ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ∞! 11-13 Μαρτίου 2011: Επιστηµονικό σεµινάριο της ελληνικής Εταιρείας Κεφαλαλγίας

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ

ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ

Διευθυντής: Καθηγητής Γεώργιος ΧΑΤΖΗΓΕΩΡΓΙΟΥ

F

Διδακτορική Διατριβή

"ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΗΣ ΕΓΧΡΩΜΗΣ ΧΑΡΤΟΓΡΑΦΗΣΗΣ ΤΟΥ DTI ΣΤΗΝ ΗΠΙΑ

ΓΝΩΣΙΑΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ"

υπό

ΔΗΜΗΤΡΑΣ Κ. ΣΑΛΗ Ειδικευµένης Νευρολόγου 2014

Υπεβλήθη για την εκπλήρωση µέρους των

απαιτήσεων για την απόκτηση του

Διδακτορικού Διπλώµατος

Λάρισα, 2014

Institutional Repository - Library & Information Centre - University of Thessaly09/12/2017 12:29:24 EET - 137.108.70.7

2

© 2014 Δήµητρα Σαλή

Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής από το Τµήµα Ιατρικής της Σχολής Επιστηµών Υγείας του Πανεπιστηµίου Θεσσαλίας δεν υποδηλώνει αποδοχή των απόψεων του συγγραφέα (Ν. 5343/32 αρ. 202 παρ. 2).


3

Εγκρίθηκε από τα Μέλη της Επταµελούς Εξεταστικής Επιτροπής(5η/10-07-2013 ΓΣΕΣ):

1ος Εξεταστής Παπαδηµητρίου Αλέξανδρος (Επιβλέπων) Οµότιµος Καθηγητής Νευρολογίας,

Τµήµα Ιατρικής, Πανεπιστήµιο Θεσσαλίας

2ος Εξεταστής Χατζηγεωργίου Γεώργιος Καθηγητής Νευρολογίας, Τµήµα Ιατρικής, Πανεπιστήµιο Θεσσαλίας

3ος Εξεταστής Καψαλάκη Ευτυχία Επίκουρη Καθηγήτρια Ακτινοδιαγνωστικής, Τµήµα Ιατρικής, Πανεπιστήµιο Πατρών

4ος Εξεταστής Δαρδιώτης Ευθύµιος Επίκουρος Καθηγητής Νευρολογίας, Τµήµα Ιατρικής, Πανεπιστήµιο Θεσσαλίας

5ος Εξεταστής Στεφανίδης Ιωάννης Καθηγητής Παθολογίας-Νεφρολογίας, Τµήµα Ιατρικής, Πανεπιστήµιο Θεσσαλίας

6ος Εξεταστής Πατεράκης Κων/νος Επίκουρος Καθηγητής Νευροχειρουργικής , Τµήµα Ιατρικής, Πανεπιστήµιο Θεσσαλίας

7ος Εξεταστής Τρυποσκιάδης Φίλιππος Καθηγητής Καρδιολογίας, Τµήµα Ιατρικής, Πανεπιστήµιο Θεσσαλίας


4

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

v Στον ακτινοφυσικό Στάθη Γκότση που µου έδωσε την ευκαιρία

v Στον Αλέξανδρο Παπαδηµητρίου που ενέκρινε την ιδέα

v Στην οικογένειά µου που µε στηρίζει διαρκώς

v Σε αυτούς που βοήθησαν στην εκπόνηση και βελτίωση της µελέτης,

v ιδιαιτέρως στον φυσικό Δηµήτρη Βεργανελάκη για τον χρόνο που αφιέρωσε

v Η διατριβή αφιερώνεται στον σύζυγό µου Γιάννη Χαλκιαδάκη του οποία η βοήθεια ήταν πολύτιµη

Δήµητρα Σαλή


5

ΣΥΝΤΟΜΟ ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ

ΠΡΟΣΩΠΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

Όνοµα: Σαλή Δήµητρα

Ηµεροµηνία Γέννησης: 20 Ιουνίου 1975

Τόπος γέννησης: Αθήνα

Διεύθυνση: Πόντου 24, Δροσιά Αττικής 14572

Τηλέφωνα: 2108131378, 6972-850954

Email: [email protected]

ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ

• 1993: Απόφοιτος Βαρβακείου Πειραµατικής Σχολής • Απόφοιτος Ιατρικής Σχολής, Εθνικού Καποδιστριακού Πανεπιστηµίου Αθηνών Εισαγωγή 1994 µε Γενικές Πανελλαδικές Εξετάσεις

Αποφοίτηση 7/2000

• Ξένες Γλώσσες Αγγλικά και Γαλλικά 2008: TOEFL

1995: Certificate of Proficiency in English(University of Cambridge)

1999: Diplôme Approfondi de Langue Francaise

1989: Certificat de Langue Francaise


6

IATΡΙΚΗ ΠΡΟΥΠΗΡΕΣΙΑ

• 3/2010- σήµερα Επιµελήτρια Νευρολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών

• 2/2006-11/2009 Ειδικευόµενη νευρολόγος στο ΓΝΑ «Κοργιαλένειο-Μπενάκειο» ΝΕΕΣ

• 2/2005-11/2005 Ιατρός στο διαγνωστικό κέντρο Εγκέφαλο-Euromedica

• 2004-2012 Συνεργάτης του Ιατρείου Διαταραχών Μνήµης του Γενικού Κρατικού Αθηνών

• 20/10/03-19/4/04 Eιδικευόµενη στο 6ο Ψυχιατρικό Τµήµα Οξέων Περιστατικών του Ψυχιατρικού Νοσοκοµείου Αττικής

• 27/2/03-26/8/03 Eιδικευόµενη στην Παθολογική Κλινική του Γενικού Νοσοκοµείου Μολάων - Εφηµερίες στην Παθολογική και Καρδιολογική Κλινική

• 23/3/01-1/11/02 Υποχρεωτική Υπηρεσία Υπαίθρου, Π.Ι. Καλαποδίου

• 1/12/00-1/03/00 Ειδικευόµενη Τρίµηνης Εκπαίδευσης στο Γενικό Νοµαρχιακό Νοσοκοµείο Λαµίας

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΕΡΓΟ

• Υποψήφια Διδάκτωρ του Πανεπιστηµίου Θεσσαλίας µε θέµα «ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΗΣ ΕΓΧΡΩΜΗΣ ΧΑΡΤΟΓΡΑΦΗΣΗΣ ΤΟΥ ΤΑΝΥΣΤΗ ΔΙΑΧΥΣΗΣ ΣΤΗΝ ΗΠΙΑ ΓΝΩΣΙΑΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ»

ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΕΙΣ

ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΣΥΝΕΔΡΙΑ

• 2007 -Αναγνώριση Βλαβών της Λευκής Ουσίας µε τον Τανυστή Διάχυσης σε Ασθενείς µε Ήπια Γνωσιακή Διαταραχή

Δ.Σαλή, Δ.Βεργανελάκης, Π.Τούλας, Σ.Γκότσης, Γ.Παπατριανταφύλλου, Κ.Καραγεωργίου, Θ.Θωµαϊδης, Ε.Καψαλάκη, Γ.Χατζηγεωργίου, Αλ.Παπαδηµητρίου

21ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ελλήνων Νευρολόγων


7

• 2006 -Μετωπιαίες Λειτουργίες και Ήπια Γνωσιακή Διαταραχή

Λ.Καρτσακλής, Ι.Καψαλάκης, Τ.Βισβίκη, Π.Ζήκος, Μ.Βικελής, Δ.Σαλή, Ν.Τσινιά, Ι.Παπατριανταφύλλου, Κ.Καραγεωργίου

20ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ελλήνων Νευρολόγων

• 2005 -Μετωπο-κροταφική άνοια και διαταραχές των βασικών γαγγλίων: ραδιοισοτοπική µελέτη εγκεφάλου (SPECT) µε ioflupane (123I-FP-CIT)

Ι. Παπατριανταφύλλου, Ν. Σηφάκης, Π. Ζήκος, Μ. Βικελής, Ι. Καψαλάκης, Δ. Σαλή, Λ. Καρτσακλής, Β. Κοντογιάννη, Τ. Βισβίκη, Ν. Καρπαθίου, Ν. Τσινιά, Ε. Πιτσιάβα, Κ.Καραγεωργίου

19ο Παναλλήνιο Συνέδριο Ελλήνων Νευρολόγων 17-20/3/05

-Εκτίµηση των Μετωπιαίων Λειτουργιών Ατόµων µε Υποκειµενικές Διαταραχές Μνήµης µε το FAB (FRONTAL ASSESSMENT BATTERY)

Ι. Παπατριανταφύλλου, Ι. Καψαλάκης, Μ. Βικελής, Δ. Σαλή, Λ. Καρτσακλής, Π. Ζήκος, Β. Κοντογιάννη, Τ. Βισβίκη, Ν. Τσινιά, Ε. Πιτσιάβα, Κ.Καραγεωργίου

19ο Παναλλήνιο Συνέδριο Ελλήνων Νευρολόγων 17-20/3/05

• 2003 -Κατάθλιψη µετά από Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο:Προσπάθεια Ανίχνευσης Παραγόντων Κινδύνου σε Επαρχιακό Νοσοκοµείο Δ. Στεργιοπούλου, Δ. Α. Μουτζούρης, Δ. Σαλή, Φ. Ριγκόνι, Γ. Λάππας

Νευρολογικό Τµήµα-Καρδιολογική Κλινική Γ.Ν. Λειβαδιάς

29ο Ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο 22/5


8

-Εποχιακή Κατανοµή της Επίπτωσης Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων. Εµπειρία 3 ετών σε Επαρχιακό Νοσοκοµείο

Δ. Α. Μουτζούρης, Δ. Στεργιοπούλου, Δ. Σαλή, Φ. Ριγκόνι, Γ. Λάππας

Νευρολογικό Τµήµα-Καρδιολογική Κλινική Γ.Ν.Λειβαδιάς

29ο Ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο 22/5

ΞΕΝΑ ΣΥΝΕΔΡΙΑ

• 2008 -Co-existence of blepharospasm and increased serum anti-achetylocholine receptor antibodies T.G. Avramidis, D.K.Sali, A.G. Panousopoulou, T.I.Rallis, T.N.Thomaides

12o EFNS Madrid

• 2007 -The role of Diffusion Tensor imaging in the detection of white matter lesions in patients with mild cognitive impairment. D.Sali, D.Verganelakis, P.Toulas, S.Gotsis, J.Papatriantafyllou, C.Karageorgiou, T.Thomaides, E.Kapsalaki, G.Hadjigeorgiou, A.Papadimitriou

11o EFNS, Brussels

-Frontal behavioral inventory (FBI) in an outpatient memory clinic in Greece

Z.Santa, C.Mpoulas, N.Tsinia, E.Lykou, P.Orfanou, P.Zikos, D.Sali, T.Visviki, C.Karageorgiou, J.Papatriantafyllou

11o EFNS, Brussels

• 2005 -Assessment of frontal lobes function in a memory clinic through a frontal assessment battery(FAB)

J.Kapsalakis, T.Visviki, P.Zikos, M.Vikelis, L.Kartsaklis, D.Sali, N.Tsinia, N.Karpathiou, E.Pitsiava, V.Kontogianni, J.Papatriantafyllou, C.Karageorgiou

9o EFNS, Athens


9

• 2005 -Demographic, clinical and neuropsychological profile of frontotemporal dementia from an outpatient memory clinic M.Vikelis , J.Papatriantafyllou, P.Zikos, J.Kapsalakis, L.Kartsaklis, D.Sali, E.Karageorgiou, V.Kontogianni, N.Tsinia, T.Visviki, N.Karpathiou, E.Pitsiava, C.Karageorgiou

9o EFNS, Athens

• 2005 -Primary progressive aphasia: reversed asymmetry of atrophy and distributed language dominance J.Papatriantafyllou, P.Toulas, N.Sifakis, S.Gotsis, V.Kontogianni, N.Karpathiou, J.Kapsalakis, D.Sali, P.Zikos, , M.Vikelis, L.Kartsaklis, T.Visviki, N.Tsinia,

C.Karageorgiou

9o EFNS, Athens

• 2005 -Treatment of Alzheimer disease with intravenous immunoglobine

J.Papatriantafyllou, J.Kapsalakis, L.Kartsaklis, P.Zikos , M.Vikelis, D.Sali, E.Karageorgiou, V.Kontogianni, N.Tsinia, T.Visviki, N.Karpathiou, K.Sakki, M.Kontou, L.Gorou, C.Karageorgiou

9o EFNS, Athens

ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ

• 2013 “Diffusion tensor imaging in the detection of white matter lesions in patients with mild cognitive impairment” Sali D et al. Acta Neurol Belg April 2013

• 2005 «Θρόµβωση άνω οβελιαίου κόλπου και µυελουπερπλαστικό σύνδροµο»

Βικελής Μ., Ξιφαράς Μ., Σαλή Δ., Μπάστα Α., Κολοβού Α., Τσακίρης Α., Γκέκας Γ.

Εγκέφαλος 2005, 42(2) 87-90


10

• 2004 «Η επιληπτική κατάσταση και νεότερα δεδοµένα στην θεραπευτική αντιµετώπισή της»

Μ.Βικελής, Δ.Σαλή, Μ.Ξιφαράς

Κλινικά Χρονικά 2004,27(2)

• 2009 «Παροδική σφαιρική αµνησία: πόσο αθώα είναι;» Νευρολογία 2009, 17(5)

ΟΜΙΛΙΕΣ

• 2011 «Διαφορική διάγνωση και αντιµετώπιση περιστατικών» 1ο Συνέδριο Ελληνικής Εταιρείας Άνοιας µε θέµα Νεότερα δεδοµένα στα Ανοικά Σύνδροµα • 2010 «Επιληψία στην άνοια»

7ο Ετήσιο Εκπαιδευτικό σεµινάριο Νευρολογικής κλινικής ΓΝΑ Γ.Γεννηµατάς µε θέµα: Συµπτωµατικές επιληπτικές κρίσεις και επιληψίες στους ενήλικες

• 2010 «Άνοια στα παρκινσονικά σύνδροµα» 10ο ΕτήσιοΕκπαιδευτικό σεµινάριο Νευρολογικής κλινικής ΓΝΑ Γ.Γεννηµατάς µε θέµα: Τελευταίες εξελίξεις στην πολλαπλή σκλήρυνση και στη µη Alzheimer άνοια

ΣΥΓΓΡΑΦΙΚΟ ΕΡΓΟ

• 2006 «Επιληψία» Αντιµετώπιση συνήθων παθήσεων στην Πρωτοβάθµια Φροντίδα Υγείας- Σύγχρονες απόψεις και συστάσεις, Ελληνική εταιρία Έρευνας και Εκπαίδευσης στην Πρωτοβάθµια Φροντίδα Υγείας


11

ΜΕΛΟΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΩΝ ΕΤΑΙΡΕΙΩΝ-ΔΙΑΚΡΙΣΕΙΣ

• 9/08-3/09: Παρακολούθηση εκπαιδευτικού προγράµµατος Post Graduate Diploma in Clinical Neurology (University College London, Institute of Neurology). Απόκτηση τίτλου PG Dip in Clinical Neurology µε τιµητική διάκριση

• 2008 Υπότροφος της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας • Μέλος της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας από τον Νοέµβριο του 2002

• Μέλος της Ελληνικής εταιρείας Άνοιας

ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΕΡΓΟ

ΩΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΟΜΕΝΗ

• 1-3/12/11: 1st Summit on Parkinson’s disease, Restless Legs Syndrome and Narcolepsy. Marseille, France

• 3-5/12/10: 1ο Συνέδριο του Ινστιτούτου Πρόληψης, Εκπαίδευσης και Έρευνας Νευρολογικών Νοσηµάτων «Ηµέρες Νευρολογίας 2010», Λάρισα

• 11-13 Μαρτίου 2011: Επιστηµονικό σεµινάριο της ελληνικής Εταιρείας Κεφαλαλγίας µε θέµα «Νεότερα δεδοµένα και τρόποι προσέγγισης στις δύσκολες µορφές κεφαλαλγίας» (9 µόρια)

• 15-16/10/10: Masterclass in Epilepsy “ Tailoring treatment for the individual patient” Barcelona

• 9/08-3/09: Παρακολούθηση εκπαιδευτικού προγράµµατος Post Graduate Diploma in Clinical Neurology (University College London, Institute of Neurology).

• 6-8/9/08: Course of educational seminars 2008 of neurology department Athens General Hospital

“G.Gennimatas” in “Dementia syndromes” (10 µόρια)

• 30-31/5/08: 5ο Ετήσιο Μετεκπαιδευτικό Σεµινάριο για τις Επιληψίες, Νευρολογικό Τµήµα Γ.Ν.Α. «Γ.Γεννηµατάς» (9 µόρια)

• 12/4/08: Επιστηµονική ηµερίδα «Κλινική Νευροαπεικόνιση Νεότερες Απεικονιστικές Μέθοδοι στο ΚΝΣ» EUROMEDICA

• 2/10-4/12/07: 6ο Μετεκπαιδευτικό Σεµινάριο σε Νευρολογικά Θέµατα της Νευρολογικής Κλινικής του Ναυτικού Νοσοκοµείου Αθηνών

• 9-11/11/07 3ο Πανελλήνιο Συνεδριο Επιληψίας, Αθήνα • 25-28/8/07: 11ο EFNS, Βρυξέλλες • 19-22/4/07 21ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ελλήνων Νευρολόγων, Αθήνα (21 µόρια)


12

• 2-3 /3/07: Σεµινάριο Νευρολογικού Τµήµατος ΓΝΑ «Γ.Γεννηµατάς» µε θέµα «Πολλαπλή Σκλήρυνση και τα Πολλαπλά Προσωπεία της» (9 µόρια)

• 22-25/2/07: 5ο Πανελλήνιο Διεπιστηµονικό Συνέδριο Νόσου Alzheimer και συναφών διαταραχών, Θεσσαλονίκη

• 2-4/6/2006: Σεµινάριο Νευρολογικού Τµήµατος ΓΝΑ «Γ.Γεννηµατάς» µε θέµα «Κινητικές διαταραχές, διαταραχές νόησης, Συµπεριφοράς» (15 µόρια)

• 6-7/5/06 2ο Εκπαιδευτικό Σεµινάριο της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρίας µε θέµα «Διαταραχές κινητικότητας, Αυτόνοµο Νευρικό Σύστηµα» (6 µόρια)

• 16-19/3/06: 20ο Ετήσιο Πανελλήνιο Συνέδριο Ελλήνων Νευρολόγων, Λάρισα (3 µόρια)

• 10-11/2/2006: 3ο Ετήσιο Μετεκπαιδευτικό Σεµινάριο για τις Επιληψίες Νευρολογικού Τµήµατος Γ.Ν.Α. «Γ.Γεννηµατάς» (6 µόρια)

• 12/2005 5o Μετεκπαιδευτικό Σεµινάριο σε Νευρολογικά Θέµατα της Νευρολογικής Κλινικής του Ναυτικού Νοσοκοµείου Αθηνών

• 2005: 9ο EFNS, Αθήνα • 30/6-3/7 2005: 4ο Θερινό Εκπαιδευτικό Σεµινάριο ελληνικής εταιρείας κεφαλαλγίας, Ηλεία

• 3-4/6/2005 Σεµινάριο Νευρολογικού Τµήµατος ΓΝΑ «Γ.Γεννηµατάς» µε θέµατα «Αντιµετώπιση Οξέος Ισχαιµικού Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου» και «Νεότερα Δεδοµένα στην Πολλαπλή Σκλήρυνση»

• 31/3-3/4/2005 :4ο Πανελλήνιο Διεπιστηµονικό Συνέδριο Νόσου Alzheimer και συναφών διαταραχών, Θεσσαλονίκη

• 17-20/3/2005: 19ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ελλήνων Νευρολόγων, Θεσσαλονίκη

• 11-12/2/2005: Σεµινάριο Νευρολογικού Τµήµατος ΓΝΑ «Γ.Γεννηµατάς» µε θέµα «Νόσος Πάρκινσον Σύγχρονες Εξελίξεις συην παθογένεια, την Διάγνωση, την Θεραπεία»

• 25-26/2/2005: Σεµινάριο Νευρολογικού Τµήµατος ΓΝΑ «Γ.Γεννηµατάς» µε θέµα «Δευτεροπαθείς Άνοιες»

• 13-15/10 2004:3ο Πανελλήνιο Συνέδριο Αγγειακών Εγκεφαλικών Νόσων, Θεσσαλονίκη

• 14/10 2004: Εκπαιδευτικό Σεµινάριο Υπερήχων,3ο Πανελλήνιο Συνέδριο Αγγειακών Εγκεφαλικών Νόσων, Θεσσαλονίκη

• 10-11/9 2004: Διηµερίδα του Ιδρύµατος Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδηµίας Αθηνών µε θέµα «Τελευταίες Εξελίξεις στην Παθοφυσιολογία και Θεραπεία της νόσου Πάρκινσον»

• 4-5/6/2004:Σεµινάριο Νευρολογικού Τµήµατος ΓΝΑ «Γ.Γεννηµατάς» µε θέµα «Νεότερα Δεδοµένα στις Διαταραχές Μνήµης»


13

• 13/3/2004: Σεµινάριο Νευρολογικού Τµήµατος ΓΝΑ «Γ.Γεννηµατάς» µε θέµα «Φυσική Πορεία και Αντιµετώπιση των µη Αυτοπεριοριζοµένων Επιληψιών»

• 6-7/6/2003: Σεµινάριο Νευρολογικού Τµήµατος ΓΝΑ «Γ.Γεννηµατάς» µε θέµα «Οξέα Νευρολογικά Προβλήµατα στο Τµήµα Επειγόντων Περιστατικών»

• 24-25/1/2003: Σεµινάριο Νευρολογικού Τµήµατος ΓΝΑ «Γ.Γεννηµατάς» µε θέµα «Πρόσφατες Εξελίξεις στην νόσο Πάρκινσον-Τελευταία Δεδοµένα στην Απεικόνιση του Νευρικού Συστήµατος»

• 23/9-2/12/2003: Τέταρτο Μετεκπαιδευτικό Σεµινάριο σε Νευρολογικά Θέµατα της Νευρολογικής Κλινικής του Ναυτικού Νοσοκοµείου Αθηνών

• 17/9/2002-18/2/2003: Άµισθη Βοηθός στο Νευρολογικό Τµήµα του Νοσοκοµείου «Η Παµµακάριστος»

• 1-31/12/1999: Κλινική Άσκηση στην Πανεπιστηµιακή Χειρουργική Κλινική του Νοσοκοµείου Hôtel Dieu του Παρισιού


14

"ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΗΣ ΕΓΧΡΩΜΗΣ ΧΑΡΤΟΓΡΑΦΗΣΗΣ ΤΟΥ DTI ΣΤΗΝ ΗΠΙΑ ΓΝΩΣΙΑΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ "

ΔΗΜΗΤΡΑ ΣΑΛΗ

Πανεπιστήµιο Θεσσαλίας, Τµήµα Ιατρικής, 2014

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

1. Αλέξανδρος Παπαδηµητρίου Τµήµα Ιατρικής, Πανεπιστήµιο Θεσσαλίας-

(Επιβλέπων)

2. Χατζηγεωργίου Γεώργιος, Τµήµα Ιατρικής, Πανεπιστήµιο Θεσσαλίας

3. Καψαλάκη Ευτυχία, Τµήµα Ιατρικής, Πανεπιστήµιο Θεσσαλίας

Περίληψη

Objectives: Η ήπια γνωσιακή διαταραχή (ΗΓΔ) θεωρείται πρόδροµο στάδιο της άνοιας. Ο αµνησικός τύπος της ΗΓΔ του ενός τοµέα (amnestic MCI single domain-aMCI) µεταπίπτει συνήθως σε άνοια τύπου Alzheimer. Ο αµνησικός τύπος ΗΓΔ πολλαπλών τοµέων (Amnestic MCI multiple domain-mdMCI) φαίνεται να εξελίσσεται πιο γρήγορα από τον αµνησικό τύπο του ενός τοµέα. Προσπαθώντας να αναγνωρίσουµε την οµάδα ασθενών υψηλού κινδύνου µελετήσαµε τις αλλαγές της λευκής ουσίας στους υποτύπους της ΗΓΔ χρησιµοποιώντας τον Τανυστή Διάχυσης (Diffusion Tensor Imaging-DTI). Επίσης, συσχετίσαµε τα ευρήµατα του DTI µε τα αποτελέσµατα του νευροψυχολογικού ελέγχου.

Methods: Σαραντατέσσερεις ασθενείς µε aMCI, δεκαεννέα µε mdMCI και εικοσιπέντε υγιείς συµπεριλήφθηκαν στην µελέτη. Όλοι οι συµµετέχοντες εκτιµήθηκαν µε νευροψυχολογικό έλεγχο. Όλοι εξετάσθηκαν µε DTI προκειµένου να µετρηθούν η Κλασµατική Ανισοτροπία (Fractional Anisotropy-FA) και ο Συντελεστής Διάχυσης (Apparent Diffusion Coefficient ADC). Οι περιοχές που µελετήθηκαν ήταν το µεσολόβιο, το οπίσθιο προσαγώγιο, το πρόσθιο προσαγώγιο και η άνω επιµήκης δεσµίδα. Η διάχυση


15

και η ανισοτροπία των περιοχών αυτών συσχετίσθηκαν µε τις επιδόσεις στις νευροψυχολογικές δοκιµασίες που ελέγχουν την λεκτική και την ακουστική µνήµη.

Results: Δεν βρέθηκαν διαφορές στις µετρήσεις του DTI ανάµεσα στους δύο υποτύπους της ΗΓΔ. Η διάχυση στην ΗΓΔ ήταν αυξηµένη σε σχέση µε τους υγιείς στο γόνυ, στο οπίσθιο προσαγώγιο, στο αριστερό πρόσθιο προσαγώγιο και στη δεξιά άνω επιµήκη δεσµίδα. Η ανισοτροπία δε ν είχε διαφορές. Η λεκτική µνήµη σχετίσθηκε µε την διάχυση στο γόνυ, στο οπίσθιο προσαγώγιο, στη δεξιά άνω επιµήκη δεσµίδα και στο δεξιά πρόσθιο προσαγώγιο καθώς και µε την ανισοτροπία στην αριστερή άνω επιµήκη δεσµίδα. Η οπτική µνήµη συσχετίσθηκε µε την δ ιάχυση στο γόνυ, στο οπίσθιο προσαγώγιο, στο δεξιό πρόσθιο προσαγώγιο και στην άνω επιµήκη δεσµίδα. Η υψηλότερη συσχέτιση βρέθηκε ανάµεσα στην οπτική µνήµη και στη διάχυση του δεξιού οπίσθιου προσαγωγίου(Spearman ρ=0.45 p<0.001).. No difference in measurements was found between the two MCI subtypes. ADC in MCI cases was increased in comparison with NC in the genu, PC, right SLF and left AC. FA was spared. Verbal memory was related to ADC of the genu, PC, right AC and right SLF and to FA of the left SLF. Visual memory was related to ADC of the genu, PC, right AC and SLF. The strongest correlation found was between the visual memory and the ADC of the right PC

Conclusion: Σύµφωνα µε το DTI η διάχυση σε κάποιες περιοχές του εγκεφάλου είναι αυξηµένη στην ΗΓΔ. Δεν υπάρχει διαφορά στις µετρήσεις του DTI ανάµεσα στους δύο υποτύπους της ΗΓΔ. Τα ευρήµατα του DTI συσχετίζονται µε τη νοητική λειτουργία.


16

ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 Εισαγωγή ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 Γενικό µέρος

2.1 Ήπια γνωσιακή διαταραχή

2.1.1 Ορισµός-Ιστορική αναδροµή 2.1.2 Κλινικά κριτήρια 2.1.3 Υπότυποι 2.1.4 Νευροψυχολογικός έλεγχος 2.1.5 Διάγνωση 2.1.6 Πρόγνωση 2.1.7 Παθολογοανατοµικά ευρήµατα 2.1.8 Θεραπεία

2.2 Νευροαπεικόνιση στην Ήπια Γνωσιακή Διαταραχή 2.2.1 Μαγνητική τοµογραφία 2.2.2 Τοµογραφία ποζιτρονίων 2.2.3 Τοµογραφία µονήρους φωτονίου 2.2.4 Ρόλος της απεικόνισης στην πρόγνωση της ήπιας

γνωσιακής διαταραχής. 2.3 Νέα Διαγνωστικά κριτήρια

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 Ειδικό µέρος 3.1 Σκοπός της µελέτης 3.2 Υλικό-Μέθοδοι 3.3 Στατιστική ανάλυση 3.4 Αποτελέσµατα

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 Συζήτηση ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 Συµπεράσµατα ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 Πίνακες ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7 Παράρτηµα ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 Βιβλιογραφία ΚΕΦΑΛΑΙΟ 9 Συντοµεύσεις


17

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το Φυσιολογικό Γήρας, η Ήπια Γνωσιακή Διαταραχή (ΗΓΔ) και η Άνοια είναι οντότητες (σταθµοί-ορόσηµα) που περιγράφουν το φάσµα της νοητικής κατάστασης των ατόµων της τρίτης ηλικίας. Η ΗΓΔ θεωρείται το µεταβατικό στάδιο από το φυσιολογικό γήρας στην άνοια, αντιπροσωπεύοντας την περίοδο όπου υπάρχουν ήπιες νοητικές διαταραχές αλλά δεν πληρούνται τα κριτήρια για τη διάγνωση άνοιας. Τα τελευταία χρόνια, το ενδιαφέρον της επιστηµονικής κοινότητας στον τοµέα της άνοιας έχει στραφεί στην εύρεση µεθόδων πρόβλεψης και πρώιµης διάγνωσής της. Ο στόχος είναι η αναγνώριση των ασθενών σε κίνδυνο να εµφανίσουν άνοια ώστε να καταστεί δυνατή η έγκαιρη θεραπευτική παρέµβαση.

Με την εφαρµογή της µαγνητικής τοµογραφίας (ΜΤ) ο ρόλος της απεικόνισης στη διάγνωση της άνοιας αναβαθµίστηκε σηµαντικά. Δυστυχώς όµως, αν και οι κλασικές λήψεις µε ΜΤ µπορούν να απεικονίσουν την εγκεφαλική ατροφία ως αιτία της άνοιας, δεν είναι ικανές να απεικονίσουν ικανοποιητικά τα πρώιµα στάδια της άνοιας. Μία από τις νέες τεχνικές απεικόνισης της ΜΤ που φαίνεται πολλά υποσχόµενη στη διάγνωση της άνοιας είναι ο τανυστής διάχυσης (Diffusion Tensor Imaging-DTI). Μέχρι στιγµής, η έρευνα που αφορά την εφαρµογή του DTI στην ΗΓΔ έχει δείξει ότι η τεχνική αυτή µπορεί να αναδείξει αρχόµενες αλλοιώσεις στην λευκή ουσία των ασθενών πριν την εκδήλωση της άνοιας. Βασιζόµενοι σε αυτά τα στοιχεία, πραγµατοποιήσαµε τη συγκεκριµένη έρευνα ώστε να ελέγξουµε τις δυνατότητες της µεθόδου αυτής ως διαγνωστικού εργαλείου στην πρώιµη διάγνωση της άνοιας αλλά και στη διερεύνηση του συνδρόµου της ΗΓΔ.


18

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

2.1 ΗΠΙΑ ΓΝΩΣΙΑΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ

2.1.1 Ορισµός ΗΓΔ-Ιστορική αναδροµή της ΗΓΔ

Το Φυσιολογικό Γήρας, η Ήπια Γνωσιακή Διαταραχή (ΗΓΔ) και η Άνοια είναι οντότητες (σταθµοί-ορόσηµα) που περιγράφουν το φάσµα της νοητικής κατάστασης των ατόµων της τρίτης ηλικίας. Ο ορισµός των σταδίων αυτών και η µετάβαση από το ένα στάδιο στο άλλο δεν είναι πάντα ευκρινείς. Η ΗΓΔ θεωρείται το µεταβατικό στάδιο από το φυσιολογικό γήρας στην άνοια, αντιπροσωπεύοντας την περίοδο όπου υπάρχουν νοητικές διαταραχές αλλά η λειτουργικότητα διατηρείται φυσιολογική. Στο σχήµα 1 φαίνεται ότι οι ασθενείς που τελικά εµφάνισαν άνοια πέρασαν από ένα ενδιάµεσο στάδιο ήπιας διαταραχής. Στόχος των ερευνών για την θεραπεία της άνοιας είναι η διάγνωση της νοητικής διαταραχής να γίνει σε αυτό το στάδιο, πριν την εκδήλωση συµπτωµάτων άνοιας. Όπως φαίνεται στο σχήµα 1, τα όρια ανάµεσα στα στάδια είναι ασαφή και υπάρχει επικάλυψη. Για τον λόγο αυτό έγινε αναγκαία η θέσπιση κλινικών, πρακτικών και σχετικά απλών κριτηρίων για την περιγραφή της ΗΓΔ. Εντούτοις, τα διαγνωστικά κριτήρια της ΗΓΔ ουσιαστικά είναι αυθαίρετα, δεν εφαρµόζονται πάντα σωστά και η σχέση της ΗΓΔ τόσο µε την άνοια όσο και µε το φυσιολογικό γήρας δεν είναι πάντα κατανοητή.


19

Σχήµα 1

Φυσιολογικό γήρας

Η συζήτηση για το µεταβατικό στάδιο ανάµεσα στην άνοια και στη φυσιολογική γήρανση γεννά το ερώτηµα «τί είναι φυσιολογικό;». Σε άτοµα που δεν έχουν νευρολογική ή άλλη νόσο η νοητική λειτουργία διατηρείται ακέραια τουλάχιστον µέχρι τη δέκατη δεκαετία της ζωής. Συνηθέστερα, όµως, στον πληθυσµό µε την πάροδο της ηλικίας συνυπάρχουν παθήσεις όπως η αρτηριακή υπέρταση ή ο σακχαρώδης διαβήτης. Συνεπώς στον ορισµό της γήρανσης θα πρέπει να λάβουµε υπόψη και την παρουσία των παθήσεων αυτών . Στα γηραιότερα άτοµα συχνά υπάρχει επιβράδυνση στην επεξεργασία των δεδοµένων, δυσκολία στην απόκτηση νέων πληροφοριών, δυσχέρεια µάθησης. Γενικά, απαιτείται περισσότερος χρόνος για την ολοκλήρωσή των γνωσιακών

Ήπια γνωσιακή διαταραχή

Άνοια

Φυσιολογικό γήρας


20

λειτουργιών . Σε ορισµένες περιπτώσεις, το λεξιλόγιο συρρικνώνεται και η µνήµη, σε µη σηµαντικά θέµατα, εξασθενεί. Ωστόσο οι σηµαντικές πληροφορίες διατηρούνται και η λειτουργικότητα του ατόµου δεν επηρεάζεται. Η µνηµονική αυτή εξασθένηση που χαρακτηρίζει τη φυσιολογική γήρανση δεν πρέπει να ταυτίζεται µε την άνοια.

Από τη µελέτη πειραµατικών µοντέλων υπάρχουν ενδείξεις ότι κάποιες περιοχές του εγκεφάλου είναι ιδιαίτερα ευάλωτες στη γήρανση: Η ατροφία του προµετωπιαίου λοβού και η απώλεια της λευκής ουσίας των µετωπιαίων λοβών είναι αποτέλεσµα της φυσιολογικής γήρανσης (1). Σε αυτές τις βλάβες οφείλεται και η σχετιζόµενη µε την ηλικία νοητική έκπτωση στις «µετωπιαίες λειτουργίες» όπως η µνήµη εργασίας, η λεκτική ευφράδεια, η προσοχή και η νοητική ευκαµψία.

Άνοια

Ο όρος dementia (demence) επινοήθηκε το 1797 από τον Γάλλο γιατρό Philippe Pinel για την περιγραφή της εξασθένησης στην µνήµη και στη λογική λόγω της γήρανσης. Η εµφάνιση άνοιας στην µεγάλη ηλικία δεν αποτελούσε ξεχωριστή νοσολογική οντότητα σε αντίθεση µε την προγεροντική άνοια που περιγράφηκε από τον Alois Alzheimer. Ο Alois Alzheimer to 1906 έδωσε το όνοµά του στη νόσο Alzheimer (ΝΑ) µετά από την παρακολούθηση µιας γυναίκας 51 ετών. Ο ίδιος εντόπισε τις χαρακτηριστικές αµυλοειδικές πλάκες και τα νευροινιδιακά τολύπια. Για πολλά χρόνια αργότερα η νόσος Alzheimer θεωρούνταν σπάνια µορφή άνοιας της προγεροντικής ηλικίας. Με την πάροδο του χρόνου, παθολογο-ανατοµικές µελέτες έδειξαν την παρουσία των χαρακτηριστικών βλαβών που περιέγραψε ο Alzheimer και σε ανοϊκούς ασθενείς µεγάλης ηλικίας. Σταδιακά, ο όρος άνοια Alzheimer άρχισε να χρησιµοποιείται για τις περιπτώσεις άνοιας µε τα χαρακτηριστικά ευρήµατα, ανεξάρτητα από την ηλικία εµφάνισης.

Κατά τη διάρκεια του εικοστού αιώνα η άνοια αναγνωρίζεται πλέον ως νόσος κυρίως της τρίτης ηλικίας. Ο πιο αποδεκτός ορισµός της άνοιας είναι αυτός που καταγράφεται το 2000 στην 4η έκδοση του DSM (Diagnostic and Statistical Manual) (2) (Πίνακας 1)


21

Πίνακας 1

Κριτήρια Άνοιας κατά DSM-IV, 2000

Τα σηµεία-κλειδιά που συνιστούν τον ορισµό της άνοιας είναι 1) να υπάρχει νοητική διαταραχή 2) η διαταραχή να είναι επίκτητη 3) να διαρκεί αρκετό διάστηµα, συνήθως µήνες 4) να επηρεάζει πολλές νοητικές λειτουργίες και 5) να προκαλεί διαταραχή στην λειτουργικότητα.

Ιστορική αναδροµή της ήπιας γνωσιακής διαταραχής

Από ετών διάφοροι όροι έχουν χρησιµοποιηθεί για να περιγράψουν τα στάδια των νοητικών διαταραχών που µεσολαβούν από το φυσιολογικό γήρας µέχρι την άνοια. Ο πρώτος σχετικά αποδεκτός όρος ήταν αυτός της Γεροντικής Αµνησίας (senescent forgetfulness)(3). Με τον όρο αυτόν ο Kral το 1962 περιέγραψε δύο µορφές απώλειας µνήµης στην τρίτη ηλικία: την καλοήθη γεροντική αµνησία που αφορούσε ήπιες διαταραχές µνήµης και την κακοήθη που αφορούσε σοβαρές διαταραχές µε µεγάλη θνητότητα.

Στα µέσα της δεκαετίας του ’80 προτάθηκε ο όρος «Διαταραχή µνήµης σχετιζόµενη µε την ηλικία» (age-associated memory impairment) για την περιγραφή της διαταραχής µνήµης σε ανθρώπους άνω των 50 χρονών (4). Σκοπός ήταν η αναγνώριση µιας κλινικής οµάδας που θα µπορούσε να αποτελέσει θεραπευτικό στόχο για την εφαρµογή φαρµάκων πριν την εκδήλωση άνοιας. Η

Α. Εμφάνιση πολλαπλών γνωσιακών ελλειμμάτων όπως περιγράφονται παρακάτω 1. Διαταραχή μνήμης ΚΑΙ 2. Ένα από Αφασία Απραξία Αγνωσία Διαταραχή επιτελικών λειτουργιών Β. Τα γνωσιακά ελλείμματα προκαλούν σημαντική διαταραχή στην κοινωνική ή επαγγελματική ζωή και έκπτωση από προηγούμενο επίπεδο λειτουργικότητας. Γ. Τα γνωσιακά ελλείμματα δεν εμφανίζονται κατά τη διάρκεια οξείας συγχυτικής κατάστασης (delirium)


22

θέσπιση των κριτηρίων για τη διαταραχή αυτή έγινε µετά από σύγκριση των ασθενών µε νέους ενήλικες. Με βάση αυτή την σύγκριση πολύ µεγάλο ποσοστό των ανθρώπων της τρίτης ηλικίας θα µπορούσαν να έχουν αυτή τη διαταραχή και ο όρος θεωρήθηκε αδόκιµος.

Το 1994 η Διεθνής Ψυχογηριατρική Οργάνωση χρησιµοποίησε τον όρο «Γνωσιακή έκπτωση σχετιζόµενη µε την ηλικία» (age-associated cognitive decline) για να περιγράψει τις νοητικές διαταραχές των ηλικιωµένων που δεν πληρούσαν τα κριτήρια για άνοια. (5) Η βαθµολογία στα νοητικά τεστ θα έπρεπε να είναι µία σταθερά απόκλιση µικρότερη από την αντίστοιχη των υγιών συνοµιλήκων.

«Νοητική βλάβη χωρίς άνοια» (cognitive impairment-no dementia) είναι ο ορισµός που χρησιµοποιήθηκε το 1997 από Καναδούς ερευνητές για να περιγραφεί η γνωσιακή έκπτωση που δεν είναι τόσο σοβαρή ώστε να θεωρηθεί άνοια. Για τον ορισµό αυτόν δεν εφαρµόσθηκαν κριτήρια.

Οι παραπάνω ορισµοί, καθώς και κάποιοι άλλοι, χρησιµοποιήθηκαν από ετών για να κατηγοριοποιήσουν µια οµάδα ασθενών µε πρώιµο, πριν την άνοια, στάδιο της νόσου µε σκοπό την ένταξή της σε ερευνητικά πρωτόκολλα πρώιµης θεραπείας. Το κίνητρο αυτό οδήγησε το 1999 στην περιγραφή της Ήπιας Γνωσιακής Διαταραχής (ΗΓΔ) (mild cognitive impairment) ως κλινικής οντότητας που έγινε ευρέως αποδεκτή.

2.1.2 Κλινικά κριτήρια της ΗΓΔ

Η αρχική περιγραφή της ΗΓΔ έγινε το 1999 στη Mayo Clinic µετά από την µελέτη ασθενών µε διαταραχή µνήµης µεγαλύτερη από αυτή που αναµενόταν για την ηλικία και το επίπεδο εκπαίδευσης, χωρίς όµως συµπτώµατα άνοιας. (6) Οι ασθενείς που έλαβαν µέρος στην µελέτη είχαν µέσο όρο ηλικίας τα 80 έτη. Αρχικά δόθηκε έµφαση στη διαταραχή της µνήµης µε το σκεπτικό ότι αυτή αποτελεί την κύρια εκδήλωση της νόσου Alzheimer. Στη συνέχεια, όπως θα δούµε παρακάτω, ο ορισµός επεκτάθηκε.

Για τη διάγνωση της ΗΓΔ θεσπίστηκαν από τη Mayo Clinic τα παρακάτω κριτήρια (Πίνακας 2)


23

Πίνακας 2

Κλινικά κριτήρια για την Ήπια γνωσιακή διαταραχή, 1999

Η συσχέτιση της ΗΓΔ µε την ΝΑ αποδείχθηκε µετά από την τετραετή παρακολούθηση των ασθενών της µελέτης. Το ετήσιο ποσοστό µετάπτωσής τους σε ΝΑ ήταν 10-15% ενώ το αντίστοιχο στον υγιή πληθυσµό είναι 1-2%. Έξι χρόνια µετά περίπου το 80% των ασθενών εµφάνισαν ΝΑ. (7)

Δύο χρόνια αργότερα, αντίστοιχα κριτήρια για την ΗΓΔ ενσωµατώθηκαν στις κατευθυντήριες οδηγίες της Αµερικανικής Νευρολογικής Εταιρείας για την πρώιµη διάγνωση της άνοιας. (8) (Πίνακας 3)

Πίνακας 3

Κριτήρια για την Ήπια γνωσιακή διαταραχή, 2001

Οι αιτιάσεις για διαταραχή µνήµης είναι απαραίτητες προκειµένου ο ασθενής να επισκεφθεί τον γιατρό. Αν οι αιτιάσεις επιβεβαιώνονται και από ένα οικείο πρόσωπο του ασθενή είναι πιο αξιόπιστες. (9)

Το κριτήριο που αφορά την γενική νοητική κατάσταση χρειάζεται διευκρίνιση. Άτοµα µε ΗΓΔ συχνά παρουσιάζουν ήπιες διαταραχές και σε άλλους τοµείς εκτός της µνήµης, όπως στην οµιλία, στην προσοχή και στην οπτικοχωρική ικανότητα. Επίσης, συχνά υπάρχει δυσκολία στην οργάνωση της σκέψης και στην ταχύτητα της νοητικής επεξεργασίας. Εν µέρει τα προβλήµατα αυτά εµφανίζονται και στο φυσιολογικό γήρας και η δυσκολία αξιολόγησής τους προκύπτει από

1. Αιτιάσεις για διαταραχή μνήμης 2. Φυσιολογική γενική νοητική κατάσταση 3. Φυσιολογικές καθημερινές δραστηριότητες 4. Παθολογική μνήμη για την ηλικία του ασθενή 5. Απουσία άνοιας

1. Αιτιάσεις για διαταραχή μνήμης, επιβεβαιωμένες από οικείο του ασθενή

2. Φυσιολογική γενική νοητική κατάσταση 3. Φυσιολογικές καθημερινές δραστηριότητες 4. Αντικειμενική διαταραχή μνήμης 5. Απουσία άνοιας


24

τη δυσκολία ποσοτικής µέτρησής τους. Επειδή σχετίζονται µάλλον µε δυσλειτουργία του προµετωπιαίου λοβού µπορούν να αξιολογηθούν µε αντίστοιχα τεστ ελέγχου των περιοχών αυτών. Παρόλο που µε τα τεστ αυτά φαίνεται να υπάρχει διαφορά ανάµεσα σε υγιείς και ασθενείς, στην κρίση των περισσότερων κλινικών δεν είναι τόσο ισχυρή ώστε να δικαιολογεί τη διάγνωση της άνοιας. Συνήθως οι διαταραχές αυτές είναι πολύ ήπιες και δεν επηρεάζουν τις καθηµερινές δραστηριότητες των ασθενών.

Το τρίτο κριτήριο αφορά το επίπεδο της λειτουργικότητας του ασθενούς . Οι ασθενείς µε ΗΓΔ λειτουργούν φυσιολογικά στην κοινότητα. Το έλλειµµα µνήµης ενδεχοµένως τους προκαλεί αµηχανία αλλά µπορούν να ανταπεξέλθουν στις καθηµερινές απαιτήσεις.

Η αντικειµενική καταγραφή του ελλείµµατος µνήµης γίνεται µε νευροψυχολογική µελέτη. Στην µελέτη της Mayo Clinic οι επιδόσεις των ασθενών στις δοκιµασίες µνήµης ήταν κατά 1,5 σταθερά απόκλιση χαµηλότερες από τις αντίστοιχες των συνοµιλήκων τους µε ίδιο επίπεδο µόρφωσης. (6) Οι ασθενείς µε ΗΓΔ δεν πληρούν τα κριτήρια για άνοια κατά DSM-IV.

2.1.3 Υπότυποι της ΗΓΔ

Στα χρόνια που ακολούθησαν τον ορισµό της ΗΓΔ έγινε αντιληπτό ότι ενδεχοµένως υπάρχουν και άλλες κλινικές µορφές της (10). Τέσσερις υπότυποι της νόσου έχουν αναγνωριστεί όπως φαίνεται στο σχήµα 2.

Ο πρώτος υπότυπος γνωστός ως αµνησική ΗΓΔ ενός τοµέα (amnestic MCI single domain) είναι αυτός που περιγράφηκε από την Mayo clinic (Πίνακες 2,3). Αφορά την τυπική εκδήλωση της ΗΓΔ µε τη διαταραχή µνήµης ως κύριο χαρακτηριστικό. Ο δεύτερος τύπος, που ορίστηκε ως αµνησική ΗΓΔ πολλαπλών τοµέων (amnestic MCI multiple- domain), χαρακτηρίζεται από ήπια διαταραχή σε περισσότερους του ενός νοητικούς τοµείς που δεν πληροί όµως τα κριτήρια για άνοια (11). O τρίτος τύπος, αναφέρεται στα άτοµα που έχουν διαταραχή σε µία και µοναδική νοητική λειτουργία εκτός της µνήµης, όπως είναι οι επιτελικές λειτουργίες ή ο λόγος (µη αµνησική ΗΓΔ ενός τοµέα-non amnestic single domain MCI). Οι υπόλοιπες νοητικές λειτουργίες και οι καθηµερινές δραστηριότητες


25

διατηρούνται σε φυσιολογικά επίπεδα. Ανάλογα, ο τέταρτος τύπος µη αµνησικής ΗΓΔ πολλαπλών τοµέων αναφέρεται στη διαταραχή πολλών νοητικών λειτουργιών εκτός της µνήµης (non amnestic multi domain MCI)

Σχήµα 2 (10)

ΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΑ ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ/ΤΡΑΥΜΑ

Amnestic

Single domain

Amnestic

Multiple domain

Non-amnestic

Single Domain

Non-amnestic

Multiple domain

2.1.4 Νευροψυχολογικός έλεγχος

Από τις πλέον χρησιµοποιούµενες δοκιµασίες αποτελεί η Mini Mental State Examination (MMSE).

Νόσος Alzheimer

Νόσος Alzheimer

Μετωποκροταφική

άνοια

Άνοια µε σωµάτια Lewy

Αγγειακή άνοια


Κατάθλιψη

Κατάθλιψη



26

Αποτελείται από 30 ερωτήσεις που ελέγχουν

1) Χωρικό και χρονικό προσανατολισµό 2) Προσοχή και συγκέντρωση 3) Έλεγχος µνήµης των 3 λέξεων 4) Έλεγχος του λόγου 5) Οπτικοχωρική ικανότητα: αντιγραφή τεµνόµενων πενταγώνων

Γενικά οι τιµές 28-30 αναφέρονται στη φυσιολογική διακύµανση. Τιµές κάτω του 23/24 υποδηλώνουν άνοια. Τιµές µεταξύ 24 και 28 συνήθως αντιστοιχούν στην Ήπια Νοητική Διαταραχή.

1. Προσανατολισµός a. Χρονικός: Ποιο είναι το: έτος; η εποχή; η ηµεροµηνία; η µέρα; ο µήνας;

b. Χωρικός: Που βρισκόµαστε (Όροφο /Επίπεδο/δωµάτιο; Νοσοκοµείο/ Κτίριο; Πόλη /Χωριό; Νοµός /Επαρχία Κράτος)

2. Προσοχή –Συγκέντρωση a. εγχάραξη τριών λέξεων: λεµόνι κλειδί µπάλα b. 100-7/ ή η λέξη «π έ τ ρ α» ανάποδα

3. Μνήµη a. ανάκληση των τριών λέξεων

4. Λόγος a. κατανόηση γραπτής οδηγίας «Κλείσε τα Μάτια σου» b. κατανόηση εντολής 3 επιπέδων: πάρτε το χαρτί µε το δεξί σας χέρι, διπλώστε το στη µέση και αφήστε το στο πάτωµα

c. επανάληψη φράσης µε 5 λέξεις d. ονοµασία 2 αντικειµένων e. καταγραφή πρότασης

5. Οπτικοχωρική ικανότητα a. Αντιγραφή τεµνόµενων πενταγώνων

Υπάρχουν αρκετές δοκιµασίες οι οποίες ελέγχουν ενδελεχέστερα τις νοητικές λειτουργίες. Πολλές από αυτές εµπεριέχουν και το MMSE. Μία από αυτές αποτελεί η Addenbrook’s Cognitive Examination (ACE) .


27

Η ACE αποτελεί µια πλέον εκτεταµένη µορφή του MMSE. Η συγκεκριµένη δοκιµασία εξετάζει πιο αναλυτικά τις ίδιες νοητικές λειτουργίες µε την προσθήκη ελέγχου της λεκτικής ευφράδειας (λέξεις από συγκεκριµένο γράµµα και ονόµατα ζώων σε 1 λεπτό) . Η κλίµακα χρειάζεται σχετικά µικρό χρόνο για να ολοκληρωθεί (15-25 λεπτά). Η µέγιστη βαθµολογία είναι το 100. Τιµές κάτω του 83 υποδηλώνουν άνοια (82% ευαισθησία).

Σε επίπεδο εξωτερικού ιατρείου µπορούν να χρησιµοποιηθούν κι άλλες δοκιµασίες.

Η Clock Drawing Test-CDT είναι µια σύντοµη δοκιµασία αποτίµησης των νοητικών λειτουργιών. Ζητείται από τον εξεταζόµενο να σχεδιάσει ένα ρολόι, να βάλει τις ώρες και τους δείκτες ώστε το ρολόι του να δείχνει µια συγκεκριµένη ώρα (πχ 4 παρά είκοσι). Με τον τρόπο αυτό ελέγχεται η οπτική µνήµη, η οπτικοχωρική και κατασκευαστική ικανότητα.

Μία ακόµα δοκιµασία ελέγχου της οπτικής µνήµης είναι η εικόνα Rey (Benson). Ο ασθενής αντιγράφει µια εικόνα την οποία πρέπει να ανακαλέσει µετά από 10 λεπτά και να την αναγνωρίσει µεταξύ τεσσάρων παρόµοιων.

Για τον έλεγχο της επεισοδιακής µνήµης, η οποία διαταράσσεται χαρακτηριστικά στη ΝΑ, είναι πολύ χρήσιµο το 9-word California Verbal Learning Test. Σε αυτό το τεστ ο ασθενής µαθαίνει µια λίστα 9 αντικειµένων που ανήκουν σε 3 κατηγορίες, την οποία πρέπει να ανακαλέσει αµέσως µετά, καθώς και 20 λεπτά µετά την εκµάθηση. Η ανάκληση γίνεται και µε βοήθηµα υπόδειξης της κατηγορίας. Σε δοκιµασίες µάθησης λίστας λέξεων οι ασθενείς µε ΝΑ ανακαλούν πολύ λιγότερες λέξεις από τους φυσιολογικούς ενήλικες ίδιας µόρφωσης και ηλικίας. Η δυσκολία γίνεται περισσότερο έντονη στην καθυστερηµένη ανάκληση.

2.1.5 Διάγνωση της ΗΓΔ

Η διάγνωση της ΗΓΔ από τον κλινικό γιατρό ακολουθεί µια σταδιακή προσέγγιση όπως φαίνεται στο σχήµα 3. Αρχικά ο ασθενής ή οι οικείοι του αντιλαµβάνονται κάποιου είδους νοητική έκπτωση στον ασθενή. Ο γιατρός, βασιζόµενος στο ιστορικό που λαµβάνει από τον ασθενή και τους οικείους του καθώς και σε κάποιο νοητικό τεστ,


28

πρέπει να αποφασίσει αν υπάρχει όντως διαταραχή και να την αξιολογήσει αντικειµενικά. Στη συνέχεια πρέπει να κρίνει αν το επίπεδο λειτουργικότητας του ασθενή είναι φυσιολογικό. Αν καταγράφεται νοητική διαταραχή και ο ασθενής διατηρεί φυσιολογική λειτουργικότητα τότε πληρούνται τα κριτήρια που αναφέρθηκαν και ο ασθενής έχει ΗΓΔ. Το επόµενο βήµα είναι η κατάταξη σε κάποιον από τους υπότυπους της ΗΓΔ. Αν πάσχει µόνο η µνήµη ο ασθενής έχει αµνησική ΗΓΔ ενός τοµέα. Αν πάσχουν µαζί µε τη µνήµη και άλλες νοητικές λειτουργίες, ο ασθενής έχει αµνησική ΗΓΔ πολλαπλών τοµέων. Εναλλακτικά, αν ο ασθενής έχει ΗΓΔ αλλά η µνήµη του δεν είναι εκτός φυσιολογικών ορίων θα πρέπει ο κλινικός να αποφασίσει αν υπάρχει διαταραχή σε µία µόνο λειτουργία εκτός µνήµης (µη αµνησική ΗΓΔ ενός τοµέα) ή σε περισσότερες (µη αµνησική ΗΓΔ πολλαπλών τοµέων).

Αφού γίνει η κλινική κατάταξη του συνδρόµου θα πρέπει να διευκρινισθεί η αιτιολογία του. Η διευκρίνιση της αιτίας βασίζεται στη λήψη του ιστορικού, στον εργαστηριακό/αιµατολογικό έλεγχο και στην νευροαπεικόνιση. Ο γιατρός πρέπει να αποφασίσει αν η πιθανή αιτία της ΗΓΔ είναι εκφυλιστική (σταδιακή έναρξη, προϊούσα πορεία), αγγειακή (αιφνίδια έναρξη, αγγειακοί παράγοντες κινδύνου, ιστορικό ΑΕΕ), ψυχιατρική (ιστορικό κατάθλιψης, δυσθυµία, άγχος) ή σχετίζεται µε συνυπάρχουσες νόσους (καρδιακή ανεπάρκεια, Σακχ. Διαβήτης, νεοπλασία). Συνδυάζοντας το κλινικό σύνδροµο µε την αιτία ο κλινικός µπορεί µε ακρίβεια να προσδιορίσει την έκβαση της ΗΓΔ. Όπως φαίνεται στο σχήµα 2, οι υπότυποι single και multiple amnestic MCI εκφυλιστικής αιτιολογίας πιθανότατα αποτελούν πρόδροµα στάδια της ΝΑ. ( Σχήµα 2) Οι µη-αµνησικοί υπότυποι µάλλον καταλήγουν σε άλλες άνοιες όπως η µετωποκροταφική ή η αγγειακή.


29

Σχήµα 3

Υπάρχει µόνο διαταραχή µνήµης; Υπάρχει διαταραχή σε πολλές νοητικές λειτουργίες;

ΝΑΙ: amnestic MCI single domain ΝΑΙ: non-amnestic MCI multiple domain

OXI: amnestic MCI multi domain OXI: non-amnestic MCI single domain

Αιτιάσεις για διαταραχή μνήμης

Πληροί τα κριτήρια για ΗΓΔ

Υπάρχει διαταραχή μνήμης;

ΝΑΙ OXI


30

2.1.6 Πρόγνωση της ΗΓΔ

Οι ασθενείς µε ΗΓΔ φαίνεται ότι έχουν αυξηµένο κίνδυνο να νοσήσουν από ΝΑ. Χρησιµοποιώντας τα κριτήρια για την αµνησική ΗΓΔ (Πίνακας 3) οι ερευνητές της Mayo Clinic παρακολούθησαν ασθενείς για τρία µε έξι χρόνια. Ο ρυθµός µετάπτωσης σε άνοια ήταν 10%-15% ανά έτος (6). Αυτό το ποσοστό είναι υψηλότερο από το ετήσιο ποσοστό µετάπτωσης σε άνοια των υγιών ηλικιωµένων που είναι 1%-2% ανά έτος.

Πολλές επιδηµιολογικές µελέτες έχουν εκπονηθεί προκειµένου να προσδιορισθεί η εξέλιξη της ΗΓΔ. Τα αποτελέσµατα ποικίλουν. Το 2002 στη µελέτη του Bennett συµµετείχαν 211 µοναχοί µε multiple domain MCI. Μετά από 4,5 χρόνια παρακολούθησης ο ρυθµός µετάπτωσης σε ΝΑ ήταν 3,1 φορές µεγαλύτερος από τον αντίστοιχο των ατόµων χωρίς νοητική έκπτωση (12). Μια άλλη πληθυσµιακή µελέτη από περιοχές της νοτιοδυτικής Γαλλίας επιβεβαίωσε την υπόθεση ότι η ΗΓΔ είναι πρόδροµη κατάσταση της ΝΑ. Στην ίδια µελέτη όµως διαπιστώθηκε ότι εντός τριών ετών το 40% του δείγµατος επανήλθε σε φυσιολογική νοητική κατάσταση (13). Τέλος, σε µια µεγάλη γερµανική προοπτική µελέτη του 2006 οι ασθενείς µε ΗΓΔ νόσησαν από ΝΑ µε ρυθµό 7,2% µε 10,2% ανά έτος. Και σε αυτή την µελέτη 5% των ασθενών ανά έτος επανήλθαν σε φυσιολογικά επίπεδα. Υπήρχε όµως και µια υποοµάδα ασθενών που αρχικά βελτιώθηκε και στη συνέχεια επιδεινώθηκε εκ νέου υποδηλώνοντας ασταθή κλινική πορεία στην εξέλιξη της ΗΓΔ προς την άνοια (14).

Γενικά πάντως, αν και υπάρχει µεταβλητότητα των αποτελεσµάτων µεταξύ των µελετών, ο ρυθµός µετάπτωσης της ΗΓΔ σε άνοια είναι κατά µέσο όρο 10%-12% ανά έτος, σαφώς µεγαλύτερος από αντίστοιχο στον υγιή πληθυσµό.

Η µεταβλητότητα στα αποτελέσµατα ενδεχοµένως οφείλεται στα διαφορετικά κριτήρια και στις διαφορετικές νευροψυχολογικές δοκιµασίες που χρησιµοποιούνται στην κάθε µελέτη. Όπως φαίνεται στο σχήµα 1, όσο τα κριτήρια για την ΗΓΔ µετακινούνται προς τα δεξιά (προς την ΝΑ) ο ρυθµός µετάπτωσης σε άνοια ενδεχοµένως αυξάνεται. Πιθανώς σε αυτούς τους ασθενείς υπάρχει ήδη πολύ ήπια ΝΑ. Αντίθετα, όσο τα κριτήρια µετακινούνται προς τα αριστερά, στο δείγµα ίσως συµπεριλαµβάνονται και υγιείς που παρουσιάζουν διαταραχές µνήµης συµβατές µε την ηλικία τους. Στην περίπτωση αυτή µειώνεται η πιθανότητα εξέλιξης σε ΝΑ. Συµπερασµατικά,


31

χρειάζονται πιο σταθερά και κοινώς αποδεκτά κριτήρια για την ΗΓΔ τα οποία θα επιτρέπουν έγκυρη και επαναλήψιµη σύγκριση των ασθενών µεταξύ των πληθυσµιακών µελετών.

Προγνωστικοί δείκτες

Η δυνατότητα πρόβλεψης των ασθενών µε ΗΓΔ που έχουν µεγαλύτερη πιθανότητα εξέλιξης σε ΝΑ ή κάποια άλλη άνοια βρίσκεται στο επίκεντρο της έρευνας σχετικά µε την ΗΓΔ. Η παρουσία ενός ή δυό αλληλοµόρφων του γονιδίου ε4 της Απολιποπρωτείνης (ApoE4) αποτελεί διαπιστωµένο παράγοντα κινδύνου για την εµφάνιση ΝΑ (15). Παροµοίως, από πληθυσµιακές µελέτες φαίνεται να αποτελεί παράγοντα κινδύνου και για την µετάπτωση της ΗΓΔ σε ΝΑ (16). Ασθενείς δηλαδή που πληρούν τα κριτήρια για ΗΓΔ και είναι θετικοί για ApoE4 έχουν µεγαλύτερο κίνδυνο να εµφανίσουν άνοια σε σχέση µε αυτούς που είναι αρνητικοί. Δεν συστήνεται όµως η αναζήτηση του αλληλίου στην καθηµερινή κλινική πράξη λόγω έλλειψης αρκετών στοιχείων και δυνατότητας θεραπευτικής παρέµβασης στο στάδιο αυτό.

Η κλινική βαρύτητα µπορεί επίσης να χρησιµεύσει για την πρόγνωση: οι ασθενείς µε σοβαρή διαταραχή µνήµης πιθανότερο να εµφανίσουν ΝΑ πιο γρήγορα σε σχέση µε αυτούς που έχουν ηπιότερη διαταραχή. Επιπλέον, οι ασθενείς µε αµνησική ΗΓΔ πολλαπλών τοµέων πιθανότατα θα εξελιχθούν πιο γρήγορα από αυτούς µε αµνησική ΗΓΔ ενός τοµέα. Μία µελέτη του 2006 από την Mayo clinic έδειξε ότι οι ασθενείς µε αµνησική ΗΓΔ πολλαπλών τοµέων έχουν, επιπλέον, µικρότερο προσδόκιµο επιβίωσης από αυτούς µε αµνησική ΗΓΔ ενός τοµέα (17).

Οι βιολογικοί δείκτες στο ΕΝΥ φαίνεται να έχουν υψηλή ακρίβεια στην πρόγνωση της ΗΓΔ. Αυτοί περιλαµβάνουν την ολική Tαυ πρωτείνη (Τ-τ), την φωσφορυλιωµένη ταυ πρωτείνη (Ρ-τ) και το β 1-42 αµυλοειδές (Αβ-42). Σύµφωνα µε τις µελέτες, στην ΗΓΔ βρίσκουµε υψηλές τιµές Τ-τ και Ρ-τ και χαµηλό Αβ-42 στο ΕΝΥ. Πρόσφατες µελέτες αναφέρουν ότι η µείωση της αναλογίας Αβ-42/Ρ-τ µπορεί επίσης να είναι δείκτης µετάβασης από την ΗΓΔ στην ΝA. (18) Οι κλινικές µελέτες, όµως έχουν µικρό χρόνο παρακολούθησης και περιλαµβάνουν µικρό αριθµό ασθενών. Προκειµένου να ξεπερασθεί αυτό το πρόβληµα, εκπονήθηκε µελέτη µε 180 ασθενείς που τέθηκαν σε παρακολούθηση για 4-6 χρόνια. Η µελέτη έδειξε ότι


32

όσοι είχαν αρχικά παθολογικές συγκεντρώσεις Τ-τ και Αβ-42 είχαν αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης ΝΑ. Η συσχέτιση των αποτελεσµάτων στο ΕΝΥ και της εξέλιξης σε ΝΑ ήταν ανεξάρτητη από τον γονότυπο της ΑΡΟΕ, το φύλο, την ηλικία και τη µόρφωση (19). Οι λόγοι Τ-τ/Αβ-42 και Ρ-τ/Αβ-42 πρόσφατα αναγνωρίσθηκαν ως καλοί βιολογικοί δείκτες που προβλέπουν την εκδήλωση άνοιας και σε υγιείς ηλικιωµένους (20).

Τέλος, υπάρχουν ενδείξεις ότι στην παθογένεση της ΗΓΔ συµµετέχει το οξειδωτικό στρες. Αυξηµένα επίπεδα ισοπροστανίου-ειδικός δείκτης υπεροξείδωσης λιπιδίων-έχουν βρεθεί σε ΕΝΥ, πλάσµα και ούρα ασθενών, εύρηµα που χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση (21).

Η χρήση των βιο-δεικτών στην κλινική πράξη θεωρείται ακόµα προαιρετική για τους παρακάτω λόγους: α) τα κλινικά κριτήρια παρέχουν υψηλά ποσοστά διαγνωστικής επιτυχίας, β) δεν υπάρχουν διεθνώς αποδεκτά πρότυπα τιµών για τους βιο-δείκτες και γ) η διαθεσιµότητά τους δεν είναι ευρεία σε επίπεδο κοινότητας.

2.1.7 Νευροπαθολογικά ευρήµατα

Το νευροπαθολογικό υπόβαθρο της ΗΓΔ δεν είναι ακόµα σαφές. Οι νεκροτοµικές µελέτες είναι λίγες αφού οι ασθενείς µε ΗΓΔ σπάνια πεθαίνουν εξαιτίας της νόσου. Στις υπάρχουσες µελέτες φαίνεται να υπάρχει ποικιλία παθολογοανατοµικών ευρηµάτων µε επικρατούσες βλάβες παρόµοιες ποιοτικά µε αυτές που παρατηρούνται στη ΝΑ.

Η ΝΑ χαρακτηρίζεται από τις γεροντικές πλάκες και τα νευρονιδιακά τολύπια. Οι πλάκες είναι εξωκυττάριες εναποθέσεις της αµυλοειδικής β πρωτείνης (Αβ). Οι πλάκες αυτές έχουν ποικίλα µορφολογικά χαρακτηριστικά. Περιέχουν πολλές πρωτείνες και διάφορα είδη Αβ , αλλά κυρίως αυτής µε 42 αµινοξέα. Μέσα και γύρω από τις πλάκες διέρχονται δυστροφικοί νευρώνες και συχνά ελικοειδή νηµάτια υπερφωσφορυλιωµένης τ πρωτείνης. Αυτές είναι οι νευριτικές πλάκες οι οποίες και θεωρείται ότι ευθύνονται για την κυτταρική καταστροφή. Οι ώριµες πλάκες χαρακτηρίζονται από κεντρικό αµυλοειδικό πυρήνα που περιβάλλεται από δακτύλιο αλλοιωµένου νευροπιλήµατος. Αν οι πλάκες στερούνται αµυλοειδικού πυρήνα χαρακτηρίζονται ως άωρες. Ήδη στις πρώτες νεκροτοµικές µελέτες φάνηκε ότι στην ήπια άνοια υπάρχει αυξηµένος αριθµός ανώριµης µορφής πλακών στους κροταφικούς λοβούς (22). Ο αριθµός των


33

πλακών αυξάνεται ανάλογα µε τη βαρύτητα της άνοιας. Κατά καιρούς έχουν προταθεί διάφορα σχήµατα κριτηρίων για τη νευροπαθολογική εκτίµηση της νόσου. Σε µια µεγάλη µελέτη της ΗΓΔ που πραγµατοποιήθηκε το 2002 (Religious Order Study-RROS) το 44% των ασθενών είχε χαµηλή πιθανότητα ΝΑ τύπου παθολογίας σύµφωνα µε τα κριτήρια του National Institute on Aging (NIA)—Reagan Institute ενώ το άλλο 44% είχε ενδιάµεση (23). Στη µελέτη, όµως, δεν εφαρµόσθηκαν τα τρέχοντα κριτήρια για την αµνησική ΗΓΔ και συµπεριλήφθηκαν ασθενείς µε πιο εκτεταµένες βλάβες. Σε µια άλλη µελέτη της Mayo Clinic εξετάσθηκαν ασθενείς που πέθαναν έχοντας διάγνωση a-MCI (24). Οι περισσότεροι δεν είχαν τυπικά νευροπαθολογικά ευρήµατα ΝA τύπου αλλά ενδείξεις µετάβασης από το φυσιολογικό γήρας στην ΝΑ. Φαίνεται λοιπόν ότι στο στάδιο της ΗΓΔ εµφανίζεται µερικώς αναπτυγµένη ΝA παθολογία που περιλαµβάνει αµυλοειδικές πλάκες. Ωστόσο, το αν η εναπόθεση των Αβ πλακών αποτελεί τον µοναδικό δείκτη διαχωρισµού ανάµεσα σε ΗΓΔ και φυσιολογικό γήρας αµφισβητείται γιατί πλάκες υπάρχουν σε ανάλογη έκταση και σε υγιείς εγκέφαλους (25). Αν και λοιπόν η κατανοµή του αµυλοειδούς στην ΗΓΔ φαίνεται ενδιάµεση ανάµεσα στην ΝΑ και στο φυσιολογικό γήρας, δεν αποτελεί τον καθοριστικό παράγοντα εµφάνισης της ΗΓΔ (26).

Πρόσφατες µελέτες υποδηλώνουν την παρουσία πρώιµων τοξικών µορφών του αµυλοειδούς που προηγούνται από την εµφάνιση πλακών: τα Αβ ολιγοµερή. Πρόκειται για µικρού µήκους αµυλοειδικά πεπτίδια. Οι µορφές αυτές απαντώνται σε υψηλή συγκέντρωση στους µετωπιαίους λοβούς ασθενών µε ΗΓΔ και ήπια άνοια και συσχετίζονται µε τη βαρύτητα της νόσου (27).

Σε αντίθεση µε το αµυλοειδές, τα νευροινιδιακά τολύπια φαίνεται να αποτελούν πιο σηµαντικό παράγοντα στην εµφάνιση της ΗΓΔ. Τα τολύπια αυτά είναι κυτταροπλασµατικές εναποθέσεις ζευγαρωµένων ελικοειδών ινιδίων που αποτελούνται από υπερφωσφορυλιωµένη πρωτεΐνη τ. Στην καλά σχεδιασµένη µελέτη Nun του 2002 βρέθηκε θετική συσχέτιση ανάµεσα στην παρουσία τους και στη νοητική κατάσταση σε όλο το κλινικό φάσµα από το φυσιολογικό γήρας µέχρι τη ΝΑ (28). Έκτοτε διάφορες µελέτες δείχνουν την υψηλή τους συγκέντρωση στην αµυγδαλή, στον ενδορινικό φλοιό και στον κάτω βρεγµατικό λοβό (29). Η εµφάνισή τους, ιδίως στις περιοχές του νεοφλοιού, σχετίζεται µε προχωρηµένη νοητική έκπτωση. Φαίνεται µάλιστα ότι οι περιοχές του νεοφλοιού που πλήττονται νωρίτερα είναι οι µετωπιαίοι λοβοί (30).


34

Υπάρχουν τέλος µελέτες που έχουν διαπιστώσει µείωση του αριθµού των νευρώνων στην ΗΓΔ η οποία εντοπίζεται ιδίως στις περιοχές του έσω κροταφικού λοβού. Εντός της περιοχής αυτής εδράζει ο ενδορινικός φλοιός, βασικό τµήµα του παραιπποκάµπειου κυκλώµατος µνήµης. Στην µελέτη των Morris βρέθηκε ότι ειδικά η ατροφία του ενδορινικού φλοιού αναλογεί στις επιδόσεις στο MMSE (31). Άλλες περιοχές όπου παρατηρείται απώλεια νευρώνων είναι οι µετωπιαίοι λοβοί και το CA1 τµήµα του ιπποκάµπου. Ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα είναι η διαπίστωση ότι η νευρωνική απώλεια υπερισχύει του αριθµού των νευρώνων που περιέχουν τολύπια (32). Εποµένως υπάρχουν πιθανώς και άλλοι λόγοι που οδηγούν στην απώλεια των νευρώνων εκτός από την παρουσία των τολυπίων.

Ταυτόχρονα µε την απώλεια κάποιων νευρώνων στην ΗΓΔ υπάρχει και υπερτροφία κάποιων από τους εναποµείναντες (33). Συγκεκριµένα, παρατηρήθηκε αύξηση του όγκου των πυρήνων σε νευρικά κύτταρα του εγκεφαλικού φλοιού, του ιπποκάµπου και του βασικού πυρήνα του Meynert. Αυτή η αύξηση ίσως αποτελεί έναν αντιρροπιστικό µηχανισµό ενάντια στον κυτταρικό θάνατο.

Η απώλεια των νευρώνων θεωρητικά θα έπρεπε να οδηγεί σε µείωση των συνάψεων. Αντίστροφα όµως, θα µπορούσε να οδηγήσει και σε αύξηση των συνάψεων στα πλαίσια αναπληρωµατικού µηχανισµού. Η απώλεια των συνάψεων σχετίζονταν θετικά µε τη νοητική έκπτωση στην νόσο Alzheimer (34). Η αντίστοιχη συσχέτιση στην ΗΓΔ δεν είχε διερευνηθεί. Πρόσφατες µελέτες δεικνύουν ο τι και στην ΗΓΔ υπάρχει σηµαντικού βαθµού απώλεια συνάψεων στον οδοντωτό πυρήνα και στο CA1 τµήµα του ιπποκάµπου, η οποία αυξάνεται µε την επιδείνωση της νοητικής έκπτωσης (35). Μηχανισµοί που έχουν ενοχοποιηθεί για την απώλεια των συνάψεων είναι η τοξική δράση του Αβ αµυλοειδούς καθώς η επιλεκτική µείωση πρωτεϊνών που συµµετέχουν στις συνάψεις.

Στην νόσο Alzheimer έχει διαπιστωθεί ότι οι νευρώνες που είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι στην εκφύλιση είναι οι χολινεργικοί νευρώνες του πυρήνα του Meynert. Το εύρηµα της γενικότερης µείωσης της χολινεργικής δραστηριότητας οδήγησε άλλωστε στη χολινεργική υπόθεση και στην παρασκευή των φαρµάκων που δίνονται στη νόσο. Στην ΗΓΔ φαίνεται ότι υπάρχουν επίσης µεταβολές στη λειτουργία του χολινεργικού συστήµατος οι οποίες ίσως και να αποτελούν όµως αντιρροπιστικό µηχανισµό. Συγκεκριµένα, υπάρχουν αναφορές σε πρόσφατες µελέτες για αύξηση στην ακετυλτρανσφεράση της


35

χολίνης (το συνθετικό ένζυµο της ακετυλοχολίνης) στον ιππόκαµπο και στον άνω µετωπιαίο λοβό ανθρώπων µε ΗΓΔ (23). Στην πορεία της νόσου όµως τα επίπεδα του ενζύµου επανέρχονται σε αυτά των φυσιολογικών ανθρώπων ή αυτών µε ήπια άνοια για να ελαττωθούν σηµαντικά στην προχωρηµένη ΝΑ.

Επιπλέον παράγοντες που έχουν ενοχοποιηθεί για την παθογένεση της ΗΓΔ είναι οι νευροτροφικές διαταραχές και το οξειδωτικό στρες. Είναι γενικά αποδεκτό ότι η επιβίωση των εγκεφαλικών κυττάρων εξαρτάται από τον νευροτροφικό παράγοντα ανάπτυξης (Neurotrophic Substance Nerve Growth Factor-NFG). Στη µελέτη RROS βρέθηκε ότι ο αριθµός των νευρώνων του βασικού πυρήνα που εκφράζουν υποδοχείς απαραίτητους για την λειτουργία του NFG είναι ελαττωµένος κατά 50% τόσο στην ΗΓΔ όσο και στην ήπια ΝΑ. Επιπρόσθετα, στα πρώιµα στάδια της νοητικής έκπτωσης πολλοί χολινεργικοί νευρώνες του βασικού πυρήνα του Meynert εκφράζουν φαινοτυπικά τον NFG αν και δεν έχουν µειωθεί αριθµητικά (36). Στην ίδια µελέτη, δείκτες οξειδωτικού στρες βρέθηκαν σε υψηλή συγκέντρωση στον ιππόκαµπο και στον κροταφικό φλοιό εγκεφάλων µε ΗΓΔ.

Τέλος, αν και τα παθολογοανατοµικά ευρήµατα στην ΗΓΔ οµοιάζουν µε την ΝΑ, δεν είναι λίγες οι αναφορές ύπαρξης µεικτού τύπου παθολογίας. Ισχαιµικά έµφρακτα, µικροαγγειακή νόσος και σωµάτια lewy συνυπάρχουν συχνά µε τύπου ΝΑ παθολογία στην ΗΓΔ, αυξάνοντας ενδεχοµένως το βαθµό της νοητικής έκπτωσης. Η µεικτού τύπου παθολογία φαίνεται να είναι συχνότερη στην αµνησικού τύπου ΗΓΔ σε σχέση µε την µη αµνησικού τύπου (37).

Συνοψίζοντας, το νευροπαθολογικό υπόβαθρο της ΗΓΔ είναι περίπλοκο και περιλαµβάνει πολλές παθολογικές οντότητες, ενδεχοµένως τόσες όσες και οι υπότυποι του συνδρόµου. Σε κάθε περίπτωση ο εγκέφαλος δυσλειτουργεί χρόνια πριν την εµφάνιση της νοητικής έκπτωσης και σε κάποιες περιπτώσεις πυροδοτούνται κυτταρικοί και βιοχηµικοί µηχανισµοί επιδιόρθωσης στην προσπάθεια επιβράδυνσης της νόσου. Η κατανόηση των µηχανισµών αυτών ίσως αποκαλύψει νέους τρόπους θεραπείας της νόσου.


36

2.1.8 Θεραπεία της ΗΓΔ

Καθώς η έρευνα στην άνοια επικεντρώνεται στην πρόληψη, έχουν εκπονηθεί αρκετές κλινικές δοκιµές σχετικά µε την ΗΓΔ. Προς το παρόν δεν υπάρχει καµία εγκεκριµένη θεραπεία. Αν και θα περίµενε κανείς µία θεραπεία που να καλύπτει όλα τα είδη του συνδρόµου, φαίνεται ότι πιο εφικτή είναι η θεραπεία της αµνησικής µορφής που καταλήγει σε ΝΑ. Περισσότεροι από 5000 ασθενείς έχουν µελετηθεί παγκοσµίως σε δοκιµές φαρµάκων. Οι περισσότερες από αυτές έχουν σχεδιαστεί µε στόχο την εύρεση µιας φαρµακευτικής αγωγής που να επιδρά στον ρυθµό µετάβασης σε ΝΑ.

Η πιο ελπιδοφόρα µελέτη εκπονήθηκε το 2005 από τα ερευνητικά κέντρα για την ΝΑ στις ΗΠΑ και Καναδά (70). Συνολικά 769 ασθενείς µε a-MCI τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις άξονες και έλαβαν δονεπεζίλη, βιταµίνη Ε και placebo. Οι ασθενείς τέθηκαν σε τριετή παρακολούθηση. Ο πρωτεύων τελικός στόχος ήταν η κλινική διάγνωση της ΝΑ και οι δευτερεύοντες περιελάµβαναν διάφορες νοητικές µετρήσεις, αξιολόγηση της ποιότητας ζωής και φαρµακο-οικονοµικές κλίµακες. Οι ασθενείς κατέληξαν σε ΝΑ µε ρυθµό 16% ανά έτος. Στη διάρκεια των τριών ετών, δεν υπήρξαν σηµαντικές διαφορές στην πιθανότητα εξέλιξης σε ΝΑ µεταξύ των τριών θεραπευτικών οµάδων. Παρόλα αυτά , στις εξαµηνιαίες αναλύσεις φάνηκε ότι η οµάδα της δονεπεζίλης είχε µειωµένο κίνδυνο στους πρώτους 12 µήνες της µελέτης. Το θεραπευτικό αυτό αποτέλεσµα ήταν πιο εµφανές στους φορείς του ApoE4 αλληλίου και διατηρήθηκε και στους 36 µήνες της µελέτης.

Άλλες δύο µελέτες που έγιναν µε την ριβαστιγµίνη (71) και την γκαλανταµίνη (72) δεν απέδειξαν σηµαντική διαφορά στην µετάπτωση σε ΝΑ σε σχέση µε το placebo.

Μία άλλη κλινική µελέτη που αξίζει να αναφερθεί είναι αυτή του αναστολέα COX 2, της ροφεκοξίµπης (73). Σε αυτή την τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή, placebo controlled µελέτη συµπεριλήφθηκαν 1457 ασθενείς µε αµνησική ΗΓΔ, οι οποίοι εξετάσθηκαν για 2 χρόνια. Αν και παρατηρήθηκε στατιστικά σηµαντική µείωση στον ρυθµό µετάπτωσης σε ΝΑ στην οµάδα της ροφεκοξίµπης, δεν υπήρχε αντίστοιχη βελτίωση στις νοητικές µετρήσεις. Τελικά οι ερευνητές θεώρησαν ότι το στατιστικό αυτό εύρηµα δεν είχε κλινική σηµασία.


37

Λόγω της ανυπαρξίας φαρµακευτικής παρέµβασης στην ΗΓΔ, το ενδιαφέρον έχει στραφεί στις µη φαρµακευτικές µεθόδους αντιµετώπισης. Υπάρχουν µελέτες που υποδηλώνουν ότι η συχνή συµµετοχή σε δραστηριότητες που διεγείρουν τη νόηση προστατεύουν από την νοητική έκπτωση και την ΝΑ (74). Οι δραστηριότητες αυτές µπορεί να είναι το διάβασµα ενός βιβλίου, το σκάκι και τα σταυρόλεξα, η ακρόαση ραδιοφώνου. Ήδη από την παιδική ηλικία, οι πολλές δραστηριότητες αυτού του τύπου σχετίζονται µε υψηλότερο νοητικό επίπεδο στην Τρίτη ηλικία. Βάσει αυτών των στοιχείων, φαίνεται ότι οι ασκήσεις νοητικής ενδυνάµωσης σε ασθενείς µε ΗΓΔ µπορεί να επιβραδύνουν την µετάπτωση σε ΝΑ.

Υπάρχουν επίσης ενδείξεις για τον προστατευτικό ρόλο της διατροφής στις γνωσιακές λειτουργίες. Για παράδειγµα, έχει βρεθεί ότι η χαµηλή κατανάλωση λιπιδίων, κορεσµένων λιπαρών οξέων και χοληστερίνης σχετίζεται µε µικρότερη νοητική έκπτωση (75). Επιπλέον, επιδηµιολογικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι η µέτριου βαθµού άσκηση, όπως περπάτηµα τρεις φορές την εβδοµάδα, σχετίζονται µε χαµηλότερο κίνδυνο για εµφάνιση άνοιας (76).

Τέλος, οι κλινικοί γιατροί πρέπει να ρυθµίσουν τους καρδιαγγειακούς παράγοντες που συνδέονται µε την άνοια, όπως είναι η υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης και η υπερλιπιδαιµία.

2.2 ΝΕΥΡΟΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΣΤΗΝ ΗΓΔ

2.2.1 Μαγνητική τοµογραφία

Πολύ µεγάλος αριθµός εργασιών στον τοµέα της ΗΓΔ βασίζεται στις τεχνικές της απεικόνισης µε µαγνητική τοµογραφία. Χρησιµοποιούνται κυρίως πέντε τεχνικές της µαγνητικής: η ογκοµετρική που προσδιορίζει τον όγκο συγκεκριµένων περιοχών, η λειτουργική που καταγράφει τη δραστηριότητα περιοχών κατά την επιτέλεση έργου, οι τεχνικές διάχυσης που εκτιµούν τις αλλαγές της µικρο-αρχιτεκτονικής µέσω της µέτρησης της διάχυσης του νερού, οι τεχνικές αιµάτωσης που µελετούν την αιµάτωση του εγκεφάλου και η φασµατοσκοπία που µετράει τη συγκέντρωση ορισµένων µεταβολιτών.


38

Ογκοµετρία-Δοµική απεικόνιση

Με βάση τα παθολογοανατοµικά ευρήµατα, οι πιο πολλές απεικονιστικές µελέτες επικεντρώνονται στην µέτρηση του όγκου του ενδορινικού φλοιού και του ιπποκάµπου. Ήδη στις πρώτες εργασίες που δηµοσιεύθηκαν, φάνηκε ότι στην ΗΓΔ υπάρχει µείωση του όγκου των περιοχών αυτών σε σχέση µε τους υγιείς (38). Το εύρηµα αυτό επιβεβαιώνεται και σε επόµενες µελέτες της ΗΓΔ που δείχνουν ατροφία σε ενδορινικό φλοιό, ιππόκαµπο, ιπποκάµπεια έλικα και την αµυγδαλή, σε βαθµό ενδιάµεσο του φυσιολογικού γήρατος και της ΝΑ (39).

Παρόλο που η νόσος φαίνεται να ξεκινάει από τον ενδορινικό φλοιό, υπάρχουν τεχνικές δυσκολίες στην απεικόνισή του µε την ΜΤ. Αντίθετα, οι µετρήσεις του ιπποκάµπου είναι πιο αξιόπιστες γιατί η περιοχή έχει σαφή ανατοµικά όρια. Η δυσκολία αυτή ξεπεράστηκε µε την εφαρµογή της voxel-based morphometry. Η τεχνική αυτή είναι αυτοµατοποιηµένη και επιτρέπει τη συνολική ανάλυση του όγκου του εγκεφάλου. Μελετώντας τον συνολικό όγκο της φαιάς ουσίας του εγκεφάλου στο φυσιολογικό γήρας, στην ΗΓΔ και στην ΝΑ δεν προκύπτουν αξιοσηµείωτες διαφορές. Επικεντρώνοντας, όµως, στον κροταφικό λοβό φαίνεται να υπάρχει µείωση του όγκου του στην ΗΓΔ σε σχέση µε το φυσιολογικό γήρας. Με την τεχνική αυτή έχουν γίνει επιπλέον και προοπτικές µελέτες της απώλειας της φαιάς ουσίας στην ΗΓΔ, απεικονίζοντας ασθενείς πολλές φορές σε διάστηµα 2-3 ετών (40,41). Συµπερασµατικά, φαίνεται ότι η απώλεια της φαιάς ουσίας αρχίζει από την αµυγδαλή, την πρόσθια επιφάνεια του ιπποκάµπου και τον ενδορινικό φλοιό, εξαπλώνεται σε όλο τον ιππόκαµπο και τον κροταφικό λοβό και τελικά φτάνει στον βρεγµατικό και µετωπιαίο λοβό όταν ο ασθενής έχει µεταπέσει στην άνοια.

Ανάλογα αποτελέσµατα έχουν διαπιστωθεί και σε µελέτες που αφορούν τον όγκο της λευκής ουσίας. Μέσω της ογκοµετρικής ΜΤ έχει γίνει προσπάθεια διαχωρισµού των υποτύπων της ΗΓΔ. Στη µελέτη του Whitwell το 2007 βρέθηκε ότι οι ασθενείς µε a-MCI είχαν µεγαλύτερη ατροφία σε σχέση µε τους υγιείς στον µέσο και κάτω κροταφικό λοβό (40). Ειδικότερα στους ασθενείς µε md- a-MCI βρέθηκε ατροφία και στον οπίσθιο κροταφικό πόλο, στον συνειρµικό βρεγµατικό λοβό, στο οπίσθιο προσαγώγιο, στη νήσο και στον µέσο µετωπιαίο λοβό. Σε µία άλλη µελέτη της ίδιας χρονιάς, οι ασθενείς µε sd-a-MCI είχαν ατροφία στον µέσο κροταφικό λοβό αριστερά, ενώ


39

αυτοί µε md- a-MCI είχαν επιπλέον ατροφία στο σφηνοειδές λόβιο, στη νήσο και στον συνειρµικό κροταφικό λοβό (42). Εποµένως, τα στοιχεία για τον διαχωρισµό απεικονιστικά του md- a-MCI από το sd-a-MCI είναι ενθαρρυντικά . Σε συνδυασµό και µε τα νευροπαθολογικά ευρήµατα, φαίνεται ότι όταν η εκδήλωση της ΗΓΔ είναι εστιακή και αφορά µόνο τη µνήµη εµπλέκονται οι έσω κροταφικές δοµές, ενώ σε πιο διάσπαρτες βλάβες έχουν µεγαλύτερη συµµετοχή οι συνειρµικές περιοχές.

Λειτουργική ΜΤ

Αυτή η τεχνική βασίζεται στις µεταβολές της οξυγόνωσης του αίµατος που παρατηρούνται σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια εγκεφαλικής δραστηριότητας. Αρχικά, η τοπική αύξηση της συναπτικής δραστηριότητας προκαλεί αύξηση της αιµατικής ροής σε ποσοστό 25-40 %. Στην ίδια περιοχή αυξάνεται και η κατανάλωση οξυγόνου κατά 5 %, σε µικρότερο δηλαδή βαθµό από τον βαθµό αύξησης της αιµάτωσης. Η δυσαναλογία της αύξησης της τοπικής αιµάτωσης και της αύξησης της κατανάλωσης του οξυγόνου προκαλεί περίσσεια οξυγόνου στην περιοχή, µε αποτέλεσµα ο λόγος οξυγονωµένης αιµοσφαιρίνης προς δεοξυαιµοσφαιρίνη να αυξάνεται. Η δεοξυαιµοσφαιρίνη, σε αντίθεση µε την οξυαιµοσφαιρίνη, έχει µαγνητική επιδεκτικότητα και η µείωσή της προκαλεί αύξηση της έντασης του σήµατος στην µαγνητική τοµογραφία. Ο τρόπος αυτός απεικόνισης ονοµάζεται µε το αγγλικό ακρωνύµιο BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent). Μέσω της αλλαγής αυτής του σήµατος λαµβάνονται εικόνες που αναδεικνύουν τις περιοχές στις οποίες υπάρχει ενεργοποίηση του εγκεφάλου από ερέθισµα. Έτσι λαµβάνονται οι χάρτες ενεργοποίησης όπου οι παραπάνω περιοχές επιπροβάλλονται στις ανατοµικές εικόνες του εξεταζοµένου και έχουµε τον συνδυασµό ανατοµικής και λειτουργικής πληροφορίας.

Μέσω της µεθόδου αυτής, µπορεί να µελετηθεί σε πραγµατικό χρόνο η εγκεφαλική λειτουργία σε άτοµα µε διαταραχή µνήµης. Οι ασθενείς πραγµατοποιούν ασκήσεις µνήµης και, ταυτόχρονα, µέσω αλλαγής του σήµατος καταγράφεται ποιες περιοχές δραστηριοποιούνται εκείνη τη στιγµή και σε ποιο βαθµό.

Όπως και στην ογκοµετρική ΜΤ έτσι και στην λειτουργική, η πιο µελετηµένη περιοχή σε ασθενείς µε άνοια είναι ο µέσος κροταφικός


40

λοβός. Οι περισσότερες εργασίες δείχνουν σηµαντική µείωση της δραστηριότητας στον έσω κροταφικό λοβό στους ασθενείς µε ΝΑ συγκριτικά µε τους υγιείς .Στην περίπτωση της ΗΓΔ τα αποτελέσµατα δεν είναι τόσο οµοιογενή. Ενώ σε κάποιες εργασίες βρίσκεται αύξηση στην δραστηριότητα του έσω κροταφικού λοβού (43), σε άλλες υπάρχει µείωση (44).

Η ποικιλία των αποτελεσµάτων µε τη χρήση της λειτουργικής µαγνητικής τοµογραφίας (fMRI) έχει πολλές ερµηνείες: υπάρχει διαφορά στις δοκιµασίες µνήµης που χρησιµοποιούνται, στις µεθόδους ανάλυσης, στο στάδιο της νόσου και στα χαρακτηριστικά των εξεταζοµένων µεταξύ των διαφόρων µελετών.

Με την fMRI υπάρχουν λίγες προοπτικές µελέτες µε µικρό αριθµό δείγµατος. Στη µελέτη του Dickerson το 2004, οι ασθενείς µε ΗΓΔ που µετέπεσαν σε ΝΑ σε 2,5 χρόνια, είχαν υψηλότερη δραστηριότητα του δεξιού ιπποκάµπου κατά την καταγραφή εικόνων (45). Η ίδια οµάδα ερευνητών, σε άλλη µελέτη, διαπίστωσε ότι κατά τη διάρκεια παρακολούθησης ασθενών για έξι χρόνια η αυξηµένη δραστηριότητα στον ιππόκαµπο είναι δείκτης µεγαλύτερης και ταχύτερης έκπτωσης (101). Η αύξηση αυτή ενδεχοµένως αποτελεί αντιρροπιστικό µηχανισµό ενάντια στις αρχικές βλάβες που δηµιουργούνται στην ΗΓΔ. Μάλιστα η λειτουργική έκπτωση φαίνεται να προηγείται της ατροφίας. Μετά όµως από την φάση της αντιρρόπησης ακολουθεί προοδευτική µείωση και τελικά υπολειτουργία όταν ο ασθενής εµφανίσει άνοια.

Υπάρχουν και άλλες περιοχές που δυσλειτουργούν στην ΗΓΔ εκτός από τον κροταφικό λοβό. Για παράδειγµα έχει καταγραφεί µείωση της δραστηριότητας στο οπίσθιο προσαγώγιο κατά την ανάκληση και αναγνώριση σχεδίων σε ασθενείς µε a-MCI (46). Επίσης, κατά την ανάκληση πρόσφατων αυτοβιογραφικών αναµνήσεων στην a-MCI φαίνεται να δυσλειτουργεί και η περιοχή του σπληνίου.

Τεχνικές αιµάτωσης-Perfusion

Η τεχνική αυτή βασίζεται στη µέτρηση της ροής και του όγκου αίµατος µέσω της οποίας δίνονται πληροφορίες για την µικροαγγείωση των ιστών. Πιο πρόσφατη µέθοδος είναι η arterial- spin labeling ΜΤ(ASL) η οποία χρησιµοποιεί το νερό του αίµατος ως δείκτη ροής. Η τεχνική αυτή έχει το πλεονέκτηµα ότι µπορεί να


41

χρησιµοποιηθεί για την επαναληπτική χαρτογράφηση της ροής σε σύντοµα χρονικά διαστήµατα, επιτρέποντας έτσι δυναµική απεικόνισή . Επίσης, είναι µια µη επεµβατική µέθοδος.

Η έρευνα σε αυτόν τον τοµέα έδειξε µια σηµαντική µείωση της αιµάτωσης σε ασθενείς που έχουν ΝΑ, συγκριτικά µε τους υγιείς, στον συνειρµικό βρεγµατικό φλοιό και στο οπίσθιο προσαγώγιο αµφοτερόπλευρα (47). Στην περίπτωση ασθενών µε ηπιότερα προβλήµατα µνήµης, η περιοχή που φαίνεται να πάσχει είναι ο κάτω βρεγµατικός λοβός. Οι ασθενείς µε ΗΓΔ διαφοροποιούνται από αυτούς µε ΝΑ από την καλύτερη αιµάτωση που παρουσιάζουν στο οπίσθιο προσαγώγιο και στους κάτω βρεγµατικούς λοβούς.

Σε πολλές εργασίες έχει γίνει προσπάθεια να διαχωριστούν µε την βοήθεια αυτής της µεθόδου οι ασθενείς µε ΗΓΔ που παραµένουν σταθεροί από αυτούς που µεταπίπτουν σε άνοια. Στους τελευταίους φαίνεται να υπάρχει υποαιµάτωση στο πρόσθιο και οπίσθιο προσαγώγιο άµφω, στον έσω κροταφικό λοβό και στον ιππόκαµπο. Τα χαρακτηριστικά της αιµάτωσης στην ΗΓΔ µελετήθηκαν πρόσφατα σε µία µελέτη όπου καταγράφηκε η αιµατική ροή κατά τη διάρκεια εγγραφής µνηµονικού υλικού (48). Τα αποτελέσµατα δείχνουν µια σηµαντική αύξηση στη ροή, της τάξης του 23%, στη δεξιά παραιπποκάµπεια περιοχή των υγιών ατόµων όχι όµως και των ασθενών µε ΗΓΔ. Η εξήγηση που δόθηκε ήταν ότι οι υγιείς ηλικιωµένοι διατηρούν την ικανότητα να µεταβάλλουν την αιµατική ροή, αντιρροπιστικά, όταν πραγµατοποιούν κάποια εργασία µνήµης, σε αντίθεση µε τους ασθενείς µε ΗΓΔ που δεν έχουν πια αυτή την ικανότητα.

Μαγνητική φασµατοσκοπία

Με την µαγνητική φασµατοσκοπία γίνεται ποσοτική µέτρηση διαφόρων µεταβολιτών που βρίσκονται στους εγκεφαλικούς ιστούς και εµπλέκονται σε παθοφυσιολογικούς µηχανισµούς. Τα αποτελέσµατα στην µαγνητική φασµατοσκοπία εκφράζονται ή σαν διαταραχές στη συγκέντρωση ή σαν λόγοι µεταξύ των συγκεντρώσεων των µεταβολιτών. Συνήθως ως µεταβολίτης αναφοράς λαµβάνεται η κρεατίνη (Cr), της οποίας η συγκέντρωση θεωρείται σταθερή.


42

Οι µετρήσεις έχουν πλέον επικεντρωθεί στους εξής µεταβολίτες: α) Το Ν-ακετυλ-ασπαρτικό (ΝΑΑ), το οποίο βρίσκεται στους υγιείς ιστούς και χρησιµοποιείται ως δείκτης ακεραιότητας του νευρικού κυττάρου. β) η κρεατίνη (Cr), της οποίας η συγκέντρωση αντικατοπτρίζει τον ενεργειακό µεταβολισµό του κυττάρου γ) η µυοινοσιτόλη (ΜΙ), που σχετίζεται µε την πυκνότητα και την ωσµωτική ρύθµιση της νευρογλοίας.

Ήδη από το τέλος της δεκαετίας του ΄90, διαπιστώθηκε µείωση του ΝΑΑ στους ιπποκάµπους ασθενών µε ΑΤΑ και ΗΓΔ συγκριτικά µε τους υγιείς. Ταυτόχρονα, στις ίδιες περιοχές διαπιστώθηκε αύξηση της µυοινοσιτόλης (53). Στην µελέτη του Catani το 2001 φάνηκε ότι οι ασθενείς µε ΗΓΔ είχαν υψηλότερες τιµές στο κλάσµα µυοινοσιτόλης-κρεατίνης από τους υγιείς(54). Το εύρηµα αυτό επιβεβαιώνεται και από µία πιο πρόσφατη µελέτη στην οποία, εκτός από την παραπάνω αύξηση στην ΗΓΔ, διαπιστώθηκε και µείωση της σχέσης ΝΑΑ/κρεατίνης στους ιπποκάµπους και στην λευκή ουσία βρεγµατοκροταφικά (55). Αυτά τα ευρήµατα συµφωνούν µε τις παθοφυσιολογικές µεταβολές που συµβαίνουν κατά την πορεία της ΗΓΔ: η µείωση του ΝΑΑ αντιπροσωπεύει την απώλεια των νευρώνων και η αύξηση της κρεατίνης αυξηµένη µεταβολική δραστηριότητα στα πλαίσια ενδεχοµένως φλεγµονώδους διαδικασίας.

Τανυστής διάχυσης-Diffusion Tensor Imaging (DTI)

Το DTI είναι µια µη επεµβατική τεχνική της µαγνητικής τοµογραφίας η οποία κωδικοποιεί την διάχυση του νερού στο εγκεφαλικό παρέγχυµα και έµµεσα απεικονίζει την κατεύθυνση της διάχυσης και, µε ειδική επεξεργασία, την κατεύθυνση των νευρώνων.

Με το DTI προκύπτουν δύο κυρίως ποσοτικά µεγέθη που µας ενηµερώνουν για την κυτταρική αρχιτεκτονική: η κλασµατική ανισοτροπία (Fractional anisotropy-FA) και η µέση διάχυση (Mean Diffusivity). Η πρώτη µετρά την ανισότροπη κατεύθυνση της διάχυσης του νερού και η δεύτερη την ελεύθερη διάχυση του νερού.

Διάχυση (Diffusion) είναι η τυχαία κίνηση των µορίων που οφείλεται στην θερµική τους ενέργεια (Κίνηση Brown). Σε ένα οµοιογενές υγρό η διάχυση των µορίων νερού είναι ελεύθερη και ισότιµη προς όλες τις κατευθύνσεις (ισότροπη). Στους βιολογικούς ιστούς η


43

παρουσία κυτταρικών µεµβρανών, µακροµορίων και ενδοκυττάριων δοµών περιορίζει την κίνηση αυτή. Σε ιστούς µε υψηλό επίπεδο οργάνωσης αλλά ασύµµετρη αρχιτεκτονική, η διάχυση µπορεί να περιοριστεί προς µία συγκεκριµένη κατεύθυνση περισσότερο από άλλες (ανισότροπη). Εντός της εγκεφαλικής λευκής ουσίας τα µόρια νερού διαχέονται πιο εύκολα κατά µήκος των νευραξόνων παρά κάθετα σε αυτούς, καθιστώντας την λευκή ουσία ιδιαίτερα ανισότροπο βιολογικό περιβάλλον. Παράγοντες, εποµένως, που επιδρούν στις αξονικές µεµβράνες, στο περίβληµα της µυελίνης, στον αριθµό των νευρώνων, στην πυκνότητα των κυττάρων και, γενικά στην αρχιτεκτονική της λευκής ουσίας µεταβάλλουν την ανισοτροπία της.

Εποµένως, η κλασµατική ανισοτροπία είναι δείκτης ακεραιότητας της κυτταρικής αρχιτεκτονικής: σε αµιγώς ισότροπο περιβάλλον είναι µηδενική ενώ σε αυξηµένη ανισοτροπία τείνει προς τη µονάδα. Η χαµηλή ανισοτροπία καταλήγει σε αύξηση της ελεύθερης κίνησης του νερού και, συνεπώς, σε αυξηµένη διάχυση.

Η επεξεργασία των δεδοµένων της απεικόνισης του τανυστή της διάχυσης µπορεί να επιτευχθεί µε πλήθος λογισµικών-προγραµµάτων που έχουν δηµιουργηθεί ειδικά για αυτό το σκοπό. Επιτρέπουν στο χρήστη τον υπολογισµό των τανυστών της διάχυσης, τον υπολογισµό των χρωµατικών χαρτών, τη δεσµιδογραφία, την ανάλυση περιοχών ενδιαφέροντος (ROI) καθώς και την τρισδιάστατη απεικόνιση αυτών. Τα λογισµικά προγράµµατα επιτρέπουν και το σχεδιασµό των χαρτών κλασµατικής ανισοτροπίας, καθώς και µέσης διάχυσης. Η διεθνής βιβλιογραφία παραθέτει τρεις διαφορετικές τεχνικές επεξεργασίας των DTI δεδοµένων: επιλογή περιοχών ενδιαφέροντος (ROI), voxel-based morphometry, καθώς και tract-based spatial statistics (TBSS). Οι µέθοδοι αυτοί είναι παρόµοιοι µε αυτούς που χρησιµοποιούνται στις ποσοτικές αναλύσεις µελετών τύπου MRI.

Η παράγραφος που ακολουθεί περιγράφει τις διάφορες αυτές τεχνικές και συγκρίνει τα πλεονεκτήµατα και µειονεκτήµατά τους.

Η προσέγγιση µε τις περιοχές ενδιαφέροντος (ROI) ορίζει καταρχήν µια περιοχή ενδιαφέροντος στον εγκέφαλο όπου και θα γίνουν οι ζητούµενες µετρήσεις. Αυτό µπορεί να πραγµατοποιηθεί µε πολλά προγράµµατα. Η µέθοδος αυτή θεωρείται το καλύτερο εργαλείο για ποσοτικές µετρήσεις από τοµογραφίες εγκεφάλου, όπου παράγονται


44

αποτελέσµατα µε ακρίβεια και επαναληψιµότητα. Μειονέκτηµα της µεθόδου, θεωρείται η µη-αυτοµατοποίηση της µεθόδου, ο µεγάλος χρόνος επεξεργασίας δεδοµένων, η διαφοροποίηση αποτελεσµάτων συναρτήσει του πάχους τοµής των MRI εικόνων, καθώς και η δυσκολία για µη-έµπειρο χρήστη ως προς την αναγνώριση δοµών σε δισδιάστατους χάρτες κλασµατικής ανισοτροπίας.

Η voxel-based ανάλυση είναι αυτοµατοποιηµένη µέθοδος ανάλυσης όλου του ανθρώπινου εγκεφάλου κάνοντας χρήση Στατιστικών χαρτών Παραµετρίας . Η µέθοδος καταρχήν κανονικοποιεί το MRI σήµα σε όλες τις τοµογραφίες του εγκεφάλου. Στη συνέχεια, προσαρµόζει σε τρισδιάστατη βάση χωρικά τους εγκεφάλους εξεταζοµένων µε άτλαντα εγκεφάλου και τέλος συγκρίνει το MRI σήµα στατιστικά ανά voxel µεταξύ του ίδιου ασθενή ή µεταξύ ασθενών. Η µέθοδος αυτή αποδεικνύεται αντικειµενική. Παρολ’αυτά, το ερώτηµα παραµένει αν η περιοχή εγκεφάλου προς µελέτη που έχει επιλεγεί, είναι ταυτόσηµη για όλους τους ασθενείς, ιδίως σε ασθενείς µε ατροφία εγκεφάλου όπου σε αυτές τις περιπτώσεις εφαρµόζεται η διαδικασία εξοµάλυνσης των pixels της εικόνας προκειµένου να διορθωθούν τυχόν ανισότητες της κανονικοποίησης. Τέλος, η TTBS είναι µια επίσης αυτοµατοποιηµένη µέθοδος που εµπεριέχεται στο λογισµικό εργαλείο FSL. Εφαρµόζει στατιστική ανάλυση ανά voxel σε δεδοµένα πολύχρωµων χαρτών κλασµατικής ανισοτροπίας. Αυτό πραγµατοποιείται µε την προβολή όλων των δεδοµένων της κλασµατικής ανισοτροπίας του ασθενούς σε έναν µέση τιµής έγχρωµο χάρτη κλασµατικής ανισοτροπίας. Το ίδιο γίνεται για όλους τους ασθενείς της οµάδας προς µελέτη, όπου και στρεβλώνονται όλες οι MRI εικόνες προκειµένου να διερευνηθεί κάποιος ελάχιστος στόχος παραµόρφωσης (minimal-deformation target - MDT) του εγκεφάλου πριν εφαρµοστεί η στατιστική ανάλυση ανά voxel µεταξύ ασθενών. Το µειονέκτηµα αυτής της µεθόδου, είναι η εφαρµογή µή-γραµµικών αρχών ανάλυσης σε µεγάλη οµάδα ασθενών, λόγω του µεγάλου χρόνου επεξεργασίας και αναγνώρισης MDT. Επιπλέον, προς συζήτηση βρίσκεται και η ακρίβεια της τιµής της κλασµατικής ανισοτροπίας δεµατίων νευρώνων όπως αυτή υπολογίζεται από τους χάρτες κλασµατικής ανισοτροπίας.


45

Εφαρµογή του DTI στην ΝΑ και ΗΓΔ

Στο φυσιολογικό γήρας υπάρχει αύξηση της διάχυσης στον εγκέφαλο λόγω της προοδευτικής απώλειας νευρώνων και της αραίωσης της εγκεφαλικής ουσίας. Με το ίδιο σκεπτικό αναµένονται παρόµοια ευρήµατα και στην ΑΤΑ η οποία βλάπτει τόσο την φαιά όσο και τη λευκή ουσία. Στον τοµέα αυτό έχουν γίνει πολλές εργασίες µέτρησης της διάχυσης την τελευταία δεκαετία οι οποίες, όµως, δίνουν συχνά αντιφατικά αποτελέσµατα. Έτσι, κάποιες µελέτες που συγκρίνουν τη διάχυση ασθενών µε NΑ και υγιών δεν έχουν αναδείξει σηµαντικές διαφορές ούτε καν στην περιοχή των ιπποκάµπων όπως θα αναµενόταν (56).

Αντίθετα, άλλες µελέτες αναφέρουν σηµαντική αύξηση της διάχυσης στον ιππόκαµπο ασθενών µε NΑ σε σχέση µε υγιείς. Συγκεκριµένα, στη µελέτη του Kantarci το 2001-που είναι και η πρώτη µελέτη διάχυσης στην ΗΓΔ- βρέθηκε υψηλότερη διάχυση στους ιπποκάµπους των ασθενών µε ΗΓΔ σε σχέση µε τους υγιείς. (57) Η µελέτη αυτή άνοιξε το δρόµο για την εφαρµογή του DTI στις διαταραχές µνήµης ως πιο ευαίσθητου εργαλείου σε σχέση µε τις τεχνικές διάχυσης.

Οι µελέτες µε DTI στην ΗΓΔ είναι κυρίως συγκριτικές, ανάµεσα σε υγιείς και ασθενείς, και έχουν δείξει σταθερά µεταβολές στην αρχιτεκτονική της λευκής ουσίας. Συγκεκριµένα, η ανισοτροπία φαίνεται να είναι σηµαντικά µικρότερη στην ΗΓΔ στον ιππόκαµπο, στην άνω επιµήκη δεσµίδα, στο σπληνίο, στο οπίσθιο προσαγώγιο, στους µετωπιαίους λοβούς, στο γόνυ και στην κροταφική λευκή ουσία. Αντίστοιχα, η διάχυση είναι µεγαλύτερη στους βρεγµατικούς λοβούς, στον ιππόκαµπο, στον κροταφικό λοβό, στο σπληνίο, στο οπίσθιο προσαγώγιο και στο γόνυ. Γενικά υπάρχει µεγαλύτερη συµµετοχή των οπίσθιων περιοχών. Ειδικά το οπίσθιο προσαγώγιο έχει µελετηθεί εκτενώς λόγω της συσχέτισής του µε το χολινεργικό σύστηµα και τις συνδέσεις του µε τους ιππόκαµπους. Στους ασθενείς µε ΗΓΔ, συγκριτικά µε τους υγιείς, φαίνεται ότι υπάρχει ελάττωση της ανισοτροπίας στο οπίσθιο προσαγώγιο, κυρίως αριστερά αν και γενικά δεν έχει διαπιστωθεί πλαγίωση στις βλάβες της λευκής ουσίας (58). Αυτή η διαταραχή στην αρχιτεκτονική του οπίσθιου προσαγωγίου φαίνεται να σχετίζεται µε τις επιδόσεις στην καθυστερηµένη ανάκληση λέξεων, δοκιµασία που εξετάζει την επεισοδιακή µνήµη.


46

Η έσω κάψα γενικά δεν φαίνεται να επηρεάζεται. Παρόλ’αυτά στο ηµιωοειδές κέντρο που αποτελείται από ίνες που συνδέουν την έσω κάψα µε το µεσολόβιο, βρέθηκε αυξηµένη διάχυση στους ασθενείς µε ΗΓΔ.

Η ΗΓΔ µπορεί να οφείλεται και σε βλάβη της υποφλοιώδους φαιάς ουσίας από αγγειοπάθεια ή εκφύλιση. Στις υποφλοιώδεις δοµές της φαιάς ουσίας, όπως ο θάλαµος και ο φακοειδής πυρήνας, καταλήγουν αµύελες προσαγωγές ίνες από τον πυρήνα του Meynert, ο οποίος αποτελείται από ίνες πλούσιες σε ακετυλοχολίνη και ακετυλτρανσφεράση. Σε µία µελέτη η ανισοτροπία του δεξιού θαλάµου βρέθηκε µειωµένη σε ασθενείς µε αµνησική ΗΓΔ (59). Με βάση αυτό το εύρηµα µπορεί να υποτεθεί είτε ότι υπάρχει συµµετοχή της αγγειοπάθειας στην παθολογία της ΗΓΔ και της ΑΤΑ ή ότι η εκφύλιση των χολινεργικών κυκλωµάτων οδηγεί σε δευτεροπαθή εκφύλιση των περιοχών στις οποίες καταλήγουν αυτά τα κυκλώµατα.

Μέσω του DTI επιβεβαιώνεται βλάβη και του ιπποκάµπου στην ΗΓΔ, ο οποίος χαρακτηριστικά προσβάλλεται στην NΑ σύµφωνα µε τις µορφολογικές µεθόδους ΜΤ. Σε κάποιες µελέτες αναφέρεται σηµαντική αύξηση της διάχυσης στους ιπποκάµπους αµφοτερόπλευρα ενώ σε άλλες µελέτες των ιπποκάµπων δεν διαπιστώθηκαν µεταβολές µε το DTI. Ίσως οι αλλαγές της ανισοτροπίας του ιπποκάµπου στην ΗΓΔ να µην είναι ανιχνεύσιµες µε το DTI επειδή η ατροφία στον ιππόκαµπο παρουσιάζεται σε διαφορετικά σηµεία στην πορεία της νόσου (60). Ενδεχοµένως είναι πιο εµφανής στα τελικά στάδια της νόσου.

Γενικά, πάντως, σύµφωνα µε µία µετα-ανάλυση του 2010, υπάρχει ετερογένεια στις µετρήσεις της ανισοτροπίας που προκύπτουν από τις µελέτες (61). Αντίθετα µε τη διάχυση που βρίσκεται σχεδόν πάντα αυξηµένη στην ΗΓΔ, τα αποτελέσµατα της ανισοτροπίας ποικίλλουν. Αυτή η διαφορά οφείλεται ενδεχοµένως στα διαφορετικά χαρακτηριστικά των ασθενών (MMSE, ηλικία, φύλο) και σε τεχνικές παραµέτρους (b value, µέγεθος voxel, αριθµός διευθύνσεων).

2.2.2 Τοµογραφία Ποζιτρονίων- (Positron Emission Tomography-ΡΕΤ)

Με το PET εξετάζουµε την εγκεφαλική δραστηριότητα µέσω της µέτρησης του ρυθµού µεταβολισµού της γλυκόζης (Cerebral


47

Metabolism Rate of glucose consumption-CMRglu). Οι αλλαγές του µεταβολισµού γίνονται εµφανείς µε τη χρήση ραδιοσηµασµένων ουσιών όπως η φλουορο-δεσοξυ-γλυκόζη ( FDG). Έχει εξακριβωθεί ότι όταν ασθενής αρχίζει να παρουσιάζει συµπτώµατα ΝΑ υπάρχει ήδη σοβαρή µείωση στην κατανάλωση της γλυκόζης σε ορισµένες περιοχές του εγκεφαλικού φλοιού .

Εντούτοις, στην ΗΓΔ τα αποτελέσµατα του ΡΕΤ είναι αντιφατικά. Κάποιες µελέτες βρήκαν µείωση του µεταβολισµού της γλυκόζης στον φλοιό, ενώ άλλες αναφέρουν ότι οι µετρήσεις µε ΡΕΤ δεν είναι αξιόπιστες εκτός της περιοχής του ιπποκάµπου, ιδίως αν υπάρχει µικρή µεταβολή. Γενικά, πάντως, οι µελέτες µε ΡΕΤ βρήκαν σηµαντική µείωση της γλυκόζης στην ΗΓΔ στο µεταιχµιακό σύστηµα στο οποίο περιλαµβάνονται ο θάλαµος, οι ιππόκαµποι και το οπίσθιο προσαγώγιο (49). Η εντόπιση αυτή είναι αντίστοιχη της ατροφίας που παρατηρείται µε την ογκοµετρική MΤ, υπονοώντας ότι υπάρχει στενή συσχέτιση ανάµεσα στην µείωση της εγκεφαλικής λειτουργίας και στην ατροφία. Σύµφωνα µε µία προοπτική µελέτη µε ΡΕΤ ασθενών µε ΗΓΔ βρέθηκε ότι οι ασθενείς που εξελίχθηκαν σε ΝΑ είχαν αρχικά χαµηλότερο µεταβολισµό στο οπίσθιο προσαγώγιο και στο precuneus σε σχέση µε αυτούς που δεν εξελίχθηκαν (50).

Σε γενικές γραµµές, τα ευρήµατα του ΡΕΤ, επιβεβαιώνοντας τα ευρήµατα µείωσης του όγκου που φαίνονται µε την ΜΤ, αποδεικνύουν ότι οι πρώτες ενδείξεις νοητικής έκπτωσης ξεκινούν από τον µέσο κροταφικό λοβό και στη συνέχεια επεκτείνονται στον φλοιό.

2.2.3 Τοµογραφία Μονήρους φωτονίου-Single Photon Emission Tomography (SPECT)

Η απεικόνιση της εγκεφαλικής αιµατικής ροής µε το SPECT είναι από τις πρώτες µεθόδους που χρησιµοποιήθηκαν για να διακρίνουν τους ασθενείς µε ΑΤΑ από τους υγιείς. Στις µέρες µας υπάρχει µεγάλος όγκος βιβλιογραφίας που αναφέρεται στην εφαρµογή της εξέτασης σε ασθενείς µε διαταραχή µνήµης.

Η πλέον διαδεδοµένη ανιχνευτική ουσία είναι το 99 TcHMPAO. Η κατανοµή αυτού του ραδιοφαρµάκου είναι δείκτης κατανοµής της αιµάτωσης. Σε ασθενείς µε ΗΓΔ έχει παρατηρηθεί µείωση της αιµάτωσης στο οπίσθιο προσαγώγιο και στο σφηνοειδές λόβιο (51).


48

Προοπτικές µελέτες µε SPECT στην ΗΓΔ, υποδεικνύουν υψηλό ρυθµό έκπτωσης της αιµατικής ροής στον ιππόκαµπο και στην παραιπποκάµπεια έλικα (51,52). Σε µία από αυτές, οι ασθενείς µε ΗΓΔ που εξελίχθηκαν σε ΑΤΑ παρουσίασαν σηµαντική µείωση της ροής στους βρεγµατικούς λοβούς αµφοτερόπλευρα κατά τη διάρκεια των 29 µηνών της µελέτης, καθώς και στους έσω κροταφικούς λοβούς, σε σχέση µε τους ασθενείς που έµειναν σταθεροί (52). Ενδιαφέρον έχει ότι οι ασθενείς που παρέµειναν σταθεροί είχαν αυξηµένη ροή στον µετωπιαίο λοβό, στη νήσο και στις υποφλοιώδεις περιοχές συγκριτικά µε τους υγιείς. Πιθανώς, η αύξηση αυτή λειτουργεί αντιρροπιστικά στην δυσλειτουργία του υπόλοιπου εγκεφάλου.

2.2.4 Ρόλος της νευροαπεικόνισης στην πρόγνωση της ΗΓΔ

Η απεικόνιση µπορεί να δώσει αρκετά αξιόπιστες πληροφορίες για την πρόγνωση της ΗΓΔ. Ο πιο σηµαντικός προγνωστικός δείκτης µετάβασης από το φυσιολογικό γήρας στην ΗΓΔ είναι η ατροφία του µέσου κροταφικού λοβού µε 91% ειδικότητα και 85% ευαισθησία (62). Αντίστοιχα, η ατροφία του ιπποκάµπου και του ενδορινικού φλοιού είναι οι πιο συχνά χρησιµοποιούµενοι ακτινολογικοί δείκτες της µετάπτωσης από ΗΓΔ σε άνοια . Συγκεκριµένα, ο όγκος του ιπποκάµπου προβλέπει την µετάπτωση σε ΑΤΑ µε 70-80% ακρίβεια (63). Επίσης, ασθενείς µε ΗΓΔ που µετέπεσαν σε ΑΤΑ µετά από δύο χρόνια παρακολούθησης είχαν µεγαλύτερη ατροφία στον αριστερό ενδορινικό φλοιό, σε αµφότερους τους άνω κροταφικούς λοβούς και στον δεξιό κάτω µετωπιαίο λοβό, σε σχέση µε αυτούς που παρέµειναν σταθεροί (64). Σε µια άλλη προοπτική µελέτη παρακολούθησης 139 ασθενών µε ΗΓΔ για 5 χρόνια, βρέθηκε ότι ο µικρός όγκος ιπποκάµπου και ενδορινικού φλοιού είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες εξέλιξης σε ΑΤΑ (65).

Η χρήση του DTI παρέχει επιπλέον πληροφορίες για την πρόγνωση της ΗΓΔ. Μεγάλη διάχυση στον ιππόκαµπο στα αρχικά στάδια της ΗΓΔ συσχετίζεται µε µεγαλύτερο κίνδυνο εξέλιξης σε άνοια και µπορεί να αναγνωρίσει τους ασθενείς σε κίνδυνο στον ίδιο βαθµό, ή και καλύτερα, από την ογκοµετρία του ιπποκάµπου (63).

Στις νεότερες απεικονιστικές µεθόδους που συµβάλλουν στην πρόγνωση της ΗΓΔ ανήκουν το ΡΕΤ και η µαγνητική φασµατοσκοπία. Ευρήµατα µειωµένης µεταβολικής δραστηριότητας στο ΡΕΤ στους


49

κροταφοβρεγµατικούς λοβούς ή στο οπίσθιο προσαγώγιο έχουν συσχετισθεί µε µεγαλύτερο κίνδυνο µετάβασης σε άνοια (66). Επίσης, σε µελέτη παρακολούθησης 77 υγιών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε επαναλαµβανόµενα ΡΕΤ για επτά χρόνια, ο αρχικός ρυθµός κατανάλωσης γλυκόζης προέβλεψε την µετάβαση στην ΗΓΔ µε 71% ακρίβεια (67).

Αναφορικά µε την φασµατοσκοπία, οι ασθενείς µε αµνησική ΗΓΔ που µεταπίπτουν σε ΝΑ εντός ενός έτους έχουν σηµαντική διαφορά του δείκτη ΝΑΑ/Cr στο αριστερό ηµισφαίριο, σε σχέση µε αυτούς που παραµένουν σταθεροί όπως και µε τους υγιείς (68).

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η ανίχνευση in vivo του αµυλοειδούς µέσω του ΡΕΤ . Η πλέον χρησιµοποιούµενη ανιχνευτική ουσία είναι η ένωση Β του Pittsburgh (PiB). Οι ασθενείς µε ΗΓΔ µπορεί να έχουν φορτίο αµυλοειδούς παρόµοιο µε αυτό των ασθενών µε ΝΑ, υπονοώντας ότι η εναπόθεση αµυλοειδούς ξεκινάει πολύ πρώιµα. Επιπλέον, οι ασθενείς που καταλήγουν σε άνοια έχουν αυξηµένη πρόσληψη στο οπίσθιο προσαγώγιο (69). Υπάρχουν, όµως, και ασθενείς µε ΗΓΔ στους οποίους δεν ανιχνεύεται αµυλοειδές. Η απεικόνιση του αµυλοειδούς µπορεί να αποτελέσει χρήσιµο εργαλείο για την πρόγνωση των ασθενών υψηλού κινδύνου.

2.3 ΝΕΑ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΗΓΔ

Λαµβάνοντας υπόψη την κλινική κατάταξη, τους βιολογικούς δείκτες και τα αποτελέσµατα της απεικόνισης γίνεται προσπάθεια περαιτέρω «συγκεκριµενοποίησης» των κριτηρίων της ΗΓΔ που προηγείται της ΝΑ.

Το 2011, αφότου η µελέτη µας είχε ολοκληρωθεί, προτάθηκαν από το National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association workgroup νέα διαγνωστικά κριτήρια για τη διάγνωση της ΗΓΔ που οφείλεται σε ΝΑ (77). Σκοπός των κριτηρίων αυτών είναι η αναγνώριση των συµπτωµατικών ασθενών µε ΗΓΔ που έχουν παθοφυσιολογία συµβατή µε ΝΑ.

Δύο γενικές αρχές υπογραµµίζουν τις συστάσεις: 1) Τα κύρια κλινικά κριτήρια 2) Τα κριτήρια τα οποία συµβάλλουν στην επιβεβαίωση του παθοφυσιολογικού µηχανισµού της νόσου και


50

συµπεριλαµβάνουν την χρήση βιοδεικτών. Τα δεύτερα εφαρµόζονται στην έρευνα, σε κλινικές µελέτες και προαιρετικά στην κλινική πράξη εφόσον είναι διαθέσιµα ή κρίνονται απαραίτητα από τον κλινικό.

Κλινικά Διαγνωστικά προτεινόµενα κριτήρια Ήπιας Νοητικής διαταραχής που οφείλεται σε ΝΑ

1. Αιτιάσεις Νοητικής έκπτωσης (ασθενούς, φροντιστή) ή και διαπίστωση του κλινικού.

2. Απόδειξη Έκπτωσης µε κάποια νευροψυχολογική δοκιµασία σε µία ή περισσότερες νοητικές λειτουργίες που περιλαµβάνουν µνήµη (πτώση 1 µε 1,5 σταθερή απόκλιση για το επίπεδο µόρφωσης, την ηλικία και το φύλο).

3. Διατήρηση λειτουργικότητας 4. Απουσία Άνοιας 5. Αποκλεισµός αγγειακής εγκεφαλικής νόσου (ΑΕΝ), κρανιοεγκεφαλικών κακώσεων, συστηµατικών αιτίων (π.χ. Β12,…).

6. Όπου είναι δυνατόν να γίνεται αναφορά στο κληρονοµικό ιστορικό ή σε επιβαρυντικούς γενετικούς παράγοντες.

Προτεινόµενα κριτήρια επιβεβαίωσης του παθοφυσιολογικού µηχανισµού Α. Εξετάσεις που ανιχνεύουν το β-αµυλοειδές

– Pib-PET: καθήλωση του Pib στον εγκέφαλο – Η ελάττωση στο ΕΝΥ του β-αµυλοειδούς

Β. Εξετάσεις που ανιχνεύουν νευρωνική εκφύλιση και ατροφία – Αύξηση στο ΕΝΥ της t ή και phosph-t πρωτεΐνης – Ατροφία του µέσου κροταφικού λοβού ή των ιππόκαµπων (ογκοµετρικές µέθοδοι ή και οπτικές αναλογικές) – Ο ρυθµός της φλοιϊκής ατροφίας του εγκεφάλου – Ελάττωση αιµάτωσης ή του µεταβολισµού γλυκόζης στο SPECT ή στο FDG- PET των κροταφο-βρεγµατικών περιοχών. Σε κάποιον ασθενή που πληροί τα κύρια κλινικά κριτήρια για ΗΓΔ οφειλόµενη σε ΝΑ, η συνεκτίµηση των βιοδεικτών µπορεί να ενισχύσει ή να αποδυναµώσει το επίπεδο βεβαιότητας της διάγνωσης ως εξής:


51

Α. ΗΓΔ οφειλόµενη σε ΝΑ- ενδιάµεση Αν πληρούνται τα κύρια κριτήρια και υπάρχει και ένας βιοδείκτης είτε εναπόθεσης Αβ αµυλοειδόυς είτε νευρωνικής εκφύλισης η βεβαιότητα της διάγνωσης είναι ενδιάµεση (intermediate). B. ΗΓΔ οφειλόµενη σε ΝΑ- πολύ πιθανή Αν πληρούνται τα κύρια κριτήρια και υπάρχουν και δύο βιοδείκτες (ένας εναπόθεσης Αβ αµυλοειδόυς και ένας νευρωνικής εκφύλισης) η βεβαιότητα της διάγνωσης είναι πολύ υψηλή (high likehood). Γ. ΗΓΔ µη οφειλόµενη σε ΝΑ Αν πληρούνται τα κύρια κριτήρια αλλά δεν υπάρχουν θετικοί βιοδείκτες οι ασθενείς έχουν τη µικρότερη πιθανότητα να έχουν ΗΓΔ λόγω ΝΑ. Στην περίπτωση αυτή πρέπει να αναζητηθούν άλλα αίτια της ΗΓΔ, εκτός της ΝΑ.


52

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

3.1 Σκοπός της µελέτης

Οι περισσότερες µελέτες µε DTI υποδηλώνουν ότι υπάρχει δυνατότητα ανίχνευσης των βλαβών της λευκής ουσίας στην ΗΓΔ πριν την εµφάνιση σηµαντικής ατροφίας και την εκδήλωση άνοιας. Συγκεκριµένα, οι ασθενείς µε ΗΓΔ έχουν χαµηλότερες τιµές ανισοτροπίας και υψηλότερες τιµές διάχυσης σε σχέση µε τους υγιείς στον έσω κροταφικό λοβό, στο οπίσθιο προσαγώγιο και στις κροταφοβρεγµατικές περιοχές (61).

Μέχρι τώρα, οι πιο πολλές εργασίες εφαρµογής του DTI στην ΗΓΔ έχουν εστιάσει στο sd a-MCI και στο non a-sd MCI. (79, 80). Τo non a-sd MCI, όµως, έχει λιγότερες πιθανότητες να εξελιχθεί σε ΝΑ και περισσότερες σε άλλες µορφές άνοιας που είναι σπανιότερες. Επίσης, ειδικά οι ασθενείς µε τον md τύπο του a-MCI θα µεταβούν σε NΑ πιο γρήγορα από αυτούς που έχουν τον sd a-MCI υπότυπο, γεγονός που τονίζει την ανάγκη µεγαλύτερης διερεύνησης του πρώτου υποτύπου (10). Επιπλέον, στις περισσότερες µελέτες γίνεται ποσοτική µέτρηση ανισοτροπίας/διάχυσης χωρίς να υπάρχει ποιοτική ερµηνεία των αποτελεσµάτων και συσχέτισή τους µε τις γνωσιακές λειτουργίες.

Ο σκοπός της παρούσας µελέτης είναι 1) να διερευνηθούν µε το DTI οι δοµικές µεταβολές σε περιοχές ενδιαφέροντος στους ασθενείς µε md a-MCI και sd a-MCI 2) να γίνει σύγκριση των αποτελεσµάτων ανάµεσα στις δύο οµάδες ασθενών και ανάµεσα σε υγιείς-ασθενείς 3) να συσχετισθούν τα αποτελέσµατα των µετρήσεων κάθε περιοχής µε τα αποτελέσµατα των νευροψυχολογικών δοκιµασιών , σε µια προσπάθεια διαλεύκανσης της σχέσης ανάµεσα στις εγκεφαλικές βλάβες και στη νοητική δυσλειτουργία.

3.2 Υλικό και Μέθοδοι

Στην παρούσα µελέτη συµπεριλαµβάνονται ασθενείς οι οποίοι εξετάσθηκαν στα ειδικά ιατρεία διαταραχών µνήµης των νοσοκοµείων Κοργιαλένειο-Μπενάκειο και Γενικό Κρατικό Αθηνών.


53

Οι ασθενείς επισκέφθηκαν τα ιατρεία αυτά αιτιώµενοι διαταραχή µνήµης.

Όλοι οι συµµετέχοντες στη µελέτη υποβλήθηκαν σε εκτεταµένο νευροψυχολογικό έλεγχο που περιλαµβάνει το Μini- Mental State Examination (MMSE), το 9-word California Verbal Learning Test (CVLT) και την φιγούρα του Rey(Rey-Benson figure) (80). (Πιν. 1) Στο διαγνωστικό έλεγχο συµπεριλαµβάνονται ακόµα η νευρολογική εξέταση και ο εργαστηριακός προσδιορισµός βιταµίνης Β12, φυλλικού οξέος και θυρεοειδικών ορµονών. Όλοι οι συµµετέχοντες εκτιµήθηκαν µε µαγνητική τοµογραφία εγκεφάλου (MΤ). Όσοι από αυτούς πληρούσαν τα κριτήρια για νευροεκφυλιστικά νοσήµατα όπως παρκινσονικά σύνδροµα ή είχαν ιστορικό πρόσφατου εγκεφαλικού επεισοδίου εξαιρέθηκαν από τη µελέτη.

Η ΗΓΔ ορίσθηκε µε βάση τα κριτήρια του Petersen (7). Ασθενείς που έχουν έλλειµµα µόνο στη µνήµη ταξινοµήθηκαν ως sd a-MCI. Στην περίπτωση που συνυπάρχει έλλειµµα και σε άλλη νοητική λειτουργία εκτός της µνήµης οι ασθενείς διαγνώσθηκαν ως md a-MCI. Επιδόσεις στα νευροψυχολογικά τεστ χαµηλότερες κατά 1,5 σταθερή απόκλιση από τις µέσες τιµές των µαρτύρων θεωρήθηκαν παθολογικές. Ασθενείς µε µεταβολικά νοσήµατα που σχετίζονται µε νοητική έκπτωση καθώς και ασθενείς µε άλλου τύπου εγκεφαλοπάθεια ή σηµαντική αγγειακή νόσο (ισχαιµικά έµφρακτα, πολλαπλά κενοτοπιώδη έµφρακτα) αποκλείσθηκαν από τη µελέτη. Όσοι από τους συµµετέχοντες είχαν ιστορικό ψυχιατρικής νόσου, κατάχρησης ουσιών ή κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης επίσης αποκλείσθηκαν.

Στα τρία χρόνια διάρκειας της µελέτης συµπεριλήφθηκαν 88 άτοµα. Από αυτά 44 ταξινοµήθηκαν ως sd a-MCI (26 γυναίκες, 18 άντρες· διάµεση ηλικία 78±8 χρόνια), 19 ως md a-MCI (14 γυναίκες , 5 άντρες· διάµεση ηλικία 76±6 χρόνια) και 25 ως υγιείς µάρτυρες αφού οι επιδόσεις τους στα τεστ ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων (13 γυναίκες , 12 άντρες· διάµεση ηλικία 67±9 χρόνια). (Πιν.2)

Οι µετρήσεις MRI πραγµατοποιήθηκαν σε σύστηµα 1.5 Τ του οίκου της General Electric (Milwaukee, Wisconsin, USA). Το µοντέλο του µαγνητικού τοµογράφου ήταν το Signa CVi. Οι παράµετροι της παλµοσειράς της Απεικόνισης του Τανυστή της Διάχυσης (Diffusion Tensor Imaging) single-shot spin-echo Echo Planar Imaging (EPI) ήταν: flip angle 900, Echo Time (TE): 85 ms, Repetition Time (TR): 10700 ms, slice thickness: 3 mm, spacing between slices: 0 mm,


54

Field of View (FOV): 26 cm, matrix: 128x128, and No. of Excitations (NEX): 1. Τα βαθµιδωτά µαγνητικά πεδία εφαρµόστηκαν σε 15 διευθύνσεις, των οποίων η τιµή του b ήταν 1000 s mm-2. Τα δεδοµένα περιλαµβάνουν και σετ στο οποίο η διάχυση θεωρήθηκε ισοτροπική σε έξι (6) κατευθύνσεις (x, -x, y, -y, z, -z) µε την τιµή του b = 0 s mm-

2. Ο χρόνος καταγραφής των DTI δεδοµένων ήταν περίπου 3 λεπτά ανά εξεταζόµενο. Το πηνίο εγκεφάλου που χρησιµοποιήθηκε για την εκποµπή και καταγραφή του MRI σήµατος ήταν υψηλού πηλίκου σήµατος-προς-θόρυβο.

Η επεξεργασία των δεδοµένων έγινε σε σταθµό εργασίας µε το λογισµικό Functool software (GE). Μετά τον προσδιορισµό του κατώτερου κατωφλιού σήµατος MRI, προσδιορίστηκαν σφαιρικές περιοχές ενδιαφέροντος (Regions of Interest, ROIs) στις αντίστοιχες ανατοµικές περιοχές συνδεδεµένες µε την ΗΓΔ και στα δύο ηµισφαίρια, όπως το γόνυ, το σπληνίο, το οπίσθιο προσαγώγιο, το πρόσθιο προσαγώγιο και η άνω επιµήκης δεσµίδα (Εικόνα 4).

Εικόνα 4

Πρόσθιο προσαγώγιο

Οπίσθιο προσαγώγιο


55

Η µελέτη ήταν διπλά τυφλή και ως προς το σχεδιασµό των ROIs και ως προς την ανάλυση των δεδοµένων. Δύο ανεξάρτητοι έµπειροι νευρο-ακτινολόγοι σχεδίαζαν τις περιοχές ενδιαφέροντος σύµφωνα µε το πρωτόκολλο, συναρτήσει της ανατοµικής θέσης, του χρώµατος και του µεγέθους. Η αξιοπιστία της τοποθέτησης των ROIs όπως εκφράζεται µε τον συντελεστή intra-class correlation ήταν υψηλή (>0.8). Για κάθε εξεταζόµενο, ROIs ίδιας επιφάνειας χρησιµοποιήθηκαν και για το αριστερό και για το δεξιό ηµισφαίριο (της τάξης των µερικών mm2). Χρήζει προσοχής, η τοποθέτηση του ROI να γίνεται πάνω σε οµοιογενή περιοχή των δεσµίδων των νευρώνων και να αποφεύγεται η εκτίµηση ανοµοιογενών περιοχών που δύναται να επηρεάσει το αποτέλεσµα της µέτρησης. Οι τιµές των ROIs µπορούν να αντιστοιχούν ανάλογα µε την επιλογή του χρήστη, σε: 1) τιµές κλασµατικής ανισοτροπίας (Fractional Anisotropy, FA), µε τι µές εύρους από ''0'', που αντιστοιχεί στο ελάχιστο της ποιότητας αρχιτεκτονικής δοµής των νευρώνων, ως την τιµή ''1'' που αντιστοιχεί στο µέγιστο της ποιότητας αρχιτεκτονικής δοµής των νευρώνων. 2) σε τιµές συντελεστή µέσης διάχυσης (Average Diffusion Coefficient, ADC), µε εύρος τιµών από 0 που αντιστοιχεί σε πλήρη ακινησία των µορίων του νερού, έως 4x10-9 mm2 s-1 που αντιστοιχεί στη µέγιστη τοπικά τιµή διάχυσης.

Γόνυ

Σπληνίο


56

3.3 Στατιστική Ανάλυση

Το στατιστικό πακέτο STATA 9.2 χρησιµοποιήθηκε για όλες τις αναλύσεις της µελέτης. Η κατανοµή των συνεχών µεταβλητών (κανονική ή µη) ελέγχθηκε µε το Kolmogorov-Smirnov test για το σύνολο των ασθενών και µε το Shapiro–Wilk test για τις υποοµάδες των ασθενών µε βάση τη διάγνωσή τους. Οι συνεχείς µεταβλητές που ακολουθούσαν την κανονική κατανοµή εκφράστηκαν ως µέση τιµή (± σταθερή απόκλιση) ενώ όταν δεν ακολουθούσαν την κανονική κατανοµή εκφράστηκαν ως διάµεση τιµή (εύρος). Οι κατηγορικές µεταβλητές εκφράστηκαν ως ποσοστά. Συγκρίσεις των δηµογραφικών χαρακτηριστικών και νευροψυχολογικών δοκιµασιών ανάµεσα στις οµάδες των ασθενών πραγµατοποιήθηκαν µε ανάλυση διασποράς (ANOVA) ή µε το Kruskal Wallis test για τις συνεχείς µεταβλητές και µε το Pearson chi2 test για τις κατηγορικές µεταβλητές. Post-hoc ανά ζεύγη αναλύσεις πραγµατοποιήθηκαν µε διόρθωση κατά Bonferroni.

Οι συσχετίσεις ανάµεσα σε συνεχείς µεταβλητές για όλους τους ασθενείς ή διάφορες υποοµάδες τους. ελέγχθηκαν µε το Pearson ή το Spearman correlation coefficients test, ανάλογα µε την κατανοµή των συσχετιζόµενων µεταβλητών (κανονική ή µη κανονική, αντίστοιχα). Λόγω των πολλαπλών ανά ζεύγη συγκρίσεων και µε στόχο την ελαχιστοποίηση του τύπου Ι λάθους (type I error), χρησιµοποιήθηκε η διαδικασία False Discovery Rate (FDR) και αναφέρονται προσαρµοσµένα (adjusted) p-values (προσαρµογή µε τη µέθοδο Benjamini – Hochberg).

Οι µεταβλητές που αντιπροσωπεύουν MRI µετρήσεις (συντελεστής µέσης διάχυσης και κλασµατική ανισοτροπία ) για κάθε ROI συγκρίθηκαν ανάµεσα στις οµάδες των aMCI, mdMCI, and controls µε ανάλυση πολλαπλής συν-διασποράς (multiple analysis of covariance – MANOVA) για περισσότερες της µιας εξαρτηµένες µεταβλητές, προκειµένου να ελεγχθεί αν τα σηµαντικά αποτελέσµατα οφείλονται στην τύχη λόγω των πολλαπλών συγκρίσεων ή όχι. Στην ανάλυση αυτή, η ηλικία των ασθενών συµπεριλήφθηκε στο µοντέλο, για να ληφθεί υπόψη η επίδρασή της στις παραµέτρους της MRI. Στη συνέχεια, οι επιµέρους µετρήσεις σε κάθε ROI (συντελεστής µέσης διάχυσης και κλασµατική ανισοτροπία αντίστοιχα) και για κάθε οµάδα ασθενών συγκρίθηκαν εκ νέου µέσω ανάλυση συνδιασποράς (analysis of covariance - ANCOVA), διορθώνοντας ξανά για την ηλικία των ασθενών. Για διόρθωση των αποτελεσµάτων λόγω των πολλαπλών συγκρίσεων, χρησιµοποιήθηκε ξανά η διαδικασία False Discovery Rate


57

(FDR) και καταγράφηκαν τα προσαρµοσµένα p-values (µε τη µέθοδο the Benjamini – Hochberg), για κάθε οµάδα πολλαπλών συγκρίσεων (τιµές συντελεστή µέσης διάχυσης και κλασµατικής ανισοτροπίας). Για τα σηµαντικά αποτελέσµατα από αυτή τη διαδικασία, πραγµατοποιήθηκε Post hoc ανάλυση, µε διόρθωση κατά Bonferroni. Παρόµοια προσέγγιση χρησιµοποιήθηκε επίσης για να συγκρίνει τις DTI µετρήσεις ανάµεσα στις οµάδες των ασθενών ανάλογα µε το επίπεδο τους στην κατά REY αναγνώριση (one way MANOVA µε τις τιµές του συντελεστή µέσης διάχυσης και της κλασµατικής ανισοτροπίας ως εξαρτηµένες µεταβλητές και το επίπεδο κατά REY recognition ως ανεξάρτητη µεταβλητή) .Ως επίπεδο σηµαντικότητας για όλες τις συγκρίσεις χρησιµοποιήθηκε το 0.05.

3.4 Αποτελέσµατα

Δηµογραφικά και κλινικά στοιχεία (Πιν.2)

Οι µάρτυρες είναι στατιστικά σηµαντικά νεότεροι και από τις δύο οµάδες των ασθενών. Δεν υπάρχει στατιστικά σηµαντική διαφορά στην ηλικία ή στο φύλο ανάµεσα στις δύο οµάδες των ασθενών. Τα αποτελέσµατα στο MMSE και στις δύο οµάδες των ασθενών είναι στατιστικά σηµαντικά χαµηλότερα από αυτά των υγιών. Επιπλέον, οι ασθενείς µε md-MCI έχουν χαµηλότερο MMSE από αυτούς µε α-MCI. Επισηµαίνουµε ότι κάποιοι ασθενείς µε MCI είχαν αρκετά χαµηλό MMSE (πχ. 19/30) αλλά εξακολουθούσαν να µην πληρούν τα κριτήρια της άνοιας, αφού η λειτουργικότητά τους ήταν σταθερή. Και οι δύο οµάδες των ασθενών µε ΗΓΔ έχουν χαµηλότερες επιδόσεις από τους υγιείς στην ελεύθερη ανάκληση, στην καθυστερηµένη ανάκληση µε υπόδειξη, στην ανάκληση του Rey και στην αναγνώριση του Rey. Ανάµεσα στις δύο οµάδες των ασθενών µε ΗΓΔ δεν υπάρχουν διαφορές στις παραπάνω δοκιµασίες.

Αποτελέσµατα DTI (Πιν. 3-5)

Ο πίνακας 3 απεικονίζει τις µέσες τιµές των αποτελεσµάτων του DTI για όλες τις κατηγορίες των εξεταζοµένων. Η ανάλυση πολλαπλής συν-διασποράς που χρησιµοποιήθηκε για τη σύγκριση των τιµών MRI στις διάφορες ROIs έδειξε σηµαντικές διαφορές ανάµεσα στις


58

οµάδες ασθενών για τις τιµές του µέσου συντελεστή διάχυσης (Wilks’ λ = 0.677 p = 0.012), αλλά όχι και για τις τιµές της κλασµατικής ανισοτροπίας (Wilks’ λ =0.822 p = 0.468) . Ο πίνακας 4 παρουσιάζει τα µονοπαραγοντικά F-tests and p-values της ανάλυσης συνδιαποράς (ANCOVA) για όλες τις µετρούµενες παραµέτρους, που πραγµατοποιήθηκαν στη συνέχεια. Η στατιστική ανάλυση δεν έδειξε διαφορά στις µετρήσεις του DTI ανάµεσα στις δύο οµάδες ασθενών (Πίνακας 5).

Μεσολόβιο

Η διάχυση στο γόνυ του µεσολοβίου και των δύο οµάδων ασθενών βρέθηκε σηµαντικά υψηλότερη από αυτή των υγιών λαµβάνοντας υπόψη την ηλικία των ασθενών.


Όλοι οι ασθενείς συγκριτικά µε τους υγιείς είχαν υψηλότερες τιµές διάχυσης στο οπίσθιο προσαγώγιο αµφοτερόπλευρα.


Η µόνη στατιστικά σηµαντική διαφορά βρέθηκε ανάµεσα στη διάχυση του αριστερού προσαγωγίου των a-MCI ασθενών και των υγιών, λαµβάνοντας υπόψη την ηλικία των ασθενών.

Άνω επιµήκης δεσµίδα

Όλοι οι ασθενείς µε MCI είχαν αυξηµένη διάχυση µόνο στην δεξιά άνω επιµήκη δεσµίδα συγκριτικά µε τους υγιείς.


59

Νευροψυχολογικές δοκιµασίες (Πιν.6-9)

CVLT

Σε όλες τις οµάδες η καθυστερηµένη ελεύθερη ανάκληση συσχετίζεται σηµαντικά µε την διάχυση του οπίσθιου προσαγωγίου αµφοτερόπλευρα (p=0.006/0.01) , του δεξιού πρόσθιου προσαγωγίου (p=0.015), της δεξιάς άνω επιµήκους δεσµίδας (p=0.042), καθώς και µε την ανισοτροπία της αριστερής άνω επιµήκους δεσµίδας (p=0.048). Η καθυστερηµένη ανάκληση µε υπόδειξη συσχετίζεται µε τη διάχυση του οπίσθιου προσαγωγίου αµφοτερόπλευρα (p=0.008/0.024) και του δεξιού πρόσθιου προσαγωγίου (p=0.008).

Φιγούρα Rey

Σηµαντικά αρνητική συσχέτιση βρέθηκε ανάµεσα στην ανάκληση της φιγούρας του Rey και της διάχυσης στο οπίσθιο προσαγώγιο αµφοτερόπλευρα (p=0.001), στην άνω επιµήκη δεσµίδα αµφοτερόπλευρα (p=0.04/0.002) και στο γόνυ (p=0.026). Η συσχέτιση ανάµεσα στην ανάκληση της φιγούρας του Rey και της διάχυσης του δεξιού οπίσθιου προσαγωγίου είναι η ισχυρότερη όλων των συσχετίσεων ανάµεσα στις επιδόσεις των τεστ και στις περιοχές ενδιαφέροντος (ρ=0.45, p=0.001). Η ανάλυση πολλαπλής συν-διασποράς που εφαρµόστηκε για τη σύγκριση των διαφόρων ROIs ανάλογα µε το επίπεδο της αναγνώρισης του REY δεν έδειξε σηµαντική διαφορά στις τιµές του συντελεστή µέσης διάχυσης (Wilks’ λ = 0.890, p = 0.230) ούτε της κλασµατικής ανισοτροπίας (Wilks’ λ= 0.916, p = 0.521).


60

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Δηµογραφικά στοιχεία-Αποτελέσµατα νοητικών δοκιµασιών

Επιβεβαιώνοντας τον ορισµό της ΗΓΔ και οι δύο οµάδες ασθενών έχουν χαµηλότερες επιδόσεις σε όλα τα νοητικά τεστ από τους υγιείς. Επιπλέον οι ασθενείς µε md-MCI έχουν χαµηλότερο MMSE από τους ασθενείς µε a-MCI προφανώς λόγω πιο εκτεταµένων βλαβών. Όλη η στατιστική ανάλυση έγινε λαµβάνοντας υπόψη την ηλικία επειδή οι υγιείς είναι νεότεροι από τους ασθενείς σε στατιστικά σηµαντικό βαθµό.

Αποτελέσµατα DTI κατά περιοχές


Το µεσολόβιο- κυρίως το οπίσθιο τµήµα- ανήκει στην οπίσθια µεταιχµιακή οδό που συνδέει τον προµετωπιαίο φλοιό µε τον ιππόκαµπο. Ο ρόλος του οπίσθιου προσαγωγίου είναι πολύ σηµαντικός στην λειτουργία της µνήµης. Πολλές µελέτες έχουν δείξει ότι σε ασθενείς µε ΝΑ υπάρχουν αλλαγές στον µεταβολισµό και την αιµάτωση της περιοχής αυτής ακόµα και σε πρώιµα στάδια (79, 81, 82). Στην παρούσα µελέτη η διάχυση του οπίσθιου προσαγωγίου αµφοτερόπλευρα και στις δύο οµάδες ασθενών είναι υψηλότερη από τους υγιείς. Το εύρηµα αυτό είναι συµβατό µε τη βιβλιογραφία (79, 82, 83, 84). Σε αντίθεση µε προηγούµενες µελέτες, η ανισοτροπία του µεσολοβίου δεν παρουσίασε διαφορά µεταξύ των εξεταζοµένων (82, 84, 85). Αυτή η διαφορά των αποτελεσµάτων ίσως οφείλεται σε τεχνικούς περιορισµούς καθώς οι µετρήσεις της ανισοτροπίας επηρεάζονται πολύ από την θέση του κεφαλιού(57).


61


Το πρόσθιο προσαγώγιο συνδέεται µε τον προµετωπιαίο, τον βρεγµατικό φλοιό και τον θάλαµο. Το κύκλωµα αυτό αποτελεί µέρος του σχηµατισµού του Papez. Το πρόσθιο προσαγώγιο συµµετέχει σε πολλαπλές λειτουργίες όπως η προσοχή, η λήψη αποφάσεων και η επίλυση προβληµάτων. Η παρούσα µελέτη υποδηλώνει ότι οι a-MCI ασθενείς έχουν µεγαλύτερη διάχυση (βλάβη) στην περιοχή αυτή από τους υγιείς. Μέσω της χρήσης του DTI έχει βρεθεί διαταραχή στη δοµή των µετωπιαίων λοβών στους a-MCI ασθενείς και σε προηγούµενες µελέτες (79, 85). Το εύρηµα αυτό µπορεί να εξηγείται µερικώς µε τη θεωρία της οπισθογένεσης. Σύµφωνα µε αυτή, η επέκταση της ατροφίας στην ΝΑ ακολουθεί πορεία αντίστροφη από την εξέλιξη της εγκεφαλικής ωρίµανσης (86). Οι περιοχές ελέγχου των προηγµένων λειτουργιών όπως ο προµετωπιαίος λοβός ωριµάζουν τελευταίες και είναι πιο επιρρεπείς στην εκφύλιση. Αντίθετα οι πρωτογενείς αισθητικοκινητικές περιοχές δεν εκφυλίζονται παρά µόνο στα τελικά στάδια της άνοιας. Η εκφύλιση της λευκής ουσίας στους µετωπιαίους λοβούς των ασθενών µε Alzheimer έχει διαπιστωθεί και µε νευροπαθολογικές µεθόδους (87). Ενδεχοµένως οι αλλοιώσεις στο πρόσθιο προσαγώγιο υποδεικνύουν τις πρώιµες µεταβολές στους λοβούς αυτούς.

Η δοµή του πρόσθιου προσαγωγίου φαίνεται να διαταράσσεται αρκετά ανάλογα µε την ηλικία (88). Στο δείγµα των εξεταζοµένων µας οι ασθενείς είναι σηµαντικά µεγαλύτεροι από τους υγιείς. Θα µπορούσε λοιπόν να υποθέσει κανείς ότι η µεγαλύτερη διάχυση στο πρόσθιο προσαγώγιο των ασθενών οφείλεται στην ηλικία τους. Παρολ αυτά, λαµβάνοντας υπόψη την ηλικία ως συν-παράγοντα στην στατιστική ανάλυση, τα αποτελέσµατα παρέµειναν τα ίδια.

Μεσολόβιο

Το µεσολόβιο είναι ο κύριος σύνδεσµος του εγκεφάλου. Η προγνωστική αξία του µεσολοβίου στην ΗΓΔ δεν είναι ξεκάθαρη. Ένα από τα πιο συχνά ευρήµατα στην ΑΤΑ και στην ΗΓΔ είναι η µείωση της ανισοτροπίας και η αύξηση της διάχυσης στο σπληνίο (89, 90, 91). Υπάρχουν όµως και περιπτώσεις στις οποίες δεν βρέθηκε καµία µεταβολή στο µεσολόβιο των ασθενών µε ΗΓΔ (84, 89). Στη µελέτη αυτή η διάχυση στο γόνυ όλων των ασθενών µε ΗΓΔ είναι αυξηµένη


62

συγκριτικά µε τους υγιείς ενώ δεν βρέθηκαν διαφορές στο σπληνίο. Τα ευρήµατα αυτά συµβαδίζουν µε άλλες µελέτες (79, 92).

Το γόνυ συνδέει τους προµετωπιαίους λοβούς µεταξύ τους συµµετέχοντας στο κύκλωµα Papez. Παρόµοια µε το πρόσθιο προσαγώγιο, και το γόνυ αλλοιώνεται ανάλογα µε την ηλικία, καθώς ανήκει και αυτό στους µετωπιαίους λοβούς. Σύµφωνα µε τα αποτελέσµατά µας η διάχυση στο γόνυ των ασθενών µε ΗΓΔ είναι σηµαντικά µεγαλύτερη από των υγιών ακόµα και όταν λάβαµε υπόψη την ηλικία ως συν-παράγοντα.

Άνω επιµήκης δεσµίδα

Η άνω επιµήκης δεσµίδα είναι η κύρια δεσµίδα που συνδέει αµφίδροµα τον βρεγµατικό µε τον µετωπιαίο λοβό. Εποµένως αυτή η οδός τροφοδοτεί τους µετωπιαίους λοβούς µε διάφορα σωµατοαισθητικά µηνύµατα και πληροφορίες που αφορούν την αντίληψη του χώρου και την ταυτότητα των αντικειµένων. Οι µετωπιαίοι λοβοί παίζουν σηµαντικό ρόλο στη µνήµη ως ρυθµιστικό κέντρο της προσοχής και της συγκέντρωσης στα περιβάλλοντα ερεθίσµατα καθώς και της επιστράτευσης και ανάκλησης των πληροφοριών.

Στη µελέτη µας όλοι οι ασθενείς είχαν αυξηµένη διάχυση στη δεξιά άνω επιµήκη δεσµίδα σε σχέση µε τους υγιείς. Δεν υπήρξε διαφορά ανάµεσα στις δύο οµάδες ασθενών για την περιοχή αυτή. Διάφορες κλινικές µελέτες έχουν δείξει επίσης αλλαγή στη δοµή της άνω επιµήκους δεσµίδας (85, 89, 90, 93).

Παρατηρώντας τις εργασίες που έχουν δηµοσιευθεί είναι αξιοσηµείωτο ότι προκύπτουν ποικίλα αποτελέσµατα ενίοτε αντιφατικά µεταξύ τους. Κατά την αξιολόγηση των αποτελεσµάτων αυτών πρέπει να λαµβάνουµε υπόψη ότι η ΗΓΔ δεν είναι µία συγκεκριµένη και σταθερή νοητική κατάσταση αλλά ένα θεώρηµα (σύµβαση) για τον ορισµό του οποίου έχουν προταθεί διάφορα κριτήρια. Η φυσική πορεία επίσης της ΗΓΔ ποικίλει: κάποιοι ασθενείς µεταπίπτουν σε άνοια ενώ άλλοι βελτιώνονται. Προφανώς ο µηχανισµός των βλαβών δεν έχει ακόµα πλήρως διαλευκανθεί (94).


63

Συσχετίσεις των νευροψυχολογικών δοκιµασιών µε τα αποτελέσµατα του DTI

CVLT

Το 9-word California Verbal Learning Test είναι ένα ευαίσθητο τεστ για τον έλεγχο της επεισοδιακής µνήµης, κυρίως του λεκτικού σκέλους. Δίνεται στον ασθενή µια λίστα λέξεων και του ζητείται να την ανακαλέσει µετά από λίγη ώρα µε και χωρίς βοήθηµα. Η δυσκολία στην καθυστερηµένη ανάκληση είναι πρώιµο σηµείο ΝΑ (82, 90, 91).

Ήδη από τις πρώτες µελέτες που έχουν γίνει φάνηκε ότι η φτωχή απόδοση στην καθυστερηµένη ανάκληση συσχετίζεται σηµαντικά µε τη µείωση του µεταβολισµού στο οπίσθιο προσαγώγιο αµφοτερόπλευρα (81). Επιβεβαιώνοντας τα ευρήµατα αυτά, στη µελέτη µας η διάχυση του οπίσθιου προσαγωγίου συσχετίστηκε µε την καθυστερηµένη ανάκληση στο CVLT. Επίσης, ιδιαίτερα ισχυρή ήταν η συσχέτιση ανάµεσα στην καθυστερηµένη ανάκληση µε βοήθηµα και στη διάχυση του δεξιού πρόσθιου προσαγωγίου, επιβεβαιώνοντας τις εργασίες που δείχνουν ότι ο µηχανισµός της επεισοδιακής µνήµης περιλαµβάνει και τους µετωπιαίους λοβούς (95). Αντί να είναι υπεύθυνοι για τη διατήρηση των πληροφοριών, οι µετωπιαίοι λοβοί επιλέγουν και ανασύρουν τις πληροφορίες ανάλογα µε τις ανάγκες του περιβάλλοντος (96).

Φιγούρα Rey

Αυτή η δοκιµασία εξετάζει κυρίως την οπτική µνήµη η οποία, σε γενικές γραµµές, ελέγχεται από το δεξιό ηµισφαίριο. Ο ασθενής αντιγράφει µια εικόνα την οποία πρέπει να ανακαλέσει µετά από 10 λεπτά και να την αναγνωρίσει µεταξύ τεσσάρων παρόµοιων.

Σύµφωνα µε τα αποτελέσµατά µας η ανάκληση του Rey συσχετίσθηκε µε την διάχυση και των δύο οπίσθιων προσαγωγίων, του δεξιού πρόσθιου προσαγωγίου, της άνω επιµήκους δεσµίδας αµφοτερόπλευρα και του γόνατος. Αντίθετα, η αναγνώριση του Rey δεν συσχετίστηκε µε καµία παράµετρο του DTI. Με βάση τα αποτελέσµατά µας, στην οπτικοχωρική µνήµη συµµετέχει και το αριστερό ηµισφαίριο. Αν και η ισχυρότερη συσχέτιση για όλες τις δοκιµασίες βρέθηκε ανάµεσα στη διάχυση του δεξιού οπίσθιου προσαγωγίου και της ανάκλησης του Rey, δεν µπορέσαµε να αποδείξουµε εντοπιστική σχέση ανάµεσα στην οπτική µνήµη και στις


64

δεξιές ηµισφαιρικές περιοχές. Κατά τον ίδιο τρόπο δεν βρήκαµε αρκετά στοιχεία για την ηµισφαιρική εντόπιση της λεκτικής µνήµης που εξετάζεται µε το CVLT. Σε µια παρόµοια προσπάθεια εντόπισης των κέντρων µνήµης, ο Goldstein δεν κατάφερε να υποστηρίξει εντοπιστική σχέση ανάµεσα στον κάθε τύπο µνήµης και στα εγκεφαλικά ηµισφαίρια (98).

Εφαρµογή των αποτελεσµάτων στην ταξινόµηση των εξεταζοµένων.

Με την καταγραφή ανισοτροπίας/διάχυσης µε το DTI, oι ασθενείς µε ΗΓΔ παρουσιάζουν στατιστικά σηµαντικές διαφορές που τους διαχωρίζουν από τους υγιείς στο οπίσθιο προσαγώγιο αµφοτερόπλευρα, στο αριστερό πρόσθιο προσαγώγιο, στο γόνυ και στη δεξιά άνω επιµήκη δεσµίδα. Αντίθετα, οι ασθενείς µε a-MCI δεν µπορούν να διαχωριστούν από αυτούς µε md-MCI µε την εφαρµογή της ίδιας µεθόδου στις συγκεκριµένες περιοχές ενδιαφέροντος. Πιθανώς, οι δύο υπότυποι της ΗΓΔ µοιράζονται κάποιο κοινό παθογενετικό µηχανισµό και η διαφορά τους δεν έγκειται στο είδος της βλάβης αλλά στην έκτασή της· στο md-MCI η έκταση είναι µεγαλύτερη. Η υπόθεση αυτή επιβεβαιώνεται στη µελέτη του Haller όπου εξετάστηκαν 18 ασθενείς µε sd-a MCI και 35 ασθενείς µε md-a MCI (98). Στους τελευταίους βρέθηκε χαµηλή ανισοτροπία σε πιο εκτεταµένο εγκεφαλικό δίκτυο σε σχέση µε τους πρώτους. Σε αυτή τη µελέτη, όµως, εκτιµήθηκαν µε τη χρήση στατιστικής ανάλυσης ανά voxel πολύ περισσότερες περιοχές από όσες στη δική µας.

Σύγκριση ανισοτροπίας-διάχυσης

Στη µελέτη µας, τα αποτελέσµατα των Ν/Ψ δοκιµασιών συσχετίστηκαν κυρίως µε τη διάχυση των περιοχών ενδιαφέροντος και λιγότερο µε την ανισοτροπία. Επιπλέον, καµία σηµαντική διαφορά στην ανισοτροπία δεν βρέθηκε ανάµεσα στους υγιείς και τους ασθενείς. Παροµοίως, στην µόλις προ έτους δηµοσιευµένη εργασία των Talia et al, µόνο οι διαφορές στην διάχυση µπόρεσαν να διαχωρίσουν τους υγιείς από τους πάσχοντες από ΗΓΔ (102). Τα ROIs που περιελάµβαναν το σπληνίο, το αριστερό προσαγώγιο και την αριστερή ψαλίδα είχαν σταθερά διαφορετικές τιµές σε όλες τις µετρήσεις διάχυσης αλλά όχι στην ανισοτροπία. Ανάλογα, τα αποτελέσµατα ανισοτροπίας και διάχυσης φαίνεται να διαχωρίζονται


65

και σε άλλες εργασίες λόγω, κυρίως, τεχνικών θεµάτων (57, 99). Διαβάζοντας την µετα-ανάλυση του Sexton είναι φανερό το πόσο ετερογενή αποτελέσµατα στις τιµές της ανισοτροπίας προκύπτουν από τις διάφορες µελέτες σε σχέση µε τη διάχυση (61). Η ετερογένεια αυτή πιθανώς οφείλεται στις διαφορετικές τεχνικές παραµέτρους που επηρεάζουν την απεικόνιση (ισχύς του µαγνητικού πεδίου, µέγεθος των περιοχών ενδιαφέροντος, gradient directions) αλλά και στα διαφορετικά χαρακτηριστικά των ασθενών (ηλικία, φύλο, MMSE).

Ερµηνεύοντας τις τιµές ανισοτροπίας και διάχυσης που βρίσκονται από τους ερευνητές γίνεται προσπάθεια κατανόησης της πορείας της νόσου και των βλαβών που επιφέρει στον εγκέφαλο. Η ανισοτροπία εκφράζει την φορά κατεύθυνσης των µορίων του νερού και έµµεσα υποδηλώνει την ακεραιότητα που έχει η αρχιτεκτονική της λευκής ουσίας. Δεν παρέχει σηµαντικές πληροφορίες για την διευκρίνιση των βλαβών του εγκεφάλου. Από την άλλη µεριά, η διάχυση µπορεί να χρησιµοποιηθεί ως µέτρο της αλλοίωσης του εγκεφαλικού ιστού αφού αυξάνει στην ιστική βλάβη. Ποια από τις δύο, όµως, είναι καλύτερος δείκτης της νόσου; Σχετίζονται µε το στάδιο της νόσου; Στην µελέτη του Haller, που αναφέρθηκε προηγουµένως, µόνο η ανισοτροπία µπόρεσε να διαχωρίσει τις υπο-οµάδες της ΗΓΔ. Οι συγγραφείς θεώρησαν ότι η διάχυση επηρεάζεται σε πιο προχωρηµένα στάδια της νόσου. Προκειµένου να µελετήσουν τη συµπεριφορά των δύο µεγεθών σε βάθος χρόνου, ο Nowrangi και οι συνεργάτες του πραγµατοποίησαν µια προοπτική µελέτη διάρκειας 12 µηνών µε τρεις οµάδες: υγιείς, ασθενείς µε ΗΓΔ και ασθενείς µε ΝΑ (100). Η διάχυση αυξήθηκε σηµαντικά στους ασθενείς µε ΗΓΔ κατά τη διάρκεια της µελέτης χωρίς η αύξηση αυτή να αντιστοιχεί σε κλινική αλλαγή. Επιπλέον, ανάλογα και µε την δική µας εργασία, δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στην ανισοτροπία κατά την παρακολούθηση των ασθενών µε ΗΓΔ. Τα αποτελέσµατα αυτά αντίκεινται στην υπόθεση ότι η διάχυση προσβάλλεται µόνο στα όψιµα στάδια της νόσου. Αντιθέτως, µπορεί να σηµαίνουν ότι η καταστροφή της αρχιτεκτονικής, όπως εκτιµάται µε την ανισοτροπία, µπορεί να µην είναι τόσο έκδηλη στην ΗΓΔ. Χρειάζονται περισσότερες µελέτες για να διευκρινισθεί ποιος είναι πιο ευαίσθητος δείκτης του πρώιµου σταδίου άνοιας.


66

Περιορισµοί της µελέτης

1) Ο κύριος περιορισµός της µελέτης ήταν ότι οι ασθενείς ήταν στατιστικά σηµαντικά µεγαλύτεροι σε ηλικία από τους υγιείς. Τα άτοµα που χρησιµοποιήθηκαν ως οµάδα ελέγχου επισκέφθηκαν τα ιατρεία µνήµης αιτιώµενοι πρόβληµα αλλά δεν είχαν παθολογικά ευρήµατα στον νευροψυχολογικό έλεγχο. Όσοι δεν είχαν συστηµατικές παθήσεις ή νευρολογικές νόσους συµπεριλήφθηκαν στην οµάδα των µαρτύρων. Μάλιστα είκοσι από τους είκοσι πέντε εκτιµήθηκαν εκ νέου σε διάστηµα έξι ως οκτώ µηνών και συνέχισαν να βρίσκονται εντός των φυσιολογικών ορίων. Λόγω της ηλικιακής αυτής διαφοράς όλες οι αναλύσεις έγιναν λαµβάνοντας υπόψη την ηλικία. Παρόλο που τα αποτελέσµατα παρέµειναν στατιστικά σηµαντικά όταν η ηλικία διερευνήθηκε ως πιθανή διαστρέβλωση, ακόµα και σε περιοχές που εκφυλίζονται λόγω γήρανσης –όπως το πρόσθιο προσαγώγιο και το γόνυ-, δεν µπορούµε να αποκλείσουµε την ηλικία ως συγχυτικό παράγοντα στην ερµηνεία των αποτελεσµάτων. Η ηλικία ανάµεσα τις δύο υπο-οµάδες ΗΓΔ δεν είχε σηµαντική διαφορά.

2) Αν και οι περιοχές ενδιαφέροντος τοποθετήθηκαν µε ακρίβεια και εκτιµήθηκαν και από δεύτερο εξεταστή, δεν ήταν δυνατό να αποκλεισθούν τελείως οι αλλοιώσεις της λευκής ουσίας.

3) Ένα τεχνικό µειονέκτηµα ήταν η επιλογή 15 διευθύνσεων αντί των 30. Η επιλογή αυτή βασίστηκε στα εξής δεδοµένα: α) Η διαφορά στην ποσοτική ανάλυση των µετρήσεων ανάµεσα στις 15 και στις 30 διευθύνσεις είναι ελάχιστη. β) Ο χρόνος που απαιτείται για τη λήψη των 30 διευθύνσεων είναι διπλάσιος σε σχέση µε τις 30, γεγονός που αυξάνει το άγχος των ασθενών και τα τεχνικά σφάλµατα.

4) Τέλος, ο µικρός αριθµός των εξεταζοµένων µειώνει την ισχύ της µελέτης.


67

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Τα κύρια συµπεράσµατα της µελέτης είναι τα εξής:

1) Οι ασθενείς µε ΗΓΔ µπορούν να διαχωριστούν από τους υγιείς µέσω των διαφορών που παρουσιάζουν στη λευκή ουσία, όπως αυτές προκύπτουν µε την εφαρµογή του DTI. Δεν έγινε δυνατός ο διαχωρισµός των υπο-οµάδων ασθενών µε ΗΓΔ µε τη χρήση του DTI.

2) Οι µετωπιαίοι λοβοί προσβάλλονται νωρίς στην πορεία της νόσου ανεξάρτητα από την ηλικία.

3) Η διάχυση στην ΗΓΔ, όπως µετριέται µε το DTI, είναι πιο ευαίσθητος δείκτης παθολογοανατοµικής βλάβης από την ανισοτροπία.


68

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6

ΠΙΝΑΚΕΣ

Πίνακας 1: Νευροψυχολογικές δοκιµασίες ελέγχου νοητικών λειτουργιών

Νοητική κατάσταση Mini-mental State Examination

Addenbrooke’s Cognitive Examination

Μνήµη 9 word California Verbal Learning Test

Modified Rey (Benson Figure)

Επιτελικές λειτουργίες Trail Making Test

Stroop test

Λόγος Verbal Fluency Test (λέξεις που ξεκινούν από συγκεκριµένο γράµµα)

Οπτικοχωρική ικανότητα Clock Design

Λειτουργικότητα Activities of Daily Living Inventory (ADL)

Νευροψυχιατρικά συµπτώµατα

Neuropsychiatric Inventory (NPI)

Geriatric Depression Scale (GDS)


69

Πίνακας 2:Δηµογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά του δείγµατος

sd-aMCI md-aMCI Υγιείς p

Ηλικία++ 78 (51-88)*

76 (63-86)*

68 (43-82) <0.001

Φύλο# (Άντρες/Γυναίκες)

18 / 26 5/ 14 12/ 13 0.338

MMSE++ 28 (19-30)*

26 (21-28)*

29 (24-30) <0.001

CVLT I+ 3.04±2.39 (0-9)*

2.63±2.29 (0-7)*

7.32±1.34 (4-9)

<0.001

CVLT II+ 4.90±2.07 (0-9)*

5.31±2.05 (2-9)*

7.76±1.39 (5-9)

<0.001

REY II++ 6 (0-17)* 3 (0-14)* 13 (7-17) <0.001

REY III (YES /NO) 28 /16* 11/8* 24/1 <0.005

+ Συνεχείς µεταβλητές που εκφράζονται ως µέση τιµή ± SD (εύρος); p-values βασισµένες σε ανάλυση διασποράς (one -way ANOVA)

++ Συνεχείς µεταβλητές που εκφράζονται ως διάµεση τιµή (εύρος); p-values βασισµένες στη δοκιµασία Kruskal Wallis

#Κατηγορικές µεταβλητές που εκφράζονται ως συχνότητες; p-values βασισµένες στη δοκιµασία chi2

*Στατιστικά σηµαντικά αποτελέσµατα σε σύγκριση µε τους υγιείς

CVLT I, καθυστερηµένη ελεύθερη ανάκληση

CVLT II,καθυστερηµένη ανάκληση µε υπόδειξη

REY II, ανάκληση της φιγούρας Rey

REY III-YES, αναγνώριση της φιγούρας Rey

REY III-NO, µη αναγνώριση της φιγούρας Rey


70

Πίνακας 3: Τιµές Κλασµατικής Ανισοτροπίας και Συντελεστή Μέσης Διάχυσης του δείγµατος σε επιλεγµένες περιοχές στη λευκή ουσία

sd-aMCI md-aMCI Υγιείς

Συντελεστής Μέσης Διάχυσης

ΓΟΝΥ 0.97±0.20 (0.12-1.62)

0.98±0.10 (0.77-1.19)

0.84 ±0.16 (0.635-1.43)

ΣΠΛΗΝΙΟ 0.83 ±0,15 (0.10-1.15)

0.86 ±0.13 (0.61-1.10)

0.83 ±0.24 (0.61-1.74)

ΟΠΙΣΘΙΟ ΠΡΟΣΑΓΩΓΙΟ ΑΡΙΣΤΕΡΑ

0.77±0.08 (0.60-0.94)

0.75±0.07 (0.62-0.86)

0.67±0.04 (0.59-0.77)

ΟΠΙΣΘΙΟ ΠΡΟΣΑΓΩΓΙΟ ΔΕΞΙΑ

0.78±0.08

(0.62-0.99)

0.77±0.07 (0.66-0.97)

0.69±0.05 (0.61-0.79)

ΑΝΩ ΕΠΙΜΗΚΗΣ ΔΕΣΜΙΔΑ ΑΡΙΣΤΕΡΑ

0.72±0.06 (0.58-0.86)

0.72±0.04 (0.67-0.83)

0.68±0.05 (0.57-0.82)

ΑΝΩ ΕΠΙΜΗΚΗΣ ΔΕΣΜΙΔΑ ΔΕΞΙΑ

0.72±0.06 (0.59-0.84)

0.73±0.06 (0.59-0.91)

0.67±0.06 (0.56-0.81)

ΠΡΟΣΘΙΟ ΠΡΟΣΑΓΩΓΙΟ ΑΡΙΣΤΕΡΑ

0.78±0.06 (0.67-0.98)

0.75±0.09 (0.52-0.93)

0.71±0.05 (0.63-0.82)

ΠΡΟΣΘΙΟ ΠΡΟΣΑΓΩΓΙΟ ΔΕΞΙΑ

0.77±0.08 (0.65-0.98)

0.74±0.11 (0.45-0.95)

0.72±0.05 (0.64-0.85


71

Κλασµατική Ανισοτροπία

ΓΟΝΥ 0.66±0.11 (0.36-0.95)

0.67±0.10 (0.49-0.91)

0.71±0.09 (0.40-0.82)

ΣΠΛΗΝΙΟ 0.77 ±0.09 (0.56-0.94)

0.72 ±0.11 (0.46-0.89)

0.71 ±0.1 (0.12-0.92)


0.58±0.07 (0.65-0.51)

0.61±0.10 0.42-0.76)

0.57±0.13 (0.29-0.85)


0.56±0.07 (0.39-0.74)

0.56±0.08 0.39-0.68)

0.56±0.12 (0.36-0.79)


0.48±0.06 (0.36-0.61)

0.49±0.09 (0.31-0.69)

0.51±0.08 (0.37-0.69)


0.48±0.06 (0.33-0.63)

0.48±0.06 (0.41-0.64)

0.50±0.08 (0.36-0.67)


0.56±0.09 (0.38-0.78)

0.60±0.10 (0.37-0.85)

0.58±0.10 (0.41-0.73)


0.51±0.09 (0.33-0.74)

0.55±0.07 (0.46-0.74)

0.53±0.12 (0.32-0.75)

Οι µετρήσεις αντιστοιχούν σε µέσες τιµές (± σταθερά απόκλιση)


72

Πίνακας 4: Σύγκριση των τιµών Διάχυσης και Ανισοτροπίας µεταξύ sd-aMCI, md-aMCI και υγιών σε επιλεγµένες περιοχές του εγκεφάλου

Μεταβλητή

F-test (df=2, 84)*

p-value* Adjusted p-value**

Συντελεστής Μέσης Διάχυσης

ΓΟΝΥ 4.48 0.014 0.023

ΣΠΛΗΝΙΟ 0.47 0.682 0.682


9.36 <0.001 0.004


9.92 <0.001 <0.001


1.47 0.236 0.269


4.98 0.009 0.018


6.47 0.002 0.005


2.53 0.085 0.133

Κλασµατική ανισοτροπία

ΓΟΝΥ 0.19 0.824 1.000

ΣΠΛΗΝΙΟ 2.00 0.142 0.940


1.22 0.302 0.940


0.11 0.894 1.000


0.33 0.722 1.000


0.03 0.966 0.966


0.76 0.47 0.940


1.05 0.355 0.940

*:F-tests and p-values βασισµένα σε ανάλυση συνδιασποράς (ANCOVA) για τις επιµέρους τιµές MRI ανά ROI, µε την ηλικία των ασθενών ως συµπαράγοντα στο µοντέλο

**: Adjusted FDR p-values µε την ηλικία των ασθενών ως συµπαράγοντα στο ANCOVA µοντέλο


73

Πίνακας 5: Post hoc ανάλυση των στατιστικά σηµαντικών αποτελεσµάτων των επιµέρους ANCOVA µε διόρθωση κατά

Bonferroni

md-aMCI vs Controls

sd- aMCI vs controls

aMCI vs mdMCI

Διαφορά των µέσων τιµών

p-value


p-value


p-value

ΣΥΝΤΕΛΕΣΤΗΣ ΜΕΣΗΣ ΔΙΑΧΥΣΗΣ ΓΟΝΥ

0.149 0.021 0.138 0.007 0.010 1.000

ΣΥΝΤΕΛΕΣΤΗΣ ΜΕΣΗΣ ΔΙΑΧΥΣΗΣ ΟΠΙΣΘΙΟ ΠΡΟΣΑΓΩΓΙΟ ΑΡΙΣΤΕΡΑ

0.081 0.001 0.096 <0.001 0.015 1.000

ΣΥΝΤΕΛΕΣΤΗΣ ΜΕΣΗΣ ΔΙΑΧΥΣΗΣ ΟΠΙΣΘΙΟ ΠΡΟΣΑΓΩΓΙΟ ΔΕΞΙΑ

0.085 0.001 0.088 <0.001 0.003 1.000

ΣΥΝΤΕΛΕΣΤΗΣ ΜΕΣΗΣ ΔΙΑΧΥΣΗΣ ΑΝΩ ΕΠΙΜΗΚΗΣ ΔΕΣΜΙΔΑ ΔΕΞΙΑ

0.067 0.003 0.054 0.004 0.013 1.000

ΣΥΝΤΕΛΕΣΤΗΣ ΜΕΣΗΣ ΔΙΑΧΥΣΗΣ ΠΡΟΣΘΙΟ ΠΡΟΣΑΓΩΓΙΟ ΑΡΙΣΤΕΡΑ

0.043 0.321 0.067 0.009 0.024 0.810


74

Πίνακας 6: Συντελεστές συσχέτισης του δείγµατος ανάµεσα στην Κλασµατική Ανισοτροπία σε επιλεγµένες περιοχές και στις

νευροψυχολογικές µετρήσεις

CVLT I CVLT II REY II

ΓΟΝΥ 0.15 (0.493) 0.08 (0.694) 0.12 (0.646)

ΣΠΛΗΝΙΟ -0.12 (0.646) -0.10 (0.694) -0.08 (0.694)

ΟΠΙΣΘΙΟ ΠΡΟΣΑΓΩΓΙΟ

-0.09 (0.694)/0.03 (0.914)

0.04 (0.914) /0.07 (0.696)

-0.007 (0.943)/0.09 (0.694)

ΠΡΟΣΘΙΟ ΠΡΟΣΑΓΩΓΙΟ

0.02 (0.914)/ 0.04 (0.914)

0.06 (0.278)/ 0.13 (0.646)

-0.009 (0.943)/ 0.028 (0.914)

ΑΝΩ ΕΠΙΜΗΚΗΣ ΔΕΣΜΙΔΑ

0.32* (0.048)/0.18 (0.332)

0.29(0.06) /0.03 (0.914)

0.207 (0.278) /0.26 (0.08)

CVLT I,καθυστερηµένη ελεύθερη ανάκληση

CVLT II, καθυστερηµένη ελεύθερη ανάκληση µε υπόδειξη

Τα αποτελέσµατα εκφράζονται ως συντελεστής συσχέτισης κατά Pearson ρ (p-value) (FDR adjusted p-value)

* Στατιστικά σηµαντικά αποτελέσµατα

Οι τιµές παρουσιάζονται για το Αριστερό/Δεξιό ηµισφαίριο


75

Πίνακας 7: Αναγνώριση της φιγούρας Rey και Κλασµατική Ανισοτροπία σε επιλεγµένες περιοχές του δείγµατος

REY III YES

REY III NO

p-value* Adjusted p-value**

ΓΟΝΥ 0.68 ± 0.01

0.66 ± 0.02

0.610 0.813

ΣΠΛΗΝΙΟ 0.73±0.01

0.74±0.02

0.967 0.967


ΑΡ 0.59±0.01

0.56±0.01

0.212 0.432

ΔΕ 0.56±0.01

0.54±0.01

0.178 0.432

ΠΡΟΣΘΙΟ ΠΡΟΣΑΓΩΓΙΟ

ΑΡ 0.58±0.01

0.55±0.02

0.267 0.427

ΔΕ 0.52±0.01

0.51±0.02

0.730 0.834


ΑΡ 0.50±0.01

0.47±0.01

0.216 0.432

ΔΕ 0.5±0.01

0.46±0.01

0.025 0.200

*: p-values: βασισµένες σε ανά ζεύγη t-tests

**: Adjusted FDR p-values

Οι µετρήσεις παρουσιάζονται ως µέσες τιµές (±σταθερά απόκλιση).

REY III-YES, αναγνώριση του Rey

REY III-NO, µη αναγνώριση του Rey


76

Πίνακας 8: Συντελεστές συσχέτισης του δείγµατος ανάµεσα στη διάχυση σε επιλεγµένες περιοχές και στις

νευροψυχολογικές µετρήσεις

CVLT I CVLT II REY II

ΓΟΝΥ -0.21(0.074) -0.11 (0.323) -0.27* (0.026)

ΣΠΛΗΝΙΟ 0.05 (0.627) 0.11 (0.323) -0.05 (0.645)


-0.33* (0.006)/

-0.31* (0.010)

-0.32* (0.008)/-0.27* (0.024)

-0.43* (0.001)/

-0.45* (0.001)

ΠΡΟΣΘΙΟ

ΠΡΟΣΑΓΩΓΙΟ

-0.24 (0.062)

/-0.32* (0.015)

-0.23 (0.07)/-0.35* *(0.008)

-0.19 (0.133)/

-0.29* (0.024)


-0.16 (0.160)/-0.24* (0.042)

-0.195 (0.097) /-0.1 (0.323)

-0.24* (0.040)/

-0.39* (0.002)

CVLT I, καθυστερηµένη ελεύθερη ανάκληση

CVLT II, καθυστερηµένη ελεύθερη ανάκληση µε υπόδειξη

REY II, ανάκληση του Rey

Τα αποτελέσµατα εκφράζονται ως συντελεστής συσχέτισης κατά Pearson ρ (p-value) (FDR adjusted p-value)

*Στατιστικά σηµαντικά αποτελέσµατα

Οι τιµές παρουσιάζονται για το Αριστερό/ Δεξιό ηµισφαίριο.


77

Πίνακας 9

Αναγνώριση της φιγούρας Rey και Συντελεστή Μέσης Διάχυσης σε επιλεγµένες περιοχές του δείγµατος.

REY III YES

REY III NO p-value*

Adjusted p-value**

ΓΟΝΥ 0.92±0.02 0.99±0.02 0.104 0.208

ΣΠΛΗΝΙΟ 0.83 ±0.02

0.85 ±0.03 0.701 0.801


ΑΡ 0.73±0.01 0.76±0.01 0.093 0.208

ΔΕ 0.74±0.01 0.78±0.01 0.036 0.144

ΠΡΟΣΘΙΟ

ΠΡΟΣΑΓΩΓΙΟ

ΑΡ 0.76±0.01 0.76±0.01 0.819 0.819

ΔΕ 0.74±0.01 0.77±0.02 0.215 0.344


ΑΡ 0.71±0.01 0.72±0.01 0.310 0.413

ΔΕ 0.70±0.01 0.73±0.01 0.036 0.144

*: Individual t-tests p-values

**: Adjusted FDR p-values

Οι µετρήσεις παρουσιάζονται ως µέσες τιµές (±σταθερά απόκλιση)

REY III-YES, αναγνώριση του Rey

REY III-NO, µη αναγνώριση του Rey


78

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

Α. MINI-MENTAL STATE EXAMINATION


79

Β. ΕΙΚΟΝΑ REY (BENSON)

Γ. CVLT

*9w-California verbal learning test

λίστα Α

Δευτέρας

1η 2η 3η 4η 5η λίστα Β

Τρίτης

λίστα Α

Δευτέρας

Άµεση ανάκληση λίστας Α

µε υπόδειξη

ρούχα ζαρζαβατικά φρούτα

κεράσια µπισκότα κεράσια βερµούδα

µαρούλι κεράσια

µπλούζα ροδάκινα µπλούζα µπουφάν

λάχανο δαµάσκηνα

µαρούλι τρυπάνι µαρούλι µπλούζα σπανάκι σταφύλια

µπουφάν µπανάνα µπουφάν

λάχανο τανάλια λάχανο

δαµάσκηνα φλιτζάνι δαµάσκηνα

βερµούδα πένσα βερµούδα

σταφύλια κέικ σταφύλια

σπανάκι φράουλες σπανάκι

παρεισφρήσεις


80

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Greenwood PM (2000). The frontal aging hypothesis evaluated. J Int Neuropsychol Soc 6: 705-726

2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, Arlington, VA, 2000

3. VA Kral. Senescent forgetfulness: benign and malignant, Can.med.Assoc.J 86 (1962) 257-260

4. T. Crook, RT Barus, SH Ferris, et al. Age-associated memory impairment: proposed diagnostic criteria and measures of clinical change: report of a National Institute of Mental Health work group. Developmental Neuropsychology 2 (1986) 261-276

5. R Levy. Aging associated cognitive decline. Int Psychogeriatr 6 (1994) 63-68

6. RC Petersen, GE Smith, SC Waring et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999; 56: 303-308

7. RC Petersen, R Doody, A Kurz et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol 2001; 58:1985-1992

8. RC Petersen, JC Stevens, M Ganguli et al. Practice parameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology, Neurology 2001;56: 1133-1142

9. Daly E, Zaitchck D, Copeland m et al. Predicting conversion to Alzheimer disease using standardized clinical information. Arch Neurol 2000; 57:675-680

10. Petersen RC, Negash S. Mild Cognitive Impairment: an overview. CNS spectr 2008;13(1): 45-53

11. Lopez OL, Jagust WJ, DeKosky ST et al. Prevalence and classification of mild cognitive impairmentin the cardiovascular health cognition study. Arch Neurol (reprinted) 2003;60:1385-1389

12. Bennett DA, Wilson RS, Schneider JA et al. Natural history of mild cognitive impairment in older persons. Neurology 2002;59: 198-205


81

13. Larrieu S, Letenneur L, Orgogozo JM et al. Incidence and outcome of mild cognitive impairment in a population-based prospective cohort. Neurology 2002; 59: 1594-1599

14. Busse A, Hensel A, Guhne U, Angermeyer MC, Riedel-Heller SG. Mild cognitive impairment: long term course of four clinical subtypes. Neurology 2006; 67: 2176-2185

15. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science. 1993; 261: 921-923

16. Aggarwal NT, Wilson RS, beck TL, Bienias JL, Bennett DA. Mild cognitive impairment in different functional domains and incident Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76: 1479-1484

17. Hunderfund AL, Roberts RO, Slusser TC, et al. Mortality in amnestic mild cognitive impairment: a prospective community study. Neurology. 2006; 67: 1764-1768

18. Schott JM, Kennedy J and Fox NC. New developments in MCI and AD. Curr Opin Neurol 19 (2006),522-558

19. O.Hansson et al. Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer’s disease in patients with MCI: a follow-up study. Lancet Neurol 5 (2006), 228-234

20. Di Carlo A et al. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disabilioty. The Italian Longitudinal Study on Aging, J Am Geriatr Soc 48 (2000), 775-782

21. Pratico D et al. Increase of brain oxidative stress in MCI: a possible predictor of AD. Arch Neurol 59 (2002), 972-976

22. Morris JC, Storandt M, McKeel DW, Jr et al. Cerebral amyloid deposition and diffuse plaques in “normal” aging: evidence for presymptomatic and very mild Alzheimer’s disease. Neurology. 1996; 46: 707-719

23. DeKosky ST, Ikonomovic MD, Styren SD et al. Upregulation of choline achetyltransferase activity in hippocampus and frontal cortex of elderly subjects with mild cognitive impairment. Ann Neurol. 2002; 51: 145-155

24. Petersen RC. Mild cognitive impairment. Neurobiol aging 2003; 23: S145

25. Price JL, Mckeel DW Jr, Buckles VD et al. Neuropathology of nondemented aging: presumptive evidence


82

for preclinical Alzheimer disease. Neurobiol Aging 2009; 30: 1026-1036

26. Markesbery WR. Neuropathologic alterations in mild cognitive impairment: a review. Journal of Alzheimer’s disease: JAD. 2010; 19: 221-228

27. Pham E, Crews L, Ubhi K et al. Progressive accumulation of amyloid-beta oligomers in Alzheimer’s disease and in amyloid precursor protein transgenic mice is accompanied by selective alterations in synaptic scaffold proteins. Febs J 2010; 277: 3051-3067

28. Riley KP, Snowdon DA, Markesbery MD. Alzheimer’s neurofibrillary pathology and the spectrum of cognitive function: findings from the Nun study. Ann Neurol 2002; 51: 567-577

29. Mufson EJ, Binder L, Counts SE et al. mild cognitive impairment: pathology and mechanisms. Acta neuropathol. 2012 Jan; 123(1):13-30

30. Bussiere T, Gold G, Kovari E et al. Stereologic analysis of neurofibrillary tangle formation in prefrontal cortex area 9 in aging and Alzheimer’s disease. Neuroscience. 2003;117: 577-592

31. Morris JC, Price AL. Pathologic correlates of nondemented aging, mild cognitive impairment and early-stage Alzheimer’s disease. J mol Neurosci. 2001;17:101-118

32. Gomez-Isla T, Hollister r, West H et al. Neuronal loss correlates with but exceeds neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1997; 41: 17-24

33. Iacono D, O’Brien R, Resnick SM et al. Neuronal hypertrophy in asymptomatic Alzheimer disease. J Neuropathol Exp neurol 2008; 67: 578-589

34. Masliah E, Miller A, Terry RD. The synaptic organization of the neocortex in Alzheimer’s disease. Med Hypotheses. 1993; 41: 334-340

35. Scheff SW, Price DA, Schmitt FA, DeKosky ST, Mufson EJ. Synaptic alterations in CA1 in mild Alzheimer disease and mild cognitive impairment. Neurology. 2007; 68: 1501-1508

36. Salehi A, Verhaagen J, Dijkhuizen PA, Swaab DF. Co-localization of high affinity neurotrophic receptors in nucleus basalis of Meynert neurons and their differential reduction in Alzheimer’s disease. Neuroscience. 1996; 75: 373-387


83

37. Schneider JA, Arvanitakis Z, Leurgans SE et al. The neuropathology of probable Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Ann Neurol 2009; 66(2): 200-208

38. Du AT et al. MRI of the entorhinal cortex and hippocampus in MCI and AD. J Neurol neurosurg Psychiatry 2001; 71: 441-7

39. J.M. Schott, J. Kennedy and N.C. Fox, New developments in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease, Curr Opin Neurol 19 (2006), 552–558.

40. Whitwell JL, Przybelski SA, Weigand SD, Knopman DS, Boeve BF, Petersen RC, et al. 3D maps from multiple MRI illustrate changing atrophy patterns as subjects progress from mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease. Brain 2007;130:1777–86.

41. Chetelat G, Landeau B, Eustache F, Mezenge F, Viader F, de la Sayette V, al.

Using voxel-based morphometry to map the structural changes associated with rapid conversion in MCI: a longitudinal MRI study. Neuroimag 2005;27: 934–46

42. Seo SW, Im K, Lee J, Kim Y, Kim ST, Kim SY, Yang DW, Kim SI, Cho YS, Na DL. Cortical thickness in single- versus multiple-domain amnestic mild cognitive impairment. NeuroImage 2007;36: 289– 297

43. Sperling R. Functional MRI studies of associative encoding in normal aging,

mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Ann NY Acad Sci

2007;1097:146–155. [PubMed: 17413017]

44. Mandzia JL, McAndrews MP, Grady CL, Graham SJ, Black SE. Neural correlates of incidental memory in mild cognitive impairment: An fMRI study. Neurobiol Aging 2009; 30:717–730.

45. Dickerson BC et al. medial temporal lobe function and structure in mild cognitive impairment. Ann Neurol 2004; 56: 27-35


84

46. Johnson SC, Schmitz TW, Moritz CH, Meyerand ME, Rowley HA, Alexander AL, Hansen KW, Gleason CE, Carlsson CM, Ries ML, Asthana S, Chen K, et al. Activation of brain regions vulnerable to Alzheimer’s disease: The effect of mild cognitive impairment. Neurobiol Aging 2006;27:1604–1612.

47. Johnson NA, Jahng GH, Weiner MW, Miller BL, Chui HC,

Jagust WJ, et al. Pattern of cerebral hypoperfusion in Alzheimer

disease and mild cognitive impairment measured with arterial

spin-labeling MR imaging : initial experience. Radiology 2005 ;234 :

851-9.

48. Xu G, Antuono PG, Jones J, Xu Y, Wu G, Ward D, et al. Perfusion fMRI detects deficits in regional CBF during memory-encoding tasks in MCI subjects. Neurology 2007 ; 69 : 1650-6.

49. Schuff N, Zhu XP. Imaging of MCI and early dementia. The British journal of Radiology, 80 (2007), S109-S114

50. Drzezga A et al. Cerebral metabolic changes accompanying conversion of mild cognitive impairment into Alzheimer’s disease: a PET follow-up study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30:1104–13

51. Huang C, Wahlund LO, Svensson L, Winblad B, Julin P. Cingulate cortex hypoperfusion predicts Alzheimer’s disease in mild cognitive impairment. BMC Neurol 2002;2:9.

52. Huang C et al. Imaging markers of mild cognitive impairment: multivariate analysis of CBF SPECT. Neurobiol Aging 2007;28:1062–9.

53. Kantarci K et al. Regional metabolic patterns in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease : A 1H MRS study. Neurology 2000 ; 55 : 210-7.


85

54. M. Catani et al. MR spectroscopy differentiates mild cognitive impairment

from normal brain aging,. Neuroreport 12 (2001), 2315–2317.

55. Zhang B, Li M, Sun ZZ, Zhu B, Yuan L, Wang Y, et al. Evaluation of functional MRI markers in mild cognitive impairment. J Clin Neurosci 2009 ; 16 : 635-41.

56. Bozzao A, Floris R, Baviera ME, Apruzzese A, Simonetti G. Diffusion and perfusion MR imaging in cases of Alzheimer’s disease : correlations with cortical atrophy and lesion load. Am J Neuroradiol 2001 ; 22 : 1030-6.

57. Kantarci K, Jack Jr CR, Xu YC, Campeau NG, O’Brien PC, Smith GE, et al. Mild cognitive impairment and Alzheimer disease : regional diffusivity of water. Radiology 2001 ; 219 :101-7

58. Jak et al. Contributions of neuropsychology and neuroimaging to understanding clinical subtypes of MCI.Int Rev Neurobiol 2009; 84: 81-103

59. Rose SE, McMahon KL, Janke AL, et al. Diffusion indices on magnetic resonance imaging and neuropsychological performance in amnestic mild cognitive impairment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77:1122–1128.

60. Wang L, Swank JS, Glick IE, et al. Changes in hippocampal volume and shape across time distinguish dementia of the Alzheimer type from healthy aging. Neuroimage 2003; 20:667–682.

61. Sexton C. et al. A meta-analysis of DTI in MCI and AD. Neurobiol Aging. 2011;32:2322.e5-18

62. H. Rusinek, S. De Santi, D. Frid,W.H. Tsui, C.Y. Tarshish, A.. Convit and de M.J. Leon, Regional brain atrophy rate predicts future cognitive decline: 6-year longitudinal MR imaging study of normal aging, Radiology 229 (2003), 691–696.


86

63. Mueller S et al. Functional and structural MRI in neuropsychiatric disorders, Part1. Am J Neuroradiol 33:1845-50

64. S. Bell-McGinty, O.L. Lopez, C.C. Meltzer, J.M. Scanlon, E.M. Whyte, S.T. Dekosky and J.T. Becker, Differential

cortical atrophy in subgroups of mild cognitive impairment, Arch Neurol 62 (2005), 1393–1397.

65. Devanand DP, Pradhaban G, Liu X, Khandji A, De Santi S, Segal S, et al. Hippocampal and entorhinal atrophy in mild cognitive impairment: prediction of Alzheimer disease. Neurology 2007; 68:828–36.

66. Mariani E, Monastero R and Mecocci P. MCI; a systematic review. Journal of Alzheimer’s disease 12 (2007): 23-25

67. Schuff N and Zhu XP. Imaging of MCI and early dementia. The british journal of Radiology, 80 (2007), S 109-114

68. A. Metastasio, P. Rinaldi, R. Tarducci, E. Mariani, F.T. Feliziani, A. Cherubini, G.P. Pelliccioli, G. Gobbi, U. Senin and P. Mecocci, Conversion of MCI to dementia: Role of proton magnetic resonance spectroscopy, Neurobiol Aging 27 (2006), 926–932.

69. Forsberg A, Engler H, Almkvist O, Blomquist G, Hagman G, Wall A, et al. PET imaging of amyloid deposition in patients with mild cognitive impairment. Neurobiol Aging 2007

70. Petersen RC, Thomas RG, Grundman M, et al. Donepezil and vitamin E in the treatment of mild cognitive impairment. N Engl J Med. 2005;352:2379-2388.

71. Feldman H, Scheltens P, Scarpini E, et al. Behavioral symptoms in mild cognitive impairment. Neurology. 2004;62:1199-1201.

72. Gold M, Francke S, Nye JS, et al. Impact of APOE genotype on the efficacy of galantamine for the treatment of mild cognitive impairment. Neurobiol Aging.2004;25:S521-24


87

73. Thal LJ, Ferris SH, Kirby L, et al. A randomized, double-blind, study of rofecoxib in patients with mild cognitive impairment. Neuropsychopharmacology. 2005;30:1204-1215.

74. Gauthier S, Reisberg B, Zaudig M, et al. International Psychogeriatric Association Expert Conference on mild cognitive impairment. Lancet. 2006;367:1262-1270.

75. Daly E, Zaitchik D, Copeland M, Schmahmann J, Gunther J, Albert M. Predicting conversion to Alzheimer’s disease using standardized clinical information. Arch Neurol. 2000;57:675-680.

76. L.J. Podewils, E. Guallar, L.H.Kuller, L.P. Fried, O.L. Lopez, M. Carlson and

C.G. Lyketsos, Physical activity, APOE genotype, and dementia risk: findings

from the Cardiovascular Health Cognition Study, Am J Epidemiol 161 (2005),

639–651. 77. Marilyn S. Alberta, Steven T. DeKosky, Dennis Dickson, Bruno Dubois, Howard H. Feldman, Nick C. Fox, Anthony Gamst, David M. Holtzman, William J. Jagust, Ronald C. Petersen, Peter J. Snyderm, Maria C. Carrillo, Bill Thies, Creighton H. Phelps ‘The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging and Alzheimer’s Association workgroup’, Alzheimer

& Dementia, 16 April 2011

78. Possin et al. Distinct neuroanatomical substrates and

cognitive mechanisms of figure copy performance in Alzheimer’s disease and behavioral variant of frontotemporal dementia. Neuropsychologia 2011. Jan; 49(1):43-8

79. Chua TC, Wen W, Chen X et al. Diffusion tensor imaging of the posterior cingulate is a useful biomarker of mild cognitive impairment. Am J Geriatr Psychiatry. 2009 ;17:602-13.


88

80. Zhuang L, Wen W, Zhu W, et al White matter integrity in mild cognitive impairment: a tract-based spatial statistics study. Neuroimage. 2010; 53:16-25.

81. Chetelat G, Desgranges B, Sayette V et al. Dissociating atrophy and hypometabolism impact on episodic memory. Brain 2003; 126: 1955-1967

82. Fellgiebel A., Muller M., Wille P. et al. Color- coded diffusion tensor imaging of posterior cingulate fiber tracts in mild cognitive impairment Neurobiol Aging 2005; 26: 1193-98

83. Kiuchi K, Morikawa M, Taoka T,et al. Abnormalities of the uncinate fasciculus and posterior cingulated fasciculus in mild cognitive impairment and early Alzheimer’s disease: a diffusion tensor tractography study. Brain research 2009; 1287: 184-191

84. Zhang Y, Schuff N, Jahng G-H et al. Diffusion Tensor Imaging of Cingulum in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s disease Neurology 2007; 68:13-19.

85. Medina D,DeToledo-Morrell L, Urresta F et al White matter changes in mild cognitive impairment and AD: a diffusion tensor imaging study Neurobiol Aging 2006 ;27:663-72

86. Thompson PM, Hayashi KM, Dutton RA,et al., Tracking Alzheimer’s disease Ann.N.Y.Acad.Sci. 2007;1097:183-214

87. Koyabashi K, Hayashi M, Nakano H et al apoptosis of astrocytes with enhanced lysosomal activity and oligodendrocytes in white matter lesions in Alzheimer’s disease Neuropathol Appl Neurobiol 2002; 28:238-51

88. Pfefferbaum A, Adalsteinsson E, Sullivan EV. Frontal circuitry degradation marks healthy adult aging: evidence from diffusion tensor imaging. Neuroimage 2005; 26; 891-899

89. Rose SE, Chen F, Chalk JB et al. Loss of connectivity in Alzheimer’s disease: an evaluation of white matter integrity with color-coded MR diffusion tensor imaging. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2000; 69:528-30

90. Cho H, Dong W, Young M et al, Abnormal integrity of corticospinal tracts in: A diffusion tensor imaging study J Korean Med Sci 2008; 23: 477-83

91. Takahashi S, Yonezawa H, Kudo M, Inone T, Tohgi H. Selective reduction of diffusion anisotropy of Alzheimer disease Brains measured by 3.0 Tesla magnetic resonance imaging, Neuroscience Letters 2002; 332:45-48

92. Wang L, Goldstein FC, Veledar E,et al. Alterations in cortical thickness and white matter integrity in mild cognitive impairment measured by whole brain cortical thickness mapping and diffusion tensor imaging. Am J Neuroradiol 2009


89

93. Douaud G, Jbabdi S, Behrens T, et al. DTI measures in crossing-fibre areas: increased diffusion anisotropy reveals early white matter alteration in MCI and mild Alzheimer’s disease. Neuroimage 2011; 55: 880-890

94. Palmer K, Fratiglioni L, Windbland B What is MCI? Variations in definitions and evolution of nondemented persons with cognitive impairment Acta Neurol Scand 2003: 107 (Suppl 179):14-20

95. FletcherPC, Henson RNA Frontal lobes and human memory: insights from functional neuroimaging. Brain 2001; 124:849-81

96. Wheeler MA, Stuss DT, Tulving E. Frontal lobe damage produce episodic memory impairment. J Int Neuropsychol Soc 1995; 1:525-536

97. Goldstein F, Mao H, Wang L et al. White matter integrity and episodic memory performance on mild cognitive impairment: a diffusion tensor imaging study. Brain Imaging Behavior 2009; 3: 132-141

98. Haller S, Missonnier P, Herrmann FR, et al. Individual Classification of Mild Cognitive Impairment Subtypes by Support Vector Machine Analysis of White Matter DTI. AJNR Am J Neuroradiol. 2012 Sep 13. [Epub ahead of print]

99. Yoshiura T, Mihara F., Ogomori K et al. Diffusion tensor in posterior cingulate gyrus: correlation with cognitive decline in Alzheimer’s disease. Neuroreport 2002; 13:2299-302

100. Nowrangi MA et al .Longitudinal, region-specific course of diffusion tensor imaging measures in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2012 Dec 12. (Epub ahead of print)

101. Miller SL, Fenstermacher E, Bates J, Blacker D, Sperling RA, Dickerson BC. Hippocampal activation in adults with mild cognitive impairment predicts subsequent cognitive decline. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 630–635.

102. Talia et al. Effectiveness of regional DTI measures in distinguishing Alzheimer's disease, MCI, and normal aging. Neuroimage clinical 3 (2013): 180-195


90

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 9 ΣΥΝΗΘΕΙΣ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ

ΗΓΔ: Ήπια Γνωσιακή Διαταραχή

ΝΑ: Νόσος Alzheimer

DTI: Τανυστής διάχυσης

PET: τοµογραφία απεικόνισης ποζιτρονίων

ASL: arterial spin labelling

sd a-MCI: Αµνησικού Τύπου Ήπια Γνωσιακή Διαταραχή ενός τοµέα

md a-MCI: Αµνησικού Τύπου Ήπια Γνωσιακή Διαταραχή πολλαπλών τοµέων

ΜT: Μαγνητική Τοµογραφία

ROI: περιοχές ενδιαφέροντος


Documents

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ∞! 11-13 Μαρτίου 2011: Επιστηµονικό σεµινάριο της ελληνικής Εταιρείας Κεφαλαλγίας