веществами противосудорожных свойств. Ключевые слова: синтез, производные 5-R-феноксиметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил-тиоуксусной кисло-ты, противосудорожная активность.



52

UDC 547.398.1:547.461.3 SYNTHESIS AND STUDY OF ANTICONVULSANT ACTIVITY OF 5-R-PHENOXYMETHYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-YL-TIOACЕTIC ACID DERIVATIVES V.А. Georgiyants, L.А. Perekhoda, T.L. Ribalchenko, A.I. Severina, V.V. Grinenko National University of Pharmacy, Kharkiv, Ukraine Summary: The series of new 5-R-phenoxymethyl-1,3,4-оxаdіаzоl-2-yl-thioаcetic acid derivatives were synthesized. The structure was confirmed by the methods of UV- and 1Н NMR spectroscopy. The results of studying a pharmacological activity have shown that the synthesized compounds are perspective anticonvulsants on the thiosemicarbazid model of seizure. The presence of 2-methyl-5-isopropylphenoxymethyl substituent’s in the 1,3,4-оxаdіаzоle molecule is the optimal molecular fragment for display of anticonvulsant activity. Keywords: synthesis, 5-R-phenoxymethyl-1,3,4-оxаdіаzоl-2-yl-thioаcetic acid derivatives, anticon-vulsant activity.




2010, №34

53

УДК 615.31:547.856.1].076

В.О. Астахіна1, М.В. Воєвудський1, С.І. Коваленко2, О.В. Харченко1

CИНТЕЗ, ФУНКЦІОНАЛІЗАЦІЯ АЦИЛЬНИХ ПОХІДНИХ ЕТИЛОВОГО

ЕСТЕРУ 5-ГІДРАЗИНОКАРБОНІЛ-2,4-ДИМЕТИЛ-1Н-ПІРОЛ-3-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇХ АНТИОКСИДАНТНА АКТИВНІСТЬ

ДВНЗ «Український державний хіміко-технологічний університет» 1,

м. Дніпропетровськ, Україна Запорізький державний медичний університет2,

м. Запоріжжя, Україна


Резюме: Вивчено реакцію ацилювання етилового естеру 5-гідразинокарбоніл-2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбонової кислоти та визначено оптимальні умови їх циклізації у відповідні 1,3,4-оксадіазоли. Проведені біологічні дослідження показали наявність вираженої антиоксидантної активності у син-тезованих речовин на різних моделях ініціювання вільнорадикального окислення. Виявлено перс-пективні речовини, що є підставою для синтезу нових представників цього класу сполук та їх пода-льших досліджень на ряді модельних патологій, в механізмі розвитку яких провідна роль належить оксидаційним реакціям. Ключові слова: синтез, 1Н-піроли, 1,3,4-оксадіазоли, антиоксидантна активність.

Вступ. Важливим завданням медицини на сучасний день є створення ефективних та низькотоксичних лікарських засобів. Одним із вирішень цієї проблеми є хімічна модифі-кація органічних сполук з встановленою фар-макологічною активністю. Відомо, що похідні 5-гідразинокарбоніл-1Н-пірол-3-карбоно-вої кислоти виявляють високу антиоксидантну активність (АОА) на моделях інгібування супероксидрадикалу та гідроксилрадика-лу6,18. Аналіз даних літератури показав, що 1,3,4-оксадіазоли продовжують залишатись у центрі уваги як потенційні протигрибко-ві11,13, антимікробні та протитуберкульоз-ні16,19, а також протизапальні засоби17. Відо-мості що АОА 1,3,4-оксадіазолів не достатньо вичерпні12.

Мета дослідження. За допомогою про-грами PASSC&T ми попередньо оцінили ак-тивність представників різних класів похід-них етилового естеру 5-гідразинокарбоніл-2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (1). Біологічні дослідження впливу на проце-си вільнорадикального окислення (ВРО) in vitro підтвердили наявність вираженої АОА у всіх синтезованих похідних гідразиду (1) на різних моделях ініціювання ВРО1. Таким чином, перспективними похідними піролу виявились 1,2-диацилгідразини (2), (3), що стало підставою для синтезу нових представ-ників цього класу сполук та їх модифікації в

1,3,4-оксадіазоли з метою виявлення АОА та встановлення взаємозв’язку «структураак-тивність».

Матеріали та методи дослідження. Синтетичні дослідження проведені з викори-станням реактивів компаній «Merck» (Дарм-штадт, Німеччина) та «Sigma-Aldrich» (Міс-сурі, США). Визначення чистоти продуктів і контроль проходження реакцій здійснювали-ся методом ТШХ на пластинах «Silufol UV-254», елюент: бензол-етилацетат 4:1; мета-нол; прояв парами йоду. Структуру і склад синтезованих речовин підтверджено елемен-тним аналізом та ІЧ- і 1Н-ЯМР спектрами. 1H ЯМР-спектри зареєстровані на спектрометрі Varian 300VXR в DMSO-D6, внутрішній стан-дарт - ТМС. ІЧ-спектри отримані на пристрої Spectrum BX-2 в таблетках KBr (0,25%).

Оцінку антиоксидантної активності (АОА) сполук (4) у дослідах in vitro проводили на кафедрі фармакології та медичної рецептури Запорізького державного медичного універ-ситету (зав. кафедрою, професор, д. біол. н. Белєнічев І.Ф.) на моделях ініціації утворен-ня вільних радикалів: інгібування суперок-сидрадикалу та ферментативного ініціюван-ня ВРО3. Окисну модифікацію білка прово-дили в гомогенаті мозку щурів лінії Вістар за відомою методикою2. АОА (%) визначали за пригніченням утворення карбонільних (АФГ) та карбоксильних (КФГ) груп в умовах ініці-



54

ювання ВРО2,10. Досліджувані сполуки ви-значали в дозах: 10-3 та 10-5 М; тіотриазолін – 10-3 М. Статистичну обробку одержаних ре-зультатів проводили за допомогою програми «Biostatistica».

Результати дослідження та їх обгово-рення. Синтез вихідного етилового естеру 5-гідразинокарбоніл-2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбонової кислоти (1) здійснено за відомою методикою5. Висока реакційна здатність одержаного гідразиду (1) дозволяє досить легко модифікувати його структуру шляхом

реакції ацилювання з метою подальшої гете-роциклізації в відповідні 1,3,4-оксадіазоли. Враховуючи зазначене, реакцію ацилювання сполуки (1) хлорангідридами карбонових кислот проводили в середовищі сухого ацето-нітрилу в присутності еквімолярної кількості триетиламіну в якості основи. 1,2-діацил-гідразини (3) одержано ацилюванням сполу-ки (1) ангідридами аліфатичних карбонових кислот. Реакцію проводили в середовищі су-хого ацетонітрилу.

Схема

NH

CH3

CH3

O

NH

NH2

OC2H5O

NH

CH3

CH3

O

NH

NH

OC2H5O

O

RNH

CH3

CH3

O

C2H5O

ON

N

R1

RCOCl, Et3N or (RCO2)O

2 a-m; 3 n-p 4 a-r

POCl3

Будова синтезованих 1,2-діацилгідразинів

(2), (3) підтверджена даними елементного аналізу (табл. 1) і 1Н ЯМР- та ІЧ-спектро-скопії (табл. 2). Так, у 1Н ЯМР-спектрах спо-лук (2), (3) присутні сингали NH протону пі-рольного циклу при 11,5011,65 м.ч., NH-NH протонів 1,2-діацилгідразинного фрагменту при 9,449,79 м.ч. та 10,0810,51 м.ч. відпо-відно, за виключенням сполуки (2a) для якої спостерігається слабкопольний зсув сигналів NH та NH-NH протонів, який складає 12,21 м.ч., 10,48 м.ч. та 10,80 м.ч. У сполуці (2n) слабкопольний зсув сигналу одного з NH-NH протонів складає 11,41 м.ч. Сигнали протонів естерної групи резонують як триплет трьох протонів при 1,251,31 м.ч. і квартет двох протонів при 4,164,19 м.ч., сигнали двох ме-тильных груп, поєднаних з пірольним цик-лом, при 2,382,43 та 2,402,49 м.ч. В спект-рах присутні відповідні класичні сигнали інших молекулярних фрагментів.

З метою отримання (1,3,4-оксадіазол-2-іл) піролів (4) нами вивчалась реакція гетеро-циклізації сполук (2), (3) під дією різних де-гідратуючих агентів (POCl3, SOCl2, олеум, поліфосфорна кислота). Найефективнішим циклізуючим агентом виявився POCl3. Вико-ристання концентрованої сірчаної кислоти чи олеуму неефективно, оскільки при низь-ких температурах реакція не проходить, а при нагріванні спостерігається сильне осмо-лення реакційної суміші. Аналогічна карти-на відзначена при використанні поліфосфор-ної кислоти, а також тіонілхлориду. Встанов-лено, що найбільш оптимальним методом циклізації є проведення усього процесу «in situ», починаючи з ацилювання гідразиду (1)

та нетривалому нагріванні в POCl3 отрима-них без виділення 1,2-діацилгідразидів (2) та (3). Таким чином нам вдалося в деяких ви-падках збільшити вихід до 70%, а також значно скоротити тривалість усього процесу.

Літературні дані4 по вивченню механізму гетероциклізації свідчать про те, що необхід-ною умовою утворення 1,3,4-оксадіазолів із відповідних 1,2-діацилгідразинів є присут-ність різних за нуклеофільністю карбоніль-них атомів оксигену в діацилгідразинному фрагменті. Наявність пірольного фрагменту у 1,2-діацилгідразинах (2) та (3) призводить до збільшення основності атому оксигену β-карбонільного фрагменту, тому реакції цик-лізації повинні були б сприяти електроноак-цепторні замісники в ацильному залишку. Проте дана наведена залежність нами не спостерігалась. Можливо це пов’язано з про-ходженням побічних процесів (осмолення), які могли впливати на загальний вихід кін-цевого продукту.

Структура отриманих сполук (4) підтвер-джена за допомогою 1Н ЯМР-спектрів (табл. 2). Цікаво, що найбільш вичерпну інформа-цію щодо електронного впливу замісників на пірольне ядро, на наш погляд, можна отри-мати з аналізу положення сигналу пірольно-го NH-протону. Порівняльний аналіз 1Н ЯМР-спектрів 1,2-діацилгідразинів (2) та (3) та (1,3,4-оксадіазол-2-іл)піролів (4) показує, що при переході від перших до останніх сиг-нал пірольного протону підлягає слабкопо-льному зсуву із 11,5011,81 м.ч. до 12,14 12,35 м.ч.



2010, №34

55

Результати проведених досліджень на АОА показали, що синтезовані сполуки на моделі неферментативного ініціювання ВРО in vitro перевищували за активністю еталон порів-няння «Тіотриазолін» (табл. 3). Слід відзна-чити, що антиоксидантні властивості (1,3,4-оксадіазол-2-іл)піролів (4) при концентрації 10-5 М вищі ніж при 10-3 М. Встановлено, що сила ефекту визначається замісниками у по-ложенні 5 оксадіазольного циклу. На даній моделі спостерігалась наступна закономір-ність посилення АОА для арильних замісни-ків: 3-SO2N(CH3)2C6H4 (4l) < C6H5 (4b) < 3,5-(OCH3)C6H3 (4j) < 4-ClC6H4 (4h) < 4-CH3CH2OC6H4 (4i) < 2-ClC6H4 (4q) < 3-CH3C6H4 (4c) < 4-C6H5C6H4 (4r) < 3,4,5-(OCH3)3C6H2 (4k).

Аналіз впливу природи алкілрадикалу на АОА (1,3,4-оксадіазол-2-іл)піролів (4) вказує на те, що подовження ланцюгу замісника значним чином збільшує антиоксидантну ак-тивність 1,2,4-оксадіазолів (4n) та (4p). Останній у концентрації 10-5 М за силою дії вдвічі перевершує тіотриазолін. Наявність атому галогену в алкільному фрагменті та-кож підвищує антиоксидантні властивості сполуки (4а).

Дослідження АРА на моделі інгібування супероксидрадикалу показало, що дія речо-вин в концентрації 10-3 М близька до еталону порівняння тіотриазоліну. Дія речовин в концентрації 10-5 М значно перевищує ефект тіотриазоліну. Необхідно відзначити, що най-більшу активність проявив оксадіазол (4p), активність якого складає 73,1 %.

Введення галогену та алкільних груп до бензольного кільця замісника у положенні 5 оксадіазольного циклу призводить до змен-шення антирадикальної активності, введен-ня алкоксильних груп та додаткового бензо-льного кільця навпаки покращує антиради-кальні властивості синтезованих сполук. Та-ким чином, АРА досліджуваних 1,3,4-окса-діазолів збільшується в наступному ряду: 4-ClC6H4 (4h) < 3-CH3C6H4 (4c) < 2-ClC6H4 (4q) < C6H5 (4b) < 3,4,5-(OCH3)3C6H2 (4k) <4- C6H5C6H4 (4r) < 3,5-(OCH3)2C6H3 (4j) < 3-SO2N(CH3)2C6H4 (4l) < 4-CH3CH2OC6H4 (4i). Для алкілпохідних зберігається подібна за-лежність, як і у випадку на моделі нефермен-тативного ініціювання ВРО.

При моделюванні спонтанної ОМБ було показано, що у гомогенаті спостерігається достовірне підвищення рівня продуктів ВРО (табл. 4). Так, рівень АФГ та КФГ – основних маркерів деструкції білкових молекул, які кількісно реагують з 2,4-динітрофенілгідра-зином (2,4-ДНФГ), – був у 9 (=274 нм) та 4

(=363 нм) разів вищий за інтактне значен-ня. Введення синтезованих сполук до гомоге-нату мозку щурів в умовах ОМБ приводить в абсолютній більшості випадків до достовірно-го зниження рівня АФГ та КФГ. Однак дія майже всіх досліджуваних речовин в концен-трації 10-3 М нижча за тіотриазолін. Зни-ження концентрації всіх речовин позитивно впливає на результат. Так, найефективніше пригнічують утворення АФГ (1,3,4-оксадіа-зол-2-іл)піроли (4l) та (4q), які перевищують за силою дії еталон порівняння на 18%.

На зниження рівня пізніх маркерів ВРО впливають всі досліджувані сполуки. Най-більш активною на даній моделі виявилась сполука (4l), дія якої перевищувала тіотриа-золін на 17,8%.

Введення атому галогену (4a) в структуру 5-алкілпохідних (1,3,4-оксадіа-зол-2-іл)піро-лів, а також збільшення довжини ланцюга алкільного радикалу (4p) призводить до значного зниження рівня АФГ та КФГ. Тоб-то, АОА досліджуваних сполук при ОМБ в умовах ініціювання ВРО для алкілпохідних розподіляється наступним чином: СН3 (4n) < CH2Cl (4a) < CH2CH2CH3 (4p).

Таким чином, синтезовані сполуки прояв-ляють АОА та АРА на моделях ініціювання ВРО in vitro, а також знижують рівень АФГ та КФГ при ініціюванні спонтанної ОМБ, перевищуючи силу дії еталону порівняння або конкуруючи з ним.

Експериментальна хімічна частина. Загальний метод синтезу етилових ес-

терів 5-[(ароїлгідразино)карбоніл]-2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбонових кислот (2) (табл. 1). До розчину 0,004 моль гідразиду (1) в 15 мл ацетонітрилу, додавали 0,004 моль триетиламіну та 0,004 моль відповідно-го хлорангідриду. Реакційну суміш кип’яти-ли протягом 1 год. Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок заливали водою, осад, що утворився, відфільтровували, промивали водою. Перекристалізовували із суміші про-панол-2 вода (1:1).

Загальний метод синтезу етилових ес-терів 5-[(ацилгідразино)карбоніл]-2,4-ди-метил-1Н-пірол-3-карбонових кислот (3) (табл. 1). До розчину 0,004 моль гідразиду (1) в 15 мл ацетонітрилу додавали 0,004 моль відповідного ангідриду. Реакційну суміш ки-п'ятили 11,5 год. Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок заливали водою, осад продукту (3), що утворився, відфільтровува-ли, промивали водою. Перекристалізовували із суміші пропанол-2- вода (1:1).



56

Табл

иця

1.

Ф

ізик

о-хі

міч

ні в

ласт

ивос

ті с

инте

зова

них

спол

ук

№

спо

лук

R

Т.пл

., °С

В

ихід

, %*

Знай

дено

, N (%

) Е

мпі

ричн

а ф

орм

ула

Вир

ахув

ано,

N (

%)

2a

CH2C

l 19

2-19

5 40

13

.95

C 12H

16C

lN3O

4 13

.93

2b

C 6H

5 10

0-10

2 98

12

.77

C 17H

19N

3O4

12.7

6 2c

3-

CH3C

6H5

223-

225

70

12.2

2 C 1

8H21

N3O

4 12

.24

2d

2-O

CH3C

6H5

157-

160

70

11.6

8 C 1

8H21

N3O

5 11

.69

2e

3-IC

6H5

205-

207

57

9.21

C 1

7H18

IN3O

4 9.

23

2f

2-FC

6H5

215-

217

74,5

12

.10

C 17H

18FN

3O4

12.1

0 2g

3-

BrC 6

H5

184-

186

68

10.2

7

C 17H

18Br

N3O

4 10

.29

2h

4-

ClC

6H5

228-

230

65

11.5

3 C 1

7H18

ClN

3O4

11.5

5 2i

4-

OCH

2CH

3C6H

5 16

5-16

6 63

,5

11.2

4 C 1

9H23

N3O

5 11

.25

2j

3,5-

OCH

3C6H

5 23

3-23

4 54

,3

10.7

6 C 1

9H23

N3O

6 10

.79

2k

3,4,

5-O

CH

3C6H

5 24

2-24

3 51

10

.03

C 20H

25N

3O7

10.0

2 2l

3-

SO2N

(CH

3) 2C 6

H5

120-

122

24

12.8

5 C 1

9H24

N4O

6S

12.8

4 2m

2-

Сl-4

NO

2C6H

5 23

0-23

2 31

13

.73

C 17H

17C

lN4O

6 13

.71

3n

СН3

232-

234

92

15.7

3 C 1

2H17

N3O

4 15

.72

3o

СН2С

Н3

255-

257

72

14.9

4 C 1

3H19

N3O

4 14

.94

3p

СН2С

Н2С

Н3

203-

205

75

14.2

5 C 1

4H21

N3O

4 14

.23

4a

CH2C

l 20

0-20

2 39

14

.80

C 12H

14C

lN3O

3 14

.81

4b

C 6H

5 11

6-11

7 30

13

.52

C 17H

17N

3O3

13.5

0 4c

3-

CH3C

6H5

194-

195

67,6

12

.92

C 18H

19N

3O3

12.9

1 4f

2-

FC6H

5 21

0-21

2 28

12

.77

C 17H

16FN

3O3

12.7

6 4h

4-

ClC

6H5

235-

236

44

12.1

8 C 1

7H16

ClN

3O3

12.1

5 4i

4-

OCH

2CH

3C6H

5 21

0-21

2 57

,9

11.8

3 C 1

9H21

N3O

4 11

.82

4j

3,5-

OCH

3C6H

5 21

5-21

7 49

,5

11.3

0 C 1

9H21

N3O

5 11

.31

4k

3,4,

5-O

CH

3C6H

5 19

3-19

5 45

10

.45

C 20H

23N

3O6

10.4

7 4l

3-

SO2N

(CH

3) 2C 6

H5

260р

озкл

19

13

.37

C 19H

22N

4O5S

13

.39

4m

2-С

l-4-N

O2C

6H5

242-

244

16,6

14

.33

C 17H

15C

lN4O

5 14

.34

4n

СН3

172-

174

36,4

16

.86

C 12H

15N

3O3

16.8

6 4o

СН

2СН

3 11

0-11

1 26

15

.94

C 13H

17N

3O3

15.9

6 4p

СН

2СН

2СН

3 13

4-13

6 44

,7

15.1

4 C 1

4H19

N3O

3 15

.15

4q

2-Cl

C6H

5 18

8-19

0 74

,3

12.1

6 C 1

7H16

ClN

3O3

12.1

5 4r

4-

C6H

5C6H

4 25

4-25

6 38

10

.87

C 23H

21N

3O3

10.8

5



2010, №34

57

Табл

иця

2.

1 Н

ЯМ

Р-с

пект

ри с

инте

зова

них

спол

ук

С

пект

р Я

МР

1 Н, δ

, м. д

. №

сп.

N

H

(с, 1

Н)

NH

NH

; (с

, 1Н

), (с

, 1H

) О

СН

2 СН

3, (т

, 3Н

), (к

в, 2

Н)

CH

3 (P

yrro

le)

(с, 3

Н),

(с.3

Н)

R

2a

12,2

1 10

,48,

10,

80

1,25

; 4,1

8 2,

40; 2

,45

4,34

с (2

Н, С

Н2С

l) 2b

11

,55

9,50

; 10,

45

1,31

; 4,1

9 2,

43; 2

,49

7,93

д (2

Н, A

r), 7

,56

т (1

Н, A

r), 7

,48

т (2

Н, A

r)

2c

- -;

10,2

0 1,

31; 4

,19

2,40

; 2,4

4 2,

50 с

(3Н

, СН

3), 7

,18-

7,28

м(2

Н, A

r), 7

,33

т (1Н

, Ar)

, 8,4

3 д

(1Н

, Ar)

2d

11

,63

9,79

; 10,

08

1,26

; 4,1

6 2,

40; 2

,46

3,90

с (3

Н, O

CH3)

, 7,0

6 т (

1Н, A

r), 7

,17

д (1

Н, A

r), 7

,52

т (1

Н, A

r), 7

,76

д (1

Н, A

r)

2e

11,6

1 9,

55; 1

0,51

1,

26; 4

,16

2,40

; 2,4

5 7,

32 т

(1Н

, Ar)

, 7,8

5-8,

00 м

(2Н

, Ar)

, 8,2

4 с (

1Н, A

r)

2f

11,5

9 9,

62; 1

0,26

1,

26; 4

,17

2,40

; 2,4

5 7,

20-7

,40

м (2

Н, A

r), 7

,44-

7,70

м (2

Н, A

r)

2g

11,5

0 -;

10,2

5 1,

31; 4

,18

2,41

; 2,4

4 7,

35 т

(1Н

, Ar)

, 7,5

7 д

(1Н

, Ar)

, 7,9

0 д

(1Н

, Ar)

, 8,0

1 с (

1Н, A

r)

2h

11,5

6 9,

49; 1

0,47

1,

31; 4

,19

2,38

; 2,4

6 7,

51 д

(2Н

, Ar)

, 7,9

4 д

(2Н

, Ar)

2i

11

,61

9,44

; 10,

25

1,25

; 4,1

6 2,

37; 2

,40

6,99

д (2

Н, A

r), 7

,87

д (2

Н, A

r), 1

,24т

(3Н

,ОСН

2СН

3), 4

,18к

(2Н

,ОСН

2СН

3) 2j

11

,61

9,51

; 10,

38

1,26

; 4,1

8 2,

40; 2

,46

3,78

c (6

H, O

CH3),

6,6

8 с (

1Н, A

r), 7

,05

с (1Н

, Ar)

, 7,0

6 с (

1Н, A

r)

2k

11,6

2 9,

52; 1

0,37

1,

26; 4

,16

2,40

; 2,4

6 3,

82 с

(6H

, OCH

3), 3

,70

с (3H

, OCH

3) 2l

11

,65

9,63

; 10,

79

1,26

; 4,1

5 2,

41; 2

,46

8,25

с (1

Н, A

r), 7

,80

т (1

Н, A

r), 8

,21

д (1

Н, A

r), 7

,26

д (1

Н, A

r)

2m

11,6

5 9,

77; 1

1,41

1,

26; 4

,15

2,36

; 2,4

0 8,

42 с

(1Н

, Ar)

, 8,7

2 д

(2Н

, Ar)

3n

11

,59

9,01

; 9,6

8 1,

25; 4

,14

2,39

; 2,4

2 1,

88с (

3Н, C

H3)

3o

11,5

4 9,

30; 9

,77

1,25

; 4,1

4 2,

38; 2

,41

1,03

т (3

Н,С

Н3),

2,1

5 к

(2Н

,СН

2) 3p

11

,54

9,30

; 9,7

7 1,

25; 4

,15

2,38

; 2,4

1 0,

89 т

(3Н

, СН

3), 1

,39-

1,65

м(2

Н,С

Н2),

2,1

2 т

(2Н

,СН

2) 4a

12

,29

1,

27; 4

,20

2,44

; 2,4

9 5,

08 (с

.3Н

) CH

2

4b

12,2

4

1,28

; 4,2

0 2,

47; 2

,56

7,61

(т.3

Н) P

h, 8

,05

(д.2

Н) P

h 4c

12

,25

1,

28; 4

,19

2,48

; 2,5

0 2,

67 (с

.3Н

) CH

3Ph,

7,3

8 (м

.3Н

) Ph,

8,2

4 (д

.1Н

) Ph

4f

12,2

7

1,27

; 4,1

7 2,

46; 2

,54

7,367

,53

(м.2

Н) P

h, 7

,65

(т.1

Н) P

h, 8

,07

(т.1

Н) P

h 4h

12

,21

1,

27; 4

,81

2,45

; 2,5

3 7,

64 (д

.2Н

) Ph,

8,0

0 (д

.2Н

) Ph

4i

12,2

1

1,28

; 4,1

8 2,

49; 2

,55

1,241

,40

(м.6

Н) O

CH2C

H3,

4,064

,24(

м.4Н

)OCH

2CH

3, 7,

11 (д

.2Н

) Ph,

7,9

5 (д

.2Н

) Ph

4j

12

,22

1,

28; 4

,18

2,48

; 2,5

6 3,

84 (с

.6Н

) CH

3OPh

, 6,7

4 (с

.1Н

) Ph,

7,1

5 (с

.1Н

) Ph,

7,1

6 (с

.1Н

) Ph

4k

12,2

8

1,28

; 4,1

9 2,

48; 2

,50

3,75

(с.3

Н) C

H3O

Ph, 3

,89

(с.6

Н) C

H3O

Ph, 7

,32

(с.2

Н) P

h 4l

12

,33

1,

28; 4

,18

2,49

; 2,5

7 2,

68 (с

.6Н

) CH

3N, 7

,80

8,05

(м.2

Н) P

h, 8

,30

8,40

(м.2

Н) P

h 4m

12

,35

1,

28; 4

,19

2,47

; 2,5

5 8,

36 (д

.2Н

) Ph,

8,4

7 (с

.1Н

) Ph

4n

12,1

4

1,26

; 4,1

6 2,

42; 2

,46

2,52

(с.3

Н) C

H3

4o

12,1

4

1,22

; 4,1

7 2,

43; 2

,60

1,34

(т.3

Н) C

H2C

H3,

2,87

(кв.

2Н)C

H2C

H3,

4p

12,1

2

1,26

; 4,1

6 2,

43; 2

,60

0,96

(т.3

Н) C

H2 C

H2C

H3,

1,681

,84

(м.2

Н) C

H2C

H2C

H3,

2,84

(т.2

Н) C

H2C

H2C

H3

4q

12,2

9

1,28

; 4,2

0 2,

47; 2

,55

7,507

,76

(м.3

Н) P

h, 8

,09

(с.1

Н) P

h 4r

12

,26

1,

28; 4

,20

2,48

; 2,5

7 7,

327

,55

(м.5

Н) P

h, 7

,75

(д.2

Н) P

h, 7

,89

(д.2

Н) P

h



58

Табл

иця

3.

А

нтио

ксид

антн

а та

ант

ирад

икал

ьна

акти

вніс

ть д

ослі

джув

аних

спо

лук

Неф

ерм

ента

тивн

е ін

іцію

ванн

я В

РО

Ін

гібу

ванн

я су

перо

ксид

ради

калу

10

-3М

10

-5М

10

-3М

10

-5М

№

спо

лук

МД

А, м

мол

ь/м

л*

АО

А, %

М

ДА

, мм

оль/

мл*

А

ОА

, %

Опт

ична

гус

тина

* А

РА

, %

Опт

ична

гус

тина

* А

РА

, %

інта

кт

0,03

±0,0

02

-

-

-

ко

нтро

ль

0,71

±0,0

03

-

0,

52±0

,006

-

Тіот

риаз

олін

0,

42±0

,003

40

,8

-

0,37

±0,0

04

28,8

-

4a

0,

4±0,

002

43,7

0,

31±0

,002

56

,3

0,38

±0,0

03

26,9

0,

34±0

,003

34

,6

4b

0,42

±0,0

02

40,8

0,

35±0

,004

50

,7

0,36

±0,0

04

30,8

0,

31±0

,001

40

,4

4c

0,33

±0,0

03

53,5

0,

26±0

,003

63

,4

0,41

±0,0

01

21,2

0,

35±0

,001

32

,7

4h

0,38

±0,0

02

46,5

0,

28±0

,001

60

,5

0,43

±0,0

02

17,3

0,

38±0

,003

26

,9

4i

0,36

±0,0

04

49,3

0,

26±0

,004

63

,4

0,3±

0,00

2 42

,3

0,28

±0,0

03

46,2

4j

0,

38±0

,003

46

,4

0,3±

0,00

2 57

,7

0,33

±0,0

03

36,5

0,

28±0

,003

46

,2

4k

0,29

±0,0

03

59,1

0,

18±0

,003

74

,6

0,34

±0,0

02

34,6

0,

31±0

,002

40

,4

4l

0,44

±0,0

01

38,0

0,

36±0

,001

49

,3

0,3±

0,00

4 42

,3

0,29

±0,0

01

44,2

4n

0,

54±0

,02

23,9

0,

42±0

,003

40

,8

0,44

±0,0

03

15,4

0,

35±0

,002

32

,7

4p

0,28

±0,0

02

60,5

0,

19±0

,003

73

,2

0,2±

0,00

2 61

,5

0,14

±0,0

02

73,1

4q

0,

35±0

,002

50

,7

0,27

±0,0

04

62,0

0,

38±0

,001

26

,9

0,3±

0,00

2 42

,3

4r

0,31

±0,0

03

56,3

0,

24±0

,003

66

,2

0,34

±0,0

03

34,6

0,

28±0

,001

46

,2

При

міт

ки: *

– д

осто

вірн

о по

від

нош

енню

до

конт

ролю

(р0

,05)

.



2010, №34

59

Табл

иця

4.

А

ОА

дос

лідж

уван

их с

полу

к пр

и О

МБ

(при

гніч

ення

утв

орен

ня к

арбо

ніль

них

(АФ

Г) т

а ка

рбок

силь

них

груп

(КФ

Г) в

ум

овах

ініц

іюва

ння

ВР

О

А

ФГ

КФ

Г 10

-3М

10

-5М

10

-3М

10

-5М

№

№ с

полу

к О

птич

на г

усти

на

λ=27

4нм

А

ОА

, %

О

птич

на г

усти

на

λ=27

4нм

А

ОА

, %

О

птич

на г

усти

на

λ=36

3нм

А

ОА

, %

О

птич

на г

усти

на

λ=36

3нм

А

ОА

, %

інта

кт

0,14

±0,0

05

0,

12±0

,002

конт

роль

3,

2±0,

005

2,

8±0,

007

Ті

отри

азол

ин

1,21

±0,0

04

62,2

1,

0±0,

002

64,3

4a

1,

8±0,

005

43,8

1,

2±0,

004

62,3

1,

4±0,

004

50,0

0,

82±0

,005

70

,7

4b

1,7±

0,00

3 46

,9

0,71

±0,0

05

77,8

1,

3±0,

005

53,6

0,

64±0

,005

77

,1

4c

1,5±

0,00

5 53

,1

1,1±

0,00

5 65

,6

1,2±

0,00

5 57

,1

0,75

±0,0

05

73,2

4h

2,

0±0,

005

37,5

1,

3±0,

005

59,4

1,

7±0,

005

39,3

1,

1±0,

005

60,7

4i

2,

6±0,

004

18,8

1,

8±0,

005

43,8

2,

2±0,

003

21,4

1,

4±0,

003

50

4j

1,2±

0,00

5 62

,3

0,8±

0,00

4 75

,0

1,0±

0,00

3 64

,3

0,7±

0,00

5 75

,0

4k

1,65

±0,0

04

48,4

0,

89±0

,002

72

,2

1,3±

0,00

2 53

,6

0,71

±0,0

03

74,6

4l

1,

1±0,

002

65,6

0,

63±0

,005

80

,3

0,8±

0,00

4 71

,4

0,5±

0,00

3 82

,1

4n

2,5±

0,00

5 21

,9

2,0±

0,00

4 37

,5

2,0±

0,00

1 28

,6

1,6±

0,00

4 42

,9

4p

1,8±

0,00

3 43

,8

0,73

±0,0

03

77,2

1,

2±0,

004

57,1

0,

6±0,

005

78,6

4q

1,

4±0,

004

56,3

0,

64±0

,004

80

,0

0,98

±0,0

05

65,0

0,

58±0

,004

79

,3

4r

1,2±

0,00

3 62

,3

0,82

±0,0

02

74,4

0,

9±0,

004

67,9

0,

74±0

,003

73

,6

При

мітк

а: *

– д

осто

вірн

о по

від

нош

енню

до

конт

ролю

(р0

,05)

.



60

Загальний метод синтезу етилових ес-терів 5-(5-R-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,4-ди-метил-1Н-пірол-3-карбонових кислот (4) (табл. 1). До розчину 0,004 моль гідразиду (1) в 15 мл ацетонітрилу, додавали 0,004 моль хлорангідриду або ангідриду монокарбонової кислоти відповідно. Реакційну суміш кип'я-

тили протягом 11,5 год. Після видалення розчинника під вакуумом залишок розчиня-ли при нагріванні в 30 мл хлорокису фосфо-ру до отримання прозорого розчину. Далі ре-акційну суміш виливали на лід. Осади про-дуктів (4) відфільтровували, промивали во-дою. Перекристалізовували із ацетонітрилу.

Висновки: 1. Вивчено реакцію ацилювання етилового

естеру 5-гідразинокарбоніл-2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбонової кислоти та визна-чено оптимальні умови їх циклізації в відповідні 1,3,4-оксадіазоли.

2. Проведені біологічні дослідження пока-зали наявність вираженої антиоксидант-ної та антирадикальної активності у всіх похідних етилового естеру 5-(5-R-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбонової кислоти на різних моделях

ініціювання вільнорадикального окис-лення.

3. Виявлено нові біологічно активні похідні етилового естеру 5-(5-R-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбонової кислоти, що є підставою для продовжен-ня синтетичних досліджень з метою по-дальшого вивчення сполук на модельних патологіях, в механізмі розвитку яких провідна роль належить оксидаційним реакціям.

Література: 1. Астахіна В.О. Антиоксидантна та анти-

радикальна активність похідних етило-вого естеру 5-гідразинокарбоніл-2,4-диме-тил-1Н-пірол-3-карбонової кислоти / В.О. Астахіна, М.В. Воєвудський, О.В. Харче-нко // Клінічна фармація, фармакотера-пія та медична стандартизація. – 2010. –№12. – C. 8892.

2. Сидорова І.В. Вплив похідних 4-гідрази-нохіназоліну на окисну модифікацію біл-ка (ОМБ) в умовах ініціювання вільнора-дикального окиснення in vitro / Сидорова І.В., Нестерова Н.О., Белєнічев І.Ф. // Фармаком. − 2004. − №4. − С. 6873.

3. Губський Ю.І. Методи оцінки антиокси-дантних властивостей фізіологічно акти-вних речовин при ініціюванні вільно-радикальних процесів у дослідах in vitro / Губський Ю.І., Дунаєв В.В., Бєленічев І.Ф. // Метод. реком. – Київ: Державний Фармакологічний центр МОЗ України, 2002. – 26 с.

4. Титов Е.В. Изучение связи между неко-торыми параметрами ИК-спектров и ха-рактеристиками реакционной способно-сти гидразидов карбоновых кислот / Е.В. Титов, А.П. Греков, В.И. Рыбальченко, В.В. Шевченко. // Теоретическая и экспе-риментальная химия. 1968. Т.4, вып. 6. С. 742750.

5. Фишер Г. Химия пиррола. Т.1 / Г. Фишер, Г. Орт. − Л. 1937. – 494 с.

6. El-Desouky S.K. A new pyrrole alkaloid iso-lated from Arum palaestinum Boiss. and its

biological activities / S.K. El-Desouky, Ki Hun Kim, Shi Young Ryu [et al.] // Arch. Pharm. Res. – 2007. – №8. – P. 927931.

7. Cooper J.R. The Biochemical Basis of Neu-ropharmacology / J.R. Cooper, F.E. Bloom, R.H. Roth. − N. Y., 1996. − 526 p.

8. Floyd R. Antioxidant, oxidative stress and degenerative neurological disorders / R. Floyd // P.S.E.B.M. − 1999. − №1. − P. 236 252.

9. Floyd R. Role of oxygen free radicals in brain ischemia / R. Floyd / FASEB. − 2003. − №1. − P.25872597.

10. Halliwell B. Free Radicals in Biology and Medicine / B. Halliwell. − Oxford Press, 1999. − 248 p.

11. Husain A. Synthesis of novel 1,3,4-oxadia-zole derivatives and their biological proper-ties / A. Husain, M. Ajmal // Acta Pharm. –2009. – Vol. 59. – P. 223–233.

12. Manojkumar P. Synthesis of coumarin he-terocyclic derivatives with antioxidant ac-tivity and in vitro cytotoxic activity against tumor cells / P. Manojkumar // Acta Pharm. – 2009. – Vol. 59. – P. 159–170.

13. Rajasekaran S. Microwave assisted synthe-sis of some 5-pyridyl-2-[(N-substituted phe-nyl)thioacetamido]-1,3,4-oxadiazoles as an-tibacterial and antioxidant agents / Rajase-karan S., Gopal Krishna Rao, Sanjay Pai. P.N. // J. Chem. Pharm. Res. – 2010. – №2. – P. 101106.

14. Monocada S. Nitric oxyde: physiology, pa-thophysiology and pharmacology / S. Mono-



2010, №34

61

cada, R.M. Palmer, E.A. Higgs // Phar-macol. Rev. − 1991. − Vol. 43. − P. 109142.

15. Packer L. Oxidative stress and Aging / L. Packer. − Oxford: Clarendon Press, 1995. − 426 p.

16. Synthesis of novel 1,3,4-oxadiazole deriva-tives as potential antimicrobial agents/ Chawla R., Arora A., Kumar Parameswa-ran M. [et al.] // Acta Poloniae Pharmaceu-tica. Drug Research. – 2001. – №3. – P. 247253.

17. Ravindra K.C. Synthesis, antimicrobial and anti-inflammatory activities of 1,3,4-oxa-diazoles linked to naphto[2,1-d]furan / Rav-indra K.C., Vagdevi H.M., Vaidya V.P. //

Indian J. Chem. – 2006. – №9. – P. 2506 2511.

18. Wang Q. Synthesis, characterization, and the аntioxidative аctivity of 4-{[(3,4-dime-thylpyrrole-2-carbonyl)hydrazono]-(phenyl) methyl}-3-methyl-1-phenylpyrazol-5-ol and its Zinc(II), Copper(II), Nickel(II) Comple-xes / Q. Wang, Y. Wang, Zh. Yang // Chem. Pharm. Bull. – 2008. – №56. – P. 1018 1021.

19. Yar M.S. Synthesis and antituberculostatic activity of novel 1,3,4-oxadiazole derivati-ves / M.S. Yar, A.A. Siddiquiand, M.A. Ali // J. Chinese Chemical Soc. – 2007. – №54. – P. 58.

УДК 615.31:547.856.1].076 CИНТЕЗ, ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 5-ГИДРАЗИНОКАРБОНИЛ-2,4-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ В.О. Астахина1, М.В. Воевудский1, С.И. Коваленко2, А.В. Харченко1

Украинский государственный химико-технологический университет1, г. Днепропетровск, Украина Запорожский государственный медицинский университет2, г. Запорожье, Украина Резюме: Изучена реакция ацилирования этилового эфира 5-гидразинокарбонил-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и определены оптимальные условия их циклизации в соответствую-щие 1,3,4-оксадиазолы. Проведенные биологические исследования показали наличие выраженной антиоксидантной активности в синтезированных веществ на различных моделях инициирования СРО. Обнаружены перспективные вещества, что являются основанием для синтеза новых представи-телей этого класса соединений и их последующих исследований на ряду модельных патологий, в ме-ханизме развития которых ведущая роль принадлежит окислительным реакциям. Ключевые слова: синтез, 1Н-пирролы, 1,3,4-оксадиазолы, антиоксидантная активность.

UDC 615.31:547.856.1].076 SYNTHESIS, FUNCTIONALITY OF ACYLDERIVATIVES OF 5-HIDRAZINOCARBONYL-2,4-DIMETHYL-1Н-PYRROLE-3-CARBOXYLIC ACID ETHYL ESTER AND THEIR ANTIOXIDANT ACTIVITY V.O. Astakhina1, M.V. Voevudsky1, S.I. Kovalenko2, A.V. Harchenko1

Ukrainian State Chemical-technology University1, Dnipropetrovsk, Ukraine Zaporizhzhia State Medical University2, Zaporizhzhia, Ukraine Summary: The reaction of acylation of 5-hydrazinocarbonyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester and optimal conditions of their cyclization to the corresponding 1,3,4-oxadiazoles have been studied. Conducted biological research showed significant antioxidant activity of the synthesized com-pounds on various models of free radical oxidation initiation. The promising substances have been se-lected which can be the basis for further chemical optimization and direct synthesis of new derivatives as potential antioxidant agents. Keywords: synthesis, 1H-pyrroles, 1,3,4-oxadiazoles, antioxidant activity.




62

УДК 615.012.1:547.789/.793

Д.Я. Гаврилюк1, Б.С. Зіменковський1, Н.І. Зеліско1, Філіп Грельє2, Р.Б. Лесик1

АНТИПРОТОЗОЙНА АКТИВНІСТЬ НЕКОНДЕНСОВАНИХ СИСТЕМ З ТІАЗОЛІДИНОВИМ ТА ПІРАЗОЛІНОВИМ ФРАГМЕНТАМИ У МОЛЕКУЛАХ

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького1,

м. Львів, Україна Національний музей природничої історії2,

м. Париж, Франція

e-mail: [email protected] Резюме: Здійснено скринінг антитрипаносомної активності in vitro неконденсованих похідних з тіа-золідиновим та піразоліновим фрагментами. Вибір об’єктів дослідження обґрунтований спорідненіс-тю основних гетероциклів з арилідентіосемікарбазонами, що належать до відомого класу антипрото-зойних агентів. За результатами досліджень встановлено, що поєднання в одній молекулі тіазоліди-нового та піразолінового фрагментів (сполуки 3-6) зумовлює значне підсилення антипротозойної дії в порівнянні з біс-тіазолідинами (сполуки 1-2). Ідентифіковано «сполуки-хіти» 4b та 6a, що проявили активність in vitro на штамі Trypanosoma brucei brucei (IC50 становить 3,01 мкг/мл та 2,67 мкг/мл, відповідно). Ключові слова: 4-тіазолідинони, піразоліни, антипротозойна активність.

Вступ. Значний фармакологічний потен-ціал похідних 4-тіазолідинонів та можливість їх всебічної хімічної модифікації спонукає науковців до пошуку нових фармакологічних властивостей зазначених сполук. Відомо, що серед неконденсованих систем з тіазолідино-вим фрагментом ідентифіковано високоакти-вні сполуки з антигістамінною5,14, тироміме-тичною24, контрацептивною3, тромболітич-ною10, антигельмінтною17 діями, тощо. Од-ним з перспективних напрямків дослідження 4-тіазолідинонів є пошук потенційних проти-паразитарних11,15,23, зокрема антитрипаносо-мних9,13,19,20 агентів. Встановлено, що 5-ариліден-4-тіазолідинони володіють інгібую-чим ефектом до Trypanosoma brucei – долі-холфосфатазманнозсинтетази (DPMS)7, вод-ночас високоактивні 4-тіазолідинонгідразони розглядають як біоізостери арилідентіосемі-карбазонів19, що належать до відомого класу антипротозойних агентів4,6,18. Тому, спрямо-ваний пошук нових антитрипаносомних за-собів серед неконденсованих систем з тіазо-лідиновим та фармакологічно привабливим піразоліновим фрагментом19 є перспектив-ним та обґрунтованим.

Мета дослідження. Вивчити антипрото-зойну активність in vitro неконденсованих похідних з тіазолідиновим та піразоліновим фрагментами в молекулах та встановити де-

які закономірності кореляції «структура-активність».

Матеріали та методи дослідження. Для прескринінгу антипротозойної активності відібрано неконденсовані біс-тіазолідини 1, 21,8, 2(4)-піразолініл-4(2)-тіазолідони 3, 422 та 4-тіазолідинони з піразоліновим фрагментом в 5 положенні базового гетероциклу 5, 621. Вивчення антипротозойної активності сполук проводилося в Національному музеї природ-ничої історії (Франція) під керівництвом професора Філіпа Грельє (Philippe Grellier). На першому етапі активність речовин вивча-лась на штамі Trypanosoma brucei brucei (ТВВ) в концентраціях 10 мкг/мл та 1 мкг/мл. Проведено оцінку відсотків інгібування рос-ту. Ґрунтовні in vitro дослідження полягали у визначенні інгібуючої концентрації ІС50 спо-лук на штамах Trypanosoma brucei gambiense (TBG) та Trypanosoma brucei brucei (TBB)12. Експеримент проводився на 96-лункових мі-кропластинах з культуральним середовищем та відповідним штамом паразита (ТВВ чи TBG) в концентрації 10-5 клітин/мл для серії двократних розведень досліджуваних сполук від 10 мкг/мл до 4,88 нг/мл. За негативний контроль обрано лунки з розчином ДМСО, середовищем та клітинами паразитів. Плас-тини інкубувалися при 37°C в атмосфері 5% CO2 протягом 24 год. з наступним додаван-ням 20 мкл барвника Alamar Blue. Після 4-



2010, №34

63

годинного інкубування вимірювали флуорес-ценцію. Відсотки росту паразитів визначали-ся за рівнем флуоресценції барвника Alamar Blue, а ІС50 – за дозозалежною кривою відсот-

кового росту паразитів від концентрації до-сліджуваних сполук.

NH2

SNH

NAr N

NAr NH2

S

S

N

NH

N SArO

R

S

N

O

R2

ON

NH

S

NO

R1

S

N

O

R2

ON

N

S

NH

O

R1

Ar1

NN

S

NO

Ar2

Ph

Ar

NN S

NO

R1 R2

Ph

NNAr2

Ar1

O

S

NH

O

O

S N

O

XOMe

ON

O

N

Cl

Ph

R

1a R1 = H, R2 = 3,4-Me2-C6H41b R1 = H, R2 = 4-F-C6H41c R1 = фуран-2-іл-метил, R2 = 4-Сl-C6H4-NH

2a R1 = H, R2 = 4-F-C6H42b R1 = H, R2 = 5,6,7,8-тетрагідронафтил-22c R1 = фуран-2-іл-метил, R2 = 4-СOOEt-C6H4-NH

4a R1 = R2 = H, Ar = 2-OH-5-Br-C6H34b R1 + R2 = 4-NO2-C6H4CH, Ar = 4-OMe-C6H4

3a Ar1 = 2-OH-C6H4, Ar2 = 3,5-OMe2-4-OH-C6H2 3b Ar1 = 2-OH-5-Br-C6H3, Ar2 = 4-Cl-C6H4

5a Ar1 = 4-Cl-C6H4, Ar2 = нафтил-25b Ar1 = 2-OH-C6H4, Ar2 = 4-OMe-C6H4

6a X = O, R = H6b X = S, R = фуран-2-іл-метил

Рис. 1. Обґрунтування вибору сполук з 4-тіазолідоновим та піразоліновим фраг-

ментами для фармакологічного скринінгу на антипротозойну активність Результати дослідження та їх обгово-

рення. Результати прескринінгу антипрото-зойної активності in vitro показали (табл. 1), що досліджуванні сполуки мають неоднозна-

чний вплив на ріст клітин штаму ТВВ (діа-пазон відсотків інгібування росту в концент-рації 10 мкг/мл становить -4,3198,79%).

Таблиця 1. Антипротозойна активність синтезованих сполук

Відсотки інгібування Відсотки інгібування Сполука 10 мкг/мл 1 мкг/мл Сполука 10 мкг/мл 1 мкг/мл 1a 9,14 -6,50 3b 68,02 25,56 1b 18,69 1,5 4a 98,79 11,87 1с 11,28 9,68 4b 98,63 100,38 2a 18,71 4,58 5a 93,78 4,59 2b -4,31 -1,78 5b 93,20 -4,22 2c 62,77 13,39 6a 97,91 52,14 3a 32,73 4,93 6b 5,95 -6,01

Серед неконденсованих біс-тіазолідинів

найвищий показник інгібування зазначеного штаму мала сполука 2с в концентрації 10 мкг/мл (62,77%), водночас, для решти сполук (1а-1с, 2а) показники активності не переви-щували 20%, а сполука 2b характеризується ріст-стимулюючою дією. Слід відзначити, що поєднання в одній молекулі тіазолідинового

та піразолінового фрагментів (сполуки 3-6) зумовлює значне підсилення антипротозой-ної дії, за виключенням сполуки 6b. Так, 2-піразолінзаміщені 4-тіазолідинони 3а та 3b проявили помірну активність в концентрації 10 мкг/мл (32,73% і 68,02%, відповідно), тоді як 4-піразолінзаміщені аналоги 4a, 4b харак-теризуються високим інгібуючим ефектом



64

(98,79% та 98,63%). Особливо варто відзначи-ти активність сполуки 4b, при введенні якої в концентрації 1 мкг/мл інгібування росту клі-тин ТВВ становить 100,38%. Серед похідних 4-тіазолідинонів з піразоліновим фрагментом в положенні 5 базового гетероциклу найвищу активність проявила сполука 6a, відсотки інгібування росту якої в концентрації 10 мкг/мл та 1 мкг/мл становили 97,91% та 52,14%, відповідно.

За результатами прескринінгу сполуки 4b та 6a відібрані для детального in vitro дослі-дження. Визначення інгібуючої концентрації ІС50 речовин проводили на штамах TBG та TBB за дозозалежною кривою відсоткового росту паразитів від концентрації досліджу-ваних сполук. Залежність відсотків росту клітин від концентрації сполук (діапазон від 10 мкг/мл до 0,625 мкг/мл) зображено на ри-сунку 2.

-20,00

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00

10 5 2,5 1,25 0,63

4b, TBB4b, TBG6a, TBB6a, TBGВ

ідсо

тки

рост

у, %

Концентрація досліджуваних речовин, мкг/мл Рис. 2. Залежність відсотків росту клітин від концентрації сполук 4b та 6а

Результати проведених досліджень свід-

чать про високу активність сполуки 6a на обох штамах паразитів IC50 (TBG)=3,15 мкг/мл та IC50 (TBВ)=2,67 мкг/мл, тоді як

сполука 4b на фоні високої активності проти штаму TBВ (IC50=3,01 мкг/мл) відзначається низькою активністю на штамі TBG (IC50>10 мкг/мл) (табл. 2, рис. 2)

Таблиця 2. Характеристика активності досліджуваних сполук 4b та 6a

TBG TBB Сполука IC501, мкг/мл SD2 IC50 , мкг/мл SD TBG/TBB

4b >10 - 3,01 0,35 >3,33 6a 3,15 0,12 2,67 0,19 1,18

1IC50 – середнє значення інгібуючої концентрації для трьох незалежних дослідів 2SD – стандартне відхилення Результати ґрунтовного in vitro скринінгу

сполук 4b та 6a дозволяють їх розглядати як «сполуки-хіти» для спрямованої оптимізації з

метою пошуку нових антипротозойних аген-тів.

Висновки: 1. Проведено скринінг антитрипаносомної

активності неконденсованих похідних з тіазолідиновим та піразоліновим фраг-ментами, які можна розглядати як біоізо-стери арилідентіосемікарбазонів, що на-лежать до відомого класу антипротозой-них агентів.

2. За результатами досліджень встановле-но, що поєднання в одній молекулі тіазо-лідинового та піразолінового фрагментів (сполуки 36) сприяє прояву антипрото-зойної дії. Серед зазначених сполук іден-тифіковано «сполуки-хіти», що проявили високу активність in vitro на штамі Trypanosoma brucei brucei.



2010, №34

65

Література: 1. Гаврилюк Д.Я. Синтез, перетворення та

біологічна активність нових піранових та неконденсованих біциклічних похідних на основі 4-тіазолідонів: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук: спец. 15.00.02. «Фар-мацевтична хімія та фармакогнозія» / Д.Я. Гаврилюк. –Л., 2007. – 20с.

2. Гаврилюк Д.Я. Синтез та вивчення про-типухлинної активності нових 5-[2-(3,5-діарил-4,5-дигідропіразол-1-іл)-2-оксоети-ліден]-2,4-тіазолідиндіонів / Д.Я. Гаври-люк, Р.Б. Лесик // Фармацевтичний жур-нал – 2009. – №3. – С. 5155.

3. 5-Alkylated thiazolidinones as follicle-stimulating hormone (FSH) receptor ago-nists / J. Wrobel, J. Jetter, W. Kao [et al.] // Bioorg. Med. Chem. – 2006. –Vol. 14. – P. 57295741.

4. Design, synthesis, and biochemical evalua-tion of novel cruzain inhibitors with poten-tial application in the treatment of Chagas’ disease / R. Siles, S. Chen, M. Zhou [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2006. –Vol. 16. – P.4405–4409.

5. Discovery and SAR of trisubstituted thia-zolidinones as CCR4 antagonists / S. Allen, B. Newhouse, A.S. Anderson [et al.] // Bio-org. Med. Chem. Lett. – 2004. – Vol. 14. – P. 16191624.

6. Discovery of potent thiosemicarbazone in-hibitors of rhodesain and cruzain / N. Fujii, J.P. Mallari, E. Hansell [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2005. – Vol. 15. – P. 121–123.

7. First small molecular inhibitors of T. brucei dolicholphosphate mannose synthase (DPMS), a validated drug target in African sleeping sickness / T.K. Smith, B.L. Young, H. Denton [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2009. –Vol. 19. – P. 1749–1752.

8. Havrylyuk D. Synthesis and anticancer ac-tivity of novel nonfused bicyclic thiazolidi-none derivatives / D. Havrylyuk, B. Zimen-kovsky, R. Lesyk // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. – 2009. – Vol. 84. – P. 638 650.

9. Ionic liquid mediated and promoted eco-friendly preparation of thiazolidinone and pyrimidine nucleoside–thiazolidinone hy-brids and their antiparasitic activities / X. Zhang, X. Li, D. Li [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2009. –Vol. 19. – P. 6280–6283.

10. Molecular features crucial to the activity of pyrimidine benzamide-based thrombopoi-etin receptor agonists / L.A. Reiter, C.S. Jones, W.H. Brissette [et al.] // Bioorg. Med.

Chem. Lett. – 2008. – Vol. 18. – P. 3000 3006.

11. Quinolines and structurally related hetero-cycles as antimalarials / K. Kaur, M. Jain, R.P. Reddy [et al.] // Eur. J. Med. Chem. – 2010. –Vol. 45. – P. 32453264.

12. Raz B. The Alamar Blue asssay to deter-mine drug sensitivity of African trypano-somes (T. b. rhodesiense, T. b. gambiense) in vitro / B. Raz, M. Iten, Y. Grether-Buhler // Acta Trop. – 1997. Vol. 68. – P. 139 147.

13. Ruthenium complexes endowed with potent anti-Trypanosoma cruzi activity: synthesis, biological characterization and structure–activity relationships / C.L. Donnici, M.H. Araujo, H.S. Oliveira [et al.] // Bioorg. Med. Chem. – 2009. – Vol. 17. – P. 50385043.

14. Synthesis and antihistaminic activity of some thiazolidin-4-ones / M.V. Diurno, O. Mazzoni, E. Piscopo [et al.] // J. Med. Chem. – 1992. – Vol. 35. – P. 29102912.

15. Synthesis and antimalarial activity of side chain modified 4-aminoquinoline deriva-tives / V. R. Solomon, W.H. Srivastava, S. K. Puri [et al.] // J. Med. Chem. – 2007. – Vol. 50. – P. 394398.

16. Synthesis and antimalarial efficacy of aza-fused rhodacyanines in vitro and in the p. berghei mouse model / K. Takasu, K. Pud-hom, Ma. Kaiser [et al.] // J. Med. Chem. – 2006. –Vol. 49. – P. 47954798.

17. Synthesis and antitrichinellosis activity of some 2-substituted-[1,3]thiazolo[3,2-alben-zimidazol-3(2H)-ones / A.T. Mavrova, K.K. Anichina, D.I. Vuchev [et al.] // Bioorg. Med. Chem. – 2005. – Vol. 13. – P. 5550 5559.

18. Synthesis and structure-activity relation-ships of parasiticidal thiosemicarbazone cysteine protease inhibitors against Plas-modium falciparum, Trypanosoma brucei, and Trypanosoma cruzi / D.C. Greenbaum, Z. Mackey, E. Hansell [et al.] // J. Med. Chem. – 2004. – Vol. 47. – P. 3212–3219.

19. Synthesis, cruzain docking, and in vitro studies of aryl-4-oxothiazolylhydrazones against Trypanosoma cruzi / A.C. Leite, D.R. Moreira, M.V. Cardoso [et al.] // ChemMedChem. – 2007. – Vol. 2. – P. 1339–1345.

20. Synthesis, docking, and in vitro activity of thiosemicarbazones, aminoacyl-thiosemi-carbazides and acyl-thiazolidones against Trypanosoma cruzi / A.C. Leite, R. Souza de Lima, D. M. Moreira [et al.] // Bioorg. Med. Chem. – 2006. – Vol. 14. – P. 37493757.



66

21. Synthesis of new 4-azolidinones with 3,5-diaryl-4,5-dihydropyrazole moiety and evaluation of their antitumor activity in vi-tro / D. Havrylyuk, N. Kovach, B. Zimen-kovsky [et al.] // Annales Universitatis Mariae Curie-Sklodowska. – Lublin, Polo-nia. – 2010. – №3. – P. 107 110.

22. Synthesis of novel thiazolone-based com-pounds containing pyrazoline moiety and evaluation of their anticancer activity / D. Havrylyuk, B. Zimenkovsky, O. Vasylenko [et al.] // Eur. J. Med. Chem. – 2009. – Vol. 44. – P. 13961404.

23. Synthesis of three classes of rhodacyanine dyes and evaluation of their in vitro and in vivo antimalarial activity / K. Pudhom, K. Kasai, H. Terauchi [et al.] // Bioorg. Med. Chem. – 2006. – Vol. 14. – P. 85508563.

24. Thiazolidinediones with thyroid hormone receptor agonistic activity / M. Ebisawa, N. Inoue, H. Fukasawa [et al.] // Chem. Pharm. Bull. – 1999. – Vol. 9. – P. 1348 1350.

УДК 615.012.1:547.789/.793 АНТИПРОТОЗОЙНАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОНДЕНСИРОВАННЫХ СИСТЕМ С ТИАЗОЛИ-ДИНОВЫМ И ПИРАЗОЛИНОВЫМ ФРАГМЕНТАМИ В МОЛЕКУЛАХ Д.Я. Гаврилюк1, Б.С. Зименковский1, Н.И. Зелиско1, Филипп Грелье2, Р.Б. Лесык1 Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого1, г. Львов, Украина Национальный музей истории природы2, м. Париж, Франция Резюме: Проведено скрининг антитрипаносомной активности in vitro неконденсированных произ-водных с тиазолидиновым и пиразолиновым фрагментами. Выбор объектов исследования обусловлен структурной близкостью основных гетероциклов с арилидентиосемикарбазонами, которые принад-лежат к известному классу антипротозойных агентов. По результатам исследований установлено, что сочетание в одной молекуле тиазолидинового и пиразолинового фрагментов (соединения 36) предо-пределяет значительное усиление антипротозойного действия по сравнению с бис-тиазолидинами (соединения 12). Среди указанных соединений идентифицированы «соединения-хиты» 4b и 6a, об-ладающие активностью in vitro на штамме Trypanosoma brucei brucei (IC50=3,01 мкг/мл и 2,67 мкг/мл, соответственно). Ключевые слова: 4-тиазолидиноны, пиразолины, антипротозойная активность. UDC 615.012.1:547.789/.793 ANTIPROTOZOAL ACTIVITY OF NON-CONDENSED SYSTEMS WITH THIAZOLIDINE AND PYRAZOLINE FRAGMENTS IN MOLECULES D.Ya. Havrylyuk1, B.S. Zimenkovsky1, N.I. Zelisko1, Philippe Grellier 2, R.B. Lesyk1 Danylo Halytsky Lviv National Medical University1, Lviv, Ukraine Museum National d'Histoire Naturelle, Paris, France Summary: A screening of anti-trypanosoma activity in vitro of non-condensed derivatives with thia-zolidine and pyrazoline fragments in molecules has been performed. The choice of the objects of research was based on the structural similarity of basic heterocycles with arylidenethiosemicarbazones, which are the known class of anti-trypanosoma agents. It was established that the combination of the thiazolidine and pyrazoline fragments in one molecule enhanced the potency (compounds 36) in comparison with the bis-thiazolidines (compound 12). The «hit-compounds» 4b and 6a have been identified, which have shown the promising activity in vitro against Trypanosoma brucei brucei (IC50=3,01 g/ml and 2,67 g/ml, respec-tively). Keywords: 4-thiazolidinones, pyrazolines, antiprotozoal activity.




2010, №34

67

УДК 615.07: 543.57: 678

Н.Л. Заярнюк1, О.М. Черпак2, О.В. Федорова1, В.В. Кочубей1, О.Є. Шияненко2, Р.С. Гасс3, В.П. Новіков1

ДОСЛІДЖЕННЯ СТАБІЛЬНОСТІ НОВОГО

ПРОТИНАРКОТИЧНОГО ТА ПРОТИАЛКОГОЛЬНОГО ІН’ЄКЦІЙНОГО ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ПРОЛОНГОВАНОЇ ДІЇ «НАЛТЕТЛОНГ»

Національний університет «Львівська політехніка»1,

м. Львів, Україна ТзВО «Фарма Лайф»2

м. Львів, Україна Львівський Національний медичний університет ім. Данила Галицького3



Резюме: Були проведені дослідження лікарської форми та основних діючих речовин нового комбі-нованого протиалкогольного та протинаркотичного лікарського засобу пролонгованої дії «Налтет-лонг». Стійкість зразків визначали із застосуванням термічного аналізу. Контроль якості зразків лі-карського засобу здійснювали за допомогою візуального контролю, рН-метрії, ІЧ- та ЯМР1Н–спектроскопії. Вибрані оптимальні умови і метод стерилізації лікарського засобу та режим зберіган-ня. Ключові слова: алкогольна та наркотична залежність, налтрексон, дисульфідам, пролонг (лікарсь-ких засобів пролонгованої дії), стабільність та режим зберігання ін’єкційного лікарського засобу, тер-могравіметричний аналіз.

Вступ. При розробці складу і технології одержання нових лікарських засобів (ЛЗ) мають значення різні фармацевтичні факто-ри: фізичний стан та хімічна природа ЛЗ, допоміжних речовин (ДР), лікарської форми (ЛФ), шлях її введення в організм6. При ви-готовленні і зберіганні ЛЗ нерідко спостері-гається зміна їхніх властивостей, концентра-цій діючих речовин, зниження фармакологіч-ної активності.

Важливою вимогою до виробництва ЛЗ є забезпечення його стабільності, яка залежить від багатьох чинників: температури збері-гання, освітленості, складу навколишньої атмосфери, способу та технологічних прийо-мів приготування, агрегатного стану, упако-вки тощо. Стабільність парентеральних ліків залежить від якості вихідних розчинників і лікарських речовин (ЛР), класу і марки скла ампул і флаконів, наявності кисню у воді і розчинах, рН розчинів, температури і часу стерилізації, наявності іонів важких металів, умов зберігання ЛЗ тощо. Основний принцип стабілізації ЛЗ передбачає максимальне усу-нення чинників, що сприяють зміні ЛР.

При виготовленні ін’єкційних ЛФ велике значення має процес стерилізації. Вибір того

чи іншого способу стерилізації (механічної, хімічної, фізичної – або їх комбінації) пови-нен ґрунтуватися на економічній доцільності та відповідати вимогам Державної Фармако-пеї України (ДФУ) щодо контролю якості ЛЗ4.

Метою дослідження було вивчення ста-більності нового комбінованого протиалкого-льного та протинаркотичного ЛЗ пролонго-ваної дії «Налтетлонг» у ЛФ розчину для ін’єкцій, визначення оптимальних умов і способу його стерилізації та умов зберігання. Перед нами постало завдання забезпечити стабільність цього ін’єкційного ЛЗ впродовж мінімум 2 років.

Матеріали та методи дослідження. Об’єктом дослідження був новий комбінова-ний протиалкогольний та протинаркотичний ЛЗ пролонгованої дії «Налтетлонг. Дослі-дження проведено з використанням методів комплексного термогравіметричного та ди-ференційного термічного аналізу, термічної стерилізації, стерильної фільтрації, ІЧ-спектрофотометрії, ЯМР1Н–спектроскопії.

Результати дослідження та їх обгово-рення. ЛЗ «Налтетлонг» містить дві діючі речовини з різною фармакологічною дією та



68

фізико-хімічними властивостями та ДР біо-деградабельні полімери, які забезпечують пролонгованість дії ЛЗ, покращують розчин-ність окремих компонентів та їх фармакосу-місність. Як розчинник використовується ди-метилсульфоксид (ДМСО). Результати до-клінічного дослідження токсичності та спе-цифічної активності нового ЛЗ свідчать про його виражену фармакологічну активність та невисоку токсичність, дозволяють рекомен-дувати проведення клінічних досліджень і використання його, як засобу протирецидив-ної терапії у хворих на опійну наркоманію та хронічний алкоголізм2.

Для визначення можливості термічної сте-рилізації та температурних меж зберігання ЛЗ «Налтетлонг» були проведені комплексні дослідження його ЛФ та основних діючих речовин. Термічну стійкість зразків визнача-ли із застосуванням комплексного термогра-віметричного та диференційного термічного аналізу3, який проводили на дериватографі Q-1500D системи «Паулік – Паулік Ердей». Зразки аналізували у динамічному режимі зі швидкістю нагрівання 5°С/хв. в області тем-ператур від 20 до 200°С та атмосфері повітря. Швидкість самописця 2мм/хв. Маса зразків становила 200 мг. Записували криві Т, ТГ, ДТГ, ДТА (крива Т- зміна температури, ТГ – зміна маси, ДТА – диференційна крива змі-ни теплових ефектів, ДТГ – диференційна крива зміни маси). Чутливість за шкалою ТГ становить 50 мг, ДТА – 100 мкВ, ДТГ – 500 мкВ. Еталоном служив Al2O3.

ТГ

ДТГ

ДТА

78

80

82

84

86

88

90

92

94

96

98

100

0 20 40 60 80 100 120 140 t,C

m %

Рис. 1. Термограма зразка щойно приго-

товленої ЛФ Згідно з даними термогравіметричного

аналізу зразок щойно приготовленої ЛФ у

дослідженій області температур втрачає масу впродовж трьох етапів (рис.1, крива ДТГ). Перший етап, якому відповідає втрата маси 1,8%, спостерігається в області температур 2084°С з максимальною швидкістю втрати маси зразка при температурі 43°С. Другий етап, з втратою маси 1,6%, спостерігається в температурному інтервалі 84105°С, з мак-симальною швидкістю втрати маси при тем-пературі 93°С. Третій етап втрати маси про-тікає при температурах вищих 105°С і супро-воджується інтенсивною втратою маси на кривій ТГ. В цьому температурному інтерва-лі відбувається повна термоокисна деструк-ція компонентів системи. На кривій ДТА зразка в дослідженій області температур присутній чіткий ендотермічний ефект.

Для ідентифікації процесів, які супрово-джують нагрівання зразка, проведені додат-кові дослідження термічної стійкості основ-них діючих речовин суміші в ДМСО і самого розчинника. На термограмах зразків чистого ДМСО та розчину дисульфіраму в ДМСО спостерігається поступова втрата маси в об-ласті температур 20105°С, яка складає від-повідно 6,06,5%, їй відповідає поява чіткого ендотермічного ефекту на кривій ДТА, який відповідає процесу випаровування.

На відміну від зразка розчину дисульфіра-му, зразок розчину налтрексону в ДМСО (рис. 2) за даними диференційного термогра-віметричного аналізу в області температур 20°С втрачає масу впродовж двох етапів. Їм відповідає поява чіткого ендоефекту на кри-вій ДТА.

ТГ

ДТГ

ДТА

78

80

82

84

86

88

90

92

94

96

98

100

0 20 40 60 80 100 120 140 t,C

m%

Рис. 2. Термограма розчину налтрексону

в ДМСО, концентрація 0,2 г / 2мл



2010, №34

69

Перший етап, як і для зразка ЛФ, прояв-ляється в області температур 2084°С. Втра-та маси в цьому інтервалі складає 3% і є біль-шою втрати зразка ЛФ. Її можна пов’язати з процесом випаровування розчинника та час-тковою термодеструкцією налтрексону з ви-діленням летких продуктів розкладу. Другий етап проявляється в області температур 84105°С, йому відповідає втрата маси 2,5%, яку можна пов’язати з процесом випарову-вання зразка.

В роботі не проводились окремі досліджен-ня термічної стійкості біологічно активних полімерів, які входять до складу ЛЗ, оскіль-ки властивості цих сполук є добре вивчені, і вони проявляють високу термостійкість в до-сліджуваній області.

Таким чином, на основі проведених дослі-джень термічної стійкості зразків ЛФ та їх компонентів можна зробити висновок: у до-слідженій області температур зразок ЛФ втрачає масу за рахунок випаровування ком-понентів суміші та часткової деструкції однієї з діючих речовин, налтрексону. Зразок ЛЗ характеризується найвищою термостійкіскіс-тю. В процесі нагрівання він найменш інте-нсивно втрачає масу, це пояснюється впли-вом на термічну стійкість ЛЗ присутності комплексоутворюючих полімерів, які здатні утворювати міцелоасоціати і утримувати компоненти ЛФ в рідкій фазі1.

Результати аналізу стверджують, що тер-мічна стерилізація ЛЗ автоклавуванням не-можлива, оскільки при температурах вищих 105°С відбувається інтенсивна деструкція зразка зі значною втратою маси. Тому мето-дом стерилізації обрана стерильна фільтра-ція.

Для вибору умов зберігання були дослі-джені зразки ЛФ, які зберігалися в запаяних ампулах без доступу світла (у затемненому місці) (рис. 3). Термін зберігання на час про-ведення досліджень складав сім місяців при наступних температурних режимах: зразок №1 – при 2°С, зразок №2 – при 15°С, зразок №3 – при 25°С, зразок №4 – при 40°С.

Згідно з даними термогравіметричного аналізу, найменш термостійким є зразок № 4, інтенсивна втрата маси цього зразка пов’язана з виділенням летких продуктів де-струкції компонентів ЛФ, які утворилися в процесі її зберігання. Серед зразків № 1-3 найменш термостійким є зразок №1. Швидка втрата маси цього зразка зумовлена інтен-сивним випаровуванням летких компонентів, що входять до його складу, оскільки в процесі зберігання зразка при низьких температурах

відбувається порушення його міжмолекуляр-ної структури.

4

2

31

78

80

82

84

86

88

90

92

94

96

98

100

20 40 60 80 100 120 140 t,C

m%

Рис. 3. Результати термогравіметрично-

го аналізу зразків №1- №4

Таким чином, умови зберігання ЛФ, з од-ного боку, обмежені областю низьких темпе-ратур (< 2°С), в якій порушуються міжмоле-кулярні зв’язки в системі, з іншого – областю високих температур ( ≥40°С), при яких відбу-вається термодеструкція одного (або декіль-кох) компонентів ЛЗ.

Для рідких ЛФ для парентерального засто-сування обов’язковим є контроль за прозорі-стю та кольоровістю. Суттєвим стабілізуючим чинником в ін’єкційних розчинах є також оптимальна концентрація водневих іонів6. Тому був досліджений вплив термічної оброб-ки ЛЗ на його рН та колір. Ампулу ЛЗ (зра-зок № 2, термін зберігання – 12 місяців, тем-пература 28°С) витримували у водяній бані при 80100°С впродовж 60 хв. Візуальні спо-стереження представлені у табл.1.

Паралельно з кольором ЛЗ змінювався по-казник рН залежно від термічної обробки (табл. 2) та умов зберігання (табл. 3). Для визначення рН вміст ампули 2 мл доводили до 10 мл очищеною водою, попередньо стабі-лізованою розчином КС1, перемішували та визначали рН (розведення 1:5). Пробу дово-дили до 15 мл і знов визначали показник рН (розведення 1:7,5). Таким чином, оптимальна температура зберігання ЛЗ становить 28°С, при цьому показник рН складає 6,776,91, колір розчину є світло-жовтий (спостережен-ня 12 місяців з дати виготовлення).

Оптимальна концентрація водневих іонів досягається додаванням стабілізаторів, пе-редбачених в нормативно технічній докумен-тації, та використанням додаткових техноло-гічних прийомів до процесу приготування парентеральних розчинів.



70

Таблиця 1. Зміна кольору ЛЗ «Налтетлонг» в залежності від температури та часу експозиції

Температура, °С Експозиція, хв Колір ЛЗ

8086 6 Світло-жовтий 8690 3 Світло-жовтий 9093 11 Світло-жовтий 9396 5 Світло-жовтий 9698 15 Жовтий 100 20 Темно-жовтий з незначним коричневим відтінком

Таблиця 2. Залежність рН ЛЗ «Налтетлонг» (ампули по 2 мл) від термічної обробки

рН ЛЗ до стерилізації розведення ЛЗ : вода - (1:5)

рН ЛЗ після стерилізації розведення ЛЗ : вода - (1:5)

6,572 6,625 6,650

7,483 7,525 7,548

Таблиця 3. Залежність рН ЛЗ «Налтетлонг» (ампули по 2 мл) від умов зберігання

Умови зберігання Колір рН проб

(розведення 1:5) рН проб

(розведення 1:7,5) 2–8°С Світло-жовтий 6,770 6,910 8–15°С Жовтий 7,146 7,276

15–25°С Темно-вишневий 7,498 7,580 40°С Чорний (дуже ідкий часниковий запах) 6,537

Нестабільність ЛФ пояснюється її колоїдно-

хімічними властивостями в розчині ДМСО. Згідно з рекомендаціями щодо стабільності,

водні ін’єкційні ЛЗ, що містять солі азотис-тих основ (якою і є налтрексон) стабілізують додаванням розчинів хлоридної кислоти. Однак у зв`язку зі зміною розчинника вибір стабілізатора потребує додаткового обґрунту-вання.

Стандартом ідентифікації ЛЗ є ІЧ–спектр поглинання. ІЧ-спектри поглинання готової ЛФ та її компонентів були зроблені на спект-рофотометрі «Specord M-80» в плівках і в таб-летках KBr. На спектрах всіх зразків ЛФ, які зберігалися в температурному режимі від 2 до 25°С, були присутні характерні піки по-глинання функціональних груп компонентів ЛЗ, а саме: широкий пік великої інтенсивно-сті при 36003000 см-1, що відповідає –ОН

групі в налтрексоні та в полівініловому спир-ті; в діапазоні 3100–2700 см-1 піки С-Н груп в ДМСО, на фоні яких поглинання алкіль-них груп інших компонентів ідентифікувати важко; вузький пік при 1720 см-1, що відпові-дає поглинанню карбонільних груп в налт-рексоні; широкий пік в межах 17001600 см-1, відповідає карбонільним групам в полівініл-піролідоні тощо.

Збереження будови компонентів ін’єкцій-ного ЛЗ підтверджено також за допомогою ЯМР1Н–спектроскопії, виконаної на приладі «Varian VXR-300» в розчині DMCO-d6, внут-рішній стандарт – ТМС. В таблиці 4 наведені ЯМР1Н-спектри ЛЗ після зберігання протя-гом 7 місяців в температурному режимі: ЛФ №1 при 2°С, ЛФ №2 при 25°С.

Таблиця 4. Спектри ЯМР1Н ЛЗ

Зразок δH (300MHz, DMSO-d6), ppm ЛФ №1 9,507 (1Н, с); 9,034 (1Н, с); 6,974 (1Н, с); 6,634 (2Н, дд); 5,018 (1Н, с); 4,502 (1Н, м);

3,971 (15Н, т); 3,065 (6Н, м); 2,112 (4Н, м); 1,391 (12Н, т); 1,189 (10Н, т); 0,603-0,401(3Н, м)

ЛФ №2 9,501 (1Н, с); 9,040 (1Н, д); 6,935 (1Н, с); 6,623 (2Н, т); 5,009 (1Н, с); 4,489 (1Н, м);3, 968 (15Н, т), 3,061 (6Н, м); 2,102 (4Н, м);1,389 (12Н, т); 1,186 (10Н, т); 0,585-0,419 (3Н, м)



2010, №34

71

Несуттєві відмінності спектру ЯМР1Н ЛФ №2 у порівнянні до ЛФ№1 спостерігаються в межах 5,15,0 та 0,60,2 ppm. Це пов’язано з міграцією атому водню в інше положення

відносно площини молекули в ЛФ №2, що відображається у зменшенні величини інтег-ралу при 0,4 ppm та збільшенні при 5 ppm на 0,5 одиниць.

Висновки: Для забезпечення стабільності нового про-

тинаркотичного та протиалкогольного ін’єк-ційного лікарського засобу пролонгованої дії

«Налтетлонг» методом стерилізації вибрана стерильна фільтрація, запропонований тем-пературний режим зберігання від 2 до 8°С.

Література: 1. Грицкова И.А. Полимеры в технологии

лекарственных препаратов. / И.А. Гриц-кова, С.А. Кедик, Н.А. Януль – М: МИТХТ, 2002. – 170 с.

2. Державна Фармакопея України: 1-е вид. – Х.: РІРЕГ, 2001. – 532 с.

3. Кочубей В.В. Термічний розклад компле-ксу {Ni[(NH2)(CH2)8]}Cl2 / Кочубей В.В., Д.І. Семенишин // Укр. хім. журнал. 2004. – №6. С. 8797.

4. NALTETLONG – Инъекционная пролон-гированная форма « 2 в 1 » дисульфирама и налтрексона для лечения алкогольной и наркотической зависимостей. Результа-

ты доклинических исследований / Собе-тов Б.Г., Шияненко Е.В., Заярнюк Н.Л. [та інш.]. // Наркология. – 2009. – №7. – С. 20–26.

5. Перцев І.М. Фармацевтичні і медико-біологічні аспекти ліків / Перцев І.М., Зу-панець И.Л. – Вінниця: Нова книга, 2007. – 720 с.

6. Чуєшов В.І. Технологія ліків промислово-го виробництва / В.І. Чуєшов, Л.М. Хох-лова, О.О. Ляпунова [та інш.]. – Х.: Вид. НФаУ, Золоті ворота, 2000. – 720 с.

УДК 615.07: 543.57: 678 ИССЛЕДОВАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ НОВОГО ПРОТИВОНАРКОТИЧЕСКОГО И ПРОТИ-ВОАЛКОГОЛЬНОГО ИНЪЕКЦИОННОГО СРЕДСТВА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТ-ВИЯ «НАЛТЕТЛОНГ» Н.Л. Заярнюк1, О.М. Черпак2, О.В. Федорова1, В.В. Кочубей1, О.Є. Шияненко2, Р.С. Гасс3, В.П. Нови-ков1

Национальный университет «Львовская политехника»1, г. Львов, Украина ТОО «Фарма Лайф»2, г. Львов, Украина Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого3, г. Львов, Украина Резюме: Были проведены исследования основных действующих веществ нового комбинированного противоалкогольного та противонаркотического средства пролонгированного действия «Налтетлонг». Термическую стойкость образцов определяли с применением термического анализа. Контроль каче-ства образцов лекарственного средства осуществляли с помощью визуального контроля, рН-метрии, ІЧ- и ЯМР1Н–спектроскопии. Выбраны оптимальные условия и метод стерилизации средства и ре-жим хранения. Ключевые слова: синдром алкогольной и наркотической зависимости, пролонг (лекарственно сред-ство пролонгированного действия), налтрексон, дисульфирам, стабильность и условия хранения инъ-екционного лекарственного средства, термогравиметрический анализ.



72

UDC 615.07: 543.57: 678 STABILITY INVESTIGATION OF NEW ANTIALCOHOL AND ANTINARCOTIC PROLONGED PARENTERAL PHARMACEUTICAL PREPARATION «NALTETLONG» N.L. Zayarnyuk1, O.M.Cherpac2, O.V. Fedorova1, V.V. Kochubei1, O.Ye. Shiyanenko2, R.S. Gass3, V.P. No-vikov2 National University «Lviv Polytechnic»1, Lviv, Ukraine Co Ltd «Pharma Life»2, Lviv, Ukraine Danylo Halytsky Lviv National Medical University3, Lviv, Ukraine Summary: Complexes investigations of components of new antialcohol and antinarcotic prolonged par-enteral pharmaceutical preparation «Naltetlong» have been conducted. Thermal stability of standards was determined by the using of thermoanalysis. Quality control of standards of pharmaceutical preparation was carried out by visual control, рН-measuring, by the methods of UV-, IR- and NMR- spectroscopy. Op-timum terms and method of its sterilization and condition of storage have been suggested. Keywords: narcotic- and alcoholic dependence, prolonged pharmaceutical preparations, naltrekson, di-sulfiram, stability and storage conditions of parenteral preparation.




2010, №34

73

УДК 615.012.1:547.789.1

А.П. Крищишин, Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик

«ДОМІНО» ПРОЦЕСИ НА ОСНОВІ РЕАКЦІЇ ГЕТЕРО-ДІЛЬСА-АЛЬДЕРА У СИНТЕЗІ ПОЛІКОНДЕНСОВАНИХ ТІОПІРАНОТІАЗОЛІВ




Резюме: Запропоновано нові «доміно» реакції Кньовенагеля та тіонування-гетеро-Дільса-Альдера, які дозволяють одержати поліциклічні гетеросистеми тіопірано[2,3-d]тіазольного типу з високим рів-нем стереоконтролю. Вперше встановлено, що взаємодії тіороданіну з 2-алілокси-бензальдегідом та 5-(2-алілоксифенілметиліден)-роданіну з пентасульфідом фосфору проходять стереоселективно з утво-ренням (5aRS,11bSR)-3,5a,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тіопі-рано[2,3-d]тіазол-2-тіону з транс-розташуванням замісників у положеннях 5a та 11b. Досліджені тандемні перетворення є но-вим напрямком дизайну потенційних «лікоподібних» молекул з групи тіопірано[2,3-d]тіазолів. Ключові слова: тіопірано[2,3-d]тіазоли, «доміно» реакції, реакція гетеро-Дільса-Альдера.

Вступ. Синтез складних гетероциклічних систем із порівняно простих реагентів зали-шається актуальною проблемою сучасної ор-ганічної та медичної хімії, причому однією із найефективніших стратегій є комбінування декількох реакцій в одній синтетичній про-цедурі. Для опису таких процесів застосову-ють ряд визначень: «послідовні», «серійні», «узгоджені», «доміно», «каскадні», «тандемні», «спарені» тощо6,10,12. Наведений тип реакцій дозволяє отримувати складні структури із високою селективністю, при цьому порівняно з багатостадійними синтезами витрата роз-чинників, реагентів, адсорбентів та енергії значно зменшується. Ще однією перевагою таких реакцій є те, що деякі стадії виділення можуть бути пропущені.

У доступній науковій літературі статті при-свячені використанню тіокарбонільних гете-роциклічних сполук у «доміно» реакціях зу-стрічаються спорадично. Так, для побудови сполук з тіопірановим фрагментом на даний час описано лише використання «доміно» ре-акції Кньовенагеля-гетеро-Дільса-Альдера дигідроіндол-2-тіонів з похідними о-акрилса-ліцилового альдегіду11, 2-алілоксибензаль-дегідом9, похідними о-пропаргілсаліцилового альдегіду7,8. При цьому в ендо-селективному процесі [4+2]-циклоприєднання утворюються цис-конденсовані пентациклічні сполуки.

Мета дослідження. Розробка нових мето-дів синтезу поліконденсованих тіопірано[2,3-d]тіазолів в «доміно» процесах типу реакції гетеро-Дільса-Альдера для розширення

можливостей молекулярного дизайну «ліко-подібних» молекул як потенційних лікарсь-ких засобів.

Матеріали та методи дослідження. Синтетичні дослідження проведені згідно загальних підходів до пошуку потенційних біологічно активних сполук з використанням реактивів компаній «Merck» (Дармштадт, Німеччина) та «Sigma-Aldrich» (Міссурі, США). Структура і склад синтезованих спо-лук підтверджено елементним аналізом та спектроскопією ПМР.

Результати дослідження та їх обгово-рення. Використовуючи розроблений нами синтетичний підхід3,4 до конденсованих по-ліциклічних систем із тіопіранотіазоловим каркасом, який базується на «доміно» реакції Кньовенагеля-гетеро-Дільса-Альдера, ми вперше одержали (5aRS,11bSR)-3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4’,3’:4,5]тіопірано [2,3-d][1,3]тіазол-2-тіон 4 (схема). Взаємодію 2,4-тіазолідиндитіону 1 (тіороданіну2) з 2-алілоксибензальдегідом проведено в середо-вищі оцтової кислоти в присутності безводно-го ацетату натрію при кімнатній температурі (метод А). Для сполуки 4 ми опрацювали альтернативний метод синтезу, який полягав в реакції тіонування 5-(2-алілоксифеніл-метиліден)-2-тіоксо-4-тіазолідинону 3 пента-сульфідом фосфору в середовищі безводного діоксану (метод Б). При цьому, як і у попе-редньому випадку, спостерігався високосте-реоселективний тандемний хімічний процес, який можна трактувати як «доміно» реакцію



74

тіонування-гетеро-Дільса-Альдера (схема). Необхідно відзначити, що такий тип реакції не описаний до теперішнього часу в доступ-ній науковій літературі для похідних тіазолі-дину та споріднених гетероциклів. Вихідна сполука 3 була одержана в реакції Кньовена-геля 2-тіоксо-4-тіазолідинону (роданіну1) з 2-алілокисбензальдегідом в середовищі оцтової кислоти та присутності безводного ацетату натрію.

Стереоконфігурація продукту 4 доведена на основі констант спін-спінової взаємодії

між протонами 5а та 11b у спектрах ПМР (J=10 Гц). Характеристики спектрів ПМР та мас-спектрів наведені в експериментальній частині. На нашу думку, можливий механізм наведеної реакції полягає в тому, що промі-жний 5-ариліденовий інтермедіат екзо-селек-тивно циклізує в реакції гетеро-Дільса-Аль-дера, а утворення ендо-інтермедіата є мінор-ним процесом досліджуваної «доміно» реакції і не приводить до утворення продукту 4а.

Схема

S

NHX

S

O

S

S

NH

SH

HO

S

S

NH

SH

H

S

NHS

OO

CH2

HH

OCHO

CH2

S

NHS

O

O

CH2

HH

S

NHO

SO

CH2

OCHO

CH2

5a

11b

X = O

X = S1. X = S2. X = O

3. 4. 4a.

екзо-інтермедіат ендо-інтермедіат

P2S5

5a

11b

МЕТОД А

МЕТОД Б

Необхідно відзначити, що запропонований

метод синтезу (5aRS,11bSR)-3,5a,6,11b-тетра-гідро-2H,5H-хромено[4’,3’:4,5]тіопірано[2,3-d] [1,3]тіазол-2-тіон за реакцією тіонування (метод Б) має деяку перевагу перед «доміно» реакцією Кньовенагеля-гетеро-Дільса-Аль-дера (метод А) в технологічному плані, тому що він не базується на використанні тіорода-ніну, який є нестабільним і потребує негай-ної утилізації після його отримання.

Опрацьовані «доміно» реакції, що дозволя-ють одержати складні поліциклічні системи з високим рівнем стереоконтролю, на нашу думку, мають перспективу для дизайну по-тенційних «лікоподібних» молекул, врахову-ючи встановлений нами раніше фармаколо-гічний потенціал тіопірано[2,3-d]тіазолів3,5.

Експериментальна хімічна частина. Спектри ПМР вимірювались на приладі

«Varian VXR-300», розчинник DMSO-D6, ста-ндарт – тетраметилсилан. Дані елементного аналізу на вміст азоту і сірки відповідають вирахуваним (±0.3%). 2,4-Тіазолідиндитіон2 (1), 2-тіоксо-4-тіазолідинон1 (2) синтезовані за відомими методиками.

Синтез 5-(2-алілоксифенілметиліден)-2-тіоксо-4-тіазолідинону (3). В круглодонну

колбу із зворотним холодильником поміща-ють 0,01 моль 2-тіоксо-4-тіазолідинону, 0,012 моль 2-алілоксибензальдегіду, 0,01 моль без-водного ацетату натрію та 1520 мл оцтової кислоти. Реакційну суміш кип’ятять 3-4 год., охолоджують, відфільтрований осад перекри-сталізовують з оцтової кислоти або етанолу. Вихід 80%. Т. топл. 1541560С. ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 4.69д (д, J=5.4 Гц, 2Н, CH2CH=CH2), 5.32дд (1Н, J=1.0, 10.2 Гц, CH2CH=CH2), 5.42дд (1Н, J=1.2, 17.0 Гц, CH2CH=CH2), 6.00-6.15 (м, 1Н, CH2CH=CH2), 7.08 (т, 1Н, Ar), 7,12 (д, 1Н, Ar), 7.40д (д, 1Н, Ar), 7,46 (т, 1Н, Ar), 7.89 (c, 1Н, =CH), 13.70 (с, 1Н, NH).

Синтез (5aRS,11bSR)-3,5a,6,11b-тетрагід-ро2H,5H-хромено[4’,3’:4,5]тіопірано[2,3-d][1, 3]тіазол-2-тіону (4)

Метод А. В круглодонну колбу із зворот-ним холодильником поміщають 0,01 моль 2,4-тіазолідиндитіону, 0,012 моль 2-алілокси-бензальдегіду, 0,01 моль безводного ацетату натрію та 20 мл оцтової кислоти. Реакційну суміш залишають при кімнатній температурі перекристалізовують з оцтової кислоти.

Метод Б. У трьохгорлій колбі зі зворотним холодильником та мішалкою розчиняють 0,005 моль сполуки 3 в 10 мл абсолютного



2010, №34

75

діоксану при нагріванні, потім двома порці-ями з інтервалом у 30 хв. додають 0,005 моль P2S5 і реакційну суміш кип’ятять при інтен-сивному перемішуванні протягом 1,52 год. Утворений розчин декантують, упарюють до половини об’єму та осаджують водою, відфі-льтрований осад перекристалізовують з оц-тової кислоти.

Виходи 52% (метод А), 60% (метод Б). Т.топл. 2202220С. ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2,27 (м, 1Н, 5а-Н), 3,10 (т, 1H, J = 11,5 Гц, 5-H), 3,21 (д, 1H, J = 11,5 Гц, 5-H), 3,89 (т, 1H, J = 10,8 Гц, 6-H), 4,09 (д, 1H, J = 10,3 Гц, 6-H), 4,43 (д, 1H, J = 10,1 Гц, 11b-H), 6,87 (д, 1H, J = 7,6 Гц, 8-H), 7,00 (т, 1H, J = 7,8 Гц, 10-H), 7,21 (т, 1H, J = 7,2 Гц, 9-H), 7,42 (д, 1H, J = 7,8 Гц, 11-H), 13,50с (1Н, NH)

Висновки: 1. Запропоновано нові «доміно» реакції

Кньовенагеля- та тіонування-гетеро-Дільса-Альдера, що дозволяють одержати поліциклічні гетеросистеми тіопірано[2,3-d]тіазольного типу з високим рівнем сте-реоконтролю.

2. Вперше встановлено, що «доміно» реакції тіороданіну з 2-алілоксибензальдегідом та 5-(2-алілоксифенілметиліден)-родані-ну з пентасульфідом фосфору проходять

стереоселективно з утворенням (5aRS, 11bSR)-3,5a,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хро-мено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазол-2-тіо-ну з транс-розташуванням замісників у положеннях 5a та 11b, що, на нашу дум-ку, зумовлено екзо-селективною [4+2]-циклізацією проміжного 5-ариліденового інтермедіату.

Література: 1. Грищук А.П. К вопросу о синтезе родани-

на / Грищук А.П., Баранов С.Н. // Жур-нал прикладной химии. – 1959. – Т.32. – Вып.6. – С. 26012602.

2. Грищук А.П. 4-Тионазолидины, их про-изводные и аналоги. I. Синтез и превра-щения тиороданина / Грищук А.П. // ХГС. –1966. – №3. – С. 372375.

3. Синтез та вивчення протипухлинної ак-тивності похідних 3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d] тіазолу / А.П. Крищишин, Б.С. Зіменков-ський, Л. Запрутко [та ін.] // Журн. Орг. та Фарм. Хімії. – 2010. – Т. 8, Вип. 1(29). – С. 3743.

4. A new domino-Knoevenagel–hetero-Diels–Alder reaction / V.S. Matiychuk, R.B. Lesyk, M.D. Obushak [et al.] // Tetrahedron Lett. – 2008. – Vol. 49. – P. 46484651.

5. Anticancer potential of 4-azolidones and related heterocycles / R. Lesyk, B. Zimenk-ovsky, D. Kaminsky [et al.] // Annales Uni-versitatis Mariae Curie-Sklodowska. – 2006. – №1. – P. 107110.

6. Ho T.-L. Tandem Organic Reactions / Ho T.-L., J. Wiley: New York, 1992, 389 p.

7. Kiamehr M. An efficient ZnO-catalyzed synthesis of novel indole-annulated thiopi-rano-chromene derivatives via Domino Knoevenagel-hetero-Diels-Alder reaction / M. Kiamehr, F. M. Moghaddam // Tetrahe-dron Lett. – 2009. – Vol. 50. – P.67236727.

8. Majumdar K. C. Catalyst-free domino Kno-evenagel-hetero-Diels-Alder reaction of ter-minal alkynes in water: an efficient one-step synthesis of indole-annulated thiopy-ranobenzopyran derivatives / K.C. Majum-dar, A. Taher, S. Ponra // Tetrahedron Lett. – 2010. Vol. 51. – P. 147150.

9. Majumdar K.C. Domino-Knoevenagel-hete-ro-Diels-Alder reactions: an efficient one-step synthesis of indole-annulated thio-pyranobenzopyran derivatives / K.C. Ma-jumdar, A. Taher, K. Ray // Tetrahedron Lett. – 2009. – Vol. 50. – P. 38893891.

10. Neuschutz J. Tandem reactions combining Diels-Alder reactions with sigmatropic re-arrangment processes and their use in syn-thesis / Neuschutz J., Neier R. // Synthesis. – 1998. – №3. – P. 227230.

11. Synthesis of novel polycyclic indole-annulated thiopyranocoumarin derivatives via domino Knoevenagel -hetero-Diels-Alder reaction in aqueous media / F.M. Moghad-dam, M. Kiamehr, S. Taheri [et al.] // Hel-vetica Chimica Acta. – 2010. – Vol. 93. – P. 964973.

12. Tietze L.F. Sequential transformations in organic chemistry: a synthetic strategy with a future / Tietze L.F.; Beifuss U. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. – 1993. – №2. – P. 31163.



76

УДК 615.012.1:547.789.1 «ДОМИНО» ПРОЦЕССЫ НА ОСНОВАНИИ РЕАКЦИИ ГЕТЕРО-ДИЛЬСА-АЛЬДЕРА В СИ-НТЕЗЕ ПОЛИКОНДЕНСИРОВАННЫХ ТИОПИРАНОТИАЗОЛОВ А.П. Крищишин, Б.С. Зименковский, Р.Б. Лесык Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г. Львов, Украина Резюме: Предложены новые «домино» реакции Кньовенагеля- и тионирования-гетеро-Дильса-Альдера, которые позволяют получить полициклические гетеросистемы тиопирано[2,3-d]тиазольного типа с высоким уровнем стереоконтроля. Впервые установлено, что взаимодействие тиороданина с 2-аллилоксибензальдегидом и 5-(2-аллилоксифенилметилиден)-роданина с пентасульфидом фосфора происходит стероселективно с образованием (5aRS,11bSR)-3,5a,6,11b-тетрагидро-2H,5H-хромено[4’,3’: 4,5]тиопирано[2,3-d][1,3]тиазол-2-тиона с транс-расположением заместителей в положениях 5а и 11b. Исследованные тандемные преобразования являются новым направлением дизайна потенциальных «drug-like» молекул с группы тиопирано[2,3-d]тиазолов. Ключевые слова: тиопирано[2,3-d]тиазолы, «домино» реакции, реакция гетеро-Дильса-Альдера.

UDC 615.012.1:547.789.1 «DOMINO» PROCESSES BASED ON THE HETERO-DIELS-ALDER REACTION IN THE SYN-THESIS OF POLYCONDENSED THIOPYRANOTHIAZOLE DERIVATIVES A.P. Kryshchyshyn, B.S. Zimenkovsky, R.B. Lesyk Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine Summary: New «domino» Knoevenagel- and thionation-hetero-Diels-Alder reactions have been proposed that allow to obtain thiopyrano[2,3-d]thiazole polycyclic heterosystems with high stereocontrol. It was established for the first time that interaction of thiorhodanine with 2-allyloxybenzaldehyde and of 5-(2-allyloxyphenylmethylidene)-rhodanine with phosphorus pentasulfide occurred stereoselctively and re-sulted in generation of (5aRS,11bSR)-3,5a,6,11b-tetrahydro-2H,5H-chromene[4’,3’:4,5]thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazole-2-thione with trans-configuration of substituents in the positions 5a and 11b. Examined tandem transformations revealed to be new direction of thiopyranothiazole derivatives design as potential «drug-like» molecules. Keywords: thiopyrano[2,3-d]thiazoles, «domino» reactions, hetero-Diels-Alder reaction.




2010, №34

77

Управління якістю медичної та фармацевтичної допомоги УДК 614.2:[61:001.8]

А.Б. Зіменковський1, Д.В. Данко2, М.К. Хобзей3

ДОКАЗОВА СОЦІАЛЬНА МЕДИЦИНА – СУЧАСНИЙ НАПРЯМОК

У РОЗВИТКУ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я: ПРОБЛЕМИ ТА ПЕРСПЕКТИВИ ВПРОВАДЖЕННЯ В УКРАЇНІ

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького1

м. Львів, Україна Ужгородський національний університет2

м. Ужгород, Україна Департамент розвитку медичної допомоги МОЗ України3

м. Київ, Україна


Резюме: Проведено дослідження з розробки шляхів підвищення якості управлінських рішень, що приймаються в охороні здоров’я, через аналіз проблем та перспектив впровадження доказової соціа-льної медицини в систему охорони здоров’я України на сучасному етапі. Виокремлено 10 основних проблем впровадження доказового менеджменту в охороні здоров’я України, які стандартизовані за скерованістю, що дає змогу в подальшому опрацьовувати та розвивати шляхи їх усунення: кадрові; стереотипні; пов’язані з оцінкою якості; трансформаційні; науково-дослідні; інформаційні; інститу-ційно-структурні; міжнародні. Ключові слова: доказова соціальна медицина, охорона здоров’я України.

Вступ. Стрімкий розвиток доказової кліні-чної практики в наданні медичної допомоги спонукав фахівців із доказової медицини (ДМ) звернути увагу на наукову обґрунтова-ність прийняття управлінських рішень орга-нізаторів охорони здоров’я (ОЗ) та тих, хто впливає на її політику, а також дослідити роль доказовості в цьому процесі. Виявилось, що хоча менеджери ОЗ і політики активно заохочують клініцистів застосовувати підхід, заснований на фактичних об’єктивних даних, насправді набагато повільніше впроваджу-ють ті ж ідеї у власній практиці управління. Разом із тим, існують дані, що тотожні про-блеми (недостатнє використання ефективних доведених заходів і надмірне застосування неефективних) не менш поширені в управ-лінні ОЗ, ніж у клінічній практиці. Нерідко, особливо у напрямках ОЗ, що швидко розви-ваються, особи, які приймають рішення, в основному покладаються на те, що, на їх дум-ку, позитивно зарекомендувало себе в мину-лому2 і на власне трактування проблеми. Ро-зуміння фахівцями з ДМ, що управління які-стю медичного обслуговування є важливим напрямком розвитку систем ОЗ, призвело до тези, що і прийняття рішень у цій сфері по-

требує чітких наукових доказів5,10. У контекс-ті наведеного соціальна медицина виходить на якісно новий напрямок своєї сучасної ево-люції.

Наукову гіпотезу нашого дослідження сфо-рмувала думка про можливість існування та необхідність розвитку і впровадження дока-зової соціальної медицини в систему ОЗ України.

Мета дослідження – розробка шляхів підвищення якості управлінських рішень, що приймаються в ОЗ, через аналіз проблем та перспектив впровадження доказової соціаль-ної медицини в систему ОЗ України на су-часному етапі.

Матеріали та методи дослідження. Те-оретичною базою дослідження стали сучасні дані світових та вітчизняних інформаційних потоків із проблеми, що розглядається. Прак-тичною – результати власного аналітично-порівняльного дослідження щодо можливих шляхів впровадження доказової соціальної медицини в ОЗ України. Використано мето-ди: системного аналізу, бібліографічний, ін-формаційно-пошуковий, аналітично-порів-няльний, моделювання.



78

Результати дослідження та їх обгово-рення. Результати аналізу доступних сучас-них інформаційних потоків із проблеми, що розглядається, засвідчили, що останніми ро-ками почали з’являтись публікації, присвя-чені напрямку доказової соціальної медици-ни1,2,4,6, хоча цей термін і не є широко засто-совуваним навіть серед фахівців соціальної медицини. З’явились роботи цього скеруван-ня й у ближньому зарубіжжі. Зокрема, в Ро-сійській Федерації (РФ) проведені дослі-дження, результати яких засвідчили, що рі-шення, які приймаються на всіх рівнях управління, не мають належного наукового обґрунтування та не проходять обговорення із зацікавленими сторонами (наприклад, у перелік обстежень про проведенні диспансе-ризації включаються окремі дослідження, ефективність яких не доведена). Цього мож-на було б уникнути проведенням простого аналізу систематичних оглядів з ефективнос-ті скринінгових програм. Отож, однією з най-більш серйозних проблем в управлінні ОЗ виявився низький управлінський потенціал і прийняття непродуманих управлінських рі-шень11, тобто, по-суті, неякісних.

У 2005 р. керівник Кокранівського співро-бітництва РФ В. Власов стверджував, що ДМ – це різновид медичної практики, що базу-ється на кращих наукових результатах, і представляє собою найбільше звуження того, що ми можемо знайти на полі клінічної епі-деміології (її ще образно називають наукою мистецтва медицини). Науковець засвідчив появу за кордоном таких нових понять як «доказова сестринська справа», «доказовий менеджмент в ОЗ», «доказове витрачання фінансів в ОЗ». Він вважає це виправданим, оскільки всі дії в управлінні ОЗ повинні ба-зуватись на твердій науковій основі1. Мож-ливість існування доказової соціальної меди-цини передбачав ще на початку 2000-х років відомий вітчизняний організатор ОЗ та ви-знаний фахівець із соціальної медицини проф. Пономаренко В.М. В решті решт, ДМ перебудувала клінічну діяльність, забезпе-чивши її основою для прийняття науково-обґрунтованих клінічних рішень. З часом ви-користання принципу науково обґрунтовано-го підходу, заснованого на доказах, стало дій-сно з успіхом використовуватися за кордоном у різних напрямках медицини: етиці, психо-терапії, медсестринстві, стоматології, згодом – в організації та управлінні ОЗ4.

Дослідженнями в дальньому зарубіжжі бу-ло доведено, що доказове управління в ОЗ пояснює, як менеджери ОЗ можуть переходи-ти від суб’єктивного прийняття рішень до ви-

користання всієї наявної об’єктивної інфор-мації для прийняття виважених, доказових та науково-обґрунтованих рішень. Такий під-хід був названий Evidence-Based Manage-ment (EBM) (доказовий менеджмент, доказо-ве управління), що дозволяє організатору ОЗ об’єктивізувати своє рішення на основі фак-тичних даних управління, отриманих із різ-них авторитетних джерел і спеціально оціне-них. Діапазон дієвості цього підходу доволі широкий – від планування кількості стаціо-нарних ліжок та операційних до впливу на розвиток професійних якостей лідера. Мето-дологія EBM в ОЗ охоплює також аспекти потенційних витрат і вигод щодо застосуван-ня доказового управління в ОЗ12. На сучас-ному етапі розвитку суспільства концепція EBM стрімко поширюється за кордоном. Її суть полягає у використанні при прийнятті управлінських рішень незаперечних фактів, а не певних міркувань керівників4,9,20. Вико-ристання принципів ЕВМ сьогодні визнано важливим інструментом для перевірки ефек-тивності запропонованих організаційних технологій, що дає змогу на основі аналізу великих сукупностей фактичних даних отримати систему доказів для прийняття управлінських рішень3,4. При цьому ВООЗ рекомендує, щоб системи ОЗ підвищували ефективність роботи, взявши на озброєння принцип ЕВМ на засадах науково-обґрун-тованого підходу17.

Поняття «науково-обґрунтованого» підходу, запозичене з клінічної медицини, в органі-зації ОЗ почало застосовуватися спочатку для оцінки ефективності профілактичних програм, пропаганди здорового способу жит-тя, пізніше призвело до розробки науково-обґрунтованої політики в ОЗ – Evidence based policy (EBP). У глосарії науково обґрунтова-ної ОЗ19 EBP визначається як діяльність у галузі ОЗ, під час якої відбувається обґрунто-ване, чітке та обачливе використання дока-зових даних для прийняття рішень щодо розвитку системи ОЗ задля досягнення по-ставлених перед нею цілей. Із наведеного стає зрозумілим, що доказова соціальна ме-дицина дістала повне право на існування, проте опанування її постулатами виявилось навіть складнішим за аналогічні стосовно ДМ, що застосовується в клінічній практиці. На це вже вказують і вітчизняні науковці, зокрема В.М. Лехан4. Автор стверджує, що парадигма ДМ для організаторів ОЗ дещо розширюється – окрім класичних постулатів, для управлінців з'являється необхідність ви-користання певної системи доказів як основи для прийняття обґрунтованих управлінських



2010, №34

79

рішень. Потрібні не лише докази ефективно-сті медичних технологій, як у ДМ, але й інша доказова інформація. Необхідно достовірно знати, які проблеми вимагають першочерго-вого рішення, які стратегії розвитку най-більш доцільні, які втручання і медичні тех-нології доведено ефективні, які з ефективних втручань мають найбільш позитивний вплив на здоров'я населення, в т.ч. при обмеженій кількості ресурсів, яка модель управління якістю медичної допомоги (ЯМД) найбільш відповідає ситуації тощо4. Слід зазначити, що ЕВМ виходить із того, що опора на факти і використання більш надійної і глибокої логі-ки дозволяє досягти більших успіхів. Факти-чний аналіз ефективності або неефективності тих чи інших управлінських новацій; розу-міння небезпеки напівправди, яка становить значну частку постулатів менеджменту, що вважаються беззаперечними; відмова від яв-них помилкових поглядів, іноді рекомендо-ваних вельми поважними особами складає основу ЕВМ18.

Національний план розвитку системи ОЗ на період до 2010 р.8, серед інших завдань, поставив перед фахівцями галузі ціль щодо удосконалення управління ЯМД, в т.ч. й шляхом гармонізації цих процесів відповідно до європейських вимог2. Аналіз можливих шляхів реалізації впровадження в Україні EBM, як елементу доказової соціальної ме-дицини, засвідчив, що такий підхід нерозри-вно пов'язаний з глобальною системою – Оцінкою Технологій в ОЗ, Health Technology Assessment (НТА), яка сьогодні активно впроваджується в ЄС2. Адже пріоритетною ціллю НТА (мультидисциплінарного проце-су, що підсумовує інформацію щодо медич-них, соціальних, економічних та етичних пи-тань, які стосуються використання медичних технологій у систематичному, прозорому, не-упередженому, розвинутому форматі2,16) є сприяння формуванню безпечної, ефективної політики ОЗ, що зосереджена на пацієнті та націлена на досягнення найкращої ціннос-ті16. В сучасних умовах розвитку світової ОЗ НТА розширилась до вирішення питань на всіх рівнях прийняття рішень у медичній галузі. Сьогодні, завдяки методам НТА, ста-ло можливим прийняття обґрунтованих рі-шень на 4-х рівнях2. Щодо принципів ЕВМ, то нас би особливо цікавили такі рівні НТА як прийняття обґрунтованих рішень на рівні популяції (наприклад, втручання на рівні ОЗ, які спрямовані на покращення здоров'я населення, в основному за допомогою профі-лактичних заходів); а також на рівні політи-ки (наприклад, шляхи організації, законо-

давство і фінансування системи ОЗ)2. Разом із тим, НТА використовуються різними фахі-вцями ОЗ, які приймають рішення, однак, у ракурсі ЕВМ об’єктом нашої уваги будуть ча-стково регулюючі органи для прийняття до-звільних рішень; платники медичних послуг системи ОЗ (в частині керівників ОЗ), які повинні вирішувати, чи має бути включена технологія в перелік послуг та пільг і, якщо так, то як вони повинні відшкодовуватися; керівники ОЗ, які планують запровадження програм з громадського здоров'я (наприклад, вакцинації, діагностики та екологічних про-грам у галузі)14,21.

Вперше в Україні термін НTA вживається в матеріалах Проекту ЄС «Сприяння реформі вторинної медичної допомоги в Україні» (Project EuropeAid/123236/C/SER/UA)2,7. Пев-ні аспекти ЕВМ в ОЗ, хоча й без посилання на НТА, вивчались і частково впроваджува-лись вітчизняними науковцями Лехан В.М., Крячковою Л.В., Зюковим Л.О.3,4. Проте, на нашу думку, в дослідженнях названих авто-рів йшлося про перші два рівні обґрунтуван-ня рішень за методами НТА – на технологіч-ному рівні (наприклад, застосування лікар-ських засобів, обладнання, методів діагнос-тики тощо) та на рівні особи/пацієнта (кліні-чних втручань, які спрямовані на покращен-ня здоров’я окремих пацієнтів)2. Першою до-сить глибокою оглядовою працею в Україні щодо міжнародного досвіду застосування са-ме НТА вважаємо дослідження Т.М. Думен-ко2. В Україні ще відсутні системні дослі-дження щодо критеріїв якості управлінських рішень та їх науково-обґрунтований реєстр, у той же час, на нашу думку, їх промоція та реальне впровадження, особливо на рівні «низового» менеджменту, може сприяти ак-тивному поступу ЕВМ у вітчизняну ОЗ. На-томість у РФ деякі науковці пропонують уве-сти спеціальні критерії прийняття управлін-ських рішень в ОЗ: прозорість, базування на доказах і обов’язкове експертне обговорен-ня11. Разом із тим, ці автори вважають, і ми поділяємо їх думку, що підвищити якість прийняття управлінських рішень в ОЗ мож-ливо шляхом аналізу закордонного і вітчиз-няного досвіду та застосування методів ком-плексної оцінки медичних технологій, а та-кож через обговорення зі всіма зацікавлени-ми сторонами11.

Безумовно, реалізація в країнах, що розви-ваються, заходів у галузі ОЗ, які зарекомен-дували себе успішно в більш розвинутих державах, була важкою і нерідко розчарову-вала. Механізм проведення НТА та подаль-шої трансформації результатів з однієї краї-



80

ни до іншої, наражається на невдачу в силу існуючих відмінностей між країнами та сис-темами ОЗ2. Оскільки в різних країнах існу-ють суттєві відмінності щодо культури, нау-ково-дослідної бази ОЗ, а також процесів прийняття рішень лікарями і менеджерами, то уніфікація процесу управління на основі ідеї науково-обґрунтованої практики повинні бути адаптовані до можливостей і умов фун-кціонування системи ОЗ і не можуть бути механічно перенесеними з іншої системи. Тож стає необхідним використання в ракурсі означеної проблеми досвіду країн із розвину-тою системою ОЗ та її менеджментом на ос-нові постулатів ДМ, де вивчається проблема спільного залучення керівників ОЗ і науко-вців для заохочення використання доказів у прийнятті управлінських рішень. У цьому плані є актуальним формування певних бло-ків (так званих кластерів), в які входили б спонсори ОЗ, державні та громадські органі-зації ОЗ, інвестори наукових досліджень та академічні центри для отримання більших можливостей при спільній діяльності, досяг-нення погодженості в діях, що сприятимуть розвитку управлінської практики на основі фактичних даних чи ДМ22. Такі кластери вже починають зароджуватись в сусідній країні, що нещодавно увійшла в ЄС, Польщі. Вважаємо, що реальним для України було б долучитись до участі в таких кластерах, у т.ч. на території Східної Європи, що потребувало б, мабуть, менше інвестицій з боку нашої дер-жави, натомість – вплинуло б на впрова-дження вітчизняного ЕВМ в ОЗ. Сьогодні ми все ще спостерігаємо недостатність євроінтег-рації вітчизняної ОЗ, зокрема в частині роз-витку та впровадження ЕВМ. Попередні ре-зультати наших досліджень показують, що правдоподібно освіченість вітчизняних орга-нізаторів ОЗ щодо ЕВМ все ще низька. У той же час, більшість країн, агенцій та програм спрямовані на створення штату співробітни-ків, які знайомі з НТА. Ці фахівці мають пройти відповідну підготовку спочатку за такими напрямками, як медицина, клінічна епідеміологія, біостатистика, економіка ОЗ і ресурси медичної інформації2. За своїм зміс-том, на нашу думку, ця підготовка нагадує блок дисциплін, які, по-суті, має досконало опанувати спеціаліст із соціальної медицини та організації ОЗ. Крім того, система НТА передбачає широке залучення спеціально підготовлених експертів, а ЕВМ опирається на прозорий, неупереджений і фаховий ау-дит. Отож, на практиці науково обґрунтована

ОЗ повинна базуватися на об'єднанні факти-чних доказів із думками і знаннями кращих експертів з урахуванням національного кон-тексту (історичного, соціально-економічного, культурного тощо)13 країни чи регіону, де ЕВМ впроваджується. При цьому експертам слід притримуватись головного принципу ЕВМ – базування на фактах15.

Таким чином, проведене нами дослідження дозволило виокремити основні, на нашу дум-ку, проблеми впровадження ЕВМ в ОЗ Укра-їни, вирішення яких дасть змогу реалізувати з часом цю перспективну сучасну технологію в нашій державі: 1. Правдоподібно все ще низька освіченість

організаторів ОЗ щодо ЕВМ; 2. Незначна кількість наукових досліджень,

присвячених ЕВМ, а відтак – публікацій з проблеми;

3. Неможливість трансформації у повному обсязі досягнень розвинутих країн щодо ЕВМ в нашій державі;

4. Практично відсутність підготовлених фа-хівців із ЕВМ;

5. Закоренілість рутинних стереотипів управлінського мислення та відмова від новацій у цьому процесі;

6. Наявність залишків, а іноді й пріоритет-ність «ручного» адміністрування та непо-хитність бюрократично-наказового мето-ду управління в системі ОЗ;

7. Відсутність системних досліджень, реєст-ру, промоції та реального впровадження критеріїв якості прийняття управлінсь-ких рішень;

8. Недостатня підготовка з сучасної інфор-матики управлінців в ОЗ всіх рівнів;

9. Відсутність спеціальної інституції (на-приклад, центру) з оцінки якості в ОЗ (якості технологій, ресурсу, процесу, ре-зультатів, менеджменту тощо);

10. Недостатність євроінтеграції вітчизняної ОЗ, зокрема в частині розвитку та впро-вадження ЕВМ, а також у частині норма-тивно-правової бази.

Ці проблеми стандартизовані нами за ске-рованістю, що дає змогу в подальшому опра-цьовувати та розвивати шляхи їх усунення: кадрові (підготовка працівників ОЗ та набут-тя і підвищення фаховості експертів); стерео-типні (мотиваційні, усталені); пов’язані з оцінкою якості (критеріальні); трансформа-ційні (еталонні); науково-дослідні; інформа-ційні (освітянські); інституційно-структурні; міжнародні (євроінтеграційні).



2010, №34

81

Висновки: 1. Сьогодні можна констатувати ствер-

дження в світовому науково-медичному просторі нового напрямку – доказова со-ціальна медицина, який стрімко розвива-ється закордоном. Пріоритетна складова цього напрямку – доказовий менеджмент в охороні здоров’я ще недостатньо знаний в Україні, що вимагає подальших систем-них медико-соціальних досліджень у цьому напрямку з метою покращення якості управлінських рішень у галузі.

2. Виокремлення основних, на нашу думку, проблем впровадження ЕВМ в охороні здоров’я України, дозволило визначити пріоритетні шляхи їх усунення та попе-редньо означити напрямки подальших напрацювань у ракурсі досліджуваного питання.

3. Першочерговими завданнями щодо впро-вадження ЕВМ в Україні вважаємо: за-безпечення доказовою інформацією

управлінців медичної галузі всіх рівнів щодо якості прийняття рішень; налаго-дження цього процесу через використан-ня е-технологій та Інтернет-ресурсів; вне-сення в навчальні плани післядипломної підготовки організаторів охорони здоров’я всіх рівнів вищих медичних закладів ІІІІV рівнів акредитації питань, пов’язаних із доказовим менеджментом в охороні здоров’я; забезпечення підготовки фахових викладачів та експертів щодо означеного питання.

4. Вважаємо доказовий менеджмент в охо-роні здоров’я важливою складовою дока-зової соціальної медицини та одним із пріоритетних сучасних чинників концеп-ції управління якістю в охороні здоров’я, головним механізмом покращення якості управлінських рішень.

Література: 1. Верещагин Н.В. Доказательная медици-

на в клинической практике / Н.В. Вере-щагин, О.Ю. Реброва // Новые Медицин-ские Технологии. – 2002. – №5. – С. 45 48.

2. Думенко Т.М. Аналіз міжнародного до-свіду застосування оцінки технологій в охороні здоров’я (Health Technology Assessment) / Т.М. Думенко // Вісник соці-альної гігієни та організації охорони здоров’я України. – 2009. – №3. – С. 7682.

3. Лехан В.М. Наукове обґрунтування під-ходів до управління якістю стаціонарної спеціалізованої медичної допомоги на принципах доказового менеджменту / В.М. Лехан, О.Л. Зюков // Україна. Здо-ров’я нації. – 2008. – №34. – С. 174177.

4. Лехан В.М. Використання доказового ме-неджменту – запорука визначення ефек-тивної стратегії розвитку охорони здо-ров’я / В.М. Лехан, Л.В. Крячкова // Схід-ноєвропейський журнал громадського здоров’я. – 2008. – №4. – С. 5860.

5. Моисеев С.В. Медицина, основанная на доказательствах / С.В. Моисеев // Доказа-тельная медицина в России. – 1999. – С. 18–21.

6. Смирнов Ф. Доказательная медицина – ценный инструмент, но часто ли им поль-зуются врачи и руководители здраво-охранения? / Ф. Смирнов // Медицинская газета. – 2005. – №90. С. 89.

7. Посібник для розробників клінічних ре-комендацій/медичних стандартів / [Заг. ред. Г. Росс, О. Новічкова]. – К. : NICARE, 2006. – 166 с.

8. Постанова Кабінету Міністрів України від 13 червня 2007 р. №815 «Національ-ний план розвитку системи охорони здо-ров’я на період до 2010 року». [Електрон-ний ресурс]. – Режим доступу: http:// www.moz.gov.ua/ua/portal/dp_20070613

9. Пфеффер Дж. Доказательный менедж-мент: новейшая концепция управления от Гарвардской школы бизнеса / Дж. Пфеффер, Р. Саттон. // Издательство «Эксмо» – М. – 2008. – 384 с.

10. Сакет Д.Л. Доказательная медицина в России / Д.Л. Сакет // Заключительный отчет по проекту. Пер. с англ. – 1999. –С. 18.

11. Улумбекова Г.Э. Здравоохранение Рос-сии. Что надо делать: научное обоснова-ние «Стратегии развития здравоохране-ния РФ до 2020 года» / Г.Э.Улумбекова // М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2010. – 592 с.

12. Anthony R.K. Evidence-Based Management in Healthcare / Anthony R.K., David J. F., Richard D. // AUPHA/HAP Book Soft-bound. – 2009. – 300 p.

13. Brownson R.C. Evidence Based Public Health / Brownson R.C., Elizabeth A. Baker, Terry L. Leet, Kathleen N. Gillespie // New York: Oxford University Press, 2003. – P. 128.



82

14. Dennett L. Health Technology Assessment on the Net: A Guide to Internet Sources of Information / L. Dennett, Т. Chatterley. 10th ed. Edmonton, AB: Institute of Health Economics. – 2008. – 36 р. [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.ihe. ca/documents/HTA_10thedition_0.pdf

15. Donabedian A. The Quality of Care: How Can It Be Assessed / A. Donabedian // JAMA. – 1988. – №12. – P.1743–1748.

16. Kristensen F. Health Technology Assess-ment Handbook / F. Kristensen, H. Sig-mund // Copenhagen: Danish Centre for Health Technology Assessment, National Board of Health. – 2007. – 188 р.

17. Peter C. Оценка эффективности реформи-рования системы здравоохранения: опыт, проблемы и перспективы ЕРБ ВОЗ, Ко-пенгаген // C. Peter, Е. Mossialos, І. Pa-panicolas // Региональная публикация ВОЗ, 2008. – 24 с.

18. Pfeffer J. Hard Facts, Dangerous Half-Truths and Total Nonsense. Profiting from Evidence-Based Management. / J. Pfeffer, R. Sutton. London: Harvard Business School Press, 2006. – 384 p.

19. Rabin B.A. A glossary for dissemination and implementation research in health / B.A. Rabin, R.C Brownson, D.Haire-Joshu // J Public Health Manag. Pract. – 2008. – №2. P. 117–123.

20. Smits H.L. Quality management and con-sumer protection under the President's Health Reform Plan / H.L. Smits // Qual. Letter. – 19931994. – Dec./Jan. – P. 26.

21. Velasco-Garrido M. An introduction to ob-jectives, role of evidence, and structure in Europe: Policy brief of European Observa-tory on Health Systems and Policies / M. Velasco-Garrido, R. Busse // World Health Organization on behalf of the European Observatory on Health Systems and Poli-cies. – 2005. – 24 p.

22. Walshe K. Evidence-based management: from theory to practice in health care / К. Walshe, Т. Rundall // PubMed. – 2001. №3. P. 429457.

УДК 614.2:[61:001.8] ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ СОЦИАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА – СОВРЕМЕННОЕ НАПРАВЛЕНИЕ В РАЗВИТИИ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ВНЕДРЕНИЯ В УК-РАИНЕ А.Б. Зименковский1, Д.В. Данко2, М.К. Хобзей3 Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого1, г. Львов, Украина Ужгородский национальный университет2, г. Ужгород, Украина Департамент развития медицинской помощи МЗ Украины3, г. Киев, Украина Резюме: Проведено исследование по разработке путей повышения качества управленческих реше-ний, которые принимаются в здравоохранении, посредством анализа проблем и перспектив внедре-ния доказательной социальной медицины в систему здравоохранения Украины на современном эта-пе. Выделены 10 основных проблем внедрения доказательного менеджмента в здравоохранение Ук-раины, которые стандартизированы за направленностью, что дает возможность в дальнейшем прора-батывать и развивать пути их устранения: кадровые; стереотипные; связанные с оценкой качества; трансформационные; научно-исследовательские; информационные; институционно-структурные; международные. Ключевые слова: доказательная социальная медицина, здравоохранение Украины.

UDC 614.2:[61:001.8] EVIDENCE-BASED SOCIAL MEDICINE – MODERN TREND IN THE DEVELOPMENT OF HEALTH CARE: PROBLEMS AND PROSPECTS FOR IMPLEMENTATION IN UKRAINE A.B. Zimenkovsky 1, D.V. Danko 2, M.K. Hobzey3

Danylo Halytsky Lviv National Medical University1, Lviv, Ukraine Uzhgorod national university 2, Uzhgorod, Ukraine Department of Health development Ministry of Health of Ukraine3, Kyiv, Ukraine Summary: A study due to the development of ways to improve the quality of managerial decisions that are taken in Health Care through the analysis of problems and prospects for the introduction of evidence-



2010, №34

83

based social medicine in Ukraine Health Care system at the present stage was conducted. Identified 10 major problems implementing evidence-based management in Ukraine Health Care, that were standard-ized for orientation, which makes it possible to further study and develop ways of their overcoming them: Human Resources; stereotypes; associated with assessing quality; transformation; scientific research; in-formation; institutionally-structure; international. Keywords: evidence-based social medicine, Ukraine Health Care.


Формулярна система та медикаментозне забезпечення закладів охорони здоров’я


84

Формулярна система та медикаментозне забезпечення закладів охорони здоров’я УДК 614.274.001.83(100)

В.Є. Бліхар

МІЖНАРОДНИЙ ДОСВІД РОЗВИТКУ ФОРМУЛЯРНОЇ СИСТЕМИ

ДП «Державний експертний центр» МОЗ України, Центральний формулярний комітет МОЗ України,

м. Київ, Україна


Резюме: представлений досвід європейських країн, США, Канади та країн СНД щодо розвитку на-ціональних формулярних систем, загальні тенденції та особливості побудови формулярної системи та принципи створення формуляру, як важливого елементу системи. Надана характеристика Базового формуляру ВООЗ, що слугує взірцем для країн, які розпочинають процес розробки формуляру. Вста-новлено, що сучасні моделі стандартизації фармакотерапії ґрунтуються на даних клінічної епідеміо-логії, доказової медицини, фармакоепідеміології, фармакоекономіки. Ключові слова: раціональна фармакотерапія, формулярна система, формуляр лікарських засобів.

Вступ. Розвиток системи стандартизації медичної допомоги (МД) в Україні, перехід її на сучасний методологічний рівень, що ґрун-тується на принципах доказової медицини (ДМ) є передумовою для створення формуля-рної системи (ФС) в охороні здоров’я (ОЗ) України. У зв’язку з цим, важливим є аналіз досвіду зарубіжних країн щодо створення національних моделей ФС, оскільки, напри-клад у Великій Британії, процес її побудови розпочався з 1949 р. Цінними для України є здобутки країн близького зарубіжжя, у пер-шу чергу Росії, країн Прибалтики – оскільки впровадження ФС здійснюється в умовах і часі, наближених до українських реалій.

Мета дослідження. Обґрунтування меха-нізму для формування безпечної, ефективної політики раціональної фармакотерапії (ФТ), що зосереджена на пацієнтові та націлена на досягнення головної цінності для суспільства – здоров’я населення, в тому числі шляхом застосування досвіду країн з ефективною ФС.

Матеріали та методи дослідження. Ме-тод системного підходу, бібліо-семантичний, структурно-логічного аналізу.

Результати дослідження та їх обгово-рення. У науковій літературі дуже часто тер-мін «формулярна система» вживається лише у контексті страхової медицини. Проте такий підхід є, на нашу думку, спрощеним. Як по-казує аналіз досвіду розвинених країн, ФС як базис раціональної ФТ, ефективно функ-ціонує в умовах різних форм фінансування ОЗ – державного, приватного та фінансуван-

ня в рамках соціального страхування. Краї-нами з державним фінансуванням системи ОЗ, що взяли на озброєння класичну модель ФС, є Велика Британія, Канада, Швеція, Італія. Не менш ефективно ФС реалізує свої функції в умовах країн із фінансування ОЗ в рамках програм соціального страхування – Німеччина, Австрія, Бельгія, Данія, Фран-ція, Голландія, Японія1,4,5,9,12,24,26.

Історія запровадження ФС у країнах Захід-ної Європи бере свій початок у 30-х роках ХХ ст. у Франції, коли були укладені списки найбільш вживаних лікарських засобів (ЛЗ). Згодом, ЛЗ, що включені до переліку, був наданий статус ліків, вартість яких компен-сують страхові компанії. На сьогодні в націо-нальній ФС Франції існує список ЛЗ, яким забороняється застосування тих чи інших ліків при певних нозологіях та, який містить інформацію про можливі побічні реакції ЛЗ.

Одночасно у Великій Британії почали укладатися окремі формуляри страхових компаній. Після початку Другої світової вій-ни формуляри були об’єднані в Національ-ний військовий формуляр, який містив склад ЛЗ із речовинами, призначеними для заміни дефіцитних імпортних інгредієнтів. Перший Британський Національний Формуляр (British National Formulary) (BNF) розробле-ний у 1949 р. після створення Національної служби ОЗ Великої Британії. Довідники, що публікувались аж до 2-ї половини 70-х років XX ст., містили неповну інформацію про лі-ки.



2010, №34

85

Оновлений BNF із 1981 р. почав розробля-тися як довідник, який, окрім переліку ЛЗ, містить науково обґрунтовані рекомендації про переваги застосування ліків у певних клінічних ситуаціях7.

Завдяки багаторічному досвіду ефективно-го використання BNF став класичним «золо-тим» зразком та загальноприйнятим стан-дартом формуляру.

Запорукою успіху та високого авторитету BNF є доказово-обґрунтована інформація, суворий редакційний процес та незалежність керівного органу – Об’єднаного формулярно-го комітету.

Високий методологічний рівень чергового випуску BNF ґрунтується на систематичному використанні таких первинних джерел ін-формації як короткі характеристики ЛЗ (англ. – Summary of Product Characteristics – SPC), що затверджуються при реєстрації ЛЗ; дані наукової літератури (статті у провідних медичних та фармацевтичних журналах, особливо при виявленні розбіжностей між інформацією, що містить довідник, та інфор-мацією, вказаною в науковій літературі); сис-тематичні огляди (включаючи Cochrane Li-brary та інші електронні бази даних); клініч-ні настанови, розроблені National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), the Scottish Medicines Consortium (SMC), і the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN); довідники (авторський колектив тіс-но співпрацює з розробниками Martindale: The Complete Drug Reference шляхом взаємо-обміну інформацією про раціональне викори-стання ЛЗ). Важливе місце серед джерел ін-формаційного наповнення BNF займає нор-мативно-правова інформація (узгодження з текстами Британської Фармакопеї, інформа-ції Регуляторного Агентства з ЛЗ та виробів медичного призначення (the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency – MHRA), Міністерства внутрішніх справ Ве-ликої Британії, а також актуальна інформа-ція про ціни ЛЗ (дані уповноваженого органу з питань ціноутворення). Ліки, рекомендова-ні до застосування вищевказаними джерела-ми, мають пріоритет щодо включення до BNF. Прозорість процесу створення BNF за-безпечується активною співпрацею колекти-ву розробників, редакційної команди з кори-стувачами та виробниками ЛЗ щодо оптимі-зації інформації у BNF3,7,16,17,21.

Система надання інформації в BNF засно-вана на міжнародній Анатомо-терапевтично-хімічній класифікації (АТС). Для кожної те-рапевтичної групи пропонується огляд із за-значенням основних ЛЗ, другорядних, нових

та ЛЗ, які не рекомендовано призначати за вказаними показаннями. Для основних груп хвороб наводяться стислі стандартні фарма-котерапевтичні методики.

Окрім детального опису кожного ЛЗ, вклю-ченого до BNF, документ містить наступну корисну інформацію – настанову щодо пра-вил виписування рецептів, перелік інформа-ційних служб Великої Британії, уповноваже-них надавати інформацію про медичне засто-сування ЛЗ з номерами телефонів; перелік нових включених та виключених із BNF лі-ків, перелік вилучених з обігу ліків, інфор-мацію щодо системи аналізу виписування ліків, зареєстрованих у Великій Британії, та їх цін, яка надає лікарям дані по всій країні про помилки, допущені в процесі призначен-ня медикаментів. Додатки також містять ко-рисну інформацію про календар щеплень, системи звітності про побічні реакції ЛЗ, ре-комендації щодо лікування отруєнь, дані про взаємодію ліків та правила застосування ме-дикаментів у особливих групах хворих – діти, підлітки, особи похилого та старечого віку, пацієнти з ураженнями життєво необхідних органів та систем, вагітні та породіллі.

BNF, як медико-технологічний документ, що визначає правила використання ЛЗ у ме-дичній практиці Великої Британії, з часом набував свого якісного розвитку не лише шляхом розробки інноваційних форм інфор-мації, але й через опрацювання окремих ви-дань BNF для дітей (British National Formu-lary for Children), Формуляру для паліатив-ної допомоги (Palliative Care Formulary), а також Формуляру для середнього медичного персоналу, який має право виписувати ре-цепти на придбання ЛЗ (Independent Pre-scriber Formulary, The Prescribing Reference for Nurses)3,17,22,28. Розробка та впровадження формулярів, призначених для використання за спеціальними показаннями, збагатили та урізноманітнили інструментарій ФС Великої Британії.

У Німеччині наприкінці 60-х років ХХ ст. почали формуватися перші принципи ФС шляхом створення списків ЛЗ, які рекомен-дувалися до застосування при певних нозо-логіях. Зміст цих списків був практично від-разу узгоджений із страховими компаніями, які займаються медичним страхуванням, оскільки стало зрозуміло, що лікарям також важливо знати, за які призначені медика-менти хворі зможуть отримати компенсацію. На базі цих списків у 2002 р. за ініціативи Федерації терапевтів Німеччини в цій країні офіційно запроваджено ФС.



86

У Франції у 1993 р. вперше була впрова-джена ФС разом із Довідником референтних ЛЗ (References Medicales Opposables – RMO) та «пропозиціями щодо належної практики, або стратегіями діагностики та терапії»1,14. Формуляр у цій країні був представлений «негативним переліком», який визначав не-безпечні та недоцільні заходи та лікарські призначення, які не треба використовувати у медичній практиці. Поява такого переліку позитивно вплинула на розуміння лікарями того, що таке належна медична практика: 60% опитаних лікарів вважають RMO корис-ними для їх практики. Пізніше на прохання національної системи медичного страхуван-ня були розроблені «позитивні переліки» для тих хвороб та станів, для яких складно ви-значити «негативні рекомендації». Націона-льна система страхування Франції відповід-но до формуляру компенсує від 35% до 65% роздрібної ціни призначеного ЛЗ у залежно-сті від його типу. Залишок ціни відшкодову-ється за рахунок додаткових систем страху-вання8.

В основу впровадження ФС Австрії були покладені результати вивчення ефективності медикаментів та їх вартість. Функціонування ФС підтримується як органами влади, так і національною системою страхування краї-ни29.

В Данії ФС спочатку була запроваджена на рівні окремих «експериментальних» регіонів країни. Згодом, коли доцільність та ефекти-вність ФС стали очевидними, система була поширена на всю територію країни18.

В Іспанії ФС має формат окремих «дирек-тив за нозологіями», в яких прописана мето-дика лікування та зазначені рекомендовані ЛЗ. Згодом на зміну цій системі має прийти Національна програма застосування ліків, яка активно розробляється. У Фінляндії на сьогодні видано понад 700 подібних дирек-тив. У них також прописані механізми замі-ни одних медикаментів на інші, зокрема ори-гінальних на генеричні та навпаки1.

Серед країн Західної Європи засади ФС є обов’язковими до виконання лише у 3-х краї-нах – Франції, Італії, Австрії2.

Окрім європейських країн ФС успішно функціонує у Канаді. У цій країні на рівні провінцій законодавчо діють настанови з економічного аналізу фармацевтичних про-дуктів23. Для розгляду питання щодо вклю-чення ЛЗ до формуляру, наприклад, у прові-нції Онтаріо, клінічна документація обов’язково має відображати терапевтичні переваги ЛЗ, а саме мати об’єктивні докази більш високої ефективності застосування да-

ного ЛЗ для лікування порівняно з альтер-нативним медикаментом. Крім того, ЛЗ по-винен мати високий рівень безпеки, що про-являється нижчою токсичністю і меншою кі-лькістю побічних або небажаних реакцій і/чи ефектів, бути більш зручним у режимі дозу-вання, мати потенційно низький ризик зло-вживання (або передозування) чи неправи-льного застосування. Стосовно вартості ЛЗ необхідним аргументом для включення до формуляру є підтвердження потенційних економічних переваг перед ЛЗ, що вже включені до формуляру.

Відомим зразком ефективного формуляру є Саскачеванський Формуляр (Канада) – пе-релік ЛЗ високої якості з доведеною терапев-тичною ефективністю, вартість яких відшко-довується державою згідно з Лікарським бю-джетом (Drugs Plan). Формуляр затверджу-ється Міністерством ОЗ Канади спільно з Са-скачеванським Формулярним комітетом. Го-ловна мета створення Формуляру – визначи-ти ЛЗ першої лінії, що дасть змогу лікарям обирати ефективний курс лікування більшо-сті пацієнтів. Аналогічно до BNF, Саскаче-ванський Формуляр переглядається (переви-дається) 2-чі на рік27.

Цікавим є приклад США, де система ОЗ представлена 2-ма основними громадськими програмами: для осіб віком старше 65 років – Medicare (медичний догляд), для бідних та осіб з особливими потребами (інвалідів) – Medicaid, а також великою кількістю приват-них систем страхування, які охоплюють пра-цююче населення15. В таких умовах функціо-нування ФС здійснюється без загальнодер-жавного формуляру, виключно через розга-лужену мережу регіональних та корпоратив-них формулярних переліків, які застосову-ються в межах певного штату, в роботі окре-мого лікувально-профілактичного закладу (ЛПЗ) чи страхової компанії, що прописуєть-ся у відповідних угодах чи статутах. Фактич-но існує така ж кількість формулярів, як і планів страхування. Слід зазначити, що фор-муляри за змістом, переліком включених ЛЗ, рівнем відшкодувань вартості ліків видозмі-нюються та удосконалюються відповідно до можливостей страхових планів. За даними Haiden A. Huskamp et al. (2005), які вивчали переваги використання формулярів у системі Medicare, питання підвищення доступності ЛЗ пацієнтам шляхом впровадження форму-ляру носить багатовекторний характер і охо-плює наступні аспекти: адекватне визначен-ня терапевтичних категорій і класів, яких стосується формуляр, належна якість відбору ЛЗ до формуляру, рівень та механізм від-



2010, №34

87

шкодування вартості ЛЗ, а також ефектив-ний менеджмент формулярного процесу19.

Масштабне впровадження ФС у практику страхових програм США почалося з 1965 р., коли Об'єднана комісія з акредитації ліка-рень (JCAH) внесла до акредитаційних умов наявність фармакотерапевтичної комісії у кожній лікарні. У 1969 р. цільова група з призначення ліків (Task Force on Prescription Drugs) визнала, що використання формуляра не є гарантією високої якості МД, раціональ-ного призначення та ефективного контролю за витратами, проте досягнути цих цілей складно, якщо не неможливо, без формуляру. У той час, більшість компаній мали досвід роботи лише із стаціонарними формулярами. Необхідність охоплення формулярним про-цесом ЛПЗ, що надають МД амбулаторно, спочатку передбачає створення єдиного фор-муляру, який буде застосовуватися як для стаціонарної, так і для амбулаторної допомо-ги. Керівництво ЛПЗ скоро усвідомило, що для ефективного управління витратами в амбулаторних умовах необхідно створення окремого формуляру.

Впровадження ФС національного рівня по-требує постійного моніторингу та регулюван-ня: впливу ФС на якість МД, на обсяги вида-тків для покриття потреб системи ОЗ, тера-певтичної заміни як фактору обмеження лі-карів у виборі ліків для пацієнтів, а в деяких випадках – як потенційний чинник виник-нення конфлікту інтересів20,25.

Тому корисним доповненням до ФС є про-грама оцінки використання ліків (Drug Utili-zation Evaluation – DUE), метою якої є по-стійний збір та аналіз даних щодо ефектив-ності, безпеки та раціонального використан-ня ліків31. Належно розроблена DUE про-грама містить конкретні критерії для оцінки доцільності використання ЛЗ та оцінки над-мірного / неповного обсягу використання ФТ і є цінним механізмом для оцінки ефектив-ності формуляра.

Необхідно зазначити, що в 1999 р. у США була спроба запровадити ФС на державному рівні, проте без успіху. Основними причина-ми цього стала дефрагментована система ОЗ США, необов’язковість медичного страхуван-ня та протести з боку медичних та фармацев-тичних асоціацій, які розцінили ФС як спро-бу обмежити свободу їх професійної діяльнос-ті.

Досвід успішного використання формуляру ЛЗ у різних країнах світу спонукав ВООЗ узагальнити наявні дані та розробити Базо-вий формуляр ВООЗ, який міг бути взірцем для країн, що починають впроваджувати ФС.

В основі створення Базового формуляру ВООЗ покладено концепцію основних ЛЗ, яка визначає невелику кількість ретельно підібраних життєвонеобхідних ліків із дове-деною ефективністю, безпекою та якістю. Відповідно до цієї концепції використання в медичній практиці основних (життєвонеобхі-дних) ЛЗ призводить до покращання ОЗ, кращого застосування ліків та зниження ви-трат для більшості населення з подібними захворюваннями. До списку важливих ліків ВООЗ, 15-го перегляду, включено понад 300 ЛЗ та засобів для профілактики або лікуван-ня основних захворювань. Базовий формуляр ВООЗ містить детальну інформацію про по-казання, дозування, побічні ефекти, проти-показання та застереження для ліків, які включені до списку основних (життєвонеобхі-дних) разом із рекомендаціями щодо їх вико-ристання. Завданням Базового формуляру ВООЗ є те, щоб стати відправною точкою для національних уповноважених в ОЗ органів влади в розробці своїх національних форму-лярів30,32.

На пострадянському просторі перші спроби впровадження ФС було здійснено у 90-х рр. минулого століття. Перший формуляр націо-нального рівня був розроблений в Естонії (1996 р.), у 1998 р. – у Киргизстані, Казах-стані, Вірменії1,11. На сьогоднішній день на-ціональні формуляри функціонують також у Латвії, Молдові, Грузії та Узбекистані.

Найбільший досвід у впровадженні ФС се-ред ближнього зарубіжжя (з країн СНД) має Російська Федерація (РФ). За сприяння Спе-ціального проекту ВООЗ для нових незалеж-них держав та РФ з реформування фарма-цевтичного сектору ОЗ в якості пілотного ре-гіону для впровадження ФС була визначена Республіка Татарстан, де з 1999 р. планомір-но почали створюватися Республіканський формулярно-терапевтичний комітет та фор-мулярні комісії ЛПЗ. У 2000 р. головними спеціалістами Міністерства ОЗ Республіки Татарстан й експертами був розроблений та затверджений відповідним наказом №67 від 01.02.2000 р. перший випуск Республікансь-кого формуляру, до якого було включено 617 міжнародних непатентованих назв ЛЗ6. Впровадження ФС у Татарстані сприяло ско-роченню кількості назв ЛЗ, що закупляються ЛПЗ, та збільшення закупівлі на ті ж кошти безпечних та ефективних ЛЗ.

Напрацювання системи ОЗ Татарстану сто-совно розробки та впровадження ФС були використані іншими суб’єктами РФ. З кінця 1998 р. за дорученням Міністерства ОЗ РФ були розпочаті роботи із створення Російсь-



88

кого Національного Формуляру. Наказом Міністерства ОЗ РФ був створений Форму-лярний комітет та Експертна Рада13. У РФ до створення національного формуляру спону-кало впровадження системи загальнодержа-вного медичного страхування, що вимагало розробки низки відповідних медико-техноло-гічних документів. Сьогодні в РФ підготов-лене 9-те видання Федерального Формуляру. Високий методологічний рівень документу, з позиції наявності науково доведених доказів ефективності та безпеки ліків, дав підстави Міністерству ОЗ РФ розробити державний інформаційний стандарт ЛЗ, який включає

наступні структурні елементи: фармакопей-ну статтю, формулярну статтю, клініко-фармакологічну статтю та паспорт ЛЗ10. Державний інформаційний стандарт ЛЗ ви-користовується в якості базового стандарту для розробки нормативних документів, що регулюють обіг ліків. Відповідність держав-ному інформаційному стандарту є критерієм достовірності інформації про ЛЗ.

Сучасні моделі стандартизації ФТ та управління (експертизи) її якістю ґрунтують-ся на даних клінічної епідеміології, ДМ, фар-макоепідеміології, фармакоекономіки.

Висновки: 1. Аналіз досвіду розвинених країн, щодо

впровадження формулярної системи як базисут раціональної фармакотерапії, свідчить про її ефективне функціонуван-ня в умовах різних форм фінансування охорони здоров’я – державного, приват-ного та фінансування в рамках соціаль-ного страхування.

2. Основною метою впровадження форму-лярної системи є покращення доступності

населення до ефективних, безпечних лі-карських засобів та створення умов для раціонального їх використання, яке пе-редбачає застосування найоптимальні-ших ліків для кожного пацієнта та сус-пільства за певної клінічної ситуації. Ін-шими словами, раціональне використан-ня лікарських засобів передбачає досяг-нення належного рівня медичної допомо-ги.

Література: 1. Аппекс Оливье Опыт функционирования

формулярной системы в странах Евро-союза, Северной Америки и Австралии и перспективы внедрения в Украине / Оли-вье Аппекс // Провизор. – 2005. – №13. – С. 3536.

2. Демченко І.Б. Доступність лікарських засобів: реалії та перспективи / І.Б. Дем-ченко // Главный врач. – 2008. – №12. – С. 6670.

3. Майнич Ю.В. Належне інформаційне забезпечення фармакотерапії в педіатрії на прикладі Британського національного формуляра для дітей / Ю.В. Майнич, О.М. Заліська, Т.С. Колач // Рациональ-ная фармакотерапия. – 2008. – №4. – С. 69.

4. Мразек М. Фармацевтический сектор и его регулирование в странах Централь-ной и Восточной Европы / М. Мразек, Ке-ес де Йонкере, Г. Петрова, Э. Моссиалос // Главный врач. – 2006. – №9. – С. 6368.

5. Норекян М. Экономические особенности здравоохранения ФРГ / М. Норекян // ГлавВрач. – 2006. – №12. – С. 7983.

6. О внедрении формулярной системы в Республике Татарстан / Зиганшина Л.Е., Галиуллин Н.И., Сафиуллин Р.С. [и др.]

// Проблемы стандартизации в здраво-охранении. – 2004. – №11. – С. 2124.

7. Офіційний сайт Британського націона-льного формуляру [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://bnf.org/bnf/index. htm.

8. Панфілова Г.Л. Організація фармацев-тичної допомоги населенню в умовах ме-дичного страхування: монографія / Г.Л. Панфілова, А.С. Немченко, О.А. Немчен-ко. Х., 2009. – 228 с.

9. Підгорна Л.М. Аналітичний огляд систем охорони здоров’я в різних країнах світу / Л.М. Підгорна // Главный врач. – 2008. – №1. – С. 4044.

10. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 26.03.2001 г. №88 «О введении в действие отраслевого стандарта «Государственный информа-ционный стандарт лекарственного сред-ства. Основные положения».

11. Руководство по созданию и имплемента-ции формулярной системы в Украине / Комиссия Европейского Сообщества. – К.: СПД Шкода Ю.В., 2005. – 32 с.

12. Федеральное руководство по использова-нию лекарственных средств (формуляр-



2010, №34

89

ная система). Выпуск VIII. – М.: «Эхо», 2007. – 1008 с.

13. Чучалин А.Г. Формулярная система: ключевые понятия / А.Г. Чучалин, Ю.Б. Белоусов, В.С. Шухов // Рус. мед. журнал. – 1999. – №15. – С. 699701.

14. Alexandre E. La regulation des depenses pharmaceutiques en Europe / E. Alexandre // Editions de Sante. – Paris. – Janvier, 2003. – 456 p.

15. American Hospital Formulary Service Drug information. 2000. Bethesda: ASHSP, 2000. – 3546 p.

16. British National Formulary: 57-th Edition / British Medical Association, Royal Phar-maceutical Society of Great Britain Lon-don, UK, 2008. – 902 p.

17. British National Formulary for Children 2008. The Essential Resource for Clinical Use of Medicines in Children // BMJ Group, London. – 930 p.

18. Danish Centre for Health Technology As-sessment (DACEНТА) – [Електронний ре-сурс]. – Режим доступу: http://www.sst.dk/ Planlaegning_og_behandling/SfR/Vejledning.aspx?lang=da.

19. Haiden A Huskamp. The New Medicare Drug Benefit: Formularies and Their Potential Effects on Access to Medications / Haiden A Huskamp, Nancy L Keating. // J Gen Intern Med. – 2005. – №7. – Р. 662 665.

20. Horn S.D. Intended and Unintended Con-sequences of HMO Cost Containment Strategies: Results from the Managed Care Outcomes Project / Horn S.D., Sharkey Р.D., Tracy D.M. et al. // Am J Managed Care. – 1996. – №2. – Р. 253264.

21. Jones S. Codes and systems used for re-porting and sharing prescribing informa-tion / S. Jones, S. Holdsworth, H. Kendall // The Pharmaceutical Journal. 2004. Vol. 272. Р. 9193.

22. MIMS for Nurses. Independent Prescriber Formulary / The Prescribing Reference for Nurses // London, Haymarket Medical Me-dia, December, 2008. – 464 p.

23. Ontario Guidelines for Economic Analysis of Pharmaceutical Products / Ontario Min-istry of Health and Long-Term Care. – Au-gust 1994. – 18 p.

24. Richard B. Saltman Системы социального медицинского стархования в Западной Европе / Richard B. Saltman, Reihard Busse & Josep Figueras // European Obser-

vatory on Health Systems and Policies se-ries Published by Open University Press, 2004. – 328 p.

25. Robert B. Goldberg Managing the Phar-macy Benefit: The Formulary System / Robert B. Goldberg // J Managed Care Pharm. – 1997. – №3. – Р. 565573.

26. Sandier S. Health Care System in Transi-tions / S. Sandier, V. Paris, D. Polton // WHO Regional Office of Europe on behalf of European Observatory on Health Systems and Policies, 2004. – 156 p.

27. Trevor J. Quinn. Saskatchewan's formulary system: twenty years' experience // Essen-tial Drug Monitor. №19. 1995. [Елект-ронний ресурс]. – Режим доступу: http:// apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js16518e/4.4.html

28. Twycross R. Palliative Care Formulary, Third Edition / Editors-in-Chief R. Twy-cross, A. Wilcock. Information Press Lim-ited, Eynsham. – 614 p.

29. Velasco-Garrido M. An introduction to ob-jectives, role of evidence, and structure in Europe: Policy brief of European Observa-tory on Health Systems and Policies / Velasco-Garrido M., Busse R. – 2005. – 24 p. [Електронний ресурс]. – Режим досту-пу: http://www.euro.who.int/document/e878 66.pdf

30. World Health Organization. How to De-velop a National Formulary Based on the WHO Model Formulary – A Practical Guide. WHO. – 2004. – 45 p. [Електрон-ний ресурс]. – Режим доступу: www.who. int/ emlib/docs/National_MF_Manual2004-8.pdf

31. World Health Organization. Introduction to drug utilization research // WHO Interna-tional Working Group for Drug Statistics Methodology, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, WHO Col-laborating Centre for Drug Utilization Re-search and Clinical Pharmacological, 2003. – 48 p.

32. World Health Organization model formu-lary, 2008 / Marc C. Stuart, Maria Kouim-tzi, Suzanne R. Hill. – 634 p. [Електро-нний ресурс]. – Режим доступу: http:// www.who.int/selection_medicines/list/WMF2008.pdf



90

УДК 614.274.001.83(100) МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ РАЗВИТИЯ ФОРМУЛЯРНОЙ СИСТЕМЫ В.Е. Блихар ГП «Государственный экспертный центр» МЗ Украины, Центральный формулярный комитет МЗ Украины, г. Киев, Украина Резюме: Представлен опыт развития, особенности и общие тенденции национальных формулярных систем европейских стран, США, Канады и стран СНГ, а также принципы создания формуляра, как важного элемента системы. Дана характеристика Базового формуляра ВООЗ, который является об-разцом для стран начинающих процесс разработки формуляра. Установлено, что современные моде-ли стандартизации фармакотерапии основаны на данных клинической эпидемиологии, доказатель-ной медицины, фармакоэпидемиологии, фармакоэкономики. Ключевые слова: рациональная фармакотерапия, формулярная система, формуляр лекарственных средств.

UDC 614.274.001.83(100) INTERNATIONAL EXPERIENCE OF FORMULARY SYSTEM DEVELOPMENT V.Ye. Blikhar SE State Expert Centre of Ministry of Health of Ukraine, Central Formulary Committee of Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine Summary: The experience of national formulary system development in European countries, USA, Cana-da and CIS countries and principles of formulary forming, as an important element of formulary system, was presented. The characteristic of WHO model formulary, as a model for countries, starting the process of formulary development is given. It was established that current models of pharmacotherapy standardi-zation are based on the data of clinical epidemiology, evidence-based medicine, pharmacoepidemiology, pharmacoeconomics. Keywords: rational pharmacotherapy, formulary system, medicines formulary.




2010, №34

91

УДК 614.274:362123

Ю.С. Настюха1, А.Б. Зіменковський1, О.О. Фільц2

ОПРАЦЮВАННЯ ЛОКАЛЬНОГО ФОРМУЛЯРУ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

НА ПРИКЛАДІ ОКРЕМОГО ЛІКУВАЛЬНО-ПРОФІЛАКТИЧНОГО ЗАКЛАДУ СТАЦІОНАРНОГО ТИПУ:

ПРОБЛЕМИ ТА МОЖЛИВІ ШЛЯХИ ЇХ ВИРІШЕННЯ

Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, м. Львів, Україна1

Комунальна 8-ма міська клінічна лікарня, м. Львів, Україна2


Резюме: Згідно алгоритму, прописаного у чинній нормативно-правовій базі, опрацьовано локальний формуляр лікарських засобів одного із лікувально-профілактичних закладів стаціонарного типу м. Львова, що дозволило нам виділити 5 основних етапів опрацювання локального формуляру. Прове-дення даного дослідження дало можливість виявити проблеми, які можуть виникнути при опрацю-ванні локального формуляру перед членами фармакотерапевтичних комісій та, зокрема, клінічним провізором і намітити шляхи їх оперативного вирішення. Ключові слова: формулярна система, локальний формуляр лікарських засобів, клінічний провізор.

Вступ. Створення ефективної інфраструк-тури лікового забезпечення – одна із най-складніших проблем галузі охорони здоров’я (ОЗ), а раціональне використання лікарсь-ких засобів (ЛЗ) є складовою цієї проблеми. Вирішення її на рівні лікувально-профілак-тичного закладу (ЛПЗ) доволі непросте вна-слідок дефіциту коштів для закупівлі ліків, постійного збільшення їх асортименту, у т.ч. й за рахунок аналогів, наявності на фарма-цевтичному ринку ЛЗ сумнівної якості, пере-важання рекламної та недостатньої пошире-ності об’єктивної, достовірної інформації про ліки2,6. Для вирішення існуючих проблем необхідний системний підхід із застосуван-ням комплексу державних, управлінських та освітніх заходів, яким є, зокрема, впрова-дження формулярної системи (ФС)2,4,6-8. В Україні передбачено створення формулярів 3-х рівнів: державного, регіонального та ло-кального формуляру (ЛФ) ЛЗ ЛПЗ5. Затвер-дження нормативно-правової бази (Накази МОЗ України №№529, 918), опрацювання І випуску Державного формуляру ЛЗ (2009 р.), його перегляд і затвердження ІІ випуску (2010 р.) забезпечили впровадження ФС на державному рівні, натомість створення та впровадження у практичну медицину регіо-нальних та ЛФ ще перебуває у процесі вико-нання. З метою опрацювання та постійного оновлення ЛФ, а також для виконання низ-

ки інших завдань, у ЛПЗ передбачено ство-рення фармакотерапевтичних комісій (ФТК) із залученням спеціаліста клінічного прові-зора5.

Мета дослідження полягала в опрацю-ванні ЛФ ЛЗ одного із ЛПЗ стаціонарного типу м. Львова та у виявленні поточних про-блем цього процесу і пошуку шляхів їх опе-ративного вирішення.

Матеріали та методи дослідження. Об’єктами дослідження були: «База стандар-тів медичної допомоги в Україні» (станом на 17.09.2010 р.)1; ІІ випуск Державного форму-ляру ЛЗ (2010 р.)3; перелік нозологій при яких надається медична допомога (МД) в да-ному ЛПЗ; перелік ЛЗ, які у попередні роки закуповувались ЛПЗ за бюджетні кошти. Предмет дослідження: порядок опрацюван-ня, упорядкування та укладання ЛФ ЛЗ ЛПЗ в реальних умовах сьогодення. Викори-стано методи системного та порівняльного аналізу, моделювання.

Результати дослідження та їх обгово-рення. Перш за все, створені в переважній більшості ЛПЗ ФТК виявились неповнопра-вними через відсутність у їх складі клінічних провізорів, які не працевлаштовані в ЛПЗ. Наявні провізори ЛПЗ без спеціалізації з «Клінічної фармації», без повноважень, про-писаних у їх паспорті спеціальності щодо ви-ду діяльності, пов’язаної з ФС і, що найголо-



92

вніше, без належної підготовки та відповід-них знань з проведення запланованого обся-гу робіт, виявились неспроможними їх вико-нувати. Ситуація, що склалася, була виріше-на нами через залучення фахівців кафедри клінічної фармації, фармакотерапії та меди-чної стандартизації Львівського національ-ного медичного університету імені Данила Галицького (ЛНМУ) до реалізації поставле-них завдань, що стало можливим у форматі попередньої активної співпраці ЛНМУ з мі-ським та обласним управліннями ОЗ та на прохання адміністрації ЛПЗ.

Проведення даного дослідження через ал-горитм, прописаний у чинній нормативно-правовій базі5, дозволило нам вперше виді-лити 5 основних етапів опрацювання ЛФ ЛПЗ, а також виявити деякі складності, які можуть виникнути перед членами ФТК ЛПЗ та, зокрема, клінічним провізором.

Перший етап опрацювання ЛФ ЛЗ полягав у визначенні основних напрямків діяльності ЛПЗ та відборі чинних клінічних протоколів (КП), нормативів, методик лікування і про-філактики, та інших стандартів, які регла-ментують надання медичної допомоги, зок-рема фармакотерапії (ФТ), за цими напрям-ками, із врахуванням рівня надання МД.

У даному випадку опрацьовувався ЛФ ЛПЗ, який надає спеціалізовану МД за на-

ступними напрямками діяльності: кардіоло-гія, неврологія, нейрохірургія, офтальмоло-гія, термічна травма та її наслідки та хірур-гія (поєднана травма). У дослідження не бу-ли включені дані щодо відділень, у яких на-дається МД за напрямком діяльності ортопе-дія і травматологія, оскільки ще не затвер-джені КП за цією спеціальністю. Це питання потребує подальшої спеціальної розробки. З метою пошуку чинних КП в межах визначе-них спеціальностей використано «Базу стан-дартів медичної допомоги», яка оновлюється кожні 3 місяці та доступна на сайті МОЗ України та сайті ДП «Державний Експерт-ний центр»1. З огляду на рівень надання МД аналізованого ЛПЗ, враховувалися стандар-ти надання власне спеціалізованої МД, на-томість КП, опрацьовані для сімейних ліка-рів, спеціалістів поліклініки, державні соціа-льні нормативи у сфері реабілітації інвалі-дів, протоколи санаторно-курортного ліку-вання не розглядалися. Таким чином, віді-брано та проаналізовано 325 КП, із них за спеціальністю анестезіологія та інтенсивна терапія – 6, кардіологія – 27 (в т.ч. 11 норма-тивів надання МД), комбустіологія – 90, не-врологія – 13, нейрохірургія – 56, офтальмо-логія – 115, хірургія – 18 (табл. 1).

Таблиця 1. Перелік протоколів надання МД, відібраних для опрацювання ЛФ аналі-

зованого ЛПЗ

Спеціальність, напрямок ді-яльності

Ане

стез

іоло

гія

та ін

тенс

ивна

те

рапі

я

Кар

діол

огія

Ком

буст

і-ол

огія

Нев

роло

гія

Ней

рохі

рург

ія

Оф

та-

льм

олог

ія

Хіру

ргія

6 27 90 13 56 115 18 Кількість КП Всього 325 На ІІ етапі опрацювання ЛФ проведено

аналіз відібраних стандартів надання МД та формування на їх основі переліку рекомен-дованих ЛЗ.

До ЛФ увійшли лише ЛЗ, зазначені у КП, як ліки для ФТ основної нозології, ЛЗ, реко-мендовані для корекції можливих побічних реакцій та ускладнень, подальшого надання МД та реабілітації не були включені.

Виконання цього етапу дало можливість виявити низку складностей, пов’язаних із недосконалістю стандартів надання МД, а саме недостатнім висвітленням питань ФТ у

певних КП та відсутністю їх єдиної уніфіко-ваної структури. Якщо КП рекомендовано застосування «селективних α1-адреноблокато-рів» або «пеніцилінів», коли зазначена лише ФТ група ліків без уточнення конкретних ЛЗ, до ЛФ, правдоподібно, слід включати всі ЛЗ цієї групи, які увійшли до Державного формуляру. Однак, такий підхід не вирішує проблеми, якщо проведення прописаної у КП «протизапальної терапії», «антибіотикотера-пії» може здійснюватися шляхом призначен-ня ліків надзвичайно широкого асортименту. Включення всіх ЛЗ з протизапальними влас-



2010, №34

93

тивостями, які увійшли до Державного фор-муляру (глюкокортикостероїдів, нестероїдних протизапальних засобів тощо) або всіх анти-бактеріальних засобів (β-лактамних, тетра-циклінів, аміноглікозидів тощо) невиправда-но розширює формулярний перелік ЛПЗ.

У нашому випадку ситуація, коли предста-вники ФТ груп, які в одних КП зазначені без уточнення конкретних ЛЗ, були прописані в інших КП, стала підставою внесення саме цих ЛЗ до ЛФ. Проте, ймовірність виник-нення означеної проблеми при вивченні на-явних стандартів надання МД за іншими напрямками діяльності, на нашу думку, до-сить висока.

Відсутність уніфікованого підходу прослід-ковується у прописуванні ЛЗ у стандартах надання МД як за міжнародними непатен-тованими назвами (МНН), так і за торговими назвами (ТН). У випадках, коли у КП ЛЗ прописаний за ТН ми визначали його МНН, яку і включали до ЛФ. Якщо ЛЗ у КП зазна-чений за ТН, яка невідома відповідальному виконавцю (клінічному провізору або іншому члену ФТК), важливо визначити власне

МНН ЛЗ, оскільки при відсутності певної ТН ЛЗ у Державному формулярі, МНН може бути в ньому наявна із зазначенням лише тих ТН, які представлені на фармацевтич-ному ринку на момент перегляду Державно-го формуляру.

Наведемо реальний приклад із практики. Чинними нормативами надання МД (2002 р.)1 при проведенні ФТ хронічних ревматич-них хвороб серця рекомендовано застосовува-ти екстенцилін. Пошук цього ЛЗ у ІІ випуску Державного формуляру (2010 р.), а також ІV випуску Довідника ЛЗ МОЗ України та Державного фармакологічного центру (2010 р.) не дав результатів. Залучення інтернет-ресурсів дозволило визначити, що МНН екс-тенцилін – бензатину бензилпеніцилін. При затвердженні нормативів надання МД у 2002 р. на фармацевтичному ринку України бен-затину бензилпеніцилін був представлений ТН екстенцилін, однак у 2010 р. бензатину бензилпеніцилін, який увійшов і до Держав-ного формуляру, і до Довідника ЛЗ, предста-влений лише однією, однак іншою ТН – ре-тарпен.

Рис. 1. Укладання та оформлення ЛФ ЛЗ ЛПЗ



94

Наявність бензатину бензилпеніциліну і у стандартах надання МД, і у Державному формулярі стали підставою включення цього ЛЗ до ЛФ ЛПЗ, а до алфавітного покажчика увійшла лише одна ТН – ретарпен, натомість ЛЗ під ТН екстенцилін виявився незареєст-рованим на момент проведення дослідження.

Завершенням цього етапу опрацювання ЛФ було об’єднання отриманих за кожним напрямком діяльності ЛПЗ переліків у один загальний зведений список.

Оскільки ЛФ створюється на основі Держа-вного формуляру5, ІІІ етап опрацювання ЛФ полягав у порівнянні отриманого зведеного переліку із ІІ чинним випуском Державного формуляру ЛЗ. До ЛФ були включені лише ті ЛЗ, які увійшли до Державного формуля-ру, тому із отриманого зведеного переліку були виключені такі ЛЗ, як іміпенем + цила-статин, ампіцилін + сульбактам, натрію хло-рид + калію хлорид + кальцію хлорид + маг-нію хлорид + натрію лактат (розчин Хартма-на) тощо.

Четвертий етап опрацювання ЛФ полягав у проведенні аналізу попередніх бюджетних

закупівель ЛЗ ЛПЗ та перегляді на основі результатів цього аналізу отриманого фор-мулярного переліку ЛПЗ.

Отож, у результаті аналізу бюджетних за-купівель ліків ЛПЗ за попередній рік, ми виявили низку ЛЗ, які не прописані у про-аналізованих стандартах надання МД, проте увійшли до Державного формуляру ЛЗ. Такі ЛЗ також були включені до ЛФ ЛПЗ, зокре-ма антидот налоксон, ЛЗ для лікування пе-дикульозу перметрин тощо.

Заключний V етап передбачає упорядку-вання та укладення ЛФ ЛПЗ у вигляді оста-точного переліку. Відповідно до вимог наказу МОЗ України №529, ЛФ укладається за МНН згідно ФТ груп із формуванням алфа-вітного покажчика ЛЗ за МНН із зазначен-ням ТН, визначених за результатами закупі-влі5.

З метою упорядкування переліку МНН ми використали присвоєний ЛЗ АТС-код, що забезпечило стандартизацію ЛЗ за ФТ гру-пами (рис. 1).

Рис. 2. Сформований алфавітний покажчик ЛФ ЛПЗ



2010, №34

95

Розташовані за алфавітом МНН та усі ТН ЛЗ згідно ІІ випуску Державного формуляру сформували алфавітний покажчик ЛФ (рис. 2). Подальший вибір конкретних ТН ЛЗ із переліку запропонованих передбачається за механізмом тендерних закупівель.

У результаті виконання наведеного вище алгоритму формування ЛФ ЛПЗ до нього

увійшло 315 ЛЗ за МНН, що склало 331 на-йменування за АТС-кодом. Різниця у кілько-сті ЛЗ за МНН та АТС-кодом пояснюється тим, що деякі ліки увійшли до ЛФ у лікових формах як для системного застосування, так і для застосування в офтальмології або дерма-тології (табл. 2).

Таблиця 2. Перелік ЛЗ, які увійшли одночасно до кількох ФТ груп ЛФ

МНН (INN) АТС-код ФТ група А03ВА01 Cпазмолітичні та антихолінергічні засоби, алкалоїди кра-

савки (беладони), третинні аміни. Атропін (Atropine)

S01FA01 Мідріатичні та циклоплегічні засоби, що діють на органи чуття.

J05BB01 Противірусні засоби для системного застосування. Ацикловір (Aciclovir) S01AD03 Противірусні засоби, що застосовуються в офтальмології.

С07АВ05 Селективні блокатори β-адренорецепторів. Бетаксолол (Betaxolol) S01ED02 Протиглаукомні та міотичні засоби, блокатори β-адреноре-

цепторів. J01GB03 Антибактерійні засоби для системного застосування, амі-

ноглікозиди. Гентаміцин (Gentamicin)

S01AA11 Протимікробні засоби, що застосовуються в офтальмології. H02AB09 Кортикостероїди для системного застосування. S01BA02 Протизапальні засоби, кортикостероїди, що застосовуються

в офтальмології.

Гідрокортизон (Hydrocortisone)

D07АB02 Кортикостероїди для застосування в дерматології. Н02АВ02 Кортикостероїди для системного застосування. Дексаметазон

(Dexamethasone) S01BА01 Протизапальні засоби, кортикостероїди, що застосовуються в офтальмології.

М01АВ05 Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Диклофенак (Diclofenac) S01BC03 Нестероїдні протизапальні засоби, які застосовуються в

офтальмології. J01FA01 Антибактерійні засоби для системного застосування, мак-

роліди. Еритроміцин (Erythromycin)

S01AA17 Протимікробні засоби, що застосовуються в офтальмології. H03CA ЛЗ йоду, що застосовуються при захворюваннях щитоподі-

бної залози. Калію йодид (Potassium iodide) S01ХА04 Засоби, що застосовуються в офтальмології.

J01MA12 Антибактерійні засоби для системного застосування, фто-рхінолони.

Левофлоксацин (Levofloxacin)

S01AХ20 Протимікробні засоби, що застосовуються в офтальмології. S01AX20 Антимікробні засоби, що застосовуються в офтальмології. Мірамістин

(Myramistin) D08AJ10 Антисептичні та дезінфекційні засоби. J01MA06 Антибактерійні засоби для системного застосування, фто-

рхінолони. Норфлоксацин (Norfloxacin)

S03AA09 Протимікробні засоби, що застосовуються в офтальмології та отології.

А05ВА50 Гепато- та кардіопротекторні засоби. Тіотріазолін (Thiotriazolin) S01ХA21 Трофічні засоби, що застосовуються в офтальмології.

J01MA02 Атибактерійні засоби для системного застосування, фтор-хінолони.

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

S03AA07 Протимікробні засоби, що застосовують в офтальмології. До опрацьованого ЛФ багатопрофільного

ЛПЗ увійшли ЛЗ усіх 14 груп АТС класифі-кації, однак 82,3% включених ліків склали представники лише 6-ти груп. Найбільша



96

частка припадає на ЛЗ, які впливають на серцево-судинну систему – 74 ЛЗ (22,4%), 45 ЛЗ (13,6%) належать до групи протимікроб-них ліків для системного застосування, 42 (12,7%) – засоби, що впливають на нервову систему, 41 (12,4%) – на систему крові та ге-

мопоез, 36 (10,9%) – на органи чуття, 34 (10,3%) – на травну систему та метаболізм та 17,7% складають ЛЗ інших груп (табл. 3).

Таким чином, структура ЛЗ, які увійшли до ЛФ, відповідає основним напрямкам дія-льності ЛПЗ.

Таблиця 3. Структура ЛЗ, включених до ЛФ згідно АТС класифікації

Група ЛЗ за АТС класифікацією

Кіл

ькіс

ть

ЛЗ % Група ЛЗ

за АТС класифікацією

Кіл

ькіс

ть

ЛЗ %

C – засоби, що впливають на сер-цево-судинну систему 74 22,4 D – дерматологічні засоби 9 2,7 J – протимікробні засоби для сис-темного застосування 45 13,6 L – антинеопластичні та іму-

номодулюючі засоби 9 2,7 N – засоби, що впливають на нер-вову систему 42 12,7 R – засоби, що впливають на

респіраторну систему 9 2,7 B – засоби, що впливають на сис-тему крові та гемопоез 41 12,4

H – ЛЗ гормонів для систем-ного застосування (окрім ста-тевих гормонів та інсулінів)

8 2,4

S – засоби, що впливають на орга-ни чуття 36 10,9 P – протипаразитарні засоби,

інсектициди та репеленти 4 1,2 A – засоби, що впливають на тра-вну систему та метаболізм 34 10,3

G – засоби, що впливають на сечостатеву систему та статеві гормони

3 0,9

M – засоби, що впливають на опо-рно-руховий апарат 15 4,5 V – інші засоби 2 0,6

Всього 331 100

Висновки: 1. Переважання у локальному формулярі

ліків, які відповідають основним напрям-кам діяльності лікувально-профілактич-них закладів, позитивно характеризує опрацьований формуляр, виступаючи пе-вним критерієм його оцінки, проте об’єктивну оцінку опрацьованому лока-льному формуляру можна буде дати ли-ше на основі подальшого досвіду його практичного використання та результатів проведеного АВС/VEN аналізу.

2. Якість розробленого локального форму-ляру лікувально-профілактичного закла-ду залежить від багатьох чинників, од-нак, оскільки протоколи надання медич-ної допомоги є основою для його опрацю-вання, особливо гостро постає необхід-ність їх перегляду та гармонізації із вра-хуванням даних доказової медицини з метою удосконалення та уніфікації стру-ктури, зокрема у частині фармакотерапії.

3. Результати аналізу нормативно-правової бази, що регламентує порядок опрацю-

вання локальних формулярів, дозволили визначити питання, які у ній не відобра-жені та, на нашу думку, потребують роз-гляду і затвердження. Для надання ме-дичної допомоги за бюджетні кошти ліку-вально-профілактичними закладами за-куповуються такі імунобіологічні засоби, як сироватки, вакцини, анатоксини тощо; до витратних матеріалів належать виро-би медичного призначення (шприци, сис-теми, перев’язувальний матеріал тощо), що, на нашу думку, свідчить про необхід-ність їх включення до локального форму-ляру.

4. З огляду на впровадження національної формулярної системи у медичну практи-ку в Україні та створення у лікувально-профілактичних закладах фармакотера-певтичних комітетів, до складу яких пе-редбачено включення компетентного у питаннях опрацювання та постійного оновлення формулярів лікарських засобів спеціаліста – клінічного провізора, особ-



2010, №34

97

ливо актуально постає досі не вирішене питання його працевлаштування у ліку-вально-профілактичних закладах.

5. Оскільки за сучасних умов працевлашту-вати клінічного провізора у кожен ліку-вально-профілактичний заклад не вида-ється можливим, внаслідок недостатньої

кількості підготованих спеціалістів, ви-рішенню кадрового питання сприятиме впровадження спеціалізації з «Клінічної фармації» з отриманням сертифікату встановленого зразка, в першу чергу, для вже працевлаштованих провізорів ліку-вально-профілактичних закладів.

Література: 1. База стандартів медичної допомоги в

Україні. [Електронний ресурс] – Режим доступу: http://www.pharma-center.kiev. ua/view/b_smd або http://www.moz.gov.ua/ ua/main/?docID=12144

2. Воробьев П. Формулярная система в Рос-сии – вчера, сегодня, завтра / П. Воробьев, М. Сура, М. Авксентьева // Ремедиум. – 2005. – №10. – С. 47.

3. Державний формуляр лікарських засобів. Випуск другий. – К. 2010. [Електронний ресурс] – Режим доступу: http://www. pharma-center.kiev.ua/view/formylar.

4. Методологічні основи створення форму-лярного керівництва в Україні / Чумак В., Мальцев В., Морозов А. [та ін.] // Віс-ник фармакології та фармації. – 2008. – №78. – С. 26.

5. Міністерство охорони здоров’я України. Наказ від 22.07.2009 р. №529 «Про ство-рення формулярної системи забезпечен-ня лікарськими засобами закладів охоро-

ни здоров’я». [Електронний ресурс] – Ре-жим доступу: http://moz.gov.ua/ua/main/ docs/?docID=14170

6. Пономаренко В.М. Організація робіт з опрацювання формулярної системи в ок-ремо взятій області України / В.М. Поно-маренко, А.Б. Зіменковський // Вісник соціальної гігієни та організації охорони здоров’я України. – 2005. – №2. – С. 57 60.

7. Про розробку першого випуску державно-го формуляра лікарських засобів / Чумак В., Морозов А., Парій В. [та ін.] // Вісник фармакології та фармації. – 2009. – №4. – С. 29.

8. Формулярна система в Житомирській області / Толстанов О., Гусак О., Борщів-ський М. [та ін.] // Вісник фармакології та фармації. – 2006. – №3. – С. 3943.

УДК 614.274:362123 РАЗРАБОТКА ЛОКАЛЬНОГО ФОРМУЛЯРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ПРИМЕРЕ ОТДЕЛЬНОГО ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО УЧЕРЕЖДЕНИЯ СТАЦИОНАРНОГО ТИПА: ПРОБЛЕМЫ И ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ ИХ РЕШЕНИЯ Ю.С. Настюха1, А.Б. Зименковский1, О.О. Фильц2

Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Львов, Украина1 Коммунальная 8-я городская клиническая больница, Львов, Украина2 Резюме: Согласно алгоритма, прописанного в действующей нормативно-правовой базе, разработан локальный формуляр лекарственных средств одного из лечебно-профилактических учреждений ста-ционарного типа г. Львова, что позволило нам выделить 5 основных этапов разработки локального формуляра. Проведение данного исследования дало возможность определить проблемы, которые мо-гут возникнуть при разработке локального формуляра у членов фармакотерапевтических комиссии и, в частности у клинического провизора, и наметить пути их оперативного решения. Ключевые слова: формулярная система, локальный формуляр лекарственных средств, клиниче-ский провизор.



98

UDC 614.274:362123 PROCESSING OF LOCAL MEDICINES FORMULARY ON THE EXAMPLE OF A CERTAIN IN-PATIENT: PROBLEMS AND POSSIBLE WAYS OF DECISION Yu.S. Nastyukha1, A.B. Zimenkovsky1, О.О. Filts2

Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine1 Public 8th Municipal Clinical Hospital, Lviv, Ukraine2

Summary: According to algorithm, registered in valid regulatory and legal framework, local medicines formulary of one of in-patients hospitals in Lviv was processed, thus allowing to distinguish 5 basic stages of local formulary processing. Conducting of given research allowed to find problems, which may arise while processing of local formulary in front of members of pharmacotherapeutic committees and clinical pharmacist in particular, and to outline means for their effective solution. Keywords: formulary system, local medicines formulary, clinical pharmacist.


Історія медицини та фармації


2010, №34

99

Історія медицини та фармації УДК 615.1.616](091)(477.83)

А.Л. Федущак1, Р.А. Чайківський1, В.А. Сятиня2, Я.М. Лозинська3

ПОШУК ІСТОРИЧНИХ ПЕРЕДУМОВ РОЗВИТКУ СУЧАСНОЇ КЛІНІЧНОЇ ФАРМАЦІЇ НА ТЕРИТОРІЇ УКРАЇНИ.

ПОВІДОМЛЕННЯ ІІ

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького1, м. Львів, Україна

Ужгородський національний університет2, м. Ужгород, Україна

Львівська обласна наукова медична бібліотека3, м. Львів, Україна


Резюме: Відсутність писемних джерел залишає без відповіді багато питань щодо становлення та розвитку вітчизняної фармації і медицини загалом у період середньовіччя, тому систематизація та аналіз достовірних фактів з історії лічництва на території України та суміжних країн є актуальною. На підставі аналізу інформаційних джерел, встановлено, що у становленні та розвитку фармації на теренах України та на суміжних територіях, поряд із іншими чинниками, значну роль відіграла приналежність до певних інформаційних просторів. Перебування впродовж минулого тисячоліття у різних мовно-цивілізаційних середовищах зумовило своєрідність шляхів та етапів розвитку наукової та прикладної медицини/фармації в регіонах України. Ключові слова: історія медицини, історія фармації, аптеки, давня словесність, медичний інформа-ційний простір.

Вступ. Історія медицини (ІМ) України, враховуючи історичні корені українців та сусідніх народів, геополітичне значення їх етнічної території, повинна розглядатися з точки зору взаємозв’язку та взаємопроник-нення їх культур, і, без сумніву, в контексті політичної історії. Фактична відсутність пи-семних джерел – найбільш достовірних і від-повідальних носіїв інформації, залишає без відповіді питання, з яких причин у краї з унікально сприятливими кліматичними, гео-графічними та ресурсними умовами мало місце загадкове цивілізаційне відставання прабатьківщини індоєвропейських народів, колиски трипільської культури і чи було таке відставання?

Сучасні дослідження з історії медици-ни/фармації (МФ) базуються, як правило, на публікаціях попередників і є нерідко їх ав-торськими не завжди об’єктивними інтерпре-таціями. Тому систематизація хоч іноді і не-значної кількості, проте достовірних, фактів з минулого вітчизняного та закордонного ліч-ництва і медицини (М), порівняльна ІМ є актуальними для подальших досліджень і розуміння векторів та етапів історичного роз-

витку слов’янських народів. У дослідженні суспільних явищ, у тому числі – становлення і розвитку фармації (Ф) як науки і приклад-ної діяльності, необхідно враховувати вплив різних чинників. Натомість, досліджуючи окремі історичні етапи, не завжди вдається вловити не лише визначальні обставини, а й зрозуміти загальну логіку історичного проце-су. Такими чинниками, як правило, визна-ються політичні (геополітичні) обставини, епохальні наукові відкриття, приналежність до економічних формацій тощо. Всі вони, безперечно, стосуються характеру й динаміки цивілізаційного поступу, отже й розвитку Ф на теренах України. В нашому дослідженні, в якійсь мірі абстрагуючись від аксіоми щодо впливу економіки на суспільну практику, зроблено спробу пошуку історичних обставин, які могли бути вагомими на шляху розвитку вітчизняної М й Ф від становлення Київської держави до «золотого віку» Ф.

Метою досліджень з історії лікознавства і Ф на теренах України було вивчення впливу геополітичних та історичних обставин на шляху розвитку вітчизняної М від докняжих часів до ХІХ ст.



100

Матеріали та методи дослідження. Ма-теріалами для досліджень були доступні ін-формаційні джерела з ІМ України і сусідніх народів. Методологічною основою вивчення історії є її періодизація, виділення етапів та історичних фактів, які були визначальними для подальших напрямків та темпів цивілі-заційного розвитку. Це стосується й історії МФ. Завданням нашого дослідження було: на зібраних з інформаційних джерел матері-алах відтворити витоки й подальші напрям-ки розвитку вітчизняної Ф у безпосередньому зв’язку з етапами розвитку медичної науки і практики, а також з особливостями геополі-тичних обставин на теренах України. Засто-совано методи: історичний, бібліографічний, системного, структурно-логічного та порівня-льного аналізу.

Результати дослідження та їх обгово-рення. Ми розділяємо думку, що більшість досліджень з історії вітчизняної медицини диференціюють розвиток галузі в залежності від етапів розвитку науки і культури та полі-тичних обставин, як правило, зовнішнього походження2,15,16. Виділяються періоди до хрещення Русі або до появи писемності, пері-оди Київської держави, монголо-татарського іга, «допетровський» період Московської ім-перії та Жечі Посполитої, період Російської держави й Австро-Угорщини, радянський і, віднедавна, державної незалежності Украї-ни. Однак, періодизація історичних етапів виключно за адміністративно-територіаль-ною приналежністю чи часовими періодами, як і спроби накладання етапів української історії на матрицю історичних подій інших народів, на нашу думку, навряд чи є корект-ним. З іншого боку, незважаючи на самобут-ність і своєрідність народів східної Європи та етапів їх історичного поступу, має місце вза-ємопов’язаність культур, відчутними були взаємні впливи, які на певних історичних етапах мали навіть визначальну роль. Тому, вважаємо, що до питання періодизації вітчи-зняної М ранніх періодів слід підходити та-кож у контексті порівняльної історії народів та держав, які мали безпосереднє геополіти-чне відношення до історичного минулого України. Таким підходам з виділенням ета-пів розвитку МФ із врахуванням, у т.ч. пері-одичної зміни територіальної та політичної приналежності до різних держав із своєрід-ними формами суспільних відносин, очевид-но, найбільше відповідає наступна історична періодизація: період Руської держави (Х–ХІV ст.), польсько-русько-російський період (ХІV–ХVІІІ ст.), австро-російський період (ХІХ– поч. ХХ ст.), польсько-радянський (поч. ХХ ст.

– серед. ХХ ст.), радянський період (1945 1991 р.р.), період державної незалежності (з 1991 р.)15. Здійснюючи систематизацію та аналіз історичних фактів, як і в попередньо-му повідомленні17, дотримувались подібної періодизації історії розвитку МФ.

Кожен народ має свій літопис, свою історію та особливості історичного поступу. Звісно, що були й спільні для народів-сусідів умови й обставини, що, так чи інакше, визначали певні етапи на шляху історії. Територія України з давніх давен знаходилась на пере-хресті торгових і військових шляхів із Сходу на Захід, з Півночі на Південь. Особливо тіс-ними були торгові, військові й культурні зв’язки з південними прибалтійськими зем-лями: Ладогою, Новгородщиною, Прусією, колонізованими вікінгами-варягами, звідки й походила політична, військова та економі-чна еліта давньої Русі9,14,15. У східно-слов’янських землях разом із християнством запроваджено особливу словесність («церков-нослов’янську» або «старослов’янську» офі-ційну мову, кириличне письмо). Все це не могло не вплинути на суспільні процеси, на розвиток торгівлі, військової справи, на ви-никнення міських осередків ремесла, розви-ток культури, отже, й на формування й ево-люцію тогочасної медичної практики та нау-ки. Які із фактів, засвідчених історією, мо-жуть характеризувати стан вітчизняної МФ, які події були визначальними на шляху її формування і розвитку? Якою могла бути роль географічних, політичних, інформацій-них чинників у становленні прикладної та наукової Ф й організації аптечної справи в суперечливому й складному історичному ми-нулому України?

Сучасні дослідження з історії МФ, у знач-ній мірі, є авторськими трактуваннями попе-редніх публікацій, не завжди містять поси-лання на конкретні достовірні факти, тому в нашому дослідженні використані дані й більш ранніх інформаційних джерел. Попе-редніми нашими дослідженнями17 виявлено, що древні цілителі, які надавали допомогу хворим, у т. ч. за допомогою матеріальних засобів лікування, поєднували в собі фахові ознаки і фармацевтів, і лікарів: вони самі готували ліки, призначали їх хворим здійс-нювали нагляд за лікуванням, отже й за дією ліків; вони ж і узагальнювали, систематизу-вали та передавали свій фаховий досвід, тоб-то здійснювали наукову й освітню діяльність. На жаль, немає об’єктивних даних, які б до-зволили відслідкувати історію, характер, ме-тодологію, способи і засоби народної М та професійного цілительства в минулому.



2010, №34

101

Нами систематизовано історичні факти, які характеризують стан МФ на теренах Украї-ни, Росії, Польщі, Білорусі, Прибалтики до ХVІІІ ст. включно в контексті загальної істо-рії, розвитку медичної науки та освіти. Істо-ричні умови становлення й функціонування МФ (Ф й М складали одне ціле) на цих тери-торіях у дохристиянський період були іден-тичними. Однак, польські землі об’єдналися з утворенням держави та запровадили пи-семність (латинську) і європейське християн-ство дещо скоріше – у ІХ ст. Відмінними впродовж багатьох століть були політичні обставини у народів Прибалтики: пізнє (ХІІ ст.) запровадження християнства і тривале домінування язичеських релігій (обрядів), жрецької М, відсутність впродовж досліджу-ваного періоду власної державності. Свої осо-бливості мали етапи формування Київської та, пізніше, Російської держави. Проте вито-ки й розвиток лічництва з емпіричної побу-тової та жрецької М, приблизно одночасна поява храмової (монастирської) М, подаль-ший розвиток лікувальної справи, Ф та ме-дичної освіти, станом до ХІІІ ст., був спорід-неним для народів Східної Європи. В цей період з’являються згадки про придворних лікарів, монахів-цілителів (Русь, Прибалти-ка), про заклади при монастирях, де лікува-ли хворих, у Києві, Переяславі на Дніпрі, Новгороді, Львові, Смоленську), Ризі (1220 р. – засновано госпіталь св.Георга, 1225 р. – го-спіталь св. Духа і св. Лазаря), перші писемні дані про аптеку (А) і 2 «лавки аптекарів», які торгували лікувальними травами та прянос-тями (Рига, 1291 р.)4,5,7,9,11, згадується А при монастирі Іоана Хрестителя у Львові (1270?)2,15. Це був етап запровадження «офі-ційної» М. Очевидно, що храмова і придворна М не могла охопити все населення, з іншого боку, навряд, чи примітивні медичні знання та навички, набуті монахами в монастирях, могли конкурувати із знаннями та досвідом лічництва, випробуваним і переданим з по-коління в покоління народними цілителя-ми1,4,9,13. Професійну конкуренцію було «вре-гульовано» адміністративним шляхом – забо-роною «волхвування», «ведівства» і навіть «зелейництва»: волхви і знахарі були оголо-шені слугами диявола7. Народна побутова та фахова МФ змушені були «піти в тінь». Офі-ційні ж монастирські цілителі, застосовуючи деякі з засобів і ритуалів з арсеналу визна-них «поза законом» цілителів, не мали і не могли мати повноти та системності спадко-ємних знань своїх попередників, а через мов-ний бар’єр – і доступу до медичної інформа-ції. Так чи інакше, і тогочасні народні ціли-

телі, і цілителі-монахи, і придворні лічці за всіма ознаками були одночасно фармацевта-ми й лікарями («лечець приготовляеть зелие на потребу врачевания», написано у «Києво-Печерсько-му патерику» за 12151230 рр. 5). Отже, знаковими для подальшого розвитку МФ цього історичного періоду були, на нашу думку, відмежування від медичних знань і досвіду лікувальної практики попередніх по-колінь, а також від наукових інформаційних просторів Заходу, Півдня, Сходу шляхом за-провадження унікальної для Європи й Азії офіційної словесності.

Наступний період в історії східних слов’ян та їх М можна охарактеризувати як експан-сію примітивної цивілізації зі сходу та просу-вання латиномовної культури із заходу. Під-корення східних слов’ян монголо-татарами супроводжувалось тривалим, понад 240-річ-ним застоєм у розвитку економіки, науки, освіти на захоплених територіях. Вигіднішою була ситуація на територіях впливу Великого князівства Литовського, Польщі, Лівонського ордену.

У ХІV–ХV ст. спостерігається розширення мережі монастирських лічниць у Польщі, Галичині, Закарпатті, поява заїжджих і міс-цевих докторів з університетськими дипло-мами (Рига, Литва, Польща, Галичина – ві-домості про лікарів Польщі й Прибалтики сягають ще ХІІІ ст.3,4,6,14), цирульників (Рига, Львів, Ужгород, Мукачеве, Берегове) та їх організація у професійні цехи (Рига)2,5,11,14,16,. Протягом ХV ст. у Вільнюсі й Каунасі про-живало близько 25 докторів з університетсь-кою освітою13. У 1467 р. до Львова з Кракова запрошено першого лікаря – Зигмунта2. Можна твердити й про зачатки організації охорони здоров’я (ОЗ) в Лівонії: з цього пері-оду згадується міський фізик (лікар) Риги (в обов’язки «фізиків» входив і контроль за дія-льністю аптек)14.

У 1348 р. відкрито університет у Празі, у 1364 р. – у Кракові, де здобули медичну осві-ту й вихідці з Литви, України. Систематизу-валися й поширювалися медичні та фарма-цевтичні знання. Свідченням цьому є від-найдений рукописний латинський фарма-цевтичний твір, датований 1411 р., написа-ний вихідцем із Лівонії Луббертом18. У 1423 р. перекладено з німецької на польську мову «Вертоград», де були відомості про лікарські рослини та їх застосування (у 1434 р. книга перекладена на староукраїнську Миколою Булевим)5. У 1483 р. у Римі вийшла 1-ша друкована праця українського вченого, док-тора медицини Юрія Дрогобича, у 1484 р. у Кракові видано зільник «Herbarius magun-



102

tiae impressum». У Білозерському монастирі монахом Кирилом перекладено на старо-слов’янську мову коментарі Галена до збір-ника Гіпократа («Галіново на Іппократа»)2,5.

Про стан і значимість аптечної справи мо-же свідчити те, що ще у 1357 р. магістрат Ри-ги виділив кошти на утримання А, яка з 1422 р. перейшла у володіння магістрату. На по-чатку ХV ст. були засновані А в Таллінні, Тарту, нові – в Ризі10,11. Впродовж ХІV-ХV ст. згадуються аптекарі Львова: Клементій, Ва-силь Русин із Києва, Павло Ольбрехт, Вар-фоломей, а 1490 р., коли лікарю і аптекарю Олександру львівський магістрат виділив кошти на відкриття публічної А, можна вважати початком офіційної Ф Галичи-ни2,15,16. Наприкінці ХV ст. з’являються за-клади аптечного типу в Росії – зелейні лавки. Зелейники не лише готували й продавали порошки, мазі, настоянки, але й вели певну медичну практику2,8,9,. Водночас повсюдно населення послуговувалось засобами й мето-дами побутової, народної МФ, вдавалося по медичну допомогу до цілителів-знаха-рів1,2,12,14. З наявної інформації про М дослі-джуваного періоду важко зробити висновок про ступінь розмежування офіційної практи-чної М й прикладної Ф, однак тенденції щодо відмежування лікувальної справи й виокре-млення фармацевтичного ремесла як окре-мого роду суспільної діяльності вже просте-жуються. Такі ж тенденції, очевидно, мали місце й у народному цілительстві: виокрем-лення «лічців-психотерапевтів» (віщуни, від-уни, шептуни, обавники тощо) і «фітотерапе-втів-фітофармацевтів» (зелійники, знахарі, травники) 1.

Подальший розвиток МФ, незважаючи на військово-політичні події, територіальні пе-реділи держав і князівств, спостерігався і в ХVІ ст. Значно зросла роль медичної освіти та дипломованих лікарів-інтерністів, відбу-валося подальше їх професійне і кастове від-межування від представників «прикладної» медичної практики – цирульників, костопра-вів, рудометів-кровопусків, зубовлоків, пови-тух-акушерок, аптекарів тощо. Про високий суспільний статус докторів М може свідчити те, що вони були представлені в уряді Льво-ва2. Поширювались заклади, де надавалась стаціонарна медична допомога та опіка, зок-рема, у Києві станом на 1550 р. діяло 13 шпиталів (у Львові – 5), є згадки про «коза-цькі шпиталі» при Межигірському та Трах-темирівському монастирях, про лічницю Львівського Ставропігійського братства (1522 р.)2,5,, а також лікувальні заклади (клініки?) при закладах освіти: Замойській та Острозь-

кій академіях. У записках князя Радзивіла (1576 р.) вперше згадується про лікування «на термах Яворівських» біля Львова, а в 1617 р. професор Замойської акдемії Еразм Сикст видав наукову працю «Про теплиці в Шклі», присвячену цьому курорту2,5. Потреба в освічених фахівцях зумовила їх підготовку в провідних університетах Європи та від-криття нових навчальних закладів із викла-данням М: у 1577 р. засновано Острозьку академію, при якій був шпиталь з медичним класом, а в 1593 р. – Замойську академію, якій у 1594 р. надано статус університету з правом присудження ступенів докторів філо-софії, права і М 15,16. У 1579 р. засновано уні-верситет у Вільно. Розвиток М та медичної освіти супроводжувався появою друкованої медичної літератури, у т.ч. – фармацевтич-ної. У 1534 р. С. Русин написав українською мовою книжку (870 стор.) про лікарські рос-лини5. У Кракові Степан Фалімур видав польською мовою книгу «Гербарій про зілля та його силу», яка містила описи способів лі-кування, лікувальних трав, окремих лікових форм (перекладено українською мовою у 1588 р.)2,5. Подальшого розвитку набуває ап-течна справа, яка остаточно виділилась із М в самостійне ремесло. Відкриваються А у Ві-льно (1510 р.), Кам’янці-Подільському (1539, 1587, 1602 рр.), в Острозі при дворі князя Констянтина (1578 р.), Луцьку (1595 р.), 2-га А в Ризі (1570 р.), у 1578 р. – в Єлга-ві2,11,13,14,15,16. Є згадки про аптекарів й докто-рів Бреста, Могильова, Гродно12. У 1581 р. англійським аптекарем Тренчером відкрито першу А (придворну) у Москві8. Про існуван-ня аптекарського ремесла у Києві у згадано-му періоді відомостей не знайдено.

Отже, на цьому етапі історичного розвитку мало місце становлення наукової М, виокре-млення Ф в прикладне ремесло – аптекарю-вання (виробництво та реалізація ЛЗ). Крім того, завдяки знанням, здобутим в європей-ських закладах науки та освіти М-інтерністика виділилась, у т.ч. й за суспіль-ним положенням, від прикладної М-ремесла. В цьому історичному періоді проглядається значний поступ наукової М та професійної Ф на територіях, які належали або перебували під впливом латиномовного інформаційного середовища.

Період ХVІІХVІІІ ст. у Східній Європі ознаменувався остаточним становленням Ро-сійської держави, розширенням її меж та впливів далеко на північ і захід. Жеч Поспо-лита наприкінці ХVІІІ ст. припинила своє існування як держава. Чи вплинули ці гло-бальні геополітичні зміни на розвиток Ф й М



2010, №34

103

як таких? Систематизовані факти з історії МФ ХVІІХVІІІ ст. засвідчують доволі швид-кий розвиток ОЗ, медичної освіти, науки, Ф, шпитальної М. На початок ХVІІ ст. у Львові було 4 шпиталі при церквах, практикували 15 дипломованих лікарів та 15 дипломова-них аптекарів2, у Ризі в 1650 р. було 4 докто-ри М4. У 1618 р. дозвіл на влаштування лі-карні отримав цех кравців Ковеля, в 1620 р. відкрито громадську «Лікарню братства ми-лосердя» у Луцьку. У Києві існував «лікарсь-кий» монастир, де лікувалися запорожці (фі-нансувався Запорізькою Січчю)5,16. За свід-ченням французького історика Шерера (1660 р.) «У Малоросії при кожній церкві, без виня-тку, є лікарня або лазарет, де люди справді бідні й не здатні себе забезпечити, доглянуті коштом церкви»5. Очевидним був попит на освічених медичних фахівців. 1609 р. можна вважати початком цехової фармацевтичної освіти у Львові. У 1632 р. відкрито універси-тет з медичним факультетом в Тарту, засно-вано Києво-Братську колегію, яка згідно з Гадяцьким трактатом 1658 р. отримала ста-тус академії та рівні права з Ягелонським університетом, 1641 р. у Віленському універ-ситеті відкрито медичний факультет. 1661 р. – рік заснування Львівського університету (академії) з медичним відділом, який відкри-вся пізніше. З’являються оригінальні друко-вані видання, якими тривалий час послуго-вувалися фармацевти, зокрема, у Кракові видано працю доктора М Симеона Сиреніуса «О властивостях і вживанні зел»; колишніми вихованцями Києво-Могилянської академії у 1676 р. перекладено з латини на слов’янську мову книгу «Фармакопія о составленії лє-карств»5; у 17841786 рр. вихованець Києво-Могилянської академії, доктор М Нестор Ма-ксимович-Амбодик видав у С.Петербурзі книгу «Лікарське лікослів’я», а в 1796 р. – «Початкові основи ботаніки», «Опис цілющих рослин», які стали основою фармацевтичної освіти Росії8,20. Спостерігається подальше роз-ширення аптечної мережі в прибалтійських землях: засновано 1-шу А в Пярну (1623 р.), 2-гу, з садом лікарських рослин, відкрито у 1668 р.; у 1645 р. відкрито А в Нарві та 2-гу А в Таллінні; ще 2 А засновано в Ризі (1655, 1669 рр.), у 1680 р. – на острові Сааремаа. Вперше у 1690 р. згадується А у сільській місцевості10,11,14. Розвивалася аптечна справа й на території Жечі Посполитої: 1621 р. у Лу-цьку створено 2-гу приватну А, засновували-ся А й в інших містах і містечках Волині, у Львові2,5,16. Впродовж ХVІІ ст. функціонував гуртовий аптечний заклад у Полоцьку, через, який з Прибалтики й Польщі відправлялися

в Росію аптекарські товари13,14. З’являються професійні об’єднання аптекарів: 1611 р. –затверджено статут львівського цеху аптека-рів. З початку століття посилюється держав-не регулювання аптечної справи. Зокрема, у Львові у 1609 р. видано аптекарську ордина-цію «Lekta digna», де описано права та обов’язки фармацевтів; Аптекарський статут Риги (1636 р.) надавав право аптекарям са-мостійно прописувати первинні ліки, однак, вже у 1683 р. новим аптекарським статутом їм було заборонено лікування хворих та ви-писування рецептів, але згодом таки внесено поправку щодо права лікувати безпечними ліками бідний люд; у офіційних документах Риги вказується на недоцільність ввозу з-за кордону лікарських рослин, рекомендується вирощувати їх в аптекарських садах та заго-товляти у селян2,4,5,14,15. Уперше згадується магістр Ф (Матвій Зіткевич), який у 1684 р. заснував у Львові А «Під золотим оленем»5.

ІІ-га половина ХVІІ ст. може вважатися пе-ріодом становлення й бурхливого розвитку аптечної справи в Росії. У 1620 р. в Москві створено Аптекарський приказ, який вико-нував функцію органу державного управлін-ня і відав усіма медиками: докторами, лєка-рями, аптекарями, окулістами, алхімістами, костоправами тощо. З 1632 р. згадуються ро-сійські аптекарі Андрій Іванов, Іван Михай-лов, Роман Ульянов, пізніше – Тихон Анань-їн, Василь Шилов, а також фармацевти-іно-земці. У 1654 р. при Аптекарському приказі в Москві відкрито «лікарську» школу – перший заклад медичної освіти. У 1673 р. у Москві заснована 2-га, так звана Нова А, у 1675 р. – у Вологді, у 1682 р. 3-тя А в Москві. У 1701 р. вийшов царський указ про закриття зе-лейних лавок і відкриття 8 приватних А, їм надано монополію на виготовлення і відпуск ліків8,19. Цей період історії означений поши-ренням наукових підходів у МФ, які йшли із західної Європи та емпіричною М на її схід-них територіях15.

Успішним для розвитку Ф було наступне століття, незважаючи на чергові геополітичні потрясіння: Північна війна, знищення Геть-манщини, Запорізької республіки, 1-й, 2-й, 3-й поділи Польщі – відбувся розподіл Східної Європи між Російською та Австро-Угорською імперіями. Великі імперії потребували осві-чених людей, а в галузі М – особливо. Через брак національних кадрів імператор Петро І змушений був запросити для праці в Росії близько 150 лікарів із-за кордону. Створю-ються військові госпіталі в Москві (1707 р.), Петербурзі (1718, 1719 рр.), Кронштадті (1720 р.), Барнаулі (1758 р.), при них починають



104

діяти госпітальні школи. У 1787 р. заснована 1-ша в Україні Єлисаветградська Медико-Хірургічна школа, а у 1798 р. – Петербурзька та Московська медико-хірургічні Академії. Центром освіти й науки стали С.Петербурзь-ка Академія наук (1725 р.) та Московський університет (1755 р.) у складі 3-х факульте-тів: філософського, юридичного і медичного8.

Стрімко почала розвиватися й аптечна справа. До відкритих на початку ст. А у Мос-кві додаються А Санкт-Петербурга: так звана Головна А (1704 р.), а пізніше – ще 3. До кін-ця XVIII ст. в Росії їх діяло вже близько 10019. У 17201721 рр. створено 1-ший в Росії ка-зенний завод із виготовлення ліків з вітчиз-няної сировини. ІІ-га половина ст. ознамену-валася створенням Державних фармакопей Росії: 1765 р. – Воєнна, 1778 р. – Державна цивільна, 1783 р. – Російська морська, 17981799 рр. – 2-е видання 2-ої державної цивільної фармакопеї8.

У цей період на території Росії активізува-вся розвиток МФ. Німецький учений, лікар і мандрівник С. Гмелін у «Подорожі по Росії» (17701784 рр.) зазначив високий рівень МФ в Україні: «вже з давніх часів знали різні хі-мічні ліки, також розповсюджене було щеп-лення віспи»5. В середині ХVІІІ ст. лише на Лівобережжі України було 589 шпиталів, пе-реважно при церквах та монастирях. Одна за одною відкриваються А в Лубнах (1707, 1716, 1728 рр.), Глухові (1707 р.), Києві (1709, 1715, 1728, 1799 рр.), Ніжині (1740, 1777 рр.), Кременчузі (1770 р.), Харкові (1778 р.), Чер-нігові (1782 р.) та інших містах. Створювали-ся аптекарські сади, які забезпечували А ро-слинною сировиною: у 1707 р. у Лубнах при Головній польовій А, у 1711 р. – в с. Терни під Лубнами. Наприкінці ХVІІІ ст. у Києві на схилах Андріївської гори закладено «Апте-карський сад» для вирощування рослин для А міста. Через «Магазин аптекарських ре-чей» продукція «Аптекарського саду» розси-лалася до всіх шпиталів України. У 1799 р. з ініціативи І-го дипломованого аптекаря Над-дніпрянщини Петра Пискуновського апте-карський склад закладено при губернській А в Харкові5,8,15.

Кінець ХVІІІ ст. століття характерний впо-рядкуванням і регламентацією вимог до дія-льності в галузі Ф. За сенатським указом 1737 р. в Росії, за браком А, лікарів зо-бов’язано особисто постачати населення ЛЗ. «Санітарним патентом», виданим намісни-ком цісаря у Галичині у 1773 р., забороняло-ся лікарям і аптекарям здійснювати діяль-ність без відповідних дипломів. Розпочалося читання лекцій з усіх напрямків медицини

для осіб, які здійснювали лікарську, акушер-ську, аптекарську діяльність, але не мали дипломів, з наступною їх атестацією. Крім того, лікарям заборонялося виготовляти ліки, а аптекарям – самостійно лікувати хворих, тобто було офіційно відділено аптечну справу від надання медичної допомоги. У 1777 р. в Галичині уряд Австро-Угорщини запровадив єдині ціни на ліки, а в 1789 р. затвердив Ап-течний устав, який регламентував облашту-вання і роботу А, права і обов’язки аптечних працівників, обов’язковий набір медикамен-тів і ціни на них. У 1787 р. вийшов імпера-торський указ, яким регламентувалася дія-льність в аптекарській сфері Росії; Аптекар-ським уставом (1789 р.) встановлювався по-рядок приготування, зберігання і відпуску ліків2,8,15,16.

Таким чином, можна стверджувати, що іс-торія розвитку М України, була пов’язана з існуючими в певних часових умовах геополі-тичними реаліями, знаковими для народів суспільними явищами. У вітчизняній історії, а також народів-сусідів, епохальною віхою цивілізаційного поступу був, на нашу думку, вибір греко-візантійського вектора культур-ного розвитку. З Візантії разом із християнс-твом прийшли на Русь тодішні погляди на лікарську справу, поєднавшись з культурни-ми цінностями східних слов’ян, духовно-моральні категорії християнського вчення стали основою своєрідної, тільки Русі прита-манної культури. Носіями цих ідей, а разом із тим традицій храмового лічництва, були монастирі, які створювались на взірець ві-зантійських. Разом із християнством східного обряду відбулося впровадження на цій обме-женій території Європи оригінального пи-семства на основі нещодавно створеного ал-фавіту – кирилиці і, відповідно, так званої, церковнослов’янської мови. Ця, штучно ство-рена, відмінна від мови населення і адмініс-тративно запроваджена як засіб збереження та передачі інформації, а відтак і церковно-державного управління, до появи перекладів іншомовних джерел та місцевих літописів книжна мова, не була носієм медичної, як і наукової інформації взагалі. В подальшому, ставши мовою релігії та державного управ-ління на просторах Київської Русі, кирилич-не письмо і впроваджена офіційна мова ста-ли основою освіти, науки, отже й розвитку культури загалом. Використання цієї особ-ливої інформаційної технології, зокрема в освіті, зумовило інформаційне, отже й науко-ве, технологічне відмежування від навколи-шніх народів, які на той час переживали



2010, №34

105

епоху значного цивілізаційного поступу, зок-рема і в М-науці, Ф-практиці.

Дещо іншою була тогочасна мовно-релігійна ситуація у північних і західних су-сідів Київської держави. Теж, не володіючи власним писемством, дотримуючись язичесь-ких обрядів і традицій, західні слов’яни, на-роди Прибалтики, Трансільванії, використа-ли латинський алфавіт для адаптації авто-хтонних мов у писемну мову; нову релігію – християнство латинського обряду, яка вхо-дила в суспільну свідомість не лише місіо-нерськими засобами переконання, впрова-джувалося тривало, еволюційно-релігійні та пов’язані з ними язичеські традиції медично-го характеру стійко утримувались і навіть домінували на території Латвії, Литви, Біло-русі до ХV-VІ ст. а подекуди й довше1,12,13. Через засвоєння універсального для європей-ської цивілізації матеріального носія інфор-мації – латинського алфавіту, народи згада-них територій відносно швидко прилучилися до передової на той час інформації, у т.ч. в галузі М, отримали можливість в історично короткий проміжок часу освоїти знання, на-громаджені століттями, стати користувачами новітньої інформації та отримати доступ до нових технологій. Ці обставини, на нашу думку, й визначили подальші вектори істо-ричного розвитку МФ.

Наступним періодом із своїми характерни-ми ознаками був період повної втрати дер-жавності та приєднання до інших державних утворень, із відмінною і від засвоєної вже ві-зантійсько-слов’янської культури, і від зовсім інших культур Золотої орди та латинської на заході. Третій з визначальних етапів суспіль-ного розвитку припадає на періоди політич-ної домінанти сусідніх країн, поперемінного входження до їх складу окремих територій України і, відповідно, перебування у відмін-них соціально-економічних та культурних середовищах. Четвертий етап, на нашу дум-ку, в загальних рисах повторює перший з ви-ділених історичних періодів, але на іншому, вищому, рівні та триває досі: поступове об’єднання земель, відновлення державності, входження в систему розвиненої поствізан-тійської культури із своєрідними умовами існування в інформаційному просторі.

Таким чином, із початкових періодів роз-витку МФ на досліджуваних територіях, спо-стерігається ідентичність стартових умов, по-дібність геополітичної ситуації: відсутність (Прибалтика, на ранніх етапах – Росія) або нестабільність, короткочасність державності (Україна, Литва, Польща), перманентне пе-ребування у стані війни з втратою/приєд-

нанням територій (Польща, Росія), зміни в адміністративно-територіальній, конфесійній та політичній приналежності не мали визна-чального впливу на темпи та напрямки роз-витку Ф. Навпаки, напрошується доволі па-радоксальний висновок: чим більше держава втягувалася в геополітичні процеси й переділ територій, тим більше сповільнювався розви-ток М, отже й Ф. І навпаки, на територіях, які можна вважати тривало окупованими (Галичина, Слобожанщина, прибалтійські землі), темпи еволюції МФ чомусь були ви-щими. Це спонукає до пошуку інших, ніж політичні та економічні, чинників і, можли-во, вважати рушіями прогресу МФ такі інфо-рмаційні фактори, як освіта й наука. Доступ до інформаційного простору є один – через освіту, вміння розшифрувати інформацію, отже – через мову, зокрема – писемну. Мож-ливо, що невизнання впродовж віків загаль-ноприйнятого графічного способу збереження та передачі медичної інформації за допомо-гою латинського алфавіту, стало вагомим чинником своєрідного, зигзагоподібного, не-рівномірного розвитку вітчизняної МФ.

З наведеного напрошується висновок, що розвиток МФ в Україні відбувався за своєю логікою, за двома векторами і лише відносно залежав від складних і динамічних геополі-тичних змін на континенті. Маючи однакові стартові позиції на початку тисячоліття роз-виток за «східним» вектором був значно три-валішим і лише наприкінці ХVІІІ ст. наздог-нав «західний» вектор поступу. На нашу ду-мку, причиною цього було перебування ме-дичної науки і практики на теренах «східно-го» вектора у замкнутому кирилично-цер-ковно-слов’янському інформаційному науко-во-медичному просторі. Вихід із нього, завдя-ки революційним «петровським реформам», вивів МФ протягом кількох десятиліть на рівень, до якого сусідні народи крокували понад 6 століть. Разом із тим, з адміністра-тивною відмовою на початку минулого тися-чоліття від накопичених народом медичних знань і умінь порушився зв’язок поколінь, було втрачено цілу систему лікування чи на-віть ОЗ. Чи не стало це, поряд із виходом із загального інформаційного простору, фа-тальною історичною помилкою, у всякому разі щодо розвитку МФ? Виокремлення ліку-вальної справи шляхом відокремлення від прикладної Ф у «західному векторі» відбуло-ся набагато швидше, ніж у «східному». На-скільки це сприяло поліпшенню громадсько-го здоров’я чи демографічної ситуації, порів-няно із «східним вектором? Так чи інакше, історія розвитку М України, як і інших наро-



106

дів, свідчить, що її дезінтеграція як цілісної науки і практики на лікарське й аптечне ре-месло та М-«врачеваніє» було лише етапом

розвитку. Наступні історичні періоди, в яких, навпаки, розпочалися зворотні процеси інте-грації, це підтверджують.

Висновки: 1. Поряд із іншими чинниками, приналеж-

ність до інформаційного простору віді-гравав виняткову роль у темпах станов-лення і розвитку фармації на теренах України в ХХVІІІ ст., що необхідно вра-ховувати в дослідженнях з історії меди-цини/фармації.

2. Розвиток вітчизняної медичної науки і практики (сповільнений) у значній мірі визначався специфікою офіційної («нау-кової») писемності (кирилиця), яка відо-кремила країну від стрімко зростаючої наукової інформації навколишніх дер-

жав, що у підсумку сповільнило цивілі-заційний розвиток.

3. Вплив геополітичних факторів на стано-влення і розвиток вітчизняної фармації мав суттєво менше значення, ніж вибір «особливого» шляху у відокремленому ін-формаційному середовищі.

4. Різниця в етапах і темпах розвитку фар-мації на окремих територіях України мо-же пояснюватись, у т.ч., приналежністю до різних мовно-цивілізаційних середо-вищ, що на етапі інтеграції знань і досві-ду мало дати позитивний результат у на-ступних історичних періодах.

Література: 1. Арон К.Я. К изучению латышской народ-

ной медицины / К.Я. Арон // Из истории медицины. Сборник статей, V. Рига, из-во АН Латвийской ССР. 1963. – С. 109–128.

2. Бенюх Н.Ф. Історія фармації Галичини (ХІІІХХ ст.) / Н.Ф. Бенюх. Львів, 1999. – 216 с.

3. Скаржинский Б. Историко-мединская наука в Польще. Краткий очерк развития / Б. Скаржинский. М., Медгиз, 1957. – 26 с.

4. Васильев К.Г. Очерки истории медицины и здравоохранения Латвии / К.Г. Василь-ев, Ф.Ф. Григораш. М.: Медицина, 1964. – 218 с.

5. Ганіткевич Я. Історія української меди-цини в датах та іменах / Я. Ганіткевич. Львів: ПТВФ Афіша, 2004. – 368 с.

6. Гицкевич В.П. К истории белорусско-итальянских связей в области медицины (ХVIХVIII вв.) / В.П. Гицкевич, А.А. Фе-динец // Вопросы истории медицины и здравоохранения. Материалы третьей научной историко-медицинской конфе-ренции Белоруской ССР. Минск: По-лымя, 1968. – С. 216–218.

7. Горєлова Л. Монастирська медицина Русі. / Л. Горєлова // Агапіт. Український історико-медичний журнал. – 1996. №4. – С. 15–18.

8. Зархин И.Б. Очерки из истории отечест-венной фармации ХVІІІ и первой поло-вины ХІХ века / И.Б.Зархин. М.: Мед-гиз, 1956. – 187 с.

9. Кавецкий Р.В. У истоков отечественной медицины / Р.В. Кавецкий, К.П. Балиц-кий. К.: Из-во Акад. наук УССР. – 1954. – 104 с.

10. Кирш Л.А. О некоторых старинных апте-ках в Эстонии / Л.А. Кирш // Из истории медицины. Сборник статей. Рига: из-во АН Латвийской ССР, 1960. – С. 173–182.

11. Краусс А.А. К истории больничного дела в Латвии / А.А. Краусс // Из истории ме-дицины. Сборник статей. Рига: из-во АН Латвийской ССР, 1959. – С. 31–38.

12. Лекарственные растения дикорастущие / Под ред. А.Ф. Гаммерман, И.Д. Юркевич. Минск: Наука и техника, 1965. – 380 с.

13. Мицельмахерис В.Г. Очерки по истории медицины Литвы. / В.Г. Мицельмахерис. Ленинград: Медицина, Ленингр. отд., 1967. – 275 с.

14. Страдынь Я.П. Развитие аптекарского дела в Прибалтике / Я.П. Страдынь, П.И. Страдынь // Из истории медицины. Сборник статей. Рига: из-во АН Лат-вийской ССР, 1959. – С. 62–81.

15. Сув’язь поколінь. Фармацевтичний фа-культет Львівського національного меди-чного університету імені Данила Галиць-кого / Б.С. Зіменковський, Т.Г. Калинюк, Р.Б. Лесик, С.В. Різничок, С.І. Терещук, Т.О. Терещук.: 18532009. – Львів: Науті-лус, 2009. – 532 с.

16. Сятиня М.Л. Фармацевтична справа в Україні: Минуле. Сьогодення. День при-йдешній / М.Л. Сятиня. Київ: Ін-т істо-рії України НАН України, 1968. – 334 с.



2010, №34

107

17. Федущак А.Л. Пошук історичних переду-мов розвитку сучасної клінічної фармації на території України. Повідомлення 1. / А.Л. Федущак, Р.А. Чайківський // Кліні-чна фармація, фармакотерапія та медич-на стандартизація. – 2009. – №3–4. – С. 84–93.

18. Шамардин Б.М. К истории медицинской письменности Ливонии в эпоху феода-лизма / Б.М. Шамардин, Х.А. Сахи // Из истории медицины. Сборник статей. Рига: Звайгзне, 1967. – С. 16 9–172.

19. MedicalPlanet. Патофизиология. История отечественной фармации. История отече-ственных лекарственных средств. [Елек-тронний ресурс]. Режим доступу: http:// medicalplanet.su/Patfiz/614.html

20. Wikipedia. The free encyclopaedia. [Елект-ронний ресурс]. Режим доступу: http://ru. wikipedia.org/wiki

УДК 615.1.616](091)(477.83) ПОИСК ИСТОРИЧЕСКИХ ПРЕДПОСЫЛОК РАЗВИТИЯ СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАЦИИ НА ТЕРРИТОРИИ УКРАИНЫ. СООБЩЕНИЕ ІІ А.Л. Федущак1, Р.А.Чайкивский1, В.А Сятыня2, Я.М. Лозинская3 Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого1, г. Львов, Украина Ужгородский национальный университет2, г. Ужгород, Украина, Львовская областная научная медицинская библиотека3, г. Львов, Украина; Резюме: Отсутствие письменных источников оставляет без ответа много вопросов относительно ста-новления и развития отечественной фармации и медицины в целом в период средневековья. Поэтому систематизация и анализ достоверных фактов из истории медицины и фармации на территории Ук-раины и прилегающих стран является актуальной. На основании анализа информационных источ-ников, установлено, что в становлении и развитии фармации на территории Украины и на смежных территориях, наряду с другими факторами, значительную роль сыграла принадлежность к опреде-ленным информационным пространствам. Пребывание на протяжении прошлого тысячелетия в раз-ных языково-цивилизационных средах обусловило своеобразие путей и этапов развития научной и прикладной медицины/фармации в регионах Украины. Ключевые слова: история медицины, история фармации, аптеки, давняя словесность, медицинское информационное пространство.

UDC 615.1.616](091)(477.83) THE SEARCHING OF HISTORICAL PRE-REQUISITES OF THE DEVELOPMENT OF CON-TEMPORARY CLINICAL PHARMACY ON THE TERRITORY OF UKRAINE. COMMUNICATION ІI A.L. Fedushchak1, R.A. Chaykivskyi1, V.A. Syatynya2, Ya.M. Lozynska3 Danylo Halytsky Lviv National Medical University1, Lviv, Ukraine Uzhgorod national university2, Uzhgorod, Ukraine Lviv regional scientific medical library3, Lviv, Ukraine Summary: Absence of written sources on the problem under study remaines opened many questions con-cerning establishment and development of national pharmacy and medicine in the middle ages that is why systematization and analysis of reliable facts of the history of healing at the territory of Ukraine and its neighboring countries is very important. On the basis of analysis of the available information sources it has been revealed that, alongside with other factors, a significant role in the establishment and the devel-opment of pharmacy at the territory of Ukraine and its neighboring countries was played by the fact that their inhabitants belonged to different informational spaces. A thousand-year-long existence in various linguocivilizational environments caused peculiarities of the ways and stages of the development of scien-tific and applied medicine in different regions of Ukraine. Keywords: history of medicine, history of pharmacy, apothecaries. old-times linguistics, medical informa-tional space.




108

УДК 615.015+615.45+001(091)”71”

Х.І. Макух, Р.А. Чайківський, А.Б. Зіменковський

ІСТОРІЯ ЛІКОДІЄЗНАВСТВА: ЛІКОВІ ФОРМИ, ЕВОЛЮЦІЯ ЇХ ТЕХНОЛОГІЇ ТА ТЕРМІНОЛОГІЇ

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького



Резюме: Проведений порівняльний аналіз особливостей трактувань визначень лікових форм у за-лежності від еволюції технології їх виробництва протягом ХХ ст. з урахуванням динаміки кількісних та якісних змін у підходах до використання лікових форм в аптечній практиці та фармацевтичному виробництві. Ключові слова: лікова форма, еволюція технології виготовлення лікових форм, лікарська рослинна сировина, термінологія.

Вступ. Становлення фармацевтичної галу-зі відбувалось тривало, від часів видатних учених минулого (Гіппократа, Клавдія Гале-на, Авіценни, Парацельса та багатьох ін-ших), які були водночас філософами, лікаря-ми, фармацевтами та заклали підвалини ви-соких етичних принципів охорони здоров’я, зробили відчутні кроки від наукового осмис-лення процесів виготовлення та використан-ня ліків до відкриття аптек, організації нау-кових шкіл, створення сучасної фармацевти-чної галузі. Практично до ХІХ ст. виготов-лення та удосконалення ліків зосереджується в аптеках. Подальший розвиток та форму-вання нових наукових напрямків (біотехно-логія, нанотехнологія, фармакогеноміка, хронофармакологія, фармакотерапія (ФТ), фармакокінетика) докорінно змінили техно-логічні процеси, стадії та операції виробниц-тва ліків, дозволили досліджувати вплив різ-них чинників на рівень доступності лікарсь-ких засобів (ЛЗ) та ефективності ФТ, а отже і фармацевтичної допомоги населенню. Для кожного з відповідних періодів розвитку лі-кознавства характерними були певні акту-альні проблеми та шляхи їх вирішення, од-нак набутий досвід сприяв накопиченню знань та поступовому переходу від емпірич-них до наукових методів виготовлення ЛЗ та їх раціонального використання.

Значна кількість лікових форм (ЛФ), що застосовуються у сучасній фармації (Ф), має давнє походження, різні назви та неоднозна-чне їх трактування. Для більш глибокого до-слідження історії походження та вдоскона-лення ЛФ необхідна попередня їх системати-

зація, класифікація та аналіз трактування у попередні роки в порівнянні з сучасністю. Наукові публікації з історії фітофармації є обмеженими, тому актуальною постає, на нашу думку, систематизація відомостей про ліки минулих періодів розвитку Ф.

Мета дослідження порівняти особливо-сті трактування визначень ЛФ залежно від еволюції технології їх виготовлення.

Матеріали та методи дослідження. За-стосовано методи: системного та історичного аналізу, бібліографічний, порівняльний, біб-ліосемантичний. Об’єктом дослідження були 20 трактувань визначень, що належать до понять ЛФ, їх еволюція з I-ої половини ХХ ст. по сьогодні. Інформаційними джерелами до-слідження були: Державна фармакопея України2 (перше видання), Класифікатор ЛФ3, Фармацевтична енциклопедія9, Основи лікарської рецептури, 1947 р.6, «Czasopismo Aptekarskie», 1904 р.10).

Результати дослідження та їх обгово-рення. Аналіз доступних інформаційних по-токів щодо історії розвитку Ф, дозволив виді-лити наступні етапи застосування певних ЛФ у різні періоди. Перша спроба системати-зації ЛФ була здійснена ще за часів Гіппок-рата IV-III ст. до н.е. Він систематизував по-казання до застосування ЛЗ древньої меди-цини. У «Збірнику Гіппократа» описані по-рошки, «калачики», настої, відвари, мазі, пластирі, супозиторії, «кашки», припарки, соки.

На розвиток медицини та Ф в II ст. н.е. (131201 рр.) суттєво вплинули праці Галена. Він описав усі ЛФ, які застосовувалися в той



2010, №34

109

час та спосіб їх виготовлення: порошки, «ка-лачики», «мила», «кашки», мазі, пластирі, збори, настої, відвари, мікстури, соки з рос-лин, жирні рослинні олії, «вина», «змазуван-ня», примочки, припарки, «оцто-меди» та ін-ші суміші, до яких входили рослинні, тва-ринні та мінеральні речовини4,5,7, при цьому вперше почав застосовувати певні вагові та об’ємні співвідношення для настоїв, екстрак-тів та відварів. У ході виробництва намагав-ся звільняти їх від баластних речовин та го-тувати очищені ЛЗ, що залишається актуаль-ним і тепер. Ліки, описані у свій час Гале-ном, дістали назву «галенові», яка стала міжнародною та збереглася у всіх країнах і дотепер5. Сучасні фармацевтичні технології дедалі більше удосконалюють методи вигото-влення галенових засобів, добиваючись мак-симального вмісту в них діючих речовин та мінімального баластних речовин. Такі ЛЗ називають «новогаленовими» 4,5,7,8.

У середньовіччі описувались також склад-ні, щодо виготовлення ліки, як правило рос-линного походження (РП): «наливки», відва-ри, пластирі, пілюлі, сиропи, згущені соки, «кашки» та галенові препарати. Запрова-джено приготування порошків, описувались методи цього процесу: подрібнення, просію-вання та змішування; відварів, де як екстра-генти застосовували воду, вино, оцет. Як ЛЗ застосовували варення, у вигляді пілюль ви-користовувались зазвичай гіркі речовини, що відрізнялись від сучасних розміром та масою. Вже тоді використовувалось близько 2600 ЛЗ, із них біля 1400 було РП4,5,7.

У ХІ ст. вже виготовлялися такі ЛЗ із лі-карських рослин як соки, настої, відвари та ароматні води. З’являються й інші ЛФ: плас-тирі (віск із мукою та медом; домашній сир із тістом), «горошки», «леваші», «пастилки». Розчинниками та коригентами смаку у ЛЗ, слугували мед, оцет, пиво, вино, цукор та мо-локо4,5. Описувались прописи та способи ви-готовлення настоїв, екстрактів, настоянок, медичних олій, мазей, порошків та інших ЛФ4,5,6. В аптеках готували порошки, розчи-ни, «кашки», еліксири, «оцти», згущені соки, водні витяжки, настої, еліксири, есенції, спирти; «води», «лоохи», «глотки», «цукерки», «леваші», пластирі, «зпуски», «горішки» то-що4,5,6 . Вже в II половині ХVІІ ст. готували ЛФ, що є прототипами сучасних ЛЗ. Згаду-ються цікаві ЛФ, як за способом приготуван-ня, так і за специфічними назвами: «горіш-ки» із рослинних порошків, меду, тваринної олії, сиропів та пшеничної муки м’якої маси у формі мускатного чи грецького горіха; «кон-серви» – тістоподібна маса зі свіжих частин

рослин із цукровим сиропом; «лоохи» – скла-дна суміш із випарених водних рослинних витяжок із медом; «калачики» – порошкопо-дібні речовини, які змішували з цукром і просіювали, а потім до суміші додавали ефі-рну олію та слиз аравійської камеді, з маси робили калачики і залишали до висихання.

Науково обґрунтованими методами вигото-влення водних та інших витяжок із рослин-ної сировини (РС) характеризується ХІХ ст., вдосконалені методи приготування емульсій, свічок, пілюль та інших ЛФ. Значними дося-гненнями технології ЛФ є винахід таблеток У. Брокдоном (1843 р.), впровадження фран-цузьким фармацевтом Лехабом твердих же-латинових капсул (1846 р.), використанням в якості основ для мазей вазеліну (1873 р.) та відродження застосування ланоліну (1875 р.)7. У 1853 р. Ч. Правац та О. Вуд винайшли шприц. У 1885 р. фармацевт А.В. Пельц за-пропонував ампули для ЛЗ. Від того часу і починається ера застосування ін’єкційних ЛЗ7. У 1857 р. впровадили желатино-гліцеринову основу для виготовлення супо-зиторіїв, а в 1886 р. – Е. Дитеріх запропону-вав супозиторії з гліцерином7. У 1897 р. Г. Залі використав спосіб отримання розчинних у кишківнику желатинових капсул7. У 1931 р. запатентовано засоби для розпилення, ви-користовуючи упакування високого тиску – прототипи сучасних аерозолів. У 1890 р. за-проваджено принципи антисептики в широ-ку медичну практику, а в 1956 р. запатенто-вано пластиковий одноразовий шприц.

Нами проаналізовано кількість ЛФ, що ви-користовувалась із II-ї половини ХVII ст. до нашого часу. Встановлено, що значне збіль-шення кількості ЛФ зазначається з 1947 р. (рис. 1) 6. На сьогодні налічується 90 ЛФ, які застосовуються в Україні та закордоном.

9084

17 2225

0102030405060708090

100

Пер

іод

Гале

на(1

31-2

01рр

.)

XVII

-XV

III с

т.

1947

р.

2004

р.

2010

р.

Рис. 1. Динаміка зростання кількості ЛФ

Динаміку зростання кількості ЛФ за період від Галена (131201 рр.) і до сьогодні пред-ставлено на рис. 1.



110

Розвиток Ф ХХІ ст. характеризується вдос-коналенням ЛФ нових поколінь, до яких на-лежать традиційні ЛФ (таблетки), з контро-льованим вивільненням та системи доставки ЛЗ, що не лише регулюють вивільнення лі-карської речовини (ЛР), але й можуть здій-снювати її програмований розподіл відповід-но до рівня вмісту ЛР у плазмі. Системи спрямованого транспорту ЛР у мішені (тка-нини, органи), які враховують точність дозу-вання, безпеку, широкий спектр дії та зруч-ність зас-тосування для пацієнта; трансдер-мальні терапевтичні системи (ТТС), які доз-воляють звести до мінімуму варіабельність терапевтичного ефекту, знизити ефект пре-системного метаболізму в печінці, застосову-вати речовини з вузьким терапевтичним ін-дексом та коротким періодом напіввиведен-ня, а також виключити можливість передозу-вання у початковий період ФТ та пов’язану з цим частоту виникнення побічних реакцій (ПР) 8.

Отже, ЛФ постійно змінюються, набувають нового вигляду та властивостей. Це пов’яза-

но, як із розвитком сучасних новітніх фарма-цевтичних та біотехнологій, так і високими потребами та вимогами сьогодення щодо можливості отримання швидкого терапевтич-ного ефекту ЛЗ, у найкоротший термін, а та-кож у оптимальній зручній ЛФ для конкрет-ного пацієнта.

Більшість сучасних класифікацій ЛЗ базу-ється на системному принципі їх дії, де пере-вага надається направленості впливу на функції. Можлива систематика ЛЗ за нап-рямком призначення у медицині (офтальмо-логічні, стоматологічні, косметологічні тощо) та за іншими ознаками, зокрема: за складом, вмістом певних ЛР або лікарської рослинної сировини (ЛРС); за ступенем токсичності; за видом ЛФ (таблетки, мазі, емульсії тощо); за шляхом уведення в організм (ін’єкційні, рек-тальні, трансдермальні тощо); за здатністю контролювати вивільнення; за правилами відпуску з аптеки; за властивістю накопичу-ватись в організмі; за приналежністю до пев-них груп (оригінальних, відтворених (гене-ричних), життєво необхідних), тощо9.

Таблиця 1. Порівняльна характеристика класифікацій ЛЗ за походженням

Класифікація ЛЗ (1904 рік «Czasopismo Aptekarskie»)

Класифікація ЛЗ (2004 рік8)

І. ЛЗ природного походження 1. Рослинного походження А. Окремі частини рослин (коріння, стебло, квіти, плоди, листя тощо) Б. Рослинні виділення (бальзами, олії) 2. Тваринного походження 2) тваринного походження: а) тварини (наприклад, п’явки); б) тваринні виділення; в) тваринні жири

1. Природна сировина рослинного, тваринного та мінерального походження, що пройшла пер-винну обробку (очистку від домішок, сушку, сортування). А. ЛРС Б. Продукти первинної переробки сировини (ефірні олії, жири, жирні олії тощо). В. Галенові ЛЗ.

ІІ. ЛЗ синтетичного та напівсинтетичного походження ІІ. Лікувальні засоби неприродного по-ходження (хімікалії*) Не залізні та їх різні сполуки, залізні та їх різні сполуки, органічні сполуки

ІІ. Лікарські речовини, що отримані шля-хом переробки природних матеріалів або цілеспрямованого синтезу: 1. Хімічні ЛЗ та хіміко-фармацевтичні ЛЗ 2. Антибіотики 3. Вітаміни 4. Органотерапевтичні речовини (ферментні). 5. Імунологічні речовини 6. Речовини радіоактивних ізотопів 7. Новогаленові ЛЗ

* Хімікаліями (chemicalia) називали ЛЗ, із певним хімічним складом, хімічно однорідні речовини (чи-сті), наприклад солі, кислоти, важкі метали тощо.

Нами проаналізовано склад ЛЗ, зареєстро-

ваних в Україні, та походження окремих їх компонентів з метою порівняльного ретро-спективного вивчення асортименту ЛЗ, які використовувались у медичній практиці у

1904 р. На основі отриманих результатів встановлено, що умовно, всі ЛЗ за походжен-ням поділяються на 2 групи – природного походження та синтетичного і напівсинтети-чного (табл. 1). Отож, у порівнянні із 1904 р.



2010, №34

111

класифікація ЛЗ за походженням суттєвих змін не зазнала. Проте, слід зазначити, що розширилася номенклатура субстанцій, які слугують діючими речовинами ЛЗ8. Значно збільшилася частка ЛР, що отримані шляхом цілеспрямованого синтезу. При цьому, як показали результати дослідження, у 1904 р. ЛЗ синтетичного та напівсинтетичного по-ходження (ЛЗ неприродного походження (хі-мікалії)) включали лише 3 підгрупи10 (табл. 1). Однак, через відсутність точного тракту-вання кожної з них та повної характеристики окремих засобів, постає проблема проведення детального порівняльного аналізу.

Предметом цього етапу нашого досліджен-ня було вивчення авторитетних офіційних джерел інформації щодо офіційно визнаних на території України ЛЗ впродовж ХХ ст. та аналіз динаміки кількісних і якісних змін у підходах до застосування ЛЗ в аптечній справі та фармацевтичному виробництві. Проведено бібліосемантичний аналіз визна-

чень ЛФ за вказаний період. Встановлено, що характерним для всіх ЛФ раннього періо-ду є те, що діючими речовинами слугували, як правило, рослинні компоненти, на відміну від сучасних ЛФ, у яких ключове місце зай-мають ЛР, отримані шляхом цілеспрямова-ного синтезу. Результати бібліосемантичного аналізу твердих ЛФ (табл. 2), показали, що трактування визначень основних ЛФ, таких як гранули, таблетки, порошки практично не змінилось. До появи таблеток пілюлі були основною дозованою ЛФ для внутрішнього застосування, проте, широке промислове ви-робництво таблеток, драже, капсул витісни-ли пілюлі. Збори – одна із найстаріших та найпростіших ЛФ, яка застосовується і до сьогодні. У I половині XХ ст. це була суміш ЛРС, а сьогодні ця ЛФ має і сучасні модифі-кації, такі як фіточай та брикети.

Відмінності трактування визначень основ-них ЛФ з 1904 р. по 2005 р. наведені в пода-них нижче таблицях (табл. 2-4.).

Таблиця 2. Бібліосемантичний аналіз твердих ЛФ

№ з.п. ЛФ 1904 р. 1947 р.

Сучасна нормативно-правова до-кументація (ДФ України, 2001 р.2; Класифікатор ЛФ, 2002 р.3; Фар-мацевтична енциклопедія, 20059)

1 2 3 4 5

1.

Пор

ошки

Подрібнена РС та хі-мікалії твердої, напів-рідкої, і, навіть, рідкої консистенції з відпові-дною кількістю нейт-ральних речовин10

Суха, сипуча ЛФ, що складається з більш чи менш дрібних твердих частинок6

ЛФ, що складається з твердих окремих сухих часток різного ступеня здрібне-ності, яка має властивості сипкості 2,3

2.

Табл

етки

Таблетки, пастилки, калачики – механічно стиснені порошки, чіт-ко дозовані, здебіль-шого фабричного ви-робництва. вагою від 0,3 до 1 гр. До їх скла-ду, окрім діючих, вхо-дять нейтральні речо-вини, такі як вода, гу-ма, порошковий цукор

Виготовляють із найрізноманітні-ших ЛР як за кон-систенцією, так і за фармакологіч-ною дією. ЛР, при-значені для виго-товлення таблеток спочатку грану-люють, потім пре-сують

Тверда ЛФ, яка містить одну дозу од-нієї або більше діючих речовин і одер-жана методом пресування певного об’єму часток2,3

3.

Гран

ули

Кульки вагою 0,05 г; окрім ліків, містять також цукор і гуму. У цій ЛФ виписуються сильно йодисті препа-рати

ЛФ у вигляді кульки, вагою до 0,05 г. Застосову-ються гранули ви-ключно у гомеопа-тичній практиці

ЛФ, що складається з твердих сухих, досить міцних агрегатів – часток по-рошку. Гранули містять одну або бі-льше діючих речовин із наповнювача-ми або без них. До складу гранул мо-жуть додаватися наповнювачі, барв-ники, ароматизатори1,2,3,9



112


4.

Піл

юлі

Тверді кульки від 0,1 до 0,2 г, до скла-ду яких входять, окрім діючих, нейт-ральні речовини, що пресуються. Для запобігання злипа-ння пілюль їх поси-пають нейтральним засобом (плауно-вим або цинамоно-вим порошком)

Маленькі кульки ва-гою від 0,05 до 0,3 г. Пілюльна маса скла-дається з ЛР перева-жно рослинного по-ходження (порошків та екстрактів, рідше мінеральних речо-вин) (твердих, рідких або напіврідких) та індиферентних

5.

Збор

и

Грубо порізані час-тини рослин, які вживаються у виг-ляді чаїв; випису-ються хворому для їх подальшого при-готування. У формі зборів виписуються ліки, що не вима-гають чіткого дозу-вання і кількості на короткий проміжок часу. Трави хворий готує собі власноруч у вигляді припарки чи навару

ЛФ, що є сумішшю декількох видів різаної, крупно подрібненої або ціліс-ної ЛРС, іноді з додаванням солей, ефірних олій або інших ЛР 1,3

Щодо м’яких ЛФ, то визначення «класич-

них» термінів таких як, пасти, мазі, пластирі, лініменти, свічки зберегли своє трактування і до сьогодні. «Пластинки» за сучасним трак-туванням відповідає, на нашу думку, терміну «мазі-сплави». «Повидла», які готували як ЛЗ у 1904 р., правдоподібно, були прототипом

сучасних медів, у яких є визначене чітке трактування, вони готуються теж на основі рослинних компонентів проте із додаванням меду на відміну від повидла, яке мало певні недоліки – невеликий термін придатності та схильність до мікробної контамінації (табл. 3).

Таблиця 3. Бібліосемантичний аналіз м’яких ЛФ

№ з.п. ЛФ 1904 р. 1947 р.

Сучасна нормативно-правова доку-ментація (ДФ України, 2001 р.2; Кла-

сифікатор ЛФ, 2002 р.3; Фармацевтична енциклопедія, 20059)

1 2 3 4 5

1.

Пов

идла

Суміш порошкових ЛЗ (здебільшого рослинного похо-дження) із сиропом, борошном, чи сли-вовим повидлом. Вони належать до засобів із наймен-шим терміном при-датності

Меди (лікувальні) – ЛФ рідкої, в’язкої, консистенції з натурального, очищено-го меду з додаванням ЛР або витяжок із РС 3



2010, №34

113


2.

Пас

ти

Це суміші тістопо-дібної консистенції, що одержують шля-хом додавання ре-човин (наприклад оксиду цинку, крем-нію чи алюмінію) до нейтральних рос-линних або тварин-них жирів, воску, вазеліну

Це мазі, але густішої консистенції, які оде-ржують шляхом змі-шуванням подрібне-них речовин з мазе-вими основами, тоб-то з жирами або жиро-подібними речовина-ми

М’які ЛЗ для місцевого застосування, які являють собою суспензії, що міс-тять значну кількість (звичайно біль-ше 20%) твердої дисперсної фази, роз-поділеної в основі2

3.

Пла

стир

і

Однорідна легка пла-стична маса, що виго-товляється шляхом змішування ЛР із жи-рами, жирними олія-ми, смолами, воском, екстрактами, порош-ками, каучуком

М’яка ЛФ у вигляді пластичної маси, яка має здатність розм’якшуватись при температурі тіла і прилипати до шкі-ри; або у вигляді маси, нанесеної на носій (тканину)1,3

4.

Мас

ті

Масть – маса, що легко топиться, яка, окрім, діючих речо-вин (ліків) містить також тваринні та рослинні жири, глі-церин, або парафін. Основа масті – сви-нячий жир (легко засалюється), лано-лін (не засалюєть-ся), білий і жовтий вазелін, гліцерин, олія. Масті, що міс-тять олії, є пів-рідкими – їх нази-вають лінімента-ми. Вони утворю-ються внаслідок змі-шування олій із спиртовими розчи-нами мила та амо-нію

Мазі – ЛФ для зов-нішнього застосуван-ня, суміш ЛР із жира-ми або жироподібни-ми речовинами, які становлять мазеву ос-нову і виконують функцію наповнюва-ча. Лініменти – нале-жать до галенових ЛФ, мають консис-тенцію сиропу або патоки. ЛФ, що утво-рюється при змішу-ванні жирних олій з водними розчинами лугів; розчиненням мил у водних або спиртових рідинах у сумішці з іншими ре-човинами

Мазі – м’які ЛЗ для місцевого застосу-вання, дисперсійне середовище яких при встановленій температурі збері-гання має неньютонівський тип течії і високе значення реологічних парамет-рів2. Лініменти – м’які ЛЗ для місцевого застосування, які плавляться при тем-пературі тіла2.

5.

Пластинки – маса, що легко топиться при нагріванні, яка складається з сумі-ші свинцевої солі (сполука жирових кислот із солями свинцю), жирів, вос-ку і живиці

Мазі-сплави – системи, що характери-зуються відсутністю міжфазної поверх-ні розподілу між ЛР й основою мазі. ЛР розподілена в основі по типу роз-чину, тобто доведена до молекулярного чи міцелярного ступеня дисперсності8



114


6.

Сві

чки

Пірамідальні ЛФ довжиною 34 см, вагою від 2 до 3 г, що складаються з ЛР і масла–какао (під впливом темпе-ратури у прямій кишці розчиняєть-ся, а ліки всмокту-ються слизовою обо-лонкою)

Виготовляють свічки змішуванням різних фармакологічно ак-тивних речовин із супозиторною осно-вою, найчастіше мас-ло какао. Мають фор-му конуса, снаряду або торпеди, вага їх від 1,0 до 4,0. При-значена виключно для введення в пряму кишку

Дозовані ЛФ, тверді при кімнатній те-мпературі, які розплавляються або розчиняються при температурі тіла, призначені для введення в природні та патологічні порожнини тіла2

Трактування термінів щодо рідких ЛФ

(табл. 4.) практично відповідає сучасному (мікстури, настоянки, сиропи ароматичні во-ди), проте виготовлення настоїв та відварів

здійснюється лише екстемпорально в аптеч-них умовах або пацієнтом самостійно. Лікар-ська горілка правдоподібно стала прототипом сучасних бальзамів.

Таблиця 4. Бібліосемантичний аналіз рідких ЛФ

№ з.п. ЛФ 1904 р. 1947 р.

Сучасна нормативно-правова до-кументація (ДФ України, 2001 р.2;

Класифікатор ЛФ, 2002 р.3; Фарма-цевтична енциклопедія, 20059)

1 2 3 4 5

1.

Нас

тій

Якщо РС (коріння, листя, квіти) підда-ється дії води, то тоді деякі речовини переходять із сиро-вини до води. Для утворення напару використовується РС, або порошки. РС, що заварюється у воді впродовж 1/2 год. утворює розчин, який називається напаром. Співвідно-шення РС до води складає у таких ви-падках 10:100, або 5:100

ЛФ, яка утворюється в результаті водної екстракції) з РС фар-макологічно актив-них ЛР

Рідка ЛФ, що є водним витягом із ЛРС (квіти, трава), а також водні розчини сухих чи рідких екстрактів (техноло-гія), нагрівання проводять протягом 15 хв., охолоджують 45 хв.8

2.

Від

вари

Одержують шляхом настоювання де-яких видів твердої РС (наприклад, ко-ріння, кора, насін-ня) водою, кип’ятіння впро-довж 30 хв. і відці-джування в гарячо-му вигляді

Вивари – рідка ЛФ, яка утворюється в результаті водної ек-стракції з рослинних матеріалів активно діючих речовин

Рідка ЛФ, що є водним витягом із ЛРС (кора, корінь), а також водним розчи-ном сухих чи рідких екстрактів (техно-логія), нагрівання проводять протягом 30 хв. охолоджують 10 хв. 8



2010, №34

115


3.

Нас

тойк

и

Рідкі екстракти з рослинних або тва-ринних матеріалів. Приготовлені на основі спирту чи ефіру

Забарвлені рідини, одержані екстрак-цією діючих речовин із рослинних (іноді тваринних) матеріа-лів. Рідинами для екстракції є: спирт, ефір, спиртоводні, спиртоефірні суміші, рідше вода

Рідка ЛФ, що є спиртовою або водно-спиртовою витяжкою з лікарської рос-линної або тваринної сировини. Виго-товляють мацерацією, перколяцією або іншими методами із застосуванням спирту відповідної концентрації3

4.

Мік

стур

и

Розчини з додаван-ням рідин (сиропів), які утворюються при змішуванні розчинів декількох речовин. Розчини можуть признача-тися як для внут-рішнього вживання, так і для зовніш-нього застосування

Рідка ЛФ, яка складається з розчин-ника (вода, вода ароматична, спирт, гліцерин) і розчинених у ньому або змішаних із ним діючих речовин3

5.

Роз

чини

Утворюються внас-лідок розчинення мінеральної солі, кислот, основ чи ор-ганічних речовин у розчиннику (роз-чинником є дисти-льована вода або спирт)

Рідка ЛФ, є гомогенною системою, до складу якої входять одна або більше діючих речовин. Розчини складаються з розчиненої речовини (речовин) та розчинника3

6.

«Лік

арсь

ка

гор

ілка

»

Лікувальні вина – настойки, пригото-вані на вині

Спирти – розчини різних речовин, що утворюються змішу-ванням або розчинен-ням ЛР у спирті

Бальзами – рідка ЛФ, є розчинами ефірних олій (як правило продуктів рослинного походження) у спирті або оліях3

7.

Екс

трак

ти

Це водні, спиртові, або ефірні настойки РС, що підлягають згущенню шляхом випаровування роз-чинника (ефіру, спирту або води)

Витяжки з рослинних або тваринних лікар-ських матеріалів. Одержують шляхом водної, спиртової або ефірної екстракції із подрібнених лікарсь-ких, переважно рос-линних матеріалів із наступним частковим або цілковитим ви-даленням (через ви-варювання) розчин-ника

Концентровані засоби рідкої, твердої та густої консистенції, які, як правило, одержують із висушеної рослинної та тваринної сировини. Одержують маце-рацією, перколяцією або іншими при-датними методами, використовуючи спирт або інший розчинник3



116


8.

Сир

опи

Густі рідини, що утворюються при роз-чиненні до 60% цукру у воді, настоях, фрук-тових та ягідних со-ках і розчинах солей. Як консервант дода-ють 5% 90о спирту

Густі прозорі рідини, що містять одну або більше діючих речовин, розчине-них у концентрованих водних розчи-нах сахарози або інших цукрах2

9.

Лік

арсь

кі в

оди Лікарські води – ут-

ворюються в резуль-таті перегонки з па-рами води і рослин-них матеріалів, у яких є ефірні олії, або розчиненням у воді ефірних олій

Води ароматичні – рідка ЛФ, що є во-дним або водно-спиртовим розчином ефірних олій 3

Таким чином, основні сучасні визначення

ЛФ, таких як порошки, таблетки, мазі, ліні-менти, настоянки, відвари, настої, свічки ві-дображають сучасну удосконалену техноло-гію їх виготовлення, однак, при цьому збері-гають основний зміст попередніх формулю-вань.

Деякі ЛФ, що використовували у ХVII ст., зокрема, «лоохи», «калачики», «консерви», «юлепи», «горішки», «зпуски», «пластинки»

надалі не знайшли свого застосування, через нестійкість, неточність дозування та незруч-ність застосування. Однак, значна частка ЛФ удосконалювалась із розвитком фармацев-тичних технологій, враховуючи недоліки по-передніх ЛФ, та слугувала прототипами су-часних, здатних задовольняти вимоги сього-дення щодо зручності застосування, можли-вості отримання швидкого терапевтичного ефекту ЛЗ у найкоротший термін.

Висновки: 1. Ще у II половині XVII ст. використовува-

ли лікові форми, значна частка яких ста-ла прототипами сучасних, пройшовши складний шлях еволюції та удосконален-ня із розвитком фармацевтичних техно-логій.

2. Результати проведеного аналізу номен-клатури лікових форм ХХ ст. та поперед-ніх періодів засвідчили, що діючими ре-човинами більшості лікових форм мину-лого була лікарська рослинна сировина. У сучасних лікових формах, завдяки до-сягненням цілеспрямованого синтезу,

значна частка діючих речовин є сполука-ми синтетичного походження.

3. Розвиток фармацевтичної та медичної науки зумовив значні зміни технології лікових форм, що безперечно відобрази-лося у їх сучасних визначеннях, при цьо-му зберігаючи основний зміст попередніх формулювань. Необхідним, на нашу дум-ку, є створення термінологічного глосарію щодо сучасних трактувань лікових форм у порівнянні з минулим для уніфікації визначень та підходів у дослідженнях з історії лікодієзнавства.

Література: 1. Базовий термінологічний глосарій за

програмою з клінічної фармації / Зімен-ковський А.Б., Пономаренко В.М., Піня-жко О.Р., Калинюк Т.Г. – К.: Ліга-Прес, 2004. – 446 с.

2. Державна Фармакопея України / Держа-вне підприємство «Науково-експертний фармакопейний центр». – 1-е вид. –Харків: РІРЕГ, 2001. – 556 с.

3. Наказ МОЗ України від 26.06.2002 р. №235 «Про затвердження Класифікатора лікарських форм». [ Електронний ре-сурс]. Режим доступу: http://zakon.nau. ua/doc/?code=v0235282-02

4. Розенцвейг П.Э. Технология лекарствен-ных форм / Розенцвейг П.Э. – Ленинград: МЕДГИЗ, 1959. – 375 c.



2010, №34

117

5. Сандер Ю.К. Технология галеновых пре-паратов / Сандер Ю.К. – Ленинград: МЕДГИЗ, 1950. – 540 c.

6. Сила В.І. Основи лікарської рецептури / Сила В.І. – Київ: Державне медичне ви-давництво, 1947. – 131 c.

7. Технология лекарственных форм: учеб-ник в 2 томах. том 1 / [Т.С. Кондратьева, Л.В. Иванова, Ю.И. Зеликсон и др.]; под ред. Т.С. Кондратьевой. – М.: Медицина, 1991. – 496 с.

8. Тихонов О.І. Технологія ліків / О.І. Тихо-нов, Т.Г. Ярних. – Вінниця: Видавництво НОВА КНИГА, 2004. – 640 с.

9. Фармацевтична енциклопедія / [автор передмови В.П. Черних]. – К.: «МОРІОН», 2005. – 848 с.

10. Czasopismo galickego towarzystwa apte-karskiego. Lwow, 1904 р. TREŚĆ Numeru 5-go Czasopisma.

УДК 615.015+615.45+001(091)”71” ИСТОРИЯ ЛЕКАРСТВОЭФФЕКТОВЕДЕНИЯ: ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, ЭВОЛЮЦИЯ ИХ ТЕХНОЛОГИИ И ТЕРМИНОЛОГИИ К.И. Макух, Р.А. Чайкивский, А.Б. Зименковский Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Львов, Украина Резюме: Проведен сравнительный анализ особенностей трактовки определений лекарственных форм в зависимости от эволюции технологии их изготовления в течение ХХ ст. с учетом динамики количественных и качественных изменений в подходах к применению лекарственных форм в аптеч-ном деле и фармацевтическом производстве. Ключевые слова: лекарственная форма, эволюция технологии изготовления лекарственных форм, лекарственное растительное сырье, терминология.

UDC 615.015+615.45+001(091)”71” HISTORY OF REMEDIOEFFECTOLOGY: FORMULATED PREPARATIONS, EVOLUTION OF TECHNOLOGY AND TERMINOLOGY K.I. Makukh, R.A. Chaykivsky, A.B. Zimenkovsky Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine Summary: The comparative analysis of formulated preparations definitions interpretation has been car-ried out. The dependence of definitions from technology evolution in 20th century has been shown. The dynamics of quantitative and qualitative changes in approaches to formulated preparations of industrial and pharmacists’ production are presented in article. Keywords: formulated preparations, evolution of pharmaceutical preparations, plants raw material, ter-minology.




118

Медичне та фармацевтичне страхування УДК 614.21.2:615].003.2

О.Б. Борецька, А.Л. Федущак

ОПРАЦЮВАННЯ МЕТОДОЛОГІЇ СТРАХОВОГО МЕДИЧНОГО / ФАРМАЦЕВТИЧНОГО АУДИТУ, ЯК ВАЖЛИВОГО ЕЛЕМЕНТУ ОРГАНІЗАЦІЇ

МЕДИЧНОГО / ФАРМАЦЕВТИЧНОГО СТРАХУВАННЯ

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна


Резюме: На основі моделювання клінічної ситуації при фармакотерапії панарицію опрацьовано ме-тодологію страхового медичного/фармацевтичного аудиту. Ключові слова: медичне/фармацевтичне страхування, страховий медичний/фармацевтичний аудит, моделювання клінічної ситуації.

Вступ. Організація та управління держав-ною системою охорони здоров’я (ОЗ) є консер-вативною, а управління якістю медичної до-помоги (ЯМД), розподіл та використання ре-сурсів не в повній мірі може підвищити ефек-тивність медичної допомоги (МД)9. Одним із основних питань реалізації Концепції управ-ління ЯМД у галузі ОЗ5 є визначення мето-дологічних підходів та критеріїв оцінки якос-ті фармакотерапії (ФТ), управління та конт-ролю за ЯМД, а також впровадження фахової експертизи діагностично-лікувального про-цесу, медичного та страхового аудиту8. Вирі-шенням цієї проблеми може стати впрова-дження загальнообов’язкового соціального медичного страхування (МС). Право грома-дян на загальнообов’язкове державне соціа-льне страхування та МС гарантується Кон-ституцією України4 та Законом України «Про страхування»3. В умовах страхових відносин важливе значення матиме системний підхід до організації та моніторингу надання стра-хових медичних/фармацевтичних послуг. Отож, страховий медичний/фармацевтичний аудит, як і індивідуальна експертиза окре-мих страхових випадків, є важливими еле-ментами в організації МС.

Мета дослідження – опрацювання моделі діяльності страхового медичного/фармацев-тичного експерта в лікувально-профілактич-ному закладі (ЛПЗ) та методології страхового медичного/фармацевтичного аудиту.

Матеріали та методи дослідження. Об’єкти дослідження: листки лікарських призначень (ЛЛП) пацієнтів, госпіталізова-них у хірургічному відділенні однієї із ліка-

рень м. Львова у 2008 р. із діагнозом пана-рицій, кон’юнктура цін за 2009 р.6 У дослі-дженні використано методи: системного ана-лізу, бібліографічний, фармакоекономічний та моделювання.

Результати дослідження та їх обгово-рення. Експертиза – це перевірка, аналіз, спеціалізована оцінка матеріалів з метою підготовки мотивованих висновків для прий-няття конкретних рішень1. Аудит якості (пе-ревірка якості) – систематичний і незалеж-ний аналіз, який дозволяє визначити відпо-відність діяльності та результатів у сфері якості запланованим заходам та їх придат-ність для досягнення поставленої мети1. Ме-тою медичної/фармацевтичної експертизи (аудиту) є захист прав застрахованих (паціє-нтів), корпоративних інтересів страховика в процесі надання страхових медичних/фар-мацевтичних послуг та безперервне і послі-довне підвищення якості та ефективності ме-дичної/фармацевтичної допомоги застрахо-ваним. Здійснювати експертизу страхових медичних/фармацевтичних послуг повинен: експерт-аудитор – особа, атестована на право проведення одного або декількох видів робіт із сертифікації1; та, на нашу думку, медич-ний/фармацевтичний страховий експерт-аудитор – особа, яка атестована на право проведення медичної/фармацевтичної експе-ртизи. Вважаємо, що одним із основних за-вдань страхової організації (СО) є раціональ-не використання страхових ресурсів при мак-симальному задоволенні потреб та вимог сво-їх клієнтів. Разом із тим, страховий медич-ний/фармацевтичний аудит та індивідуаль-



2010, №34

119

на експертиза окремих страхових випадків дадуть можливість урегульовувати взаємо-стосунки між СО та закладами ОЗ при ви-никненні спірних ситуацій. Спірні ситуації виникають у наступних випадках: скарга па-цієнта на ЯМД чи конкретного медичного працівника; завищена вартість лікування; довготривале перебування хворого у стаціо-нарі; повторна госпіталізація з одним і тим же діагнозом протягом короткого періоду; не досягнуто запланованого результату ліку-вання; виникнення ускладнень після медич-них втручань; непередбачувана смерть у процесі надання страхових медичних пос-луг2.

Традиційним методом оцінки ЯМД є екс-пертна оцінка процесу надання медичної до-помоги (МД) на підставі аналізу первинної

медичної документації, яка спрямована на виявлення дефектів у роботі та інших факто-рів, що могли мати негативний вплив на ефективність та ЯМД9. На нашу думку, пер-винна медична документація, за умови її стандартизації та відповідального ведення, дає можливість відтворити діагностично-лікувальний процес при ретроспективному та проспективному аналізі, визначити пра-вильність і доцільність ФТ, об’єктивізує взає-мовідносини між СО та закладом ОЗ при ви-никненні спірних ситуацій. На підставі про-веденого аналізу первинної медичної доку-ментації нами змодельована середньостатис-тична клінічна ситуація на прикладі пана-рицію. Обчислена вартість ФТ склала 497,67 грн., середньодобова – 72,12 грн. (табл.1).

Таблиця 1. Змодельована середньостатистична клінічна ситуація

Середньостатистична клінічна ситуація Діагноз Панарицій (L.03)

Оперативне лікування із застосуванням медикаментозної премедикації, наркозу, використання розхідних матеріалів та виробів медичного призначення (ВМП) Медикаментозне лікування ВМП: шприци, голки, інфузійні системи, перев’язувальні ма-теріали

Лікування*

Місцеве лікування (перев’язки) із застосуванням ЛЗ – 10 днів Тривалість ФТ 6,9 днів Тривалість стаціонарного лікування

10,2 дні

Вартість ФТ 497,67 грн. Середньодобова вартість ФТ 72,12 грн.

*в цінах 2009 р., без врахування вартості місцевого лікування, ВМП На підставі аналізу інформаційних дже-

рел7 змодельовано стандартну клінічну ситу-ацію пацієнта при стаціонарному лікуванні

панарицію. В цьому випадку загальна вар-тість ФТ становить 56,16 грн. (табл.2).

Таблиця 2. Стандартна клінічна ситуація пацієнта

Стандартна клінічна ситуація (Стандарт надання медичної допомоги) 1 2

Діагноз Панарицій (L.03) Оперативне лікування із застосуванням медикаментозної пре-медикації, наркозу, використання розхідних матеріалів та ВМП Антибактерійна терапія (АБТ), антибіотикопрофілактика (АБП): АБП: Цифран 1,0 в/в перед операцією (вартість: 21 грн.) АБТ: Цефотаксим 1,0 х 2 х 6 днів (вартість: 48,6 грн.)

Лікування*

Знеболення, протизапальна терапія: Кетолонг 1,0 х 2 х 2 (вар-тість: 7,56 грн. ) Місцеве лікування: перев’язки із застосуванням ЛЗ – 9 днів. ВМП: шприци, голки, інфузійні системи, перев’язувальні мате-ріали



120

Продовження табл. 2 1 2

Профілактика тромбоемболічних ускладнень, лікування супутніх захворювань Тривалість ФТ: 6 днів Тривалість стаціонарного лікування:

10 днів

Вартість ФТ: 56,16 грн. Середньодобова вартість ФТ: 9,36 грн.

* без врахування вартості ФТ супутніх захворювань, профілактики тромбоемболічних ускладнень, міс-цевого лікування, ВМП

Для порівняльного аналізу із вибірки взято одну із медичних карт стаціонарного хворого з діагнозом «панарицій сухожильний» (ре-

альна клінічна ситуація пацієнта). Загальна вартість ФТ складає 698,12 грн. (табл.3).

Таблиця 3. Реальна клінічна ситуація пацієнта

Реальна клінічна ситуація пацієнта (історія хвороби №11933/08) Діагноз Панарицій сухожильний (L.03) Лікування Оперативне лікування із застосуванням медикаментозної пре-

медикації, наркозу, використання розхідних матеріалів та ВМП АБТ:

Цифран по 100,0 х 2 р.д. в/в 4 дні (вартість: 168 грн.) Терцеф по 1,0 х 2 р.д. в/в 4 дні (вартість: 132 грн.) Мератин по 100,0 х 2 р.д. х 4 дні (вартість: 373,6 грн.)

Знеболення, протизапальна терапія: Диклофенак натрію 3,0 х 2 х 4 дні (вартість: 6 грн.) Кетанов 1,0 х 2 х 2 дні (вартість: 18,52 грн.)

Місцеве лікування: (перев’язки) із застосуванням ЛЗ – 10 днів Тривалість ФТ: 4 дні Тривалість стаціонарного лікування:

6 днів

Вартість ФТ: 698,12 грн. Середньодобова вартість ФТ: 174,53 грн. Порівняльний фармакоекономічний аналіз

змодельованих клінічних ситуацій (у випад-ку панарицію) встановив, що реальна вар-тість ФТ значно відрізняється від середньо-

статистичної, а в порівнянні із стандартом надання МД при такій патології вона вияви-лась вищою в 12,4 разів (табл. 4).

Таблиця 4. Порівняльний фармакоекономічний аналіз змодельованих клінічних

ситуацій пацієнта (панарицій)

Стандартна

клінічна ситуація пацієнта

Середньостатистична клінічна ситуація

пацієнта

Реальна клінічна ситуація

пацієнта Тривалість стаціонарного лікування 10 днів 10,2 дні 6 днів

Тривалість ФТ 6 днів 6,9 днів 4 дні Середньодобова вартість ФТ 9,36 грн. 72,12 грн. 174,53 грн. Вартість ФТ 56,16 грн. 497,67 грн. 698,12 грн.

Наведене, на нашу думку, свідчить, що в

подібних випадках не може не виникнути спірна чи, навіть, конфліктна ситуація між СО, яка фінансує надання МД та закладами

ОЗ щодо різниці в сумі 641,96 грн. між за-траченими на лікування коштами та серед-нім нормативом страхового забезпечення.



2010, №34

121

Висновки: 1. На основі змодельованої клінічної ситуа-

ції опрацьовано методологію страхового медичного/фармацевтичного аудиту, яка може бути застосована у майбутніх стра-хових відносинах, що дасть можливість, на нашу думку, раціоналізувати викори-стання коштів при збереженні високої якості надання медичної допомоги.

2. Результати проведеного фармакоеконо-мічного аналізу вказують, на нашу дум-

ку, на необхідність стандартизації медич-них/фармацевтичних технологій при лі-куванні панарицію, уніфікації методоло-гічних основ контролю та експертизи яко-сті фармакотерапії, а також, наочно за-свідчують економічну ефективність про-фесійної діяльності майбутнього страхо-вого медичного/фармацевтичного експер-та в Україні.


програмою з клінічної фармації. / А.Б. Зіменковський, В.М. Пономаренко, О.Р. Піняжко, Т.Г. Калинюк. ЛьвівКиїв – 2004. – 446 с.

2. Богомаз В.М. Оцінка якості медичної до-помоги в системі добровільного медично-го страхування / В.М. Богомаз // Україн-ський медичний часопис. – 2006. №1. С. 104110 с.

3. Закон України «Про страхування» // Уря-довий кур’єр. – 1996. – 18 квітня.

4. Конституція України. – X.: ІГВШНІ, 2007. – 64 с.

5. Наказ МОЗ України №166 від 31.03.2008 р. «Про затвердження Концепції управ-ління якістю медичної допомоги у галузі охорони здоров’я на період до 2010 року». [Електронний ресурс]. Режим доступу: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20080331_166.html

6. Программный комплекс Аптека. [Елек-тронний ресурс]. Режим доступу: www. pharmbase.kiev.ua

7. Рациональная фармакотерапия неот-ложных состояний: Рук. Для практикую-щих врачей / Б.С. Брискин, Л.А. Алекса-

нян, Л.А. Блату [и др.] – М.: Литтера, 2007. – 648 с.

8. Федущак А.Л. Фармакоекономічний су-провід фармакотерапії як підґрунтя дія-льності фармацевтичного експерта / А.Л. Федущак, Ю.О. Платонова, О.А. Феду-щак // Фармакоэкономика в Украине: со-стояние и перспективы развития: Матер. II научн.-практ. конф. 21−22 мая 2009. – Харьков, 2009. − С. 73−75.

9. Федущак А.Л. Становлення медичного та фармацевтичного страхування як пріори-тетна проблема сучасного реформування охорони здоров’я України / А.Л. Федущак, Б.Я. Николайчук, О.А. Федущак // Кліні-чна фармація, фармакотерапія та медич-на стандартизація. – 2008. №1. С. 21 27.

10. Шпак І.В. Експертиза якості медичної допомоги / І.В. Шпак // «Реалізація кон-цепції управління якістю в охороні здо-ровя України»: Матеріали наук.-практ. конф., м. Львів, 16-17 червня 2009 р. // Клінічна фармація, фармакотерапія та медична стандартизація. – №3–4. – 2009. – С. 814.

УДК 614.21.2:615].003.2 РАЗРАБОТКA МЕТОДОЛОГИИ СТРАХОВОГО МЕДИЦИНСКОГО/ФАРМАЦЕВТИЧЕС-КОГО АУДИТА КАК ВАЖНОГО ЭЛЕМЕНТА ОРГАНИЗАЦИИ МЕДИЦИНСКОГО/ ФАРМА-ЦЕВТИЧЕСКОГО СТРАХОВАНИЯ О.Б. Борецкая, А.Л. Федущак Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г. Львов, Украина Резюме: На основе моделирования клинической ситуации при фармакотерапии панариция разра-ботана методология страхового медицинского/фармацевтического аудита. Ключевые слова: медицинское/фармацевтическое страхование, страховой медицинский/фармацев-тический аудит, моделирование клинической ситуации.



122

UDC 614.21.2:615].003.2 THE PROCESSING OF AUDIT METHODOLOGY OF MEDICAL/PHARMACEUTICAL INSUR-ANCE AS AN IMPORTANT ELEMENT OF MEDICAL/PHARMACEUTICAL INSURANCE OR-GANIZATION O.B. Boretska, A.L. Fedushchak Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine Summary: Basis on the clinical situation with the felon pharmacotherapy modeling the audit methodol-ogy of medical/pharmaceutical insurance was worked out. Keywords: medical/pharmaceutical insurance, medical/pharmaceutical insurance audit, modeling of a clinical situation.


Оригінальні дослідження


2010, №34

123

Оригінальні дослідження УДК 617.541-007-053.2-089.81/.844

А.С.Кузик

РАННІ ТА ВІДДАЛЕНІ РЕЗУЛЬТАТИ ЛІКУВАННЯ ДІТЕЙ З ЛІЙКОПОДІБНОЮ ДЕФОРМАЦІЄЮ ГРУДНОЇ КЛІТКИ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ МІНІІНВАЗИВНИХ ТЕХНОЛОГІЙ


м. Львів, Україна,


Резюме: У роботі проведено аналіз ранніх та віддалених результатів лікування 106 дітей з лійкопо-дібною деформацією грудної клітки, яким проведено хірургічне лікування. Усі пацієнти були оперо-вані з використанням мініінвазивних технологій корекції лійкоподібної деформації грудної клітки: за класичною методикою D. Nuss – 27 (25,47%) дітей, за методикою D. Nuss у модифікації J. Bohosiewicz – 18 (16,98%) дітей, і за методикою D. Nuss у модифікації Д.Ю. Кривчені – 61 (57,55%) дитина. Використання вдосконалених мініінвазивних технологій в хірургічному лікуванні лійкопо-дібної деформації грудної клітки дозволило попередити появу важких ускладнень і отримати пози-тивні результати у 95,95% пролікованих дітей. Ключові слова: лійкоподібна деформація грудної клітки, лікування, мініінвазивні технології, мето-дика D. Nuss, діти.

Вступ. Лійкоподібна деформація є найчас-тішою вадою розвитку грудної клітки (ГК) і зустрічається з частотою 0,133,5% серед усіх новонароджених та дітей раннього віку1,3. На сьогодні існує понад 50 методів хірургічної корекції цієї вади розвитку. Метод D. Nuss є одним із найменш травматичних способів і передбачає кількаетапну мініінвазивну хіру-ргічну маніпуляцію, а саме імплантацію в ГК під місце максимальної депресії грудної стін-ки стабілізаційної металевої дуги-пластини з наступним її видаленням через 2-3 роки2,4.

Мета дослідження – вивчити ранні та віддалені результати лікування дітей з лій-коподібною деформацією грудної клітки (ЛДГК) із застосуванням мініінвазивних технологій (МІТ).

Матеріали та методи дослідження. В основу роботи покладено результати проспек-тивного дослідження, а саме обстеження та лікування 106 пацієнтів із ЛДГК, які пере-бували на стаціонарному лікуванні в клініч-них базах кафедр дитячої хірургії Львівсько-го національного медичного університету імені Данила Галицького та Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця. Всі пацієнти були оперовані з використанням МІТ корекції ЛДГК: за класичною методи-кою D. Nuss – 27 (25,47%) дітей, за методи-кою D. Nuss у модифікації J. Bohosiewicz – 18

(16,98%) дітей, і за методикою D. Nuss у мо-дифікації Д.Ю. Кривчені – 61 (57,55%) дити-на. Використано методи дослідження: аналі-тичний, порівняльний, статистичний, психо-логічний, лабораторні та фізикальні методи.

Результати дослідження та їх обгово-рення. Оцінюючи ранні та віддалені резуль-тати хірургічного лікування ЛДГК з викори-станням МІТ, ми порівнювали між собою ко-жен варіант, який ми застосовували у нашо-му дослідженні. Крім того, маючи достатній власний досвід корекції ЛДГК за методикою Ravitch (n=77) ми провели паралелі між ре-зекційним принципом хірургічної корекції ЛДГК (методика Ravitch) та нерезекційним (мініінвазивним) принципом хірургічної ко-рекції цієї аномалії у дітей різного віку.

Середній час тривання операцій з викорис-танням МІТ складав 78,32±36,44 хв. Серед окремих методів, які ми використовували, класична операція D. Nuss тривала найдов-ше – 98,25±34,14 (від 60,0 до 150,0) хв. Три-валість операцій за методикою D. Nuss у мо-дифікації J. Bohosiewicz і за методикою D. Nuss у модифікації Д.Ю. Кривчені був приб-лизно однаковий – 65,53±23,16 та 59,12 ±21,31 хв. відповідно, хоча діапазон коли-вання був різний – від 55 до 90 хв. (за мето-дикою D. Nuss у модифікації J. Bohosiewicz) і



124

від 40 до 120 хв. (за методикою D. Nuss у мо-дифікації Д.Ю. Кривчені). Корекція ЛДГК за методикою Ravitch тривала значно довше – 265,52±62,71 хв. Значна травматичність опе-рації Ravitch призводила до вираженої кро-вовтрати, що змушувало переливати кров у 24,68% пацієнтів, у той час, як при мініінва-зивних методах потреба в переливанні крові була лише в 2 (1,89%) випадках (при пошкод-женні серця та судин). Найбільш небезпеч-ною причиною виникнення кровотечі при мініінвазивних методах є пошкодження сер-ця і крупних судин середостіння. При травмі серця було пошкоджено вушко правого пе-редсердя. При виконанні операції Ravitch найчастіше травмуються гілки внутрішньої грудної артерії – 3 (3,90%) випадки.

Наступним найбільш серйозним усклад-ненням є пневмоторакс (ПТ). Проте, якщо при операціях з МІТ, ПТ є програмованим етапом операції, який також передбачає в подальшому всі зручні умови для його усу-нення, то його поява не є настільки небезпеч-ною, як ПТ при більш травматичному методі Ravitch. Ми не порівнювали це ускладнення, але воно вважається недоліком методик у післяопераційному періоді. Парціальний ПТ при мініінвазивних методах отримали в 19 (17,93%) випадках. У 22 (20,76%) дітей при ПТ необхідною була аспірація, а у 14 (13,28%) пацієнтів – дренування плевральної порожнини. Наявність даного програмовано-го ускладнення при мініінвазивних методах у подальшому запобігало іншим ускладнен-ням або спрощувало виконання інших відпо-відальних етапів операції. Отож, ПТ із само-стійним розрішенням при методиці Ravitch виник у 14 (18,18%) випадках, а у 8 (10,39%) інших дітей при ПТ необхідне було плев-ральне дренування. Поява ПТ при більш травматичному методі Ravitch є не програ-мованим процесом, що підкреслює додаткову травматичність такого підходу хірургічної корекції ЛДГК. Крім того, лікування за цією методикою ускладнилось у 2 (2,60%) пацієн-тів ателектазом долі легень, а у 7 (9,09%) ді-тей – пневмонією.

Після операції Ravitch у 100% ми застосо-вували дренаж стандартно під м’язи і під грудину, з огляду на широке поверхневе се-розне виділення та виділення крові з роз-препарованих тканин. Дренаж операційної рани після операції з МІТ виконували лише при методиці D. Nuss – Д.Ю. Кривченя, яка за певних умов передбачає планове дрену-вання загрудинного простору при глибоких западаннях, що ми зробили у 51 (48,11%) па-цієнта.

Надмірна травматичність операції є при-чиною появи інфекційних ускладнень у ран-ньому та віддаленому післяопераційному пе-ріодах. Зокрема, нагноєння післяопераційної рани в ранньому періоді при мініінвазивних методах зустрічалося значно менше, ніж при операції Ravitch – в 1 (0,94%) випадку проти 5 (6,49%) відповідно (р<0,05). Таке ж співвід-ношення отримано нами при появі лігатур-ної нориці. Гранульома післяопераційної ра-ни у 2 (1,89%) пацієнтів при мініінвазивних методах появилась через постійне травму-вання країв дуги-пластини у підшкірному шарі, яка була ліквідована висіченням пато-логічно змінених тканин, догинанням краю пластини з підм’язовим зануренням його.

Ексудативний перикардит при мініінва-зивному методі появився у віддаленому пе-ріоді внаслідок травмування дугою-пластини при порушенні ощадливого режиму актив-ності. Це ускладнення успішно кореговано пункційним методом із консервативним суп-роводом у кардіологічній клініці.

Один (0,94%) пацієнт помер на 4-ту добу після класичної операції Nuss на фоні вира-жених ознак дихальної та серцевої недостат-ності.

Загальний час перебування пацієнтів у стаціонарі також достовірно характеризувало позитивні сторони певного способу хірургіч-ного втручання. Якщо окремо за кожним із методів мініінвазивної корекції ЛДГК не бу-ло достатньо великого коливання ліжко-дня, то загалом між способами з використанням МІТ та більш агресивним способом Ravitch зазначено значну (вдвічі) перевагу першого в цьому показнику – відповідно 8,06±0,24 про-ти 16,03±0,52 ліжко-днів (р<0,05).

У всіх прооперованих пацієнтів з’явились позитивні зрушення з боку діяльності серця і легень. Найбільш яскраво виражена пози-тивна динаміка у функціональній діяльності органів дихання, що проявляється як у збіль-шенні легеневих об’ємів, так і в поліпшенні клінічних показників. У дітей зникли слаб-кість, запаморочення, задишка, зазначалося поліпшення загального самопочуття, діти стали рідше піддаватися простудним захво-рюванням, спостерігалося підвищення темпу загальному розвитку. Залишкові явища бронхітів і хронічних бронхопневмоній про-тягом наступного року після операції спосте-рігались у 5,1% пацієнтів. На рентгеногра-мах ГК, виконаних через 1 рік після втру-чання, у 63 дітей (59,43%) була помітна нор-малізація положення серця. Більш високі показники ефективності зрушень клініко-функціональних показників визначені у ві-



2010, №34

125

ковій групі дітей до 6 років і при деформації ГК II ступеня.

У пацієнтів, оперованих мініінвазивними методами, у порівнянні з хворими, оперова-ними методом Ravitch, після операції істотно зменшилось відчуття задишки. Більше цього, суттєво меншим було відчуття болю серця. У пацієнтів, оперованих методом Ravitch, за-уважено схильність до збільшення кількості відчутних больових симптомів.

Результати хірургічної корекції ЛДГК із використанням МІТ оцінювали у 74 пацієн-тів, яким було видалено дугу-пластину, тобто закінчено повний курс корекції вади. Серед них: 10 хворих, яких попередньо прооперова-но за класичною методикою D. Nuss, 18 – за методикою D. Nuss у модифікації J. Bohosie-wicz і 46 дітей – за методикою D. Nuss у мо-дифікації Д.Ю. Кривчені.

На етапі вивчення психо-соціальних фак-торів пацієнтів оцінено соціальну активність досліджуваних, самооцінку та реакцію ото-чуючих на зовнішній вигляд хворого.

У пацієнтів, оперованих методом D. Nuss, в порівнянні з оперованими методом Ravitch, після операції істотно зменшилось відчуття сорому з приводу деформації, як і достовірно зменшилась схильність до приховування ви-гляду ГК – від 27,03% до 4,05% хворих. Оці-нюючи поведінку пацієнта, тобто уникання занять фізкультурою, або занять у басейні чи на пляжі, не виявлено істотної різниці між групами, хоча у дітей, оперованих за D. Nuss, як і за Ravitch, виявлено статистично істотне менше небажання до такого типу групових занять після виконаної операції. Кількість зауважень інших осіб з приводу вигляду ГК зменшилась після операції порівну в групі оперованих як методом D. Nuss, так і Ra-vitch, але не виявлено достовірної різниці між 2-ма групами. В обох групах спостеріга-лось істотне покращення почуття власної гід-ності після операції, але без достовірного пе-реважання пацієнтів із будь-якої із груп. В

обох групах виявлено покращення оцінки вигляду власної ГК пацієнта. Передопера-ційна оцінка в обох групах була порівнюва-ною. Домінували оцінки «погано» і «дуже по-гано», які стосувались більше 85% пацієнтів у групі, оперованих методом D. Nuss, і понад 90% пацієнтів у групі, оперованих методом Ravitch. Після операції в групі, оперованих методом D. Nuss, отримано статистично істот-ну більшу кількість оцінок «добре» і «відмін-но» (>90%), ніж у групі пацієнтів, оперованих методом Ravitch (близько 55%). Після опера-ції в групі, оперованих методом D. Nuss, не було оцінок «погано» і «дуже погано», які хоч і доволі рідко, але зустрічались у групі, опе-рованих методом Ravitch.

Віддалені результати оцінювали як від-мінні, добрі, задовільні і незадовільні. До відмінних наслідків хірургічного лікування ЛДГК були віднесені діти з повним віднов-ленням форми ГК та відновленням дихаль-ної недостатності. До добрих наслідків хірур-гічного лікування ЛДГК були віднесені діти з повним, або майже повним відновленням форми ГК і зменшенням ступеня дихальної недостатності на один порядок. Задовільні результати характеризувалися невеликим западання грудини і реберних хрящів, і (або) не відбулося зменшення ступеня дихальної недостатності на 1 порядок, а має місце лише зниження напруженості компенсаторних ме-ханізмів. При незадовільних результатах спостерігали рецидив деформації і (або) не-змінний стан ступеня дихальної недостатнос-ті та напруженості компенсаторних механіз-мів.

На підставі вищенаведеної класифікації оцінки вислідів лікування результати корек-ції виглядали наступним чином: «відмінні» – 18 (24,32%) пацієнтів, «добрі» – 39 (52,70%), «задовільні» – 12 (16,22%) та «незадовільні» – 5 (6,76%) дітей.

Висновки: 1. Використання мініінвазивних методів

для хірургічної корекції лійкоподібної деформації грудної клітки у дітей дає по-зитивний косметичний та функціональ-ний ефекти. Ці методики знижують три-валість перебування хворого у стаціонарі, забезпечують швидку фізичну та психо-соціальну реабілітацію пацієнтів.

2. Нерезекційні методи корекції лійкоподі-бної деформації грудної клітки через свою малоінвазивність можуть бути за-

стосованими незалежно від віку пацієнтів та ступеню деформації грудної клітки при наявності функціональних порушень та косметичних дефектів.

3. Використання вдосконалених мініінва-зивних технологій в хірургічному ліку-ванні лійкоподібної деформації грудної клітки дозволило достеменно попередити появу важких ускладнень і отримати по-зитивні результати у 95,95% пролікова-них дітей.



126

Література: 1. Classification of the dysmorphology of pec-

tus excavatum / Cartoski M.J., Nuss D., Goretsky M.J. [et al.] // Journal of pediatric surgery. – 2006. – Vol. 41. – P. 15731581.

2. Nuss D. Indications and technique of Nuss procedure for pectus excavatum / D. Nuss, R.E. Kelly // Journal Thorac. Surg. Clin. – 2010. – Vol. 20(4). – P.583597.

3. Prospective multicenter study of surgical correction of pectus excavatum: design, pe-rioperative complications, pain, and base-

line pulmonary function facilitated by Internet-based data collection / Kelly R.E.Jr, Shamberger R.C., Mellins R.B. // The Journal of American College of Sur-gery. – 2007. – №2. – P. 205 216.

4. Pectus Excavatum surgery: sternochondro-plasty vs Nuss procedure / M. de Souza Coelho, R.F. Kuenzer Caetano Silva, N. Ber-gonse Neto [et al.] // Annals of thoracic sur-gery. – 2009. – Vol. 88. – P. 17731779.

УДК 617.541-007-053.2-089.81/.844 РАННИЕ И ОТДАЛЁННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ВОРОНКООБРАЗНОЙ ДЕФОРМАЦИЕЙ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МИНИИНВАЗИВНЫХ ТЕХ-НОЛОГИЙ А.С. Кузык Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г.Львов, Украина Резюме: В представленной работе проведён анализ ранних и отдалённых результатов лечения 106 детей с воронкообразной деформацией грудной клетки, которым проведено хирургическое лечение с использованием миниинвазивных технологий. Все пациенты были оперированы с использованием миниинвазивных технологий коррекции воронкообразной деформации грудной клетки: по классиче-ской методике D. Nuss – 27 (25,47%) ребенка, по методике D. Nuss в модификации J. Bohosiewicz – 18 (16,98%) детей, и по методике D. Nuss в модификации Д.Ю. Кривчени – 61 (57,55%) детей. Использо-вание усовершенствованных миниинвазивных технологий в хирургическом лечении воронкообраз-ной деформации грудной клетки позволило предупредить появление тяжелых осложнений и полу-чить положительные результаты у 95,95% пролеченных детей. Ключевые слова: воронкообразная деформация грудной клетки, лечение, миниинвазивные техно-логии, методика Nuss, дети.

UDC 617.541-007-053.2-089.81/.844 EARLY AND LATE RESULTS OF THE TREATMENT OF CHILDREN WITH PECTUS EXCAVA-TUM BY MINIMALLY INVASIVE TECHNIQUES A.S. Kuzyk Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine Summary: The study was performed based on evaluation of the 106 patients who were treated with minimally invasive repair of pectus excavatum. On 27 (25.47%) patients the classic method D. Nuss pro-cedure, was performed, 18 (16,98%) of the patients underwent surgery by the method of D. Nuss with J. Bohosiewicz modification, and 61 (57,55%) of the patients underwent the chest repair by the method of D. Nuss with D.Yu. Kryvchenia modification. The usage of the enhanced mini-invasive techniques of the re-pair of congenital deformity of the anterior chest wall, permited in preventione of difficult complications and allow to receive positive results in 95.95% of already treated patients. Keywords: pectus excavatum, Nuss procedure, miniinvasive techniques, children.


Економіка в охороні здоров’я, клінічна економіка та фармакоекономіка


2010, №34

127

Економіка в охороні здоров’я, клінічна економіка та фармакоекономіка УДК 614.27

О.Р. Левицька, О.Б. Борецька, М.М. Заяць, М.Я. Сех

РАЦІОНАЛІЗАЦІЯ ВИКОРИСТАННЯ БЮДЖЕТНИХ КОШТІВ, ПРИЗНАЧЕНИХ ДЛЯ ЗАКУПІВЛІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ



e-mail:[email protected]

Резюме: Розроблено методику раціоналізації бюджетних коштів, призначених на закупівлю лікар-ських засобів для онкологічних хворих у 2009 та 2010 рр. на основі подвійного АВС аналізу, формаль-ного VEN аналізу та їх матричних проекцій. Ключові слова: АВС, VEN аналіз, лікарські засоби, онкологічна практика.

Вступ. Однією з найголовніших проблем охорони здоров'я (ОЗ) України сьогодні є бо-ротьба із злоякісними новоутвореннями, ак-туальність якої визначається постійним зрос-танням захворюваності, інвалідизації та смертності онкологічних хворих2. Швидке поширення та збільшення кількості випадків вказаної патології спричинює зростання вит-рат на надання спеціалізованої допомоги, зокрема, з коштів державного та місцевих бюджетів. Важливим завданням при цьому є оптимальне використання обмежених бюд-жетних коштів, що дозволить раціонально спрямовувати гарантований державою обсяг медичної та фармацевтичної допомоги8. За-безпечення раціонального розподілу ресурсів на фармакотерапію (ФТ) онкозахворювань можливе при застосуванні результатів фар-макоекономічного (ФЕ) аналізу5,8. В останній час дослідженню проблеми раціонального використання ресурсів, призначених для за-купівлі лікарських засобів (ЛЗ), приділяється дедалі більша увага6,7. Разом із тим, багато-гранність означеної проблеми зумовлює ак-туальність подальших досліджень у цьому напрямку.

Мета дослідження опрацювати та апро-бувати методику раціоналізації використан-ня бюджетних коштів, призначених для за-купівлі ЛЗ на прикладі онкологічної практи-ки.

Матеріали та методи дослідження. Об’єкти дослідження – річні плани держав-них закупівель МОЗ України на 2009 та 2010 рр.11,12, Реєстри державних закупівель МОЗ України за 2009 та 2010 рр. (станом на

30.07.10 р.) в частині ЛЗ для ФТ онкологіч-них та онкогематологічних хворих, а також ЛЗ для ФТ дітей, хворих на онкологічні та онкогематологічні захворювання9,10, Держа-вний формуляр ЛЗ4.

Розподіл сукупності ЛЗ (АВС аналіз) здійс-нювали за 2-ма критеріями: з одного боку – кількість позицій ЛЗ, з іншого – вартість ЛЗ або кількість закуплених одиниць ЛЗ3. При цьому група А – це 10–20% ЛЗ, на які затра-чено 7080% коштів, група В – відповідно 2030% ЛЗ і 510% коштів, група С – 4060% ЛЗ та 1015% коштів.

VEN аналіз слугує основою для аргументо-ваного вибору ЛЗ із формулярного списку1. Група V – це життєво важливі ЛЗ (Vital V), група Е – необхідні (Essential E), група N – другорядні ЛЗ (Non-essential – N). Для про-ведення VEN аналізу використано формаль-ний підхід. При цьому індекс V присвоювався ЛЗ, що входять до Національного переліку основних ЛЗ (Постанова КМУ №333 від 25.03.2009 р.), індекс Е – ЛЗ, які не увійшли до переліку основних ЛЗ, однак включені до «бюджетного» переліку (наказ МОЗ України від 27.02.2006 р. №86 із змінами, затвердже-ними наказом МОЗ України від 16.03.2007 р. №123), індекс N – усім іншим ЛЗ. Окремо виділені ЛЗ, які включені до Державного формуляру ЛЗ.

Побудова матриці АВС (за кількістю ви-трачених коштів) та VEN (за важливістю для діагностично-лікувального процесу) аналізів здійснювалась методом накладання 2-х пе-реліків ЛЗ із використанням стандартної програми Microsoft Excel.



128

Результати дослідження та їх обгово-рення. Державні та галузеві програми «За-гальнодержавна програма боротьби з онко-логічними захворюваннями до 2016 р.», «Ди-тяча онкологія на 2006–2010 рр.» спрямовані на реалізацію державної політики у галузі ОЗ щодо задоволення потреб населення у спеціалізованій онкологічній допомозі. Ви-рішення завдань Програм здійснюється, зок-рема, завдяки забезпеченню онкологічних закладів хіміопрепаратами, ЛЗ супроводу, що закуповуються за кошти державного та місцевих бюджетів. У рамках цих Державних програм у 2009 р. було закуплено 104 най-менування ЛЗ за міжнародними непатенто-ваними назвами (МНН). В цей перелік увійшли ЛЗ для ФТ злоякісних новоутворень (антинеопластичні, ферментні засоби та інгі-бітори ферментів, ЛЗ, що використовуються для гормональної ФТ злоякісних новоутво-

рень, імуномодулюючі засоби, інгібітори ан-гіогенезу), засоби супроводу, що застосову-ються в онкології (антианемічні ЛЗ, засоби для усунення токсичних ефектів протипух-линної терапії, засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток тощо), вак-цини, що застосовуються для ФТ злоякісних новоутворень, а також антимікробні та про-тигрибкові ЛЗ, призначені для боротьби з інфекційними процесами, які часто розвива-ються у пацієнтів зі злоякісними новоутво-реннями.

АВС аналіз номенклатури за кількістю за-куплених одиниць (рис. 1а) показав, що до групи А увійшло 10 ЛЗ (9,6% номенклатури), які становили 71,85% закуплених одиниць, до групи В – 11 ЛЗ (10,58% номенклатури) та 14,62% закуплених одиниць, а до групи С – 83 ЛЗ (79,8%) та 13,53% закуплених одиниць відповідно.

а) за кількістю закуплених одиниць б) за кількістю витрачених коштів

Рис. 1. Графічна інтерпретація АВС аналізу ЛЗ, закуплених у 2009 р. за бюдже-тні кошти

АВС аналіз за кількістю витрачених кош-

тів (вартістю закупівлі) (рис. 1б) дозволив установити, що групу А сформували 17 ЛЗ (16,34% номенклатури), на які було затраче-но 74,31% коштів, групу В 23 ЛЗ (22,11% номенклатури) – 10,72% коштів та групу С - 64 ЛЗ (61,55%) – 14,97% коштів відповідно. У 2010 році станом на 30.07.10 р. у рамках зга-даних вище Державних програм було закуп-

лено 39 найменувань ЛЗ за МНН. При цьому до групи А за кількістю закуплених одиниць (рис. 2а) увійшло 5 ЛЗ (12,82% номенклату-ри), які становили 76,75% закуплених оди-ниць, до групи В – 9 ЛЗ (23,1% номенклату-ри) та 19,98% закуплених одиниць, до групи С – 25 ЛЗ (66,08% номенклатури) та 3,27% закуплених одиниць.

а) за кількістю закуплених одиниць б) за кількістю витрачених коштів

Рис. 2. Графічна інтерпретація АВС аналізу ЛЗ, закуплених у 2010 р. за бюдже-

тні кошти



2010, №34

129

АВС аналіз ЛЗ, призначених для ФТ онко-логічних захворювань, у вартісному вира-женні дозволив установити (рис. 2б), що гру-пу А склали 9 ЛЗ (23,1% номенклатури), на які було затрачено 76,72% коштів, групу В – 5 ЛЗ (12,82% номенклатури), на які було за-трачено 10,50% коштів та групу С – 25 ЛЗ

(66,08% номенклатури) і 12,78% коштів від-повідно.

Результати подвійного АВС аналізу ЛЗ, закуплених для онкологічних хворих в ана-лізованих періодах представлено в табл. 1 та 2.

Таблиця 1. Матрична проекція подвійного АВС аналізу ЛЗ, закуплених у 2009 р. за

бюджетні кошти

Групи за кількістю витрачених коштів А В С

А Циклоспорин Доксорубіцин Іматиніб Інтерферон бета Циластатин/іміпенем

Циклофосфамід Флюороурацил

Тамоксифен Гідроксикарбамід Хлорамбуцил

В Цисплатин Етопозид

Кальцію фолінат Метотрексат Ексеместан

Капецитабін Ципротерон Прокарбазин Вінкристин Флутамід

1. Г

рупи

за

кіль

кіст

ю з

акуп

лени

х од

иниц

ь

С Флударабін Філграстим Ленограстим Темозоломід Гемцитабін (всього 10 ЛЗ)

Гозерелін Сорафеніб Ритуксимаб Епоетин альфа Бортезоміб (всього 18 ЛЗ)

Меропенем Анастрозол Мелфалан Бусульфан Кислота клодронова (всього 56 ЛЗ)

Таблиця 2. Матрична проекція подвійного АВС аналізу ЛЗ, закуплених у 2010 р. за

бюджетні кошти Групи за кількістю витрачених коштів А В С

А Капецитабін Ексеместан

Циклофосфамід Гідроксикарбамід Тамоксифен

В Нілотиніб Інтерферон бета Цисплатин

Етопозид Кальцію фоліант

Метотрексат Цитарабін Дакарбазин Вінкристин

1. Г

рупи

за

кіль

кіст

ю з

аку-

плен

их о

дини

ць

С Оксаліплатин Кислота золедронова Гемцитабін Бортезоміб

Іринотекан Флударабін Кислота ібандронова

Блеоміцин Вінбластин Метилпреднізолон Кліндаміцин Ідарубіцин (всього 18 ЛЗ)

Ніша АА в обох матрицях сформована з ЛЗ,

яких було найбільше закуплено як за кіль-кістю одиниць, так і за витраченими кошта-ми. На нашу думку, вартими уваги є СА та СВ ніші матриць. Вони сформовані із ЛЗ, які були закуплені у найменшій кількості, але на їх закупівлю витрачено найбільше коштів. Стосовно цих ЛЗ необхідно проводити пос-тійний моніторинг фармацевтичного ринку з

метою пошуку постачальників, які пропону-вали б ці ЛЗ за мінімальними цінами.

Формальний VEN аналіз дозволив устано-вити, що групу V сформувало 25 ЛЗ (23,58% номенклатури), які входять до Національно-го переліку основних ЛЗ та виробів медично-го призначення (ВМП), групу E – 71 ЛЗ (67,0%), включених до Переліку ЛЗ вітчиз-няного та іноземного виробництва, які мо-



130

жуть закуповувати заклади і установи ОЗ, що повністю або частково фінансуються з державного та місцевих бюджетів і групу N –

10 ЛЗ (9,43%), які не увійшли до вказаних вище Переліків (табл. 3).

Таблиця 3. Результати формального VEN аналізу ЛЗ

V (життєво важливі) ЛЗ E (необхідні) ЛЗ N (другорядні) ЛЗ Циклоспорин Циластатин/іміпенем Етопозид Цисплатин Доксорубіцин Флюороурацил Циклофосфамід (всього 25 ЛЗ)

Інтерферон бета Іматиніб Паклітаксел Кислота золедронова Трипторелін Ленограстим Оксаліплатин (всього 71 ЛЗ)

Сорафеніб Треосульфан Талідомід Пегфілграстим Сунітиніб Апрепітант Кладрибін (всього 10 ЛЗ)

Вартим уваги, на нашу думку, є те, що

окремі ЛЗ (сорафеніб, кладрибін, доріпенем, цефтобіпрол тощо) за результатами формаль-ного VEN аналізу ввійшли до групи N, хоча вони включені до Державного формуляру ЛЗ. Усього у Державний формуляр включено 100 ЛЗ (94,3%).

На підставі отриманих результатів нами побудовано матриці АВС (за кількістю ви-трачених коштів) та VEN аналізів (за важли-вістю для діагностично-лікувального проце-су) (табл. 4, 5). Для цього було здійснено на-кладання 2-х переліків ЛЗ з використанням стандартної програми Microsoft Excel.

Таблиця 4. Матрична проекція АВС та VEN аналізів ЛЗ, закуплених у 2009 р. за бю-

джетні кошти

Група А Група В Група С V (життєво важливі)

Циклоспорин Доксорубіцин Циластатин/іміпенем Цисплатин Етопозид (всього 5 ЛЗ)

Циклофосфамід Флюороурацил Метотрексат Кальцію фолінат Дакарбазин Цитарабін Блеоміцин Аспарагіназа (всього 8 ЛЗ)

Тамоксифен Хлорамбуцил Прокарбазин Вінкристин Вінбластин Ванкоміцин Медроксипрогестерону ацетат Амфотерицин В Кліндаміцин Уро-БЦЖ Імуноглобулін антитром-боцитарний (всього 11 ЛЗ)

E (необхідні) Іматиніб Інтерферон бета Флударабін Філграстим Ленограстим (всього 12 ЛЗ)

Ексеместан Карбоплатин Інтерферон альфа 2в Епірубіцин Епоетин альфа 2в (всього 14 ЛЗ)

Гідроксикарбамід Капецитабін Ципротерон Тореміфен Флутамід тощо (всього 44 ЛЗ)

N (другорядні) – Сорафеніб Талідомід Нетроміцин Доріпенем Треосульфан Цефтобіпрол Апрепітант Сунітиніб Пегфілграстим Кладрибін (всього 9 ЛЗ)



2010, №34

131

Таблиця 5. Матрична проекція АВС та VEN аналізів ЛЗ, закуплених у 2010 р. за бю-джетні кошти

Група А Група В Група С

V (життєво важливі)

Цисплатин

Кальцію фолінат Етопозид

Циклофосфамід Тамоксифен Метотрексат Цитарабін Дакарбазин (всього 13 ЛЗ)

E (необхідні) Капецитабін Ексеместан Інтерферон бета Оксаліплатин Кислота золедронова (всього 7 ЛЗ)

Іринотекан Флударабін Кислота ібандронова

Гідроксикарбамід Метилпреднізолон Ідарубіцин Мітоміцин Епоетин альфа (всього 11 ЛЗ)

N (другорядні) Нілотиніб – Апрепітант Отож, (табл. 4, 5), життєво важливі ЛЗ, за-

лежно від кількості коштів, витрачених на їх закупівлю, потрапили у всі 3 АВС ніші мат-риці. При цьому найбільш чисельною за кількістю ЛЗ є VС ніша обох матриць. Пози-тивним, на нашу думку, є те, що у 2009 р. відповідно до формального VЕN аналізу дру-горядні ЛЗ не ввійшли в групу А, тобто бюд-жетні кошти було використано досить раціо-

нально. У 2010 р. в NА-нішу матриці потра-пив ЛЗ Нілотиніб. Проте, оскільки період дослідження охоплював першу половину ро-ку, можливо остаточні результати відрізня-тимуться від отриманих.

Особливої уваги заслуговують ЛЗ, які увійшли в групу А (табл. 6), оскільки основна мета АВС аналізу і полягає у визначенні но-менклатури ЛЗ, які формують цю групу1.

Таблиця 6. Перелік ЛЗ, які увійшли в групу А

2009 рік 2010 рік ЛЗ Група ЛЗ Група ЛЗ Група ЛЗ Група

Циклоспорин V Інтерферон бета

E Циклофосфа-мід

V Інтерферон бета

E

Тамоксифен V Іматиніб E Гідроксикар-бамід

E Нілотиніб

Циклофосфа-мід

V Паклітаксел E Капецитабін Кислота золедронова

E

Гідроксикарба-мід

E Циклоспорин V Тамоксифен V Оксаліплатин E

Доксорубіцин V Кислота золедронова

E Ексеместан E Капецитабін Е

Флюороурацил Трипторелін E Цисплатин V Хлорамбуцил V Ленограстим E Бортезоміб E Іматиніб E Оксаліплатин E Ексеместан E Інтерферон бета E Доцетаксел E Гемцитабін E Циластатин/ іміпенем

V Циластатин/ іміпенем

V

Етопозид V Темозоломід E Цисплатин V Флударабін E Доксорубіцин V Філграстим E Гемцитабін E



132

Ліки, які ввійшли в групу А, можуть слугу-вати основою формулярних переліків, а ре-зультати аналізу дають можливість оптимі-

зувати управлінські рішення стосовно пла-нування закупівель тощо.

Висновки: 1. Розроблена методика раціоналізації ви-

користання бюджетних коштів, призна-чених для закупівлі лікарських засобів, за допомогою подвійного АВС та VEN аналізів, на нашу думку, дає можливість визначити пріоритетні для закупівель лікарські засоби, тим самим підвищити ефективність організаційних та управ-лінських рішень стосовно їх планування.

2. Апробація даної методики засвідчила, що її можна використовувати для створення локальних формулярів лікувально-профі-лактичних закладів різних профілів та рівнів, а також для формування позитив-них переліків лікарських засобів в умо-вах впровадження обов’язкового медич-ного страхування в Україні.


програмою з клінічної фармації: науково-довідкове видання / [А.Б. Зіменковський, В.М. Пономаренко, О.Р. Піняжко, Т.Г. Калинюк]. – Львів; Київ: Ліга-Прес, 2004. – 446 с.

2. Бугайцов С.Г. Аналіз моніторингу сучас-ного стану онкологічної допомоги насе-ленню України / С.Г. Бугайцов, Я.Ф. Ра-диш. [Електронний ресурс]. – Режим до-ступу: http://www.nbuv.gov.ua/e-journals/ dutp/2006-1/txts/GALUZEVE/06bsgnzn.pdf

3. Громовик Б.П. Методи наглядного аналі-зу в маркетингово-логістичних дослі-дженнях фармацевтичних підприємств. / Б.П. Громовик. – Львів: Український центр наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи МОЗ Украї-ни, 2003. – 22 с.

4. Державний формуляр лікарських засобів. МОЗ України, Держ. фармакол. центр / за ред. В.Т. Чумака. К.: Моріон, 2009. Вип. І. 1160 с.

5. Мендрік О.А. Методологічні аспекти фар-макоекономічного аналізу лікарських за-собів для лікування онкогематологічних захврювань / О.А. Мендрік, О.М. Заліська // Матеріали VІІ Національного з’їзду фармацевтів України. Харків, 15–17 ве-ресня 2010 р. [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.ukrfa.khar kov.ua/www/page.php?s_lang=ukr_&cat_id=886

6. Мнушко З.М. Оцінка економічної доступ-ності лікарських препаратів, що закупо-вуються за бюджетні кошти / З.М. Мнуш-ко, Н.В. Шолойко // Ефективність вико-

ристання маркетингу та логістики фар-мацевтичними організаціями: Науково-практична конференція, 21 жовтня 2008 р. – Х.: Вид-во НФаУ, 2008. – С.31.

7. Немченко А.С. Дослідження стану на-дання фармацевтичної допомоги хворим за державними цільовими програмами «Туберкульоз», «СНІД», «Онкологія» та «Дитяча онкологія» / А.С. Немченко, Г.Л. Панфілова, Ю.В. Корж // Фармакоеконо-міка в Україні: стан та перспективи роз-витку: ІІІ Науково-практичної конферен-ції, 25-26 лютого 2010 р. – Х.: Вид-во НФаУ, 2010. – С.7385.

8. Немченко А.С. Клініко-економічний ана-ліз фармацевтичного забезпечення хво-рих на рак молочної залози / А.С. Немче-нко, М.В. Подгайна // Вісник фармації. – 2009. – №1. С.50–53.

9. Реєстр держзакупівель МОЗ 2009. [Елек-тронний ресурс]. – Режим доступу : http:// www.apteka.ua/article/43224.

10. Реєстр держзакупівель МОЗ 2010. [Елек-тронний ресурс]. – Режим доступу: http:// www.apteka.ua/article/43237.

11. Річний план державних закупівель Міні-стерства охорони здоров'я України на 2009 рік. [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/ tend_20081228_0.html. – Назва з екрану.

12. Річний план державних закупівель МОЗ України на 2010 рік. [Електронний ре-сурс]. – Режим доступу: http://www.moz. gov.ua/ua/portal/tend_20100802_0.html



2010, №34

133

УДК 614.27 РАЦИОНАЛИЗАЦИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ БЮДЖЕТНИХ СРЕДСТВ, ПРЕДНАЗНАЧЕН-НЫХ ДЛЯ ЗАКУПКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ О.Р. Левицкая, О.Б. Борецкая, М.М. Заяц, М.Я. Сех Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г. Львов, Украина Резюме: Разработана методика рационализации использования бюджетных средств, предназначен-ных для закупки лекарственных средств для онкобольных в 2009 и 2010 году на основе двойного ABC анализа, формального VEN анализа, а также их матричных проекций. Ключевые слова: АВС, VEN анализ, лекарственные средства, онкологическая практика.

UDC 614.27 THE RATIONALIZATION OF BUDGET COSTS EXPENSES, APPOINTED FOR THE PUR-CHASE OF MEDICINAL PRODUCTS O.R. Levytska, O.B. Boretska, M.M. Zayats, M.Ya. Seh Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine Summary: The rationalization method of the usage of budget costs, appointed for the purchase of medi-cines for cancer patients in 2009 and 2010 on the basis of the double ABC analysis, formal VEN analysis and also their matrix projection has been elaborated. Keywords: ABC, VEN analyses, medicines, oncology practice.

Надійшла до редакції 4.11.2010 р



134

УДК 616.056.5+616.153.915-008.6):615.03.003.13

М.М. Заяць

ФАРМАКОТЕРАПІЯ ДИСЛІПІДЕМІЙ У ХВОРИХ ІЗ МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ: ФАРМАКОЕКОНОМІЧНІ АСПЕКТИ




Резюме: Проведено маркетингове дослідження ринку гіполіпідемічних лікарських засобів, аналіз вітчизняних та закордонних клінічних рекомендацій щодо фармакотерапії хворих із метаболічним синдромом. Проаналізовано фармакотерапевтичний супровід хворих із дисліпідемією на етапі стаціо-нарного лікування, визначено частоту призначень гіполіпідемічних лікарських засобів, а також вар-тість статинотерапії. Встановлено, що статини недостатньо часто використовують для корекції дислі-підемій у хворих із метаболічним синдромом – 15,6%. Проведений фармакоекономічний аналіз засві-дчив високу витратність цієї медичної технології. Призначення статинів-генериків є ефективним ме-тодом зменшення вартості гіполіпідемічної фармакотерапії як для конкретного пацієнта із метаболі-чним синдромом, так і для лікувально-профілактичного закладу. Ключові слова: метаболічний синдром, дисліпідемія, раціональна гіполіпідемічна фармакотерапія, вартість статинотерапії.

Вступ. Одним із важливих напрямків під-вищення якості надання медичної допомоги є раціональна фармакотерапія (ФТ), яка пе-редбачає ефективне, безпечне та економічно вигідне призначення лікарських засобів (ЛЗ). Особливо це стосується поліорганної патології, за якої виникає необхідність три-валого, а інколи й пожиттєвого призначення одночасно декількох ЛЗ різних фармаколо-гічних груп.

Такою поліпатологією є метаболічний син-дром (МС), що зустрічається у 10,025,0% на-селення економічно розвинутих країн світу18. Стурбованість викликає той факт, що наяв-ність МС в 24 рази збільшує частоту виник-нення серцево-судинних ускладнень12,20. Окрім того, за останні 60 років в 1,5 рази зро-сла кількість пацієнтів із МС серед підлітків та молоді, а ожиріння серед населення еко-номічно розвинутих країн сягає 1214%6, 10.

Підвищений ризик виникнення ішемічної хвороби серця (ІХС), серцевої недостатності (СН), інсульту, зумовлений взаємодією скла-дових МС, в тому числі й дисліпідемією (ДЛП), диктує необхідність застосування лі-підознижуючої ФТ у цієї категорії пацієн-тів11.

За даними 3-ї комісії експертів Національ-ної освітньої програми США з холестерину (NCEP АТР ІІІ, 2005 р.) хворим із МС у зв’язку з високим ризиком виникнення ІХС

необхідно таке ж зниження рівня холестери-ну ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), як і хворим зі встановленим діагно-зом ІХС.

Метою дослідження стало маркетингове вивчення ринку гіполіпідемічних ЛЗ Украї-ни, аналіз належної та типової клінічної практики призначень, фармакоекономічний аналіз ФТ ДЛП у хворих із МС та супутньою ІХС.

Матеріали та методи дослідження. Маркетинговий, бібліографічний, фармакое-кономічний аналізи.

Клінічною базою досліджень були 2 ендо-кринологічні відділення лікарень м. Львова. Об’єктом дослідження – дані закордонних та вітчизняних клінічних рекомендацій (стан-дартів, настанов) з питань ФТ дисліпідемії, медичні карти стаціонарних хворих із МС, які лікувались у 20072009 рр., державні ре-єстри ЛЗ України 20102011 рр., цінники гуртових фармацевтичних фірм м. Львова станом на січень 2011 року.

Всього відібрано 326 медичних карт обсте-жених хворих віком 31–81 років, жінок 207 (63,5%), чоловіків – 119 (36,5%). Середній вік становив 57 років. Середній термін перебу-вання у стаціонарі – 18 днів.

Результати дослідження та їх обгово-рення. Результати маркетингового аналізу ринку гіполіпідемічних ЛЗ засвідчили, що



2010, №34

135

сьогодні в Україні зареєстровано 6 фармако-логічних груп ЛЗ на основі 8 діючих речовин, що включають 71 торгову назву, із них 14 –

вітчизняного та 57 – закордонного виробниц-тва. Серед них монозасобів – 70, а комбінова-них ЛЗ – 1.

Таблиця 1. Кваліфікаційні характеристики пероральних гіполіпідемічних ЛЗ, що

представлені на фармацевтичному ринку України станом на 1.01.2008 р.

Міжнародна непатентована

назва ЛЗ Код АТС Торгові назви ЛЗ

C10 Гіполіпідемічні засоби C10А Гіполіпідемічні засоби монокомпонентні C10АА Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази Симвастатин С10АА01 Вазостат-Здоров’я, Симвакор®-Дарниця, Симвастатин, ВАТ

«Вітаміни», Вабадин®, Вазиліп®, Вастатин, Зокор®, Зоста, Симвакард, Симвакол, Симва Тад, Симвагексал, Симвалі-міт, Симвасандоз, Симвастатин, «Replekfarm A.D.», Симвас-татин, «Laboratorios Belmac S.A.», Симвастатин Ліконса, Си-мвастатин-Апо, Симватин®, Симвахол, Симгал

Аторвастатин C10АА05 Аторвакор®, Аторвастатин, ТОВ «Львівтехнофарм», Ліво-стор, Ліпікард, Азтор, Актастатин, Астин, Аторек, Аторис, Атормак, Атрокс, Емстат, Ліпідекс, Ліпітин А, Ліпероз, Ліпи-кор, Ліпрістат, Ліпримар®, Сторвас, Торвадак®, Торвакард, Туліп®

Ловастатин С10АА02 Ловакор, Ловастатин, ВАТ «Київмедпрепарат», Ліпрокс, Ло-вагексал®

Правастатин С10АA03 Ліпостат, Правастатин Сандоз Флувастатин С10АА04 Лескол® XL Розувастатин C10AA07 Крестор C10AB Фібрати Фенофібрат C10AB05 Ліпофен СР, Трайкор 145 мг , Ліпікард, Ліпантил 200 М Гемфіброзил С10АВ04 Інногем® C10AC Секвестранти жовчних кислот Хюарова смола C10AC05** Гуарем C10AX Інші гіполіпідемічні засоби Омега-3 гліцери-ди включаючи інші ефіри і кис-лоти

C10AX06 Омакор, Риб’ячий жир

Інші засоби C10AX10 Гербіон® Аліум, Ревайтл Часникові перлини C10B Гіполіпідемічні засоби, комбінації C10BX Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації Аторвастатин і амлодипін

C10BX03 Кадует

C04 Периферичні вазодилятатори C04А Периферичні вазодилятатори С04AC Кислота нікотинова та її похідні Нікотинова кис-лота

C04AC01 Нікотинова кислота

Нами проаналізовано клінічні рекоменда-

ції (настанови) вітчизняних та зарубіжних асоціацій, товариств щодо ФТ ДЛП і, зокре-ма, у хворих із МС:

1. Рекомендації Міжнародної діабетичної федерації з цукрового діабету (ЦД) 2 типу (2005 р.).

2. Наказ МОЗ України №436 від 03.07.2006 р. «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Кардіологія».

3. Настанова з діагностики і лікування ЦД, предіабету і серцево-судинних захворю-вань, розроблені Європейським кардіологіч-



136

ним товариством (ESC) спільно з Європейсь-кою асоціацією з вивчення ЦД (EAD), 2007 р.

4. Проект методичних рекомендацій робо-чої групи Української асоціації кардіологів і Української асоціації ендокринологів з мета-болічного синдрому, ЦД, предіабету і серце-во-судинних захворювань «Діагностика та лікування метаболічного синдрому, ЦД, предіабету і серцево-судинних захворювань», 2008 р.

5. Стандарти Американської діабетичної асоціації (АDА), 2009 р.

6. Наказ МОЗ від 22.05.2009 р. №356 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Ендокринологія».

Згідно з цими настановами хворим із МС і вираженою ДЛП, яка не піддається корекції дієтотерапією, слід призначати гіполіпідемі-чні ЛЗ.

Статини – найбільш поширений клас гіпо-ліпідемічних ЛЗ, який має здатність не тіль-ки зменшувати рівень загального ХС і ХС ЛПНЩ, але й зменшувати ризик виникнен-ня серцево-судинних ускладнень, а відтак – збільшувати тривалість і якість життя паціє-нтів13. У хворих із МС підставою для при-значення статинів є не лише показники ліпі-дного складу крові, але й високий рівень кар-діоваскулярного ризику16. Ця ключова від-мінність між статинами та іншими гіполіпі-демічними ЛЗ ставить їх на перше місце ФТ ДЛП у хворих із МС5.

Окрім цього, для статинів характерний нейтральний вплив на вуглеводний обмін, відсутність небажаних ефектів від взаємодії з гіпоглікемічними ЛЗ14.

Статини слід вважати ЛЗ І-го ряду для зниження підвищеного рівня ХС ЛПНЩ у осіб із ЦД (клас рекомендацій І, рівень дока-зовості А)10,12.

Згідно наказу МОЗ України №436 від 03.07.2006 р. «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Кардіологія», статини необхідно призначати всім пацієнтам з ІХС (рівень загального ХС більше 4,5 ммоль/л) та артеріальною гіперте-нзією (АГ).

Хворим віком від 40 років при супутній ІХС статини необхідно призначати у високих до-зах незалежно від вихідного рівня ХС ЛПНЩ до досягнення цільового рівня менше 1,8–2,0 ммоль/л (клас рекомендацій І, рівень доказовості В)3,4,16. У пацієнтів із МС віком 18–39 років доцільно призначати статини за наявності додаткових факторів ризику – неф-ропатії, недостатньо ефективного контролю глікемії, ретинопатії, АГ, обтяженого сімей-

ного анамнезу (клас рекомендацій ІІ b, рі-вень доказовості С)1,10.

У хворих із ЦД і гіпертригліцеринемією бі-льше 2 ммоль/л та досягненні цільового рів-ня ХС ЛПНЩ за допомогою статинів, ФТ цими ЛЗ повинна бути продовжена та інтен-сифікована застосуванням більш високих доз статинів1,10,12,16. Клінічне дослідження TNT (Treating to New Targets, 2006) засвідчило, що застосування аторвастатину в дозі 80 мг на добу у пацієнтів з ІХС та МС зменшувало ризик кардіоваскулярних подій на 29%, що є більш вираженим у порівнянні з результа-тами, які отримали у випадках застосування аторвастатину в дозі 10 мг на добу16.

За даними Скандинавського дослідження (Scandinaviаn Simvastatin Survival Study – 4S, 1994) ФТ симвастатином у стандартній дозі 20–40 мг на добу в порівнянні з плацебо зменшувала ризик розвитку серцево-судинних подій на 3040%16.

Усім пацієнтам із ЦД та ІХС слід рекомен-дувати тривале приймання статинів. На сьо-годні не існує клінічних рекомендацій, які б обмежували в часі тривалість приймання статинів пацієнтам із ЦД та супутньою ДЛП14.

В низці наукових досліджень доведено по-зитивний вплив фібратів на показники ліпі-дного складу крові у хворих з ІХС та ЦД 2 типу зі значним підвищенням тригліцеридів та зниженим рівнем ХС ЛПВЩ15.

Результати досліджень HHS, Va-HIT, DAIS, FIELD свідчать, що фібрати знижують ризик виникнення серцево-судинних ускла-днень на 23%7. Однак, остаточної відповіді на питання щодо впливу фібратів на покра-щення виживання цих пацієнтів немає15.

У низці публікацій наголошується про можливість застосування комбінованої гіпо-ліпідемічної ФТ, причому акцент зроблено не лише на комбінації статинів із фібратами, але й поєднання статинів із ЛЗ, які вплива-ють на всмоктування ХС, з нікотиновою кис-лотою, засобами Омега-3 поліненасичених жирних кислот13. Основні переваги комбіно-ваної ФТ полягають у можливості дії на де-кілька механізмів метаболізму ліпідів, засто-сування менших доз ЛЗ, а, відтак, зменшен-ні частоти побічних реакцій (ПР), які вини-кають у випадку призначення високих доз гіполіпідемічних ЛЗ.

В окремих випадках показана комбінована ФТ із використанням фібратів та нікотинової кислоти (клас рекомендацій ІІ b, рівень до-казовості B)12.

Однак, у проаналізованих нами клінічних рекомендаціях відсутня погодженість щодо



2010, №34

137

рівня тригліцеридів та ХС ЛПНЩ, при яких необхідно призначати ФТ фібратами або їх комбінацію зі статинами18.

В рекомендаціях Американської діабетич-ної асоціації (2008 р.) зазначено, що викорис-тання комбінованої ФТ статинами та іншими ліпідознижуючими ЛЗ доцільне для досяг-нення цільових рівнів тригліцеридів та ХС ЛПНЩ, але не підтверджене в клінічних до-слідженнях (рівень доказовості Е)20.

За даними літератури, доказова база за-стосування інших гіполіпідемічних ЛЗ (кон-центрованих омега-3-жирних кислот, екзеті-міду) є невеликою18. Окрім того, вищевказані ЛЗ є високовартісними у порівнянні з отри-маним гіполіпідемічним ефектом, можуть підвищувати рівень глюкози крові та спри-чиняти ПР з боку шлунково-кишкового трак-ту4,10,18.

Обмежене використання нікотинової кис-лоти у хворих із МС пов’язане з виникнен-ням ПР. За даними Державного фармаколо-гічного центру МОЗ України (2007 р., І пів-річчя) нікотинова кислота входить до перелі-ку ТОП-10 ЛЗ, які найчастіше викликають ПР: посилення інсулінорезистентності, арте-ріальну гіпотензію при одночасному застосу-ванні з антигіпертензивними ЛЗ, зокрема з -адреноблокаторами, порушення функції печінки, підвищення рівня сечової кислоти3.

В інструкції до медичного застосування ні-котинової кислоти зазначено недоцільність її використання для корекції ДЛП у хворих на ЦД. Тому засоби нікотинової кислоти можна застосовувати як альтернативні статинам і фібратам у хворих на ЦД у випадку поганої переносимості та низької ефективності останніх15.

Застосування антиагрегантних ЛЗ як гіпо-ліпідемічних, зокрема, ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах, у хворих із наявніс-тю факторів ризику (АГ, ретинопатії, обтя-женого сімейного анамнезу, куріння, альбу-мінурії) розглядаються в рекомендаціях NICE, ETDRS, NOT18, ADA2.

У проаналізованих публікаціях наголошу-ється про можливість виникнення усклад-нень гіполіпідемічної ФТ. Зокрема, статини можуть спричинити виникнення міопатії внаслідок підвищення рівня креатинфосфо-кінази, рідше – рабдоміоліз. ПР застосування фібратів є гастроінтестинальні симптоми, а також підвищення рівня креатиніну крові та ХС жовчі, тому вони протипоказані при па-тології нирок та жовчнокам’яній хворобі14.

Нами проведено аналіз типової (реальної) практики ФТ ДЛП на етапі стаціонарного лікування хворих із МС (табл. 2).

Таблиця 2. Характеристика гіполіпідемічної ФТ

Назва ЛЗ Діюча речовина Вартість ЛЗ Частота призначень у схемах ФТ (абс/%)

Нікотинова кислота Нікотинова кислота * 41 (44,6) Торвадак 10мг Аторвастатин ** 19 (20,7) Вазиліп 20 мг Симвастатин ** 13 (14,1) Торвакард 10 мг Аторвастатин ** 8 (8,7) Ловастатин 20 мг Ловастатин ** 4 (4,3) Лівостор 10 м Аторвастатин ** 4 (4,3) Ліпрімар® 10мг Аторвастатин *** 2 (2,2) Крестор 10мг Розувастатин *** 1 (1,1)

Разом 92(100) Примітка: * - Вартість ЛЗ визначена як низька згідно Державного формуляру ЛЗ (2009) ** - Вартість ЛЗ визначена як середня згідно Державного формуляру ЛЗ (2009) *** - Вартість ЛЗ визначена як висока згідно Державного формуляру ЛЗ (2009)

Враховуючи поділ гіполіпідемічних ЛЗ за

вартістю, визначеною Державним формуля-ром ЛЗ (2009), у реальних схемах ФТ кіль-кість пацієнтів, які отримували середньо- та низьковартісні ліпідознижуючі ЛЗ була приблизно однаковою – відповідно 41 хворий (44,6%) та 44 хворих (53,8%) і лише 3,3% па-цієнтам призначали високовартісні ЛЗ із групи статинів.

За ціновими характеристиками статини є достатньо дорогими ЛЗ, що обмежує їх засто-сування навіть у відносно багатих країнах світу. Зокрема, на період 2009 р. середня роздрібна ціна одного упакування ЛЗ із гру-пи статинів складала 68,0 грн., що у 1,5 рази перевищувала ціну 2006 р.4.

Результати нашого дослідження засвідчи-ли, що гіполіпідемічну ФТ застосовували у 92 хворих (27,6%): статини отримував 51 па-



138

цієнт (55,4%), нікотинову кислоту – 41 хворий (44,6%). Серед групи статинів перевагу від-дано закордонним ЛЗ (91,3%). За міжнарод-ною непатентованою назвою (МНН) найчас-тіше із групи статинів призначали аторва-статин (35,9%).

Фібрати, секвестранти жовчних кислот та інші гіполіпідемічні ЛЗ згідно АТС-класифі-кації, а також комбіновану гіполіпідемічну ФТ у досліджуваних нами листках лікарсь-ких призначень не застосовували (табл. 3).

Таблиця 3. Частота призначень гіпоглікемічних ЛЗ (реальна практика призначень)

Частота призначень МНН ЛЗ Абс. % Аторвастатин 33 35,9 Симвастатин 13 14,1 Ловастатин 4 4,3 Розувастатин 1 1,1 Нікотинова кислота 41 44,6

Всього 92 100 За даними аналітичної системи досліджен-

ня фармацевтичного ринку України «Фарм-стандарт» компанії «Моріон» лідерами за об-сягом продажу в групі статинів за підсумка-ми 2010 р. були засоби симвастатину, аторва-статину та ловастатину, причому максималь-ний приріст реалізації в 16,5% у порівнянні з 2005 р. зазначено в групі аторвастатину. Ці дані співзвучні з отриманими нами даними щодо частоти призначень статинів за період 20092010 рр.

Результати проведеного нами фармакоеко-номічного аналізу засвідчили, що вартість ФТ оригінальними ЛЗ за період стаціонар-ного лікування становила 36,54–181,93 грн., а річного курсу – 730,80–3638,76 грн. (табл. 4).

Вартість ФТ статинами-генериками за 18 ліжко-днів коливалась у межах 20,41–33,30 грн., а одного року ФТ – 446,04–666,00 грн.

Середня вартість статинотерапії за 18 ліж-ко-днів становила 69,52 грн., а річного курсу ФТ – 1390,42 грн. Очевидним є факт високої витратності ФТ статинами у випадку при-значення оригінальних ЛЗ.

Враховуючи те, що хворі із МС потребують одночасного призначення інших патогене-тично необхідних ЛЗ (гіпотензивних, гіпоглі-кемічних), постає питання економічної до-ступності та зменшення вартості всіх складо-вих ФТ, в тому числі гіполіпідемічної.

Таблиця 4. Фармакоекономічна оцінка схем ФТ гіполіпідемічними ЛЗ

Назва ЛЗ Ціна за уп., грн.

Кратність приймання (табл./добу)

В-сть ФТ 1 ліжко-дня, грн.

В-сть ФТ 18 ліжко-днів, грн.

В-сть 1 міс.

ФТ, грн.

В-сть 1 року ФТ,

грн. Вазиліп табл. п/о 20 мг №28

38,89 1 2,03 36,54 60,90 730,80

Ліпримар табл. п/о 20 мг №30 303,23 1 10,10 181,93 303,23 3638,76

Крестор табл. п/о 10 мг №28

210,37 1 7,51 135,23 225,30 2703,60

Торвакард табл. п/о 10 мг №30 39,98 1 1,33 23,98 39,98 479,76 Ловастатин (КМП) табл. 0,02 г №30 37,17 1 1,23 22,30 37,17 446,04

Торвадак табл. п/о 10 мг №35

64,94 1 1,85 33,30 55,50 666,00

Лівостор табл. п/о 10 мг №30 34,03 1 1,13 20,41 34,03 408,36



2010, №34

139

Результати деяких наукових досліджень свідчать, що вітчизняні генеричні ЛЗ симва-статину та аторваститину мають майже од-накову ефективність у корекції ДЛП у хво-рих із МС у порівнянні з такими ж ЛЗ ім-портного виробництва, а вартість річного курсу ФТ імпортними статинами-генериками

є на 456,00 грн. більшою порівняно з генери-ками вітчизняного виробництва17.

Таким чином, ефективним засобом змен-шення вартості гіполіпідемічної ФТ є при-значення генеричних статинів, рівноцінних за ефективністю з оригінальними ЛЗ, але доступнішими за вартістю.

Висновки: 1. Для зменшення ризику виникнення сер-

цево-судинних ускладнень хворим із ме-таболічним синдромом та дисліпідемією необхідно призначати ліпідознижуючу фармакотерапію, яка повинна бути три-валою, практично пожиттєвою.

2. Як показав аналіз типової клінічної практики призначень, статинотерапія недостатньо часто використовується для корекції дисліпідемій у хворих із метабо-лічним синдромом – 15,6%.

3. Висока частота призначень нікотинової кислоти (12,6%) не відповідає вітчизня-ним та зарубіжним клінічним рекомен-даціям (настановам), а також інструкціям до медичного застосування останньої в

якості гіполіпідемічного ЛЗ у хворих із цукровим діабетом 2 типу.

4. Проведений нами фармакоекономічний аналіз вартості гіполіпідемічної фарма-котерапії статинами засвідчив високу ви-тратність цієї медичної технології, що становить серйозну соціально-економічно проблему, як для пацієнтів із метаболіч-ним синдромом, так і системи охорони здоров’я загалом.

5. Ефективним засобом зменшення витрат гіполіпідемічної фармакотерапії у хворих із метаболічним синдромом є призначен-ня статинів-генериків, економічно більш доступних для пацієнтів, ніж аналогічні оригінальні лікарські засоби.

Література: 1. Березин А. Е. Концепция «Пациента вы-

сокого кардиоваскулярного риска»: в цен-тре внимания – сахарный диабет и мета-болический синдром (обзор клинических рекомендаций). / А.Е. Березин // Україн-ський медичний часопис. – 2007. – №2. – С. 2023.

2. Ведение пациентов с сахарным диабетом. Рекомендации Американской ассоциации по лечению диабета. 2009. [Електрон-ний ресурс]. – Режим доступу: http://rpt. health-ua.com/article/1237.html

3. Вікторов О.П. Нікотинова кислота – здо-бутки та проблеми безпеки при фар-макотерапії / О.П. Вікторов, О.В. Мат-веєва, І.О Логвина // Провізор. – 2007. – №23. [Електронний ресурс]. – Режим дос-тупу: http://www.provisor.com.ua/archive/ 2007/N23/viktorov.php?part_code=32&art_code=6231

4. Кармалита Е.Е. Потребление статинов в Украине (анализ аптечных продаж в 2006 году / Е.Е. Кармалита // Українсь-кий медичний часопис. – 2007. – №1. [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.umj.com.ua/archive/57/156.html

5. Кухарчук В.В. Статины при метаболиче-ском синдроме и АГ. По результатам про-грамы «РОЗА» – Розувастатин у пациен-тов с артериальной гипертонией / В.В. Кухарчук, И.Е. Чазова, Л.Т. Ратова //

Consilium Medicum. – 2008. – №1. [Елек-тронний ресурс]. – Режим доступу: http:// www.consilium-medicum.com/article/17160

6. Мамедов М.Н. Дебаты о целесообразности применения фибратов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений / М.Н. Мамедов // Обзоры клинической кардиологии. При-ложение. 2007. №1. – С. 25–35.

7. Мамедов М.Н. Как предупредить риск развития ишемической болезни сердца и сахарного диабета? (Мастер-класс по ве-дению пациента с метаболическим син-дромом) / М.Н.Мамедов // Міжнародний ендокринологічний журнал. – 2007. – №5. – C. 4760.

8. Маньковский Б.Н. Современные возмож-ности снижения риска сердечно-сосудис-тых заболеваний при сахарном диабете / Б.Н. Маньковский // Раціональна фарма-котерапія. – 2009. – №12. [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://rpt. health-ua.com/article/104.html

9. Митченко Е.И. Метаболический син-дром, сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания / Е.И. Митченко // Здоров’я України. – 2008. – №3. [Елект-ронний ресурс]. – Режим доступу: http:// www.rql.kiev.ua/cardio_j/2007/5/mitchenko.htm



140

10. Мычка В.Б. Гиполипидемическая тера-пия у больных сахарным диабетом: фокус на симвастатин / В.Б. Мычка, И.Е. Чазо-ва // Эффективная фармакотерапия в эн-докринологии. – 2008. – №1. – С. 68.

11. Мычка В.Б. Роль статинов в лечении больных с метаболическим синдромом / В.Б. Мычка, И.Е. Чазова // Consilium medicum. – 2007. – Т. 2. [Електронний ре-сурс]. – Режим доступу: http://old.consi-lium-medicum.com/media/bss/07_01/29.htm

12. Рекомендации ESC/EASD 2007 г.: такти-ка ведения больных с ишемической бо-лезнью сердца и сахарным диабетом. [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.health-ua.org/article/rpt/50.htm

13. Рудык Ю.С. Статины и сахарный диабет: данные доказательной медицины / Ю.С. Рудык // Практическая ангиология. – 2007. – №4(9). [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.health-ua.org/

14. Скибчик В.А. Діабетична дисліпідемія. Аналіз рекомендацій «Цукровий діабет, переддіабет і серцево-судинні захворю-вання» Європейського товариства з кар-діології (ESC) та Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) / В.А. Скибчик, Т.М. Соломенчук // Український медич-ний часопис. – 2007. – №2(58). – С.4753.

15. Скибчик В.А. Діабетична дисліпідемія: критерії діагностики і сучасна стратегія лікування / В.А. Скибчик, Т.М. Соломен-чук // Український медичний часопис. –2005. – №1(45). – С.2632.

16. Снижение уровня липопротеинов низкой плотности у пациентов с ишемической болезнью сердца и метаболическим синд-ромом: анализ клинического исследова-ния TNT (Treating to New Targets) / P. Deedwania, P. Barter, R. Carmena [et al.], // Український медичний вісник «Therapia». – 2007. – № 5. – С.818.

17. Чернишов В.А. Фармакоекономічні аспе-кти гіпотензивної та гіполіпідемічної те-рапії при метаболічному синдромі / В.А. Чернишов, О.В. Мисниченко, Л.В. Богун // Український терапевтичний журнал. – 2008. – №4. – С.5159.

18. Шилов А.М. Тактика лечения дислипи-демий при метаболическом синдроме: статины или фибраты? / А.М. Шилов, А.Ш. Авшалумов, В.Б. Марковский // Фарматека. – 2009. – №6. [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www. cybermed.ru/articles/detail.php?ID=9237

19. Karalis D.G. Роль липидснижающей те-рапии в предупреждении ишемической болезни сердца у пациентов с сахарным диабетом второго типа. [Електронний ре-сурс]. – Режим доступу: http://angio. health-ua.com/article/192.html

20. Sarah H. Коррекция липидного профиля в снижении кардиоваскулярного риска у пациентов с метаболическим синдромом или сахарным диабетом 2 типа / H. Sarah, D. Christopher. [Електронний ре-сурс]. – Режим доступу: http://angio. health-ua.com/article/39.html

УДК 616.056.5+616.153.915-008.6):615.03.003.13 ФАРМАКОТЕРАПИЯ ДИСЛИПИДЕМИЙ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРО-МОМ: ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ М.М. Заяц Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г. Львов, Украина Резюме: Проведено маркетинговое исследование рынка гиполипидемических лекарственных средств, анализ отечественных и зарубежных клинических рекомендаций по фармакотерапии боль-ных с метаболическим синдромом. Проанализировано фармакотерапевтическое сопровождение больных с дислипидемией на этапе стационарного лечения, определена частота назначений гиполи-пидемических лекарственных средств, а также стоимость статинотерапии. Установлено, что статины недостаточно часто используются для коррекции дислипидемий у больных с метаболическим син-дромом –15,6%. Проведенный фармакоэкономический анализ показал высокую стоимость этой меди-цинской технологии. Назначение статинов-генериков является эффективным методом уменьшения стоимости гиполипидемической фармакотерапии как для конкретного пациента с метаболическим синдромом, так и для лечебно-профилактического учреждения в общем. Ключевые слова: метаболический синдром, дислипидемия, рациональная гиполипидемическая фармакотерапия, стоимость статинотерапии.



2010, №34

141

UDC 616.056.5+616.153.915-008.6):615.03.003.13 PHARMACOTHERAPY OF DYSLIPIDEMIAS IN METABOLIC SYNDROME PATIENTS: PHAR-MACOECONOMICAL ASPECTS. M.M. Zayats Danylo Halytsky National Medical University, Lviv, Ukraine Summary: Were conducted marketing investigation of lipid lowering agents, analysis of national and foreign clinical recommendations, in relation to pharmacotherapy of metabolic syndrome patients. The analysis of patients prescriptions was made during in hospital treatment of dislipidemia; frequency of prescribing of statins and other groups of lipid lowering medications and also cost of statins therapy were studied. It was pointed out that statins are not enough frequence used for the correction of dyslipidemia in patients with metabolic syndrome – 15,6%. The pharmacoeconomical analysis revealed the expensiveness of this medical technology. Prescription of statins’ generics is the effective metod of lowering the total value of individual patients’ therapy and also in-hospital treatment of metabolic sybdrome patients. Keywords: metabolic syndrome, dyslipidemia, rational pharmacotherapy hypolipidemic, cost of statins pharmacotherapy.




142

УДК 614.79:616.015.33:615.15.007:615.4:616.12-008.331-08

О.П. Баліцька

ІНКРЕМЕНТНИЙ АНАЛІЗ ФАРМАКОЕКОНОМІЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ ПОШИРЕНИХ СХЕМ СТАЦІОНАРНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ

НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ

Вінницький національний медичний університет імені М.І. Пирогова м. Вінниця, Україна


Резюме: Проведено когортне дослідження 400 пацієнтів, які лікувалися з приводу гіпертонічної хвороби в кардіологічному відділенні Вінницької обласної клінічної лікарні протягом 20032008 ро-ків (1054 щоденних динамічних спостережень). Вивчені поширені схеми призначень гіпотензивної терапії хворих на гіпертонічну хворобу залежно від біологічних і клінічних параметрів. Науково об-грунтований і розроблений заснований переваго-зважувальний інструмент оцінки якості життя хво-рих на гіпертонічну хворобу, на основі якого був проведений інкрементний фар-макоекономічний аналіз різних схем лікування гіпертонічної хвороби в стаціонарних умовах. Ключові слова: гіпотензивна терапія, профільний аналіз, клінічна ефективність.

Вступ. Серед осіб з підвищеним артеріаль-ним тиском (АТ) смертність майже вдвічі вища. При ефективному лікуванні можна уникнути третину смертей1. Лікування арте-ріальної гіпертензії (АГ) також характеризу-ється одним із найкращих співвідношень витрат та ефективності2. Втім схеми ліку-вання АГ досі залишають багато питань що-до їх фармакоекономічної (ФЕ) ефективності на контингенті української популяції хво-рих3.

Метою дослідження було проведення ін-крементного аналізу ФЕ ефективності поши-рених схем фармакотерапії (ФТ) хворих на АГ.

Матеріали та методи дослідження. До-слідження проведено на основі статистичної карти, яка включала наступні блоки: віково-статева характеристика пацієнтів, особливос-ті перебігу та ускладнення гіпертонічної хво-роби (ГХ), супутні захворювання, атрибути опитувальника EuroQol, пряма оцінка якості життя (ЯЖ) (за шкалами VAS, GM), клінічні параметри ГХ, схеми призначень фармако-терапії (ФТ), результат та вартість лікуван-ня, ускладнення внаслідок ФТ. Статистична обробка даних включала застосування мето-дів варіаційної статистики та профільного аналізу.

Результати дослідження та їх обгово-рення. За проміжок часу обрано перші 5 днів лікування, оскільки саме за цей період різні схеми ФТ і окремі лікарські засоби (ЛЗ)

демонстрували суттєві відмінності у зміні клінічних характеристик (динаміка ЯЖ, зниження АТ). Ми вивчили суттєвість розхо-джень пацієнтів, які лікувались різними схемами, за найбільш важливими змішува-льними ознаками, а саме за віком, статтю, стадією ГХ. У табл. 1 наведені середні зна-чення ознак за різними схемами та кількістю одиниць спостережень у кожній групі. Як засвідчили результати дослідження, середній вік пацієнтів у групах за схемами ФТ коли-вався від 50,5 років (при використанні β-адреноблокаторів) до 55,2 років (при викори-станні комбінації інгібітор АПФ+ діуретик). Щодо статевого розподілу, то відсоток жінок складав від 38,23% за схеми β-адренобло-катор, до 53,62% за схеми інгібітор АПФ. Найбільша важкість ГХ спостерігалась при використанні схеми інгібітор АПФ+β-адре-ноблокатор (2,19%), найлегша була у групі пацієнтів, які лікувались за схемою інгібі-тор АПФ (2,00%), що свідчить про інтенсив-ніше лікування за важчої клініки ГХ, що відповідає результатам інших досліджень4.

Для дослідження достовірності вказаних відмінностей використано багатомірний дис-персійний аналіз. Результати аналізу засвід-чили, що групи пацієнтів за різних схем ФТ достовірно різнилися лише за стадією хворо-би, а саме інтенсивніші схеми призначались за важчої стадії ГХ, що необхідно враховува-ти при аналізі профілей ФЕ ефективності



2010, №34

143

поширених схем стаціонарної ФТ хворих на ГХ. Таблиця 1. Середні значення змішувальних ознак за різних схем ФТ

Схема ФТ N Ознака Середнє

Інгібітор АПФ+діуретик 129 Вік Стать Стадія

55,25 1,48 2,14

Інгібітор АПФ+ β-блокатор 32 Вік Стать Стадія

53,63 1,38 2,19

β-блокатор+діуретик 27 Вік Стать Стадія

54,63 1,44 2,15

Інгібітор АПФ 69 Вік Стать Стадія

53,41 1,54 2,00

Діуретик 48 Вік Стать Стадія

50,79 1,42 1,92

β-блокатор 34 Вік Стать Стадія

50,47 1,38 2,09

Результати інкрементного аналізу ФЕ

ефективності поширених схем ФТ протягом перших 5 днів стаціонарного лікування хво-рих на ГХ свідчать, що низка схем (від’ємні значення інкрементних коефіцієнтів) є недо-цільними з позицій ФЕ ефективності.

Нами проведено інкрементний аналіз за кожним із показників клінічної ефективності

гіпотензивної ФТ. У ході аналізу перерахо-вано інкрементні коефіцієнти знявши з роз-гляду доміновані стратегії, тобто ті, які не давали кращий ефект, проте були витратні-шими (визначаються за від’ємними значен-нями інкрементних коефіцієнтів). Результа-ти представлені в табл. 2.

Таблиця 2. Результати інкрементного аналізу ФЕ ефективності поширених схем ФТ

протягом перших п’яти днів стаціонарного лікування хворих на ГХ за видаленням домінованих схем

Схема лікування Середня ціна* Зміна показника Інкрементний коефіцієнт

Приріст QALY Інгібітор АПФ 5,71 0,16 0 Інгібітор АПФ+ β-блокатор 22,62 0,16 8787,94 Зменшення систолічного АТ Інгібітор АПФ 5,71 22,94 0 Інгібітор АПФ+діуретик 8,43 23,33 6,94** Інгібітор АПФ+ β-блокатор 22,62 26,13 5,07 Зменшення діастолічного АТ Інгібітор АПФ 5,71 13,83 0 Інгібітор АПФ+діуретик 8,43 14,49 4,05 β-блокатор+ діуретик 18,58 14,81 31,83** Інгібітор АПФ+ β-блокатор 22,62 15,16 11,67 Зниження добових перепадів систолічного АТ Інгібітор АПФ 5,71 11,88 0 β-блокатор 15,74 20,00 1,23 * ціна за Компендіумом (2007) лікування в перші п’ять днів перебування в стаціонарі ** зовнішньо доміновані схеми лікування



144

Як свідчать дані табл. 2, низка схем зов-нішньо доміновані, тобто їх інкрементні кое-фіцієнти «сплощують» профілі ефективності, отже наступні (вартісніші) схеми профілю дають більший ефект на одиницю витрат. Саме тому для збереження глибини профілів ФЕ ефективності поширених схем ФТ протя-гом перших 5 днів стаціонарного лікування хворих на ГХ ми перерахували інкрементні

коефіцієнти, знявши з розгляду зовнішньо доміновані стратегії як менш ефективні. Та-ким чином, із профілю виключено схему ФТ «Інгібітор АПФ+діуретик» для клінічного по-казника «зменшення систолічного тиску», а також схему лікування «β-блокатор+діуре-тик» для клінічного показника «зменшення діастолічного АТ». Профілі ефективності зо-бражені на рис. 1.

Рис. 1. Профіль ефективності гіпотензивної ФТ за групами ЛЗ

Остаточні результати інкрементного аналі-зу ФЕ ефективності поширених схем ФТ про-тягом перших 5 днів стаціонарного лікуван-ня хворих на ГХ щодо QALY свідчать, що профіль ефективності складається всього з 2 схем ФТ, а саме призначень інгібітору АПФ і більш вартісної, проте ефективнішої стратегії – комбінації інгібітор АПФ+β-адреноблока-тор. Проте використання β-адреноблокатора дає додатковий день якісного життя за 8788 грн.!, що є прийнятним лише для дуже за-можних пацієнтів з місячним прибутком по-над 169000 грн (8788 х 0,64 х 30грн., 0,64 середня ЯЖ членів вибірки).

Таким чином, за середніх цін саме інгібіто-ри АПФ є опцією вибору з точки зору ФЕ ефективності щодо виграшу QALY для пер-ших 5 днів стаціонарного лікування хворих на ГХ.

Також результати інкрементного аналізу ФЕ ефективності поширених схем ФТ протя-гом перших 5 днів стаціонарного лікування хворих на ГХ щодо зменшення систолічного

АТ свідчать, що профіль ефективності також складається всього з 2 схем ФТ, і це знову призначення інгібітору АПФ і більш вартіс-ної, проте ефективнішої стратегії – комбіна-ції інгібітор АПФ+β-адре-ноблокатор. Проте в цьому разі використання β-адреноблокатора дає додаткове зменшення систолічного АТ на 1 мм.рт.ст. за 5,3 грн. Враховуючи, що най-більш важливим є негайне зменшення сис-толічного АТ саме в перші дні лікування, а також те, що середнє зниження систолічного АТ у перші 5 днів за базової схеми (інгібітор АПФ) 21 мм.рт.ст. при бажаному зниженні 165130=35 мм.рт. ст. (165 мм.рт.ст. – середнє значення систолічного АТ на момент госпі-талізації) можна розрахувати, що додаткове зменшення систолічного АТ на 3521=14 мм.рт.ст коштуватиме 5,3 грн. х 14=74 грн., що є прийнятним і для найбідніших пацієн-тів. Зважаючи на динаміку систолічного АТ за цих схем ФТ, наведені розрахунки прак-тично означають зменшення тривалості лі-кування від 10 днів при ФТ інгібітором АПФ



2010, №34

145

до 8 днів при призначенні комбінації інгібі-тор АПФ+β-адреноблокатор за додаткові 74 грн.

Таким чином, за середніх цін саме інгібіто-ри АПФ і комбінація інгібітор АПФ+β-адре-ноблокатор є опціями вибору з точки зору ФЕ ефективності зменшення систолічного АТ протягом перших 5 днів стаціонарного ліку-вання хворих на ГХ.

Результати інкрементного аналізу ФЕ ефективності поширених схем ФТ протягом перших 5 днів стаціонарного лікування хво-рих на ГХ щодо зменшення діастолічного АТ свідчать, що профіль ефективності склада-ється з 3 схем ФТ, а саме призначення інгібі-тора АПФ і більш вартісних, проте ефектив-ніших стратегій – комбінації інгібітор АПФ+ діуретик і комбінації інгібітор АПФ+β-адре-ноблокатор. Причому введення β-адренобло-катора є найбільш вартісним, проте і най-більш ефективним. Зокрема, введення діуре-тика дає додаткове зменшення діастолічного АТ на 1 мм.рт.ст. за 4,05 грн., тоді як при-значення ще ефективнішої схеми комбіна-ції інгібітор АПФ+β-адреноблокатор – порів-няно з комбінацією інгібітор АПФ+діуретик забезпечує додаткове зменшення діастоліч-ного АТ на 1 мм.рт.ст. за 21,33 грн. Врахову-ючи, що середнє зниження діастолічного АТ в перші 5 днів 16 мм.рт.ст. при бажаному зниженні 9980=19 мм.рт.ст. (99 мм.рт.ст. середнє значення систолічного АТ на момент госпіталізації) можна розрахувати, що додат-кове зменшення систолічного АТ на 1916=3 мм.рт.ст. за рахунок комбінації інгібітор АПФ+діуретик коштуватиме 4,05 х 3=12,15 грн., що є прийнятним і для найбідніших па-

цієнтів. У той же час досягнення такого ефек-ту швидше за рахунок ще ефективнішої схе-ми комбінації інгібітор АПФ+β-адренобло-катор коштуватиме 21,33 х 3=63,99 грн., що знову ж таки є прийнятним для переважної більшості пацієнтів.

Зважаючи на динаміку діастолічного АТ за вказаних схем ФТ, ці розрахунки практично означають зменшення тривалості лікування від 12 днів при ФТ інгібітором АПФ до що-найбільше 11 днів при призначенні комбіна-ції інгібітор АПФ+діуретик за додаткові 12,15 грн., або ж до щонайбільше 9 днів при при-значенні комбінації інгібітор АПФ+β-адре-ноблокатор за ще додаткові 63,99 грн. Остан-нє цілком прийнятно для осіб з місячною зарплатнею понад 64 х 30= 1920 грн.

Таким чином, за середніх цін інгібітори АПФ, комбінації інгібітор АПФ+діуретик та інгібітор АПФ+β-адреноблокатор є виправ-даними опціями вибору з точки зору ФЕ ефективності зменшення діастолічного АТ протягом перших 5 днів стаціонарного ліку-вання хворих на ГХ.

Результати інкрементного аналізу ФЕ ефективності поширених схем ФТ протягом перших 5 днів стаціонарного лікування хво-рих на ГХ щодо зменшення добових перепа-дів систолічного АТ свідчать, що профіль ефективності складається всього з 2 схем лі-кування, а саме призначення інгібітору АПФ і більш вартісного β-адреноблокатора. При-чому вибір β-адреноблокатор є і найбільш ефективним, що дає додаткове зменшення добових перепадів систолічного АТ на 1 мм.рт.ст. всього за 1,23 грн.

Висновки: 1. Результати інкрементного аналізу фар-

макоекономічної ефективності пошире-них медикаментозних схем протягом пе-рших 5 днів стаціонарного лікування хворих на гіпертонічну хворобу за серед-ніх (типових) цін на медикаменти пока-зали, що базовим вибором є призначення інгібіторів АПФ.

2. З позиції фармакоекономічної ефектив-ності виправданим є також призначення більш вартісних, проте клінічно ефекти-вніших комбінацій інгібітор АПФ+β-адре-ноблокатор (зменшення систолічного і ді-астолічного тиску), інгібітор АПФ+діу-ретик (зменшення діастолічного тиску), β-адреноблокатора (зниження добових пе-репадів систолічного тиску).

3. Практична відсутність прийнятного про-філю ефективності щодо якості життя означає, що розглянуті найбільш поши-рені схеми гіпотензивної терапії дають практично однакову динаміку якості життя, тому обрана базова терапія як найдешевша (призначення інгібіторів АПФ).

4. Дещо ефективніша схема інгібітор АПФ+β-адреноблокатор практично не відрізняючись за ефектом, є надто витра-тною для виграшу суттєвих додаткових QALYs. Адже введення β-адреноблокато-ра дає додатковий день якісного життя за 8788 грн.!, що є прийнятним лише для дуже заможних пацієнтів із місячним прибутком понад 169 000 грн.



146

5. Інгібітори АПФ і комбінації інгібітор АПФ+β-адреноблокатор та інгібітор АПФ +діуретик, маючи достовірно кращу клі-

нічну ефективність, є також опціями ви-бору, обґрунтованими з позицій фармако-економічної ефективності.

Література: 1. Чазова І.Є. Лікування артеріальної гі-

пертонії: сучасні погляди / І.Є Чазова // Терапевтичний архів. 2007. №9. С. 58.

2. Фармакоэкономика: Учеб. пособие для студентов вузов / Л.В. Яковлева, Н.В. Бездетко, О.А. Герасимова [и др.]; Под ред. Л.В. Яковлевой. – Харьков: Изд-во НФаУ: Золотые страницы, 2007. – 176 с.

3. Фармакоекономіка / Під заг. ред. О.М. Очередька, О.Г. Процек. – Житомир, «По-лісся», 2009. 188 с.

4. Фурсов А.Н. Артеріальна гіпертензія: сучасна стратегія лікування // А.Н. Фур-сов // Клінічна медицина. – 2006. №8. – С. 6668.

УДК 614.79:616.015.33:615.15.007:615.4:616.12-008.331-08 ИНКРЕМЕНТНЫЙ АНАЛИЗ ФАРМАКОЕКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТЫ РАС-ПРОСТРАНЁННЫХ СХЕМ СТАЦИОНАРНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НА ГИПЕРТОНИ-ЧЕСКУЮ БОЛЕЗНЬ А.П. Балицкая Винницкий национальный медицинский университет имени М.И. Пирогова, г. Винница, Украина Резюме: Проведено когортное исследование 400 пациентов, которые лечились по поводу гипертони-ческой болезни в кардиологическом отделении Винницкой областной клинической больницы на про-тяжении 20032008 гг. (1054 ежедневных динамических наблюдений). Изучены распространенные схемы назначений гипотензивной терапии больных с гипертонической болезнью в зависимости от биологических и клинических параметров. Научно обоснован и разработан инструмент оценки каче-ства жизни больных гипертонической болезнью, с помощью которого был проведен инкрементный фармакоэкономический анализ распространенных схем медикаментозного лечения гипертонической болезни в стационарных условиях. Ключевые слова: гипотензивная терапия, профильный анализ, клиническая эффективность.

UDC 614.79:616.015.33:615.15.007:615.4:616.12-008.331-08 INCREMENTAL АNALYSIS OF PHARMACOECONOMICAL EFFICIENCY OF PREVALENT SHCHEMES OF HYPOTENSIVE THERAPIES O.P. Balicka M.I. Pyrogov Vinnytsya National Medical University, Vinnytsya, Ukraine Summary: Cohort research based upon 400 patients with hypertension treated in cardiological depart-ment at Vinnitsa regional hospital during 20032008 (1054 daily dynamic measurements) was carried out. Prevalent schemes of medications prescriptions for patients with hypertension, depending on biologi-cal and clinical parameters have been considered. Was developed assesment of instruments patients’ with hypertension quality of life, scientificaly grounded and preferable. Latter it was used for incremental pharmacoeconomical analysis of prevalent schemes for hypertension patients in-hospital. Keywords: hypotensive therapy, profile analysis, clinical efficacy.


Раціональна фармакотерапія


2010, №34

147

Раціональна фармакотерапія УДК 615.036.8:614.27](079.5)

Т.Б. Ривак

РАЦІОНАЛЬНІСТЬ ФАРМАКОТЕРАПІЇ ЗА ОЦІНКОЮ ФАХІВЦІВ ТА МАЙБУТНІХ СПЕЦІАЛІСТІВ ГАЛУЗІ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я




Резюме: Проведено дослідження з вивчення обізнаності та мотивації фахівців (лікарів і провізорів) та майбутніх спеціалістів (провізорів і клінічних провізорів) щодо раціональності фармакотерапії. Встановлено, що більше 13% респондентів не знайоме поняття «раціональна фармакотерапія». Біль-ше 97% опитаних фахівців висловились у необхідності проведення додаткових семінарів із питань раціональної фармакотерапії, а 83% респондентів потребує додаткової інформації щодо ліків із дове-деною клінічною ефективністю у своїй щоденній діяльності. Ключові слова: раціональна фармакотерапія, ступінь обізнаності, фахівці охорони здоров’я.

Вступ. Проблема раціональності фармако-терапії (ФТ) на сучасному етапі набуває все більшого світового значення12,13. Аналіз дос-тупних сучасних інформаційних потоків вка-зує на відсутність уніфікації трактування терміну «раціональна фармакотерапія»1,4,8,11. Наявність великої кількості трактувань лише підтверджує актуальність питання. Усі вони, на нашу думку, є влучними, проте, кожне з них, дає лише часткове, однобічне або непов-не визначення поняттю. Тому виникла по-треба їх систематизації, аналізу та узагаль-нення, що дозволить, на нашу думку, досяг-нути певної уніфікації та єдиного погоджено-го стандартного трактування цього терміну. Методологія сучасної науки створює значні можливості для прийняття рішення стосовно раціонального відбору найбільш ефективних і безпечних лікарських засобів (ЛЗ), і, як на-слідок, підвищення якості ФТ. Науковою гі-потезою дослідження було припущення до-сить низького ступеня обізнаності клініцистів та майбутніх фахівців-медиків щодо раціо-нальності ФТ. Наведене й сформувало мету та завдання нашого дослідження.

Метою дослідження було вивчення сту-пеня обізнаності фахівців практичної охоро-ни здоров’я (ОЗ) і майбутніх спеціалістів (студентів) щодо раціональності ФТ.

Матеріали та методи дослідження. Проведено анкетне опитування 145 респон-дентів за єдиним, спеціально розробленим для цього, протоколом. Використаний стан-дартизований алгоритм анкетного опитуван-

ня дозволив досягнути рівності умов дослід-ження в межах групи. При укладанні цього алгоритму враховано основні дефініції дотич-них до проблеми понять і сучасні концепту-альні принципи раціональної ФТ, а також способи її досягнення. Анкета складалася з 20-ти запитань, ранжованих за їх спряму-ванням: фармацевтична опіка; економічні; мотиваційні (поведінкові); пацієнт-орієнтова-ні та інші запитання. Застосовано методи системного підходу, аналітичний, бібліогра-фічний, семантичний, моделювання, анкет-ного опитування, комп’ютерної обробки да-них.

Структура досліджуваної групи респонден-тів відображена наступним чином: 45 – май-бутні провізори, 45 – майбутні клінічні про-візори (КП), а також 55 – лікарів та провізо-рів (дипломованих фахівців). Остання група спеціалістів вибрана рандомізовано з числа працівників практичної ОЗ різного профілю, стажу та рівня підготовки.

Результати дослідження та їх обгово-рення. Як засвідчили результати нашого дослідження, переважній кількості респон-дентів (майже 87%) знайоме поняття «раціо-нальна фармакотерапія». Особливої різниці у відповіді на це запитання у фахівців і сту-дентів не спостерігалось (відповідно 89% vs 86%). Попередньо проведений нами аналіз доступних інформаційних потоків із пробле-ми дозволив сформувати інтегральне комп-лексне сучасне визначення поняття раціо-нальної ФТ: забезпечення максимального



148

(найкращого) клінічного ефекту медикамен-тозного лікування на основі даних доказової медицини (ДМ) із мінімальними небажани-ми наслідками та підвищенням показників якості життя (ЯЖ) пацієнта (впродовж та піс-ля ФТ) при обґрунтованих мінімальних ви-тратах. Разом із тим, конкретне розуміння вищезазначеного терміну респондентами проявилось переважно у застосуванні безпеч-них та якісних ЛЗ із доведеною клінічною ефективністю (70%), натомість досягнення максимального терапевтичного ефекту внас-лідок лікування – лише 39%, а зменшення витрат пацієнта на лікування через застосу-вання дешевших аналогів ЛЗ – менше 13%. Прикметно, що відповідь на питання в час-тині економічної користі для пацієнта най-менше турбує дипломованих фахівців (лише близько 6%), тоді як студентів – майже втри-чі більше (близько 17%). У той же час, мінімі-зація небажаних наслідків та побічних реак-цій (ПР) при застосуванні ЛЗ згадується майже 1/2 студентів (48%) і 1/3 спеціалістів (29%), а не можуть дати означення поняттю взагалі – 9% студентів і 2% фахівців.

Об’єктивна інформація про ЛЗ та її високо доказові джерела, на нашу думку, є пріори-тетною базою для досягнення раціональності ФТ, про що свідчить і сучасний міжнародний досвід2,3,4,5,7,10,9,11. Отже, формування цієї бази досягається за рахунок використання даних ДМ (систематичні огляди, визнані стандарти лікування, міжнародні клінічні рекомендації (КР) та настанови), інструкцій до медичного застосування ЛЗ (затверджених МОЗ Украї-ни при їх реєстрації), офіційних довідників ЛЗ (Державний реєстр ЛЗ, Державний фор-муляр ЛЗ тощо) та Інтернет-ресурсу (напри-клад, бібліотека Кокрайна). Щодо даних ДМ, то цим джерелам інформації при виборі ЛЗ для ФТ надають перевагу більше 1/2 респон-дентів (майже 68%), довідникам ЛЗ – фак-тично 1/2 (49%). Проте, в той же час, інструк-ціям до медичного застосування ліків – лише 24% фахівців і 47% студентів. Інтернет-ресурси згадують лише 2% фахівців і 19% студентів. Вражає, що 24% фахівців все ще надають перевагу отриманню інформації від колег по роботі, а 15% із них прислухаються до рекомендацій медичних представників різних фармацевтичних виробників, які не-рідко можуть бути недостатньо об’єктивними та носити відверто заангажований комерцій-ний характер. Прикметно, що такі джерела інформації, особливо актуальні донедавна, як довідники практичного лікаря, за резуль-татами нашого дослідження використовують-ся лише 11% респондентів, при чому без різ-

ниці в обох групах (фахівців і студентів). Пе-реважна більшість фахівців (83%) потребує додаткової інформації щодо ліків із доведе-ною клінічною ефективністю в своїй щоден-ній діяльності, що спонукало нас до пошуку нових форм її подання та відобразилось у формуванні інформаційного стандарту ЛЗ у форматі спеціально опрацьованої формуляр-ної статті медикаменту. Наші напрацювання в цьому аспекті, зокрема, враховані при під-готовці Державного формуляру ЛЗ.

Слід зазначити, що за результатами нашо-го дослідження 60% фахівців-респондентів виявляли ПР ЛЗ, призначуваних ними впродовж останнього року, що примусило 69% із них відмінити призначений медика-мент. Проте, лише близько 6% фахівців при цьому заповнювали рапорт для повідомлен-ня у ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України, що свідчить про певні резерви в цьому напрямку у діяльності сис-теми Державного фармакологічного нагляду України. Недостатні знання питання вияв-лені також у студентів (лише 7% із них зна-ють про необхідність заповнення такого по-відомлення). З іншого боку, фахівці у 3 рази рідше звертаються за порадою до консуль-танта з цього приводу, ніж студенти (відпові-дно 9% проти 28%).

Важливим недоліком системи спонтанних повідомлень про ПР ЛЗ є те, що фахівці не-охоче повідомляють про виявлені ПР. Слід зазначити, що навіть у країнах із добре на-лагодженою системою фармаконагляду (Авс-тралія, Нова Зеландія, Велика Британія, Швеція, Канада тощо) спонтанні повідом-лення про ПР ЛЗ складають лише 10% від загальної кількості виявлених. Причинами цього є: незнання системи, недостатність ча-су, труднощі встановлення причинно-наслід-кового зв’язку між виявленою ПР і прийман-ням ЛЗ тощо. Мають значення також: впев-неність лікарів у тому, що для застосування дозволені виключно безпечні ЛЗ; страх (мож-ливість притягнення до відповідальності); відчуття провини (сумніви з приводу пра-вильності вибраної ФТ) тощо6.

Подальший аналіз результатів опитування виявив, що більше, як 1/2 респондентів-фахівців (55%) обговорює з пацієнтами схему ФТ. Проте, 23% студентів не планують це робити у своїй майбутній професійній діяль-ності. Можливо, це пов’язано з контингентом студентів – значна їх частина – провізори загального профілю.

Більша частина респондентів (63%) попе-реджує пацієнтів про можливість виникнен-ня ускладнень ФТ саме при недотриманні



2010, №34

149

фахових рекомендацій лікаря чи КП. Проте, на нашу думку, недостатня кількість опита-них (лише 35%) при обговоренні ФТ з пацієн-том, у першу чергу, наголошує на вартості лікування. Цей аспект особливо актуальний у реаліях сьогодення в Україні, коли пере-важну кількість медикаментів пацієнти змушені придбати за власний кошт. Еконо-мічна скрута населення не завжди дозволяє призначити лікарю оптимальну ФТ. Разом із тим, правдоподібно, невиправдано великого значення (58% опитаних) студенти приділя-ють попередженню хворого про можливі ПР та негативні взаємодії ЛЗ. Ця інформація міститься в інструкціях для медичного приз-начення ЛЗ і, нерідко, є основною причиною відмови пацієнта від лікування (разом із економічним фактором), а, отже, причиною негативного комплаєнсу.

У відповідях багатьох респондентів спосте-рігається певна непослідовність – з одного боку лише 35% із них наголошують пацієнту на вартості ФТ, з іншого – 69% зважають на платоспроможність хворого при виборі конк-ретного ЛЗ під час призначення ФТ. У той же час, лише 13% фахівців у цьому питанні зважають на побажання пацієнта при виборі медикаменту.

Переважна кількість фахівців (майже 91%) не сприймають можливості самостійної замі-ни пацієнтом призначеного лікарем медика-менту на дешевший аналог-генерик. Очевид-но, в цьому ракурсі слід би було в перспекти-ві дослідити відношення лікарів до такої за-міни ЛЗ провізором та КП. Проте, виявлення цього аспекту не входило в коло поставлених дослідженням завдань.

Вважаємо позитивним, що майже 75% рес-пондентів при виборі схеми ФТ, в першу чер-гу, керуються міжнародними КР та визнани-ми чи затвердженими стандартами (протоко-лами) лікування. В той же час, оцінюємо не-гативно те, що 18% фахівців все ще поклада-ються у цьому питанні на власний досвід, а 43% всіх опитаних – власний досвід та додат-кові консультації колег по роботі. Вочевидь, можна припустити, що саме ця кількість рес-пондентів потребує фахових порад КП.

Результати обробки відповідей на запитан-ня анкети щодо оптимальної кількості при-значуваних одному хворому ЛЗ підтвердили їх контраверсійність у опрацьованих інфор-маційних потоках. Проте, 44% опитаних все ж вважає оптимальною кількістю призна-чень 35 медикаментів одномоментно, а май-же 23% − не більше 2-х ліків.

Пріоритетним у раціональній ФТ переваж-на більшість опитаних (76%) вважає вибір

лише ліків із доведеною ефективністю. Од-нак, на нашу думку, виявляється дивним, що 67% респондентів при цьому не вважає за пріоритет об’єктивну інформацію про ЛЗ. Аналогічно, 17% учасників дослідження не вважають вартість лікування пріоритетним у раціональній ФТ.

Практично повну одностайність опитані висловили у необхідності проведення додат-кових семінарів із питань раціональної ФТ – більше 97%. Цей факт дає змогу рекоменду-вати вищим навчальним медичним (фарма-цевтичним) закладам переглянути навчальні програми, дотичні до процесу підготовки фа-хівців на до- та післядипломному етапі в контексті зазначених проблем.

Переважна більшість опитаних (83%) зна-йома з поняттям комплаєнсу, проте студенти значно переважають у цьому аспекті (відпо-відно 90% vs 73%).

Виявлено, що 67% респондентів у своїй ді-яльності (чи майбутній діяльності) надають перевагу комбінованим ЛЗ, при чому з пере-важанням, знову ж таки, студентів (відповід-но 74% vs 55%). На нашу думку, з огляду на більше поширення алергійних ускладнень комбінованих ліків і необхідність, при появі зазначеної реакції, повної їх відміни, прості ЛЗ мають більше переваг – їх можна відмі-няти почергово при умові непевності, який із них викликає алергію. Тим більше, як ви-явилось, 77% респондентів скоріше схиля-ються до комплексної ФТ, ніж до монотерапії.

Враховуючи все вище наведене, особливий інтерес привертає відношення опитаних до необхідності формування обмежувальних переліків ЛЗ для застосування у лікувально-профілактичних закладах України. Фактич-но, йдеться про думку щодо впровадження Національної формулярної системи. Як по-казало наше дослідження, 33% респондентів висловились проти цього процесу, при чому, як не дивно, з перевагою в бік студентів (від-повідно 37% vs 27%), що, скоріше всього, свід-чить про їх низький рівень підготовки із за-значеного питання.

Кадрові аспекти раціоналізації ФТ посіда-ють чинне місце у цьому процесі. Отож, 66% всіх опитаних зазначають, що ключову роль у раціоналізації ФТ повинен відігравати лікар, 69% студентів – КП, що, мабуть пояснюється присутністю майбутніх КП серед студентів, і лише 11% респондентів загалом звертають увагу в цьому аспекті на пацієнта. Ми відда-ємо пріоритет командному підходу до вирі-шення питання раціоналізації ФТ, розгля-даючи його комплексно, з точки зору кожного учасника діагностично-лікувального процесу



150

– хворого, лікуючого лікаря, КП, середнього медичного персоналу.

Одностайність серед респондентів прояви-лась у висловленні за необхідність контролю та моніторингу призначень ліків – 93% зага-лом. Хоча, при цьому, 9% всіх опитаних про-ти оцінки якості ФТ незалежними фаховими експертами, а 32% взагалі не можуть відпо-вісти на це запитання.

Отже, важливе значення у вирішенні проб-леми раціональності ФТ, на нашу думку ма-

ють: прозора політика в сфері застосування ЛЗ, зокрема, щодо виявлення та аналізу ускладнень ФТ та впровадження системи оцінки її якості; контроль та моніторинг лі-карських призначень; освітні програми щодо раціональності ФТ у підготовці клініцистів; повноцінна та багатовекторна участь КП у процесі реалізації концепції раціональної ФТ на всіх етапах її впровадження.

Висновки: Таким чином, вивчення обізнаності та мотивації фахівців (лікарів і провізорів) та майбутніх

спеціалістів (провізорів і клінічних провізорів) щодо раціональності фармакотерапії шляхом анкетного анонімного опитування за єдиним протоколом засвідчило:

1. Більше 13% респондентам не знайоме

поняття «раціональна фармакотерапія». Його розуміння в частині економічної ко-ристі для пацієнта найменше характерне для дипломованих фахівців (лише близь-ко 6%), 17% учасників дослідження вза-галі не вважають вартість лікування пріоритетним у раціональній фармакоте-рапії.

2. Для отримання об’єктивної інформації про лікарські засоби фахівці рідко звер-таються до Інтернет-ресурсу (лише 2% опитаних). Кожен 4-тий фахівець надає перевагу одержанню інформації про лі-карські засоби від колег по роботі, в той же час, лише кожен 4-тий фахівець ціка-виться інструкціями для медичного зас-тосування ліків, тоді як до цього джерела звертається майже половина опитаних студентів (47%).

3. Майже 60% фахівців-респондентів вияв-ляли побічні реакції лікарських засобів, призначуваних ними впродовж останньо-го року, що змусило 69% із них відмінити призначений медикамент. Проте, лише близько 6% фахівців при цьому заповню-вали рапорт для повідомлення у Держав-не Підприємство «Державний фармако-логічний центр» МОЗ України.

4. Серед респондентів проявилась одно-стайність у висловленні за необхідність контролю та моніторингу призначень лі-ків – 93% загалом. Хоча, при цьому, 9% всіх опитаних проти оцінки якості фар-макотерапії незалежними фаховими екс-пертами, а 32% взагалі не можуть відпо-вісти на це запитання.

5. Більше 97% опитаних висловились у не-обхідності проведення додаткових семі-нарів із питань раціональної фармакоте-рапії. Цей факт дає змогу рекомендувати вищим навчальним медичним (фарма-цевтичним) закладам переглянути нав-чальні програми, дотичні до процесу під-готовки фахівців на до- та післядиплом-ному етапі, в контексті зазначених проб-лем.

6. Переважна більшість опитаних фахівців (83%) потребує додаткової інформації що-до ліків із доведеною клінічною ефектив-ністю у своїй щоденній діяльності, що спонукало нас до пошуку нових форм її подання та відобразилось у формуванні інформаційного стандарту лікарського засобу у форматі спеціально опрацьова-ної формулярної статті медикаменту.

Література: 1. Белоусов Ю.Б. Моя основная задача в

жизни – создание национальной доктри-ны лекарственного обеспечения / Ю.Б. Белоусов // Фарматека. Номер к конгрессу «Человек и Лекарство». – 2006. – №6. – [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.pharmateca.ru

2. Власов В.В. Доказательная медицина и принципы методологи / В.В. Власов, Е.Н. Семернин, П.В. Мирошенков // Мир Ме-дицины. – 2001. – №1112. – [Електрон-ний ресурс]. – Режим доступу: http:// www.medi.ru

3. Клинические рекомендации, основанные на доказательной медицине: Пер. с англ.



2010, №34

151

/ Под ред. И.Н. Денисова. – М.: ГЭОТАР МЕД. – 2001. – 1248 с.

4. Ковальчук Л. Клінічна епідеміологія і доказова медицина – провідні чинники реформування вищої медичної освіти в Україні / Л. Ковальчук, М. Скакун // Ва-ше здоров’я. – 2006. – №17. – [Електро-нний ресурс]. – Режим доступу: http:// www.vz.kiev.ua/med

5. Маньковский Б.Н. К вопросу о доказа-тельной медицине и этике в научной дискуссии. Анализ исследования GUIDE / Б.Н. Маньковский // Здоров’я України. – 2004. – №1316. – С. 22.

6. Осложнения фармакотерапии. Неблаго-приятные побочные реакции лекарствен-ных средств. Том І / Под ред. Д.В. Рей-харта. – М.: Литтера, 2007. – 256 с.

7. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. Рук. для практикующих врачей / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов [и др.]; под общ. ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. – М.: Бионика, 2002. – 368 с.

8. Тастанбеков Б.Д. К вопросу о лекарст-венном обеспечении и рациональной фармакотерапии / Б.Д. Тастанбеков // Казахстанский фармацевтический вест-ник. – 2002. – №17. – [Електронний ре-сурс]. – Режим доступу: http://www. pharmnews.kz

9. Хвещук П.Ф. Основы доказательной фармакотерапии // П.Ф. Хвещук, А.В. Ру-дакова. – СПб. – 2000. – 235 с.

10. Чубенко А.В. Медицина, основанная на доказательствах, и современные инфор-мационные технологии / А.В. Чубенко, П.Н. Бабич, С.Н. Лапач // Український медичний часопис. – 2004. – №2. – С. 49 55.

11. Alain Li Wan Po Evidence-Based Pharma-cotherapy / Alain Li Wan Po // The Phar-maceutical Journal. – 1996. – Vol. 256. – Р. 308312.

12. Henriksen K. The threatened self: general practitioners’ self–perception in relation to prescribing medicine / K. Henriksen, E. Hansen // Soc Sci Med. – 2004. – №1. – P. 47–55.

13. How to Develop and Implement a National Drug Policy. [2nd ed.]. – Geneva: WHO, 2001. – 83 p.

УДК 615.036.8:614.27](079.5) РАЦИОНАЛЬНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЗА ОЦЕНКОЙ СПЕЦИАЛИСТОВ И БУДУЩИХ СПЕЦИАЛИСТОВ ОТРАСЛИ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Т.Б. Рывак Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г. Львов, Украина Резюме: Проведено исследование по изучению осведомленности и мотивации специалистов (врачей и провизоров) и будущих специалистов (провизоров и клинических провизоров) относительно рацио-нальности фармакотерапии. Установлено, что больше 13% респондентов не знакомо понятие «рацио-нальная фармакотерапия». Более 97% опрошенных специалистов высказались о необходимости про-ведения дополнительных семинаров по вопросам рациональной фармакотерапии, а 83% респонден-тов нуждается в дополнительной информации относительно лекарств с доказанной клинической эф-фективностью в своей ежедневной деятельности. Ключевые слова: рациональная фармакотерапия, степень осведомленности, специалисты здраво-охранения.

UDC 615.036.8:614.27](079.5) RATIONALITY OF PHARMACOTHERAPY AS EVALUATED BY HEALTH CARE PROFES-SIONALS AND FUTURE PROFESSIONALS Т.B. Ryvak Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine Summary: The study of awareness and motivation of professionals (doctors and pharmacists) and future professionals (pharmacists and clinical pharmacists) in relation to pharmacotherapy rationality was con-



152

ducted. More then 13% of respondents are not acquainted with the term «rational pharmacotherapy». More then 97% of questioned professionals expresses the necessity of the additional seminars concerning questions of rational pharmacotherapy and 83% of respondents in their everyday practice need additional information about evidence-based clinical efficiency of medicinal products. Keywords: rational pharmacotherapy, level of awareness, health care professionalsa.




2010, №34

153

УДК 615.035.5

Т.Б. Ривак

НЕДОЦІЛЬНІ ПРИЗНАЧЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ У ТИПОВІЙ КЛІНІЧНІЙ ПРАКТИЦІ

ЯК ПРИЧИНА НЕРАЦІОНАЛЬНОЇ ФАРМАКОТЕРАПІЇ

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького м. Львів, Україна


Резюме: Проведено дослідження з визначення та систематизації необґрунтованих (недоцільних) призначень лікарських засобів у типовій клінічній практиці на прикладі хворих кардіо-терапевтичного профілю. Встановлено, що найпоширенішими проблемами призначення лікарських засобів у типовій клінічній практиці, які призводять до нераціональності фармакотерапії, є одночас-не призначення ліків однієї фармакотерапевтичної групи одним і тим же хворим; застосування лі-карських засобів, клінічна ефективність яких не доведена на високому доказовому рівні (сумнівна); широке застосування «коктейлів» із лікарських засобів та неврахування можливості негативних лі-кових взаємодій. Ключові слова: нераціональна фармакотерапія, лікові взаємодії, «коктейлі» із лікарських засобів, гепатопротектори.

Вступ. Проблема безпеки застосування лі-карських засобів (ЛЗ) останніми роками ста-ла однією з найактуальніших у галузі охоро-ни здоров’я (ОЗ) в світі3,6,7,9. Це пов'язано пе-редовсім із: появою численних ЛЗ, які мають високу біологічну активність; зростаючою сенсибілізацією населення до хімічних та біологічних речовин; нераціональним засто-суванням ЛЗ; особливостями взаємодії ліків між собою, біологічно активними добавками, фітозасобами та їжею; вживанням неякісних ЛЗ тощо9,10.

За даними світових досліджень, помилки при застосуванні ЛЗ виникають у 3–17% гос-піталізованих хворих і близько 2% лікарсь-ких призначень потенційно небезпечні для здоров’я пацієнта13.

В економічно розвинених країнах усклад-нення фармакотерапії (ФТ) є однією з провід-них причин смерті хворих9,11,12.

Витрати, пов'язані з ускладненнями через ліки в деяких країнах складають 1520% бюджету ОЗ6. Більше 50% таких ускладнень виникає внаслідок нераціонального чи неко-ректного вибору навіть якісних ліків, не вра-хування взаємодії ЛЗ, віку пацієнта, супут-ніх захворювань тощо9. Зокрема, досвід 2-х клінік Гарварду свідчить, що летальність, пов'язана з побічними реакціями (ПР) ЛЗ, складає 9% (2000 р.), 1/2 із них виникла через медичні некоректності7. Отже, є підстави

твердити вже не про «безпеку ліків», а про «безпеку пацієнтів», яка безпосередньо зале-жить від якості ЛЗ та раціональності їх зас-тосування. Це підтверджує «сумна» статисти-ка некоректної фармакотерапії (ФТ). Лише внаслідок помилок, пов’язаних із неправиль-ним застосуванням ліків, у США щорічно хворих гине на 16% більше, ніж через вироб-ничий травматизм. Максимальна кількість помилок (73,6%) здійснюється лікарями при комбінованій ФТ3. Одночасне застосування 24 ЛЗ підвищує ризик розвитку ПР до 4%, 1520 ЛЗ – до 54%3. Слід зазначити особливу специфіку геріатричної ФТ. Зокрема, в осіб віком більше 60 років частота спричинених ліками ускладнень зростає, порівняно з 20-тирічними вдвічі, а після 70-ти років – у 7 разів. Найбільша кількість смертельних ви-падків, пов'язаних із ФТ, реєструється у віко-вій групі 8090 років5.

Мета дослідження полягала у визначенні та систематизації необґрунтованих (недоціль-них) призначень ЛЗ у типовій клінічній практиці на прикладі хворих кардіо-терапевтичного профілю.

Матеріали та методи дослідження. Об’єктом дослідження були: листки лікарсь-ких призначень (ЛЛП) (n=100); інструкції для медичного застосування ЛЗ4; клінічні протоколи, затверджені МОЗ України1, як база належної вітчизняної практики лікар-



154

ських призначень ЛЗ. Застосовано методи: системного аналізу, бібліографічний, порів-няльний, аналітичний, клініко-фармацев-тичний, маркетинговий.

Результати дослідження та їх обгово-рення. Дизайн дослідження передбачав рет-роспективний аналіз 100 ЛЛП хворих із різ-ними нозологіями, госпіталізованих у 3-х відділеннях (кардіологічному, та 2-х терапев-тичних) одного із потужних лікувально-профілактичних закладів (ЛПЗ) м. Львова, для визначення: кількості певних ЛЗ на одне призначення, а також доцільності та раціо-

нальності одночасного застосування деяких ЛЗ з іншими, їх сумісності та наявності ліко-вих взаємодій. Також ЛЛП аналізувались на предмет найчастішого призначення певних ЛЗ. Загалом, середній вік хворих становив 62 роки: жінок – 62, чоловіків – 58 років. Розпо-діл пацієнтів за статтю показав, що незначну більшість склали жінки – 53 %, чоловіки, відповідно – 47 %. У всіх пацієнтів діагносто-вано 21 нозологію, що повторювались окремо чи в комбінації, загалом 146 разів (щодо 100 аналізованих ЛЛП) (табл. 1).

Таблиця 1. Розподіл верифікованих нозологій за кількістю випадків

№ з.п. Нозологія або симптомокомплекс за ЛЛП К-сть випадків

(n=146) %

1. Артеріальна гіпертензія (АГ) 45 30,82 2. Ішемічна хвороба серця (ІХС) 44 30,13 3. Цироз печінки 8 5,48 4. Кардіосклероз 7 4,79 5. Аритмія 6 4,11 6. Отруєння 6 4,11 7. Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ)

(+бронхіт, пневмонія, набряк легень) 6 4,11 8. Бронхіальна астма 4 2,74 9. Панкреатит 4 2,74 10. Жовтяниця 2 1,37 11. Асцит 2 1,37 12. Гастрит 2 1,37 13. Гепатит 2 1,37 14. Гіпертонічний криз 1 0,68 15. Пептична виразка шлунку та 12-типалої кишки 1 0,68 16. Цукровий діабет 1 0,68 17. Ревматична хвороба серця 1 0,68 18. Шлунково-кишкова кровотеча 1 0,68 19. Кишкова непрохідність 1 0,68 20. Стан після зомління 1 0,68 21. Серцево-легенева недостатність 1 0,68

ВСЬОГО: 146 100 Нозології, які траплялись лише в одному

випадку (n=8 по 0,68%) віднесені нами в гру-пу «Інші» (табл. 1).

Таким чином, переважаюча більшість включених в аналіз ЛЛП відповідали ФТ АГ (45) та ІХС (44). Як зазначили результати проведеного дослідження, групою ЛЗ, що найчастіше зустрічалися в ЛЛП, є гепато-протектори (ГП) (у 122 випадках на 100 ЛЛП), що вказує на одночасне застосування ЛЗ однієї ФТ групи одним і тим же пацієн-там. Разом із тим, слід зазначити, що згідно Наказів МОЗ України1 ГП входять до прото-колів надання медичної допомоги хворим із

захворюваннями печінки та гепатобіліарного тракту.

Впродовж наступного етапу дослідження нами встановлено, що кількість ГП, призна-чених в аналізованих ЛЛП, склала 8 най-менувань (табл. 2). Отже, ГП, що признача-лися в 100 ЛЛП становлять 9,2% від усіх за-реєстрованих в Україні ГП станом на 2009 р.4.

Нами наведено кількісний розподіл при-значених ГП у проаналізованих ЛЛП (n=122) (табл. 2).

За ФТ групою тіотриазолін належить до гепато- та кардіопротекторних ЛЗ. Можливо саме цим пояснюється досить висока частота



2010, №34

155

його призначення (n=87) у досліджуваного контингенту хворих. Однак, слід зазначити, що клінічна ефективність тіотриазоліну при кардіологічній патології, ще не доведена на високому доказовому рівні, і ЛЗ застосовуєть-ся виключно як додатковий4.

Отож, розчин тіотриазоліну 2,5% призна-чався 87 разів (71,3%), із них 48 (55,17%) – у так званому, «коктейлі». Розчин глутаргіну 40% застосовувався в 10 випадках (8,19%), із них тричі – у «коктейлі» (3,0%). Ессенціале призначали 9 разів (7,37%), із них тричі – у «коктейлі» (3,33%).

Таблиця 2. Частка призначених ГП у загальній кількості випадків їх застосування

№ з.п. Торгова назва ГП К-сть випадків

(n=122) (%)

1. Тіотриазолін 87 71,3 2. Глутаргін 10 8,19 3. Ессенціале 9 7,4 4. Гепадиф 6 4,9 5. Урсохол 5 4,09 6. Артихол 3 2,5 7. Гепарсол 1 0,81 8. Лівенціале 1 0,81

Проаналізувавши значну кількість близь-

ких за значенням термінів (поліпрагмазія, поліфармація тощо)2,5,8 нами сформульовано визначення поняття «коктейль» – це екстем-порально приготоване сумісне застосування декількох ЛЗ разом у одному об’ємі (шприці чи флаконі) при відсутності аналогічних го-тових лікових форм або відсутності економіч-ної доступності до них пацієнта чи ЛПЗ.

Застосування «коктейлів ЛЗ», на нашу дум-ку, є нераціональним, оскільки не виключе-на взаємодія ліків та несумісність між ними.

Загальна частка ГП, застосованих у «кок-тейлях», стосовно окремо призначених ГП, склала 44% (рис. 1).

56%44%

ГП призначені окремоГП призначені у «коктейлях»

Рис. 1. Частка ГП, призначених у ЛЛП

окремо та в «коктейлях»

Загалом, у всіх проаналізованих ЛЛП кіль-кість випадків призначення ГП у «коктей-лях» склала 54 випадки, з них 48 (89%) – тіо-триазолін і по 3 (5,5%) глутаргін та ессенціа-ле, відповідно (рис. 2).

На нашу думку, застосування «коктейлів із ЛЗ» є нераціональним, оскільки, не виклю-чена негативна взаємодія ліків та несуміс-ність тих чи інших ЛЗ. Наводимо приклад

проведеного аналізу виявлених взаємодій у конкретному клінічному випадку (табл. 3).

Отже, в цьому клінічному випадку виявле-но 6 різних взаємодій ЛЗ, які трактовано на-ми як недоцільні, оскільки чинять негатив-ний вплив на організм хворого: 4 з них – фармацевтичні взаємодії ЛЗ; 2 – безпосеред-ньо пов’язані з дією ЛЗ в організмі хворого.

89,0%5,5%

5,5%

Тіотриазолін Глутаргін Есенціале

Рис. 2. Розподіл ГП за найменуваннями,

використаних у «коктейлях»

Загалом у проаналізованих 100 ЛЛП вста-новлено 176 взаємодій ЛЗ, однак лише 22 з них можна класифікувати як доцільні (в табл. 4 їх виділено).

Недоцільні лікові взаємодії, які можуть не-гативно вплинути як на організм хворого, так і на очікуваний результат ФТ виявлено у 154 випадках.

Нами систематизована об’єктивна інфор-мація щодо особливостей взаємодії призна-чених ліків, яку ми вважаємо однією з пріо-ритетних складових фармацевтичної опіки, спрямованої на лікаря та середній медичний персонал.



156

Таблиця 3. Аналіз виявлених взаємодій ЛЗ на прикладі конкретного клінічного ви-падку (Жін., 81 р. Діагноз: ІХС. АГ 2 стадія. Гіпертонічний криз. Миготлива аритмія)

ЛЗ призначені у «коктейлі» Виявлена взаємодія

Р-н глюкози 5%-100,0 + Інсулін 4 ОД + Р-н рибоксину 2%-10 мл + Р-н аспаркаму 5,0 + Р-н тіотриазоліну 2,5%-2 мл + Р-н верапамілу 0,25%-2 мл + Р-н дигоксину 0,0125%-0,5 мл + Гепарин 5 000 МО

1. ЛЗ глюкози містять хлоридну кислоту, тому розчин глюкози не може бути розчинником для тіотриазо-ліну, який дестабілізується при кислому рН. Можли-ва фармацевтична взаємодія ЛЗ недоцільна

2. Змішування в одному об’ємі (шприці, флаконі) інсулі-ну з іншими ЛЗ, наприклад, із тими, що містять тіоли або сульфіти, може викликати його руйнування, тому інсулін не рекомендовано додавати до інфузійних розчинів. Можлива фармацевтична взаємодія ЛЗ не-до-цільна

3. Рибоксин (інозин) можна розводити у 5% розчині глюкози або ізотонічному розчині натрію хлориду (до 250 мл), однак не рекомендовано змішувати у одному об’ємі (шприці, флаконі) з іншими ЛЗ, щоб запобігти хімічній несумісності. Можлива фармацевтична взає-модія ЛЗ недоцільна

4. Ефект гепарину знижується при взаємодії з серце-вими глікозидами (дигоксин) – взаємодія недоціль-на.

5. Слід уникати змішування гепарину в одному шприці чи флаконі з іншими ЛЗ. Можлива фармацевтична взаємодія ЛЗ недоцільна

6. Аспаркам у поєднанні із гепарином чинять пригні-чуючий вплив на перистальтику кишківника – така взаємодія недоцільна

Таблиця 4. Розподіл виявлених взаємодій ЛЗ за особливостями та кількістю випадків

Назва ЛЗ Особливість взаємодії як складова фармацевтичної опіки

К-ть випадків

1 2 3

Розчин глюкози 5% ЛЗ глюкози містять хлоридну кислоту, тому розчин глюко-зи не може бути розчином для тіотриазоліну, який дестабі-лізується при кислому рН

30

Інсулін

Змішування в одному об’ємі (шприці, флаконі) з іншими ЛЗ, наприклад, із тими, що містять тіоли або сульфіти, мо-же викликати руйнування інсуліну, тому його не рекомен-довано додавати до інфузійних розчинів. Не слід признача-ти разом з іншими ЛЗ, оскільки це може послабити або по-силити його дію.

23

Не допускається змішування в одному шприці (флаконі) з іншими ЛЗ 12

Гепарин Ефект гепарину знижується при взаємодії з серцевими глі-козидами (СГ) 1

Аскорбінова кисло-та

Наявність аскорбінової кислоти може призвести до дестабі-лізації тіотріазоліну 2

Загалом (з іншими) 43 Покращує переносимість СГ 6

Аспаркам

У поєднанні із гепарином чинять пригнічуючий вплив на перистальтику кишківника

1

Загалом (з іншими) 27 Рибоксин Разом із СГ запобігає виникненню аритмій, посилю-ється інотропна дія

6



2010, №34

157

Продовження табл. 4 1 2 3

Верапаміл Посилює дію дигоксину 3 Пентоксифілін Посилює дію гепарину 2 Аміназин Може потенціювати антихолінергічні ефекти інших ЛЗ 1

Еуфілін Не застосовують з іншими ЛЗ у зв`язку з фармацевтичною несумісністю 5

Кокарбоксилаза Посилює кардіотонічну дію СГ, покращує їх перено-симість 1

Ессенціалє Не слід призначати разом із розчинами електролітів 3 Дексаметазон Підвищує ефективність СГ за рахунок дефіциту кальцію 1 Застосування декі-лькох ГП Підсилюється дія один одного 9

ВСЬОГО: 176

У результаті проведеного дослідження встановлено, що найпоширенішими пробле-мами призначення ЛЗ у типовій клінічній практиці, які призводять до нераціональнос-ті ФТ, є одночасне призначення ліків однієї ФТ групи одним і тим же хворим; застосу-

вання ЛЗ, клінічна ефективність яких не доведена на високому доказовому рівні (сум-нівна); широке застосування «коктейлів» із ЛЗ та неврахування можливості негативних лікових взаємодій.

Висновки: 1. У 100 проаналізованих листках лікарсь-

ких призначень виявлено 122 призна-чення гепатопротекторів, що підтверджує одночасність застосування лікарських за-собів однієї й тієї ж фармакотерапевтич-ної групи тим же пацієнтам. Натомість, вивчені некоректності ставлять під сум-нів раціональність та необхідність додат-кової гепато- та кардіопротекторної тера-пії взагалі через загрозу появи усклад-нень фармакотерапії.

2. Вважаємо, що застосування, так званих, «коктейлів» із ліків є нераціональним, оскільки підтверджена негативна взає-модія та несумісність певних ліків, які входять до складу «коктейлю».

3. Недоцільні лікові взаємодії, які можуть негативно вплинути як на організм хво-рого, так і на очікуваний результат фар-макотерапії, виявлено у 154 випадках. Ризик виникнення ускладнень внаслідок некоректного поєднання лікарських засо-бів зростає, оскільки не враховується їх

взаємодія, не береться до уваги вік паціє-нта та наявні супутні (хронічні) захворю-вання тощо.

4. Вважаємо, що допоміжна гепато- та кар-діопротекторна фармакотерапія у хворих кардіо-терапевтичного профілю потребує певного перегляду, що має базуватись на сучасних даних доказової медицини, спільній з лікарем оцінці клінічним про-візором якості призначень ліків, розвитку та впровадженні національної формуляр-ної системи.

5. Постала необхідність у наданні лікарям, середньому медичному персоналу додат-кової інформації щодо раціонального за-стосування лікарських засобів, зокрема, гепатопротекторів через опрацювання клінічним провізором заходів фармацев-тичної опіки вищезазначеного скеруван-ня. Об’єктивну інформацію щодо особли-востей взаємодії призначених ліків вва-жаємо пріоритетною складовою цієї фар-мацевтичної опіки.

Література: 1. База стандартів медичної допомоги в

Україні станом на 22.12.2009 р. [Елект-ронний ресурс]. – Режим доступу: http:// www.moz. gov.ua/ua/main/?docID=12144

2. Базовий термінологічний глосарій за програмою з клінічної фармації: Науко-во-довідкове видання / А.Б. Зіменков-

ський, В.М. Пономаренко, О.Р. Піняжко, Т.Г. Калинюк / За наук. ред. В.М. Поно-маренка. – Львів, Київ: Ліга-Прес, 2004. – 446 с.

3. Врачебные ошибки как причина ослож-нений лекарственной терапии / Лепахин В.К., Астахова А.В., Овчинникова Е.А.,



158

Овчинникова Л.К. // Качественная кли-ническая практика. – 2002. – №1. – [Еле-ктронна версія]. – Режим доступу: http://medi.ru/DOC/9920111.htm.

4. Довідник лікарських засобів випуск тре-тій // МОЗ України, Академія медичних наук України, Державний фармакологі-чний центр. – [Електронний ресурс] (ста-ном на 01.03.2009 р.).

5. Ена Л.М. Побочное действие лекарствен-ных средств в гериатрической клинике / Л.М. Ена, Е.В. Купраш // Раціональна фармакотерапія. – 2009. – №4. – [Елект-ронна версія]. – Режим доступу: http:// rpht. com.ua/article/1275.html.

6. Лепахин В.К. Проблема безопасности ле-карств. Только проверенные жизнью / В.К. Лепахин // Медицинский вестник. – 2001. – №33. – [Електронна версія]. – Ре-жим доступу: http://www. medi.ru.

7. Лепахин В.К. Pharmacon означает и ле-карство, и яд / В.К. Лепахин // В мире ле-карств. – 2000. – №2. – [Електронна вер-сія]. – Режим доступу: http://medi.ru/doc/ 7200206.htm.

8. Полипрагмазия: гериатрический аспект проблемы / Лазебник Л.Б., Конев Ю.В.,

Дроздов В.Н. [и др.] // Consilium Medicum. – 2007. – №12. – С. 2934.

9. Adverse drug reactions in hospital patients: a systematic review of the prospective and retrospective studies / Wiffen P., Gill M., Edwards J. [et al.] // Bandolier Extra. – 2002. – Р. 116.

10. Edwards I. Harmonisation in Pharma-covigilance / I. Edwards, C. Biriell // Drug Safety. – 1994. – Vol. 10. – P. 93–102.

11. Incidence of adverse drug reactions in hos-pitalized patients / J. Lazarou, B. Pomer-anz, P. Corey [et al.] // JAMA. – 1998 – Vol. 279. – P. 1200–1205.

12. Rupp M.T. Value of Community Pharma-cists’ Interventions to Correct Prescribing Errors / M.T. Rupp // Annals of Pharmaco-therapy. – 1992. – Vol. 26. – P. 1580–1584.

13. The nature of adverse events in hospital-ized patients. Results of the Harvard Medi-cal Practice Study II. / Leape L.L., Brennan T.A., Laird N. et al. // Engl. J. Med. 1991. №324. Р. 377–384.

УДК 615.035.5 НЕЦЕЛЕСООБРАЗНЫЕ НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ТИПИЧНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ КАК ПРИЧИНА НЕРАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ Т.Б. Ривак Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г. Львов, Украина Резюме: Проведено исследование по определению и систематизации необоснованных (нецелесооб-разных) назначений лекарственных средств в типичной клинической практике на примере больных кардио-терапевтического профиля. Установлено, что самыми распространенными проблемами на-значения лекарственных средств в типичной клинической практике, которые приводят к нерацио-нальности фармакотерапии, были одновременное назначение лекарств одной фармакотерапевтиче-ской группы одним и тем же больным; применение лекарственных средств, клиническая эффектив-ность которых не доказана на высоком доказательном уровне (сомнительная); широкое применение «коктейлей» из лекарственных средств и неучтение возможности отрицательных лекарственных взаимодействий. Ключевые слова: нерациональная фармакотерапия, лекарственные взаимодействия, «коктейли» из лекарственных средств, гепатопротекторы.

UDC 615.035.5 INADEQUATE PRESCRIBING IN TYPICAL CLINICAL PRACTICE AS A CAUSE OF IRRA-TIONAL PHARMACOTHERAPY T.B. Ryvak Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine Summary: A study of identification and systematization of inadequate drug’s prescription in a typical clinical practice was conducted on the example of cardio-therapeutic patients. It was established that the most prescribing problems in a typical clinical practice, which lead to irrational pharmacotherapy, were a simultaneous prescribing of medicines from the same pharmacotherapeutic group to the same patients,



2010, №34

159

drug’s usage, with unproven at high evidence level; widely used drug’s «mishmashes» without estimation the negative events of drug’s interaction. Keywords: irrational pharmacotherapy, drug interactions, «mishmashes» of nedicinal products, hepato-protectors.




160

Клінічна фармакологія та фармакологічний нагляд УДК 615.03.065

А.І. Якимів, Б.Л. Парновський, А.Б. Зіменковський

ДО ПИТАННЯ БЕЗПЕКИ ФАРМАКОТЕРАПІЇ: ГЕПАТОТОКСИЧНІСТЬ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ


м. Львів, Україна,


Резюме: На основі вивчення та аналізу інформації Державного формуляру лікарських засобів (ЛЗ) щодо потенційної побічної реакції ЛЗ установлено, що 278 за міжнародною непатентованою назвою (1769 – за торговими назвами) ЛЗ проявляють гепатотоксичну дію. Проведено ранжування груп ЛЗ, які викликають лікові ураження печінки. Встановлено, що найбільше (понад 20%) уражень печінки спричиняють протимікробні засоби для системного застосування. Ключові слова: Державний формуляр лікарських засобів, гепатотоксичність, лікарські засоби, ліко-ві ураження печінки.

Вступ. Система інформування про побічні реакції (ПР) лікарських засобів (ЛЗ) є однією з провідних проблем сучасної фармацевтич-ної науки та практики. ПР ЛЗ можна вважа-ти всі ефекти, крім основного, які не мають відношення до поставленої цілі фармакоте-рапії (ФТ). За визначенням ВООЗ12, ПР – це будь-який непередбачуваний і шкідливий для організму людини ефект, який виникає у відповідь на застосування ЛЗ у звичайних дозах з метою профілактики, діагностики та лікування або для зміни фізіологічних функ-цій організму. Деякі автори4 пропонують нас-тупне визначення ПР: будь-яка небажана або непередбачувана реакція на ЛЗ, що обу-мовлює необхідність специфічного лікування чи зміни режиму дозування, або відміни ме-дикаменту. Серед ПР вагома роль належить ураженням печінки.

Особливу актуальність проблема лікового ураження печінки (ЛУП) набула в останні роки, що пов’язано, перш за все, з лібералі-зацією доступу населення до ЛЗ внаслідок реалізації великої кількості ліків, які відпус-каються в аптечній мережі без рецепта ліка-ря. На сьогодні ЛЗ, дозволені до відпуску з аптек без рецепта лікаря (ОТС-група), ста-новлять близько 46% від усієї номенклатури ЛЗ15. При виборі ліків пацієнти часто керу-ються не порадами лікаря чи провізора, клі-нічного провізора, фармацевта, а агресивною рекламною інформацією, яка надходить із телебачення та інших засобів масової інфор-мації, при цьому адекватна інформація про

можливі ПР ЛЗ зазвичай відсутня. Не менш шкідливим є також недотримання способів та режиму приймання ліків1,2,6.

Статистика лікових гепатитів вивчена не-достатньо, що в значній мірі обумовлено тим, що непросто відрізнити симптоми власне за-хворювання від ПР ФТ, тому діагноз ЛУП верифікується досить рідко8.

Одночасно у європейських країнах і США ПР ЛЗ виступають у ролі причинного факто-ра жовтяниці у 25% шпиталізованих хво-рих, 40% гепатитів у пацієнтів старше 40 ро-ків і 1325% випадків фульмінантної печін-кової недостатності (ФПН)2,11. Згідно з фар-макоепідеміологічними дослідженнями ЛУП в середньому складають 4,2–5,3% від усіх по-відомлених ПР6. За даними деяких російсь-ких авторів частота лікових гепатитів стано-вить від 1 до 28% від усіх ПР, пов’язаних із ФТ11.

На сьогоднішній день ЛУП є однією з сер-йозних проблем гепатології, так як із кожним роком розширюється спектр ліків, що викли-кають ураження печінки: якщо у 1990-ті ро-ки було відомо про близько 750 таких засобів, то на початок 2000-х рр. – біля 1000 і цей пе-релік постійно поповнюється4,6,14.

Чітка тенденція до збільшення кількості ЛУП, яка спостерігається в останні роки, зу-мовлена постійним розширенням фармацев-тичного ринку. Зокрема, у Японії за останні 30 років констатовано 11-разове зростання лікової гепатотоксичності. Не можна ігнору-вати також роль різних біологічно активних



2010, №34

161

добавок (БАДів), які формально не зареєст-ровані як ЛЗ, проте позиціонуються в якості засобів для ФТ широкого спектру захворю-вань, у т. ч. й печінки2,14.

Для розвитку ПР мають значення власти-вості ЛЗ (його взаємодія з іншими ліками, вид лікової форми та шлях введення, доза, тривалість приймання), поліпрагмазія (ймо-вірність ПР зростає із збільшенням кількості ліків, які приймаються одночасно), особли-вості власне організму хворого (стать, вік, ідіосинкразія, вагітність тощо), особливості патології (наявність супутніх захворювань печінки, цукровий діабет, ВІЛ/СНІД) та інші чинники (зловживання алкоголем, голоду-вання) тощо. Отже, наявність низки чинни-ків підвищує ризик розвитку ЛУП10,11,13.

Необхідно зазначити, що на сьогодні від-сутня єдина класифікація ЛУП, часто діаг-ностика цих уражень здійснюється на стадії, яка проявляється жовтяницею, гепатомегалі-єю. Отож, аналіз інформації, наведеної у Державному формулярі ЛЗ3 (ДФ), який міс-тить рекомендації з раціонального призна-чення і використання ЛЗ з урахуванням клі-нічної ефективності, безпеки та економічної доцільності їх застосування при ФТ хвороб та станів, щодо гепатотоксичності ЛЗ є актуа-льним.

Мета дослідження. Пошук та аналіз ЛЗ, зареєстрованих в Україні, які можуть спри-чинювати ЛУП для опрацювання фармацев-тичної опіки, скерованої на лікарів та прові-зорів.

Матеріали та методи дослідження. Об’єктом дослідження була наведена у ДФ інформація про ПР 278 за міжнародними непатентованими (МНН) та 1769 – за торго-вими назвами (ТН) ЛЗ. Використано методи: системного та статистичного аналізу, клініко-фармацевтичний, аналітичний, бібліографіч-ний, узагальнення

Результати дослідження та їх обгово-рення. При вивченні гепатотоксичності ЛЗ дотримувались класифікації токсичних ура-жень печінки згідно з Міжнародною класи-фікацією хвороб (МКХ-10)7, а також викорис-товували назви типів реакції ЛУП за даними доступних інформаційних потоків2,9,14. Слід зазначити, що існує певна розбіжність у їх назвах. Зокрема, у ДФ присутні такі ПР, як «порушення функції печінки», «ушкодження печінки», «печінкова недостатність», «гепато-целюлярні порушення»; «підвищення рівня трансаміназ», «підвищення рівнів ферментів печінки (АЛТ, АСТ)», «підвищення рівня лужної фосфатази», «транзиторні зміни пе-чінкових проб»; «гепатит», «токсичне ура-

ження печінки», «гепатомегалія»; «жовтяни-ця», «підвищення рівня білірубіну»; «холеста-тична жовтяниця», «холестаз»; «некроз печін-ки», «некроз печінкових клітин» тощо. Вва-жаємо, що вказані назви ПР потребують стандартизації. Деякі ідентичні, на нашу думку, за насиченням назви ПР ЛЗ були на-ми уніфіковані. Зокрема, «порушення функ-ції печінки», «ушкодження печінки», «печін-кова недостатність», «гепатоцелюлярні пору-шення» були об’єднані нами і представлені як «порушення функції печінки». «Гепатит», «токсичне ураження печінки», «гепатомега-лія» − об’єднані в «гепатит». «Підвищення рівня трансаміназ», «підвищення рівнів фер-ментів печінки (АЛТ, АСТ)», «підвищення рівня лужної фосфатази», «транзиторні зміни печінкових проб» − в «підвищення рівня трансаміназ». «Жовтяниця», «підвищення рівня білірубіну» − в «жовтяниця». «Холеста-тична жовтяниця», «холестаз» – в «холестаз». «Некроз печінки», «некроз печінкових клі-тин» – в «некроз печінки». Крім того, на дум-ку незалежних експертів, не зовсім корект-ною є така назва токсичного ураження, як «пухлини печінки», що варто було б замінити на – «ураження печінки, які можуть призвес-ти до новоутворень». Проте, нами наведена назва вказаного ЛУП у такому ж форматі як вона сформульована в оригіналі, тобто ДФ. Отримані нами результати моніторингу щодо гепатотоксичності ЛЗ наведені у табл. 1.

Отже, в результаті проведеного нами дос-лідження встановлено, що 278 ЛЗ за МНН (1769 – за ТН) з усієї сукупності засобів, включених у ДФ ЛЗ, проявляють гепатоток-сичну дію. Причому, понад 1/3 ЛУП (34,6%) (табл. 1) займають порушення функції печін-ки, до виникнення яких може призвести вживання 96 за МНН і 500 – за ТН ЛЗ. Дещо менше ЛЗ за МНН – 87 (31,3%), зате значно більше за ТН – 740 (41,8% від усієї сукупності асортименту ЛЗ, які проявляють гепатоток-сичну дію) є причиною такої ПР як гепатит. Підвищення рівня трансаміназ як ПР зазна-чено у ДФ для 41 ЛЗ за МНН (14,7% від ЛУП) і 287 – за ТН. Холестаз зумовлює 21 ЛЗ за МНН (7,6%) і 79 – за ТН. Майже на тому ж рівні кількість ЛЗ за МНН – 20 (7,2%), хоча за ТН їх значно більше – 120, ПР яких про-являються жовтяницею. Небезпека виник-нення холециститу внаслідок вживання ліків вказана для 8 ЛЗ за МНН (2,8%) і 19 – за ТН. Ураження печінки, які можуть призвести до новоутворень, виникають при вживанні 2 ЛЗ за МНН (0,7%) і 9 – за ТН. Некроз печінки як ПР ФТ у ДФ зазначено для 2 ЛЗ за МНН (0,7%) і 5 – за ТН. Всього для 1 ЛЗ за МНН



162

(0,4% від усіх гепатотоксичних ЛЗ) і 10 – за ТН у ДФ зазначена така ПР, як фіброз і ци-роз печінки.

Наступним етапом нашого дослідження був розподіл ЛЗ, які викликають ураження пе-чінки, за групами відповідно до АТХ-кла-сифікації (табл. 2).

Таблиця 1. Результати моніторингу гепатотоксичності ЛЗ

Кількість ЛЗ, що зумовлюють ураження печінки, за МНН з них виробників №

з.п. Токсичне (лікове) ураження печінки

абс. % від усіх уражень

ТН, абс. вітчиз-няних

закор-донних

1. Порушення функції пе-чінки 96 34,6 500 108 392

2. Гепатит 87 31,3 740 174 566 3. Підвищення рівня

трансаміназ 41 14,7 287 71 216 4. Холестаз 21 7,6 79 27 52 5. Жовтяниця 20 7,2 120 30 90 6. Холецистит 8 2,8 19 2 17 7. Пухлини печінки 2 0,7 9 3 6 8. Некроз печінки 2 0,7 5 5 9. Фіброз і цироз печінки 1 0,4 10 2 8

Всього: 278 100,0 1769 417 1352

Таблиця 2. Ранжовані, відповідно до АТХ-класифікації групи ЛЗ, що викликають ЛУП

Кількість ЛЗ №

з.п. Код і назва групи абсолютна питома вага, % 1 2 3 4

1. J – протимікробні засоби для системного засто-сування: J01 – антибактерійні засоби для системного застосу-вання J02 – протигрибкові засоби для системного застосуван-ня J04 – засоби, що діють на мікобактерії J05 – противірусні засоби для системного застосування

56

20

13

10 13

20,1

7,2

4,6

3,6 4,6

2. L – антинеопластичні та імуномодулюючі засоби: L01 – антинеопластичні засоби L02 – засоби, що застосовують для гормональної тера-пії L03 – імуностимулятори L04 – імуносупресанти

49 20 4

5 20

17,6 7,2 1,4

1,8 7,2

3. N – засоби, що діють на нервову систему: N02 – анальгетики N03 – протиепілептичні засоби N04 – протипаркінсонічні засоби N05 – психолептичні засоби N06 – психоаналептики N07 – інші засоби, що діють на нервову систему

48 2 11 2 13 17 3

17,3 0,7 4,0 0,7 4,6 6,2 1,1



2010, №34

163

Продовження табл. 2 1 2 3 4

4. С – ЛЗ, що впливають на серцево-судинну сис-тему: С01 – кардіологічні препарати С02 – гіпотензивні препарати С03 – сечогінні препарати С07 – блокатори бета-адренорецепторів С08 – антагоністи кальцію С09 – ЛЗ, що діють на ренін-ангіотензивну систему С10 – гіполіпідемічні засоби

46

5 8 3 4 4 17 5

16,6

1,8 2,9 1,1 1,4 1,4 6,2 1,8

5. А – засоби, що впливають на травну систему і метаболізм: А02 – препарати для лікування кислото-залежних захворювань А03 – засоби, які застосовують для лікування шлун-ково-кишкових розладів А04 – протиблювотні засоби та препарати, що усува-ють нудоту А07 – антидіарейні препарати; засоби, що застосову-ються для лікування інфекційно-запальних захво-рювань кишківника А08 – засоби, що застосовують при ожирінні (крім дієтичних продуктів) А10 – антидіабетичні препарати А14 – анаболічні засоби для системного застосування

32

7

3

2

4

1

13 2

11,5

2,6

1,1

0,7

1,4

0,4

4,6 0,7

6. М – засоби, що впливають на опорно-руховий апарат: М01 – протизапальні та протиревматичні засоби М03 – міорелаксанти М04 – засоби, що застосовуються при сечокам’яній хворобі (подагрі)

20

16 3 1

7,2

5,7 1,1 0,4

7. G – засоби, що впливають на сечостатеву сис-тему: G – гормони статевих залоз та препарати, що засто-совуються при патології статевої сфери

7

7

2,5

2,5

8. Р – протипаразитарні засоби, інсектициди та репеленти: Р01 – антипротозойні препарати Р02 – протигельмінтні засоби

6

2 4

2,2

0,7 1,4

9. В – засоби, що впливають на систему крові та гемопоез: В01 – антитромботичні засоби

4

4

1,4

1,4 10. Н – препарати гормонів для системного засто-

сування (крім статевих гормонів та інсулінів): Н01 – гіпофізарні, гіпоталамічні гормони та їх ана-логи

4

4

1,4

1,4

11. R – засоби, що діють на респіраторну систему: R03 – засоби, що застосовуються при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів R06 – антигістамінні засоби для системного застосу-вання

4 1

3

1,4 0,4

1,0

12. D – дерматологічні засоби: D06 – антибіотики та хіміотерапевтичні препарати, що застосовуються в дерматології

1 1

0,4 0,4

13. S – засоби, що діють на органи чуття: S01 – засоби, що застосовуються в офтальмології

1 1

0,4 0,4

Всього: 278 100,0



164

Таким чином, як свідчать отримані резуль-тати нашого дослідження (табл. 2), «найагре-сивнішими» щодо лікових уражень печінки є протимікробні засоби для системного засто-сування, які спричиняють 1/5 частину вказа-ної патології – 20,1% ЛЗ (56 ЛЗ за МНН), се-ред них найширше представлені антибакте-рійні засоби для системного застосування (20 ЛЗ за МНН), протигрибкові засоби для сис-темного застосування та противірусні засоби для системного застосування (по 13 ЛЗ за МНН). Виявляють високу гепатотоксичність також ЛЗ таких груп, як «Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби», а також «Засоби, що діють на нервову систему» (17,6% і 17,3% ЛЗ від аналізованої сукупності відповідно). Серед перших – це група L01, власне, анти-неопластичні засоби та група L04 – імуносуп-ресанти (по 20 ЛЗ за МНН). Дещо нижча ге-патотоксичність у групі «Засоби, що вплива-ють на серцево-судинну систему» (16,6%) і «Засоби, що впливають на травну систему та метаболізм» (11,5%). У групі серцево-су-динних засобів найбільш гепатотоксичними є ті, що діють на ренін-ангіотензивну систему та гіпотензивні засоби (17 – 6,2% і 8 ЛЗ – 2,9% за МНН відповідно). Із ЛЗ, що діють на травну систему та метаболізм, найбільш не-безпечними стосовно уражень печінки є ан-тидіабетичні ліки, ЛЗ для ФТ кислото-залежних захворювань (13 і 7 засобів за МНН). Група «Засобів, що впливають на опо-рно-руховий апарат» у низці гепатотоксич-них ліків займають 7,2%, а серед них «найаг-ресивніші» – протизапальні та протиревма-

тичні засоби (16 ЛЗ за МНН). Всього 2,5% і 2,2% «Засобів, що впливають на сечостатеву ситему та статеві гормони» і «Протипарази-тарних засобів, інсектицидів та репелентів» проявляють гепатотоксичну дію. Порівняно невисокою гепатотоксичністю (по 1,4% ЛЗ за МНН) відзначаються групи «Засоби, що впливають на систему крові і гемопоез», «Препарати гормонів для системного застосу-вання (крім статевих гормонів та інсулінів» та «Засоби, що діють на респіраторну систе-му». І останнє місце за гепатотоксичністю (всього по 0,4% ЛЗ за МНН) займають «Дер-матологічні засоби» та «Засоби, що діють на органи чуття».

Ми поділяємо думку багатьох науковців, що в основі профілактики ЛУП – раціональ-не використання ЛЗ і моніторинг можливих ПР, обмеження додаткових гепатотоксичних впливів, а також рекомендації щодо застосу-вання гепатопротекторів, особливо при необ-хідності довготривалої масивної ФТ5,9,14.

За даними доступних інформаційних пото-ків з проблеми, що розглядається5, на сьогод-ні відсутні дані рандомізованих досліджень, які дозволили б опрацювати конкретні алго-ритми ФТ окремих видів лікових гепатопатій і достеменно оцінити клінічну ефективність більшості гепатопротекторів. Основою ФТ5,12 є усунення негативного впливу на печінку «причинного» ЛЗ, з прийманням якого може бути пов’язано ЛУП. У більшості випадків такий підхід сприяє покращенню якості жит-тя пацієнта впродовж та після ФТ1,2,5,13.

Висновки: 1. У результаті проведеного пошуку та ана-

лізу інформації щодо побічних реакцій лікарських засобів за Державним форму-ляром лікарських засобів, встановлено, що 278 за міжнародними непатентова-ними назвами (1769 – за торговими наз-вами) лікарських засобів проявляють ге-патотоксичну дію.

2. Здійснено ранжування згідно з АТХ-класифікацією груп лікарських засобів, які викликають лікові ураження печінки. Виявлено, що «найагресивнішими» щодо лікових уражень печінки є протимікробні

засоби для системного застосування, які спричиняють понад 20% вказаної патоло-гії.

3. Сформульований в результаті проведено-го дослідження перелік лікарських засо-бів, що виявляють гепатотоксичність, має слугувати інструментом формування у клініцистів певної настороги щодо їх зас-тосування навіть у стандартних схемах фармакотерапії, а фармацевтичних пра-цівників – суб’єктом спеціальної фарма-цевтичної опіки.

Література: 1. Байкова И.Е. Лекарственное поражение

печени / И.Е. Байкова, И.Г. Никитин // Русский медицинский журнал. – 2009. –№1. – [Електронний ресурс]. – Режим

доступу: http.//www.rmj.ru/articles _ 6596.htm

2. Буеверов А.О. Патогенетические подходы к лечению лекарственных поражений пе-



2010, №34

165

чени / А.О. Буеверов // Гастроэнтерология. – 2008. – №1. – [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http.//www.con-med.ru/ma gazines/magazines/cm/gastro/article/15802

3. Державний формуляр лікарських засобів. Випуск другий. МОЗ України. Держав-ний фармакологічний центр. – К. – 2010. – 1140 с.

4. Зборовский А.Б. Неблагоприятные по-бочные эффекты лекарственных средств / А.Б. Зборовский, И.Н. Тюренков, Ю.Б. Белоусов. – М.: ООО «Медицинское ин-формационное агентство», 2008. – 656 с.

5. Ключарёва А.А. Лекарственный гепатит / А.А. Ключарёва // Медицинские новости. – 2007. – №14. – [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http.//www.mednovosti.by/ journal.aspx?article=315

6. Кушнир И.Э. Лекарственные поражения печени / И.Э. Кушнир // Мистецтво ліку-вання. – 2006. – №8. – [Електронний ре-сурс]. – Режим доступу: http.//m-1.com.ua/ ?aid=890.

7. Міжнародна статистична класифікація хвороб та споріднених проблем охорони здоров’я (Десятий перегляд). – Т.1 (час-тина 1). – 1998. – С. 639648.

8. Моисеев С.В. Лекарственная гепатоток-сичность / С.В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. – 2005. – №1. – С. 1015.

9. Побочное действие лекарств: учебник-справочник / С.М. Дроговоз, А.П Гудзен-ко., Я.А. Бутко, В.В. Дроговоз. – Х.: СИМ, 2010. – 480 с.

10. Поражения печени лекарственными пре-паратами // Секреты гастроэнтерологии. – 2006. – Гл. 23. – [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http.//aorta.ru/gastro enteronlogos/2800023.shtml

11. Полунина Т.Е. Лекарственные пораже-ния печени / Т.Е. Полунина // Лечащий врач. – 2005. – №3. – C. 69–72.

12. Рациональная фармакотерапия в гепа-тологии: руководство для практикующих врачей / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов, П.О. Богомолов, М.В. Маевская [и др.] // Под общей ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буе-верова. – М.: Литерра, 2009. – 296 с.

13. Скрыпник И.Н. Проблема гепатотоксич-ности антибактериальных препаратов с точки зрения современной медицины / И.Н. Скрыпник // Здоров΄я України. – 2009. – №7. – С. 3637.

14. Степанов Ю.М. Лекарственные пораже-ния печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение / Ю.М. Степанов, А.Ю. Филиппова, И.Н. Кононов // Прови-зор. – 2005. – №5. – [Електронний ре-сурс]. – Режим доступу: http.//m-1.com. ua,?aid=480/.

15. Шибаева А. Стабильность – признак мас-терства! Аптечные продажи в Украине – итоги 7 месяцев 2010 г. / А. Шибаева // Еженедельник «Аптека». – 2010. – №34. – С. 2021.

УДК 615.03.065 К ВОПРОСУ БЕЗОПАСНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ: ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ ЛЕКАРСТ-ВЕННЫХ СРЕДСТВ А.И. Якымив, Б.Л. Парновский, А.Б. Зименковский Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г. Львов, Украина Резюме: На основе изучения и анализа информации Государственного формуляра лекарственных средств о побочной реакции лекарственных средств установлено, что 278 по международным непа-тентованным названиям (1769 – по торговым названиям) лекарственных средств проявляют гепато-токсическое действие. Проведено ранжирование групп лекарственных средств, которые вызывают лекарственные поражения печени. Установлено, что более 20% поражений печени вызывают проти-вомикробные средства для системного применения. Ключевые слова: Государственный формуляр лекарственных средств, гепатотоксичность, лекарст-венные средства, лекарственные поражения печени.



166

UDC 615.03.065 TO THE QUESTION OF PHARMACOTHERAPY SAFETY: HEPATOTOCAL MEDICINAL PRO-DUCTS A.I. Jakymiv, B.L. Parnovsky, A.B. Zimenkovsky Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine Summary: Research and analysis of information obtained from State Drugs Formulary about adverse drugs reactions revealed that 278 drugs according International Non-Proprietary Names (1769 – accord-ing Trade Names) possess hepatotoxic effect. Ranking of drugs groups, which caused liver diseases, was conducted. Was estimated that more then 20th of drugs induced liver lesions was caused by systemic an-timicrobials. Keywords: State Drugs Formulary, drugs, hepatotoxical, drugs-induces liver lesions.


Медична стандартизація


2010, №34

167

Медична стандартизація УДК 615.15.001.37

Л.Р. Дуб

ПРОТОКОЛИ ПРОВІЗОРА (ФАРМАЦЕВТА) ЯК СКЛАДОВА СТАНДАРТИЗАЦІЇ ФАРМАЦЕВТИЧНОЇ ДОПОМОГИ

НАСЕЛЕННЮ В УКРАЇНІ

ТзОВ «Маркет Універсал Лтд» (мережа аптек «D.S.»), , м. Львів, Україна


Резюме: Дослідження присвячене вивченню шляхів впровадження протоколів провізора/фармацев-та у практичну діяльність аптечних закладів в Україні та обґрунтуванню методів контролю з боку керівництва аптеки за належним виконанням працівниками їх рекомендацій. Запропоновано здійс-нювати навчально-інформаційне забезпечення провізорів, клінічних провізорів і фармацевтів, у т.ч. через затвердження аптечним закладом стандартів обслуговування та порядку відпуску безрецепту-рних лікарських засобів населенню, а також систематично інформувати відвідувачів щодо рекомен-дацій протоколів у частині загальних вказівок для пацієнтів; контроль з боку керівництва запропо-новано проводити методами внутрішнього аудиту, «таємного покупця», опитуванням кінцевих спо-живачів. Показано, що протоколи провізора/фармацевта повинні бути обов’язковим нормативним посиланням у документації системи управління якістю згідно вимог стандарту ISO 9001, за умови розроблення (функціонування) її в аптечному закладі. Ключові слова: протоколи провізора (фармацевта), якість фармацевтичної допомоги, система управління якістю, стандарт ISO 9001.

Вступ. На сучасному етапі розвитку віт-чизняної фармацевтичної галузі (ФГ) одним із її перспективних завдань, а водночас і кри-терієм результативності, визначено необхід-ність формування стандартів щодо кожної ланки у системі обігу лікарських засобів (ЛЗ) за прикладом міжнародних принципів за-безпечення якості продукції та послуг7,12. Ці засади покладено в основу затвердженої МОЗ України Концепції розвитку фармацев-тичного сектору галузі охорони здоров’я (ОЗ) України12 (2010 р.), сформульованої з метою встановлення пріоритетів національної полі-тики у фармацевтичній сфері на найближчі роки. Незважаючи на загалом повільні тем-пи реформування вітчизняної системи ОЗ, у нормативній базі ФГ на сьогоднішній день уже актуалізовано міжнародні стандарти системи забезпечення якості для підпри-ємств-виробників та постачальників, відомі у світі під назвами належної виробничої (GMP) та дистриб’юторської (GDP) практик. Нато-мість, правила належної організації аптечної діяльності (GPP) сьогодні в Україні перебу-вають лише на етапі концептуального обго-ворення5,7,14, тоді як саме діяльність аптеч-них закладів (АЗ) узагальнює собою дієвість

та ефективність усього фармацевтичного сек-тору галузі ОЗ та може бути оцінена з точки зору кінцевих споживачів його товарів та пос-луг. У зв’язку із вищезазначеним, затвер-дження в Україні протоколів провізора (фар-мацевта)11 (П) (2010 р.) є своєчасним кроком у напрямку створення національних правил та стандартів аптечної справи. Водночас, на нашу думку, постає необхідність пошуку й обґрунтування дієвих шляхів впровадження цього нормативно-директивного документа у практичну діяльність АЗ, що і визначило ме-ту нашого дослідження.

Загалом, керівники підприємств вітчизня-ної фармації, зокрема АЗ, сьогодні відчува-ють певну нестачу спеціальної методичної літератури щодо належного виконання нор-мативних галузевих вимог6, побудови ефек-тивних систем управління, впровадження методів роботи, які відповідають міжнарод-ним стандартам. Це справедливо, на нашу думку, як стосовно вже діючих нормативних та законодавчих актів, так і новоприйнятих регламентуючих документів щодо аптечної діяльності, що підкреслює актуальність на-шого дослідження у контексті поставленої мети.



168

Мета дослідження – вивчення шляхів впровадження П у практичну діяльність АЗ в Україні; вивчення методів контролю за на-лежним застосуванням П працівниками АЗ під час обслуговування відвідувачів; оцінка можливостей апробації П у межах системи управління якістю (СУЯ) згідно вимог між-народного стандарту ISO 900113 як способу досягнення цілей АЗ у сфері якості послуг.

Матеріали та методи дослідження. Об’єктом дослідження були: 1) зміст рекомен-дацій П, затверджених наказом МОЗ Украї-ни від 05.11.2010 р. №960 «Про затвердження протоколів провізора (фармацевта)» (симпто-матичне лікування алергії, болю в горлі, дисбактеріозу, діареї, кашлю, опіків, поверх-невих закритих травм, поверхневих ран, стресу; сприяння відмові від тютюнопаління; попередження захворювання та сприяння прихильності до лікування при туберкульозі та ВІЛ/СНІДі; формування домашньої аптеч-ки першої допомоги, аптечки для немовлят, для подорожей, для службових приміщень; симптоматичне лікування безсоння, болю у м’язах та спині, герпетичного ураження губ, болю голови, закрепу, корости, педикульозу, печії, риніту; підвищеної температури тіла у дітей віком до 15 років, з 15 років та у дорос-лих; профілактика і лікування вугрової хво-роби, остеоартрозу; профілактика захворю-вання на грип та гострі респіраторні вірусні інфекції, на остеопороз, захворювань, що спричинені йодною недостатністю); 2) зміст вимог державного стандарту ДСТУ ISO 9001:2009 «Системи управління якістю. Ви-моги». Використано методи системного ана-лізу, аналітико-порівняльний, моделювання.

Результати дослідження та їх обгово-рення. Опираючись на класичні принципи менеджменту «організувати» та «проконтро-лювати», нами досліджено зміст наказу МОЗ України від 05.11.2010 р. №960 у двох нап-рямках: щодо прийнятних шляхів впровад-ження П у практичну діяльність АЗ та щодо дієвих методів контролю їх використання працівниками з боку керівництва АЗ. На першому етапі дослідження нами визначено (стандартизовано) кілька основних взаємодо-повнюючих шляхів впровадження П у діяль-ність АЗ, а саме: як інформаційний посібник для провізорів, клінічних провізорів та фар-мацевтів при відпуску відвідувачам безре-цептурних ЛЗ; як обов’язковий навчальний матеріал для стажерів та новоприйнятих працівників у межах здійснення адаптацій-них заходів; як нормативно-директивні галу-зеві вимоги під час формалізації АЗ внутріш-ніх стандартів обслуговування відвідувачів;

як інформаційно-просвітницький матеріал для відвідувачів АЗ у контексті раціональної фармакотерапії та відповідального самоліку-вання.

Для ефективного впровадження П у діяль-ність АЗ, на нашу думку, передусім доцільно визначити щодо кожного протоколу ті торгові назви (ТН) безрецептурних ЛЗ, які в асорти-менті відповідного АЗ є найбільш уживани-ми, найчастіше зустрічаються у призначен-нях лікарів, користуються попитом серед на-селення різних вікових категорій та соціаль-них груп. Вважаємо, що для визначення ак-туальних ТН ЛЗ згідно з рекомендаціями П слід застосувати метод АВС-аналізу з вико-ристанням відповідного програмного забез-печення або ж, якщо такої технічної можли-вості немає, – використати метод експертної оцінки працівників АЗ з належним рівнем кваліфікації. Встановлені ТН ЛЗ слід зафік-сувати письмово за кожним П та передати провізорам і фармацевтам, які здійснюють як відпуск готових лікових форм, так і їх заку-півлю, у вигляді «настільного» довідника (якщо дозволяє технічне забезпечення – в електронному вигляді на робоче місце). Вва-жаємо, що таке рішення не лише сприяє під-вищенню якості фармацевтичної допомоги населенню в частині рекомендацій ефектив-них та безпечних ЛЗ фахівцями АЗ згідно П, а й має економічне значення для відповідно-го АЗ, покращуючи управління товарними залишками, зменшуючи кількість «малохо-дових» найменувань ЛЗ та ризик їх протер-мінування.

Безумовно, що опрацювання рекомендацій П повинно стосуватися не лише всіх провізо-рів, клінічних провізорів і фармацевтів, які здійснюють відпуск готових ЛЗ населенню, але й бути обов’язковим етапом під час ста-жування і/або випробного терміну для ново-прийнятих працівників АЗ. Порядок опра-цювання змісту П можна встановити як ін-дивідуальний або колективний, що, на нашу думку, є більш ефективним, оскільки у про-цесі спільного обговорення з’являється мож-ливість розглянути всі П у контексті конкрет-них прикладів із практичної діяльності того чи іншого фахівця. У процесі навчання усім працівникам доцільно вести індивідуальні конспекти, фіксувати коментарі та спостере-ження, що покращує засвоєння матеріалу та сприяє використанню відповідних рекомен-дацій на практиці.

Корисно, на нашу думку, забезпечити й систематичне інформування відвідувачів АЗ щодо рекомендацій, викладених у П, зокре-ма, у частині загальних вказівок для пацієн-



2010, №34

169

тів та особливостей застосування ЛЗ під час симптоматичного лікування чи для профіла-ктики того чи іншого захворювання. Наприк-лад, рекомендовану у П інформацію для па-цієнтів можна періодично розміщувати в «Санбюлетні» у передбаченому місці торгово-го залу або ж поширювати її через відповідні тематичні листівки-пам’ятки, вручаючи їх відвідувачам АЗ, які здійснюють запити що-до тих чи інших груп ЛЗ і/або захворювань. Сучасним способом поширення інформації є електронна пошта, тому якщо АЗ володіє персональними контактними даними своїх відвідувачів і має відповідну технічну мож-ливість, можна організувати періодичну роз-силку таких тематичних повідомлень на електронні адреси. Як свідчать результати численних досліджень думки споживачів у ФГ5,8,14, відвідувачі АЗ сьогодні зацікавлені в отриманні достовірної, корисної, доступної та своєчасної інформації щодо властивостей ЛЗ та правил їх застосування, тому поширення подібної інформації сприяє не лише раціо-нальному та відповідальному самолікуванню загалом, але й збільшує лояльність відвіду-вачів до конкретного АЗ, що, своєю чергою, позитивно впливаючи на кількість повторних візитів, покращує його фінансово-економічні показники.

Наступним етапом нашого дослідження була спроба виявити результативні методи контролю за належним застосуванням П працівниками АЗ під час обслуговування відвідувачів, у першу чергу, з боку керівниц-тва АЗ. На нашу думку, контроль щодо вка-заного питання доцільно здійснювати пара-лельно кількома способами, які, доповнюючи один одного, дозволяють одержати макси-мально об’єктивну інформацію у підсумку. Зокрема, одним із результативних методів контролю за дотриманням провізорами, клі-нічними провізорами та фармацевтами ре-комендацій П вважаємо так званий «внут-рішній аудит». Суть цього методу полягає у тому, що уповноважений працівник або гру-па працівників АЗ періодично здійснюють відкрите спостереження за роботою своїх ко-лег під час безпосереднього виконання ними своїх функціональних обов’язків щодо відпус-ку відвідувачам безрецептурних ЛЗ та оці-нюють її за обумовленими критеріями. Пере-вагами такого методу є простота і прозорість процедури, можливість здійснювати аудит оперативно, планово і систематично, а також достатня незалежність оцінювання, оскільки предмет контролю визначається випадковим чином – запитом відвідувача, а не за ініціа-тивою аудитора. Однак, для належної ре-

зультативності внутрішнього аудиту, керів-ництво АЗ повинно забезпечити дотримання аудиторами таких принципів як неупере-дженість, чесність та об’єктивність, що може бути реалізовано шляхом проведення деталь-ного попереднього інструктажу щодо методів роботи і моделей поведінки аудитора. Особ-ливу увагу, на нашу думку, слід приділити вибору кандидатів аудиторської групи, які, перш за все, повинні мати відповідний про-фесійний рівень та кваліфікацію, а також, що не менш важливо, авторитет у колективі. Вважаємо, що перед проведенням внутріш-нього аудиту необхідно обов’язково озна-йомити усіх працівників із правилами та принципами такого способу контролю, чітко обговорити критерії оцінювання, встановити дату (період) аудиту, дати можливість пра-цівникам заздалегідь підготуватися, у т.ч. повторити теоретичний матеріал (рекомен-дації усіх П).

Для належного аналізування результатів аудиту важливо забезпечити їх чітке доку-ментування. Наприклад, можливе викорис-тання наступної шкали оцінки дотримання працівниками АЗ рекомендацій П, якою ке-руватиметься аудитор: «1» – виконано, відпо-відає; «2» – частково виконано, допустимо; «3» – не виконано, не відповідає. Першу проце-дуру внутрішнього аудиту, на нашу думку, доцільно провести у «пробному» режимі, щоб усі працівники на практиці ознайомилися з правилами проведення аудиту, адаптували-ся до того, що за ними спостерігають тощо. Надалі важливо забезпечити регулярність аудиту, оскільки систематичне оцінювання працівників сприяє об’єктивності у підведен-ні підсумків та прийнятті керівництвом АЗ подальших рішень щодо планування і про-ведення навчань персоналу.

Іншим методом контролю за належним зас-тосуванням П працівниками АЗ під час об-слуговування відвідувачів, на нашу думку, може бути «таємний покупець». Суть цього методу полягає у тому, що оцінювання пер-соналу здійснюють незалежні сторонні особи, заздалегідь проінструктовані керівництвом АЗ щодо порядку дій. «Таємний покупець» керується затвердженим сценарієм, так зва-ною «легендою», запитуючи провізора (фар-мацевта), який його обслуговує, стосовно пев-ної симптоматики і/або доцільності вживання конкретного ЛЗ. Відповіді та дії працівника згодом фіксують у встановленому порядку, наприклад, у короткій анкеті. Перевагами такого методу є висока об’єктивність оціню-вання роботи працівників, оскільки «таємні покупці» та персонал незнайомі між собою.



170

На відміну від внутрішнього аудиту, при якому працівники можуть дещо «показово» застосовувати у роботі рекомендації П, за підсумками візитів «таємних покупців» керів-ництво може уявити порядок дій працівників щодо запитів середньостатистичного відвіду-вача АЗ. Іншими характерними перевагами такого способу контролю є оперативність, можливість здійснювати перевірки планово і систематично, а також той фактор, що для виконання подібних робіт можна залучати осіб без фармацевтичної і/або медичної осві-ти, за умови здійснення чіткого попереднього інструктажу з боку керівництва. Суттєво, що навіть коли працівникам відомо про запла-новані візити «таємного покупця», на нашу думку, такі обставини не мають жодного не-гативного впливу на процедуру контролю їх роботи, а, навпаки, додатково мотивують пер-сонал обслуговувати кожного відвідувача на-лежним чином.

Ще одним доцільним методом контролю застосування П працівниками АЗ у своїй практичній діяльності, на нашу думку, є опитування відвідувачів, формалізоване у вигляді анкети. Перевагою такого методу є можливість оцінити роботу фахівців АЗ «за кінцевим результатом», тобто з’ясувати, чи вважають відвідувачі їх рекомендації щодо застосування безрецептурних ЛЗ зрозуміли-ми, доступними, корисними, чи довіряють їм. Таким способом, на відміну від запропонова-них вище, керівництво може отримати інфор-мацію не лише стосовно формального вико-ристання працівниками П у своїй роботі («так» чи «ні»), а оцінити результативність впровадження цього нормативно-директив-ного документа у практичну діяльність АЗ, перш за все з точки зору його відвідувачів.

Безумовно, що дані, одержані за підсумка-ми опитування (анкетування), значною мі-рою залежать від організації цієї процедури, зокрема від стилю формулювання запитань. Тому, на нашу думку, особливу увагу слід приділити підготовці анкети для відвідувачів і скласти її так, щоб зміст запитань був зро-зумілим для середньостатистичної особи се-реднього віку, а кількість не надто великою. Суттєво, що способом опитування (анкету-вання) можна забезпечити регулярний збір даних щодо задоволеності очікувань відвіду-вачів, оцінки рівня обслуговування загалом, а також щодо пропозицій для покращення роботи, що є цінною управлінською інформа-цією.

Не слід забувати і про традиційні способи контролю за роботою персоналу, зокрема про такі методи перевірки професійних знань як:

тестування, опитування, атестації, конкурси на кращого фахівця тощо. На нашу думку, систематичне проведення таких заходів за-безпечує не лише перевірку кваліфікації працівників, перш за все знання та розумін-ня вимог діючих нормативних документів фармацевтичної галузі, але й слугує дієвим методом мотивації провізорів, клінічних про-візорів і фармацевтів, стимулом до самоосві-ти та використання набутих знань у прак-тичній діяльності.

Наступним етапом нашого дослідження була спроба співвіднести вимоги вищезгада-ного наказу МОЗ України від 05.11.2010 р. №960 та вимоги стандарту ДСТУ ISO 9001: 2009 «Системи управління якістю. Вимоги»13 з метою оцінки можливостей апробації П шляхом включення їх у СУЯ відповідно до вимог вказаного державного стандарту. Не-обхідність проведення такого порівняльного аналізу, на нашу думку, обумовлена тим, що побудова фармацевтичними підприємствами СУЯ (або систем менеджменту якості) є од-ним із ключових векторів розвитку та рефор-мування фармацевтичного сектора галузі ОЗ України2,3,12, а стандарт ДСТУ ISO 9001:2009 є тим нормативним документом, який визна-чає загальні міжнародні вимоги щодо розроб-лення, впровадження та функціонування СУЯ2,15. Насамперед, цим документам при-таманна «ідейна» єдність, адже основне їх призначення – покращення задоволеності кінцевих споживачів, підвищення якості на-даних їм послуг. Результати аналізу змісту вищезгаданих документів свідчать, що: 1) актуальні нормативні галузеві вимоги пови-нні бути включені у СУЯ підприємства в обов’язковому порядку; 2) за своєю суттю ре-комендації П є елементом стандартизації процесу (у нашому випадку – фармацевтич-ної допомоги населенню), що, своєю чергою, є важливою умовою побудови та результатив-ного функціонування СУЯ. Таким чином, вимоги та рекомендації наказу МОЗ України від 05.11.2010 р. №960 і ДСТУ ISO 9001:2009 не лише не суперечать одне одному, але й є взаємодоповнюючими, тому П доцільно ви-користати як актуальні нормативні галузеві посилання під час розроблення та впровад-ження в АЗ СУЯ, зокрема, шляхом затвер-дження відповідних внутрішніх документів – робочих інструкцій для провізорів, клінічних провізорів та фармацевтів щодо стандартів обслуговування відвідувачів та порядку здій-снення процесу роздрібної реалізації безре-цептурних ЛЗ. У підсумку слід зазначити, що цінність будь-якого нормативного доку-мента, на нашу думку, полягає не лише у



2010, №34

171

чіткому та однозначному регламентуванні певних процесів чи ділянок роботи, але й в наявності реальних шляхів впровадження його вимог у практичну діяльність підпри-ємств, установ чи організацій відповідної сфери. Подібну смислову паралель можна провести і щодо наукових досліджень: теоре-

тичні розробки повинні знаходити своє прак-тичне використання. Тому більшість науко-вих пошуків, присвячених обґрунтуванню методологій впровадження тих чи інших тео-ретичних напрацювань у практику, викли-кали і викликають живий інтерес практич-них фахівців усіх напрямків.

Висновки: 1. Затвердження в Україні протоколів про-

візора/фармацевта є своєчасним та ре-зультативним кроком у напрямку ство-рення національних стандартів аптечної справи. Впровадження рекомендацій протоколів провізора/фармацевта у прак-тику аптечних закладів, на нашу думку, може бути реалізовано як шляхом відпо-відного навчально-інформаційного забез-печення їх працівників, так і систематич-ним інформуванням відвідувачів, і, безу-мовно, повинно супроводжуватися пері-одичним контролем з боку керівництва (наприклад, методом внутрішнього ауди-ту, «таємного покупця», опитуванням кін-цевих споживачів тощо).

2. Побудова в аптечному закладі системи управління якістю за вимогами стандар-

ту ДСТУ ISO 9001:2009 «Системи управ-ління якістю. Вимоги» повинна ґрунтува-тись на чіткому виконанні вимог регла-ментуючих галузевих документів, насам-перед протоколів провізора/фармацевта, які, своєю чергою, повинні бути включені у документацію системи управління якіс-тю як обов’язкові нормативні посилання.

3. Наукове обґрунтування покрокового ал-горитму формалізації процесів системи управління якістю в аптечному закладі, у т.ч. методики розроблення і затверджен-ня типової документації за вимогами ДСТУ ISO 9001:2009, вважаємо перспек-тивним напрямком подальших дослід-жень.

Література: 1. Зорина О. Стандарты обслуживания: ка-

мень преткновения для провизоров / О. Зорина // Провизор. – 2008. – №6. – С.69.

2. Кайдалова А.В. Впровадження систем якості на фармацевтичних підприємствах / А.В. Кайдалова, С.М. Коваленко // Запо-рожский медицинский журнал. – 2008. – №1. – С. 155158.

3. Лебединець В.О. Аналіз специфіки систем управління якістю фармацевтичних під-приємств / В.О. Лебединець, С.М. Ковале-нко, А.В. Бурсаков // Управління, еконо-міка та забезпечення якості у фармації. – 2008. – №2. – С. 49.

4. Мнение пациентов как важный критерий качества медицинской помощи / Н.Г. Петрова, C.А. Балохіна, М.М. Мартиро-сян [та ін.] // Пробл. упр. здравоохране-нием. – 2009. – №1. – С. 5961.

5. Мнушко З.М. Маркетинговий аналіз сер-вісного обслуговування та додаткових по-слуг аптечних закладів / З.М. Мнушко, О.П. Абалова, І.В. Пестун // Вісник фар-мації. – 2006. – №1. – С. 4147.

6. Немченко А.С. Визначення пріоритетів державної політики розвитку фармацев-тичної галузі на основі експертних оцінок

/ А.С. Немченко, В.М. Хоменко, І.К. Яр-мола // Фармацевтичний журнал. – 2008. – №2. – С. 38.

7. Немченко А.С. Сучасні підходи до управ-ління якістю та персоналом аптечних за-кладів відповідно до стандартів належної аптечної практики / А.С. Немченко, Л.Ю. Дьякова, О.А. Носенко // Фармацевтич-ний журнал. – 2008. – №5. – С. 611.

8. Овод А.И. Стандарт фармацевтической помощи как элемент управления качест-вом в аптечном учреждении / А.И. Овод // Фармацевтический менеджмент. – 2008. – №6. – С. 4142.

9. Пак Т.В. Мотивация фармацевтического персонала в рамках концепции менедж-мента качества / Т.В. Пак, Е.Е. Лоскуто-ва // Фармация. – 2007. – №6. – С. 2527.

10. Пестун І.В. Розробка алгоритму створен-ня клієнтської бази даних аптечних під-приємств / І.В. Пестун, Г.С. Бабічєва // Ліки України. – 2009. – №3. – С. 6467.

11. Про затвердження протоколів провізора (фармацевта). Наказ Міністерства охоро-ни здоров’я України від 05.11.2010 р. №960. [Електронний ресурс]. – Режим



172

доступу: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/ dn_20101105_960.html

12. Про затвердження Концепції розвитку фармацевтичного сектору галузі охорони здоров'я України на 20112020 роки. На-каз Міністерства охорони здоров’я Украї-ни від 13.09.2010 р. №769. [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.moz. gov.ua/ua/portal/dn_20100913_769.html

13. Системи управління якістю. Вимоги: (ISO 9001:2008, IDT): Національний стандарт України ДСТУ ISO 9001:2009. – К.: Дер-жспоживстандарт України, 2009. – 26 с.

14. Тутутченко О.В. Стратегічні цілі аптеч-них підприємств, орієнтованих на надан-ня високоякісного сервісу / О.В. Тутут-ченко, З.М. Мнушко // Вісник фармації. – 2007. – №3. – С. 4750.

15. Янішевський О. Методи процесного під-ходу: впровадження СУЯ відповідно до ДСТУ ISO 9001 / О. Янішевський, Н. Без-смертна, Н. Лівітан // Стандартизація. Сертифікація. Якість. – 2008. – №5. – С. 6266.

УДК 615.15.001.37 ПРОТОКОЛЫ ПРОВИЗОРА (ФАРМАЦЕВТА) КАК СОСТАВНАЯ СТАНДАРТИЗАЦИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ НАСЕЛЕНИЮ УКРАИНЫ Л.Р. Дуб ООО «Маркет Универсал Лтд» (сеть аптек «D.S.»), г. Львов, Украина Резюме: Исследование посвящено изучению путей внедрения протоколов провизора/фармацевта в практическую деятельность аптечных учреждений в Украине и обоснованию методов контроля со стороны руководства аптеки за надлежащим использованием работниками их рекомендаций. Пред-ложено осуществлять учебно-информационное обеспечение провизоров, клинических провизоров и фармацевтов, в т.ч. через утверждение аптечным учреждением стандартов обслуживания и порядка отпуска безрецептурных ЛС населению, а также систематически информировать посетителей со-гласно рекомендациям протоколов в части общих указаний для пациентов; контроль со стороны ру-ководства предложено проводить методами внутреннего аудита, «тайного покупателя», опроса конеч-ных потребителей. Показано, что протоколы провизора/фармацевта в обязательном порядке должны включаться в качестве нормативных ссылок в документацию системы менеджмента качества соглас-но требованиям стандарта ISO 9001, при условии разработки (функционирования) таковой в аптеч-ном учреждении. Ключевые слова: протоколы провизора (фармацевта), качество фармацевтической помощи, система управления качеством, стандарт ISO 9001.

UDC 615.15.001.37 PHARMACISTS PROTOCOLS AS PHARMACEUTICAL CARE STANDARDIZATION COMPO-NENT FOR POPULATION IN UKRAINE L.R. Dub «Market Universal Ltd» («D.S.» pharmacy network), Lviv, Ukraine Summary: Research dedicated to studying how to implement the quality of pharmaceutical care in the practice of pharmacies in Ukraine and validation of methods of control from management pharmacy staff for the proper performance of their recommendations. Offered to educational information for pharmacists, clinical pharmacists and pharmacists, including through approval of pharmaceutical institution service standards and procedures for dispensing of OTC medicines to the population and also methodologically inform the visitors according the protocols recommendations about general instructions for patients, con-trol by management methods proposed to perform the internal audit, «mystery shopper», survey of con-sumers. It was shown that pharmacist protocols should be mandatory standard reference in the documen-tation of quality management system according to ISO 9001 requirements, if it is the developed (existing) subject in the certaine pharmacy. Keywords: pharmacist protocols, quality of pharmaceutical care, quality management system, standard ISO 9001.




2010, №34

173

УДК 615.322:614.21(477)(091)

Х.І. Макух, А.Л. Федущак

ДЕРЖАВНЕ РЕГУЛЮВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ РОСЛИН В ОФІЦІЙНІЙ ФІТОФАРМАЦІЇ УКРАЇНИ ДРУГОЇ ПОЛОВИНИ ХХ СТОЛІТТЯ




Резюме: У результаті дослідження проаналізовано і систематизовано лікарські рослини, які офіцій-но заготовлювалися як фармацевтична сировина у другій половині ХХ ст. Проведений порівняльний аналіз асортиментів фармакопейних лікарських рослин, а також лікарських рослин, які не були включені до номенклатури Державної Фармакопеї відповідних періодів, але офіційно заготовлялись як лікарська рослинна сировина. Ключові слова: лікарські засоби рослинного походження, історія розвитку фітофармації, державне регулювання.

Вступ. Становлення і розвиток вітчизняної фармації, як науки та прикладної аптечної справи, не можливо розглядати, інакше, ніж як у тісному зв’язку з історією фітофармації та фітотерапії. Лікарські рослини (ЛР) та лі-карські засоби (ЛЗ) на рослинній основі спо-конвіків застосовувались у народній, храмо-вій та офіційній медицині й традиційно були і залишаються важливою складовою вітчиз-няного фармацевтичного виробництва та ап-течної справи в Україні. До 50-х років мину-лого століття рослинні ЛЗ складали близько 80% усіх ліків, та і сьогодні посідають важли-ве місце у фармакотерапії (ФТ)21. Вважаєть-ся, що у сучасній науковій фітотерапії вико-ристовується 108 ЛР, а в офіційній та народ-ній медицині – понад 20021. За іншими да-ними24, описано і застосовувались у народній та офіційній медицині України понад 300 видів лікарських трав, проте їх перелік не є вичерпним, оскільки фармакологічну актив-ність можуть мати до 1000 видів рослин України21. Беззаперечний авторитет у сфері ЛР України М. Носаль17 ще в середині мину-лого століття докладно описав 210 рослин, які застосовувалися в народній, а значна їх частина – і в офіційній медицині.

Які з ЛР «вижили» в конкуренції з успіха-ми фармацевтичного синтезу та високотех-нологічного хіміко-фармацевтичного вироб-ництва, чи до кінця вивчені їх лікувальні властивості, чи повинен багатовіковий досвід лікування травами відійти в історію, не до-чекавшись свого системного вивчення? Роз-глядаючи історію аптекарської справи та віт-

чизняного лікознавства, не завжди врахову-ються географічні та історичні умови, пере-даний з глибоких тисячоліть із покоління у покоління власний та привнесений досвід у галузі медицини, аптечної справи. Наукові публікації з історії фітофармації є обмеже-ними, тому надзвичайно актуальною постає, на нашу думку, систематизація відомостей про ліки минулих періодів розвитку фарма-ції.

Окрім цього, не можна не врахувати, реа-лій сьогодення, а саме, збільшення тривалос-ті життя людей, пов’язане з цим зростання ураження населення хронічними захворю-ваннями, які вимагають тривалої курсової терапії. Зміни в імунному статусі сучасної людини і, відповідно, потреба у ФТ корекції, поширеність масових інфекційних захворю-вань, стрімко зростаюча алергізація насе-лення, частота лікових реакцій та важких ускладнень, поширення самолікування і «не-традиційних» методів лікування, засвідчують актуальність вивчення ретроспективи засто-сування ЛЗ рослинного походження (ЛЗРП), що може бути підставою наукового прогнозу розвитку фітофармації в сучасних умовах.

Мета дослідження – пошук, стандарти-зація та аналіз офіційних інформаційних джерел щодо застосування ЛР у фармацев-тичній практиці України в другій половині ХХ-го ст. для окреслення етапів та тенденцій фітофармації, прогнозування подальшого розвитку фітофармації, фітотерапії, ліко-знавства, а відтак, й медицини.



174

Матеріали та методи дослідження. Об’єктами наших досліджень були офіційні інформаційні джерела: Державна фармако-пея (ДФ) СРСР (VIIIХI вид.)1-4, довідники із заготівлі лікової рослинної сировини (ЛРС)7-

11,20, державні стандарти (ДС) на ЛРС6,16, ін-ші довідкові джерела7,9,12,15,20. Проаналізова-но та систематизовано ЛР, які офіційно заго-товлялися як фармацевтична сировина, що дало можливість дослідити й порівняти зас-тосування офіцинальних ЛР в аптекарській справі та фармацевтичному виробництві, за-готівлю лікової сировини в Україні та на су-міжних територіях із близькими природно-кліматичними та соціально-економічними умовами (Білорусь, Молдова, європейська частина СРСР). Проведено порівняльний аналіз асортиментів фармакопейних ЛР (ФЛР), а також ЛР, які не входили до номен-клатури ДФ відповідних періодів, але офі-ційно заготовлялися як ЛРС, отже й мали б офіційно застосовуватись у фармацевтич-ній/медичній практиці.

У дослідженні використано бібліографіч-ний, аналітичний, порівняльний методи.

Результати дослідження та їх обгово-рення. Ліки рослинного походження засто-совувались із древніх часів і успішно вико-ристовуються у сучасній медицині, є вагомим сегментом ФТ, переважно у формі самоліку-вання. Із близько 300 тис. видів рослин з бо-танічної точки зору детально вивчено близь-ко 1/3, а щонайменше 10 тис. із них можуть мати лікувальні властивості21.. Виникає за-питання: наскільки вивчено рослини, як джерело ЛЗ, за якими критеріями дикорос-тучі рослини визнавалися лікарськими, заго-тівельними ЛР та застосовувались у фарма-ції? Наскільки виправданою є заміна ЛЗРП, які підтвердили свою клінічну ефективність впродовж століть, продукцією фармацевтич-ного синтезу, чи витримають вони жорстку конкуренцію з сучасними високотехнологіч-ними ліками? Чи є перспективи для дослід-ження, створення, виробництва й застосу-вання ЛЗРП? Відповіді на ці питання важко знайти без дослідження ретроспективи ви-робництва та застосування ЛЗРП у недале-кому і більш віддалених періодах.

Звичайно, кожна із рослин з лікувальними властивостями мала свою історію застосуван-ня у медицині, аптечній справі, історію нау-кових досліджень, перш ніж потрапити до переліку офіційно дозволених до медично-го/фармацевтичного застосування, історію, яка ще, правдоподібно, очікує на досліджен-ня.

Нами зроблена спроба встановити, якою була реальна картина з використанням ЛР у фармацевтичній практиці, яким чином здій-снювалось державне регулювання застосу-вання рослинної сировини в аптечній прак-тиці та фармацевтичному виробництві в Україні впродовж 2-ої половини ХХ ст. Про стан офіційної, отже й науково обґрунтованої, фітотерапії та фітофармації певних періодів, можна дізнатися, в першу чергу, з чинних на той час фармацевтичних норм, правил, стан-дартів та вимог до рослинної сировини, виро-бничих технологій та умов застосування. Для фармації таким нормативом законодавчої сили була ДФ. У силу історичних обставин аптечна справа та фармацевтичне виробниц-тво в Україні на різних її територіях розви-валися та регламентувалися по-різному: на західних теренах – згідно європейських фар-мацевтичних традицій та нормативів, а фар-мація іншої її частини розвивалася за нор-мами і правилами аптечної справи Росії, від-так СРСР. Очевидно, що попередній досвід аптекарства в умовах різних політичних та економічних систем знайшов своє відобра-ження на подальших етапах розвитку фар-мації України 2-ої половини ХХ ст.

Предметом нашого дослідження було вив-чення достатньо авторитетних офіційних джерел інформації щодо офіційно визнаних на території України ЛР впродовж 2-ої поло-вини ХХ ст. та аналіз динаміки кількісних, отже й якісних, змін у підходах до застосу-вання ЛР в аптечній справі та фармацевтич-ному виробництві. Враховуючи обмеженість власних інформаційних джерел, географічну близькість та подібність шляхів історичного розвитку, вважали за можливе доповнити інформацію про застосування ЛР у фармації України відповідними даними з сусідніх те-риторій та зробити порівняльний аналіз.

У перших фармакопеях Росії (1778 р., 1798 р.) було зафіксовано 150 назв ЛР, які мали місцеве походження, та 226 описів ліків із них18. У СРСР офіцинальними було визнано 240 видів рослин, однак лише близько 100 із них реально застосовувались у медичній практиці21.

Результати проведеного нами аналізу ДФ VIIIXI переглядів (табл. 1, рис. 1) показали, що загальний перелік ФЛР складався із 112 найменувань дикоростучих ЛР, ареалом по-ширення яких була європейська частина СРСР. Однак, закономірності у включенні до ДФ ЛР не було (табл. 1): одні ЛР виводились із переліку ФЛР, інші вводились і лише 25 ФЛР (22,3%) стабільно фігурували у ДФ 2-ої половини минулого століття.



2010, №34

175

Таблиця 1. Фармакопейні ЛР другої половини XX ст.

ДФ СССР, вид. ФЛР VIII IX X XI Всього в переліку (n = 112) 63 63 37 83 Вилучено з попередньої ДФ 15 34 6 Введено із ДФ попереднього перегляду 48 29 31 Введено нові ЛР 15 8 52 Характерно, що найбільший перелік ФЛР

відображений у ДФ СРСР останнього деся-тиліття, що може свідчити про тенденції у розвитку фітофармації цього періоду.

63 6337

83

0

20

40

60

80

100

VIIIвид.

ІХ вид. Х вид. ХІ вид.

Рис. 1. Динаміка змін кількості ЛР у ДФ VIIІХІ вид.

Враховуючи те, що ДФ є інформаційним та технологічним стандартом фармації, нами проведено порівняльний аналіз переліків ФЛР та асортименту ЛР, на які були розроб-лені та встановлені державні стандарти. Встановлено, що за період 19601980 рр. бу-ло розроблено і впроваджено 56 державних стандартів (ГОСТ) для рослинної сировини, з них лише 44 на дикоростучі ЛР європейської частини СРСР, при цьому 6 із них не згаду-валися в ДФ VIIIXI вид., а ще 3 (Archange-lica officinalis Hoffm., Fomes fomentarius Gil-

let., Matricaria recutita), визнавалися фарма-копейними лише у попередні періоди, у т.ч. у ДФ XVIIIXIX ст.18. Отже, можна вважати, що в Україні у 2-ій половині минулого сто-ліття офіційно визнаними ЛР було близько 120 їх видів.

Закономірно виникло питання, а скільки з них використовувалось у фармацевтичному виробництві та медичній практиці? В окрес-леному періоді історії вітчизняної медицини та фармації авторитетним і найбільш повним довідковим джерелом із застосування ЛЗ бу-ли періодично оновлювані довідники М.Д. Машковського13-16, а починаючи із 1999 р. – Компендіум6.

Встановлено, що до ЛЗРП, які були присут-ні на фармацевтичному ринку (ФР) протягом останніх 4 десятиліть минулого століття, вхо-дило 110 видів ЛР, у т.ч. 88 фармакопейних. Представлені у табл. 2 дані засвідчують зрос-тання асортименту рослинних ЛЗ до кінця 80-х років минулого століття майже на 14% і, на перший погляд, значне, майже на 30%, зменшення кількості офіційно застосовува-них ЛР наприкінці століття. Це могло зумов-люватися стрімко наростаючим імпортом су-часних ЛЗ з початку 90-х років минулого століття і, відповідно, зменшенням асорти-менту та обсягів вітчизняного фармацевтич-ного виробництва.

Таблиця 2. Динаміка змін номенклатури ЛР

Номенклатура ЛР

Довідник М.Д. Машковського

1967 р.

Довідник М.Д. Машковського

1987 р. Компендіум 1999/2000 рр.

Разом ЛР

Всього ЛР 80 91 64 110 Всього ФЛР 60 (75%) 71 (78%) 56 (87,5%) 88 (80,0%) Однак, уже до 2003 р. на ФР України налі-

чувалося 103 ЛЗРП і офіцинальних тра-в’яних зборів, до складу яких входили 70 ви-дів місцевих ЛР19 – на 9,4% більше, ніж на-водилось в Компендіумі у 1999 р. Слід за-уважити, що ще 9 видів ЛР були затверджені для заготівель в Україні16 в якості рослинної сировини, але до складу вказаних ЛЗ не вхо-дили.

Аналізуючи часті зміни номенклатури ЛР в ДФ, динаміку обігу ЛЗРП, є підстави ствер-джувати, що в країні не існувало чіткого об-ліку і контролю обігу ЛР, не було, очевидно, і єдиного підходу щодо нормування вимог та регулювання асортименту застосовуваних у фармації та медичній практиці ЛР. Відсут-ність належного інформаційного супроводу фітофармвиробництва утруднює можливість



176

однозначної відповіді навіть на питання, скільки видів і які саме ЛР використовува-лись в аптечній справі та фармацевтичному виробництві в той чи інший період. Очевид-но, відповідь на поставлене питання могло б дати дослідження офіційних номенклатур ЛР, офіційно визначених в якості рослинної сировини. Оскільки кінцевою метою заготі-вель ЛР є їх застосування лише у фармацев-тичному виробництві та аптекарській справі, то й офіційні переліки заготівельних ЛР (ЗЛР), напевне, найбільш правдоподібно ма-ли б відображати реальне застосування ЛР на певних територіях у конкретні періоди.

Встановлено, що в довідник для практику-ючих лікарів 1967 р. видання включено ЛЗРП (табл. 2), до складу яких входили 80 ЛР. При цьому у переліку ЛР було лише 60 ФЛР того періоду, а ще 4 – минулих десяти-літь. Наприкінці століття регламентовані у фітотерапії ЛЗРП включали лише 64 ЛР (56 – фармакопейних). Характерно, що лише 34 ЛР із 80 згадуваних у довіднику 1967 р.12,13 зустрічаються в офіційному виданні 2000 р.7, при цьому із 30 нововведених 7 ЛР не були фармакопейними.

Таким чином, можна вважати, що в країні не було чіткого підходу щодо нормування вимог та регулювання асортименту застосо-вуваних у фармації та медичній практиці ЛР. Через це важко дати відповідь, скільки і які ЛР використовувались в аптечній справі чи фармацевтичному виробництві в той чи інший період, чим зумовлені різкі зміни но-менклатури офіцинальних ЛР. Здавалося б, що відповідь на поставлене питання могло б

дати дослідження офіційних номенклатур ЛР, визначених як рослинна сировина. Адже, організація заготівель мала кінцеву мету – застосування у фармації. В середині 2-ої половини ХХ ст. близько 45% вітчизняних ліків мали рослинне походження, а заготівля лікарської сировини, отже й виробництва різ-них рослинних ЛЗ, мала стрімку динаміку до зростання. Зокрема, в Україні лише в системі споживчої кооперації заготовлялося понад 150 видів ЛР, а річні обсяги заготівель ліко-вої сировини зросли з 1962 по 1971 рр. із 1200 т до 6100 т, чому сприяв і значний попит на зовнішньому ринку14.

Нами досліджено, проаналізовано і систе-матизовано офіційні переліки заготівельних ЛР (ЗЛР) різних періодів 2-ої половини ХХ ст., якими керувалися заготівельники в Україні та на суміжних територіях, що у 2-ій половині минулого століття перебували в єдиному нормативно-правовому полі, входи-ли в єдиний господарський комплекс і мають схожі природно-кліматичні умови (Білорусь, Росія, Молдова). Встановлено, що на євро-пейській частині СРСР придатними для збо-ру і застосування в якості рослинної сирови-ни налічувалось 221 вид дикоростучих ЛР, ще 15 видів фігурували у ДФ, однак, серед ЗЛР не значились (табл. 3). З іншого боку, лише 97 (43,9%) із 221 ЗЛР були фармако-пейними, отже, понад 1/2 асортименту заго-товлялися й офіційно застосовувались, не маючи єдиних усталених вимог як до сиро-вини, так і подальшого використання у фар-мацевтичному виробництві.

Таблиця 3. Асортимент ЗЛР

Україна 1974 р.


СРСР 1959 р.

Білорусь і Молдова

19631965 рр.

Асортимент ЗЛР 19591998 рр.

(всього)

Перелік ЗЛР 152 (68,8%)

31 (14,0%)

102 (46,2%)

141 (63,8%) 221

Із них ФЛР 75 (49,3%)

25 (80,6%)

75 (73,5%)

74 (52,5%)

97 (43,9%)

Додатково ЛР стандарти-зовані за ГОСТ 6 0 4 4 10

(4,5%) ФЛР попередніх періодів 8 0 2 9 18

(8,1%)

Всього офіцинальних ЛР* 89 (58,6%)

25 (80,6%)

81 (79,4%)

87 (61,7%)

123 (55,6%)

* ЛР, офіційно дозволені для виробництва, реалізації, застосування До переліку ЗЛР України 1974 р.1 внесено

152 види ЛР – майже 70% асортименту ЗЛР, які були визначені як рослинна сировина в європейській частині СРСР (Росія – 102, Бі-

лорусь – 125, Молдова – 58), при цьому 116 (76,3%) видів ЗЛР України зустрічалися і в інших із досліджених довідників щодо заго-тівель рослинної сировини8-12. У територіаль-



2010, №34

177

них переліках ЗЛР частка ФЛР, як правило, не перевищувала 50%. Це, очевидно, поясню-ється існуванням й інших чинних норматив-них документів, окрім ДФ та ГОСТ: загаль-носоюзний стандарт (ОСТ), міжреспублікан-ські технічні умови (МРТУ), республіканські технічні умови, тимчасові технічні умови, загальносоюзний стандарт Комітету заготі-вель при РНК СРСР, тимчасові фармакопей-ні статті8. Останнім регуляторним актом що-до заготівель ЛР в Україні наприкінці сто-ліття, за нашими даними, був лист МОЗ України від 12.04.1998 р.19, яким було за-тверджено перелік із 31 ЛР, дозволених до заготівель. Лише 25 ЛР із цього переліку бу-ли в номенклатурі останньої і чинної на той час на території України ДФ ХІ перегляду. Ще 6 ЛР взагалі не числились серед ФЛР, а

Thalictarum minus не значилася серед ЗЛР. Із 31 затвердженої назви рослин для заготі-вель в Україні у 1998 р., лише 20 фігурують у Компендіумі6, ще 6 – в довіднику М.Д. Маш-ковського14,15.

Таким чином, можна стверджувати, що у 2-ій половині ХХ ст. на території європейської частини СРСР офіційно визнаними могли бути понад 237 видів ЛР. Очевидно, що й в Україні у фармацевтичному обігу могли бути ЛР, які не значились серед 152 видів (табл. 4), вказаних у республіканському довіднику, але заготовлялися на суміжних територіях, застосовувалися у виробництві ліків у рамках економічної інтеграції. Зокрема, в ФТ вико-ристовувались ЛЗРП, діючими субстанціями яких були 110 видів ЛР, в Україні з них заго-товлялися лише 78 (табл.4).

Таблиця 4. Номенклатура ЛР за період 1959 -2000 рр.

Асортимент ЗЛР 19591998 рр.

(всього) Україна 1974 р.


Застосовувались у практичній

медицині 19672000рр.

Перелік ЗЛР 221 152 (68,8%)

31 (14,0%) 110

Із них ФЛР (15 ФЛР не були включені до асорти-менту ЗЛР)

97 (43,9%)

75 (49,3%)

28 (90,3%)

88 (80,0%)

Всього офіцинальних ЛР* 123 (55,6%)

89 (58,6%)

29 (93,6%)

93 (84,5%)

Проведений аналіз офіційних інформацій-

них матеріалів із заготівлі та використання ЛР засвідчив відсутність узагальнених і до-стовірних даних щодо застосування ЛР в офіційній фармації та медицині України. Основні нормативні документи виробничої фармації та аптекарської справи ХХ ст. – ДФ, в частині фітофармації, а також чинні дер-жавні стандарти, далеко не в повній мірі ві-дображали асортимент ЛР та ЛРС. Встанов-лено, що із 237 видів ЛР, які могли застосо-вуватись у фармації України 2-ої половини ХХ ст., фармакопейними були визнані в різні періоди лише 112 ЛР, а офіційно визначени-ми для заготівель в якості лікарської сирови-ни – 152. Залишаються відкритими питання, чому переліки ФЛР значно змінювалися в кожному наступному виданні ДФ, як викори-стовувались ЗЛР, на які не було відповідних державних стандартів чи фармакопейних статей, оскільки офіційна інформація про застосування ЛЗРП обмежується переліком із 110 назв ЛР. Додаткового дослідження ви-магає і значне (у 5 разів, порівняно із 7080 рр.) обмеження асортименту ЗЛР в Україні

наприкінці минулого століття, що є вдвічі меншим, ніж перелік ЛР, які є діючими ре-човинами ЛЗ, регламентовані для застосу-вання в медичній практиці.

Так чи інакше, фітофармація, маючи пра-давні історичні корені, залишалася вагомою складовою фармації взагалі та практичної медицини, зокрема. Незважаючи на досяг-нення клінічної фармакології, хімікофарма-цевтичного виробництва монокомпонентних високоактивних чітко дозованих ЛЗ, ЛЗРП мали впродовж ХХ ст. широке застосування, асортимент ЛР, офіційно застосовуваних у фармації й медицині, з нагромадженням клінічних спостережень та наукових дослід-жень, змінювався, поповнювався новими, більш дієвими ЛР. Це дає підстави ствер-джувати, що, з одного боку, фармакологічні властивості ЛЗРП ще далеко не достатньо вивчені, з іншого – ера фітофармації та фіто-терапії не завершена, триває та вимагає но-вих наукових підходів щодо вивчення, вироб-ництва та практичного застосування ЛР та ЛЗРП.



178

Висновки: 1. Результати проведеного дослідження за-

свідчили, що у вітчизняній фармації та лікувальній справі в другій половині ХХ ст. застосовувалось чи могло застосовува-тись понад 230 видів рослин, визнаних як лікарські.

2. Офіційні інформаційні джерела минулих періодів не повністю відображають реаль-ну картину застосування лікарських рос-

лин в аптечній та медичній практиці, фармацевтичному виробництві, однак, є цінним матеріалом для дослідження іс-торії лікознавства.

3. Додаткового вивчення вимагають лікар-ські рослини, які мали давні традиції зас-тосування з лікувальною метою, але не були внесеними до фармакопей.

Література: 1. Государственная фармакопея Союза Со-

ветских Социалистических Республик. Восьмое издание. М.: Медгиз, 1952. 822 с.

2. Государственная фармакопея Союза Со-ветских Социалистических Республик. Девятое издание. М.: Медгиз, 1961. 911 с.

3. Государственная фармакопея Союза Со-ветских Социалистических Республик. Десятое издание. М.: Медицина, 1968. 1082 с.

4. Государственная фармакопея Союза Со-ветских Социалистических Республик. Одиннадцатое издание. Вып.2. М.: Ме-дицина, 1990. – 398 с.

5. Государственные стандарты Союза ССР. Лекарственное сырье. Издание офици-альное. М., Изд.-во стандартов, 1980, – 296 с.

6. Компендіум 1999/2000 лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К: Морион, 1999. – 1200 с.

7. Лекарственные растения дикорастущие / Под. ред. Ф.Ф. Гаммерман, И.Д. Юрке-вич. Минск: Наука и техника, 1965. – 380 с.

8. Лекарственные растения Украины. (справочник для сборщика и заготовите-ля ). Изд. второе, исправленное и допол-ненное / [Ивашин Д.С., Катина З.Ф., Ры-бачук И.З. и др.]. Киев: Урожай, 1974. –360 с.

9. Лекарственные растения Украины. (справочник для сборщика и зпготовите-ля). Изд. третье, исправленное и допол-ненное / [Ивашин Д.С., Катина З.Ф., Ры-бачук И.З. и др.]. Киев: Урожай, 1978. – 320. с.

10. Лікарські рослини: Енциклопедичний довідни́к / Відп. ред. А.М. Гродзінський. К.: Голов. ред. УРЕ, 1990. – 544 с.

11. Ляликов С.И. Лекарственніе растения Молдавской ССР. Изд. второе, дополнен-

ное / Ляликов С.И. Кишинев: Картя молдовеняскэ, 1963. –71 с.

12. Машковский Д.М. Лекарственные сред-ства. Пособие для врачей. Ч. І. Изд. шес-тое, переработанное и дополненное / Машковский Д.М. М.: Медицина, 1967. – 707 с.

13. Машковский Д.М. Лекарственные сред-ства. Пособие для врачей. Ч.ІІ. Изд. шес-тое, переработанное и дополненное. / Машковский Д.М. М.: Медицина, 1967. – 462 с.

14. Машковский Д.М. Лекарственные сред-ства. Пособие для врачей. Ч. І. Изд. деся-тое, переработанное и дополненное. / Машковский Д.М. М.: Медицина, 1987. – 624 с.

15. Машковский Д.М. Лекарственные сред-ства. Пособие для врачей. Ч. ІІ. Изд. де-сятое, переработанное и дополненное. / Машковский Д.М. М.: Медицина, 1987. – 575 с.

16. Міністерство охорони здоров’я. Фармако-логічний комітет / Лист №795/А від 12.04.1998.

17. Носаль М.А. Лекарственные растения и способы их применения в народе / М.А. Носаль, И.М. Носаль. – К.: Государствен-ное медицинское издательство УССР, 1958. – 256 с.

18. Сало В.М. Растительные лекарственные средства отечественных фармакопей на латинском языке / В.М. Сало, И.Р. Кила-чицкая // Фармация. 1987. – №5. – С. 7578.

19. Солодніченко Н.М. Лікарська рослинна сировина та фітопрепарати: Навч. посіб. з фармакогнозії з основами біохімії лікар-ських рослин для студентів вищих фар-мацевтичних навчальних закладів ІІІ-ІV рівнів акр.(2-е вид.) / М.С.Журавльов, В.М. Ковальов. – Харків: Вид-во НФаУ; МТК-книга, 2003. – 408 с.

20. Справочник по сбору лекарственных рас-тений / А.Ф. Гаммерман, К.Ф Блинова,



2010, №34

179

П.Т.Кондратенко. – М.: Союзхимфарм-торг, 1959. – 287 с.

21. Фітотерапія, лікування рослинами. [Електронний ресурс]. – Режим доступу:

http://amritacom.at.ua/news/fitoterapija_likuvannja_roslinami

УДК 615.322:614.21(477)(091) ГОСУДАРСТВЕННОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ В ОФИЦИАЛЬНОЙ ФИТОФАРМАЦИИ УКРАИНЫ ВТОРОЙ ПОЛОВИНЫ ХХ ВЕКА К.И. Макух, А.Л. Федущак Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г. Львов, Украина Резюме: В результате исследования проанализировано и систематизировано лекарственные расте-ния, которые официально заготавливались как фармацевтическое сырье во второй половине ХХ ве-ка. Проведен сравнительный анализ ассортиментов фармакопейных лекарственных растений, а также лекарственных растений, которые не были включены в номенклатуру Государственной Фар-макопеи соответствующих периодов, но официально заготовлялись как лекарственное растительное сырье. Ключевые слова: лекарственные средства растительного происхождения, история развития фито-фармации, государственное регулирование

UDC 615.322:614.21(477)(091) STATE REGULATION OF MEDICAL PLANTS APPLICATION IN OFFICIAL PHYTOPHAR-MACY IN UKRAINE OF SECOND HALF OF ХХ CENTURY K.I. Makukh, А.L. Fedushak Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine Summary: The medicinal plants officially used as pharmaceutical sources in the second half of the XX century were analyzed and systematized. The comparative analysis of herbs included and not included in the nomenclature of Pharmacopoeia (different editions) has been carried out. Keywords: herbal medicines, history of development phytopharmacy, state regulation.




180

УДК 616.7-006-487:01.5+614.2/615.072

А.С. Гудзь

СТАНДАРТИЗАЦІЯ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ДІТЕЙ, ХВОРИХ НА РЕТИНОБЛАСТОМУ




Резюме: На підставі даних доказової медицини розроблені стандарти діагностики та лікування ді-тей, хворих на ретинобластому, які дозволять, на нашу думку, значно покращити доступність та якість надання дитячому населенню офтальмоонкологічної допомоги і покращити 5-ти річне вижи-вання, знизити рівень ускладнень лікування. Ключові слова: ретинобластома, діагностика, лікування, стандартизація.

Вступ. Ретинобластома (Р) є основною зло-якісною пухлиною (П) органа зору серед ді-тей, а захворюваність на цей новоутвір ста-новить 5,8–10,0 на 1 млн. дітей віком до 15 років3. В Україні (2005–2006 рр.) середні рів-ні захворюваності дитячого населення віком 014 років на Р становили 6,8±0,9 на 1 млн. відповідного населення. Сьогодні основною причиною вродженої та спадкової Р (40% усіх випадків) вважаються генетичні мутації дов-гого плеча 13-ої хромосоми (13q14.1) Rb1-гена, етіологію яких визначити вдається не завжди4. Спорадична (не вроджена) Р зустрі-чається у 60% випадків і зумовлена локаль-ними мутаціями в клітинах сітківки в обох алелях Rb-гену4. Дослідженнями останніх років припускається, що основною причиною спорадичної Р є внутрішньочеревне інфіку-вання дитини папіломавірусом людини (HPV) 16 чи 18 типів (генетичний матеріал якого виявляється в клітинах П), який є віру-сом високого онкогенного ризику12 .

На сьогоднішній час, внаслідок пізнього виявлення Р, в Україні, переважній кількості хворих діагноз верифікується на пізніх стаді-ях (ІІІ та ІV стадії – 90% хворих), лікування яких є складним і часто призводить до низь-ких рівнів 5-тирічного виживання, на відмі-ну від аналогічних рівнів у країнах з високо-розвинутою економікою (96–97%). Усе вище-наведене зумовило актуальність даного до-слідження.

Мета дослідження стандартизувати систему діагностики та лікування дітей, хво-рих на Р.

Матеріали та методи дослідження. Об’єкт дослідження: дані світових наукових

інформаційних потоків з проблеми, збір яких відбувався з використанням бази даних «PubMed». Аналіз та синтез наукової інфор-мації проводився шляхом використання ме-тоду систематичного огляду23. В дослідження включались лише дані рандомізованих клі-нічних випробувань (із ступенем доказовості 1++ та 1+), випадок-контроль і когортних дос-ліджень (із ступенем доказовості 2++ та 2+)2. Використано методи: сучасного інформацій-ного пошуку, системного аналізу, стандарти-зації, аналітичний.

Результати дослідження та їх обгово-рення. I етап дослідження присвячений скринінгу та діагностиці Р. Своєчасне (на ранніх стадіях) виявлення Р значно відріз-няються в залежності від географічного роз-ташування міста, в якому мешкає дитина, що зумовлено рівнем розвитку системи охорони здоров’я, доступності дитячого населення до медичної допомоги, забезпечення населення лікарями загальної практики, педіатрами, офтальмологами. Зокрема, в країнах, що економічно лише розвиваються, Р діагносту-ється на пізніх стадіях захворювання, коли у дитини віком 4–6 років П проростає в орбіту з розривом очного яблука і метастазами в регі-ональні лімфатичні вузли (нижньощелепні та навколовушні), при цьому більшість таких дітей помирає внаслідок віддалених метаста-зів П. У високорозвинутих країнах (США) Р вперше виявляється у дітей середнім віком близько 2 років. Найбільш типовими клініч-ними ознаками, що спонукають батьків звер-нутись до лікаря є: «котяча зіниця», косо-окість, болюча глаукома. Причому, в США лише 7% випадків Р були вперше виявлені



2010, №34

181

на звичайному педіатричному прийомі, в той час, як 72% – членами родини. Симптом лей-кокорії («котячої зіниці» – світіння зіниці бі-лим кольором) найчастіше (60% випадків) виявляється випадково батьками чи родича-ми при огляді фотознімків дитини, викона-них із спалахом. Цей симптом виникає внас-лідок відбивання Р проникаючого на очне дно прямого світла. Косоокість у хворої дити-ни виявляється у 20–25% випадків, у формі екзофорії (60,0–70,0% випадків) чи езофорії (30–40%). Вважається, що екзофорія є більш загрозливою ознакою для Р, оскільки вона не є фізіологічною для дітей ранніх років життя (на відміну від езофорії). При наявності у ди-тини молодшого віку косоокості, стратегічно вірним вважається продовження спостере-ження і діагностика її причини, доки повніс-тю не буде виключено діагноз Р. Прогнози виживання дітей з Р, які мали ранні ознаки лише у вигляді косоокості, значно кращі, ніж при лейкокорії. Третьою ранньою ознакою Р є підвищений внутрішньоочний тиск (болюча глаукома) (6–10% хворих дітей), що виникає внаслідок прогресивного ендофітного росту Р. Клінічно цей тип глаукоми може проявля-тись у вигляді орбітальної флегмони і харак-терний для більш пізніх стадій патологічного процесу, що супроводжуються некрозом та дисемінацією П. Рідше (<5% випадків) озна-ками Р у дітей є: анізокорія, гетерохромія, гіфема, ністагм27.

Значною проблемою є раннє виявлення Р у дітей віком до 6 місяців, оскільки у 60% цих хворих відсутні вище наведені ознаки захво-рювання. У цьому віці переважно зустріча-ється успадкована Р, тому вважається, що найбільш ефективним для скринінгу Р дітей такого віку є вивчення сімейного анамнезу дитини. Виявилось, що у сім’ях батьків, у яких була наявна Р, у разі виникнення Р у їх дітей, які перебували під тривалим офталь-мологічним спостереженням із моменту на-родження, показники 5-ти річного виживан-ня були значно вищими (68%), ніж серед аналогічних дітей без нагляду (38%)33.

Офтальмологічна діагностика Р базується на закономірностях її розвитку та особливос-тях офтальмологічного обстеження дітей. Міжнародним стандартом у діагностиці Р є проведення непрямої стереоскопічної оф-тальмоскопії під загальною анестезією, під час якої на ранніх стадіях захворювання ви-являються поодинокі чи множинні гладкі ділянки сітківки білого, або жовто-білого ко-льору у вигляді півсфер, які вистоять у скло-подібне тіло (ендофітний ріст). На більш піз-ніх стадіях ці півсфери стають рожевого ко-

льору і в них з’являються новоутворені суди-ни. Внаслідок ендофітного росту П відшаро-вує сітківку і дисемінує в склоподібне тіло чи/та проростає в очне яблуко у напрямку орбіти (екзофітний ріст). Обидва типи росту можуть спостерігатись в одному оці та не ма-ють прогностичного значення21,35. Доцільним є проведення офтальмоскопічного пошуку Р у місцях її найбільшої типової локалізації. Зок-рема, проведеними дослідженнями було ви-значено, що локалізація Р пов’язана із віком дитини. У віці до 6-ти місяців (2% усіх хворих дітей) Р частіше виникає у макулярній зоні; 9-ти місяців (14%) – в парапапілярній та па-рамакулярній зонах; 12-ти місяців (55% ) – в екваторіальній зоні; 16-ти місяців (29%) – на крайній периферії. Середній вік виникнення Р в задньому полюсі ока становить 5,6 міся-ців і майже ніколи не виникає після 15,5 мі-сяців, а на периферії з’являється у віці 16,4 місяців та навіть – до 8 років6.

На ранніх стадіях Р офтальмоскопічно мо-же нагадувати інші доброякісні П сітківки (псевдогліоми – астрацітарну гемартрому, хворобу Коатса), токсоплазмозну гранульому, ретинопатію недоношених (у стадії ретролен-тальної фіброплазії), персистуючу гіперпла-зію первинного склоподібного тіла, важкий увеїт тощо, що потребує проведення диферен-ційної діагностики7,21,25.

Міжнародними визнаними додатковими методами діагностики Р є: ретинографія, ультрасонографія, магнітно-резонансна то-мографія (МРТ).

Використання МРТ дозволяє діагностувати екстраорбітальні ураження Р, провести ди-ференційну діагностику хвороби Коатса з кальцинатами, визначити параметри ока та орбіти для подальшого планування промене-вої терапії.

Широко визнана в онкології тонкоголкова біопсія П, проводиться дітям із Р дуже рідко, з огляду на високий ризик дисемінації клі-тин П в орбіту, після цього діагностичного дослідження18,21.

Комп’ютерна томографія (КТ) для діагнос-тики Р також не знайшла свого застосування у педіатричний практиці, внаслідок доведе-ного збільшення ризику виникнення інших П впродовж подальшого життя, індукованих іонізуючою радіацією18. Сьогодні показанням для використання КТ у дітей є ураження кіс-ткової системи, тому вона рекомендована лише для діагностики кісткових метастазів Р чи при ураженні кісток орбіти24.

Для виявлення можливих метастазів у центральній нервовій системі (ЦНС) застосо-вують люмбальну пункцію із цитологічним



182

дослідження спинно-мозкової рідини та біо-псію червоного кісткового мозку, що здійсню-ється лише дітям із ураженням зорового нер-ва, із екстраокулярним поширенням П. При метастатичному ураженні кісток доцільним є проведення їх рентгенографії та сцинтіграфії скелету3.

Останніми роками у клініці застосовують методи генетичного тестування. Зокрема, визначення наявності мутантного гену-Rb дозволяє провести диференційну діагностику Р з іншою патологією, а також розробити по-дальшу стратегію лікування та профілакти-ки цієї патології28.

З метою уніфікації діагностичного процесу, нами запропоновано «Алгоритм діагностики Р» (рис. 1), який дозволяє не лише провести диференційну діагностику П, але й визначи-ти її основні морфологічні характеристики, що дає змогу верифікувати стадії злоякісного новоутворення і оптимізувати тактику по-дальшого лікування.

Основними вимогами до класифікації Р є – визначення ймовірності виліковування та збереження зору на хворому оці. Визнаною у світі класифікацією всіх злоякісних ново-утворень, у т.ч. – Р, є класифікація за pTNM ВООЗ (T – пухлина, N – лімфовузли, M – ме-тастаз, р – гістологія) (ВООЗ, 1997) (табл. 1). Ця класифікація замінює раніше поширені клінічні класифікації – за А. Reese–R. Ells-worth (1976), за D.Н. Abramson (2003), за SJCRH тощо. Клінічне групування за стаді-ями Р, відповідно до класифікації рTNM: І стадія – T1N0M0; Іa стадія T2N0M0; ІІa стадія – T3a N0M0; ІІb стадія – T3b N0M0; ІІc стадія – T3c N0M0; ІІІa стадія – T4a N0M0; ІІІb стадія – T4b N0M0; ІV стадія – усі T1-4, N1, M122.

В основу лікування Р покладено видалення П та знищення її метастазів за допомогою хірургічного методу, променевої та хіміоте-рапії (ХТ). Обрання методів лікування та їх обсягів визначається стадією та типом росту Р. Р належить до П, які дуже рідко дають віддалені метастази, що обумовлює високі рівні виживання дітей з цією патологією при своєчасному та правильному лікуванні. З іншого боку, обрання методів курації повин-не забезпечувати збереження максимальних зорових функцій у дитини. До таких методів належать – кріотерапія, лазерна фотокоагу-ляція (ФК), променева терапія (брахітерапія (БТ). Ці методи лікування є перспективними при невеликих розмірах П (2–3 діаметри диску зорового нерва (ДД)) у дітей більш старшого віку із одностороннім ураженням очей. У дітей молодшого віку при ураженні

обох очей використання місцевої терапії є обмеженим через множинність уражень і не-сприятливий клінічний прогноз у майбут-ньому3,7,21.

Сьогодні існують розбіжності у стратегії об-рання органозберігаючого комбінованого лі-кування дітей з Р. Зокрема, одні дослідники переконані, що пріоритетним у такому ліку-ванні є променева терапія, в той час, як інші – ХТ і лазерна коагуляція чи термотерапія (ТТ), ХТ і кріотерапія1.

Вважається, що найбільш перспективним для лікування Р у дітей є місцеве застосу-вання неад`ювантної ХТ – періокулярне вве-дення – топотекану та внутрішньоартеріаль-не – цисплатину. Завдяки цим методам мож-на досягти деструкції П та зберегти здорові клітини, чого не вдається зробити при вико-ристанні променевої чи ад`ювантної ХТ. Із методів БТ найбільш перспективними у цьо-му плані є протонотерапія та радіостереоско-пічна терапія11,17. Щодо хірургічного ліку-вання Р, то основою її терапії є хірургічне видалення П. Раніше, для лікування внут-рішньоочно локалізованої Р, широко викори-стовувалась екзентерація орбіти з видален-ням ока, повік, орбітальної частини зорового нерва, всієї тканини орбіти. Ця техніка ліку-вання сьогодні не застосовується. Сучасним методом хірургічного лікування Р є енуклеа-ція – видалення ока із збереженням повік та орбітальних м’язів, – понад 99% пацієнтів з односторонньою Р без проростання в орбіту були вилікувані від цієї П. Технологія цього методу хірургічного лікування включає: про-ведення розширеної фундускопії обох очей під загальною анестезією; видалення П із залишкових тканин очного яблука; форму-вання кукси на силіконовій чи пластмасовій сфері; підбір очного протеза (через 3 тижні після операції). В США діти після енуклеації не потребували нічного перебування в госпі-талі10. Показанням для енуклеації ока при Р є наявність сліпоти ураженого ока і випадки, коли прогноз лікування П з використанням лазерної-, кріо-, та ХТ є несприятливим. Та-кож показаннями для енуклеації є наявність вторинної глаукоми чи рецидив П. Показан-нями для проведення екзентерації орбіти є: екстенсивний ріст П з виходом за межі очно-го яблука (в комбінації з післяопераційною хіміо- та променевою терапією); рецидив П в орбіті після раніше проведеної енуклеації (в разі несприятливого прогнозу для викорис-тання місцевої променевої терапії та ХТ). При хірургічному лікуванні можливе виник-нення таких важких ускладнень, як значна втрата крові та зупинка росту орбіти4.



2010, №34

183

ІНША ПАТОЛОГІЯ

Офтальмоскопія з максимальним мідріазом,

в умовах фармакологічного сну

Клінічна підозра на ретинобластому (лейкорія, косоокість, глаукома), обтяжений сімейний анамнез

Пухлина сітківки виявлена?

Ультрасонографія очей (В-сканування). Встановлення розмірів та ультразвукової структури пухлини

Є підозра на екзофітний ріст пухлини

чи її метастазування?

МРТ (ока та орбіти? головного мозку? кісток). Встановлення розмірів та МРТ структури

пухлини

Люмбальна пункція з цитологічним дослідженням

спинно-мозкової рідини

Тонкоголкова аспіраційна біопсія

пухлини

ДИФЕРЕНЦІЙНА ДІАГНОСТИКА З ІНШОЮ ПАТОЛОГІЄЮ ЧИ

ПРОДОВЖИТИ СПОСТЕРЕЖЕННЯ У ДИНАМІЦІ

Ні

Виявлено екзофітний

ріст пухлини чи її метастази?

РЕТИНОБЛАСТОМА І – ІІІ стадії

РЕТИНОБЛАСТОМА ІV стадія

Клітини ретинобластоми

виявлені?

Атипова МРТ структура пухлини?

Ретинобластома?

Ні

Так

Так

Так

Так

Так

Так

Так

Так

Ні

Ні

Рис. 1. Алгоритм діагностики Р



184

Таблиця 1. Клінічна класифікація Р за рTNM (адаптована А.С. Гудзь, 2008)

T (Tumor) - первинна П (p – патоморфологія П)

N (Nodule) – регіональні лі-мфатичні вузли (передвуш-ні, нижньо-щелепні, шийні)

M (Metastases) – віддалені метастази

T0 (p0) – первинна П не виявлена T1 (p1) – П займає менше 25 % очного дна T2 (p2) – П займає від 25 до 50 % оч-ного дна T3 (p3) – П займає понад 50% очного дна і виходить за межі сітківки, але є інтраокулярною. T3a (p3a) – П займає понад 50% очно-го дна, наявні злоякісні клітки в склистому тілі T3b (p3b) – залучено у процес диск зорового нерва (проростання П зоро-вого нерва до решітчастої пластинки) T3c (p3c) – залучена передня камера, наявне або відсутнє поширення П на увеальний тракт (проростання П в передню камеру з поширенням на су-динну оболонку або інтрасклеральна інвазія) T4 (p4) – П має екстраокулярний ріст T4a (p4a) – наявне проростання у зо-ровий нерв (П розташована за решіт-частою пластинкою, але не доходить до рівня резекції зорових нервів) T4b (p4b) – наявне інше екстраокуляр-не поширення (П поширена до рівня резекції зорових нервів, або має інше екстраокулярне поширення)

N0 – реґіональні лімфатичні вузли не уражені N1 – залучення реґіональних лімфатичних вузлів Nx – відсутність мінімальних даних для оцінки реґіональ-них лімфатичних вузлів

M0 – відсутність метастазів. M1 – наявність від-далених метастазів. Mx – відсутність мінімальних даних для оцінки відда-лених метастазів

m множинна П (наприклад – T2(m)). f чи n – випадки із сімейним анамне-зом a – дифузійне залучення сітківки Tx – відсутність мінімальних даних для оцінки первинної П pTx ступінь інвазії не може бути встановлений G – гістологічна градація не відпові-дає вимогам класифікації TNM

pN – регіональні лімфатичні вузли, відповідають N

pM – віддалені ме-тастази відповіда-ють M

Примітка: * ступінь залучення сітківки відображають у відсотках. При двосторонній Р ступінь ура-ження визначають за ступенем ураження гіршого за зоровими функціями ока.

Окремо слід зупинитись на лазерній ФК та

транспупілярній ТТ. В 60–90-х роках ХХ ст. для лікування невеликих за розміром Р по-чали використовувати ксенонову ФК, мето-дика якої є наступною: під загальним нарко-зом дитині проводиться коагуляція судин, які живлять П. Впродовж 1 тижня після коа-гуляції відбувається деструкція Р. Через 1–2 сеанси після ФК деструкція Р спостерігалась серед 70% хворих8. Сьогодні, замість ксено-нової ФК для лікування невеликих за розмі-

ром Р використовують лазерну коагуляцію (діодну (інфрачервону), аргонову, «зеленим» лазером), а також – транспупілярну ТТ. Ла-зерна ФК проводиться шляхом оточення П зоною коагулянтів для порушення її крово-постачання. При цьому не рекомендується коагуляція самої П, з огляду на високий ри-зик викиду із П у скловидне тіло під час ап-лікації лазерної енергії злоякісних клітин з наступним рецидуванням П. ДУ «Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Фі-



2010, №34

185

латова АМН України» (ІОХТТ) рекомендує проведення коагуляції поверхні Р у вигляді черепиці. Технологічні режими лазерного променя наступні: діаметр променя – 200–3000 мкм, потужність випромінювання – 350 мВт, експозиція – 1–4 с. Лікування хворої дитини проводять під загальним наркозом. Показанням для лазерної коагуляції є: П ді-аметром до 4 мм (у світі), до 7 мм (в ІОХТТ), товщиною до 2 мм, які розташовані на від-стані від макули і диску зорового нерва, де пошкодження сітківки ведуть до виникнення великої скотоми. Показаннями для ФК є ре-цидування невеликих за розміром первин-них Ппісля раніше проведеного променевого лікування1,21.

Останніми роками у офтальмоонкологічній практиці розпочалось використання транс-пупілярної ТТ для локальної деструкції П. Для лікування Р діаметром до 3 мм (у світі) і до 10 мм (в ІОХТТ) і товщиною до 2 мм (у сві-ті) і до 4 мм (в ІОХТТ) використовують цей метод. Для цього застосовують діодний лазер, технологічні режими лазерного променя на-ступні (в ІОХТТ): діаметр променя – 1200 мкм, потужність випромінювання – від 200 (збільшуючи під час кожного наступного се-ансу на 50 мВт) до 350–600 мВт, експозиція – 1–4 с. Критерієм ефективності лікування є побіління П. Регрес Р при такому лікування становить 86%1,9,16. При ФК та при транспу-пілярній ТТ можливе виникнення важких ускладнень, таких як – атрофія радужки, ка-таракта, атрофія зорового нерва1,9,16.

Кріодеструкція є методом вибору лікування Р, що широко використовується вже багато років. Основними показаннями для її засто-сування є – невеликі за розміром П (до 3 мм), а також усунення метастазів Р після раніше проведеного променевого лікування (в комбі-нації з променевим лікуванням), які містять-ся попереду екватора без наявності видимих пухлинних клітин у склистому тілі. Кріодест-рукція дитині проводиться під загальним наркозом, шляхом підведення наконечника кріодеструктора через склеру під П. Темпе-ратура деструкції становить -90°C/хв. Цикл заморожування та відморожування повторю-ється не менш ніж тричі. Цей метод лікуван-ня має позитивний клінічний ефект і майже не викликає ускладнень3,4.

Для лікування Р використовується проме-нева терапія (близькофокусна γ-терапія) та β-терапія (БТ). Остання для лікування Р поча-ла використовуватись з 30-х рр. ХХ ст. Рані-ше для БТ застосовували60 Co (1,17 та 1,33 МеВ, період напіврозпаду – 5,2 роки), а тепер – 125I (27–35 КеВ, період напіврозпаду – 60

днів). Також розроблена методика лікування з використанням рутенію, паладію, стронцію, ірідію, рубінію. Обрання типу аплікатора ви-значається характеристиками його випромі-нювання: кобальтові аплікатори використо-вуються для довготривалого опромінення (протягом декількох років), внаслідок високої енергії -квантів – основним показанням для їх використання є наявність інфільтруючого росту та значна товщина Р, але при їх засто-суванні існує значний ризик побічного опро-мінення періокулярних тканин. Апліктори з йодом та рубідієм використовуються для не тривалого променевого лікування і дозволя-ють ефективно попередити опромінення пе-ріокулярних тканин, а також значно змен-шити променеве навантаження на медичний персонал та батьків дитини3,21. Показаннями для проведення БТ є: односторонні П діамет-ром 4–12 мм та товщиною до 10 мм, які роз-ташовані на відстані більш 3 мм від диска зорового нерва чи макули; 2 первинних дже-рела, розміщені достатньо близько для роз-ташування однієї пластинки; місцеві реци-диви первинної П після проведеної кріотера-пії чи/та лазерної коагуляції, транспупіляр-ної ТТ; наявність незначної кількості відсівів у скловидне тіло над П3,21. Під час хірургіч-ного втручання, після локалізації проекції Р на зовнішню поверхню склери (під контро-лем трансілюмінації крізь зіницю чи ультра-звукового В-скана), до неї фіксується апліка-тор, що містить радіоактивне джерело (по-тужністю 1000 сГр/добу). Лікувальна доза становить 40–45 Гр на верхівку П чи центр склистого тіла та 100–200 Гр на основу П (за 1 тиждень). Вилучення радіоактивного аплі-катора проводиться після досягнення ліку-вальної дози, шляхом його хірургічного ви-далення. Ефективність лікування з викорис-танням БТ оцінюється на рівні 50–92%, а збе-реження зорових функцій – у 61-88%3,32. Останніми роками використання БТ значно розширюється, особливо серед дітей з Р до 1 року. Також знайшло широке використання комбінації БТ з системною ХТ, для зменшен-ня об’єму первинної П на доопераційному етапі її видалення. При проведенні БТ рідко можливо виникнення ускладнень – катарак-ти, ретинопатії, гемофтальму, затримки рос-ту кісток орбіти, остеосаркоми3.

Дистанційна променева терапія (ДПТ) (близькофокусна -терапія) використовується для лікування Р з 1910 р. (у вигляді рентге-нотерапії) і є основним методом лікування: багатовогнищевої форми Р при її близькому розташуванні поблизу зорового нерва чи ма-кули; при умові збереження зорових функ-



186

цій; при вираженому больовому синдромі; при наявності відсівів у склисте тіло3. Перед проведенням ДПТ за допомогою ультразву-кового сканування у хворої дитини уточню-ються індивідуальні розміри хворого ока. Ос-новною метою ДПТ є: включити в обсяг опромінення максимально всю сітківку (пла-нується захоплення всієї сітківки не менш ніж на 1 см від зорового нерва), максимально берегти інтактне око, обмежити дозу, яка припадає на здорові тканини. Точність дозу-вання досягається завдяки: використанню розрахунків дози із урахуванням даних інди-відуальних анатомічних параметрів ока та орбіти (отриманих під час проведення ульт-развукового чи/та рентгенівського, магнітно-го-резонансного томографічного досліджен-ня), фіксації дитини та використання фільт-рів. Дозові поля та направлення випроміню-вачів розраховуються лікарем спеціалістом із променевої терапії, найбільш доцільним є проведення опромінення з бокового поля з розташуванням переднього краю на 2–3 мм за лімбом, а також за необхідності – додатко-вим переднім полем із використанням підвіс-ного блоку для захисту кришталика (співвід-ношення дози бокового і переднього полів – 1:5 чи 1:4, енергія фотонів – 4 МеВ). Остан-німи роками показано більш ефективне ви-користання променевої терапії в режимі: бо-кове поле – фотони, переднє – електрони. Та-кож найбільш ефективним для лікування Р є використання протонного випромінювання (отриманого за допомогою циклотрону)3, а також застосування стереотоксичної радіохі-рургії36. Дозове навантаження на П, в серед-ньому, повинне становити 3550 Гр і зале-жить від стадії П: на початкових – 4045 Гр (1,82 Гр х 5 разів на тиждень, 34 тижні), на пізніх стадіях та наявності відсівів у склисте тіло – 4850 Гр (2,5–3,8 х 5 разів на тиждень, 4–5 тижні). Сумарна доза опромінення по-винна бути дещо нижчою для дітей до 6 мі-сяців3,7. Для контролю ефективності ліку-вання діти періодично оглядаються лікарем-офтальмологом. У місці локалізації первин-ної П залишається атрофічне джерело, що зберігається через 10 років у 90% хворих, які пройшли лікування цим методом3,31. Збере-ження зору у хворих дітей на Р залежить від стадії П процесу і становить 60100%3,31.

При променевій терапії можливо виник-нення важких ускладнень – катаракта, піз-ній хоріоретиніт, синдром «сухого ока», де-формація кісток орбіти та обличчя, остеосар-кома кісток орбіти та обличчя, ураження пе-редніх відділів головного мозку (гіпофізу),

пошкодження зачатків зубів верхньої щеле-пи3,29.

Використання системної хіміотерапії (СХТ) для лікування внутрішньоочних П розпоча-лось із 50-х рр. ХХ ст. Цей метод зменшує об’єми П, але не дозволяє досягти її деструк-ції, що і зумовлює використання ХТ в комбі-нації з іншими методами лікування13,14,30. Сьогодні відсутня альтернатива СХТ при лі-куванні екcтраокулярної локалізації Р – про-ростанні П в орбіту, головний мозок, метаста-зах у регіональні лімфатичні вузли та відда-лених метастазах і при множинних уражен-нях обох очей та при одночасному ураженні обох очей, а також шишкоподібного ті-ла/турецького сідла («трійна хвороба»). На-томість, найбільш ефективним для лікуван-ня Р є: використання алкілуючих агентів (циклоспорину, циклофосфаміду та ізофос-фаміду15). Останніми роками була доведена також висока ефективність вінкристину, док-сорубіцину, цитарабіну, ідарубіцину, карбо-платину. Для СХТ Р у світі знайшли широке використання наступні комбінації лікарсь-ких засобів (ЛЗ): циклофосфамід+вінкрис-тин, цисплатин/карбоплатин+етопозид26. Ос-новні схеми ХТ Р наведенні в табл. 2. Остан-німи роками було показано, що у дітей з Р, які були вилікувані з використанням алкі-луючої ХТ, значно збільшувався ризик ви-никнення вторинних П кісток, а при вико-ристанні етопозиду виникають лейкози, спо-лук платини – лейкози та рак яєчників34. Ці загрозливі для життя ускладнення гостро ставлять питання про альтернативу вибору між променевою- та ХТ, а також про необхід-ність їх комбінації та раціональність дозу-вання19,26. Зокрема, мультицентровими дос-лідженнями, проведеними впродовж 1977–1991 рр. серед дітей з Р, які мали метастази в головний мозок та інші органи і отримали агресивну СХТ (циклофосфамід, сполуки платини, етопозид, доксорубіцин, вінкрис-тин) та променеву терапію на орбіту впро-довж 1 року, було досягнуте 5-тирічне вижи-вання серед 34% хворих19,20,26,37. Проте, про-ведення агресивної ХТ важко переносилось дітьми раннього віку і супроводжувалось значними токсичними проявами з наступним відставанням дітей, які вижили, в розумово-му та фізичному розвитку19,20,38.

Останніми роками з’явились дані про клі-нічне випробування терапії з використанням стовбурових клітин. Дітям із Р, які мали ме-тастази в ЦНС, перед лікуванням здійсню-вався забір їх власних стовбурових клітин, після чого проводилась високоагресивна ХТ карбоплатином, етопозидом та циклофосфа-



2010, №34

187

мідом. Після завершення курсу ХТ дітям вво-дили їх власні стовбурові клітини, після чого

всі діти прожили 4 роки, а деякі навіть – 6,5 років20,37.

Таблиця 2. Показання та основні схеми поліхіміотерапії при Р

Мета Покази Схеми ХТ Ад‘ювантна Знищення метастазів після хірургічного вида-лення П та проведеної променевої терапії, по-довження безрецидивно-го періоду

Комбінована терапія Р ІV ста-ції (при наявності метастазів)

Схема VC. Вінкристин 0,05 мг/кг + Циклофосфан 30 мг/кг – в/в, 1 раз на 3 тиж. – 12 міс. (монокуля-рна форма), 18 міс. (бінокулярна форма). Схема VCA. Вінкристин 0,05 мг/кг (1, 8, 15, 22 , 29 дні курсу), Циклофосфан 15 мг/кг + Адріамі-цин 20 мг/м2 поверхні шкіри (2, 9, 16 дні курсу) – в/в – 1,5 року (І півріччя – інтервал між курсами 4 тиж, ІІ півріччя – інтервал 6 – тиж, ІІІ півріччя – 12 тиж.).

Неад‘ювантна Знищення біологічної активності П, зменшення розміру первинної П, збільшення її резектабі-льності, підвищення аб-ластики, лікарняних па-торофоз

Монотерапія Р при: - бінокулярній формі з моно- чи мультицентричним ростом; - наявність єдиного ока; - монокулярна форма ІІІ-IV стадії (при відмові від енукле-ації).

Карбоплатин 560 мг/м2 поверхні шкіри (18,7 мг/кг) + вінкристин 0,05 мг/кг – 1 раз в 3 тиж. – 3–6 курсів. (дози для дітей до 6 міс – 50 % розрахункової дози; 6–12 міс – 75%).

В економічно високорозвинутих країнах

для лікування Р широко використовується комбінація променевої- та ХТ, але внаслідок високої вартості такого лікування і недостат-ньої визначеності його клінічної ефективнос-ті, використання цих методів є обмеженим для країн із низьким розвитком економіки та

для незаможних хворих. Основними усклад-неннями, що зустрічаються при ХТ у дітей є нудота, гематологічні зміни, нейротоксичні прояви, порушення функції нирок, алопеція5, які потребують подальшої фармакотерапії (табл. 3).

Таблиця 3. Основні ускладнення поліхіміотерапії при Р

ЛЗ

Але

ргій

ні р

е-ак

ції

Бро

нхос

пазм

Ней

рото

ксич

ні

проя

ви

Нуд

ота

та д

ис-

пепс

ичні

яви

-щ

а

Токс

ични

й

гепа

тит

Неф

рото

ксич

ні

проя

ви

Гем

атот

окси

ч-ні

про

яви

Кар

діот

окси

ч-ні

про

яви

Пор

ушен

ня

гом

еост

азу

Ало

пеці

я

Вінкристин + + ++ + + + + ++ 2) + Циклофосфан (Цитоксан)

++ + + 1) ++ ++ 2) ++

Адріаміцин (Доксорубіцин)

+ + + ++ ++ +

Карбоплатин + + ++ ++ ++ + + 1) геморагічний цистит; 2) синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону

У переважній більшості, лікування Р у ді-

тей повинно бути комбінованим, особливо на пізніх стадіях патологічного процесу. Нами



188

запропонована комбінація методів лікуван-ня, відповідно до стадії Р (табл. 4).

Таблиця 4. Вибір та комбінація методів лікування при Р

Стадія Р Методи лікування І ІІ ІІІ ІV

Параметри за кла-сифікацією TNM T1-2 N0 M0 T3a-3c N0 M0 T 4a-4b N0

M0 T1-4 N1 M1

1 Лазерна коагуля-ція П сітківки (ЛК)

+ +

2 Транспапілярна ТТ П сітківки (ТТТ)

+ +

3 Кріодеструкція П сітківки (КД) + +

4 БТ П сітківки (БХТ) +

5 Дистанційна близько фокусна променева тера-пія П сітківки та метастазів (ДПТ)

+ +

6 Системна неад‘ю-вантна поліхіміо-терапія (НА-ХТ)

+ +

7 Системна ад‘ю-вантна поліхіміо-терапія (А-ХТ)

+

8 Хірургічне вида-лення П (енукле-ація хворого ока, екзентерація орбі-ти) (Хр)

+

Комбінація методів лікування

ЛК чи ТТТ; КД; ЛК чи ТТТ+КД

БХТ; НА-ХТ; ЛК чи ТТТ+БХТ; КД+БХТ

ДПТ; НА-ХТ; ДПТ+НА-ХТ

Хр+А-ХТ; Хр+ДПТ; Хр+АХТ+ДПТ

Висновки: Розроблені нами клінічні протоколи систе-

ми діагностики та лікування дітей, хворих на ретинопатію, дозволять, на нашу думку, значно покращити доступність та якість на-дання дитячому населенню офтальмоонколо-

гічної допомоги, і одночасно покращити 5-тирічне виживання, якість життя, знизити рівень ускладнень лікування та оптимізува-ти і знизити собівартість діагностично-лікувального процесу.

Література: 1. Пасечникова Н.В. Лазерное лечение при

патологии глазного дна / Пасечникова Н.В. – К.: Наукова Думка, 2007. – С.151–153.

2. Посібник для розробників клінічних ре-комендацій/медичних стандартів / Заг. ред. Г. Росс, О. Новічкова / NICARE. – К.,

2006. – 166 с. 3. Ретинобластома / Лучевая терапия в дет-

ской онкологии / Э. Гальперин, Л.С. Кон-стайн, Н. Дж. Тарбел, Л.Е. Каган / Пе-ревод с англ.: О.И. Щербенко. – М.: Ме-дицина, 1999. – С. 178–214.

4. Саакян С.В. Ретинобластома (клиника,



2010, №34

189

диагностика, лечение) / Саакян С.В. – С.: Медицина, 2005. – 200 с.

5. Справочник по полихимиотерапии опу-холей / Олийниченко П.И., Булкина З.П., Синиборова Т.И. – К.: Здоров’я, 2000. 250 с.

6. Abramson D.H. Retinoblastoma in the first year of life / D. H. Abramson, C. A. Ser-vodidio // Ophthalmic. Paediatr. Genet. – 1992. – Vol. 13. – P. 191–203.

7. Abramson D. H. Retinoblastoma: diagnosis and management / D. H. Abramson // C.A. – 1982. – Vol. 32. – P. 130–140.

8. Abramson D.H. The focal treatment of reti-noblastoma with emphasis on xenon arc photocoagulation / D.H. Abramson // Acta. Ophthalmol. Suppl. – 1989. – Vol. 194. – P. 3–63.

9. Abramson D.H. Transpupillary ther-motherapy as initial treatment for small in-traocular retinoblastoma: technique and predictors of success / D.H. Abramson, A.C. Schefler // Ophthalmology. – 2004. – Vol. 111. – P. 984–991.

10. Abramson D.H. The surgical management of retinoblastoma / D.H. Abramson, R.M. Ellsworth // Ophthalmic. Surg. – 1980. – Vol. 11. – P. 596–598.

11. Balmer A. New strategies in pediatric oph-thalmic oncology / A. Balmer, F. Munier, L. Zografos // Rev. Med. Suisse. – 2008. – №4. – P. 139–143.

12. Baseman J.G. The epidemiology of human papillomavirus infections / J.G. Baseman, L.A. Koutsky // J. Clinic. Virol. – 2005. –№1. – P. 16–24.

13. Chemoreduction and local ophthalmic ther-apy for intraocular retinoblastoma / D.L. Friedman, B. Himelstein, C.L. Shields [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2000. – Vol. 18. – P. 12–17.

14. Chemotherapy plus local treatment in the management of intraocular retinoblastoma / A.L. Murphree, J.G. Villablanca, W.F. Deegan [et al.] // Arch. Ophthalmol. – 1996. – Vol. 114. – P. 1348–1356.

15. Chemotherapy with focal therapy can cure intraocular retinoblastoma without radio-therapy / B.L. Gallie, A. Budning, G. De-Boer [et al.] // Arch. Ophthalmol. – 1996. – Vol. 114. – P. 1321–1328.

16. Chorioretinal scar growth after 810-nanometer laser treatment for retinoblas-toma / T.C. Lee, S.W. Lee, M.J. Dinkin [et al.] // Ophthalmology. – 2004. – Vol. 111. – P. 992-996.

17. Current treatment and management of re-tinoblastoma / D.S. Gombos, A.P. Chevez-

Barrios // Curr. Oncol. Rep. – 2007. – Vol. 9. – P. 453–458.

18. Estimated risks of radiation-induced fatal cancer from pediatric CT / D. Brenner, C. Elliston, E. Hall [et al.] // Am. J. Roent-genol. – 2001. – Vol. 176. – P. 289–296.

19. Grabowski E.F. Retinoblastoma / E.F. Grabowski, D.H. Abramson // Clinical pedi-atric oncology / Eds.: D.J. Fernbach, T.J. Vietti. – St. Louis: Mosby, 1991. – P. 427–35.

20. High-dose chemotherapy with carboplatin, etoposide and cyclophosphamide followed by a haematopoietic stem cell rescue in pa-tients with high-risk retinoblastoma: a SFOP and SFGM study / F. Namouni, F. Doz, M. L. Tanguy [et al.] // Eur. J. Cancer. – 1997. – Vol. 33. – P. 2368–2375.

21. Kingston J.E. Retinoblastoma / J.E. King-ston, J.L. Hungerford // Pediatric oncology: clinical practice and controversies / Eds.: P.N. Plowman, C.R. Pinkerton. – London: Chapman&Hall Medical, 1992. – P. 268–290.

22. Kiss S. Diagnosis, classification, and treatment of retinoblastoma / S. Kiss, Y.I. Leiderman, S. Mukai // Int. Ophthalmol. Clin. – 2008. – Vol. 48. – P. 135–47.

23. Meade M.O. Selection and appraising stud-ies for a systematic review / M.O. Meade, W.S. Richardson // Ann. Intern. Med. – 1997. – №127. – Р. 531–537.

24. Mejdoubi M. Orbital tumors in children: CT and MR imaging features / M. Mejdoubi, J. L. Arne, A. Sevely // J. Radiol. – 2007. – Vol. 88. – P. 1855-1864.

25. Neoplasms of the Eye / D.H. Abramson, A.C. Schefler, I.J. Dunkel [et al.] / In: Can-cer medicine 6. / An approved publication of the American Cancer Society. – Hamilton-London: BC Decker Inc, 2003. – [Електро-нний ресурс]. Режим доступу: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books.

26. Phase II window of idarubicin in children with extraocular retinoblastoma / G.L. Chantada, A. Fandino, G. Mato, S. Casak // J. Clin. Oncol. – 1999. – Vol. 17. – P. 1847–1850.

27. Presenting signs of retinoblastoma / D.H. Abramson, C.M. Frank, M. Susman [et al.] // J. Pediatr. – 1998. – Vol. 132. – P. 505–508.

28. Rao A. Genetic testing and tumor surveil-lance for children with cancer predisposi-tion syndromes / A. Rao, J. Rothman, K.E. Nichols // Curr. Opin. Pediatr. – 2008. – Vol. 20. – P. 1–7.

29. Removal of radiation-induced cataracts in



190

patients treated for retinoblastoma / H.L. Jr. Brooks, D. Meyer, J.A. Shields [et al.] // Arch. Ophthalmol. – 1990. – Vol. 108. – P. 1701–1708.

30. Results of combined chemotherapy and ra-diotherapy for advanced intraocular retino-blastoma / J.E. Kingston, J.L. Hungerford, S.A. Madreperla, P.N. Plowman // Arch. Ophthalmol. – 1996. – Vol. 114. – P. 1339–1343.

31. Results of external beam radiation for chil-dren with retinoblastoma: a comparison of two techniques / B. McCormick, R. Ells-worth, D. Abramson [et al.] // J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. – 1989. – Vol. 26. – P. 239–243.

32. Retinoblastoma treated with a 60Co appli-cator / E. Kock, B. Rosengren, B. Tengrath, E. Tramps // Radiother. Oncol. – 1986. – Vol. 7. – P. 19–26.

33. Retinoblastoma: do the presenting signs have prognostic value for outcome? / D.H. Abramson, K. Beaverson, P. Sangani [et al.] // J. Pediatr. – 2003. – Vol. 6, Pt. 1. – Р. 1248–1245.

34. Risk of leukemia after platinum-based

chemotherapy for ovarian cancer / L.B. Travis, E.J. Holowaty, K. Bergfeldt [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 3400 – P. 351–357.

35. Shields J. Diagnosis and management of intraocular tumors / Shields J. – St. Louis: Mosby, 1983. – 327 p.

36. Stereotactic Radiotherapy: rationale, tech-niques, and early results / J.S. Loeffler, E.H.I. Alexander, H.M. Kooy [et al.] // Stereotactic Surgery and Radiosurgery / Eds.: A.A.F. DeSalles, S.J. Goetsch. – Madi-son: Medical Physics Publishing, 1993. – P. 307320.

37. Successful treatment of metastatic retino-blastoma / I.J. Dunkel, A. Aledo, N.A. Ker-nan, [et al.] // Cancer. – 2000. – Vol. 89. – P. 2117–2121.

38. The role of chemotherapy in orbital in-volvement of retinoblastoma. The experi-ence of a single institution with 33 patients / F. Doz, F. Khelfaoui, V. Mosseri [et al.] // Cancer. – 1994. – Vol. 74. – P. 722–732.

УДК 616.7-006-487:01.5+614.2/615.072 СТАНДАРТИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ РЕТИНОБЛА-СТОМОЙ А.С. Гудзь Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого Резюме: На основании данных доказательной медицины, разработаны стандарты диагностики и лечения детей, больных ретинобластомой, которые позволяют значительно улучшить доступность и качество предоставления детскому населению офтальмоонкологической помощи, улучшить 5-летнюю выживаемость, снизить уровень осложнений лечения. Ключевые слова: ретинобластома, диагностика, лечение, стандартизация.

UDC 616.7-006-487:01.5+614.2/615.072 STANDARDIZATION OF DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF CHILDREN WITH RETINO-BLASTOMA A.S. Hudz Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine Summary: On the data of evidence-based medicine, were developed the standards of diagnostics and treatment of children with retinoblastoma, that made the possibility of considerable improvement of ac-cessibility and quality of assignment of ophthalmo-oncologic aid for children and to improve 5-year viabil-ity and to reduce the level of treatment complications. Keywords: retinoblastoma, diagnostics, treatment, standardization.




2010, №34

191

УДК 614.27:615.072

Л.Р. Дуб

CТАНДАРТ ISO 9001 В АПТЕЧНОМУ ЗАКЛАДІ: ОЦІНКА ДІЯЛЬНОСТІ ПІДПРИЄМСТВА ВІДВІДУВАЧАМИ

ТзОВ «Маркет Універсал Лтд» (мережа аптек «D.S.»),



Резюме: Сучасні ринкові умови, в яких перебувають фармацевтичні підприємства України, обумов-люють необхідність систематичного вивчення рівня задоволеності запитів і очікувань кінцевих спо-живачів. На підставі аналізу результатів анкетного опитування 500 відвідувачів аптек визначено вагомі фактори впливу на якість фармацевтичних допомоги. У підсумку, як результативний спосіб досягнення цілей аптечного закладу у сфері якості послуг, запропоновано розглядати впровадження вимог міжнародного стандарту ISO 9001, що, на прикладі аналізованого роздрібного фармацевтич-ного підприємства, підтверджується високим рівнем задоволеності його відвідувачів та переважаю-чою конкурентною позицією на місцевому фармацевтичному ринку з точки зору кінцевих спожива-чів. Ключові слова: анкетне опитування, оцінка задоволеності споживачів, якість фармацевтичної до-помоги, система управління якістю, стандарт ISO 9001.

Вступ. Протягом останніх 56 років вітчиз-няними науковцями ведеться активний по-шук дієвих управлінських технологій для підприємств (П) фармацевтичної галузі та їх наукове обґрунтування. Сьогодні у фармації широко досліджуються такі моделі управлін-ня (У), як логістичний та процесний підходи, впровадження міжнародних стандартів на-лежних практик (GхP), системи управління якістю (СУЯ), а також й окремі інструменти менеджменту, зокрема, стратегічне плану-вання У ризиками, антикризове У, система контролінгу, збалансована система показни-ків, У трудовим потенціалом підприємства, У клієнтською базою даних тощо. Сучасні мо-делі У фармацевтичними П, у т.ч. аптечними закладами (АЗ), сьогодні найчастіше обгово-рюються в аспекті їх новизни, доцільності, організаційних особливостей впровадження, ймовірного економічного ефекту, можливос-тей подальшого розвитку та інтегрування з іншими управлінськими системами. Однак, опрацьовувані управлінські моделі сьогодні фактично не аналізуються щодо їх оцінки безпосередньо споживачем9, тоді як саме це характеризує роботу П «за кінцевим резуль-татом» і, як наслідок, визначає його конку-рентну позицію на ринку та забезпечує соці-альну функцію як закладу охорони здоров’я (ОЗ).

Спрямованість сучасних наукових дослід-жень у вищезазначених напрямках, ймовір-но, обумовлена тим, що менеджмент у фар-мацевтичному секторі ОЗ України, зокрема, у аптечній справі, перебуває на етапі станов-лення, ще не має переконливої кількості прикладів застосування тих чи інших кон-цепцій ефективного У на практиці та, відпо-відно, переконливих даних щодо оцінки їх результативності кінцевими споживачами товарів і послуг. Очевидно, результати ус-пішного впровадження у вітчизняних П фар-мацевтичної галузі сучасних управлінських моделей, у т.ч. побудованих з урахуванням міжнародного досвіду, представляють неаби-який, на нашу думку, науковий інтерес, а їх вивчення – наукову новизну, що і визначило мету нашого дослідження.

Мета дослідження – оцінка на підставі аналізу даних анкетного опитування відві-дувачів аптек рівня наданих послуг та виз-начення основних факторів, які можуть впливати на якість фармацевтичної допомо-ги з точки зору кінцевого споживача, а відтак вивчення результативності впровадження в АЗ СУЯ за вимогами міжнародного стандар-ту ISO 9001 як способу досягнення цілей П у сфері якості послуг.

Матеріали та методи дослідження. У контексті окресленої мети дослідження про-аналізовано результати анкетного опитуван-



192

ня відвідувачів аптек приватного роздрібного фармацевтичного П ТзОВ «Маркет Універ-сал Лтд», розташованих у різних районах м. Львова, проведеного у травні 2010 р. Об’єк-том дослідження були відповіді 500 респон-дентів на запитання анонімної анкети, скла-деної для відвідувачів аптек за єдиним про-токолом з метою вивчення їх думки щодо рів-ня наданих фармацевтичних послуг, а також офіційні дані бухгалтерського та управлінсь-кого обліку зазначеного П щодо окремих ре-зультатів господарської діяльності у 2005 2010 рр.

В опитуванні взяли участь 512 респонден-тів обох статей, різних вікових груп (від 18 до 72 років). Після первинної обробки отрима-них матеріалів до уваги та подальшого ана-лізування даних прийнято 500 валідних ан-кет, визнаних дійсними та репрезентатив-ними щодо генеральної сукупності. Статис-тичне опрацювання даних анкет проведено з використанням прикладного програмного забезпечення Microsoft Office Excel 2007 для Windows XP.

Розподіл респондентів за статтю та віком був наступним: 72% жінок і 28% чоловіків (360 і 140 осіб відповідно); віком до 25 років – 12% (59), 26-45 років – 55% (277), 46-65 – 28% (139), понад 65 – 5% (25). За характером за-нять респонденти поділились на: працівник державного підприємства – 24% (124), пра-цівник приватного підприємства – 22% (112), приватний підприємець – 10% (48), домогос-подарка – 11% (55), пенсіонер – 15% (73), сту-дент – 8% (39), «зараз не працюю» – 9% (45), інше – 1% (4). Використано методи системно-го аналізу, соціологічний (анкетного опиту-вання), статистичний, аналітико-порівняль-ний, моделювання.

Результати дослідження та їх обгово-рення. Наукова база досліджень (ТзОВ «Ма-ркет Універсал Лтд») здійснює роздрібну ре-алізацію лікарських засобів (ЛЗ) із 1996 р. і сьогодні складається з логістичного центру – аптечного складу та 25-ти АЗ (20 аптек, 4 ап-течні кіоски, 1 аптечний пункт), які обслуго-вують 56 тис. відвідувачів щодня.

На початку 2005 р. нами було прийнято рішення про розроблення та впровадження СУЯ на П за вимогами стандарту ДСТУ ISO 9001-2001 «Системи управління якістю. Ви-моги»10 як способу чіткого регламентування процесів закупівлі та роздрібної реалізації продукції медико-фар-мацевтичного призна-чення, забезпечення передбачуваного та ста-більного рівня якості товарів і послуг, які б відповідали вимогам і очікуванням відвіду-вачів аптек, однозначного розподілу сфери

відповідальності персоналу, а також для до-сягнення стійкої конкурентної позиції та зміцнення її у майбутньому. У грудні 2005 р. СУЯ П сертифіковано уповноваженим орга-ном УкрСЕПРО на відповідність вимогам ДСТУ ISO 9001-2001, що було зроблено впер-ше в Україні серед усіх АЗ (сертифікат UA 2.022.01739).

Впровадження СУЯ за вимогами ISO 9001 забезпечує встановлення цілей у сфері якос-ті, формалізує вимоги до перебігу основних виробничих процесів, посилює контроль за невідповідною продукцією, упорядковує до-кументообіг, визначає вимоги до підготовки персоналу, започатковує процедуру внутріш-нього аудиту, поширюється на процеси пла-нування та аналізування діяльності з метою якнайповнішого задоволення потреб спожи-вачів товарів і/або послуг П та спонукає його стати на шлях постійного удосконалення. Упродовж 45 років роботи аналізованого П за стандартом ДСТУ ISO 90012001 досягну-то результатів, які можна умовно розділити на 4 аспекти (табл.1).

Одним із ключових показників функціону-вання СУЯ, як вказано у стандарті ДСТУ ISO 9001200110, є результати вивчення дум-ки кінцевих споживачів товарів і/або послуг П стосовно того, чи задоволено їх вимоги. До слова, стандарт не регламентує ні способів та періодичності відстеження такої інформації, ні критеріїв рівня задоволеності споживачів, залишаючи ці питання на вибір власне П.

Простим і водночас ефективним інструмен-том для вивчення колективної думки є опи-тування, формалізовані у вигляді анкети1-3,7. Цей спосіб одержання інформації сьогодні знаходить широке застосування в ОЗ для з’ясування позиції з різноманітних питань як фахівців та експертів галузі5,6, так і безпосе-редньо пацієнтів – споживачів медичних чи фармацевтичних послуг3,4,8.

Безумовно, процес організації анкетних опитувань відвідувачів аптек має свої особ-ливості, які, на нашу думку, слід враховува-ти під час їх планування, проведення й ін-терпретації результатів. Зокрема, характер-ним є те, що значна частина відвідувачів ап-тек мають певну соматичну патологію, яка може впливати на психологічний стан люди-ни, загострюючи суб’єктивне сприйняття рів-ня наданих послуг, перш за все, в аспекті культури обслуговування. Через незадовіль-не самопочуття, втому, роздратованість деякі респонденти можуть давати певною мірою «занижену», негативну оцінку або ж взагалі відмовлятися від участі в опитуванні. І нав-паки, ті респонденти, які погодилися відпо-



2010, №34

193

відати на запитання анкети, налаштовані, скоріше, більш лояльно, тому їх оцінка ма-тиме завідомо дещо меншу критичність, а відтак, більшу суб’єктивність. Для забезпе-чення неупередженості відповідей опитува-них, рекомендують покладати проведення

анкетування на осіб, які своїм виглядом не викликали б у потенційних респондентів асоціації з працівниками чи адміністрацією закладу, а, навпаки, сприймалися б як неза-лежні експерти3.

Таблиця 1. Практичні результати функціонування СУЯ за вимогами ДСТУ ISO

90012001 на прикладі приватного роздрібного фармацевтичного П

№ Короткий опис досягнутого результату Вимірне і/або

документальне підтвердження

1. Фінансовий аспект 1.1 Покращення показників оборотності товару так 1.2 Зменшення суми малоходових та протермінованих товарів так 1.3 Збільшення ефективності роботи з основними постачальниками

внаслідок їх систематичного оцінювання так

1.4 Оптимізація обігових коштів підприємства так 2. Клієнтський аспект

2.1 Зменшення випадків відмов товару відвідувачам завдяки оптимі-зації асортименту відповідно до реального попиту так

2.2 Збільшення загальної кількості покупок так 2.3 Збільшення кількості власників картки клієнта (постійних відві-

дувачів) так 2.4 Відсутність обґрунтованих скарг відвідувачів на якість ЛЗ; мінімі-

зація кількості обґрунтованих скарг на якість обслуговування так 3. Аспект внутрішніх процесів

3.1 Встановлення єдиних правил роботи на кожному етапі так 3.2 Упорядкування процесів документообігу та обміну службовою ін-

формацією так

3.3 Оперативне виявлення недоліків у роботі та запобігання їх пов-торній появі завдяки проведенню внутрішніх аудитів так

3.4 Налагодження механізмів збору пропозицій щодо поліпшення ро-боти від працівників так

4. Аспект персоналу 4.1 Збільшення обізнаності працівників щодо встановлених цілей і

завдань підприємства так

4.2 Підвищення виконавчої дисципліни так 4.3 Удосконалення процесу навчання персоналу так 4.4 Різнобічне підвищення кваліфікації працівників так При формуванні анкети доцільно врахува-

ти те, що відвідувачі аптеки, як правило, не планують витрачати на покупку ліків багато часу, тому, щоб не провокувати негативного сприйняття процедури опитування, кількість запитань, на нашу думку, має бути обмеже-ною, а їх зміст та варіанти відповідей (якщо таке передбачено) сформульовані макси-мально доступно для середньостатистичної особи середнього віку. Слід зауважити, що особливу інформативність мають відповіді на відкриті запитання анкети, оскільки у тако-му випадку респондент має змогу висловити особистий «нешаблонний» погляд, який, мож-ливо, навіть не передбачався як варіант від-

повіді при складанні анкети. Таким чином, вважаємо, що оптимальна кількість запитань анкети для відвідувачів аптек не повинна перевищувати 78 (з яких 13 можуть бути відкритими), у т.ч. 12 запитання формулю-ють для визначення вікового та соціального паспорта опитаних. Якщо ж є очевидна по-треба у вивченні ширшого кола запитань, то з’ясування думки споживачів краще прово-дити не шляхом анкетування, а методом «фокус-групи», який передбачає глибинне групове інтерв’ю за заздалегідь розробленим сценарієм із 812 респондентами – типовими представниками цільової аудиторії. В анкеті для опитування відвідувачів, проведеного



194

нами у травні 2010 р., сформульовано декіль-ка запитань з метою виявлення рівня задо-воленості якістю фармацевтичних послуг,

наданих в аптеках досліджуваного П (табл.2).

Таблиця 2. Відповіді відвідувачів аптеки на запитання для визначення рівня задо-

воленості якістю фармацевтичних послуг на прикладі приватного роз-дрібного фармацевтичного П

№ Запитання анкети та варіанти можливих відповідей

Графічне зображення розподілу відповідей респондентів

1. «Оцініть за 5-бальною шкалою роботу фар-мацевта, який сьогодні Вас обслуговував»

Варіанти відповіді: «1» – 2 особи (0,4%) «2» – 2 особи (0,4%) «3» – 8 осіб (1,6%) «4» – 39 осіб (7,8%) «5» – 449 осіб (89,8%)

2. «Чи придбали Ви сьогодні у нашій аптеці

всі необхідні Вам ліки (товари)?» Варіанти відповіді:

1) так, придбав усе потрібне в необхідній кілько-сті – 383 особи (76,6%)

2) не зміг придбати все, бо в аптеці не було необ-хідної мені кількості ліків (товарів) – 56 осіб (11,2%)

3) за власним бажанням здійснив покупку част-ково – 61 особа (12,2%)

3. «Оцініть роботу нашої аптеки відповідно до

Ваших вимог» Варіанти відповіді:

1) не відповідає – 10 осіб (2,0%) 2) загалом відповідає – 426 осіб (85,2%) 3) перевищує очікування – 624особи (12,8%)

4. «Оцініть рівень наших послуг у порівнянні з

іншими аптеками міста» Варіанти відповіді:

1) гірший – 2 особи (0,4%) 2) нічого особливого, такий же – 94 особи (19,0%) 3) кращий – 318 осіб (63,6%) 4) значно кращий – 85 осіб (17,0%)

Підсумовуючи результати відповідей рес-

пондентів на вищевказані запитання анкети, можна констатувати, що відвідувачі дали високу оцінку роботі аптек аналізованого П: на «відмінно» і «добре» оцінили фармацев-

тичних працівників понад 97% опитаних, при цьому 85% вказали, що рівень наданих послуг загалом відповідає їх вимогам, а майже 13% випадків – навіть перевищує очі-кування. Понад 76% відвідувачів змогли



2010, №34

195

придбати всі необхідні їм ліки (вироби ме-дичного призначення), що свідчить про добре налагоджений процес товаропостачання АЗ аналізованого П, упорядкований асортимент і наявність оперативного резерву товарних залишків. Лише 12% респондентів за влас-ним бажанням здійснили часткову покупку, що можна трактувати як незадоволеність рів-нем роздрібних цін або ж неготовністю до повної покупки через її суттєву вартість; це, ймовірно, корелює із рівнем купівельної спроможності основного контингенту відвіду-вачів та традиційно низькою еластичністю попиту, характерною для ринку ЛЗ.

Однак, особливий інтерес, на нашу думку, представляє собою оцінка роботи аптек ана-лізованого П у порівнянні з іншими АЗ міста. Зокрема, 63,6% опитаних відвідувачів вказа-ли, що рівень послуг в аптеках ТзОВ «Мар-кет Універсал Лтд» кращий, а 17,0% – значно кращий. Підтверджує позитивну оцінку і пе-реважаюча частка «постійних клієнтів»: майже 1/2 опитаних користуються аптеками досліджуваного П протягом 12 років, а біль-ше 1/3 – понад 3 роки (47,6% і 36,4% відповід-но). Суттєво, що саме за останні 12 роки здо-буто вагому кількість «регулярних» відвіду-вачів, тоді як цей період характеризується нестабільністю на фармацевтичному ринку загалом та у його роздрібному секторі зокре-ма, через фінансово-економічну кризу в дер-жаві та в галузі. Це, на наш погляд, є під-твердженням збереження стійкого рівня якості послуг в аптеках аналізованого П, що обумовлено результативним функціонуван-ням СУЯ за вимогами ДСТУ ISO 90012001.

Наступним етапом нашого дослідження була спроба виявити взаємну зумовленість результатів функціонування СУЯ за стан-дартом ДСТУ ISO 90012001 і тих характе-ристик досліджуваного П, які, на думку від-відувачів, відрізняють роботу його аптек від інших аптек міста. У вищезгаданій анкеті у формі відкритого запитання було запропоно-вано вказати 2 такі характеристики. Респон-денти загалом вказали 720 характеристик, які були стандартизовані за смисловим зна-ченням та, у подальшому, форматовані за частотою згадувань у порядку спадання від найбільшого до найменшого. У підсумку, першою відмінною характеристикою аптек аналізованого П визначено групу таких вис-ловлювань опитаних, як «гарне обслугову-вання, ввічливість, уважність працівників» (35%), другою – «широкий асортимент» та «кваліфіковані фармацевти, компетентність працівників» (обидві групи – по 18%). Перша характеристика має відчутний психоемоцій-

ний відтінок, що, на нашу думку, чітко коре-лює з психологічним станом відвідувачів ап-тек, який у значній частині випадків харак-теризується дещо підвищеною лабільністю через наявність тої чи іншої соматичної па-тології. Друга та, як виявилося, третя харак-теристики стосуються радше сприйняття споживачами традиційної суті фармацевтич-них послуг та фармацевтичної опіки: можли-вість у потрібний момент придбати всі необ-хідні ліки (товари) та отримати вичерпну консультацію щодо їх приймання. Очевидно, що вказані респондентами відмінні характе-ристики ще раз підкреслюють позитивну оцінку роботи досліджуваних аптек їх відві-дувачами та підтверджують взаємну залеж-ність цієї оцінки з результатами функціону-вання в АЗ СУЯ за вимогами стандарту ДСТУ ISO 90012001, зокрема, у аспектах споживачів та персоналу (табл.1).

Ще одним важливим управлінським зав-данням для АЗ, що може бути вирішене шляхом проведення опитувань відвідувачів, є збір, систематизація та аналізування їх пропозицій щодо покращення обслуговуван-ня і роботи аптеки загалом. Оскільки спожи-вачі акцентують свою увагу на справді важ-ливих для них аспектах послуг3, то така ін-формація представляє неабияку ринкову та соціальну цінність, і може слугувати основою стратегічного планування на майбутні періо-ди, зокрема у сфері впровадження нових ви-дів послуг, оновлення асортименту, оптимі-зації цінової політики, додаткового тематич-ного навчання та підвищення кваліфікації персоналу тощо. Очевидно, що своєчасна реа-лізація пропозицій, які відповідають потре-бам і очікуванням відвідувачів, підвищує рі-вень їх задоволеності та зміцнює конкурент-ну позицію П на місцевому фармацевтично-му ринку.

Таким чином, систематичні та правильно організовані опитування споживачів є дже-релом важливої ринкової та соціальної ін-формації, яка може з успіхом використовува-тися керівництвом П для аналізу діяльності та пошуку нових управлінських рішень. Особлива цінність такої інформації полягає у тому, що вона дозволяє не лише здійснити оцінку роботи П споживачами, але й прогно-зувати подальші тенденції у їх поведінці, зміну вподобань, вимог та очікувань. Резуль-тати вивчення думки кінцевих споживачів характеризують управлінську систему П за-галом і повинні використовуватися керівниц-твом для пошуку можливостей подальших поліпшень.



196

Висновки: 1. У контексті того, що кінцевою метою

впровадження нових форм управління підприємством є не лише покращення основних показників господарсько-еконо-мічної діяльності, а й підвищення задо-воленості споживачів, на нашу думку, можна стверджувати, що дієвою моделлю управління для аптечних закладів може бути виконання вимог стандарту ДСТУ ISO 90012001 «Системи управління якіс-тю. Вимоги». Функціонування такої сис-теми на прикладі аналізованого роздріб-ного фармацевтичного підприємства зна-ходить позитивну оцінку його відвідува-чами, насамперед в аспектах товарного забезпечення та загального рівня обслу-говування: у 85% випадків рівень нада-них послуг відповідає вимогам опитаних, а у майже 13% випадків – навіть пере-вищує очікування.

2. Діяльність аптечного закладу за вимога-ми ДСТУ ISO 9001001 сприяє досягнен-ню стійкої або ж, навіть переважаючої, конкурентної позиції на місцевому фар-мацевтичному ринку з точки зору кінце-вих споживачів, що підтверджують ре-зультати опитування відвідувачів аптек аналізованого підприємства, де 80% рес-пондентів зазначають, що рівень наданих послуг є кращий і/або значно кращий у порівнянні з іншими аптеками міста.

3. До основних факторів, які можуть впли-вати на якість фармацевтичної допомоги

з точки зору кінцевого споживача, на нашу думку, належать своєчасне і повне забезпечення запитів відвідувачів на продукцію медико-фармацевтичного при-значення, рівно ж як і уважне та квалі-фіковане обслуговування. Отже, вирі-шальну роль у формуванні лояльності відвідувачів аптек відіграє рівень підго-товки і мотивації персоналу, оскільки са-ме «людський фактор» забезпечує в ап-течному закладі як необхідний рівень кваліфікованого консультування відвіду-вачів та культуру їх обслуговування, так і належну виконавчу дисципліну щодо встановленого порядку основних вироб-ничих процесів (закупівля, вхідний конт-роль якості, роздрібна реалізація лікар-ських засобів, виготовлення лікарських засобів тощо).

4. Незважаючи на те, що у практиці вітчиз-няних фармацевтичних підприємств вже покладено початок впровадженню прин-ципів управління якістю і є приклади функціонування подібних систем, у т.ч. в аптечному закладі, особливої актуальнос-ті сьогодні набуває необхідність розроб-лення не лише загальноприйнятих мето-дик їх побудови, а й, передусім, універ-сальних критеріїв оцінки результатив-ності, у тому числі з точки зору кінцевих споживачів.

Література: 1. Галкина Г.А. Детерминанты потреби-

тельской лояльности в розничном звене фармацевтического рынка / Г.А. Галки-на, В.В. Дорофеева // Фармация. – 2008. – №8. – С. 26–29.

2. Канаян К. Маркетинговые исследования в розничной торговле. «Верный вопрос» / К. Канаян, Р. Канаян // Провизор. – 2007. – №16. – С. 12–15.

3. Карпов О.Э. Методика организации оп-росов пациентов для оценки удовлетво-ренности качеством медицинского обслу-живания / О.Э. Карпов, Д.А. Махнев // Вестник Национального медико-хирурги-ческого Центра им. Н.И. Пирогова. – 2009. – №1. – С. 68–72.

4. Мнение пациентов как важный критерий качества медицинской помощи / Н.Г. Пе-трова, C.А. Балохіна, М.М. Мартиросян [та ін.] // Проблемы управления здраво-охранением. – 2009. – №1. – С. 5961.

5. Мнушко З.М. Маркетинговий аналіз сервісного обслуговування та додаткових послуг аптечних закладів / З.М. Мнушко, О.П. Абалова, І.В. Пестун // Вісник фар-мації. – 2006. – №1. – С. 41–47.

6. Немченко А.С. Визначення пріоритетів державної політики розвитку фармацев-тичної галузі на основі експертних оцінок / А.С. Немченко, В.М. Хоменко, І.К. Яр-мола // Фармацевтичний журнал. – 2008. – №2. – С. 3–8.

7. Социологические исследования как не-отъемлемый инструмент управления на современном этапе / Н.Г. Петрова, C.А. Балохіна, М.М. Мартиросян [та ін.] // Проблемы управления здравоохранени-ем. – 2008. – №4. – С. 19–25.

8. Трохимчук В.В. Анкетування споживачів фармацевтичних послуг для визначення доступності лікарських засобів / В.В. Тро-химчук, М.С. Пономаренко, В.Г. Іванісе-



2010, №34

197

нко // Фармацевтичний журнал. – 2009. – №2. – С. 11–15.

9. Тутутченко О.В. Стратегічні цілі аптеч-них підприємств, орієнтованих на надан-ня високоякісного сервісу / О.В. Тутут-

ченко, З.М. Мнушко // Вісник фармації. – 2007. – №3. – С. 47–50.

10. Системи управління якістю. Вимоги: (ISO 9001:2000, IDT): Національний стандарт України ДСТУ ISO 9001-2001. – К.: Дер-жспоживстандарт України, 2001. – 33 с.

УДК 614.27:615.072 СТАНДАРТ ISO 9001 В АПТЕЧНОМ УЧРЕЖДЕНИИ: ОЦЕНКА ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПРЕД-ПРИЯТИЯ ПОСЕТИТЕЛЯМИ Л.Р. Дуб ООО «Маркет Универсал Лтд» (сеть аптек «D.S.»), г. Львов, Украина Резюме: Современные рыночные условия, в которых находятся фармацевтические предприятия Ук-раины, предопределяют необходимость систематического изучения уровня удовлетворенности запро-сов и ожиданий конечных потребителей. На основании проведенного анализа данных анкетного оп-роса 500 посетителей аптек определены существенные факторы, влияющие на качество фармацевти-ческой помощи. В итоге, как результативный способ достижения целей аптечного учреждения в сфе-ре качества услуг, предложено рассматривать внедрение требований международного стандарта ISO 9001, что, на примере анализированного розничного фармацевтического предприятия, подтвержда-ется высоким уровнем удовлетворенности его посетителей и преобладающей конкурентной позицией на местном фармацевтическом рынке с точки зрения конечных потребителей. Ключевые слова: анкетный опрос, оценка удовлетворенности потребителей, качество фармацевти-ческой помощи, система управления качеством, стандарт ISO 9001.

UDC 614.27:615.072 ISO 9001 STANDARDS IN THE PHARMACY: ASSESSMENT OF CUSTOMER SATISFACTION OF COMPANIES ACTIVITY L.R. Dub «Market Universal Ltd» («D.S.» pharmacy network), Lviv, Ukraine Summary: Current market conditions, in which pharmaceutical companies in Ukraine are require the systematic research of satisfaction level of consumers demands and expectations. Important fac-tors influence the quality of pharmaceutical care based on the analysis of data received after ques-tionaring of 500 pharmacies visitors’ were identified. As the result, effective way to achieve the ob-jectives of pharmaceutical establishment in the services proposed to consider the implementation of the requirements of ISO 9001, which in the example of analyzed retail pharmaceutical company, confirmed a high level of satisfaction of its visitors and the prevailing competitive position in the lo-cal pharmaceutical market from the consumers point of view. Keywords: Questionnaire, assessment of customer satisfaction, quality of pharmaceutical care, qual-ity management system, standard ISO 9001.




198

УДК 616.7-006-487:01.5+614.2/615.072

А.С. Гудзь1, С.О. Риков2, Д.В. Варивончик3

СТАНДАРТИЗАЦІЯ СИСТЕМИ ОРГАНІЗАЦІЇ ОФТАЛЬМООНКОЛОГІЧНОЇ ДОПОМОГИ ДІТЯМ, ХВОРИМ НА РЕТИНОБЛАСТОМУ

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького1,

м. Львів, Україна Національна медична академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика2,

м. Київ, Україна ДУ «Інститут медицини праці АМН України»3,

м. Київ. Україна


Резюме: Розроблено уніфікований організаційний стандарт надання офтальмоонкологічної допомо-ги дитячому населенню, зокрема з ретинобластомою, на всіх рівнях медичної допомоги, розрахована потреба в спеціалізованому стаціонарному ліжковому фонді для лікування даної категорії хворих. Ключові слова: ретинобластома, організація допомоги, стандарт.

Вступ. Найчастішим злоякісним новоутво-ренням сітківки є ретинобластома (Р), що зус-трічається лише серед дітей, переважно (90–95%) у віці до 5–ти років. Рівні захворюванос-ті на Р у світі є незначними: 1 випадок на 18–30 тис. народжених живими дітей. У США цей показник становить 3,58 на 1 млн. дітей віком до 15 років, і залежить від віку: у віці 1–4 роки – 10,6; 5–9 років – 1,53; 10–14 років – 0,27, тобто найчастіше зустрічається серед дітей раннього віку. Р є найчастішою причи-ною онкологічної патології у дітей, в структу-рі злоякісних новоутворень цієї вікової групи займає 7-е місце. Рівні захворюваності на Р мають тенденцію до зростання, в 80-х рр. ХХ ст. захворюваність на неї становила – 3,33–4,35 на 1 млн. дитячого населення, а вже в 90-х рр. – 5,88–10,0. Вважається, що відсутні статеві, расові, локалізаційні (праве чи ліве око) відмінності у захворюваності на Р4,5,7,9. Однак, сьогодні існує думка щодо географіч-ного об’єднання країн світу у кластери за рів-нями захворюваності на Р. Отож, визначено, що підвищений рівень захворюваності дитя-чого населення на цю патологію реєструється в країнах із низьким соціально-економічним рівнем розвитку, особливо серед незаможного населення10.

Відповідно до даних, отриманих нами ра-ніше, за 15-ти річний період (1992–2006 рр.) в Україні на Р захворіло 446 дітей (середньо-річна кількість – 29,7±9,0). Середні рівні зах-ворюваності дитячого населення віком 014 років на Р за цей період в Україні становили

(на 1 млн. відповідного населення): 1992–1996 рр. – 1,5±0,5; 1997–2004 рр. – 4,0±0,7; 2005–2006 рр. – 6,8±0,9 (p<0,05). Тобто, у 2005–2006 рр., у порівнянні із періодом 1992–1996 рр., відбулось зростання захворюваності в 4,5 рази. При цьому, національні рівні зах-ворюваності дітей на Р мають значні відмін-ності в залежності від місця їх проживання, – зокрема за період 1992–2006 рр. рівень зах-ворювання дітей, які проживають у містах становив – 1,4 на 1 млн. відповідного насе-лення, а у сільській місцевості – 4,0, тобто був у 2,86 рази вищим. Однак, при порівнянні рівнів захворюваності дитячого населення на Р в Україні із аналогічною захворюваністю в країнах Європи за період 1993–1997 рр. (за даними «Automated Childhood Cancer Infor-mation System»), було встановлено, що за цей період в Україні у дітей віком 0–14 років за-реєстровано 104 випадки Р (1235 випадків на рік). Середньорічний рівень захворюва-ності на цю патологію становить: «грубий» показник – 2,0 на 1 млн. дитячого населення, «стандартизований» (до світової популяції) – 2,81. Тобто, стандартизований показник зах-ворюваності дітей в Україні на Р впродовж 1992–1997 рр. був нижчим за середні рівні в країнах Європи (середнє значення – 3,8, lim: 1,6–8,3 на 1 млн. дитячого населення), а Україна належала до країн із «низьким» рів-нем захворюваності дітей на Р.

Відповідно до наведених даних, Р серед ді-тей в Україні залишається актуальною онко-логічною патологією, проте внаслідок незнач-



2010, №34

199

ної кількості таких хворих, організація допо-моги, яка наявна на теперішній час, не від-повідає світовим стандартам організації спе-ціалізованої допомоги цій категорії хворих, що обумовлює в Україні низькій рівень 5-ти річного виживання (<70%) та виявлення хво-рих на пізніх (ІІІ та ІV) стадіях онкологічного процесу (90%) що і обґрунтувало необхідність проведення даного дослідження.

Мета дослідження розробити організа-ційний стандарт надання офтальмоонколо-гічної допомоги дітям, хворим на Р.

Матеріали та методи дослідження. ви-користано метод сучасного інформаційного пошуку щодо даних світової наукової літера-тури (база даних «PubMed»). Аналіз та синтез наукової інформації проводився завдяки ви-користанню методу систематичного огляду6,8. У дослідження включались лише дані, які відповідали наступним рівням доказовості: рандомізованих клінічних випробувань (із ступенем доказовості 1++ та 1+), випадок-

контроль і когортних досліджень (із ступенем доказовості 2++ та 2+)1. У дослідження вклю-чено 109 наукових джерел, які відповідали вищенаведеним критеріям доказовості. Кла-сифікація стадій Р проводилась у відповідно-сті до класифікації ВООЗ (1997) – TNM2,3. Розрахунок стаціонарного ліжкового фонду проводився згідно даних Національного кан-цер-рєстру України (дані лікарняного реєст-ру за період 2000–2007 рр. – лікування дітей з Р в ДУ «Інститут очних хвороб та тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України»). Окрім того, використано методи: системного аналізу, стандартизації, моделювання, ста-тистичний, аналітично-порівняльний.

Результати дослідження та їх обгово-рення. З метою оптимізації надання спеціа-лізованої онкоофтальмологічної допомоги в Україні нами розроблено проект «П протоко-лу надання допомоги дітям хворим на Р в Україні» (табл. 1).

Таблиця 1. Проект протоколу організації надання допомоги дітям, хворим на Р, в

Україні

Формулювання стандарту Обґрунтування стандарту 1 2

І. Організація первинної допомоги у Центральній районній лікарні (ЦРЛ) Залучення батьків (опікунів) до скринінгу Р у дітей молодшого віку.

Встановлено, що висока спостережливість бать-ків за світловим рефлексом зіниці та рухами ока дитини молодшого віку є фактором, який дозволяє виявити Р і своєчасно проконсульту-вати хвору дитину у лікаря педіатра (сімейного лікаря), який при необхідності спрямовує її до дитячого-офтальмолога.

Плановий огляд очного дна у дітей молодшого віку.

Доведено, що виявлення Р на ранніх стадіях патологічного процесу можливо лише при ре-тиноскопії (офтальмоскопії), коли у дитини ще не виникає симптом «котячої зіниці» чи/та ко-соокість, глаукома.

ІI. Організація стаціонарної допомоги в дитячому офтальмоонкологічному центрі (ДООЦ) Скерування до ДООЦ. Спеціалізований офтальмоонкологічний центр для лікування Р взаємодіє з дитячими лікаря-ми-офтальмологами ЦРЛ, щоб прискорити ви-дачу скерування пацієнтам.

Затримка лікування терміном до 3-х місяців не розглядається як фактор, що впливає на смерт-ність. Затримка у відвіданні ДООЦ терміном понад 3 місяці є фактором високого ризику прогресу-вання захворювання і збільшення шансів смертності.

Робота мультидисциплінарної команди. Пацієнтів з Р обслуговує мультидисциплінарна команда фахівців, яка працює в спеціалізова-ному закладі. Керує службою лікування Р ди-тячий лікар офтальмоонколог.

Пацієнти, які проходили лікування у ДООЦ, при забезпеченні лікувального процесу муль-тидисциплінарною командою фахівців, досяга-ють кращих результатів лікування, реабіліта-ції та показників виживання.



200


Усі діти з Р та їх батьки мають у період ліку-вання доступ до патронажної служби з догляду за онкологічними пацієнтами.

Дитячі медичні сестри, вихователі та дитячі пси-хологи обов’язково входять до складу мульти-дисциплінарної команди і надають пацієнтам та їх родичам допомогу та догляд у критичні моменти «на шляху пацієнта». Дослідження свідчать, що пацієнти, які отримують емоційну підтримку і потрібну інформацію від патронаж-ної служби, легше переносять захворювання, а їх батьки – створюють тривалий позитивний емоційний фон для хворих дітей і мобілізуються на тривалий догляд за ними.

Освіта і підготовка персоналу. Медичні працівники онкологічних служб отримують спеціальну професійну освіту і під-готовку.

Медичні працівники повинні регулярно про-ходити навчання і підготовку, щоб підтримува-ти високу якість надання допомоги та непере-рвно підвищувати її.

Спілкування і обмін інформацією. Батькам (опікунам) пацієнта надається повна інформація про різні підходи щодо діагностики й лікування, і вони повинні приймати участь у прийнятті рішень.

Батьків (опікунів) дітей необхідно повідомляти про те, що вони хворі на злоякісне новоутво-рення, і обговорювати з ними можливості по-дальшої діагностики та лікування. Для участі в процесі прийняття рішень батькам (опіку-нам) хворих дітей потрібна достовірна інфор-мація.

Аудит. Впроваджуваний клінічний аудит є невід’єм-ною частиною роботи дитячої офтальмоонколо-гічної служби.

Клінічний аудит – це безперервний процес пе-ревірок якості, які допомагають визначити важливі, з клінічної точки зору, моменти у практичній роботі та вивчити їх. У ході аудиту з’ясовується, які зміни потрібно внести для вдосконалення клінічного процесу. Аудит є не-від’ємною частиною процесу впровадження встановлених стандартів.

Оцінка потреб і планування лікування. У кожного пацієнта є свій індивідуальний ком-плекс потреб, виявлених під час обстеження, документально оформлених і прийнятих до ре-алізації.

У онкологічних пацієнтів мають місце не одна, а декілька проблем. Без ведення записів не-можливо досягнути системного підходу до ви-рішення цих клінічних проблем. Оцінка потреб пацієнта – життєво важливий елемент процесу лікування. Документація по-винна вестися з чітким і точним зазначенням потреб пацієнта і заходів, які плануються.

Час очікування лікування при неминучому хірургічному втручанні. Час очікування лікування має бути в допусти-мих межах.

Тривале очікування посилює стресовий стан пацієнта та його сім’ї.

IIІ. Діагностика Р В ДООЦ працює персонал, який набув спеці-альної підготовки. Якщо у дитини виявлена пухлина на очному дні, спочатку отримують її зображення, потім, зазвичай, роблять аспіра-ційну біопсію.

Потрійне обстеження виявленої пухлини сітків-ки забезпечує точність діагнозу.

IV. Лікування пацієнтів, хворих на Р Патоморфологічні висновки повинні містити дані з усіх необхідних показників.

Детальні та правильні дані патоморфологічних досліджень дозволяють призначити оптималь-не лікування.



2010, №34

201


Хірургічне лікування. Обширі клінічні контрольовані дослідження показали, що енуклеація та екзентерація орбі-ти є останніми методами, які використовуються для лікування Р. Сучасною стратегією хірургічного лікування Р є око- та зорозберігаючі хірургічні втручання, які спрямовані на деструкцію пухлини: фото-деструкція, лазерна коагуляція, транспупіляр-на термотерапія, кріодеструкція.

Променеве лікування. Масштабні клінічні контрольовані досліджен-ня показали, що променева терапія є ефектив-ним видом лікування Р, завдяки якому мож-ливо досягти деструкції пухлини та зберегти зорові функції ока.

ХТ (ад’ювантна та неад‘ювантна системна ХТ). Масштабні клінічні контрольовані досліджен-ня показали, що ад’ювантна системна ХТ (після енуклеації) сприяє знищенню регіональних та відділених метастазів, уникненню рецидивів і повному одужанню, у той же час – неад‘ювант-на терапія дозволяє значно покращити клініч-ні результати лікування та виживання хворих, яким неможливо провести хірургічне лікуван-ня.

Симптоматичне лікування проводиться відпо-відно до стандартів, а якщо таких не існує – на основі передової практики, підтвердженої до-казами.

Зазначено використання передового досвіду для вдосконалення симптоматичного лікування.

Лікарські засоби. Призначені ліки можна отримати в будь-який час (в тому числі «позаурочні години» для паці-єнтів).

Можливість швидко отримати призначені ліки – важливий момент для забезпечення належно-го симптоматичного лікування.

Результати. Метою вдосконалення служби з лікування Р є досягнення значно вищих результатів ліку-вання.

Згідно з дослідженнями, середньоєвропейські показники виживання вищі у тих країнах, де краща якість клінічних заходів.

Виписка. Форма N027-1/о, затверджена наказом МОЗ України від 22.01.1996 р. Після надання допо-моги гарантується збір і зберігання інформації узгодженого формату.

«Виписка з медичної карти стаціонарного хво-рого зі злоякісним новоутворенням» повинна бути складена у всіх стаціонарах і скеровувати-ся до онкологічного диспансеру за місцем про-живання пацієнта. Заповнення спеціальної до-кументації забезпечить інформацією персонал, який надаватиме допомогу надалі. Крім того, ця інформація може бути використана для ста-тистичної звітності та спостережень.

V. Реабілітація пацієнтів, хворих на Р Психологічна підтримка. Пацієнткам із серйозними психологічними про-блемами чи їх родичам (опікунам) надається допомога клінічним психологом, а за необхід-ності – психіатром.

Наявність психологічної підтримки батьків (опікунів) хворої дитини з боку медичного пер-соналу та психолога позитивно відбивається на її емоційному стані. Додаткова робота з хворою дитиною дитячого психолога дозволяє значно полегшити перебіг захворювання та знизити негативне емоційне забарвлення від діагнос-тичних та лікувальних заходів.



202


Батьки (опікуни) дитини повинні отримати інформацію про методи протезування ока (ор-біти) до початку спеціального лікування.

Клінічний досвід показує, що протезування ока (орбіти) забезпечує нормальний розвиток ана-томічних структур обличчя та значно зменшує подальші психологічні проблеми у дітей.

Тифлопедагогічна підтримка і освіта. Майже всі діти після спеціального лікування Р стають слабкозоримим чи сліпими і потребують навчання і виховання у спеціально створених для них умовах.

Забезпечення технічними засобами для слаб-козорих і сліпих.

Усі діти, які стали сліпими, після лікування Р, потребують забезпечення їх спеціальними приладами для комунікації, навчання, праці, творчого розвитку (аудіоприлади, «розмовляю-чі книги», прилади, персональні комп’ютери, годинники, книги із шрифтом Брайля, тощо), та орієнтації на місцевості (тактильні трости-ни).

Відновлення функцій організму після прове-деного спеціального лікування Р в санаторно-курортних закладах.

Усі діти, яким проведені променева чи ХТ, по-требують відновлення функціонального стану організму з використанням природних та пре-формованних природних факторів в умовах санаторно-курортних закладів.

VІ. Профілактика Р Вторинна профілактика. Р до 40% випадків є генетично детермінова-

ною. Р може бути виявлена на ранніх стадіях захворювання батьками дитини, що створює сприятливі умови для більш ефективного її лікування та високих показників виживання хворих дітей. У 60% випадків Р є спорадичною, однак наявні дані щодо зв’язку між виникненням Р та внут-рішньоутробним інфікуванням дитини віруса-ми HPV-16 та HPV-18, профілактики цієї ін-фекції у матері може стати перспективним напрямком профілактики Р.

VІI. Спостереження за хворими на Р Хворі на Р повинні знаходитись на диспансер-ному обліку в онкологічному диспансері та у районного дитячого лікаря-офтальмолога за місцем проживання. Інформація про диспан-серний нагляд за хворим збирається і зберіга-ється в установленому форматі (ф. № 030-6/о)

Нагляд за дітьми, які перенесли спеціальне лікування з приводу Р, дозволяє здійснювати корекцію їх психологічного стану, проводити заходи з раннього виявлення рецидиву захво-рювання і реабілітацію у зв’язку з ускладнен-нями лікування.

Пожиттєвий нагляд у онкологічному диспансе-рі.

Для хворих на Р існує високий шанс захворіти на первинно-множинні та рлдальші первинні злоякісні новоутворення, які пов’язані із наяв-ністю генетичної схильності (саркома кісток, меланома шкіри), так і внаслідок проведеного лікування – променевої терапії, ХТ (головного мозку, кісток обличчя, крові та кровотворних органів).

Організація офтальмоонкологічної допомо-

ги дітям повинна реалізовуватись на всіх рів-нях медичної допомоги населенню, однак найбільш відповідальним етапом при Р є на-дання діагностично-лікувальної допомоги в

умовах стаціонару, один із варіантів якого формат спеціалізованого центру (Ц).

Враховуючи необхідність діяльності муль-тидисциплінарної бригади, а також наявнос-ті спеціального обладнання для проведення органо- та зорозберігаючої терапії, такий Ц



2010, №34

203

доцільно розташовувати у провідній онколо-гічній клініці країни, на базі якої можливе проведення в повному обсязі діагностичних заходів та спеціальної терапії.

Для реалізації діагностичних заходів такий Ц повинен мати: 1) спеціальне офтальмоло-гічне діагностичне обладнання (В-сканер, панорамну ретинальну камеру, діафаноско-пи); 2) магнітно-резонансний томограф (за-гального користування); 3) патоморфологічну лабораторію (загального користування, з ци-тохімічними маркерами для діагностики Р); 4) генетичну лабораторію (загального корис-тування, за наявністю маркерів та реактивів для визначення мутацій в гені Rb1).

Для здійснення лікувальних заходів у пов-ному обсязі необхідна наявність наступних функціональних підрозділів: 1) відділення променевої терапії (загального користуван-ня); 2) дитяче відділення хіміотерапії (зага-льного користування, з ліжками для хворих на Р) та лабораторією контролю гомеостазу хворих; 3) окрема офтальмологічна опера-

ційна (з обладнанням для мікрохірургічних втручань на оці та його придатках, кріодест-руктором, ендолазером, діагностичним об-ладнанням) із забезпеченням анестезіологіч-ного супроводу хірургічних та діагностичних втручань; 4) окрема офтальмологічна радіо-хірургічна операційна зі сховищем радіак-тивних аплікаторів для ока та обладнанням для хірургічних втручань на оці й забезпе-ченням анестезіологічного супроводу хірур-гічних втручань.

Не доцільним є розташування Ц для ліку-вання дітей на Р на базі офтальмологічних закладів, внаслідок відсутності можливостей реалізації дітям діагностично-лікувальної до-помоги в повному обсязі, відповідно до за-пропонованого «Протоколу організації надан-ня допомоги дітям, хворим на Р в Україні».

Відповідно до кількості дітей, хворих на Р, в Україні достатньо відкрити один дитячий офтальмоонкологічний Ц на 15 ліжок. Розра-хунок потреб у спеціалізованих стаціонарних ліжках наведено в табл. 2.

Таблиця 2. Нормативи профільних ліжок у дитячому офтальмоонкологічному Ц для

лікування Р

Стадія Р

Сер

едня

к-с

ть

разі

в пе

ребу

-ва

ння

на л

іжку

пр

отяг

ом р

оку

Сер

едня

три

ва-

ліст

ь пе

ребу

ванн

я

на л

іжку

(дні

в)

Сер

едня

су-

мар

на к

іль-

кіст

ь лі

жко

-дн

ів н

а од

ного

хв

орог

о С

еред

ня к

іль-

кіст

ь «н

ових

» хв

орих

на

рік

С

умар

на к

іль-

кіст

ь по

тріб

них

ліж

ко-д

нів

на

рік

Роз

раху

нок

по

тріб

них

лі-

жок

на

рік

І 2,5 15,8 39,5 1 39,5 ІІ 6,5 19,5 126,75 2 253,5 ІІІ 11,0 21,0 231,0 17 3927 ІV 4,0 25,0 100,0 10 1000

Загалом 30 5220 Сумарна кількість ста-ціонарних ліжок на рік 5220 Середня робота ліжка на рік 348,0*

Розрахункова кіль-кість потрібних ліжок 15,0

Примітка: * профілактика ліжка 12 днів на рік (1 день на місяць)

Висновки: 1. У результаті проведеного дослідження

розроблено уніфікований організаційний стандарт надання населенню офтальмоон-кологічної допомоги на всіх рівнях її на-дання, що дозволить, на нашу думку, знач-но покращити показники виживання та якості життя дітей із ретинобластомою, при цьому забезпечити її високу якість та

рівень доступності для населення. 2. Вважаємо за необхідне розроблений нами

проект клінічного протоколу рекоменду-вати держдепартаменту стандартизації медичних послуг ДП «Державний екс-пертний центр» МОЗ України для роз-гляду можливості подальшого затвер-дження і впровадження.



204

Література: 1. Посібник для розробників клінічних ре-

комендацій/медичних стандартів / Заг. ред. Г. Росс, О. Новічкова / NICARE. – К., 2006. – 166 с.

2. Ретинобластома / Лучевая терапия в дет-ской онкологии / Э. Гальперин, Л.С. Кон-стайн, Н. Дж. Тарбел, Л.Е. Каган / Пе-ревод с англ.: О.И. Щербенко. – М.: Ме-дицина, 1999. – С. 178–214.

3. Саакян С.В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение) / Саакян С.В. – С.: Медицина, 2005. – 200 с.

4. Abramson D.H. The focal treatment of reti-noblastoma with emphasis on xenon arc photocoagulation / D.H. Abramson // Acta. Ophthalmol. Suppl. – 1989. – Vol. 194. – P. 3–63.

5. Bairey O. Orbital and adnexal involvement in systemic non-Hodgkin’s lymphoma / O. Bairey, I. Kremer, E. Rakowsky // Cancer. – 1994. – №9. – P. 2395–2399.

6. Bero L.A. How consumers and policymak-ers can use systematic reviews for decision making / L. A. Bero, A. R. Jadad // Ann. In-tern. Med. – 1998. №127. – Р. 37–42.

7. Font R. Immunoblastic B-cell malignant lymphoma involving the orbit and maxil-lary sinus in a patient with AIDS / R. Font, R. Laucinca, R. Patrinely // Ophthalmol-ogy. – 1993. – №9. – P. 966–990.

8. Meade M.O. Selection and appraising stud-ies for a systematic review / M.O. Meade, W.S. Richardson // Ann. Intern. Med. – 1997. – №127. – Р. 531–537.

9. Orbital lymphoma; Results of radiation therapy / H. Lan, E. Chua, Т. Yang, F. Chua // Ann. Acad. Med. (Singapore). – 1998. – №4. – P. 474–477.

10. Retinoblastoma: survival, age at detection and comparison 1914-1958, 1958-1983 / D. H. Abramson, R.M. Ellsworth, N. Grum-bach [et al.] // J. Pediatr. Ophthalmol. Stra-bismus. – 1985. – Vol. 22. – P. 246–250.

УДК 616.7-006-487:01.5+614.2/615.072 СТАНДАРТИЗАЦИЯ СИСТЕМЫ ОРГАНИЗАЦИИ ОФТАЛЬМООНКОЛОГИЧЕСКОЙ ПО-МОЩИ ДЕТЯМ, БОЛЬНЫМ РЕТИНОБЛАСТОМОЙ А.С. Гудзь1, С.А. Рыков2, Д.В. Варивончик3 Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого1, г. Львов, Украина Национальная медицинская академии последипломного образования им. П.Л. Шупика2, г. Киев, Украина ГУ «Институт медицины труда АМН Украины»3, г. Киев, Украина Резюме: Разработан унифицированный организационный стандарт предоставления офтальмоонко-логической помощи детскому населению, в частности с ретинобластомой, на всех уровнях медицин-ской помощи, рассчитана потребность в специализированном стационарном коечном фонде для ле-чения данной категории больных. Ключевые слова: ретинобластома, организация помощи, стандарт.

UDC 616.7-006-487:01.5+614.2/615.072 STANDARDIZATION OF THE OPHTHALMO-ONCOLOGIC AID ORGANIZATION SYSTEM OF CHILD WITH RETINOBLASTOMA A.S. Hudz1, S.O. Rykov2, D.V. Varyvonchyk3 Danylo Halytsky Lviv National Medical University1, Lviv, Ukraine, P.L. Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education2, Kyiv, Ukraine SI «Institute for Occupational Health of AMS of Ukraine»3, Kyiv, Ukraine Summary: Was developed unified the organizational standard of ophthalmo-oncologic medical aid as-signment for children with retinoblastoma, at all levels of medical services. Was calculated the necessity of the specialized in-patient ward amount for treatment of this category of patients. Keywords: retinoblastoma, the organization of medical aid, the standard.


Анотації наукових робіт


2010, №34

205

Анотації наукових робіт UDC 615.012.1:547.789.1

4-THIAZOLIDINONES AND RELATED HETEROCYCLIC SYSTEMS. NEW SCIENTIFIC DIRECTIONS OF THE DEPARTMENT OF PHARMACEUTICAL,

ORGANIC AND BIOORGANIC CHEMISTRY OF DANYLO HALYTSKY LVIV NATIONAL MEDICAL UNIVERSITY

B.S. Zimenkovsky, R.B. Lesyk Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine

e-mail: [email protected] The aim of the research: Biologically active 4-azolidinone and related heterocyclic derivatives are the long-term and the most successful LNMU scientific project in pharmacy. In general it’s grounded on three base directions: а) synthetic investigations, b) biological activity studies, c) rational ap-proaches (virtual screening, QSAR-analysis, docking etc.) to the design of «drug-like» molecules. The aim of our project is discovery and development of innovative drugs with original mechanism of ac-tion and sufficient pharmacological and toxicological profile. Materials and methods: Our synthesis strategy was based on chemical modification of azolidinone cycle in positions 2, 3, 4 and 5 using various types of reaction (Knoevenagel condensation, [2+3]-cycloconden-sation, reaction of N-alkylation, acylation, heterodiene synthesis, «domino»-reaction etc). Biological activity studies were conducted within the framework of scientific programs of National Institutes of Health (Bethesda, USA), taking into account globalization and modern requirements to the reliability of biological activity screening results: a) DTP of NCI for anticancer activity, b) TAACF for anti-tuberculosis activity and c) AACF for antiviral activity of NIAID. Results: As a result of synthetic research we obtained the in-home library of more than 5000 com-pounds. More then 2000 biological assays have been conducted, which allowed identifying 161 hit-compounds with anticancer action, 40 «hits» with antimycobacterial and 30 «hits» with the activity against different viruses’ types/strains. Up to date 7 compounds have been tested or currently are under in-depth in vivo studies according to decision of NCI Biological Evaluation Committee. There was also observed antiviral pattern of azolidinone-based compounds against НВV, НСV, Flu A&B, as well as selected one active compound against SARS and one - against Tacaribe (biodefence viruses member). For obtaining of the compounds with improved «drug-like» characteristics and determination of pos-sible mechanisms of the biological activity QSAR analysis and flexible docking studies had been per-formed using the software packages from Openeyes and Schrodiner. As a preliminary result it was established, that the most probable biotarget for anticancer compounds from our in-home library are tubulin molecule or Bcl-XL-BH3 protein complex. Conclusions: Perspectives and tasks of our future research are the following: a) optimization of lead-compounds biopharmaceutical characteristics, b) optimization of «lead-compounds» by rational design methods, c) identification of biomolecular targets of anticancer, antiviral and anti-tuberculosis azolidinone-based derivatives, d) utilization of modern drug delivery systems for «drug-candidates». UDK 615.012.1:547.789/.793

SYNTHESIS OF 3-(3,5-DIARYLPYRAZOL-1-YL)-1,3-DIHYDROINDOL-2-ONES AND SCREENING OF THEIR ANTITUMOR ACTIVITY

D.Ya. Havrylyuk1, B.S. Zimenkovsky1, I.O. Stepanenko1, Andrzej Gzella2, R.B. Lesyk1 Danylo Halytsky Lviv National Medical University1, Lviv, Ukraine

Karol Marcinkowski Poznan University of Medical Science2, Poznan, Poland e-mail: [email protected]

The aim of the research: The pharmacophore hybrid approach is an effective and commonly used method in modern medicinal chemistry to design and synthesis of novel biologically active agents. Coupling of two different bioactive molecules with complementary pharmacophoric functions or with different mechanisms of action often showed synergistic effects. Based on these background and the results of our previous research, in the present work have been proposed the design and synthesis of novel 2-oxoindole-pyrazole conjugates as potential antitumor agents. Materials and methods: Following the reaction of 3,5-diarylpyrazolines with derivatives of isatin the 3-(3,5-diarylpirazol-1-yl)-1,3-dyhidroindol-2-ones have been synthesized. The structures of com-pounds were determined by 1H, NMR, LC-MS and X-ray analysis. Anticancer activity of synthesized



206

compounds toward 60 human tumor cell lines panel (leukemia, melanoma, lung, colon, CNS, ovar-ian, renal, prostate and breast cancers) was evaluated in National Cancer Institute. Results: As started reagents for synthetic studies were used 1,3-diarylpropenones which in the reac-tion with hydrazine yielded the corresponding 3,5-diarylpyrazolines. It was established, that in the reaction between the 3,5-diarylpyrazolines and isatin derivatives in ethanolic solution, the reaction time varied from 0,5–1 hour, afforded the 2-oxoindole-pyrazole conjugates. Probably, the mechanism of mentioned reaction includes the nucleophilic attack of the amine at position C-3 of isatin and sub-sequent intramolecular reaction with dehydrogenation of pyrazoline moiety. The synthesized com-pounds revealed insignificant activity on tested cell lines in 10 М concentration in the in vitro screen. However the selective influence of tested compounds on several cancer cell lines was ob-served. Thus, compound 2b possessed cytotoxic effect on non-small cell lung cancer NСІ-Н522 cell line (GР = -8,87%) and 2f – on leukemia CCRF-CEM cell line (GР = -7,58%). One should note, that the most active compound 2e showed cytostatic effect on 16 cell lines from 58 and cytotoxic effect on ovarian cancer OVCAR cell line (GP = -50,93%) and breast cancer HS 578T cell line (GP = -0,63%). Finally, compound 2e was selected in advanced assay against a panel of approximately sixty tumor cell lines at 10-fold dilutions of five concentrations and demonstrated significant antitumor activity (GI50 = 4.5M) without selectivity towards the illness subpanel (SI < 2). Conclusions: Based on pharmacophore hybrid approach the design and synthesis of new non-condensed compounds (3-(3,5-diarylpirazol-1-yl)-1,3-dyhidroindol-2-ones) have been performed. The mechanism of reaction between pyrazolines and isatines has been proposed. Pharmacological screen-ing allowed us to identify predictable antitumor activity of synthesized compounds.

UDK 615.211:616-002.5 MOLECULAR DOCKING USAGE FOR ANTITUBERCULOSIS ACTIVITY PREDICTION OF

ISONIAZID DERIVATIVES I.V. Drapak, B.S. Zimenkovsky, V.V. Ogurtsov

Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine e-mail: [email protected]

The aim of the research: Performing molecular docking to model biotarget – mitochondrial cyto-chrome-c-peroxidase and construction the mathematical model describing correlation of antitubercu-losis activity of isoniazid derivatives with the value of their affinity to the target. Materials and methods: The tested compounds structure optimization was carried out by applying the HyperChem 7.5., using the molecular mechanics (MM+) and semi-empirical quantum chemical methods (АМ1). Docking research was carried out with the use of «Quantum 3.3.0.Demo» software. Protein-ligand docking studies were undertaken using three-dimensional protein structures available in Protein Data Bank (PDB). Construction of mathematical models was accomplished with the use of BuіldQSAR program. Results: Docking studies of 26 isoniazid derivatives for the model biotarget were carried out. On the basis of obtained scoring function IC50 and parameter of antituberculosis activity had been con-structed the adequate model of «рСМІК – pIC50» correlation, with the sufficient predictable ability. Conclusions: 1. Docking research of 26 isoniazid derivatives for model biotarget - cytochrome-c-peroxidase had

been carried out basing on the known mechanisms of action of isoniazid derivatives and using «Quantum 3.3.0.Demo» software.

2. Obtained docking findings to cytochrome-c-peroxidase confirm the hypothesis about the first link of antituberculosis action of isoniazid derivatives via interaction with catalases-peroxidases and forming of active isoniazid form that on the next phase generate adducts of isonicotinoyl hy-drazide fragment with NAD and inhibit functioning of enoyl reductase. The enzyme enoyl reduc-tase disrupts biosynthesis of micolic acids of cell wall and other structural elements of mycobac-teria.

3. Constructed the adequate mathematical model with sufficient predictable ability of correlation of anti-tuberculosis activity indicates and values of their affinity to the active center of cytochrome-c-peroxidase can be used for computer prediction and virtual screening of structurally similar compounds activity.

4. Following the docking results, were proposed possible ways of structure modifications with the aim of target affinity and anti-tuberculosis activity improvement. These results may be used for purposeful synthesis of novel active isoniazid derivatives.



2010, №34

207

UDC 547.398.1:547.461.3 SYNTHESIS AND STUDY OF ANTICONVULSANT ACTIVITY

OF 5-R-PHENOXYMETHYL-1,3,4-OXADIAZOL -2-YL-TIOACЕTIC ACID DERIVATIVES V.А. Georgiyants, L.А. Perekhoda, T.L. Rybalchenko, A.I. Severina, V.V. Grynenko

National University of Pharmacy, Kharkiv, Ukraine e-mail: [email protected]

The aim of the research: The synthesis of unknown biologically active 5-R-phenoxymethyl-1,3,4-оxаdіаzоl-2-yl-thioаcetic acid derivatives and their anticonvulsant activity studying. Materials and methods: 5-R-Phenoxymethyl-1,3,4-оxаdіаzоles derivatives, methods of UV- and 1Н NMR spectroscopy, elemental analysis. Results: It had been synthesized series of new 5-R-phenoxymethyl-1,3,4-оxаdіаzоl-2-yl-thioаcetic acid derivatives by alkylation of 5-R-phenoxymethyl-2-mercapto-1,3,4-оxаdіаzоles with α-chloroace-tophenones or сhloroacetamides. The reaction was carried out in the presence of the equivalent amount of the base. The structure of obtained compounds was improved by the methods of UV- and 1Н NMR spectroscopies. Using the PASS program the prediction of their pharmacological activity was carried out. According to the virtual screening results by the PASS program the synthesized substances are not perspective anticonvulsants. The experimental results of studying a pharmacolo-gical activity have shown that the synthesized compounds are perspective anticonvulsants on the thiosemicarbazid model of seizure despite the data prediction of the PASS program. Conclusions: 1. The series of new not described in literature 5-R-phenoxymethyl-1,3,4-оxаdіаzоles-2-yl- thio-

аcetic acid derivatives were synthesized. 2. The obtained compounds displayed anticonvulsant activity. The presence of 2-methyl-5-

isopropylphenoxymethyl substituent in the molecule of 1,3,4-оxаdіаzоl is the optimal molecular fragment for display of anticonvulsant activity.

UDC 615.31:547.856.1].076

SYNTHESIS, FUNCTIONALITY OF ACYLDERIVATIVES OF 5-HIDRAZINOCARBONYL-2,4-DIMETHYL-1Н-PYRROLE-3-CARBOXYLIC ACID

ETHYL ESTER AND THEIR ANTIOXIDANT ACTIVITY V.O. Astakhina1, M.V. Voevudsky1, S.I. Kovalenko2, A.V. Harchenko1

Ukrainian State Chemical-technology University1, Dnipropetrovsk, Ukraine Zaporizhzhia State Medical University2, Zaporizhzhia, Ukraine

e-mail: [email protected] The aim of the research: Based on PASS C&T program the potential activity of different classes of the 5-hydrazinocarbonyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives had been evaluated. Early biological studies in vitro confirmed the significant antioxidant activity of all the synthesized hydrazides on various models of the free radical oxidation initiation. Thus, the aim of the present research was the synthesis of new 1,2-diacylhydrazine derivatives with pyrrole moiety, their modifications to 1,3,4-oxadiazoles and evaluation of their antioxidant activity. Materials and methods: Following the acylation and further cyclisation of the 5-hydrazinocarbonyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester the non-condensed systems with pyrrole and oxadiazole cycles had been synthesized. The structures of compounds were deter-mined by IR and 1H, NMR analysis. The antioxidant activity in vitro of the synthesized compounds was evaluated on the models of initiation of free radical oxidation. Results: As started reagents for synthetic studies was used the ethyl ester of 5-hydrazinocarbonyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid which in acylation reaction with acid chlorides and anhy-drides yielded the corresponding 1,2-diacylhydrazine derivatives. Based on further cyclisation of syn-thesized compounds in POCl3 medium the non-condensed systems with pyrrole and 1,3,4-oxadiazole cycles were synthesized. The synthesized compounds in the in vitro screen revealed significant anti-oxidant activity on the model of initiation of free radical oxidation. The SAR analysis revealed that antioxidant activity of 2-(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-[1,3,4]oxadiazoles is sensitive to the nature of substituent in position 5 of oxadiazole cycle. Conclusions: The reaction of acylation of 5-hydrazinocarbonyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester and optimal conditions of their cyclization to the corresponding 1,3,4-oxadiazoles had been studied. Significant antioxidant activity of the synthesized compounds on various models of ini-tiation of free radical oxidation was confirmed by carried out biological research. The promising sub-



208

stances have been selected which can be the basis for further chemical optimization and direct syn-thesis of new derivatives as potential antioxidant agents. UDK 615.012.1:547.789/.793

ANTIPROTOZOAL ACTIVITY OF NON-CONDENSED SYSTEMS WITH THIAZOLIDINE AND PYRAZOLINE FRAGMENTS IN MOLECULES

D.Ya. Havrylyuk1, B.S. Zimenkovsky1, N.I. Zelisko1, Philippe Grellier 2, R.B. Lesyk1 Danylo Halytsky Lviv National Medical University1, Lviv, Ukraine

Museum National d'Histoire Naturelle, Paris, France e-mail: [email protected]

The aim of the research: One of the promising areas of research of 4 thiazolidinones is the search of potential antiparasitic, including anti-trypanosoma agents. Among the mentioned compounds the 5-arylidene-4-thiazolidinones were identified as inhibitors of Trypanosoma brucei dolicholphosphate mannose synthase (DPMS). Besides it was established that aryl-4-oxothiazolylhydrazones inhibited the growth of Trypanosoma cruzi at non-cytotoxic levels. Therefore, the further studying of anti-trypanosoma activity of non-condensed derivatives with thiazolidine and pharmacologically attrac-tive pyrazoline fragments is a promising and reasonable direction. Materials and methods: For screening of anti-trypanosoma activity the bis-thiazolidines, 2(4)-pyrazoline-substi-tuted 4(2)-thiazolidinones and 4-thiazolidinones with pyrazoline fragment in posi-tion 5 has been selected. The preliminary screening of anti-trypanosoma activity has been performed against Trypanosoma brucei brucei at two concentrations (10 g/ml and 1g/ml). The highly active compounds were selected in advanced assay against Trypanosoma brucei brucei and Trypanosoma brucei gambiense at 2-fold dilutions of twelve concentrations. Results: The results of antiprotozoal activity in vitro have shown that the compounds have a differ-ent influence on a cell growth of Trypanosoma brucei brucei (range of percent growth inhibition at 10 g/ml concentration was -4,31 98,79%). Among the bis-thiazolidines the compound 2c demonstrated the highest inhibition of this strain in concentration 10 g/ml (62.77%), while the other compounds (1a-1c,2a) showed the inhibition activity less then 20%, and compound 2b characterized by the growth-stimulating effect. It should be noted that the combination of thiazolidine and pyrazoline fragments in one molecule (compounds 3-6) leads to a significant enhancement antiprotozoal activ-ity, except for compounds 6b. Thus, 2-pyrazolinesubstituted 4-thiazolidinones 3a and 3b showed moderate activity at concentration 10 g/ml (32,73% and 68,02%, respectively), whereas 4-pyrazolinesubstituted analogues 4a,4b demonstrated the high inhibitory effect (98,79% and 98,63%). Among the 4-thiazolidinone derivatives with pyrazoline fragment at position 5, the compound 6a showed the highest activity, the percent growth inhibition in a 10 g/ml and 1 g/ml concentrations was 97,91% and 52,14%, respectively. Finally, compounds 4b and 6a were selected in advanced assay against Trypanosoma brucei brucei and Trypanosoma brucei gambiense at 2-fold dilutions of twelve concentrations. The results of study-ing showed the promising activity of compound 6a on both parasite strains IC50 (TBG)=3,15 g/ml and IC50 (TBB)=2,67 g/ml, while compound 4b on the background of high activity against TBB (IC50 =3,01 g/ml) demonstrated the low activity against TBG (IC50>10 g/ml). Conclusions: A screening of anti-trypanosoma activity in vitro of non-condensed derivatives with thiazolidine and pyrazoline fragments has been performed. The choice of the objects of research was based on the structural similarity of basic heterocycles with arylidenethiosemicarbazones, which are the known class of anti-trypanosoma agents. The combination of the thiazolidine and pyrazoline fragments in one molecule enhanced the potency in comparison with the bis-thiazolidines. The «hit-compounds» 4b and 6a have been identified, which have shown the promising activity in vitro against Trypanosoma brucei brucei.



2010, №34

209

UDC 615.07: 543.57: 678 STABILITY INVESTIGATION OF NEW ANTIALCOHOL AND ANTINARCOTIC

PROLONGED PARENTERAL PHARMACEUTICAL PREPARATION «NALTETLONG» N.L. Zayarnyuk1, O.M.Cherpac2, O.V. Fedorova1, V.V. Kochubei1, O.Ye. Shiyanenko2, R.S. Gass3,

V.P. Novikov2 National University «Lviv Polytechnic»1, Lviv, Ukraine

Co Ltd Pharma Life2, Lviv, Ukraine Danylo Halytsky Lviv National Medical University3, Lviv, Ukraine

e-mail: [email protected] The aim of the research: is stability determination, optimal terms and methods of sterilization and terms of storage of new antialcohol and antinarcotic prolonged parenteral pharmaceutical preparation. Materials and methods: Thermal stability of standards by differential thermo analysis was stud-ied. Standards were analyzed on a device Q-1500D of the system «PaulikPaulikErdey» in the dy-namic mode in the area of temperatures from 20 to 200°C and atmosphere of air. The control of pharmaceutical preparations standards quality was carried out by visual control, рН-measuring. Ul-traviolet specters were recorded on a Specord M-40 spectrophotometer. Infrared specters of compo-nents were recorded on a Specord M-80 spectrophotometer in tapes and in the pills of KBr. The sta-bility of injection preparations components structures was confirmed also by proton NMR spectros-copy. NMR specters were recorded on a Varian Models Vxr-300 in DMSO solution. Results: From the one side, terms of storages of pharmaceutical preparation was limited by the area of low temperatures (< 2°С), as a result of intermolecular co-operation forces destruction. From the other side, there were limited by the high temperatures (≥40°С), since components of pharmaceutical preparation were collapse. The supervision of discoloration and рН of pharmaceutical preparation standards at different temperatures and time of exposition rosined, that the optimum temperature of storage was 28°С, index of рН was 6,776,91, the color of solution was light yellow (during 12 months from the date of preparing). The results of UV-, IR- and NMR- spectroscopy confirmed the constancy of molecular structure of components of preparation in temperatures ranges from 2 to 25°С. Conclusions: Optimum terms and method of its sterilization and condition of storage of new phar-maceutical preparation have been certain. UDK 615.012.1:547.789.1

«DOMINO» PROCESSES BASED ON THE HETERO-DIELS-ALDER REACTION IN THE SYNTHESIS OF POLYCONDENSED THIOPYRANOTHIAZOLE DERIVATIVES

A.P. Kryshchyshyn, B.S. Zimenkovsky, R.B. Lesyk Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine

e-mail: [email protected] The aim of the research: Synthesis of complex molecules starting from rather simple reagents re-mains an important problem in modern organic and medicinal chemistry; moreover, one of the most efficient strategies is combining of several reactions in one synthetic procedure. Such type of trans-formation is called a «domino» reaction. The aim of presented work was the development of new methods of thiopyrano[2,3-d]thiazoles synthesis in «domino» processes based on the hetero-Diels-Alder reaction for «drug-like» molecules design. Materials and methods: The synthetic investigations was held according to the general ap-proaches of potential biological active substances search, using «Merck» (Germany) and «Sigma-Aldrich» (USA) reagents. The structures of newly synthesized compounds were confirmed by elemen-tal analyses, 1H NMR spectroscopy. Results: Using synthetic approach to the synthesis of the condensed polycyclic systems with thiopyrano[2,3-d]thiazole scaffold based on «domino» Knoevenagel-hetero-Diels-Alder reaction devel-oped by us, we have obtained (5aRS,11bSR)-3,5a,6,11b-tetrahydro-2H,5H-chromene[4’,3’:4,5]thiopy-rano[2,3-d][1,3]thiazole-2-thione for the first time. Interaction of 2,4-thiazolidinedithione with 2-allyloxybenzaldehyde occured in the acetic acid medium in the presence of anhydrous sodium acetate at room temperature (method A). We have worked out the alternative synthetic method which con-sisted in the thionation of 5-(2-allyloxyphenylmethylidene)-2-thioxo-4-thiazolidinone with the phos-phorus pentasulfide in the medium of anhydrous 1,4-dioxane (method B). Moreover, as in the previ-ous case (method A), the highly stereoselective tandem chemical process was observed, that may be



210

interpreted as «domino» thionation-hetero-Diels-Alder reaction. (5aRS,11bSR)-3,5a,6,11b-Tetrahyd-ro-2H,5H-chromene[4’,3’:4,5]thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazole-2-thione stereoconfiguration (trans-confi-guration of substituents in the positions 5a and 11b) is confirmed based on the coupling constants (J = 10 Hz) between the 5a and 11b protons in the 1H NMR spectra. Conclusions: New «domino» Knoevenagel- and thionation-hetero-Diels-Alder reactions have been proposed that allow to obtain thiopyrano[2,3-d]thiazole polycyclic heterosystems with high stereo-control. Examined tandem transformations revealed to be new direction of heterocyclic derivatives design as potential «drug-like» molecules. UDC 614.2:[61:001.8] EVIDENCE-BASED SOCIAL MEDICINE – MODERN TREND IN THE DEVELOPMENT OF HEALTH CARE: PROBLEMS AND PROSPECTS FOR IMPLEMENTATION IN UKRAINE

A.B. Zimenkovsky 1, D.V. Danko 2, M.K. Hobzey3

Danylo Halytsky Lviv National Medical University1, Lviv, Ukraine Uzhgorod national university 2, Uzhgorod, Ukraine

Department of Health development Ministry of Health of Ukraine3, Kyiv, Ukraine e-mail: [email protected]

The aim of the research: the developing of ways to improve the quality of managerial decisions that are taken in Health Care through the analysis of problems and prospects for the introduction of evidence-based social medicine in Ukraine Health Care system at the present stage. Materials and methods: Theoretical base of the study were recent data of global and domestic in-formation flows due to the considering problem. Practical – the results of our analytical and com-parative study on possible ways to introduce evidence-based social medicine in Ukraine Health Care. The methods which were used: system’s analysis, bibliographic, information search, analytical and comparative, modeling. Results: Identified 10 major problems implementing evidence-based management in Ukraine Health Care, that were standardized for orientation, which makes it possible to further study and develop ways of their overcoming: Human Resources; stereotypes; associated with assessing quality; transformation; scientific research; information; institutionally-structure; international. Conclusions: 1. Today we can say the statement in the global scientific and medical spacious new direction – evi-

dence-based social medicine, which is rapidly expanding abroad. Priority component of this trend – an evidence-based management in health care is not enough known in Ukraine, which requires subsequent systemic health and social care research in this direction in order to improve the quality of managerial decisions in the Health Care.

2. Identified major, in our opinion, implementation problems EBM in Ukraine Health Care resulted in the identification of priority ways to eliminate them and advance the directions follow devel-opment from the perspective of the issues under examination.

3. The primary tasks concerning the implementation of EBM in Ukraine believe: to ensure evi-dence-informed health sector managers at all levels regarding the quality of decision-making; ad-justment this process through the use of e-technology and online resources; introduction into the curricula of postgraduate training for managers of public health at all levels of higher medical institutions III-IV level of accreditation issues related to evidence management in health care; ensure the preparation of professional teachers and experts on the marked issue.

4. Consider evidence-based management in health care an important component of evidence-based social medicine and one of the priority factors of modern concepts of quality management in health care, the main mechanism for improving the quality of managerial decisions.



2010, №34

211

UDC: 614.274.001.83(100) INTERNATIONAL EXPERIENCE OF FORMULARY SYSTEM DEVELOPMENT

V.Ye. Blikhar SE State Expert Centre of Ministry of Health of Ukraine,

Central Formulary Committee of Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine e-mail: [email protected]

The aim of the research: explanation of the mechanism for developing safe, effective policy of ra-tional pharmacotherapy that focuses on the patient and population health, using the experience of countries with effective formulary system. Materials and methods: systemic approach, bibliosemantic, structural-logical analysis. Results: Experience of national formulary system development in European countries, USA, Can-ada and CIS countries was presented, given characteristic of WHO model formulary, as a model for countries, starting the process of formulary development. Conclusions: 1. Analysis of the introduction of formulary system, as the basis of rational pharmacotherapy in

developed countries, indicates its effective operating in various forms of health care financing – state, private and financing by social insurance.

2. The main aim of formulary system introduction is to improve the accessibility to effective, safe medicines and possibility of their rational use.

UDC:614.274:362123 PROCESSING OF LOCAL MEDICINES FORMULARY ON THE EXAMPLE OF A CERTAIN

IN-PATIENT: PROBLEMS AND POSSIBLE WAYS OF DECISION Yu.S. Nastyukha1, A.B. Zimenkovsky1, О.О. Filts2

Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine1 Public 8th Municipal Clinical Hospital, Lviv, Ukraine2

е-mail: [email protected] The aim of the research: To undertake the local medicines formulary in one of Lviv’s in-patients hospitals, find current problems of this process and search the ways of their effective solution. Materials and methods: Were used system and comparative analysis, methods of modeling. Results: According the algorithm, registered in a valid regulatory and legal framework, local medi-cines formulary of one of in-patient hospitals was carried out, thus allowing distinguishing 5 key-points of local formulary arrangement. Worked out formulary included 315 medicinal products ac-cording to INN, this represented 311 denominations according to ATC code. Conclusions: 1. Prevalence in local formulary recieved medicinal products, which correspond to main direction of

hospital activity, positively characterizes processed formulary, appearing as a certain criterion of its assessment, however objective appraisal of the local formulary may be given only on the basis of further experience of its practical application and results of АВС/VEN analysis.

2. Quality of worked out local hospital formulary depends on different factors, but, since clinical protocols are the most important of them, there is an urgency of its revision and harmonization with taking into account the evidence-based medicine data with the aim of improvement and standardization of structure, in the pharmacotherapy part in particular.

3. Results of analysis of regulatory and legal framework, which regulates the order of local formu-lary processing, allowed determining the questions, which are not reflected in the framework and, by our opinion, require examination and confirmation. For giving medical attendance at budget expense hospital buys such as immunobiological remedies as serums, vaccines, anatoxins etc.; medicinal products (syringes, systems for infusion, dressing materials etc.) belong, according our opinion, to consumables and this indicates the necessity of their inclusion in local formulary.

4. Taking to consideration the initiation of national formulary system to medical practice in Ukraine and setting out the therapeutic committees in hospitals, with new pharmacy profession-als – clinical pharmacist as their members, competent professionals in working out and perma-nent renewal of local medicines formulary, till now employment of clinical pharmacists in hospi-tals still remains one of actual problems.

5. In the present situation it does not seems to be possible to employ a clinical pharmacist in every hospital because of insufficient number of trained specialists, with introduction of specialization



212

on «Clinical pharmacy» with obtaining a certificate according to established pattern, and first, for already employed in hospital pharmacists, will settle the personnel problem.

UDC 615.1.616](091)(477.83)

SEARCH OF HISTORY PRE-REQUISITES OF DEVELOPMENT OF CONTEMPORARY CLINICAL PHARMACY ON THE TERRITORY OF UKRAINE. COMMUNICATION ІI

A.L. Fedushchak1, R.A. Chaykivskyi1, V.A. Syatynya2, Ya.M. Lozynska3 Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine

Uzhgorod national university, Uzhgorod, Ukraine Lviv regional scientific medical library, Lviv, Ukraine

e-mail: [email protected] The aim of the research: to study of historical pre-requisites and the way of the development of national medicine and pharmacy under the influence of geopolitical and historical circumstances from the Prince’s period till XIX century. Materials and methods: Were studied different information materials written and published in Ukraine or in neighboring countries. Such methods as: historical periodicity, biblio-semantic, struc-tural-logical and comparative analysis have been used. Results: Absence of written sources about the concerned problem remained without solution many ques-tions about establishment and development of national pharmacy and medicine in the middle ages that is why systematization and analysis of reliable facts of the history of healing on the territory of Ukraine and its neighboring countries is very important. Grounded on the analysis of the available sources of informa-tion it has been revealed that, alongside with other factors, a significant role in the establishment and development of pharmacy in the territory of Ukraine and its neighboring countries was the fact that their inhabitants belong to different informational mediums. Conclusions: 1. Equally with other factors, specific informational medium had the leading position in the main-

tenance and development of pharmacy in Ukraine during ХХVІІІ centuries that should be of great importance in future studies about history of medicine/pharmacy.

2. Development of national medicinal science was greatly determinate by specificity of official writ-ten language (Cyrillic alphabet) that holds away our country from a lot of increasing scientific in-formation and delayed the civilization development.

3. Such affecting factor as geopolitical in the formation and development of national pharmacy was less significant then the “specific” way in the hold back information medium.

4. A thousand-years ago long existence in various lingual civilization environments had significant influence on the ways and phases of the development of scientific and practical medicine in dif-ferent regions of Ukraine, but during further historical periods positively influenced the result in integration of knowledge and experience.

UDC: 615.015+615.45+001(091)”71”

HISTORY OF REMEDIOEFFECTOLOGY: FORMULATED PREPARATIONS, EVOLUTION OF TECHNOLOGY AND TERMINOLOGY

K.I.Makukh, R.A.Chaykivsky, A.B.Zimenkovsky Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine

e-mail: [email protected] The aim of the research: To compare peculiarities of interpretation of the definitions of formulated preparations with regard to the evolution and development of their industrial technology. Materials and methods: Systemic and historical analyses, bibliographical, comparative and biblio-semantic methods have been used in the research. Results: Basic definitions of the formulated preparations, such as: powders, tablets, ointments, lini-ments, tinctures, decoctions, infusions, suppositories reflect contemporary advanced their industrial technology, at the same time, they maintain the essence of previous formulations. With the develop-ment of pharmaceutical technologies, a great deal of formulated preparations of the past have un-dergone significant alterations aimed removing their drawbacks, they served prototypes for the con-temporary pharmaceutical preparations capable of following the update requirements concerning convenience of their usage and obtaining therapeutic benefits within the shortest possible period of time.



2010, №34

213

Conclusions: 1. Already as far back as in the second half of the 17th century, have been used pharmaceutical pre-

parations, a great deal of which became prototypes of contemporary medicinal products after un-dergoing a complicated period of evolution and improving due to the development of pharmaceu-tical technologies.

2. Results of conducted analysis of the nomenclature of used in the 20th century and in the previous periods formulated preparations have proved that active agents of the latest majority of them were medicinal plant materials. In contrast, a considerable part of active agents of the contem-porary medicinal products are compounds of the synthetic origin whose production became pos-sible due to result of advancements of the purposeful synthesis.

3. Development of pharmaceutical and medical sciences brought about significant changes of the technology of formulated preparations which have obviously reflected in their update definitions without having changed the essence of previous formulations. We consider it necessary that glos-sary of formulated preparations be compiled, contemporary interpretation of their definitions be given and compared with the terminology of the past in order to unify these definitions and ap-proaches to the research of the remedioeffectologies history.

UDC: 614.21.2:615].003.2

THE PROCESSING OF AUDIT METHODOLOGY THE MEDICAL/PHARMACEUTICAL INSURANCE AS AN IMPORTANT ELEMENT OF MEDICAL/PHARMACEUTICAL

INSURANCE ORGANIZATION O.B.Boretska, A.L. Fedushchak


The aim of the research: To process the model of medical/pharmaceutical insurance expert’s activ-ity in a health care institution and the insurance methodology of medical/pharmaceutical insurance audit. Materials and methods: Objects of the research: medical prescription sheets of hospitalized in a surgical department patients of one of hospitals in Lviv from the period of 2008 with the diagnosis of felon (whitlow), price lists from 2009. The following methods were used: system, bibliographic, phar-macoeconomics analysis and modeling. Results: Have been modeled clinical situations with the case of the felon (whitlow) pharmacother-apy, namely the patient’s standard clinical situation and the patient’s real clinical situation grounded on information sources analysis. The comparative patient’s models (felon) pharma-coeconomics analysis set that the real pharmacotherapy cost is considerably different from the aver-age patient’s model in comparison with the medical aid assignation standard and in such pathology it turned-out to be 12,4 times more expensive. Basing on the clinical situation modeling with felon (whitlow) pharmacotherapy the methodology of medical/pharmaceutical insurance audit has been worked out. Conclusions: 1. The worked out methodology of medical/pharmaceutical insurance audit, basing on the modeled

clinical situation, can be applied under the conditions of future insurance relations that, by our opinion, will allow us, to optimize cost expenses while maintaining the quality of medical care.

2. The results of the conducted pharmacoeconomics analysis indicate the necessity of medi-cal/pharmaceutical treatment felon (whitlow) technologies standardization, in the unification of control methodological basis, the pharmacotherapy quality examination and also confirm the economic effectiveness of the insurance medical/pharmaceutical expert’s professional activity in Ukraine.



214

UDC 617.541-007-053.2-089.81/.844 EARLY AND LATE RESULTS OF THE TREATMENT OF CHILDREN WITH PECTUS

EXCAVATUM BY MINIMALLY INVASIVE TECHNIQUES A.S. Kuzyk


The aim of the research: To study early and late results of the treatment of children with congeni-tal anomalies of the chest wall by the usage of mini-invasive techniques. Materials and methods: The performed study was based on evaluation of the 106 patients who were treated with minimally invasive repair of pectus excavatum. On 27 (25.47%) patients the clas-sic method, D. Nuss procedure, was performed, 18 (16,98%) of the patients underwent surgery by the method of D. Nuss with J. Bohosiewicz modification, and 61 (57,55%) of the patients underwent the chest repair by the method of D. Nuss with D.Yu. Kryvchenia modification. Results: The results of the repair of congenital anomalies of the anterior chest wall were achieved by the evaluation of the 74 patients for whom the concave steel bars were removed. Based on the scheme of the grade of the treatment, the results were the following: 18 (24,32%) of the patients have perfect results, 39 (52,70%) of the patients have good results, 12 (16,22%) of the patients have satis-factory results and 5 (6,76%) of the patients have unsatisfactory results. Conclusion: Based on the results first can be concluded that the usage of minimally invasive method for the correction of the pectus excavatum in a children gives very good cosmetic and func-tional effects. These methods also reduce the duration of patients’ hospitalization and alleviate the progress of physical and psychiatric rehabilitations. Second, these mini-invasive chest repair meth-ods do not depend on the age of the patient and the stage of the chest wall deformity with the pres-ence of the functional dysfunction and cosmetic defects. Finally, the usage of the enhanced mini-invasive techniques of the repair of congenital deformity of the anterior chest wall, help in prevent-ing of difficult side effects and help in receiving positive results in 95.95% of already treated pa-tients. UDС 614.27

RATIONALIZATION OF BUDGET COSTS APPLICATION, APPOINTED FOR THE PURCHASE OF MEDICINAL PRODUCTS

O.R. Levytska, O.B. Boretska, M.M. Zayats, A.B. Zimenkovsky Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine

e-mail:[email protected] The aim of the research: To work and approve the rationalization method of the of budget costs expenses, appointed for the purchase of medicinal products, on the example of oncologic practice. Materials and methods: objects of investigation were annual state procurement plans of Ministry of Health of Ukraine for 2009 and 2010, registers of state procurement in Ukraine for 2009 and 2010 (at 07.30.10.), in part of medicines for pharmacotherapy of oncologic and oncohematological patients, and also medicines for pharmacotherapy of children with oncologic and oncohematological diseases, State formulary of medicinal products. For the realization of VEN analysis the National list of basic medicines (Decision of Cabinet of Ministers of Ukraine №333 from 03.25.2009), «budgetary» list (there is an order of Ministry of Health of Ukraine from 02.27.2006 №86 with changes, ratified by an order of Ministry of Health of Ukraine from 03.16.2007 №123) were used. The applied methods: bib-liographic, marketing, pharmacoeconomical (ABC/VEN analysis). Results: The rationalization method of budget costs, appointed for the purchase of medicines for cancer patients in 2009 and 2010 based on the double ABC analysis, formal VEN analysis and also their matrix projection had been elaborated. Conclusions: 1. 1.The elaborated rationalization method of budget costs expenses appointed for the purchase of

medicinal products with the help of double ABC and VEN analysis gives the possibility to iden-tify medicines with priority for purchases that allows to increase the efficiency of organizational and management decisions according to the procurement planning of medicines.

2. Testing of the given technique showed that it can be used for carrying out of local formulary of different profiles and levels of medical institutions, as well as for positive medicinal products lists in the implementation of the obligatory medical insurance in Ukraine.



2010, №34

215

UDC 616.056.5+616.153.915-008.6):615.03.003.13 PHARMACOTHERAPY OF DISLIPIDEMIAS IN METABOLIC SYNDROME PATIENTS:

PHARMACOECONOMICAL ASPECTS M.M. Zayats

Danylo Halytsky National Medical University, Lviv, Ukraine e-mail: [email protected]

The aim of the research: To carry out marketing analysis of medicinal products with hypolipi-demic activity, study of real and standard clinical practice, pharmacoeconomic analysis of hypolipi-demic pharmacotherapy, recommended for metabolic syndrome patients with concomitant ischemic heart disease. Materials and methods: The objects of investigation were foreign and national clinical recommen-dations, 326 prescription records of predominant pharmacotherapy of metabolic syndrome patients, hospitalized in two endocrinology departments of Lviv’s in-patient hospitals, the State Register of Medicinal Products of Ukraine 2008-2009, wholesale list from pharmaceutical distributors, January 2010. Methods used: bibliography, marketing and pharmacoeconomic analysis. Results: Marketing investigation of lipid lowering agents nomenclature, revealed that in Ukrainian pharmaceutical market were placed 71 medicinal products (14 – own country and 57 – foreign) which have eight biologically active substances that belong to 6 pharmacotherapeutic groups. The analysis of national and foreign clinical recommendations was conducted in relation to prevalent pharmacotherapy schemes of metabolic syndrome patients during in-hospital treatment. The results of frequency of prescription the lipid lowering agents illustrate that they were used in 27,6% patients: 51 patient received statins (55,4%) and 41 patient (44,6%) – nicotinic acid. Among the statins preference was given to foreign medications (91,3%), most often (35,9%) atorvaststin was prescribed. Conclusions: 1. The analysis of real clinical practice pointed out that statin therapy is not often used for lipid control

of metabolic syndrome patients (15,6%). 2. Prescription of generics, instead of brand medicinal products is the effective way to lower the cost of

lipid control therapy for metabolic syndrome patients. UDC 614.79:616.015.33:615.15.007:615.4:616.12-008.331-08

INCREMENTAL АNALYSIS OF PHARMACOECONOMICAL EFFICIENCY OF PREVALENT SHCHEMES OF HYPOTENSIVE THERAPIES

O.P. Balicka M.I. Pyrogov Vinnytsya National Medical University, Vinnytsya, Ukraine

e-mail: [email protected] The aim of the research: To evaluate СЕА- efficiency profiles of hypotensive medicines Materials and methods: Cohort research based upon 400 patients with hypertension treated in cardiological department at Vinnitsa regional hospital in 20032008 (1054 daily dynamic measure-ments) were carried out. Prevalent schemes of medications accounted for biological and clinical pa-rameters have been considered. Incremental analysis on efficiency of in-patient hypotensive thera-pies was performed with involvement of worked out preference weighted instrument. Results: Basic choice is administration of ACE-inhibitors. The administration of more expensive still more efficient combinations of ACE-inhibitor + -blocker (by effect on systolic and diastolic blood pressure), ACE-inhibitor + diuretic (by effect on diastolic blood pressure), -blocker (by effect on variation of systolic blood pressure) is proved to be relevant. The absence of acceptable efficiency pro-file by effect on health related quality of life is explained by the same dynamic of quality across dif-ferent medicinal products. So the choice by effect on health related quality of life is ACE-inhibitors. Conclusions:

1. Results of incremental analysis of pharmacoeconomic efficiency of commonly used schemes of medicinal products revealed that prescription of ACE-inhibitors in average (common) prices is the optimal choice for first 5-days therapy of hypertensive disease patients.

2. The administration of more expensive still more efficient combinations of ACE-inhibitor + -blocker (by effect on systolic and diastolic blood pressure), ACE-inhibitor + diuretic (by effect on diastolic blood pressure), -blocker (by effect on daily variation of systolic blood pressure) is proved to be relevant from the pharmacoeconomic efficiency point of view.

3. Absence of efficiency profile towards quality of life determines that commonly used combina-tions of antihypertensive medicinal products have the same influence on patients’ quality of life, that’s why the suggested therapy with ACE-inhibitors was the less expensive.



216

4. Slightly effective combination of ACE-inhibitor + -blocker is more expensive for obtaining additional QALYs. Addition of -blocker gives 8788 dr. for one day QALY, that may be toler-ated by wealthy patients with month’s salary over 169000 gr.

5. ACE-inhibitors and combinations ACE-inhibitor + -blocker and ACE-inhibitor + diuretic having evidential better clinical effectiveness, also are options for selection, proven from the point of pharmacoeconomic effectiveness.

UDC 615.036.8:614.27](079.5)

RATIONALITY OF PHARMACOTHERAPY AS EVALUATED BY HEALTH CARE PROFESSIONALS AND FUTURE PROFESSIONALS

Т.B. Ryvak Danylo Halytsky Lviv National Medical University

e-mail: [email protected] The aim of the research: was study of knowledge degree of practical health care professionals and future professionals (students) in relation to pharmacotherapy rationality. Materials and methods: Questioning of 145 respondents under unique, by specially developed pro-tocol, questionnaire. The used standardizing algorithm of the questionnaire allowed achieving the equality of research terms within the limited group. A questionnaire consists with 20 questions, ranked according their direction: pharmaceutical care; economic; motivational (conducts); patient-orientating and other questions. The methods which were used: systematic and analytical analysis, bibliographic, semantic, questioning, computer data processing. Results: The study of knowledge and motivation of health care professional (doctors and pharma-cists) and future professionals (pharmacists and clinical pharmacists) in relation to pharmacother-apy rationality was carried out. Conclusions: 1. More then 13% of respondents are not acquainted with the meaning «rational pharmacotherapy».

It’s understanding in part of economic benefit for a patient the least characteristic for graduate professionals (only 6%); 17% of participants of the research in general does not consider the cost of treatment priority in rational pharmacotherapy.

2. For the objective information about medicinal products only 2% of professionals address an Internet resource. Every 4-th specialist gives advantage to receive information about drugs from colleagues, at the same time; only every 4-th medical practitioner was interested about instruc-tions for drug’s medical use, while this source of information is applicable for the half of polling students, almost (47%).

3. Almost 60% of health care professionals exposed adverse drug reactions of prescribed medicines during the last year, that make 69% of them to abolish appointed medicines. However, only 6% of medical practitioners filled a report form about adverse drug reactions.

4. The preserved respondents’ anonymity revealed the utterance for the necessity of control and monitoring of medicines prescribing – 93%. Although 9% of all respondents had the objections against implementation of pharmacotherapy quality control by independent professional expert.

5. More then 97% of respondents inform about the usefulness of complementary seminars concern-ing the questions about rational pharmacotherapy. This fact makes possible to recommend for higher medical (pharmaceutical) educational establishments to revise the educational programs for under- and post-graduated professionals, put in the context of the noted problems.

6. Majority of the respondent professionals (83%) needs additional information about medicinal products clinical effectiveness and efficiency in their every day activity, that induces us to search out new forms of it’s presentation. This was presented in the informative medicinal product standard as especially elaborated medicinal product formulary monograph.



2010, №34

217

UDC 615.035.5 INADEQUATE PRESCRIBING IN TYPICAL CLINICAL PRACTICE AS A CAUSE

OF IRRATIONAL PHARMACOTHERAPY T.B. Ryvak

Danylo Halytsky Lviv National Medical University e-mail: [email protected]

The aim of the research: consisted in identification and systematization inadequate medicines prescription in common clinical practice on the example of cardio-therapeutic patients. Materials and methods: Objects: Protocol Drug order Form (PDOF) (n=100); medicinal products instructions for medical use; clinical protocols approved by the Ukrainian Ministry of Health, as the basis of good national medicinal products prescribing practice. The methods which were used: sys-temic approach, bibliographic, comparative, analytical, clinical and pharmaceutical, marketing analysis. Results: It was established that the most problems in medicines prescribing in real clinical practice, which lead to irrational pharmacotherapy, were the simultaneous prescribing of medicinal products from one pharmacotherapeutical group to the same patients, drug’s use, with unproven evidence at high evidence-based medicine level; frequently used drug’s «mishmashes» and undocumented facts of drug interactions and their adverse effect. Conclusions: 1. At 100 of analyzed PDOF were identified 122 hepatoprotectors, which were simultaneously used

with drugs of the same pharmacotherapeutic group by the same patients. The revealed incor-rectly used medicinal products in general put out the question of the rationality and necessity of additional hepato-and cardioprotective therapy pushed through the hazards of pharmacotherapy complications.

2. We consider that the use of so-called drug’s «mishmashes» is not approved, as confirmed by the negative events due to interactions and incompatibility of certain drugs that were the compo-nents of «mishmashes».

3. Inadequate drug’s interactions, which can negatively affect both the patient's organism and the expected pharmacotherapy outcomes, were found in 154 cases. The hazard complications as the result of incorrect drugs combinations were increasing because there were not taken into account drug’s interactions, and also not paid attention on patient’s age and concomitant (chronic) dis-eases, etc.

4. We consider that supporting hepato-and cardioprotective pharmacotherapy in cardio-therapeutic patients needs some revision, which should be based on current data supported by evidence-based medicine, clinical pharmacist/doctor co-assessment of quality of prescribing, developing and implementing a national formulary system.

5. It’s a highest time to supply doctors and nurses with complementary information about rational drug’s use, in particular, about hepatoprotectors by implementation of multi-directional pharma-ceutical care clinical pharmacists’ activity. The priority of this pharmaceutical care would be the proper information about drug interaction between the prescribed medicines.

UDC 615.03.065

TO THE QUESTION OF PHARMACOTHERAPY SAFETY: HEPATOTOCAL MEDICINAL PRO-DUCTS А.І. Jakimiv, B.L. Parnovsky, A.B. Zimenkovsky

Danylo Halytsky Lviv National Medical University e-mail: [email protected]

The aim of the research: was the search and analysis of medicinal products, registered in Ukraine, which expose liver lesions for the development of pharmaceutical care recommendations directed to physicians and pharmacists. Materials and methods: Object of the research was obtained from State Formulary of Medicinal Products information about adverse reactions of 278 medications under the International Non-Proprietary names and 1769 – under the trade names. The methods which were used: systematic and statistical analysis, clinical-pharmaceutical, analytical, bibliographic, unification. Results: More than 1/3 (34,6%) of liver lesions caused by medicinal products belonged to liver dys-function, 31,3% – caused hepatitis. Transaminase level increasing was typical to 14,7% medicinal products and jaundice – to 7,2%. The danger of adverse reaction such as cholecystitis was indicated



218

in 2,8% of medicinal products. Liver lesions that can lead to neoplasms or liver necrosis have arisen after administration of 0,7% of medicinal products, fibrosis and cirrhosis –of 0,4%. The most aggres-sive effect on the liver function was typical of antimicrobial pharmaceutical preparations for sys-temic use (20,1%). Conclusions: 1. Based on the research and analysis of data in the State Formulary of Medicinal Products, 278

medicinal products according the International Non-Proprietary names (1769 – trade names) presented showed hepatotoxical effect.

2. Medicinal products, which caused hepatotoxical adverse reactions, were ranging on pharmaco-therapeutic groups according the ATC-classification. Antimicrobial drugs for systemic use caused the most quantity (20%) of hepatotoxical adverse reactions.

3. As the result of the research we formulated the medicinal products enumeration, which can cause hepatotoxity that would be as an instrument of forming in clinicians the certain watchful-ness when using these medicines even in standard pharmacotherapy charts. Pharmaceutical pro-fessionals would take this information to consideration like the subject of pharmaceutical care.

UDC 615.15.001.37

PHARMACISTS PROTOCOLS AS PHARMACEUTICAL CARE STANDARDIZATION COMPONENT FOR POPULATION IN UKRAINE

L.R. Dub «Market Universal Ltd» («D.S.» pharmacy network), Lviv, Ukraine

e-mail: [email protected] The aim of the research: Studying how to implement the quality of pharmaceutical care in the pharmacies practice in Ukraine, grounding methods of control from pharmacy management staff for the proper fulfilling of their recommendations, evaluation of testing protocols within the quality management system according the ISO 9001 requirements as a way of achieving the objectives of pharmacies in the quality of services. Materials and methods: The objects of the survey were The Order of Ministry of Health of Ukraine from 05.11.2010, № 960 «On approval of protocols of pharmacists» and standard the state system of standardization of Ukraine ISO 9001:2009 «Quality management systems. Requirements». Methods of systemic analysis, analytical and comparative, simulation have been used. Results: Defined complementary ways of implementing the protocols in the activities of pharmacies: 1) as an information guide for pharmacists, clinical pharmacists and pharmacists while dispensing OTC drugs; 2) as required teaching material for traineeship and for training the new employees within the adaptation period; 3) as the industry requirements during the formalization of pharma-ceutical institution standards for visitors; 4) as an informational and educational material for people in the context of rational pharmacotherapy. Control of management methods proposed to perform the internal audit, «mystery shopper», survey of consumers. Conclusions: 1. Implementing the recommendations for quality of pharmaceutical care in the practice of phar-

macies can be implemented through appropriate training and information support of their em-ployees and regularly inform visitors and accompanied by periodic control of management phar-macies.

2. Quality of pharmaceutical care should be mandatory standard reference in the documentation of quality management system according to ISO 9001 requirements, subject to development (per-formance) in such pharmacy.

3. Scientific rationale for the development of methods of typical quality management system docu-mentation requirements for ISO 9001 is open for future research.



2010, №34

219

UDC 615.322:614.21(477)(091) STATE REGULATION OF MEDICAL PLANTS APPLICATION IN OFFICIAL

PHYTOFARMACY IN UKRAINE OF SECOND HALF OF ХХ CENTURY K.I. Makukh, О.А. Fedushak


The aim of the research: studying and analysis of medicinal plants application in pharmaceutical practice of Ukraine in the second half of the XX century with the purpose of outlining the phases and tendencies of phytopharmacy and prognostication of consequent development of phytopharmacy, phytotherapy and therefore all therapeutic medical sciences. Materials and methods: Bibliographic, analytical, comparative methods were used in the research. Results: In spite of achievements of clinical pharmacology and progress in production of mono-component, highly effective and precisely dosaged medicinal products, in ХХ century the medicinal plants derived expedients have been widely used. The nomenclature of officially applied medicinal plants was widened with more potent drugs by virtue of clinical observation and theoretical investi-gation. The analysis of official state data concerning storage and usage of medicinal plants was per-formed and it revealed the deficiency of unified reliable materials in this field. The main normative documents of industrial pharmacy in ХХ century, as well as valid state standards, not completely reflected the nomenclature of pharmaceutical forms of plant origin and plant raw materials. It was revealed that from upon 237 species of medicinal plants only 112 were licensed in Pharmacopeia and only 152 were qualified for storing up as an officinal raw material. Conclusions: 1. The results of performed research revealed the possibility of application in the second half of ХХ

century more than 230 types of potentially officinal herbs. 2. The official informational resources of previous periods not completely reflected the real status of

herbal plants applying in pharmaceutical and medical practice; nevertheless they are valuable historic materials.

3. The traditional medicinal plants that were not previously qualified into Pharmacopeia require the consequent complementary studying.

UDC 616.7-006-487:01.5+614.2/615.072

STANDARDIZATION OF DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF CHILDREN WITH RETINOBLASTOMA

A.S. Hudz Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine

e-mail: [email protected] The aim of the research: to develop the standard of diagnostic and treatment of children with retinoblastoma. Materials and methods: The objects of the survey were data obtained from «PubMed» base about scientific evidence-based medicine information of the world medical practice. This investigation in-cludes only data from randomized clinical trials (with the evidence degree 1++ and 1+), case-control and cohort studies (with the evidence degree 2++ та 2+), which satisfied the mentioned above evi-dential criteria’s, used methods were: systemic analysis, standardization, modeling, analytical and comparative. Results: Was developed the algorithm for unification of diagnostic service for patients with retino-blastoma which gave the possibility to determine the important morphological characteristics that verify phases of malignancy needed for optimization of treatment. Phases WHO TNM Classification (1997) had important value for prediction the beneficial result of treatment. Contemporary surgical methods were characterized from the point of safety and effectiveness with concomitant chemother-apy that confirm positive results of ophthalmo-oncologic aid for children. Conclusions: According to the carried out research we develop the clinical protocols of diagnostic and treatment retinoblastoma as example of standard of ophthalmo-oncologic medical aid for chil-dren that will considerably improve the accessibility and quality of assessment, decrease total cost and improve 5-year viability of children.



220

UDC 614.27:615.072 ISO 9001 STANDARDS IN THE PHARMACY: ASSESSMENT OF CUSTOMERS

SATISFACTION OF COMPANIES ACTIVITY L.R. Dub

«Market Universal Ltd» («D.S.» pharmacy network), Lviv, Ukraine e-mail: [email protected]

The aim of the research: Evaluation according to the questioning of visitors in the pharmacy about the level of provided services and identifying major factors influencing the quality of pharma-ceutical care from the perspective of end-costumers; study of the effectiveness of implementing the ISO 9001 requirements as a way of achieving the objectives of quality services. Materials and methods: The objects of the study were 500 respondents who answer the question-naire for visitors in the Pharmacy LLC Market Universal Ltd. (Lviv, 2010), prepared to explore their attitude on the level of provided pharmaceutical services. Methods of systemic analysis, sociological (poll), statistical, analytical and comparative, simulation have been used. Results: According the obtained data 85% of respondents indicate that level of services was appro-priate to their requirements, and in 13% - exceeds expectations; 80% of respondents indicated that service levels were better in comparison with other pharmacies of the city. It was shown that the positive assessment of correlation with results of the review, pharmacists know ISO 9001 require-ments. Significant factors influencing the quality of pharmaceutical care in terms of end-costumer had been determined: good commodity of pharmacies and knowledgeable, attentive service provided by the pharmacists professionals. Requirements of ISO 9001 were proposed as the effective way to achieve the quality service objectives of pharmaceutical establishment. Conclusions: 1. Implementation of ISO 9001 requirements in the pharmacy finds a positive assessment of its

guests and contributes to the prevailing competitive position on the local pharmaceutical market in terms of end-costumer.

2. A key role in reaching the requirements and expectations of pharmaceutical services play an ap-propriate level of training and motivation of pharmacy staff.

3. In the area of implementing quality management principles especially urgent become need for develop universal criteria for assessing the effectiveness of management systems in terms of end-costumer.

UDC 616.7-006-487:01.5+614.2/615.072 STANDARDIZATION OF THE OPHTHALMO-ONCOLOGIC AID ORGANIZATION SYSTEM

OF CHILDREN WITH RETINOBLASTOMA A.S. Hudz1, S.O. Rykov2, D.V. Varyvonchyk3

Danylo Halytsky Lviv National Medical University1, Lviv, Ukraine, P.L. Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education2, Kyiv, Ukraine

SI «Institute for Occupational Health of AMS of Ukraine»3, Kyiv, Ukraine e-mail: [email protected]

The aim of the research: to develop the organization standard of ophthalmo-oncologic aid for chil-dren. Materials and methods: The objects of the survey were data obtained from «PubMed» base about scientific evidence-based medicine information of the world medical practice. Analysis and synthesis of scientific information was held with the help of systemic review method. This investigation in-cludes only data from randomized clinical trials (with the evidence degree 1++ and 1+), case-control and cohort studies (with the evidence degree 2++ та 2+). Were used 109 scientific information data, which satisfied the mentioned above evidential criteria’s, phases WHO TNM Classification (1997). The calculation of in-hospital facilities was performed according the data from National Cancer-register of Ukraine (data for the period of 2000-2007 – treatment of children with retinoblastoma in SE «V.P. Filatov Research Institute of Eye Diseases and Tissue Therapy». The used methods were: systemic analysis, standardization, modeling, analytical and comparative. Results: Was developed the Project of Clinical Protocol of ophthalmo-oncologic aid for children, tak-ing to consideration all following steps and medical establishments, involved in this process (includ-ing all levels primary care clinics and specialized hospitals and institutions; from diagnostic to re-habilitation and supervision of patients). Approximate calculations of average amounts of health care facilities and costs according the disease development were suggested for assessment.



2010, №34

221

Conclusions: 1. As the result of carried out investigation was developed the unifying standard of ophthalmo-

oncologic medical aid for children with retinoblastoma that will considerably improve the acces-sibility and quality of assessment of and to improve the 5-year viability of children with retino-blastoma.

2. We consider recommending this standard for assessment at the Department of Standardization of Medical Services in SE «State Expert Centre» of Ministry of Health of Ukraine and future im-plementation in medical practice.


222

Журнал «КЛІНІЧНА ФАРМАЦІЯ, ФАРМАКОТЕРАПІЯ ТА МЕДИЧНА СТАНДАРТИЗАЦІЯ»

ВИМОГИ ДО ПІДГОТОВКИ СТАТЕЙ

1. Мета і завдання журналу.

Журнал «Клінічна фармація, фармакотерапія та медична стандартизація» є виданням Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Видання присвячене актуальним питанням клінічної фармації, зокрема фармацевтичної опіки, раціональної фармакотерапії поширених та соціально значущих захворювань, стандар-тизації в охороні здоров’я, що поєднує інтереси різних спеціалістів, діяльність яких пов’язана з фармакотерапією. Вивчення оптимальних шляхів раціональної фармакотерапії поширених за-хворювань, питань якості медичної та фармацевтичної допомоги, стандартів (протоколів) на-дання допомоги населенню – це мінімальний обсяг сучасних актуальних проблем, які об’єднують менеджерів охорони здоров’я всіх рівнів, практичних лікарів, клінічних провізорів і провізорів. Отож, журнал розрахований на широку аудиторію фахівців.

Зміст журналу складається з основних профільних рубрик, що куруються відповідальними науковцями редакційної ради: управління якістю медичної та фармацевтичної допомоги клінічна фармація та фармацевтична опіка раціональна фармакотерапія медична стандартизація медична та фармацевтична освіта синтез і аналіз біологічно активних сполук та лікарських засобів формулярна система та медикаментозне забезпечення закладів охорони здоров’я клінічна фармакологія та фармакологічний нагляд спортивна фармакологія реформи в охороні здоров’я інформаційні технології в медицині та фармації медичне та фармацевтичне страхування економіка в охороні здоров'я, клінічна економіка та фармакоекономіка фармацевтичний менеджмент та маркетинг історія медицини та фармації оригінальні дослідження медична та фармацевтична термінологія ювілеї, події.

Редакція журналу приймає до друку: - передові статті - оригінальні статті - стислі повідомлення - лекції - огляди - листи до редакції - рецензії на підручники, посібники, довідники та монографії

До друку приймаються наукові матеріали, що відповідають вимогам до публікацій, які укладені з урахуванням «Єдиних вимог до рукописів, що представляються до біомедичних жур-налів», розроблених Міжнародним комітетом редакторів медичних журналів. 2. Підготовка та подання рукописів статей.

Загальні положення. Рукописи подаються українською або англійською мовою. Подані статті повинні бути оригі-

нальними, а рукописи узгоджені з усіма авторами. Не приймаються до друку вже опубліковані чи надіслані в інші видання статті. Редколегія журналу залишає за собою право відхиляти статті, що не відповідають його тематиці, і редагувати їх.


2010, №34

223

Редакція не несе відповідальності за допущені авторами помилки і залишає за собою право на скорочення тексту, кількості ілюстрацій та таблиць. Матеріали статей, прийнятих до друку (рукописи, ілюстрації, дискети, CD), не повертаються.

Публікація статей платна. Порядок рецензування статей. Усі матеріали, подані до друку, рецензуються і обговорюються редакційною колегією. Після

обговорення та оцінки представлених матеріалів, статті скеровуються на рецензування (мінімум два анонімних рецензенти, призначення здійснюється на розгляд редакційної колегії журналу. На основі одержаних рецензій науковою радою журналу узгоджується відповідне рішення про можливість публікації роботи:

- прийняти до друку у редакції автора; - прийняти до друку із мінімальними змінами та правками із погодженням з автором ро-

боти; - прийняти до друку після повного перегляду та внесення змін автором роботи; - відмовити у публікації роботи. Рецензування представлених статей триває 1 місяць від дня надсилання рецензенту. Форма подання рукописів. Рукописи статей надсилаються поштою на адресу / електронну адресу редакції або подають-

ся особисто до редколегії журналу. Авторський варіант статті подається у двох формах – елект-ронній (на CD (DVD) R/RW диску або електронною поштою без архівації, у форматі RTF) та на паперовому носії (1 примірник статті, роздрукований на одній стороні аркушів білого папері фо-рмату А4 та підписаний усіма авторами роботи). Електронна та друкована версії мають бути ідентичними.

До статті додаються відомості про авторів (посада, місце роботи, адреса для листування, кон-тактні телефони, номер факсу та електронної пошти), вказується автор, з яким бажано вести листування. 3. Авторське право.

Усі права стосовно опублікованих статей належать видавцю. Передрук статей можливий лише за письмової згоди редакції та з посиланням на журнал. Відповідальність за добір та ви-кладення фактів у статтях несуть автори. 4. Вимоги до оформлення рукописів.

Структура статей. Матеріал статті повинен бути викладений за наступною схемою: УДК. Ініціали та прізвища авторів. Назва роботи. Назва установи, де виконано роботу. Електронна адреса одного із авторів. Вступ, де стисло поданий аналіз останніх досліджень та публікацій з даної проблеми, висві-

тлено невирішені питання, яким присвячена стаття, та сформована актуальність дослі-дження.

Мета дослідження. Матеріали та методи, використані в дослідженні. Результати дослідження та їх обговорення. Висновки з даного дослідження і, за можливості, перспективи подальшого розвитку у дано-

му напрямку. Перелік використаної літератури містить цитовану літературу переважно за останні 5 років

(для рубрики «Синтез біологічно активних сполук та лікарських засобів» термін, за необ-хідності, довший). В оригінальних роботах цитують не більше 15 праць, в оглядах – не біль-ше 30. До статті додаються: резюме (українською, російською та англійською мовами; для інозем-

них авторів – англійською та російською), ключові слова (українською, російською та англій-ською мовами 4–6 слів чи словосполучень) та розширена анотація (англійською мовою).

Резюме повинно містити: УДК, назву статті, ініціали та прізвище авторів, назва установи, місто, країну; текст резюме обсягом до 800 знаків.


224

Розширена анотація (до 1800 знаків) подається англійською мовою і містить наступні роз-діли: мета (The aim of the research); матеріали та методи (коротко) (Materials and methods), за-гальні результати (Results); висновки (Conclusions).

У статті доцільно використовувати скорочення, розшифрування яких слід наводити у тексті при першому згадуванні.

Розмір оригінальних статей не повинен перевищує 10 аркушів, оглядів – 15.

Правила оформлення електронних варіантів статей. Електронний варіант рукопису подається на носіях (дискеті 3’5 дюйма, CD (DVD) R/RW дис-

ку без архівації, у форматі RTF) або надсилається на адресу електронної пошти редакції журна-лу. Текст набирають в редакторі Microsoft Word (будь-якої версії) гарнітурою Times New Roman, 14 пунктів, без абзацних відступів, без табуляторів, переноси в словах відсутні. Всі спеціальні знаки набираються за допомогою команд «вставка / символ»). Розмір аркушів 210х297 мм (фор-мат А4), орієнтація книжкова. Інтервал між рядками – 1,5, вирівнювання по лівому краю, поля з усіх боків по 2 см.

Нумерувати всі сторінки рукопису необхідно послідовно, починаючи з першого аркуша. Роз-ташування номера – у верхньому правому кутку сторінки.

Рисунки, таблиці, діаграми, схеми та формули мають бути включені в текст і, бажано, в одному файлі з ним.

Таблиці слід набирати у редакторі Microsoft Word, графіки – MS Graf або MS Excel, фор-мули – MS Equation. Кількість таблиць та ілюстрацій (рисунки, діаграми, фотографії тощо) по-винна бути мінімальною та подаватися на окремих сторінках із посиланням у тексті. Таблиці повинні бути компактними.

Рисунки вставляють у текст в одному із форматів (bmp*, tif*, cdr*, eps*) з роздільною здат-ністю менше 300 dpi.

Таблиці і малюнки відокремлюються від основного тексту порожніми рядками. Підписи під рисунками і заголовки таблиць виконуються згідно з ДСТУ 3008–95.

Рисунки та таблиці нумерують послідовно у порядку їх першого згадування в тексті – (рис. 1, таблиця 1).

Номер рисунка, його назва і пояснювальні підписи розміщують послідовно під ілюстрацією. Номер таблиці та її назва розміщується над таблицею в одному рядку із вирівнюванням по

лівому краю. Скорочення і умовні позначення, які використовуються у формулах повинні відповідати ді-

ючим міжнародним стандартам. Літерні позначення, що входять до формул, мають бути роз-шифровані із зазначенням одиниць виміру.

Формули набирають прямим нежирним шрифтом без масштабування. Нумерація формул наскрізна (номер вказують у круглих дужках біля правої межі тексту). Формули мають бути ві-докремлені від тексту порожніми рядками згори і знизу.

Перелік використаної літератури та посилання в тексті. Список використаної лі-

тератури подається на окремій сторінці. Посилання на літературу в тексті повинні бути оформ-лені відповідно до переліку використаної літератури із зазначенням у верхньому індексі (на-приклад, 1-4). За правильність та точність цитування та наведених в переліку літератури даних відповідальність несуть автори.

Усі джерела літератури, на які посилаються в тексті, повинні бути наведені в переліку ви-користаної літератури. Роботи слід перераховувати в алфавітному порядку, спочатку роботи, надруковані кирилицею, потім – латинським шрифтом. Якщо цитується кілька робіт одного ав-тора, їх розташовують в хронологічному порядку.

Бібліографічний опис здійснюється за ДСТУ ГОСТ 7.1.2006 «Бібліографічний запис. Бібліографічний опис. Загальні вимоги та правила складання» (ГОСТ 7.1-2003IDT, із змінами ГОСТ 7.1-84, ГОСТ 7.16-79, ГОСТ 7.18-79, ГОСТ 7.34-81).

Скорочення слів та словосполучень наводять за ДСТУ 3582–97 «Скорочення слів в українсь-кій мові у бібліографічному описі. Загальні вимоги і правила». − К.: Держстандарт України, 1998; ГОСТ 7.12.93 «Библиографическая запись. Сокращения слов на русском языке. Общие требования и правила», а також у відповідності з Index Medicus.


2010, №34

225

Приклади основних типів посилань на літературні джерела наводяться нижче: Книги: Один автор: 1. Зильбер А.П. Этюды медицинского права и этики / А.П. Зильбер. – М.: МЕДпресс-информ,

2008. – 848 с. Два автори: 2. Михайлов И.Б. Основы фармакотерапии в акушерстве и гинекологии: Руководство для вра-

чей. / И.Б. Михайлов, В.К. Ярославский. − Санкт-Петербург, Фолиант, 2001. − 256 с. Три автори: 3. Моссиалос Э. Регулирование фармацевтического сектора в Европе: ради эффективности,

качества и равенства / Э. Моссиалос, М. Мразек, Т. Уолли. − Open University Press, 2004.–378 с.

4. Cippole R.J. Pharmaceutical Care Practice: The Clinician’s Guide. / R.J. Cippole, M.L. Strand, P.C. Morely. – 2004. – New York; McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2004. – 394 p.

Чотири автори: 5. Епідеміологія цукрового діабету / М.Д. Тронько, А.С. Єфімов, В.І. Кравченко, С.А. Степане-

нко. − Київ, 1995. – 152 с. Понад чотири автори: 6. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии. / [Деримедведь Л.В., Перцев

И.М., Шуванова Е.В. и др.]. − Мегаполис, Харьков, 2002. − 784 с. 7. Клінічна нефрологія / Л.А. Пиріг, А.М. Романенко, О.І. Дядик та ін.; За ред. акад. Л.А. Пи-

рога. – К.: Здоров’я, 2004. – 528 с. Без автора: 8. Клинические рекомендации + фармакологический справочник / под ред. И.Н. Денисова,

Ю.Л. Шевченко. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. – 1184 с. Журнали: Один автор: 9. Гудзь Н.І. Застосування розчинів для перитонеального діалізу у медичній практиці / Н.І.

Гудзь // Клінічна фармація. – 2006. – №2.– С.19−26. Два автори: 10. Hepler C.D. Opportunities and responsibilities in pharmaceutical care / C.D. Hepler, L.M. Strand

// Am. J. Hosp. Pharm. – 1990. – №47. – P.533−543. Три автори: 11. Стриженюк Е.А. Применение лекарственных средств при беременности: результаты мно-

гоцентрового фармакоэпидемиологического исследования / Е.А. Стриженюк, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский // Клин. микробиол. антимикроб. химиотерап. – 2007. – №2. – С.162–175.

Понад три автори: 12. Мультиэлементный анализ волос: новые возможности диагностики / Е. Кириленко, А. Кири-

ленко, С. Лесник [та ін.] // Ліки України. – 2001 – №12. – С. 28−29. 13. Biocompatibility of peritoneal dialysis fluids / E. Boulanger., O. Moranne, M.P. Wautier [et al.] //

Nephrol. Ther. – 2005. –№1. – P.14−22. Матеріали конференцій (аналогічно до принципів подання журнальних статей): 14. Громовик Б.П. Три аспекти та чотири складові фармацевтичного обслуговування спожива-

чів лікарських засобів / Б.П. Громовик, С.М. Мокрянин // Формування національної лікар-ської політики за умов впровадження медичного страхування: питання освіти, теорії та практики: Матер. наук.-практ. конф. 14−15 березня 2008. – Харків, 2008. − С.210−211.

Статті, представлені в мережі Інтернет: 1. Пивень Е.П. Разработка научных подходов к оценке конкурентоспособности лекарственных

средств на основе потребительной стоимости и фармакоэкономических принципов / Е.П.Пивень // Фармаком. [Електронний ресурс]. − 2003. − №4. − Режим доступу: http://www.farmacomua.narod.ru./ arx4_2003/4_2003.htm

2. Телмисартан – эффективное средство для лечения метаболического синдрома / [Мычка В.Б., Дуишвили Д.Э, Мамырбаева К.М. и др.] // Consilium-medicum. [Електронний ресурс]. − 2006. − №5. − Режим доступу: http://www.consilium-medicum.com/magazines/cm/medicum/article/ 14845


226

Законодавчі документи: 15. Закон України «Основи законодавства України про загальнообов’язкове державне соціальне

страхування» від 14.01.1998 р. № 16/98-ВР (Редакція від 28.02.2007). 16. Про затвердження Концепції управління якістю медичної допомоги у галузі охорони здо-

ров’я на період до 2010 року. Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 31.03.2008 р. №166. [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.moz.gov.ua/ua/main/docs/?docID= 9720

Дисертації: 17. Краснянська Т.М. Наукове обгрунтування організаційно-методичного забезпечення ефекти-

вної діяльності персоналу підприємств фармацевтичної галузі: дис... канд. фармац. наук: 15.00.01 «Технологія ліків та організація фармацевтичної справи» / Т.М. Краснянська. — К., 2006. — 245 с.

Автореферати дисертацій: 18. Сухоносова О.Ю. Клінічні особливості віддалених наслідків черепно-мозкової травми у дітей

різних вікових груп: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.15 «Нервові хвороби» / О.Ю. Сухоносова. – Х., 2001. – 20 с.

Редакція залишає за собою право рецензування, редакційної правки статей, а також відхи-

лень праць, які не відповідають вимогам редакції до публікацій.

5. Адреса редакції журналу «Клінічна фармація, фармакотерапія та медична станда-ртизація»:

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького Львів, 79010, вул. Пекарська, 69 Кафедра клінічної фармації, фармакотерапії та медичної стандартизації Тел.: 0322 – 944 748, 0322 – 597 410 e-mail: [email protected]

www: http://clinpharm.org.ua

Documents

КФФТМС 3-4 2010 - clinpharm.meduniv.lviv.uaclinpharm.meduniv.lviv.ua/FILES/kffms_3-4_2010/3-4_2010.pdf · 134 Zayats M.M. Pharmacotherapy of dislipide-mias in metabolic syndrome