ΗΟΜΕ · σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (ΣΔ1), η σκλήρυνση κατά πλάκας και η ρευματοειδής αρθρίτιδα [9,11]. Ο

TPIMHNIAIA EKΔOΣH THΣ EΛΛHNIKHΣ ETAIPIAΣ

MEΛETHΣ METABOΛIΣMOY TΩN OΣTΩN

ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΣΥΝΤΑΞΗΣΓεώργιος Λυρίτης

ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣΠαναγιώτης Παπαγγελόπουλος

ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ ΕΚΔΟΣΗΣΑνδρέας Μαυρογένης

MEΛH EKΔOTIKHΣ EΠITPOΠHΣ Βοσκάκη Ειρήνη Πασπάτη Ιωάννα Γιαννίκου Παναγιώτα Ράπτου Παναγιώτα Ιωακειμίδης Δημήτριος Σάπκας Γεώργιος Καπετάνος Γεώργιος Τζάνος Γεώργιος Καραχάλιος Θεόφιλος Τροβάς Γεώργιος Μπάκας Ελευθέριος Χάλντη Λούμπνα Παπαϊωάννου Νικόλαος Χατζηδάκης Δημήτριος

ISSN 1106 109X

QUARTERLY PUBLICATION

OF THE HELLENIC SOCIETY

FOR THE STUDY OF BONE METABOLISM

EDITOR IN CHIEFGeorge Lyritis

ASSOCIATE EDITORP. Papagelopoulos

ASSISTANT EDITORA. Mavrogenis

EDITORIAL BOARD I. Voskaki I. Paspati P. Giannikou P. Raptou D. Ioakimidis G. Sapkas G. Kapetanos G. Tzanos Th. Karahalios G. Trovas E. Bakas L. Khaldi N. Papaioannou D. Hadjidakis

Συνδρομές/Διαφημίσεις: κα Φωτεινή Παχούλα, Τηλ. 210 6128606

DTP: YΛΟΝΟΜΗ, TΗΛ. 210 2846530, ΠΑΡΑΓΩΓΗ: PRESS LINE, TΗΛ. 210 5225479

EKΔOΣH THΣ EΛΛHNIKHΣ ETAIPIAΣ MEΛETHΣ METABOΛIΣMOY ΤΩΝ OΣTΩN ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΕΕΜΜΟ 2011–2012

ΠΡΟΕΔΡΟΣ

Ευαγγελία Καταξάκη

AΝΤΙΠΡΟΕΔΡΟΣ

Φωτεινή Παπαδοπούλου

ΓΕΝΙΚΟΣ ΓΡΑΜΜΑΤΕΑΣ

Χρήστος Κοσμίδης

TAMIAΣ

Αικατερίνη Σφυρόερα

MΕΛΗ

Γεώργιος Αντύπας

Σπύρος Ασλανίδης

Πολυζώης Μάκρας

Oστούν 181

ΠEPIEXOMENA

T ό μ ο ς 2 3 , T ε ύ χ ο ς 4 , O κ τ ώ β ρ ι ο ς - Ν ο έ μ β ρ ι ο ς - Δ ε κ έ μ β ρ ι ο ς 2 0 1 2

Βιταμίνη D και ανθρώπινη αναπαραγωγήΠ. Αναγνωστής και συν .............................................. 183

Βιταμίνη D και εγκυμοσύνηΣ. Καρράς και συν ........................................................ 206

Aναπτυξιακά προβλήματα παιδιών και εφήβωνΧ. Ζήδρου, Α. Κυριακίδης ............................................ 219

Οστεοπόρωση σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτητύπου Ι ή ΙΙXρ. Κυριακόπουλος και συν. ........................................ 227

Οδηγίες προς τους συγγραφείς .......................... 233

Προσεχείς επιστημονικές εκδηλώσεις .............. 234

Vitamin D and human reproductionP. Anagnostis et al ...................................................... 183

Vitamin D and pregnancyS. Karras et al ............................................................ 206

Developmental problems of children and adolescentsC. Zidrou, A. Kyriakidis .............................................. 219

Osteoporosis in patients with type I or II diabetes mellitusC. Κyriakopoulos et al ................................................ 227

Instructions to authors .......................................... 233

Scientific meetings ................................................ 234

Oστούν 183

Ανασκόπηση(2012) 23 (4): 183-205

Βιταμίνη D και ανθρώπινη αναπαραγωγήΠ. ΑΝΑΓΝΩΣΤΗΣ1, Σ. ΚΑΡΡΑΣ1, Δ. ΖΟΥΖΟΥΛΑΣ1, Φ. ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΥ2, Δ. ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ1, Δ.Γ. ΓΟΥΛΗΣ1

1 Μονάδα Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής, Α’ Μαιευτική – Γυναικολογική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης 2 Ενδοκρινολογική Κλινική ,Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης, Άγιος Παύλος

Περίληψη

Ο σκοπός αυτής της ανασκόπησης ήταν να διευκρινιστεί ο ρόλος της βιταμίνης D στην ανδρική και γυναικεία αναπαραγωγή, παρέχονταςδεδομένα από μελέτες σε ζώα και ανθρώπους. Ιδιαίτερη προσοχή δόθηκε στη δράση των συμπληρωμάτων βιταμίνης D στη γονιμότητακαι στα δύο φύλα. Στις γυναίκες, οι συγκεντρώσεις της βιταμίνης D έχουν συσχετιστεί με τα αποτελέσματα της in vitro γονιμοποίησης(IVF), με τα χαρακτηριστικά του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) και με την ενδομητρίωση. Παρά το γεγονός ότι πολλάστοιχεία υποστηρίζουν την ευεργετική επίδραση των συμπληρωμάτων βιταμίνης D στις μεταβολικές διαταραχές των γυναικών με PCOS,μία σαφής σχέση αιτίου - αιτιατού δεν μπορεί να τεκμηριωθεί. Οι ισχύουσες συστάσεις ορίζουν ως έλλειψη της βιταμίνης D κατά τηνδιάρκεια της εγκυμοσύνης, συγκεντρώσεις 25(OH)D <20 ng/ml (50 nmol/l), με παγκόσμια επίπτωση που κυμαίνεται από 20% έως84%. Τα διαθέσιμα στοιχεία για τα συμπληρώματα βιταμίνης D κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι λίγα. Μελέτες έχουν αναφέρειβελτίωση στις συγκεντρώσεις της γλυκόζης και της ινσουλίνης σε γυναίκες με σακχαρώδη διαβήτη κύησης (ΣΔΚ), καθώς και προστασίαέναντι της προεκλαμψίας. Στους άντρες, τα επίπεδα βιταμίνης D έχουν συσχετιστεί με την ποιότητα του σπέρματος, τον αριθμό, τηνκινητικότητα και τη μορφολογία των σπερματοζωαρίων. Υπάρχουν δεδομένα για την ευνοϊκή επίδραση των συμπληρωμάτων βιταμίνης Dστην ποιότητα του σπέρματος, τη συγκέντρωση της τεστοστερόνης και τη γονιμότητα. Τα δεδομένα αυτά ανοίγουν νέους δρόμους στην κα-τανόηση της παθογένειας και τη θεραπεία της υπογονιμότητας.

Λέξεις κλειδιά: Βιταμίνη D, Ανδρική αναπαραγωγή, Γυναικεία αναπαραγωγή, Μελέτες σε ζώα, Μελέτες σε ανθρώπους, Μελέτες παρέμβασης

Vitamin D and human reproductionP. ANAGNOSTIS1, S. KARRAS1, D. ZOUZOULAS1, F. PAPADOPOULOU2, D. PAPANIKOLAOU1, D.G. GOULIS1

1 Unit of Reproductive Endocrinology, First Department of Obstetrics and Gynecology, Aristotle University of Thessaloniki 2 Department of Endocfrinology, "Aghios Pavlos" General Hospital of Thessaloniki

Summary

The purpose of this narrative review was to elucidate the role of vitamin D in male and female reproduction, providing current evidencefrom both animal and human studies. Special attention has been given to the effect of vitamin D supplementation on fertility outcomesin both sexes. In women, vitamin D status has been associated with in vitro fertilization (IVF) outcome, features of polycystic ovariansyndrome (PCOS) and endometriosis. Although several data converge towards a beneficial effect of vitamin D supplementation inmetabolic disturbances in women with PCOS, a significant knowledge gap precludes the establishment of a clear cause-effect rela-tionship. Current recommendations define vitamin D deficiency during pregnancy, 25(OH)D concentrations <20 ng/ml (50 nmol/l),with a worldwide prevalence between 20% and 84%. Available evidence on vitamin D supplementation during pregnancy are scarce.Studies have shown an improvement in glucose and insulin concentrations in women with gestational diabetes mellitus, as well asprotection against pre-eclampsia. In men, vitamin D status has been associated with semen quality and sperm count, motility andmorphology. There is evidence for a favourable effect of vitamin D supplementation on semen quality, testosterone concentrationsand fertility outcomes. These data on vitamin D provide new insights in the complex pathogenesis and treatment of infertility.

Keywords: Vitamin D, Male reproduction, Female reproduction, Review, Animal studies, Human studies, Interventional studies

Π. Αναγνωστής και συν.

Βιταμίνη D: παραγωγή, μεταβολισμός και δράση

Η βιταμίνη D διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο με-ταβολισμό του ασβεστίου (Ca) και του φωσφόρου (P).Οι κύριες δράσεις της περιλαμβάνουν την εντερικήαπορρόφηση και τη νεφρική επαναρρόφηση του Ca,καθώς και μία άμεση δράση στη διαφοροποίηση τωνχονδροκυττάρων και των οστεοβλαστών προς το σχη-ματισμό οστού [1]. Η βιταμίνη D εισέρχεται στο σώμασε δύο μορφές, ως D2 ή εργοκαλσιφερόλη και ως D3

ή χοληκαλσιφερόλη. Και οι δύο μπορούν να παραχ-θούν υπό την επίδραση της υπεριώδους ακτινοβολίαςB. Η D2 συντίθεται στα φυτά από την εργοστερόλη,ενώ η D3 παράγεται στα κύτταρα της επιδερμίδας απότην 7-διυδροχοληστερόλη, μετά την αφαίρεση του δα-κτυλίου B από το μόριο της χοληστερόλης. Επιπρό-σθετα, η D3 προσλαμβάνεται από διατροφικές πηγές,όπως τα λιπαρά ψάρια [2,3]. Στην συνέχεια, η βιταμίνηD υφίσταται υδροξυλίωση στο ήπαρ, στη θέση C25 τηςπλάγιας αλύσου από την 25-υδροξυλάση και σχηματί-ζει την 25-υδροξυ-βιταμίνη D [25(OH)D], η οποία απο-τελεί το κύριο παράγωγο της βιταμίνης D στη συστη-ματική κυκλοφορία [3]. Το ένζυμο 25-υδροξυλάση απο-τελεί μέρος του κυτοχρώματος P450 (CYP2R1 ήCYP27A1) και, εκτός από το ήπαρ, έχει βρεθεί σειστούς, όπως ο όρχις [4], οι δερματικοί ινοβλάστες καιτα καρκινικά κύτταρα του προστάτη LNCaP [5]. Τελικά,η 25(OH)D μετατρέπεται στους νεφρούς στον ενεργόμεταβολίτη της, την 1,25-διυδροξυ-βιταμίνη D[1,25(OH)2D3] ή καλσιτριόλη, συγκεκριμένα στα νεφρι-κά σωληνάρια, από το ένζυμο 1α-υδροξυλάση(CYP27B1) [3]. Η έκφραση του CYP27B1 ρυθμίζεταιθετικά από την παραθορμόνη (PTH) και από τις χαμη-λές συγκεντρώσεις του Ca και του P στον ορό. Αντί-θετα, ρυθμίζεται αρνητικά από την ίδια την1,25(OH)2D3, τις υψηλές συγκεντρώσεις Ca και P στονορό και τον αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών-23 (FGF-23). Ο τελευταίος εκκρίνεται από τα οστεοκύτταρα στομυελό των οστών και διαδραματίζει βασικό ρόλο στηνομοιόσταση του Ca και του P [6]. Αυτοί οι μεταβολικοίμετασχηματισμοί είναι παρόμοιοι για τα D2 και D3 μόρια[6]. Στους νεφρούς, οι 25(OH)D και 1,25(OH)2D3 κα-ταβολίζονται από την 24R-υδροξυλάση (CYP24A1) σε24R,25(ΟH)2D3 και 1α,24R,25(OH)3D3, αντίστοιχα [6].

Παρά το γεγονός ότι η 1α-υδροξυλάση εκφράζεταικυρίως στους νεφρούς, εξωνεφρική έκφραση mRNAέχει επίσης εντοπιστεί στα οστά, στο μαστό, στον εγ-κέφαλο, στο κόλον, στο ενδοθήλιο, στους λείους μυςτων αγγείων, στα παγκρεατικά νησίδια, στον πλακούν-

τα και στον προστάτη [6,7]. Ο ενεργός μεταβολίτης1,25(OH)2D3 δρα κυρίως μέσω της σύνδεσής του μετον πυρηνικό υποδοχέα (vitamin D receptor – VDR)και σχηματίζει ένα ετερο-διμερές με τον υποδοχέατου ρετινοειδούς Χ. Ο τελευταίος, στη συνέχεια, συν-δέεται με στοιχεία ευαίσθητα στη βιταμίνη D (vitaminD response elements - VDRE) στην περιοχή πολλώνγονιδίων-στόχων που συμμετέχουν στον οστικό μετα-βολισμό. Τα κύρια γονίδια που ρυθμίζονται θετικά απότην έκφραση του VDR είναι αυτά που κωδικοποιούν:1) την οστεοποντίνη, η οποία εκφράζεται από τουςοστεοβλάστες και ενεργοποιεί την οστεοποίηση, 2) τιςCa-δεσμευτικές πρωτεΐνες, που συμμετέχουν στηνεντερική απορρόφηση του Ca, όπως η καλβιδίνη-D9kκαι ο υποδοχέας του βανιλλικού (transient receptorpotential vanniloid - TRPV), (TRPV6 και TRPV5), 3) τησχετιζόμενη με τoν υποδοχέα της χαμηλής πυκνότη-τας λιποπρωτεΐνης (LDL) πρωτεΐνη-5 (LRP5), η οποίαπροωθεί την οστεοβλαστογένεση μέσω της σηματο-δοτικής οδού Wnt και 4) το συνδέτη του υποδοχέαενεργοποίησης NF-κB (RANKL), ο οποίος ενεργοποιείτην οστική επαναρρόφηση (οστεοκλαστογένεση) [8].Από την άλλη μεριά, η 1,25(OH)2D3 καταστέλλει τηνέκφραση του αντι-οστεοκλαστικού παράγοντα οστε-οπροτεγερίνη [8].

Οι VDR είναι ευρέως κατανεμημένοι σε διάφορουςάλλους ιστούς, όπως στα ενδοθηλιακά και λεία μυϊκάκύτταρα του αρτηριακού τοιχώματος, στα β-κύτταρατου παγκρέατος, στα μονοκύτταρα, στα κερατινοκύτ-ταρα και στους νευρώνες, γεγονός που υποδεικνύειότι ο VDR συμμετέχει στη ρύθμιση πολλών φυσιολογι-κών λειτουργιών [8,9]. Εκτός από τις προαναφερθείσεςκλασικές γενομικές δράσεις της 1,25(OH)2D3 στο με-ταβολισμό των οστών, ο VDR εμπλέκεται στην έκφρα-ση των γονιδίων που σχετίζονται με την αυτοανοσία,όπως η επαγωγή της καθελικιδίνης [10] και η καταστο-λή των ιντερλευκινών (IL)-17, IL-2 και IL-12, οι οποίεςέχουν συσχετισθεί με ελάττωση της φλεγμονής και χα-μηλότερο κίνδυνο για αυτοάνοσα νοσήματα, όπως οσακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (ΣΔ1), η σκλήρυνσηκατά πλάκας και η ρευματοειδής αρθρίτιδα [9,11]. ΟVDR διαδραματίζει βασικό ρόλο στη ρύθμιση αρκετώνγονιδίων που συμμετέχουν στην κυτταρική διαφορο-ποίηση και απόπτωση, στην ογκογένεση (π.χ. επαγωγήτων κατασταλτικών γονιδίων p53 και p21), στο μετα-βολισμό της γλυκόζης και σε καρδιοαγγειακή νόσο(π.χ. ελάττωση των συγκεντρώσεων της ομοκυστεΐνηςκαι επαγωγή του FOXO3, ενός σημαντικού μορίου στην

184 Oστούν

Βιταμίνη D και ανθρώπινη αναπαραγωγή

πρόληψη του οξειδωτικού stress) [8]. Αυτές οι γενομι-κές δράσεις της βιταμίνης D παρέχουν ένα κοινό πα-θογενετικό υπόστρωμα, που συνδέει πολλές εκφυλι-στικές ασθένειες, όπως η αθηροσκλήρωση και η οστε-οπόρωση [12]. Εκτός από τον πυρήνα, οι VDR εντοπί-ζονται στις εγκολπώσεις της κυτταρικής μεμβράνης,που είναι εμπλουτισμένες με σφιγγολιπίδια και χολη-στερόλη και ονομάζονται μικροσπήλαια, τα οποία ενερ-γοποιούν οδούς μεταφοράς σημάτων και εξηγούν τιςταχείες, μη γενομικές δράσεις της 1,25(OH)2D3 [13].Παραδείγματα VDR που βρίσκονται στην κυτταρικήμεμβράνη αποτελούν αυτοί που ανιχνεύονται στα μυο-καρδιακά κύτταρα [14], στα β-κύτταρα του παγκρέατος[15], καθώς και στα λεία κύτταρα των αγγείων και σταμονοκύτταρα [3].

Τα επίπεδα της βιταμίνης D αντικατοπτρίζονται καλύ-τερα από τις συγκεντρώσεις της 25(OH)D στον ορό, λό-γω του μεγαλύτερου χρόνου ημίσειας ζωής της και τηνυψηλότερη συγκέντρωσή της στον ορό, συγκριτικά μετην 1,25(OH)2D3 [2]. Περιβαλλοντικοί, όπως η εποχή καιτο γεωγραφικό πλάτος, διατροφικοί, γενετικοί και ορμο-νικοί παράγοντες, καθώς και η ηλικία και η χρώση τουδέρματος επηρεάζουν τις συγκεντρώσεις της 25(OH)D.Οι βέλτιστες συγκεντρώσεις, που ορίζονται ως «επάρκειαβιταμίνης D», είναι 25(OH)D 30-76 ng/ml (75-190 nmol/l)[16]. Ο ουδός των 30 ng/ml (75 nmol/l) έχει υιοθετηθεί,καθώς σχετίζεται με τη μέγιστη καταστολή της PTH καιτην βέλτιστη απορρόφηση του Ca [7]. Απεναντίας, συγ-κεντρώσεις της 25(OH)D μικρότερες των 20 ng/ml (50nmol/l) [2] ή 10 ng/ml (25 nmol/l) [16] ορίζονται ως «έλ-λειψη βιταμίνης D» [16], ενώ ενδιάμεσες συγκεντρώσειςως «ανεπάρκεια βιταμίνης D» [2,16].

Η διατήρηση επαρκών συγκεντρώσεων βιταμίνης Dείναι απαραίτητη για τη μυοσκελετική υγεία. Η έλλειψητης βιταμίνης D έχει συνδεθεί με ελάττωση της επιμε-τάλλωσης των οστών, με αποτέλεσμα την πρόκλησηραχίτιδας ή οστεομαλακίας, με αυξημένη οστική εναλ-λαγή και υψηλό κίνδυνο για πτώσεις και κατάγματα [2].Εκτός από τη σχέση της με τις νόσους των οστών, ηέλλειψη της βιταμίνης D έχει συσχετισθεί με αυξημένοκίνδυνο για καρκίνο, αυτοάνοσα νοσήματα, καρδιαγ-γειακή νόσο και αυξημένη επίπτωση παραγόντων κιν-δύνου για καρδιαγγειακή νόσο, καθώς και με όλες τιςαιτίες θνησιμότητας στο γενικό πληθυσμό [17,18].

Συγκεντρωτικά στοιχεία από μελέτες σε ζώα και αν-θρώπους δείχνουν ότι η βιταμίνη D συμμετέχει σε πολ-λές λειτουργίες του αναπαραγωγικού συστήματος καιστα δύο φύλα. Αυτή η παρατήρηση ενισχύεται περαι-

τέρω από το γεγονός ότι οι συγκεντρώσεις της βιτα-μίνης D έχουν συσχετισθεί, στις γυναίκες, με τα απο-τελέσματα της in vitro γονιμοποίησης (IVF), τα χαρα-κτηριστικά του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθη-κών (PCOS) και την ενδομητρίωση, καθώς και, στουςάντρες, με την ποιότητα του σπέρματος, τον αριθμό,την κινητικότητα και την μορφολογία των σπερματο-ζωαρίων [19,20]. Αυτές οι παρατηρήσεις ανοίγουν νέ-ους ορίζοντες στην κατανόηση της παθογένειας τηςυπογονιμότητας [21].

Ο σκοπός αυτής της ανασκόπησης είναι να διευ-κρινίσει το ρόλο της βιταμίνης D στην ανδρική και γυ-ναικεία αναπαραγωγή, παρέχοντας και σχολιάζονταςδεδομένα από μελέτες σε ανθρώπους και ζώα. Ιδιαί-τερη προσοχή έχει δοθεί στη δράση των συμπληρω-μάτων βιταμίνης D στην αναπαραγωγική δυνατότητακαι στα δύο φύλα.

Ο φυσιολογικός ρόλος της βιταμίνης D στηναναπαραγωγή

Τα στοιχεία για την συσχέτιση της βιταμίνης D μετην αναπαραγωγή προέρχονται από μελέτες, οι οποίεςέδειξαν εποχιακή διακύμανση στα ποσοστά εγκυμο-σύνης και της ποιότητας των εμβρύων μετά από IVF,με τις υψηλότερες τιμές να εμφανίζονται κατά τηνδιάρκεια της άνοιξης και τις χαμηλότερες κατά τηνδιάρκεια του φθινοπώρου. Αυτή η διακύμανση συν-δέθηκε με το συνολικό αριθμό ωρών ηλιοφάνειας[22], καθώς, στις βόρειες χώρες, ελαττωμένα ποσο-στά ωορρηξίας και ενδομήτριας δεκτικότητας έχουνπαρατηρηθεί κατά την διάρκεια μακρών και σκοτεινώνχειμώνων, σε αντίθεση με τα αυξημένα ποσοστά σύλ-ληψης και εγκυμοσύνων κατά τη διάρκεια του καλο-καιριού. Η παρατηρούμενη διακύμανση δεν εξηγείταιαπό διαφορές στην συχνότητα των επαφών [23]. Ωςπιθανούς ερμηνευτικούς παράγοντες, οι ερευνητέςπροτείνουν ορμόνες που χαρακτηρίζονται από επο-χιακή διακύμανση, όπως η μελατονίνη, η προλακτίνη,οι γοναδοτροπίνες [24] και η βιταμίνη D [25]. Στουςάντρες, έχει παρατηρηθεί αλλοίωση στην ποιότητατου σπέρματος κατά τη διάρκεια του καλοκαιριού [26],καθώς και θετική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώ-σεων της τεστοστερόνης (Τ) και της 25(OH)D [27].

Άνδρες

Η φυσιολογική βάση της αλληλεπίδρασης μεταξύτης βιταμίνης D και της αναπαραγωγής τίθεται από

Oστούν 185


την παρουσία τόσο των VDR όσο και της 1α-υδροξυ-λάσης σε διάφορους ιστούς του αναπαραγωγικού συ-στήματος και στα δύο φύλα. Η έκφραση των VDR έχειαποδειχθεί στους όρχεις τρωκτικών και ποντικιών [28-32]. Ειδικότερα, μελέτες σε ζώα έχουν δείξει έκφρασητων VDR στα κύτταρα Sertoli, στα σπερματικά σωλη-νάρια και στην κεφαλή της επιδιδυμίδας, γεγονός πουυποδηλώνει ότι η 1,25(OH)2D3 μπορεί να συμμετέχειστην σπερματογένεση και στην ωρίμανση του σπέρ-ματος [28,29]. Επιπρόσθετα, ο αριθμός των VDR αυ-ξάνεται κατά την εφηβεία [33]. Η 1,25(OH)2D3 επάγειπολλά γονίδια στα κύτταρα Sertoli, όπως αυτό της κυτ-ταρικής ομοιόστασης της χοληστερόλης Abcal [30].

Στοιχεία από μελέτες σε ανθρώπους δείχνουν ότι οιVDR είναι παρόντες στους όρχεις, στην επιδιδυμίδα,στον προστάτη και στις σπερματοδόχες κύστεις. Το επί-πεδο της έκφρασης κυμαίνεται, με τις υψηλότερες τιμέςνα εμφανίζονται στην επιδιδυμίδα και στις σπερματο-δόχες κύστεις [31,32]. Η έκφραση των VDR ήταν επίσηςεμφανής στα κύτταρα του Leydig, καθώς και στα φυ-σιολογικά και μη σπερματοζωάρια, με την κεφαλή καιτον αυχένα να είναι οι περιοχές με τη μεγαλύτερη έκ-φραση mRNA [31,32]. Ωστόσο, σε άλλη μελέτη, οι VDRήταν απόντες από τον αυχένα και την ουρά των ανθρώ-πινων σπερματοζωαρίων, ενώ ανιχνεύθηκαν μόνο στηνκεφαλή και ιδιαίτερα στον πυρήνα [34].

Ο ακριβής ρόλος των VDR στον πυρήνα των σπερ-ματοζωαρίων δεν είναι σαφής. Έχει προταθεί ότι δραως προστατευτικός παράγοντας, δεδομένου ότι είναισημαντικός για τον έλεγχο της ακεραιότητας του DNAτων σπερματοζωαρίων και τη διατήρηση της σταθε-ρότητας του γονιδιώματος [34]. Το μόριο της1,25(OH)2D3 φαίνεται ότι ρυθμίζει την εκροή της χο-ληστερόλης στο σπέρμα, επηρεάζει τη φωσφορυλίω-ση της τυροσίνης και θυρεονίνης των σπερματικώνπρωτεϊνών και αυξάνει τη βιοσιμότητα του σπέρματος[34]. Επιπρόσθετα, αυξάνει τις ενδοκυττάριες συγκεν-τρώσεις Ca, την κινητικότητα των σπερματοζωαρίων,τη δραστικότητα της ακροσίνης και ελαττώνει την πε-ριεκτικότητα του σπέρματος σε τριγλυκερίδια, δράσειςπου συμβάλλουν σημαντικά στο αναπαραγωγικό δυ-ναμικό του σπέρματος εντός του γυναικείου αναπα-ραγωγικού συστήματος [35]. Η έκφραση των VDR ανι-χνεύθηκε, επίσης, στο κυτταρόπλασμα των επιθηλια-κών κυττάρων της επιδιδυμίδας και στον πυρήνα καιτο κυτταρόπλασμα του αδενικού επιθηλίου του προ-στάτη [32].

Εκτός από τους VDR, το mRNA που κωδικοποιεί τα

CYP2R1 και CYPB1 εκφράζεται σε όλους τους ιστούςτου αναπαραγωγικού συστήματος [4,32,36]. Αυτή ηέκφραση είναι ελαττωμένη στην επιδιδυμίδα και τονπροστάτη και αυξημένη στους όρχεις για το CYP2R1,ενώ είναι ελαττωμένη στους όρχεις και αυξημένη στιςσπερματοδόχους κύστεις για το CYPB1 [32]. ΤοCYP27B1 εκφράζεται κυρίως στην κεφαλή και τοναυχένα, ενώ το CYP2R1 εκφράζεται κατά κύριο ρόλοστην ουρά, στην κεφαλή και στον αυχένα [32]. Ελατ-τωμένη έκφραση του CYP27A1 ανιχνεύθηκε στοσπέρμα σε σύγκριση με τα περιφερικά τμήματα τηςεπιδιδυμίδας και το επιθήλιο των σπερματοδόχων κύ-στεων [32]. Το CYPR1 εντοπίζεται κυρίως στο κυττα-ρόπλασμα των κυττάρων Leydig [36]. Ο ακριβής ρό-λος του CYPR1 στους όρχεις δεν είναι σαφής, αλλάέχει προταθεί ότι συμμετέχει στην ενεργοποίηση τηςβιταμίνης D, δεδομένου ότι η έκφρασή του ελαττώνε-ται σταδιακά σε συνδυασμό με τη σοβαρότητα τηςβλάβης των όρχεων. Ωστόσο, η άμεση παραγωγή25(OH)D από τα κύτταρα του Leydig μένει να απο-δειχθεί [36].

Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους η βιταμίνηD επηρεάζει την αναπαραγωγή δεν έχουν διευκρινι-σθεί (Πίνακας 1). Πειραματικά δεδομένα υποστηρί-ζουν ένα διπλό τρόπο δράσης της στους όρχεις. Η βι-ταμίνη D διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη συσσώ-ρευση των αμινοξέων, που επιτυγχάνεται είτε μέσωτης γενομικής δράσης της, που ενεργοποιείται απότις πρωτεϊνικές κινάσες Α (PKA) και C (PKC) είτε μέσωτης άμεσης μη-γενομικής δράσης της, που συμμετέ-χουν οι δίαυλοι Ca / καλίου της κυτταρικής μεμβράνης[37,38]. Το κυκλικό AMP/PKA σύμπλοκο δρα ως με-σολαβητής για τη 1,25(OH)2D3 τόσο στη γενομική όσοκαι στη μη-γενομική δράση [39]. Από την άλλη μεριά,η παρουσία της 1,25(OH)2D3 προκαλεί αποπόλωσητης κυτταρικής μεμβράνης, διεγείροντας το άνοιγματων διαύλων L-Ca και την είσοδο Ca ενδοκυττάρια,μηχανισμός που είναι επίσης παρών στους οστεοβλά-στες [35]. Οι εκκριτικές δραστηριότητες των κυττάρωνSertoli είναι εξαρτώμενες από διαύλους ιόντων. Σεαυτά τα κύτταρα, έχει αποδειχθεί ότι η βιταμίνη D διε-γείρει την πρόσληψη Ca μέσω της δραστηριότηταςενός πυρηνικού υποδοχέα [40]. Επιπρόσθετα, η βιτα-μίνη D δρα στα κύτταρα Sertoli μέσω της ενεργοποί-ησης των διαύλων χλωρίου, στο οποίο μεσολαβεί μίαPKA/PKC-εξαρτώμενη μη-γενομική οδός [41]. Η βι-ταμίνη D αυξάνει τη δραστηριότητα της γ-γλουταμυλοτρανσπεπτιδάσης, ένα ένζυμο το οποίο συμμετέχει

186 Oστούν


στη σύνθεση πρωτεϊνών που εκκρίνονται από τα κύτ-ταρα Sertoli [38]. Πρόσφατα στοιχεία υποστηρίζουντον προστατευτικό ρόλο της βιταμίνης D από το οξει-δωτικό stress στους όρχεις διαβητικών αρουραίων,καθώς και τη διατήρηση του αριθμού και της κινητι-κότητας των σπερματοζωαρίων σε αυτά τα ζώα [42].Τέλος, μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η βιταμίνη D διε-γείρει την έκφραση της Ca-δεσμευτικής πρωτεΐνηςCaBP28k στους όρχεις, η οποία συμμετέχει στη σπερ-ματογένεση και τη στεροειδογένεση [43,44].

Γυναίκες

Οι VDR εκφράζονται στον ωοθηκικό ιστό, τόσο σεζώα όσο και σε ανθρώπους (π.χ. κοκκιώδη και κύττα-ρα του ωοφόρου δίσκου), στο ενδομήτριο και στα σαλ-πιγγικά επιθηλιακά κύτταρα, καθώς και στο φθαρτό

και τον πλακούντα [45-47] (Πίνακας 1). Αυτή η έκφρα-ση αυξάνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης [45].Καλλιέργειες ανθρώπινης συγκυτιοτροφοβλάστηςέδειξαν ότι εκφράζει τους VDR, καθώς και τα βασικάένζυμα του μεταβολισμού της βιταμίνης D, όπως τοCYPB1 [48]. Το μόριο της 1,25(OH)2D3 συμμετέχειστη ρύθμιση της έκφρασης και έκκρισης του πλακουν-τιακού γαλακτογόνου και της ανθρώπινης χοριακήςγοναδοτροπίνης (hCG), στη μεταφορά του Ca στονπλακούντα, καθώς και στη φθαρτοποίηση του ενδο-μητρίου. Επίσης, ενδέχεται να συμβάλλει στη δημι-ουργία και διατήρηση της εμβρυο-πλακουντιακής μο-νάδας, λόγω των ανοσοκατασταλτικών ιδιοτήτων της[49-51]. Τέλος, υπάρχουν στοιχεία για την παρουσίατης CaBP28k στην τροφοβλάστη, η οποία μπορεί ναδιαδραματίζει ρόλο στη μεταφορά του Ca ή στην κυτ-ταρική ανάπτυξη [52].

Oστούν 187

Πίν. 1. Γενομικές και μη γενομικές δράσεις της βιταμίνης D στην ανδρική και γυναικεία αναπαραγωγική οδό.

Αντρική αναπαραγωγική οδός Αναφορές

Έκφραση των VDR στα κύτταρα Sertoli και Leydig, στα σπερματικά σωληνάρια, στην επιδιδυμίδα, [28-32] στον προστάτη και στις σπερματοδόχους κύστεις.Έκφραση του mRNA των CYP2R1 και CYPB1 στους ιστούς της αναπαραγωγικής οδού. [4,32,36] Θετική ρύθμιση πολλών γονιδίων στα κύτταρα Sertoli (π.χ. Abca1). [30] Ρύθμιση της εκροής της χοληστερόλης στο ανθρώπινο σπέρμα, φωσφορυλίωση της τυροσίνης και της [34] θρεονίνης των πρωτεϊνών του σπερματικού πλάσματος και αύξηση της βιωσιμότητας του σπέρματος. Μείωση της περιεκτικότητας του σπέρματος σε τριγλυκερίδια. [35] Αύξηση της συσσώρευσης των αμινοξέων μέσω της PKA / PKC και των μη γενομικών μηχανισμών. [37,38] Αύξηση των ενδοκυττάριων συγκεντρώσεων ασβεστίου, τη δραστικότητα της ακροσίνης και την [35] κινητικότητα του σπέρματος.Δράση στα κύτταρα Sertoli μέσω της ενεργοποίησης των διαύλων ασβεστίου και χλωρίου, αύξηση της [38,40,41] δραστηριότητας της γ-γλουταμυλο-τρανσπεπτιδάσης.Προστασία από το οξειδωτικό stress στους όρχεις. [42] Έκφραση της CaBP28k στους όρχεις. [43,44]

Γυναικεία αναπαραγωγική οδός

Έκφραση των VDR σε ωοθηκικό ιστό, ενδομήτριο, σαλπιγγικά επιθηλιακά [45-47] κύτταρα, φθαρτό και πλακούντα.Έκφραση των βασικών ενζύμων του μεταβολισμού της βιταμίνης D (π.χ. CYPB1) στη συγκυτιοτροφοβλάστη. [48] Ρύθμιση της έκφρασης και έκκρισης του πλακουντιακού γαλακτογόνου και της hCG, της μεταφοράς του [49-51] ασβεστίου στον πλακούντα και της προετοιμασίας του ενδομητρίου για εμφύτευση. Παρουσία της CaBP28k στην τροφοβλάστη. [52] Επαγωγή της ωοθηκικής στεροειδογένεσης. [53] Ρύθμιση της έκφρασης της ανασταλτικής ορμόνης των πόρων του Müller (ΑΜΗ). [54] Επαγωγή της σουλφοτρανσφεράσης της δεϋδροεπιανδροστερόνης. [55]

ΑΜΗ: ανασταλτική ορμόνη των πόρων του Müller, CaBP28k: ασβεστιο-δεσμευτική πρωτεΐνη 28 k, hCG: ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη,PKA: πρωτεϊνική κινάση A, PKC: πρωτεϊνική κινάση C, VDR: υποδοχείς βιταμίνης D.


Η βιταμίνη D διεγείρει την ωοθηκική στεροειδογέ-νεση. Έχει αποδειχθεί ότι η 1,25(OH)2D3 επάγει τηνπαραγωγή της προγεστερόνης (P4), της οιστραδιόλης(E2) και της οιστρόνης (E1) in vitro [53]. Μελέτες σεζώα δείχνουν ότι η βιταμίνη D είναι απαραίτητη για τησύνθεση των οιστρογόνων και στα δύο φύλα, δράσηστην οποία μεσολαβεί η διατήρηση των εξωκυττάριωνσυγκεντρώσεων του Ca σε φυσιολογικά επίπεδα, κα-θώς και η άμεση ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασηςτης αρωματάσης [53]. Επιπρόσθετα, δεδομένα απόμελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η βιταμίνη D ρυθμίζειτην έκφραση της ανασταλτικής ορμόνης των πόρωντου Müller (AMH) στα κοκκιώδη κύτταρα [54]. In vitroμελέτες σε ζώα και ανθρώπους έχουν δείξει ότι οιVDR επάγουν την μεταγραφή της διυδροεπιανδρο-στερονικής σουλφοτρανσφεράσης, ένα ένζυμο πουμεσολαβεί στην σύζευξη των ενδογενών υδροξυστε-ροειδών [διυδροεπιανδροστερόνη (DHEA), T] [55].Ωστόσο, η αλληλεπίδραση μεταξύ της βιταμίνης D καιτων στεροειδών του φύλου είναι πιο περίπλοκη, δε-δομένου ότι έχει αποδειχθεί, in vitro, ότι τόσο τα οι-στρογόνα όσο και η διυδροτεστοστερόνη (DHT) επά-γουν την έκφραση της 1α-υδροξυλάσης στους αν-θρώπινους οστεοβλάστες [56].

Βιταμίνη D και γονιμότητα: Μελέτες σε ζώα

Άρρενα

Ο ρόλος της βιταμίνης D στην αναπαραγωγή ενι-σχύεται περαιτέρω με δεδομένα από μελέτες σε ζώα,τα οποία υποδεικνύουν συσχέτιση μεταξύ της έλλειψηςβιταμίνης D και της υπογονιμότητας ή της δυσλειτουρ-γίας των γονάδων. Παλαιότερες μελέτες έχουν δείξειότι αρσενικοί αρουραίοι με διατροφικά προκλητή έλ-λειψη βιταμίνης D εμφανίζουν μειωμένη γονιμότητα σεσύγκριση με ζώα που είναι επαρκή σε βιταμίνη D. Πιοσυγκεκριμένα, μία μείωση 45-55% στο επιτυχές ζευ-γάρωμα, που ορίζεται ως η παρουσία σπέρματος στονκολπικό σωλήνα, έχει παρατηρηθεί σε αρσενικούςαρουραίους με έλλειψη βιταμίνης D [57,58]. Η γονιμό-τητα των φυσιολογικών θηλυκών που γονιμοποιήθηκαναπό αρσενικά με έλλειψη βιταμίνης D μειώθηκε κατά73% σε σύγκριση με τα θηλυκά που γονιμοποιήθηκαναπό αρσενικά με επάρκεια βιταμίνης D [57]. Η έλλειψητης βιταμίνης D έχει συσχετισθεί με την ελάττωση τουαριθμού των σπερματοζωαρίων στους όρχεις και στηνεπιδιδυμίδα, τη δυσλειτουργία των κυττάρων Sertoli,την ελάττωση του αριθμού των κυττάρων Leydig και τιςεκφυλιστικές μεταβολές στο βλαστικό επιθήλιο [59].

Οι επίμυες με εξάλειψη του υποδοχέα της βιταμίνηςD (VDR-knockout) αποτελούν πειραματικό μοντέλογια τη μελέτη της λειτουργίας της βιταμίνης D. Τα αρ-σενικά ποντίκια εμφανίζουν ελαττωμένο αριθμό καικινητικότητα σπερματοζωαρίων, καθώς και ιστολογι-κές ανωμαλίες στους όρχεις [53,60]. Η δραστικότητακαι η γονιδιακή έκφραση της αρωματάσης στους όρ-χεις και στην επιδιδυμίδα μειώθηκαν επίσης κατά 58%και 35%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα ζώα χωρίςεξάλειψη του υποδοχέα [53]. Ο παρατηρούμενος φαι-νότυπος ήταν παρόμοιος με αυτόν σε ποντίκια με εξά-λειψη του οιστρογονικού υποδοχέα-α (ER-α knockout)και με εξάλειψη του γονιδίου της αρωματάσης.

Θήλεα

Παλαιότερες μελέτες έχουν δείξει ότι η έλλειψη τηςβιταμίνης D οδηγεί σε μείωση κατά 75% της συνολι-κής γονιμότητας των θηλυκών αρουραίων σε σύγκρι-ση με αυτούς που είναι επαρκείς σε βιταμίνη D. Αυτήη δράση στη γονιμότητα οφείλεται τόσο στη μειωμένηγονιμοποίηση (περίπου, 50%) όσο και στην αυξημένηπιθανότητα για επιπλοκές κατά την διάρκεια της εγ-κυμοσύνης. Αυτό οδηγεί σε ελαττωμένη νεογνική ανά-πτυξη και μείωση στο μεγέθος του νεογνού, κατά 30%[61]. Τα θηλυκά ποντίκια με εξάλειψη του υποδοχέατης βιταμίνης D παρουσιάζουν υποπλασία της μήτραςκαι ελαττωμένη ωογένεση [53,60]. Η χορήγηση οι-στρογόνων αυξάνει το βάρος της μήτρας, καταδει-κνύοντας μία κατάσταση έλλειψης οιστρογόνων [60].

Ένα άλλο μοντέλο ζώων με έλλειψη της 1α-υδοξυ-λάσης εμφάνισε υπογονιμότητα, με ελαττωμένες συγ-κεντρώσεις οιστρογόνων και προγεσταγόνου, αυξη-μένες συγκεντρώσεις γοναδοτροπινών, διαταραχέςστην ωογένεση και στο σχηματισμό του ωχρού σωμα-τίου, καθώς και υποπλασία μήτρας και ελαττωμένηωοθηκική έκφραση των αγγειογενετικών παραγόντων[62,63]. Συμπληρώματα Ca και η επίτευξη νορμοα-σβεστιαιμίας είχαν ως αποτέλεσμα την αυξημένη δρα-στηριότητα της αρωματάσης και την αποκατάστασητης γονιμότητας. Μία πιθανή εξήγηση θα μπορούσενα είναι ότι η δράση της βιταμίνης D στη βιοσύνθεσητων οιστρογόνων μεσολαβείται από τη διατήρηση τηςομοιοστασίας του Ca, εκτός από την άμεση δράσηστην έκφραση του γονιδίου της αρωματάσης [53]. Ηπαρατήρηση ότι η υπογονιμότητα ήταν ένα δευτε-ρεύον αποτέλεσμα της υποασβεστιαιμίας και όχι άμε-σο αποτέλεσμα των μη λειτουργικών VDR επιβεβαι-ώθηκε τόσο από τα VDR-knockout ζώα [64] όσο και

188 Oστούν


από αυτά με έλλειψη της 1α-υδροξυλάσης [63]. Αυτήη έμμεση επίδραση της βιταμίνης D στη γονιμότητα,μέσω της ρύθμισης των συγκεντρώσεων του Ca στοαναπαραγωγικό σύστημα, αποδείχθηκε από μελέτεςσε ζώα με διατροφικά προκλητή έλλειψη της βιταμίνηςD, στις οποίες τόσο η βιταμίνη D όσο και η δίαιτα μεσυμπληρώματα πλούσια σε Ca αποκατέστησε τη γο-νιμότητα [58]. Ωστόσο, άλλες μελέτες έχουν δείξει ότιη ίδια η έλλειψη της βιταμίνης D και όχι η υποασβε-στιαιμία είναι υπεύθυνη για τη μειωμένη αναπαραγω-γική ικανότητα σε αρουραίους με έλλειψη βιταμίνηςD, που ήταν εκτεθειμένοι σε διάφορες συγκεντρώσειςCa και P στον ορό [65].

Βιταμίνη D και γονιμότητα: Μελέτες σε ανθρώπους

Άνδρες

Υπάρχουν στοιχεία για έναν πιθανό ευνοϊκό ρόλοτης βιταμίνης D στην αναπαραγωγική λειτουργία τωνανδρών. Στοιχεία για συσχέτιση της βιταμίνης D με τησπερματογένεση προέρχονται από μία πρόσφατη με-λέτη, η οποία έδειξε ότι άνδρες με σοβαρή καταστολήτης σπερματογένεσης ή σύνδρομο κυττάρων Sertoli(Sertoli cell-only syndrome - SCOS), παρουσίασαν χα-μηλότερες συγκεντρώσεις 25(OH)D πλάσματος, υψη-λότερες συγκεντρώσεις δεικτών οστικής απορρόφη-σης και χαμηλότερα T-score, τόσο για τον αυχένα τουμηριαίου οστού όσο και για την οσφυϊκή μοίρα τηςσπονδυλικής στήλης σε σύγκριση με υγιείς άνδρες,ανεξάρτητα από τα φυσιολογικά επίπεδα της ολικήςT και E2 και στις δύο ομάδες [36]. Μία μελέτη 300 αν-δρών από το γενικό πληθυσμό αποκάλυψε θετική συ-σχέτιση των συγκεντρώσεων της 25(OH)D με την κι-νητικότητα των σπερματοζωαρίων και την προωθητικήκινητικότητα. Άνδρες με έλλειψη της βιταμίνης D[25(OH)D<25 nmol/l] εμφάνισαν χαμηλότερο ποσοστόκινητικότητας, προωθητικής κινητικότητας και μορφο-λογικά φυσιολογικών σπερματοζωαρίων σε σύγκρισημε άνδρες επαρκείς σε βιταμίνη D [66]. Ωστόσο, μίαάλλη πρόσφατη μελέτη νέων ανδρών (ηλικίας 18-21ετών) έδειξε μία τάση για χαμηλότερο συνολικό αριθ-μό και ποσοστό μορφολογικά φυσιολογικών σπερμα-τοζωαρίων σε σχέση με τις αυξημένες συγκεντρώσειςβιταμίνης D. Μετά από προσαρμογή για πιθανούς συγ-χυτικούς παράγοντες, αυτή η τάση εξασθένησε καιδεν ήταν στατιστικά σημαντική [67].

Μεγάλες σύγχρονες μελέτες έχουν δείξει θετικήσυσχέτιση μεταξύ των ανδρογόνων και των συγκεν-

τρώσεων της 25(OH)D. Μία πρόσφατη, Ευρωπαϊκή,πολυκεντρική, μελέτη 3.369 ανδρών, ηλικίας 40-79ετών (European Male Aging Study – EMAS), έδειξεθετική συσχέτιση μεταξύ της 25(OH)D και των συγ-κεντρώσεων της ολικής ή ελεύθερης Τ και αρνητικήσυσχέτιση μεταξύ της Ε2 και της ωχρινοτρόπου ορ-μόνης (LH), παρόλο που εποχιακή διακύμανση παρα-τηρήθηκε μόνο για την 25(OH)D. Σε αυτήν τη μελέτη,οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις Τ παρατηρήθηκανστους άνδρες με έλλειψη βιταμίνης D. Μετά από προ-σαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, οισυγκεντρώσεις της βιταμίνης D παρέμειναν συσχετι-ζόμενες με τον υπογοναδισμό [68]. Μία άλλη μεγάληομάδα στην Ευρώπη, που περιλαμβάνει 2.299 άνδρεςπου υποβάλλονται σε στεφανιογραφία, με μέσο όροηλικίας 62±11 έτη, έδειξε θετική συσχέτιση των συγ-κεντρώσεων της 25(OH)D με την Τ και το δείκτη τωνελεύθερων ανδρογόνων (free androgen index - FAI).Αυτή η συσχέτιση παρέμεινε και μετά από την προ-σαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, μετην T και τον FAI να ακολουθούν το ίδιο εποχιακό πρό-τυπο με τις συγκεντρώσεις της 25(OH)D, δηλαδή υψη-λότερες τον Αύγουστο και χαμηλότερες τον Μάρτιο[27]. Παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν και από άλ-λη μελέτη σε Αμερικανούς άνδρες, η οποία κατέδειξεότι η συσχέτιση μεταξύ της 25(OH)D και της ολικής ήελεύθερης Τ ήταν γραμμική στις χαμηλότερες συγ-κεντρώσεις της 25(OH)D (<75-85 nmol/l) και επίπεδηστις υψηλότερες συγκεντρώσεις. Ενδιαφέρον προκα-λεί το γεγονός ότι οι ερευνητές δεν παρατήρησαν επο-χιακή διακύμανση στις συγκεντρώσεις της Τ, σε αντί-θεση με τη βιταμίνη D [69]. Μία άλλη μικρή μελέτη δενδιαπίστωσε συσχέτιση των συγκεντρώσεων της βιτα-μίνης D με την Τ, την Ε2, την LH και την ανασταλτίνηΒ του ορού, αν και οι συγγραφείς βρήκαν αρνητικήσχέση με τον FAI. Η διαφορά με τις προηγούμενεςμελέτες ήταν ότι οι συμμετέχοντες της τελευταίας με-λέτης ήταν νέοι και υγιείς [67].

Δύο μικρές μελέτες παρείχαν στοιχεία για ευνοϊκήδράση των συμπληρωμάτων βιταμίνης D στην ποιότη-τα του σπέρματος, στις συγκεντρώσεις της Τ και στηγονιμότητα. Η πρώτη, μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενημε εικονικό φάρμακο, μελέτη προσπάθησε να αξιο-λογήσει την επίδραση των συμπληρωμάτων βιταμίνηςD στις συγκεντρώσεις της Τ σε υγιείς, υπέρβαρουςάνδρες (20-49 ετών), που υποβάλλονταν σε πρόγραμ-μα απώλειας βάρους. Οι συμμετέχοντες έλαβαν είτε83 μg (3,332 IU) βιταμίνης D καθημερινά, για ένα έτος

Oστούν 189


(n=31) είτε εικονικό φάρμακο (n=23), με τις αρχικέςσυγκεντρώσεις της 25(OH)D σε επίπεδα έλλειψης καιτις συγκεντρώσεις της Τ στο κατώτερο όριο των τιμώναναφοράς. Σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές, παρα-τηρήθηκε σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις τηςολικής, της βιοδιαθέσιμης και της ελεύθερης Τ στηνομάδα που λάμβανε συμπληρώματα βιταμίνης D. Αν-τίθετα, δεν υπήρχε σημαντική μεταβολή σε οποιαδή-ποτε μορφή Τ στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρ-μακο. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ευνοϊκήδράση των συμπληρωμάτων βιταμίνης D στις συγκεν-τρώσεις της Τ [70].

Η δεύτερη ήταν μία φάσης 2 τυχαιοποιημένη, ελεγ-χόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς μεπροστατίτιδα. Στις έρευνες χρησιμοποιήθηκε ελοκαλ-σιτόλη (elocalcitol), ένα συνθετικό παράγωγο της βι-ταμίνης D3, το οποίο έχει αποδειχθεί ότι, σε προκλινικόστάδιο, αναστέλλει την ανδρογονο-εξαρτώμενη καιμη ανδρογονο-εξαρτώμενη καλοήθη υπερπλασία τουπροστάτη. Η ελοκαλσιτόλη οδήγησε σε σημαντική μεί-ωση των συγκεντρώσεων της IL-8 στο σπέρμα, γεγο-νός το οποίο συνάδει με βελτίωση στην ποιότητα καιτην προωθητική κινητικότητα του σπέρματος. Ωστόσο,η έρευνα για αυτήν την ουσία διακόπηκε, λόγω δυ-σμενών επιπτώσεων στο ουροποιητικό σύστημα.

Γυναίκες

Μία σειρά από μελέτες έχουν εξετάσει το ρόλο τηςβιταμίνης D σε ένα φάσμα διαταραχών του γυναικείουαναπαραγωγικού συστήματος, όπως η ενδομητρίωση,η υπογονιμότητα που αντιμετωπίζεται με IVF και τοPCOS (Πίνακας 2).

Ενδομητρίωση

Η ενδομητρίωση είναι μία συχνή διαταραχή που εμ-φανίζεται περίπου στο 10% των γυναικών της αναπα-ραγωγικής ηλικίας. Η παθοφυσιολογία της βασίζεταιστην αλληλεπίδραση μεταξύ της ανοσολογικής διατα-ραχής στο ενδομήτριο, σε κυτταρικό επίπεδο, πουεπηρεάζεται από παράγοντες, όπως οι φλεγμονώδειςκυτοκίνες, οι αυξητικοί παράγοντες και οι παράγοντεςπροσκόλλησης [71]. Μολονότι δεν υπάρχουν μελέτεςελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πρόσφατα δεδο-μένα υποδεικνύουν ότι το ρυθμιστικό σύστημα της βι-ταμίνης D συμμετέχει στην παθογένεια της.

Οι VDR και η 1α-υδροξυλάση υπερεκφράζονται στοενδομήτριο των γυναικών με ενδομητρίωση σε σύγ-κριση με υγιείς γυναίκες [72]. Άλλη μελέτη κατέδειξε

την έκφραση των VDR και της 1α-υδροξυλάσης σεορθότοπο και έκτοπο ενδομήτριο [73]. Στην ίδια με-λέτη, οι συγκεντρώσεις του mRNA της 1α-υδροξυλά-σης αυξήθηκαν σημαντικά σε ασθενείς με ενδομη-τρίωση, κατά την παραγωγική φάση, σε σύγκριση μευγιείς γυναίκες. Ο πολυμορφισμός των VDR έχειερευνηθεί ως πιθανός σύνδεσμος μεταξύ του ρυθμι-στικού συστήματος της βιταμίνης D και της παθογέ-νειας της ενδομητρίωσης. Ανάλυση του πολυμορφι-σμού του γονιδίου των VDR σε γυναίκες με ενδομη-τρίωση αποκάλυψε παρόμοιες συχνότητες μεταξύ τωνασθενών και των μαρτύρων [74]. Παλαιότερα δεδο-μένα, έδειξαν ότι η δυσλειτουργία των VDR [75] μπο-ρεί να προκαλέσει ανοσο-απόκριση, γεγονός που ενι-σχύει τη συμμετοχή των VDR στην παθογένεια της εν-δομητρίωσης [76].

Σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις της1,25(OH)2D3 του ορού έχει αναφερθεί σε γυναίκεςμε ενδομητρίωση σε σύγκριση με υγιείς, ενώ οι συγ-κεντρώσεις της 25(OH)D είναι παρόμοιες και στις δύοομάδες [77]. Πρόσφατη μελέτη δεν επιβεβαίωσε αυτάτα αποτελέσματα [78]. Οι ερευνητές μελέτησαν 87 γυ-ναίκες με ενδομητρίωση και 53 υγιείς και ανέφερανστατιστικά σημαντική αύξηση των συγκεντρώσεων της25(OH)D στον ορό σε σύγκριση με τις υγιείς γυναίκες(24.9±14.8 έναντι 20.4±11.8 ng/ml), με θετική συσχέ-τιση σε σχέση με τη σοβαρότητα της νόσου. Οι μελέ-τες ήταν ετερογενείς, με μικρά δείγματα.

Οι συγκεντρώσεις της δεσμευτικής πρωτεΐνης τηςβιταμίνης D (VDBP), μία πρωτεΐνη μεταφοράς της βι-ταμίνης D, και των μεταβολιτών της στο πλάσμα, με-τρήθηκαν με δισδιάστατη ηλεκτροφόρηση πηκτής στοπλάσμα και στο περιτοναϊκό υγρό των γυναικών μεενδομητρίωση [79]. Οι γυναίκες που δεν λάμβανανθεραπεία για τη νόσο είχαν σημαντικά χαμηλότερεςσυγκεντρώσεις της e-ισoμορφής της VDBP στο περι-τοναϊκό υγρό, σε σύγκριση με τις υγιείς και με αυτέςπου χρησιμοποιούσαν από του στόματος αντισυλλη-πτικά για την ενδομητρίωση, υποδεικνύοντας μία νέασυσχέτιση αυτού του μορίου με την παθογένεια καιτη σοβαρότητα της νόσου. Τα αποτελέσματα αυτά δενεπιβεβαιώθηκαν σε μεταγενέστερη μελέτη [80]. Έχειπροταθεί συσχέτιση μεταξύ του GC αλληλόμορφουτης VDBP και της ενδομητρίωσης [81]. Μία πρωτεο-μική ανάλυση ερεύνησε 25 θέσεις, συμπεριλαμβανο-μένων των πρωτεϊνών οξείας φάσης και των συστατι-κών του συμπληρώματος. Οι συγκεντρώσεις τηςVDBP ήταν τρεις φορές υψηλότερες στις γυναίκες με

190 Oστούν


ενδομητρίωση. Μεταγενέστερη ανάλυση των αλληλό-μορφων κατέδειξε ότι το GC*2 αλληλόμορφο ήτανπαρόν, σε υλικό από γυναίκες με τη νόσο. Οι ερευνη-τές πρότειναν ότι η μη ενεργοποίηση των μακροφά-γων, τα οποία θα ασκούσαν προστατευτική δράση στις

γυναίκες με υπερέκφραση του GC*2 αλληλόμορφου,διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια τηςενδομητρίωσης. Οι συγκεντρώσεις της VDBP στα ού-ρα αξιολογήθηκαν ως πιθανός βιοδείκτης της ενδο-μητρίωσης [82]. Παρόλα αυτά, οι εποχιακές διακυ-

Oστούν 191

Πίν. 2. Διαταραχές στη γυναικεία αναπαραγωγή σχετιζόμενες με έλλειψη βιταμίνης D.

Διαταραχή Παράμετρος που εμπλέκεται στην έλλειψη της βιταμίνης D Μελέτες Μελέτεςπαρατήρησης παρέμβασης(Αναφορές) (Αναφορές)

Ενδομητρίωση • Υπερέκφραση VDR και 1α-υδροξυλάσης στο ενδομήτριο [72-82] N/A • Δυσλειτουργία VDR• VDBP χαμηλότερη σε γυναίκες με ενδομητρίωση

Σύνδρομο πολυκυστικών • Αρνητική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων της βιταμίνης D [90-96] [101 - 108]ωοθηκών και του BMI, της γλυκόζης νηστείας και της μεταγευματικής γλυκόζης

• Θετική συσχέτιση μεταξύ της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και της [99-100] N/AHDL-χοληστερόλης

Δυσμηνόρροια • Βελτίωση της βαρύτητας για περίοδο δύο μηνών μετά από εφάπαξ δόση N/A [156]300.000 IU βιταμίνης D

Άλλες διαταραχές• Προεμμηνορροϊκό σύνδρομο • Συσχέτιση των χαμηλών μητρικών συγκεντρώσεων βιταμίνης D με αυτές [157] N/A

τις διαταραχές • Πρόωρη εμμηναρχή [158] N/A

In vitro γονιμοποίηση • Συσχέτιση κλινικής εγκυμοσύνης με υψηλές συγκεντρώσεις 25(OH)D [83-86] N/A στο ωοθυλακικό υγρό

• Συσχέτιση υψηλών συγκεντρώσεων βιταμίνης D στο ωοθυλακικό υγρό(>30 ng/ml) με χαμηλό μέσο όρο ποιότητας των γονιμοποιημένων ωαρίων

Εγκυμοσύνη: βρεφική και νεογνική• Ανάπτυξη οστών • Συσχέτιση χαμηλών μητρικών συγκεντρώσεων βιταμίνης D [116,122-124] N/A

με ενδομήτρια ραχίτιδα και ελαττωμένη νεογνική οστική πυκνότητα ολόκληρου του σώματος και της οσφυικής μοίρας της σπονδυλικής στήλης.

• Νεογνικά χαρακτηριστικά • Συσχέτιση χαμηλών μητρικών συγκεντρώσεων βιταμίνης D με ελαττωμένο [119,120] N/Aβάρος γέννησης και αυξημένη πιθανότητα για SGA

• Ομοιοστασία ασβεστίου • Νεογνική υποασβεστιαιμία, επιληπτικές κρίσεις, διατατική μυοκαρδιοπάθεια [125-128] [134-135]• Ανοσολογική ανοχή • Αυξημένος κίνδυνος για διαβήτη τύπου 1, άσθμα [137-139] N/A

Εγκυμοσύνη: αποτέλεσμα• Προεκλαμψία • Συσχέτιση χαμηλών μητρικών συγκεντρώσεων βιταμίνης D με σοβαρή [140-145] [153-155]

προεκλαμψία (σχετικός κίνδυνος 4.5-5.0)• Διαβήτης κύησης • Συσχέτιση χαμηλών μητρικών συγκεντρώσεων βιταμίνης D με διαβήτη κύησης [137-139] [152]• Καισαρική τομή • Συσχέτιση χαμηλών μητρικών συγκεντρώσεων βιταμίνης D με αύξηση στο [146-148] N/A

ποσοστό καισαρικών τομών

Άλλα • Βακτηριακή κολπίτιδα • Συσχέτιση χαμηλών μητρικών συγκεντρώσεων βιταμίνης D με αυτές [150,151] N/A• Πρόωρος τοκετός τις διαταραχές

BMI: δείκτης μάζας σώματος, N/A: μη διαθέσιμο, SGA: μικρότερα για την ηλικία κύησης, VDBP: δεσμευτική πρωτεΐνη βιταμίνης D, VDR: υποδοχέαςβιταμίνης D.


μάνσεις και η διαιτητική πρόσληψη της βιταμίνης D, οτύπος του δέρματος και η έκθεση στην υπεριώδη ακτι-νοβολία είναι σημαντικές παράμετροι, που πρέπει νααξιολογηθούν προσεκτικά σε μελλοντικές μελέτες.

Υπογονιμότητα που αντιμετωπίζεται με εξωσωματικήγονιμοποίηση

Τα δεδομένα για το ρόλο των συγκεντρώσεων τηςβιταμίνης D στον ορό και στο ωοθυλακικό υγρό, ωςανεξάρτητου προγνωστικού παράγοντα για την έκβασητης IVF, είναι αντικρουόμενα. Πρόσφατη μελέτη [83]κατέδειξε ότι, στις γυναίκες που επιτεύχθηκε κλινικήεγκυμοσύνη, οι συγκεντρώσεις της 25(OH)D στο ωο-θυλακικό υγρό ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σύγ-κριση με τις γυναίκες που δεν επιτεύχθηκε εγκυμοσύ-νη. Οι συγκεντρώσεις της βιταμίνης D στον ορό καιστο ωοθυλακικό υγρό συσχετίζονται σε μεγάλο βαθμό.Τα δεδομένα αυτά δεν επιβεβαιώνονται σε πρόσφατημελέτη [84]. Γυναίκες με συγκεντρώσεις βιταμίνης Dστο ωοθυλακικό υγρό στο υψηλότερο τριτημόριο (>30ng/ml) εμφάνιζαν πτωχότερη ποιότητα εμβρύων. Οισυγκεντρώσεις της βιταμίνης D στο ωοθυλακικό υγρόστις γυναίκες που επιτεύχθηκε εγκυμοσύνη ήταν ση-μαντικά χαμηλότερες σε σύγκριση με αυτές που δενεπιτεύχθηκε. Σε παρόμοια μελέτη [85] 82 υπογόνιμωνγυναικών, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ τωνσυγκεντρώσεων της βιταμίνης D στον ορό ή στο ωο-θυλακικό υγρό και της έκβασης της IVF. Η παθοφυ-σιολογική βάση για μία πιθανή σχέση των συγκεντρώ-σεων της βιταμίνης D στον ορό ή στο ωοθυλακικό υγρόκαι της έκβασης της IVF παραμένει ασαφής. Η ετερο-γένεια των μελετών και η απουσία ενός ευρέως απο-δεκτού διαστήματος αναφοράς για τις συγκεντρώσειςτης βιταμίνης D στο ωοθυλακικό υγρό εμποδίζουν τηνεξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων.

Σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών

Η έλλειψη βιταμίνης D έχει μελετηθεί ευρέως, κα-θώς εμφανίζει παθοφυσιολογική συσχέτιση με τοPCOS. Γυναίκες με PCOS συνήθως παράγουν αυξη-μένο αριθμό ωοκυττάρων, πτωχής ποιότητας, με απο-τέλεσμα ελαττωμένα ποσοστά γονιμοποίησης και εμ-φύτευσης και υψηλότερο ποσοστό αποβολών [86].Μεταξύ άλλων ρυθμιστών, η υπερινσουλιναιμία και ηπαχυσαρκία αποτελούν πολύπλοκες ενδοκρινικές δια-ταραχές που συμμετέχουν στην παθογένεια τουPCOS. Η υπερινσουλιναιμία και η αντίσταση στην ιν-σουλίνη είναι συχνές στο PCOS, ανεξάρτητα από την

παρουσία παχυσαρκίας και του δείκτη μάζας σώματος(BMI), επιδεινώνοντας την κλινική εικόνα. Συμμετέ-χουν, επίσης, στη διαταραχή της ωογένεσης και στηνεμφάνιση μεταβολικών διαταραχών [87].

Υπάρχουν δεδομένα ότι ο μεταβολισμός της βιτα-μίνης D επηρεάζει τόσο την έκκριση όσο και το μετα-βολισμό της ινσουλίνης [88,89]. Τα δεδομένα αυτάπαρέχουν μία ολοκληρωμένη θεωρητική βάση, γιατον πιθανό ρόλο της βιταμίνης D σε μία υπερινσουλι-ναιμική κατάσταση, όπως το PCOS. Μία σειρά απόμελέτες παρατήρησης αποκάλυψαν αρνητική σχέσημεταξύ των συγκεντρώσεων της 25(OH)D στον ορόκαι του BMI ή της αντίστασης στην ινσουλίνη. Άλλεςμελέτες έδειξαν συσχέτιση των συγκεντρώσεων τηςβιταμίνης D και της υπερανδρογοναιμίας και των εμ-μηνορρυσιακών διαταραχών σε γυναίκες με PCOS.

i) Μελέτες παρατήρησης. Αρκετές μικρές μελέτεςπαρατήρησης επικεντρώθηκαν στη σχέση μεταξύ τωνχαμηλών συγκεντρώσεων βιταμίνης D και του PCOS.Οι μεταβολίτες της βιταμίνης D, η PTH, οι ορμονικέςκαι οι μεταβολικές παράμετροι ερευνήθηκαν σε μίαμελέτη 291 γυναικών με PCOS και 109 υγιών μαρτύ-ρων [90]. Οι συγκεντρώσεις της PTH ήταν σημαντικάυψηλότερες τόσο στις παχύσαρκες όσο και στις υπέρ-βαρες γυναίκες με PCOS, ενώ οι 25(OH)D και1,25(OH)2D3 δεν είχαν καμία σημαντική διαφορά με-ταξύ των δύο ομάδων. Αξίζει να σημειωθεί ότι στηνομάδα του PCOS δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ τωνσυγκεντρώσεων της βιταμίνης D και της αντίστασηςστην ινσουλίνη, όπως υπολογίζεται μέσω του HOMA-IR. Σε άλλη μελέτη 120 αδύνατων, υπέρβαρων και πα-χύσαρκων γυναικών με PCOS [91], οι συγκεντρώσειςτης βιταμίνης D ήταν αρνητικά συσχετιζόμενες με τοBMI, καθώς και τις παραμέτρους αντίστασης στην ιν-σουλίνη, τη συνδετική σφαιρίνη των στεροειδών τουφύλου (sex hormone-binding globulin - SHBG) και τοFAI. Δεν παρατηρήθηκε καμία συσχέτιση με το μετα-βολισμό της γλυκόζης ή τη λειτουργία των β-κυττάρων.Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν σε άλλες μελέτες,όπου οι συγκεντρώσεις της βιταμίνης D εμφάνιζαναρνητική συσχέτιση με το BMI, τη γλυκόζη νηστείας,και τις παραμέτρους HOMA-IR και HOMA-b [92-95].Αντίθετα, παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση με τηνευαισθησία στην ινσουλίνη και την υψηλής πυκνότηταςλιποπρωτεΐνη (HDL)-χοληστερόλη, συνδέοντας τις χα-μηλές συγκεντρώσεις της 25(OH)D με τις μεταβολικέςανωμαλίες και την αντίσταση στην ινσουλίνη σε γυναί-κες με PCOS. Αυτές οι συσχετίσεις ήταν ανεξάρτητες

192 Oστούν


από το BMI και το λόγο περιφέρειας μέσης - ισχίου.Ωστόσο, τα αποτελέσματα των μελετών παρατήρησηςπροέκυψαν χωρίς την χρήση υπερινσουλιναιμικού -ευγλυκαιμικού clamp, το οποίο θεωρείται μέθοδοςαναφοράς για τον προσδιορισμό της ευαισθησίαςστην ινσουλίνη. Η σχέση μεταξύ των χαμηλών συγ-κεντρώσεων της 25(OH)D, της ευαισθησίας στην ιν-σουλίνη και της λιπώδους μάζας, χρησιμοποιώνταςυπερινσουλιναιμικό-ευγλυκαιμικό clamp και απορρο-φησιομετρία ακτίνων Χ διπλής ενέργειας (DEXA) [96],μελετήθηκε σε 38 γυναίκες με PCOS. Μία πολυπα-ραγοντική αναδρομική ανάλυση έδειξε ότι οι χαμηλέςσυγκεντρώσεις της 25(OH)D καθορίζονται σημαντικάαπό την άλιπο μάζα του σώματος. Οι συγγραφείς υπέ-θεσαν ότι η έλλειψη της βιταμίνης D στο PCOS είναιαποτέλεσμα της παχυσαρκίας και, μέσω αυτής τηςοδού, θα μπορούσε να επιδεινώσει, με ανεξάρτητοτρόπο, την αντίσταση στην ινσουλίνη. Αυτά τα αποτε-λέσματα είναι σύμφωνα με προηγούμενα δεδομένα,όπου η αντίσταση στην ινσουλίνη στο PCOS ήταν με-γαλύτερη από ό,τι ο BMI μπορούσε να προβλέψει [97].Παρά το γεγονός ότι τα υπάρχοντα δεδομένα δεν μπο-ρούν να τεκμηριώσουν αιτιολογική σχέση μεταξύ τηςέλλειψης βιταμίνης D και της αντίστασης στην ινσου-λίνη στο PCOS, η πρώτη θα μπορούσε να αποτελείμία σημαντική παράμετρο που επιδεινώνει την τελευ-ταία, ειδικά σε υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες.

Μια σειρά από μελέτες παρέχουν διαφορετικές από-ψεις για τη σχέση μεταξύ της έλλειψης βιταμίνης D καιτης αντίστασης στην ινσουλίνη. Σε μία πρόσφατη μελέτη[98], ο BMI και η έλλειψη της βιταμίνης D ήταν ανεξάρ-τητες παράμετροι πρόβλεψης τόσο για την ανάπτυξητων ωοθυλακίων όσο και για την επίτευξη εγκυμοσύνης,σε ανωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες με PCOS, πουυποβάλλονταν σε διέγερση με κιτρική κλομιφαίνη. Ηβιταμίνη D έχει, επίσης, προταθεί ότι συμμετέχει στηδιαταραχή της ισορροπίας μεταξύ προ- και αντι-απο-πτωτικών μηχανισμών, που περιγράφθηκαν προηγου-μένως στο PCOS. Η φωσφοπρωτεΐνη εμπλουτισμένημε το προϊόν του γονιδίου του διαβήτη (PED/PEA-15)[99], μία αντι-αποπτωτική πρωτεΐνη, έχει αναφερθεί ότιυπερεκφράζεται στην αντίσταση στην ινσουλίνη, στοΣΔ τύπου 2 (ΣΔ2) και στο PCOS. Πρόσφατα δεδομένακαταδεικνύουν ότι η υπερβιταμίνωση D μπορεί να αυ-ξάνει τις συγκεντρώσεις της αντι-αποπτωτικής πρωτεΐ-νης, συνεισφέροντας στη δυσλειτουργία του ωοθηκι-κού αποπτωτικού μηχανισμού. Επιπρόσθετα [100], ηυποαδιπονεκτιναιμία, χαρακτηριστική του PCOS, έχει

συσχετισθεί με τις συγκεντρώσεις της βιταμίνης D, μέ-σω ενός μηχανισμού εξαρτώμενου από το BMI.

Τέλος, οι πολυμορφισμοί των VDR εμπλέκονται στηρύθμιση μεταβολικών και ενδοκρινικών παραμέτρων,συμπεριλαμβανομένων των συγκεντρώσεων της25(OH)D, σε γυναίκες με PCOS. Οι VDR Cdx2 καιDHCR7 πολυμορφισμοί έχουν συσχετισθεί με την αν-τίσταση στην ινσουλίνη, ενώ οι VDR Apa-I πολυμορ-φισμοί με τις συγκεντρώσεις της Τ σε γυναίκες μεPCOS [101]. Επιπρόσθετα, ο Aa γονότυπος του Apa-I έχει συσχτισθεί με ελαττωμένο κίνδυνο για PCOS,ενώ ο aa γονότυπος με το αντίθετο [102].

ii) Μελέτες παρέμβασης. Πολλές πιλοτικές μελέτεςαξιολόγησαν τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα τηςβιταμίνης D στις μεταβολικές παραμέτρους που σχε-τίζονται με το PCOS. Η πρώτη μελέτη πραγματοποι-ήθηκε το 1999 [103], παρατηρώντας ομαλοποίηση τουέμμηνου κύκλου σε επτά από τις εννέα γυναίκες μεολιγομηνόρροια και PCOS, που υποβλήθηκαν σε θε-ραπεία με βιταμίνη D και Ca, για διάστημα έξι μηνών.Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν σε μεταγενέ-στερη μελέτη [104], όπου 60 υπογόνιμες γυναίκες μεPCOS τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες, οι οποίεςλάμβαναν συμπληρώματα Ca και βιταμίνης D, μετ-φορμίνης ή και τα δύο. Οι γυναίκες στην ομάδα τουσυνδυασμού παρουσίασαν αυξημένο αριθμό κυρίαρ-χων ωοθηλακίων στους τρεις μήνες της περιόδου πα-ρακολούθησης. Η επίδραση των συμπληρωμάτων βι-ταμίνης D στο μεταβολισμό της γλυκόζης, των λιπιδίωνκαι της ινσουλίνης έχει ερευνηθεί σε μεταγενέστερεςμελέτες. Η επίδραση των συμπληρωμάτων 1 μg1α(OH)D3 στους δείκτες ευαισθησίας στην ινσουλίνη,οι οποίοι υπολογίσθηκαν με ενδοφλέβια δοκιμασίαανοχής γλυκόζης αξιολογήθηκε σε 15 παχύσαρκεςγυναίκες με PCOS [105]. Παρατηρήθηκε βελτίωσηστην πρώτη φάση έκκρισης της ινσουλίνης, ενώ ηHDL-χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια μειώθηκαν ση-μαντικά, χωρίς καμία αλλαγή στο BMI.

Μία μελέτη 24 εβδομάδων [106] υποκαθιστούσε57 γυναίκες με PCOS και μέσο όρο BMI 25,4 kg/m2

με ένα εβδομαδιαίο σχήμα 20.000 IU χοληκαλσιφε-ρόλης. Η μέση συγκέντρωση 25(OH)D μετά τη θερα-πεία ήταν 52,2 ng/ml. Παρατηρήθηκε σημαντική μεί-ωση στις συγκεντρώσεις της γλυκόζης νηστείας καιδιέγερσης και του πεπτιδίου C. Το 50%, περίπου, τωνγυναικών που προηγουμένως εμφάνιζαν ολιγο- ή αμη-νόρροια ανέφεραν ομαλοποίηση ή βελτίωση του έμ-μηνου κύκλου, μετά τη θεραπεία με βιταμίνη D. Μία

Oστούν 193


άλλη πιλοτική [107] μελέτη ανέφερε βελτίωση στηναντίσταση στην ινσουλίνη, που εκτιμήθηκε με HOMA-IR, σε 11 παχύσαρκες γυναίκες με PCOS, τρεις εβδο-μάδες μετά τη θεραπεία με 300.000 IU βιταμίνης D.Αυτά τα ευρήματα δεν επιβεβαιώθηκαν σε ελεγχόμε-νη με εικονικό φάρμακο μελέτη [108], στην οποία δενπαρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στις παραμέ-τρους ευαισθησίας στην ινσουλίνη, μετά από δίμηνηπερίοδο θεραπείας. Σε αυτήν τη μελέτη, οι συγκεν-τρώσεις της 25(OH)D μετά από τη χορήγηση βιταμίνηςD παρέμειναν ανεπαρκείς (23,4±6,1 ng/ml).

Συμπερασματικά, ενώ πολλά στοιχεία συγκλίνουνπρος μία ευεργετική επίδραση της βιταμίνης D στιςμεταβολικές διαταραχές σε γυναίκες με PCOS, ση-μαντικά κενά στη γνώση δεν επιτρέπουν την τεκμη-ρίωση μίας σχέσης αίτιου-αιτιατού. Αυτή η ασάφειαπροκύπτει κυρίως από τις μικρές σε μέγεθος και διάρ-κεια μελέτες, την έλλειψη ομάδων ελέγχου με εικονικόφάρμακο και την απουσία ενός ευρέως αποδεκτούθεραπευτικού ορίου για τις συγκεντρώσεις της βιτα-μίνης D. Μεγαλύτερες, προοπτικές, ελεγχόμενες με-λέτες, με μακρύτερες περιόδους θεραπείας απαιτούν-ται για να διευκρινιστούν οι πιθανές ευνοϊκές δράσειςτης βιταμίνης D σε γυναίκες με αντίσταση στην ινσου-λίνη και PCOS.

Η βιταμίνη D κατά την εγκυμοσύνη

Η εγκυμοσύνη αποτελεί μία μοναδική, δυναμική κα-τάσταση κατά την οποία οι απαιτήσεις για βιταμίνη D αυ-ξάνονται, προκειμένου να ικανοποιηθούν οι μητρικέςκαι εμβρυικές ανάγκες για τη διατήρηση των συγκεν-τρώσεων του Ca και της σκελετικής ομοιoστασίας. Ηαυξημένη εντερική απορρόφηση του Ca φαίνεται νααποτελεί την κύρια οδό, μέσω της οποίας το αναπτυσ-σόμενο έμβρυο προσλαμβάνει την απαραίτητη ποσό-τητα Ca, καθώς η κλασματική απορρόφηση του Ca αυ-ξάνεται στο 60% κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνουτης κύησης [109]. Ορισμένοι ερευνητές έχουν αμφι-σβητήσει την υπόθεση ότι ο παρατηρούμενος διπλασια-σμός στις συγκεντρώσεις της 1,25(OH)2D3 αποτελεί τοβασικό μοχλό για την αυξημένη εντερική απορρόφηση.Το μόριο της 25(OH)D περνά τον πλακούντα, έτσι ώστεοι συγκεντρώσεις στον ομφάλιο λώρο να βρίσκονταιστο επίπεδο του 80% σε σύγκριση με τις μητρικές συγ-κεντρώσεις [110]. Συνεπώς, ένα νεογνό με επαρκείςσυγκεντρώσεις βιταμίνης D υποδηλώνει επαρκή μητρικάαποθέματα βιταμίνης D, ειδικά κατά τη διάρκεια του τρί-του τριμήνου της κύησης. Παρόλο που η φυσιολογική

διακύμανση της 25(OH)D κατά την εγκυμοσύνη και τηγαλουχία είναι δύσκολο να καθοριστεί, πρόσφατες οδη-γίες ορίζουν την έλλειψη βιταμίνης D ως συγκεντρώσεις25(OH)D μικρότερες από 20 ng/ml (50 nmol/l)[111,112]. Η επίπτωση της έλλειψης βιταμίνης D παγ-κοσμίως κυμαίνεται από 20% έως 84%, ανάλογα με τιςγεωγραφικές ή εθνικές παραμέτρους [111,112]. Η παν-δημία αυτού του φαινομένου έχει συνδεθεί με μία σειράαπό εμβρυικές, νεογνικές και μητρικές επιπτώσεις καιέχει αποτελέσει ερευνητικό αντικείμενο πολλών μελετώνπαρατήρησης και παρέμβασης (Πινακας 2).

Επιπτώσεις στην εμβρυική και νεογνική υγεία

i) Μελέτες παρατήρησης. Τα δεδομένα σχετικά μετο ρόλο της έλλειψης βιταμίνης D της μητέρας στιςανθρωπομετρικές νεογνικές παραμέτρους είναι αν-τικρουόμενα. Οι αρχικές μελέτες [113,114] δεν δια-πίστωσαν σχέση μεταξύ των μητρικών συγκεντρώσε-ων της 25(OH)D ή της 1,25(OH)2D3 στον ορό και τουνεογνικού βάρους κατά τη γέννηση. Ωστόσο, οι πρώ-τες αυτές μελέτες εμφάνιζαν μεθοδολογικά προβλή-ματα, καθώς χαρακτηριζόταν από μικρό αριθμό ασθε-νών και απουσία ομάδας ελέγχου εγκύων με επάρκειαβιταμίνης D. Σύμφωνα με τα παλαιότερα κριτήρια τα-ξινόμησης, που εφαρμόστηκαν σε αυτές τις μελέτες,όλες οι γυναίκες είχαν έλλειψη βιταμίνης D, εμποδί-ζοντας την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Σεάλλη μελέτη [115], οι χαμηλές μητρικές συγκεντρώ-σεις 25(OH)D κατά την 28η-32η εβδομάδα κύησης εί-χαν συσχετισθεί με μικρότερη απόσταση γονάτου -πτέρνης, ενώ δεν βρέθηκαν άλλες ανθρωπομετρικέςσυσχετίσεις. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκανσε μία μεγαλύτερη μελέτη [116]. Μεγάλες μελέτες πα-ρατήρησης [117,118] δεν κατέδειξαν σχέση μεταξύτων μητρικών συγκεντρώσεων της 25(OH)D κατά τηδιάρκεια του τρίτου τριμήνου και του βάρους γέννη-σης. Μία ελεγχόμενη μελέτη [119] πραγματοποιήθηκεγια να αξιολογήσει τις πιθανές επιδράσεις των μητρι-κών συγκεντρώσεων της 25(OH)D στον ορό κατά ταπρώτα στάδια της κύησης, σε 112 γυναίκες που γέν-νησαν μικρότερα για την ηλικία κύησης (SGA) νεογνά.Οι μητρικές συγκεντρώσεις της βιταμίνης D <20 και>70 nmol/l, σε λευκές γυναίκες, είχαν συσχετισθεί μεαυξημένο κίνδυνο για SGA, αποκαλύπτοντας ένα U-σχήμα συσχέτισης. Η Άμστερνταμ ABCD [120] ήτανη πρώτη μεγάλης κλίμακας, πολυεθνική μελέτη, ηοποία ερεύνησε προοπτικά τη σχέση μεταξύ των συγ-κεντρώσεων της μητρικής βιταμίνης D και του βάρους

194 Oστούν


γέννησης, του κινδύνου για SGA και της μετέπειταανάπτυξης. Οι γυναίκες χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες,ανάλογα με τις συγκεντρώσεις της βιταμίνης D: έλλει-ψη, ανεπάρκεια και επάρκεια. Μία πολυπαραγοντικήανάλυση έδειξε ότι γυναίκες με έλλειψη (<29,9 nmol/l)απέκτησαν νεογνά με χαμηλότερο βάρος γέννησηςκαι υψηλότερη επίπτωση SGA σε σύγκριση με γυναί-κες με επαρκείς συγκεντρώσεις βιταμίνης D (>50nmol/l). Τα νεογνά αυτά εμφάνισαν ταχύτερη ανάπτυ-ξη κατά το πρώτο έτος της ζωής τους.

Η κορυφαία οστική μάζα που επιτυγχάνεται κατάτην εφηβεία αποτελεί καθοριστικό παράγοντας της μη-χανικής αντοχής των οστών, τροποποιώντας τον κίν-δυνο για κατάγματα οστεοπόρωσης κατά την ενήλικηζωή [121]. Υπάρχουν στοιχεία που υποστηρίζουν ότι ημητρική ανεπάρκεια της βιταμίνης D συσχετίζεται μεελαττωμένη οστική πυκνότητα κατά τη διάρκεια της εν-δομήτριας ζωής, που συνεχιζεται έως την παιδική ηλι-κία. H μελέτη των Javaid et al. [116] κατέδειξε ότι οιανεπαρκείς μητρικές συγκεντρώσεις της βιταμίνης Dκατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης συσχετίζονται μεελαττωμένη οστική πυκνότητα της οσφυϊκής μοίραςτης σπονδυλικής στήλης στα παιδιά, κατά το ένατο έτοςτης ζωής τους. Πρόσφατα στοιχεία συνδέουν ένα δεί-κτη “ενδομήτριας ραχίτιδας”, τον δείκτη πλάτους τηςμετάφυσης του μηριαίου, με χαμηλές μητρικές συγ-κεντρώσεις της βιταμίνης D [122]. Επιπρόσθετα, έχουναναφερθεί η ελαττωμένη οστική πυκνότητα της κνή-μης, το ελαττωμένο οστικό εμβαδόν διατομής και τοβραχύτερο μήκος γονάτου-πτέρνης [115,123,124]. Σεκάθε περίπτωση, απαιτούνται καλά σχεδιασμένες, τυ-χαιοποιημένες μελέτες χορήγησης βιταμίνης D κατάτη διάρκεια της εγκυμοσύνης για να εκτιμηθούν τα πι-θανά οφέλη της υποκατάστασης.

Πολλοί ερευνητές έχουν αναφέρει ότι τα νεογνάπου γεννιούνται από γυναίκες με ελαττωμένη πρόσ-ληψη βιταμίνης D κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνηςέχουν αυξημένο κίνδυνο για νεογνική υποασβεστιαι-μία κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας ζωής[125-127]. Σε μερικές μελέτες, η νεογνική υποασβε-στιαιμία που αποδίδεται σε μητρική έλλειψη βιταμίνηςD έχει συνδεθεί με λέπτυνση του κρανίου, καρδιακέςανωμαλίες και διατατική μυοκαρδιοπάθεια [128].

Στοιχεία από μελέτες σε ζώα καταδεικνύουν ότι ηβιταμίνη D είναι θεμελιώδους σημασίας για την ανά-πτυξη του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύ-νης. Ενδιαφέρον προκαλεί το γεγονός, ότι οι χαμηλέςσυγκεντρώσεις της μητρικής βιταμίνης D κατά τη διάρ-

κεια του τρίτου τριμήνου της κύησης έχουν συσχετιστείμε αυξημένο κίνδυνο για σχιζοφρένεια [129]. Μελέτεςσε ανθρώπους αξιολόγησαν το φάσμα των ανοσορυθ-μιστικών, πλειοτρόπικων δράσεων της βιταμίνης D, ει-δικά τις επιδράσεις στην εμβρυική γονιδιακή αποτύ-πωση (imprinting). Σε μία πρόσφατη μετα-ανάλυση, ηλήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D κατά το πρώτο έτοςτης ζωής είχε θεωρηθεί ότι ελαττώνει τον κίνδυνο ανά-πτυξης ΣΔ1 [130]. Αντίθετα, καμία τέτοια σαφής συ-σχέτιση δεν βρέθηκε μεταξύ της χρήσης συμπληρω-μάτων βιταμίνης D κατά την εγκυμοσύνη και του ΣΔ1στους απογόνους. Παρόλα αυτά, μεγάλες μελέτες πα-ρατήρησης έδειξαν χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισηςεκζέματος κατά την παιδική ηλικία [131,132]. Αυτά ταευρήματα είναι σύμφωνα με το γνωστό ρόλο της βιτα-μίνης D στην ανοσολογική ανοχή [133].

ii) Μελέτες παρέμβασης. Αρκετές τυχαιοποιημένεςμελέτες χορήγησης βιταμίνης D εκτίμησαν τη νεογνικήανθρωπομετρία και της ομοιοστασία του Ca της μη-τέρας και του νεογνού. Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη,126 έγκυες γυναίκες έλαβαν είτε 1000 IU/ημέρα βι-ταμίνης D είτε εικονικό φάρμακο κατά την 28η-32η

εβδομάδα της κύησης [134]. Οι συγκεντρώσεις τηςβιταμίνης D της μητέρας και του ομφάλιου λώρου ήταν168,0 και 137,9 nmol/l αντίστοιχα, στην ομάδα πα-ρέμβασης. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στο βά-ρος γέννησης, αν και υπήρξε μία αυξημένη τάση γιαSGA νεογνά στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οιμητρικές συγκεντρώσεις Ca ήταν υψηλότερες, ενώ οιβρεφικές συγκεντρώσεις Ca ήταν υψηλότερες κατάτην 3η και 6η ημέρα στην ομάδα παρέμβασης. Νεογνι-κή υποασβεστιαιμία παρατηρήθηκε μόνο στην ομάδατου εικονικού φαρμάκου. Σε μία άλλη μελέτη [135],στην οποία 120 έγκυες τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομά-δες, ανάλογα με τη λήψη ή μη συμπληρωμάτων βιτα-μίνης D παρατηρήθηκαν υψηλότερα ποσοστά γεννή-σεων ζώντων νεογνών. Οι συγγραφείς ανέφεραν υψη-λότερες συγκεντρώσεις βιταμίνης D στη μητέρα καιστον ομφάλιο λώρο, στην ομάδα παρέμβασης. Μίαπρόσφατη, κλινική μελέτη [136] τυχαιοποίησε 340 έγ-κυες σε ομάδες που λάμβαναν 400, 2000 ή 4000 IUβιταμίνης D/ημέρα, από τη 12η-16η εβδομάδα της κύη-σης έως τον τοκετό. Όπως ήταν αναμενόμενο, οι νε-ογνικές και μητρικές συγκεντρώσεις της βιταμίνης Dσυσχετίζονταν σημαντικά. Σύμφωνα με τις πρόσφατεςκατευθυντήριες γραμμές του Ινστιτούτου Ιατρικής (In-stitute of Medicine - IOM), 39,7% στην ομάδα των 400IU, 58,2% στην ομάδα των 2000 IU και 78,6% στην

Oστούν 195


ομάδα των 4000 IU θεωρήθηκαν επαρκείς σε βιταμίνηD, ενώ δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στο βάρος γέν-νησης ή στην έκβαση της κύησης.

Επιπτώσεις στη μητρική υγεία και στην έκβαση της εγκυμοσύνης

i) Μελέτες παρατήρησης

Σακχαρώδης διαβήτης της κύησης (ΣΔΚ). Έχει ανα-φερθεί θετική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεωντης βιταμίνης D, της ευαισθησίας στην ινσουλίνη καιτων συγκεντρώσεων της μεταγευματικής και της γλυ-κόζης νηστείας κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησηςκαι αρνητική συσχέτιση μεταξύ της βιταμίνης D καιτης γλυκόζης νηστείας κατά το δεύτερο τρίμηνο τηςκύησης [137]. Επιπρόσθετα, χαμηλές (<37,5 nmol/l)συγκεντρώσεις της βιταμίνης D έχουν συσχετισθεί μεαυξημένο κίνδυνο για ΣΔΚ κατά το δεύτερο τρίμηνο[138]. Αντίθετα, καμία συσχέτιση δεν παρατηρήθηκεσε μία άλλη μελέτη από την Ινδία [118]. Σε ελεγχόμενημελέτη [139], η ανεπάρκεια της βιταμίνης D (<50nmol/l) κατά τη 16η εβδομάδα της κύησης συσχετί-σθηκε με 2,7 φορές αυξημένο κίνδυνο για ΣΔΚ, αρ-γότερα στην εγκυμοσύνη. Σίγουρα απαιτούνται μεγα-λύτερες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες γιατα συμπληρώματα βιταμίνης D, προκειμένου να τεκ-μηριωθούν οι ευεργετικές επιδράσεις της βιταμίνηςD στην ομοιοστασία της γλυκόζης.

Προεκλαμψία. Οι διαταραχές στο μεταβολισμό τηςβιταμίνης D έχει θεωρηθεί ότι διαδραματίζουν σημαν-τικό ρόλο στην παθογένεση της προεκλαμψίας[140,141]. Μελέτες αποκάλυψαν 4,5-5 φορές αύξησητης σοβαρότητας της προεκλαμψίας σε γυναίκες με έλ-λειψη βιταμίνης D, αποδεικνύοντας το ρόλο της ως ανε-ξάρτητου παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη προ-εκλαμψίας [142-144]. Ωστόσο, δεν είναι όλες οι μελέτεςσύμφωνες με αυτά τα αποτελέσματα. Σε μία ομάδα 221εγκύων γυναικών από τον Καναδά, δεν βρέθηκε τέτοιουείδους συσχέτιση [145]. Οι μελέτες διαφέρουν σημαν-τικά στο σχεδιασμό τους, καθώς και στον ορισμό τωνσυγκεντρώσεων της βιταμίνης D, παράμετροι που επη-ρεάζουν την ερμηνεία των αποτελεσμάτων.

Καισαρική τομή. Μία πρόσφατη μελέτη έδειξε ότιοι χαμηλές μητρικές συγκεντρώσεις βιταμίνης D κατάτον τοκετό σχετίζονται με 4 φορές αυξημένο κίνδυνογια καισαρική τομή [146]. Αυτά τα αποτελέσματα έρ-χονται σε αντίθεση με μία προηγούμενη μελέτη [147].Οι μητρικές συγκεντρώσεις 25(OH)D στον ορό κατάτη διάρκεια του πρώτου τριμήνου ήταν παρόμοιες με-

ταξύ των γυναικών που, στη συνέχεια, γέννησαν μεκολπικό τοκετό και αυτών που γέννησαν με εκλεκτικήή επείγουσα καισαρική τομή [148].

Άλλα αποτελέσματα σχετιζόμενα με την εγκυμοσύνη.Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος για βακτηριακήκολπίτιδα, κατά τα πρώτα στάδια της κύησης[149,150]. Σε μία μεγάλη μελέτη παρατήρησης, η βα-κτηριακή κολπίτιδα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνηςσυσχετίστηκε με συγκεντρώσεις 25(OH)D μικρότερεςαπό 75 nmol/l [149]. Από παθοφυσιολογική άποψη, ηκολπίτιδα μπορεί να οδηγήσει σε πρόωρο τοκετό. Ταδεδομένα από μελέτες παρατήρησης σχετικά με αυτότο θέμα είναι αντικρουόμενα. Σε πρόσφατη μελέτη[151], έγκυες με επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό εμ-φάνιζαν σημαντικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις25(OH)D σε σύγκριση με αυτές σε γυναίκες με φυ-σιολογικό τοκετό (11,2±3,2 έναντι 15,6±5,1 ng/ml).

ii) Μελέτες παρέμβασης

Τα διαθέσιμα στοιχεία για τα συμπληρώματα βιτα-μίνης D κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι πε-ριορισμένα. Σε μία μικρή, πιλοτική μελέτη, αναφέρ-θηκε βελτίωση στις συγκεντρώσεις της γλυκόζης καιτης ινσουλίνης [152] σε γυναίκες με ΣΔΚ, μετά απόενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση συμπλη-ρωμάτων 1,25(OH)2D3. Άλλες μελέτες παρέμβασηςέδειξαν προστατευτικές δράσεις της βιταμίνης D έναν-τι της προεκλαμψίας [153-155]. Μία από αυτές [153]μελέτησε 23.423 άτοκες γυναίκες, στη Νορβηγία. Ηχορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης D, 400-600IU/ημέρα είχε ως αποτέλεσμα 27% μείωση του κιν-δύνου για ανάπτυξη προεκλαμψίας. Πρόσφατα, μίατυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο με-λέτη [156] ανέφερε βελτίωση στην κλινική εικόνα τηςδυσμηνόρροιας μετά από περίοδο παρατήρησης δύομηνών, με μία εφάπαξ δόση 300.000 IU βιταμίνης Dσε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Ωστόσο, τα δε-δομένα αυτά πρέπει να επιβεβαιωθούν από τυχαιοποι-ημένες μελέτες, προκειμένου να ενσωματωθούν στηνκαθημερινή κλινική πράξη. Έως ότου τα στοιχεία αυτάκαταστούν διαθέσιμα, θα πρέπει να επιδιώκεται η επί-τευξη των βέλτιστων συγκεντρώσεων βιταμίνης D στιςέγκυες γυναίκες, σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευ-θυντήριες οδηγίες.

Συμπεράσματα

Ο σκοπός αυτής της ανασκόπησης ήταν να διευκρι-νιστεί ο ρόλος της βιταμίνης D στην ανδρική και γυ-

196 Oστούν


ναικεία αναπαραγωγή, παρέχοντας δεδομένα από με-λέτες σε ζώα και ανθρώπους. Ιδιαίτερη προσοχή δό-θηκε στη δράση των συμπληρωμάτων βιταμίνης D,όσον αφορά τη γονιμότητα και στα δύο φύλα. Στοιχείααπό μελέτες σε ζώα και ανθρώπους δείχνουν ότι η βι-ταμίνη D συμμετέχει σε πολλές λειτουργίες του ανα-παραγωγικού συστήματος και στα δύο φύλα. Στις γυ-ναίκες, τα επίπεδα της βιταμίνης D έχουν συσχετιστείμε την έκβαση της IVF, χαρακτηριστικά του PCOS καιτην ενδομητρίωση. Παρά το γεγονός ότι πολλά στοι-χεία συγκλίνουν προς μία ευεργετική επίδραση της βι-ταμίνης D στις μεταβολικές διαταραχές, σε γυναίκεςμε PCOS, σημαντικά κενά στη γνώση αποτρέπουν τηναπόδειξη σχέσης αιτίου-αιτιατού. Οι ισχύοντες οδηγίεςορίζουν την έλλειψη βιταμίνης D κατά τη διάρκεια τηςεγκυμοσύνης ως συγκεντρώσεις 25(OH)D μικρότερεςτων 20 ng/ml (50 nmol/l), με επίπτωση που κυμαίνεται

από 20% έως 84%. Τα διαθέσιμα στοιχεία για τη χο-ρήγηση βιταμίνης D κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνηςείναι λιγοστά. Ωστόσο, έχει αναφερθεί βελτίωση στιςσυγκεντρώσεις της γλυκόζης και της ινσουλίνης σε γυ-ναίκες με ΣΔΚ, καθώς και προστατευτική δράση έναντιτης προεκλαμψίας. Στους άνδρες, οι συγκεντρώσειςτης βιταμίνης D έχουν συσχετιστεί με την ποιότητα, τοναριθμό, την κινητικότητα και τη μορφολογία των σπερ-ματοζωαρίων. Επιπρόσθετα, υπάρχουν ενδείξεις γιαευνοϊκή δράση των συμπληρωμάτων βιταμίνης D στηνποιότητα του σπέρματος και στις συγκεντρώσεις τηςΤ. Τα δεδομένα αυτά ανοίγουν νέους ορίζοντες γιατην κατανόηση της πολύπλοκης παθογένειας της υπο-γονιμότητας. Σε κάθε περίπτωση, απαιτούνται μελέτεςμε ποιοτικά μεθοδολογικά χαρακτηριστικά, ώστε νααναδειχθεί ο ρόλος της βιταμίνης D στη θεραπεία τηςγυναικείας και ανδρικής υπογονιμότητας.

Oστούν 197

Βιβλιογραφία

1. Lieben L, Carmeliet G, Masuyama R (2011). Cal-cemic actions of vitamin D: Effects on the intes-tine, kidney and bone. Best Pract Res Clin En-docrinol Metab 25:561.

2. Holick MF (2007). Vitamin D deficiency. N EnglJ Med 357:266.

3. Lips P (2006). Vitamin D physiology. Prog Bio-phys Mol Biol 92:4.

4. Cheng JB, Levine MA, Bell NH, Mangelsdorf DJ,Russell DW (2004). Genetic evidence that thehuman CYP2R1 enzyme is a key vitamin D 25-hydroxylase. Proc Natl Acad Sci U S A 101:7711.

5. Ellfolk M, Norlin M, Gyllensten K, Wikvall K(2009). Regulation of human vitamin D325-hy-droxylases in dermal fibroblasts and prostatecancer LNCaP cells. Mol Pharmacol 75:1392.

6. Henry HL (2011). Regulation of vitamin D me-tabolism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab25:531.

7. Hewison M, Burke F, Evans KN, Lammas DA,Sansom DM, Liu P, Modlin RL, Adams JS (2007).

Extra-renal 25-hydroxyvitamin D3-1alpha-hydroxylase in human health and disease. J S-teroid Biochem Mol Biol 103:316.

8. Haussler MR, Jurutka PW, Mizwicki M, NormanAW (2011). Vitamin D receptor (VDR)-mediatedactions of 1α,25(OH)2Vitamin D3: genomic andnon-genomic mechanisms. Best Pract Res ClinEndocrinol Metab 25:543.

9. Nagpal S, Na S, Rathnachalam R (2005). Non-calcemic actions of vitamin D receptor ligands.Endocr Rev 26:662.

10. Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH,Krutzik SR, Ochoa MT, Schauber J, Wu K,Meinken C, Kamen DL, Wagner M, Bals R, Stein-meyer A, Zügel U, Gallo RL, Eisenberg D, Hewi-son M, Hollis BW, Adams JS, Bloom BR, ModlinRL (2006). Toll-like receptor triggering of a vita-min D-mediated human antimicrobial response.Science 311:1770.

11. Mora JR, Iwata M, von Andrian UH (2008). Vita-min effects on the immune system: vitamins Aand D take centre stage. Nat Rev Immunol 8:685.

12. Anagnostis P, Karagiannis A, Kakafika AI,

AλληλογραφίαΔημήτριος Γ. Γουλής,

Α’ Μαιευτική - Γυναικολογική Κλινική ΑΠΘ, ΓΝΘ «Παπαγεωργίου»,

Περιφερειακή Οδός, Νέα Ευκαρπία, TK 564 03, Θεσσαλονίκη E-mail: [email protected]

CorrespondenceDimitrios Goulis,First Department of Obstetrics and Gynecology, Aristotle Universityof Thessaloniki, "Papageorgiou" General Hospital, Ring Road, Nea Efkarpia, PC 564 03, Thessaloniki, GreeceE-mail: [email protected]


Tziomalos K, Athyros VG, Mikhailidis DP (2009).Atherosclerosis and osteoporosis: age-depen-dent degenerative processes or related entities?Osteoporos Int 20:197.

13. Huhtakangas JA, Olivera CJ, Bishop JE, ZanelloLP, Norman AW (2004). The vitamin D receptoris present in caveolae-enriched plasma mem-branes and binds 1-alpha,25(OH)2-Vitamin D3 invivo and in vitro. Mol Endocrinol 18:2660.

14. Tishkoff DX, Nibbelink KA, Holmberg KH, DanduL, Simpson RU (2008). Functional vitamin D re-ceptor (VDR) in the t-tubules of cardiac my-ocytes: VDR knockout cardiomyocyte contrac-tility. Endocrinology 149:558.

15. Kajikawa M, Ishida H, Fujimoto S Mukai E,Nishimura M, Fujita J, Tsuura Y, Okamoto Y,Norman AW, Seino Y (1999). An insulinotropiceffect of vitamin D analog with increasing intra-cellular Ca2+ concentration in pancreatic beta-cells through nongenomic signal transduction.Endocrinology 140:4706

16. Rosen CJ (2011). Clinical practice. Vitamin D in-sufficiency. N Engl J Med 364:248.

17. Anagnostis P, Athyros VG, Adamidou F, Flo-rentin M, Karagiannis A (2010). Vitamin D andcardiovascular disease: a novel agent for reduc-ing cardiovascular risk? Curr Vasc Pharmacol8:720.

18. Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor B(2008). 25-hydroxyvitamin D levels and the riskof mortality in the general population. Arch InternMed 168:1629.

19. Lerchbaum E, Obermayer-Pietsch BR (2012). Vi-tamin D and fertility - a systematic review. Eur JEndocrinol [Epub ahead of print].

20. Grundmann M, von Versen-Höynck F (2011). Vi-tamin D - roles in women’s reproductive health?Reprod Biol Endocrinol 9:146.

21. Schmidt L (2009). Social and psychological con-sequences of infertility and assisted reproduc-tion - what are the research priorities? Hum Fertil(Camb) 12:14.

22. Rojansky N, Benshushan A, Meirsdorf S, LewinA, Laufer N, Safran A (2000). Seasonal variabilityin fertilization and embryo quality rates in womenundergoing IVF. Fertil Steril 74:476.

23. Rojansky N, Brzezinski A, Schenker JG (1992).Seasonality in human reproduction: an update.

Hum Reprod 7:735.24. Melin A, Wilske J, Ringertz H, Sääf M (2001).

Seasonal variations in serum levels of 25-hydrox-yvitamin D and parathyroid hormone but no de-tectable change in femoral neck bone density inan older population with regular outdoor expo-sure. Am Geriatr Soc 49:1190.

25. Levine RJ, Mathew RM, Chenault CB, BrownMH, Hurtt ME, Bentley KS, Mohr KL, WorkingPK (1990). Differences in the quality of semenin outdoor workers during summer and winter.N Engl J Med 323:12.

26. Wehr E, Pilz S, Boehm BO, März W, Obermay-er-Pietsch B (2010). Association of vitamin D s-tatus with serum androgen levels in men. ClinEndocrinol (Oxf) 73:243.

27. Merke J, Hügel U, Ritz E (1985). Nuclear testic-ular 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in Ser-toli cells and seminiferous tubules of adult ro-dents. Biochem Biophys Res Commun 127:303.

28. Johnson JA, Grande JP, Roche PC, Kumar R(1996). Immunohistochemical detection and dis-tribution of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 recep-tor in rat reproductive tissues. Histochem CellBiol 105:7.

29. Hirai T, Tsujimura A, Ueda T, Fujita K, MatsuokaY, Takao T, Miyagawa Y, Koike N, Okuyama A(2009). Effect of 1,25-dihydroxyvitamin d on tes-ticular morphology and gene expression in ex-perimental cryptorchid mouse: testis specificcDNA microarray analysis and potential implica-tion in male infertility. J Urol 181:1487.

30. Corbett ST, Hill O, Nangia AK (2006). Vitamin Dreceptor found in human sperm. Urology68:1345.

31. Blomberg Jensen M, Nielsen JE, Jørgensen A,Rajpert-De Meyts E, Kristensen DM, JørgensenN, Skakkebaek NE, Juul A, Leffers H (2010). Vi-tamin D receptor and vitamin D metabolizing en-zymes are expressed in the human male repro-ductive tract. Hum Reprod 25:1303.

32. Walters MR (1984). 1,25-dihydroxyvitamin D3 re-ceptors in the seminiferous tubules of the rattestis increase at puberty. Endocrinology114:2167.

33. Aquila S, Guido C, Perrotta I, Tripepi S, NastroA, And S (2008). Human sperm anatomy: ultra-structural localization of 1-alpha, 25-dihydrox-

198 Oστούν


yvitamin D receptor and its possible role in thehuman male gamete. J Anat 213:555.

34. Aquila S, Guido C, Middea E, Perrotta I, BrunoR, Pellegrino M, Ando S (2009). Human male ga-mete endocrinology: 1α,25-dihydroxyvitamin D3

(1,25(OH)2D3) regulates different aspects of hu-man sperm biology and metabolism. Reprod Bi-ol Endocrinol 7:140.

35. Foresta C, Strapazzon G, De Toni L, Perilli L, DiMambro A, Muciaccia B, Sartori L, Selice R(2011). Bone mineral density and testicular fail-ure: evidence for a role of vitamin D 25-hydrox-ylase in human testis. J Clin Endocrinol Metab96:E646.

36. Menegaz D, Rosso A, Royer C, Leite LD, SantosAR, Silva FR (2009) Role of 1-alpha,25(OH)2 vi-tamin D3 on alpha-[1-(14)C]MeAIB accumulationin immature rat testis. Steroids 74:264.

37. Avila E, Diaz L, Barrera D, Halhali A, Mendez I,Gonzalez L, Zuegel U, Steinmeyer A, Larrea F(2007). Regulation of vitamin D hydroxylasesgene expression by 1,25-dihydroxyvitamin D3

and cyclic AMP in cultured human syncytiotro-phoblasts. J Steroid Biochem Mol Biol 103:90.

38. Zanatta L, Zamoner A, Gonçalves R, Zanatta AP,Bouraïma-Lelong H, Bois C, Carreau S, Silva FR(2011). Effect of 1a,25-dihydroxyvitamin D3 inplasma membrane targets in immature rat testis:Ionic channels and gamma-glutamyl transpep-tidase activity. Arch Biochem Biophys 515:46.

39. Akerstrom VL, Walters MR (1992). Physiologicaleffects of 1,25-dihydroxyvitmin D3 in TM4 Sertolicell line. Am J Physiol Endocrinol Metab262:E884.

40. Menegaz D, Barrientos-Duran A, Kline A, SilvaFR, Norman AW, Mizwicki MT, Zanello LP (2010).1-alpha,25(OH)2-Vitamin D3 stimulation of secre-tion via chloride channel activation in Sertoli cells.J Steroid Biochem Mol Biol 119:127.

41. Hamden K, Carreau S, Jamoussi K, Ayadi F, Gar-mazi F, Mezgenni N, Elfeki A (2008). Inhibitoryeffects of 1-alpha,25-dihydroxyvitamin D3 andAjuga iva extract on oxidative stress, toxicity andhypo-fertility in diabetic rat testes. J PhysiolBiochem 64:231.

42. Kigi U, Chafouleas JG, Norman AW, HeizmannCW (1988). Developmental appearance of theCa2+-binding proteins parvalbumin, calbindin D-

28K, S-100 proteins and calmodulin during tes-ticular development in the rat. Cell Tissue Res252:359.

43. Inpanbutr N, Reiswig JD, Bacon WL, SlemonsRD, Iacopino AM (1996). Effect of vitamin D ontesticular CaBP28K expression and serumtestosterone in chickens. Biol Reprod 54:242.

44. Shahbazi M, Jeddi-Tehrani M, Zareie M, Salek-Moghaddam A, Akhondi MM, Bahmanpoor M,Sadeghi MR, Zarnani AH (2011). Expression pro-filing of vitamin D receptor in placenta, deciduaand ovary of pregnant mice. Placenta 32:657.

45. Parikh G, Varadinova M, Suwandhi P, Araki T,Rosenwaks Z, Poretsky L, Seto-Young D (2010).Vitamin D regulates steroidogenesis and insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1)production in human ovarian cells. Horm MetabRes 42:754.

46. Zarnani AH, Shahbazi M, Salek-Moghaddam A,Zareie M, Tavakoli M, Ghasemi J, Rezania S,Moravej A, Torkabadi E, Rabbani H, Jeddi-Tehrani M (2010). Vitamin D3 receptor is ex-pressed in the endometrium of cycling micethroughout the estrous cycle. Fertil Steril93:2738.

47. Avila E, D az L, Halhali A, Larrea F (2004). Reg-ulation of 25-hydroxyvitamin D3 1alpha-hydrox-ylase, 1,25-dihydroxyvitamin D3 24-hydroxylaseand vitamin D receptor gene expression by 8-bromo cyclic AMP in cultured human syncy-tiotrophoblast cells. J Steroid Biochem Mol Biol89-90:115.

48. Tuan RS, Moore CJ, Brittingham JW, Kirwin JJ,Akins RE, Wong M (1991). In vitro study of pla-cental trophoblast calcium uptake using JEG-3human choriocarcinoma cells. J Cell Sci 98:333.

49. Stephanou A, Ross R, Handwerger S (1994).Regulation of human placental lactogen expres-sion by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Endocrinology135:2651.

50. Barrera D, Avila E, Hern ndez G, Méndez I,Gonz lez L, Halhali A, Larrea F, Morales A, D azL (2008). Calcitriol affects hCG gene transcrip-tion in cultured human syncytiotrophoblasts. Re-prod Biol Endocrinol 6:3.

51. Belkacemi L, Gariépy G, Mounier C, SimoneauL, Lafond J (2003). Expression of calbindin-D28k(CaBP28k) in trophoblasts from human term pla-

Oστούν 199


centa. Biol Reprod 68:1943.52. Kinuta K, Tanaka H, Moriwake T, Aya K, Kato S,

Seino Y (2000). Vitamin D is an important factorin estrogen biosynthesis of both female andmale gonads. Endocrinology 141:1317.

53. Wojtusik J, Johnson PA (2012). Vitamin D regu-lates anti-mullerian hormone expression in gran-ulosa cells of the hen. Biol Reprod 86:91.

54. Echchgadda I, Song CS, Roy AK, Chatterjee B(2004). Dehydroepiandrosterone sulfotrans-ferase is a target for transcriptional induction bythe vitamin D receptor. Mol Pharmacol 65:720.

55. Somjen D, Katzburg S, Stern N, Kohen F, SharonO, Limor R, Jaccard N, Hendel D, Weisman Y(2007). 25-hydroxy-vitamin D(3)-1-alpha hydrox-ylase expression and activity in cultured humanosteoblasts and their modulation by parathyroidhormone, estrogenic compounds and dihy-drotestosterone. J Steroid Biochem Mol Biol107:238.

56. Kwiecinski GG, Petrie GI, DeLuca HF (1989). Vi-tamin D is necessary for reproductive functionsof the male rat. J Nutr 119:741.

57. Uhland AM, Kwiecinski GG, DeLuca HF (1992).Normalization of serum calcium restores fertilityin vitamin D-deficient male rats. J Nutr 122:1338.

58. Sood S, Marya RK, Reghunandanan R, SinghGP, Jaswal TS, Gopinathan K (1992). Effect ofvitamin D deficiency on testicular function in therat. Ann Nutr Metab 36:203.

59. Yoshizawa T, Handa Y, Uematsu Y, Takeda S,Sekine K, Yoshihara Y, Kawakami T, Arioka K,Sato H, Uchiyama Y, Masushige S, Fukamizu A,Matsumoto T, Kato S (1997). Mice lacking thevitamin D receptor exhibit impaired bone forma-tion, uterine hypoplasia and growth retardationafter weaning. Nat Genet 16:391.

60. Halloran BP, DeLuca HF(1980). Effect of vitaminD deficiency on fertility and reproductive capac-ity in the female rat. J Nutr 110:1573.

61. Panda DK, Miao D, Tremblay ML, Sirois J, Fa-rookhi R, Hendy GN, Goltzman D (2001). Target-ed ablation of the 25-hydroxyvitamin D 1-alphahydroxylase enzyme: evidence for skeletal, re-productive, and immune dysfunction. Proc NatlAcad Sci U S A 98:7498.

62. Sun W, Xie H, Ji J, Zhou X, Goltzman D, Miao D(2010). Defective female reproductive function

in 1,25(OH)2D3-deficient mice results from indi-rect effect mediated by extracellular calciumand/or phosphorus. Am J Physiol EndocrinolMetab 299:E928.

63. Johnson LE, DeLuca HF (2001). Vitamin D re-ceptor null mutant mice fed high levels of calci-um are fertile. J Nutr 131:1787.

64. Kwiecinksi GG, Petrie GI, DeLuca HF (1989).1,25-Dihydroxyvitamin D3 restores fertility of vi-tamin D-deficient female rats. Am J Physiol256:E483.

65. Blomberg Jensen M, Bjerrum PJ, Jessen TE,Nielsen JE, Joensen UN, Olesen IA, PetersenJH, Juul A, Dissing S, Jørgensen N (2011). Vita-min D is positively associated with sperm motilityand increases intracellular calcium in humanspermatozoa. Hum Reprod 26:1307.

66. Ramlau-Hansen CH, Moeller UK, Bonde JP,Olsen J, Thulstrup AM (2011). Are serum levelsof vitamin D associated with semen quality? Re-sults from a cross-sectional study in younghealthy men. Fertil Steril 95:1000.

67. Lee DM, Tajar A, Pye SR, Boonen S, Vander-schueren D, Bouillon R, O'Neill TW, Bartfai G,Casanueva FF, Finn JD, Forti G, Giwercman A,Han TS, Huhtaniemi IT, Kula K, Lean ME,Pendleton N, Punab M, Wu FC; EMAS studygroup (2012). Association of hypogonadism withvitamin D status: the European Male Ageing S-tudy. Eur J Endocrinol 166:77.

68. Nimptsch K, Platz EA, Willett WC, GiovannucciE (2012). Association between plasma 25-OH vi-tamin D and testosterone levels in men. Clin En-docrinol (Oxf) [Epub ahead of print].

69. Pilz S, Frisch S, Koertke H, Kuhn J, Dreier J,Obermayer-Pietsch B, Wehr E, Zittermann A(2011). Effect of vitamin D supplementation ontestosterone levels in men. Horm Metab Res43:223.

70. Tiwari A (2009). Elocalcitol, a vitamin D3 analogfor the potential treatment of benign prostatichyperplasia, overactive bladder and male infer-tility. Idrugs 12:381.

71. Berkkanoglu M, Arici A (2003). Immunology andendometriosis. Am J Reprod Immunol 50:48.

72. Agic A, Xu H, Altgassen C, Noack F, Wolfler MM,Diedrich K, Friedrich M, Taylor RN, Hornung D(2007) Relative expression of 1,25-dihydroxyvit-

200 Oστούν


amin D3 receptor, vitamin D 1-alpha-hydroxylase,vitamin D 24-hydroxylase, and vitamin D 25-hy-droxylase in endometriosis and gynecologic can-cers. Reprod Sci 14:486.

73. Vigano P, Lattuada D, Mangioni S, Ermellino L,Vignali M, Caporizzo E, Panina-Bordignon P, Be-sozzi M, Di Blasio AM (2006). Cycling and earlypregnant endometrium as a site of regulated ex-pression of the vitamin D system. J Mol En-docrinol 36:415.

74. Christofolini DM, Barbosa CP (2011). Analysisof vitamin D receptor gene polymorphisms inwomen with and without endometriosis. HumImmunol 72:359.

75. Proal AD, Albert PJ, Marshall TG (2009). Dys-regulation of the vitamin D nuclear receptor maycontribute to the higher prevalence of some au-toimmune diseases in women. Ann N Y AcadSci 1172:252.

76. Zelenko Z, Aghajanova L, Irwin JC, Giudice LC(2012). Nuclear receptor, co regulator signalling,and chromatin remodelling pathways suggestinvolvement of the epigenome in the steroid hor-mone response of endometrium and abnormal-ities in endometriosis. Reprod Sci 19:152.

77. Hartwell D, R dbro P, Jensen SB, Thomsen K,Christiansen C (1990). Vitamin D metabolites-re-lation to age, menopause and endometriosis. S-cand J Clin Lab Invest 50:115.

78. Somigliana E, Panina-Bordignon P, Murone S,Di Lucia P, Vercellini P, Vigano P (2007). VitaminD reserve is higher in women with endometrio-sis. Hum Reprod 22:2273.

79. Ferrero S, Gillott DJ, Anserini P, Remorgida V,Price KM, Ragni N, Grudzinskas JG (2005). Vi-tamin D binding protein in endometriosis. J SocGynecol Investig 12:272.

80. Borkowski J, Gmyrek GB, Madej JP, NowackiW, Goluda M, GabryśM, Stefaniak T,Chełmońs-ka-Soyta A (2008). Serum and peritoneal evalu-ation of vitamin D-binding protein in women withendometriosis. Postepy Hig Med Dosw 62:103.

81. Faserl K, Golderer G, Kremser L, Lindner H, SargB, Wildt L, Seeber B (2011). Polymorphismin vi-tamin D-binding protein as a genetic risk factorin the pathogenesis of endometriosis. J Clin En-docrinol Metab 96:E233.

82. Cho S, Choi YS, Yim SY, Yang HI, Jeon YE, Lee

KE, Kim H, Seo SK, Lee BS (2012). Urinary vita-min D-binding protein is elevated in patients withendometriosis. Hum Reprod 27:515.

83. Ozkan S, Jindal S, Greenseid K, Shu J, ZeitlianG, Hickmon C, et al (2010). Replete vitamin D s-tores predict reproductive success following invitro fertilization. Fertil Steril 94:1314.

84. Anifandis GM, Dafopoulos K, Messini CI, Chal-vatzas N, Liakos N, Pournaras S, et al (2010).Prognostic value of follicular fluid 25-OH vitaminD and glucose levels in the IVF outcome. ReprodBiol Endocrinol 8:91.

85. Aleyasin A, Hosseini MA, Mahdavi A, SafdarianL, Fallahi P, Mohajeri MR, et al (2011). Predictivevalue of the level of vitamin D in follicular fluidon the outcome of assisted reproductive tech-nology. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol159:132.

86. Qiao J, Feng HL (2011). Extra- and intra-ovarianfactors in polycystic ovary syndrome: impact onoocyte maturation and embryo developmentalcompetence. Hum Reprod Update 17:17.

87. Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, AzzizR (2011). Polycystic ovary syndrome: etiology,pathogenesis and diagnosis. Nat Rev Endocrinol7:219.

88. Mitri J, Dawson-Hughes B, Hu FB, Pittas AG(2011). Effects of vitamin D and calcium supple-mentation on pancreatic β cell function, insulinsensitivity, and glycemia in adults at high risk ofdiabetes: the Calcium and Vitamin D for Dia-betes Mellitus (CaDDM) randomized controlledtrial. Am J Clin Nutr 94:486.

89. George PS, Pearson ER, Witham MD (2012). Ef-fect of vitamin supplementation on glycaemiccontrol and insulin resistance: a systematic re-view and meta-analysis. Diabet Med [Epub a-head of print].

90. Panidis D, Balaris C, Farmakiotis D, Rousso D,Kourtis A, Balaris V, et al (2005). Serum parathy-roid hormone concentrations are increased inwomen with polycystic ovary syndrome. ClinChem 51:1691.

91. Hahn S, Haselhorst U, Tan S, Quadbeck B,Schmidt M, Roesler S, et al (2006). Low serum25-hydroxyvitamin D concentrations are asso-ciated with insulin resistance and obesity inwomen with polycystic ovary syndrome. Exp

Oστούν 201


Clin Endocrinol Diabetes 114:577.92. Wehr E, Pilz S, Schweighofer N, Giuliani A, K-

opera D, Pieber TR, et al (2009). Association ofhypovitaminosis D with metabolic disturbancesin polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol161:575.

93. Yildizhan R, Kurdoglu M, Adali E, Kolusari A, Y-ildizhan B, Sahin HG, Kamaci M (2009). Serum25-hydroxyvitamin D concentrations in obeseand non-obese women with polycystic ovarysyndrome. Arch Gynecol Obstet 280:559.

94. Li HW, Brereton RE, Anderson RA, Wallace AM,Ho CK (2011). Vitamin D deficiency is commonand associated with metabolic risk factors in pa-tients with polycystic ovary syndrome. Metabo-lism 60:1475.

95. Mahmoudi T, Gourabi H, Ashrafi M, Yazdi RS,Ezabadi Z (2010). Calciotropic hormones, insulinresistance, and the polycystic ovary syndrome.Fertil Steril 93:1208.

96. Muscogiuri G, Policola C, Prioletta A, Sorice G,Mezza T, Lassandro A, Della Casa S, PontecorviA, Giaccari A (2012). Low levels of 25(OH)D andinsulin-resistance: 2 unrelated features or acause-effect in PCOS? Clin Nutr [Epub ahead ofprint].

97. Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, Dobrjansky A(1989). Profound peripheral insulin resistance,independent of obesity, in polycystic ovary syn-drome. Diabetes 38:1165.

98. Ott J, Wattar L, Kurz C, Seemann R, Huber JC,Mayerhofer K, Vytiska-Binstorfer E (2012). Pa-rameters for calcium metabolism in women withpolycystic ovary syndrome who undergoclomiphene citrate stimulation: a prospective co-hort study. Eur J Endocrinol [Epub ahead ofprint].

99. Savastano S, Valentino R, Di Somma C, Orio F,Pivonello C, Passaretti F, Brancato V, FormisanoP, Colao A, Beguinot F, Tarantino G (2011).Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels, phospho-protein enriched in diabetes gene product(PED/PEA-15) and leptin-to-adiponectin ratio inwomen with PCOS. Nutr Metab (Lond) 8:84.

100. Mazloomi S, Sharifi F, Hajihosseini R, KalantariS, Mazloomzadeh S (2012). Association be-tween hypoadiponectinemia and low serum con-centrations of calcium and vitamin D in women

with polycystic ovary syndrome. ISRN En-docrinol 2012:949427.

101. Wehr E, Trummer O, Giuliani A, Gruber HJ,Pieber TR, Obermayer-Pietsch B (2011). VitaminD-associated polymorphisms are related to in-sulin resistance and vitamin D deficiency in poly-cystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 164:741.

102. Mahmoudi T (2009). Genetic variation in the vi-tamin D receptor and polycystic ovary syndromerisk. Fertil Steril 92:1381.

103. Thys-Jacobs S, Donovan D, Papadopoulos A,Sarrel P, Bilezikian JP (1999). Vitamin D and cal-cium dysregulation in the polycystic ovarian syn-drome. Steroids 64:430.

104. Rashidi B, Haghollahi F, Shariat M, Zayerii F(2009). The effects of calcium-vitamin D and met-formin on polycystic ovary syndrome: a pilot s-tudy. Taiwan J Obstet Gynecol 48:142.

105. Kotsa K, Yavropoulou MP, Anastasiou O, YovosJG (2009). Role of vitamin D treatment in glucosemetabolism in polycystic ovary syndrome. FertilSteril 92:1053.

106. Wehr E, Pilz S, Schweighofer N, Giuliani A, K-opera D, Pieber TR, et al (2009). Association ofhypovitaminosis D with metabolic disturbancesin polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol161:575.

107. Selimoglu H, Duran C, Kiyici S, Ersoy C, GucluM, Ozkaya G, et al (2010). The effect of vitaminD replacement therapy on insulin resistance andandrogen levels in women with polycystic ovarysyndrome. J Endocrinol Invest 33:234.

108. Ardabili HR, Gargari BP, Farzadi L (2012). Vita-min D supplementation has no effect on insulinresistance assessment in women with polycysticovary syndrome and vitamin D deficiency. NutrRes 32:195.

109. Kovacs CS (2008). Vitamin D in pregnancy andlactation: maternal, fetal, and neonatal outcomesfrom human and animal studies. Am J Clin Nutr88:520S.

110. Ritchie LD, Fung EB, Halloran BP, Turnlund JR,Van Loan MD, Cann CE, et al (1998). A longitu-dinal study of calcium homeostasis during hu-man pregnancy and lactation and after resump-tion of menses. Am J Clin Nutr 67:693.

111. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gor-don CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH,

202 Oστούν


Weaver CM (2012). Guidelines for Preventingand Treating Vitamin D Deficiency and Insuffi-ciency Revisited. J Clin Endocrinol Metab [Epubahead of print].

112. IOM (Institute of Medicine) (2011). Dietary refer-ence intakes for calcium and vitamin D. Com-mittee to Review Dietary Reference Intakes forCalcium and Vitamin D. National AcademiesPress, Institute of Medicine. Washington, DC.

113. Markestad T, Elzouki A, Legnain M, Ulstein M,Aksnes L (1984). Serum concentrations of vita-min D metabolites in maternal and umbilical cordblood of Libyan and Norwegian women. HumNutr Clin Nutr 38:55.

114. Brunvand L, Quigstad E, Urdal P, Haug E (1996).Vitamin D deficiency and fetal growth. Early HumDev 45:27.

115. Morley R, Carlin JB, Pasco JA, Wark JD (2006).Maternal 25-hydroxyvitamin D and parathyroidhormone concentrations and offspring birth size.J Clin Endocrinol Metab 91:906.

116. Javaid MK, Crozier SR, Harvey NC, Gale CR,Dennison EM, Boucher BJ (2006). Maternal vi-tamin D status during pregnancy and childhoodbone mass at age 9 years: a longitudinal study.Lancet 367:36.

117. Gale CR, Robinson SM, Harvey NC, Javaid MK,Jiang B, Martyn CN, Godfrey KM, Cooper C;Princess Anne Hospital Study Group (2008). Ma-ternal vitamin D status during pregnancy andchild outcomes. Eur J Clin Nutr 62:68.

118. Farrant HJ, Krishnaveni GV, Hill JC, Boucher BJ,Fisher DJ, Noonan K, Osmond C, Veena SR, FallCH (2009). Vitamin D insufficiency is commonin Indian mothers but is not associated with ges-tational diabetes or variation in newborn size.Eur J Clin Nutr 63:646.

119. Bodnar LM, Catov JM, Zmuda JM, Cooper ME,Parrott MS, Roberts JM, Marazita ML, SimhanHN (2010). Maternal serum 25-hydroxyvitaminD concentrations are associated with small-for-gestational age births in white women. J Nutr140:999.

120. Leffelaar E, Vrijkotte T, van Eijsden M (2010).Maternal early pregnancy vitamin D status in re-lation to fetal and neonatal growth: results of themulti-ethnic Amsterdam born children and theirdevelopment cohort. Br J Nutr 104:108.

121. Cooper C, Westlake S, Harvey N, Dennison E(2009). Developmental origins of osteoporoticfracture. Adv Exp Med Biol 639:217.

122. Mahon P, Harvey N, Crozier S, Inskip H, Robin-son S, Arden N, Swaminathan R, Cooper C,Godfrey K; SWS Study Group (2010). Low ma-ternal vitamin D status and fetal bone develop-ment: cohort study. J Bone Miner Res 25:14.

123. Viljakainen HT, Saarnio E, Hytinantti T, MiettinenM, Surcel H, Mäkitie O, Andersson S, LaitinenK, Lamberg-Allardt C (2010). Maternal vitamin Dstatus determines bone variables in the new-born. J Clin Endocrinol Metab 95:1749.

124. Viljakainen HT, Korhonen T, Hytinantti T, LaitinenEK, Andersson S, Mäkitie O, Lamberg-Allardt C(2011). Maternal vitamin D status affects bonegrowth in early childhood - a prospective cohortstudy. Osteoporos Int 22:883.

125. Purvis RJ, Barrie WJ, MacKay GS, WilkinsonEM, Cockburn F, Belton NR (1973). Enamel hy-poplasia of the teeth associated with neonataltetany: a manifestation of maternal vitamin-D d-eficiency. Lancet 13;2(7833):811.

126. Paunier L, Lacourt G, Pilloud P, Schlaeppi P,Sizonenko PC (1978). 25-hydroxyvitamin D andcalcium levels in maternal, cord and infant serumin relation to maternal vitamin D intake. Helv Pae-diatr Acta 33:95.

127. Reif S, Katzir Y, Eisenberg Z, Weisman Y (1988).Serum 25-hydroxyvitamin D levels in congenitalcraniotabes. Acta Paediatr Scand 77:167.

128. Brown J, Nunez S, Russell M et al (2009).Hypocalcemic rickets and dilated cardiomyopa-thy: case reports and review of literature. Pedi-atric Cardiology 30:818.

129. McGrath J, Eyles D, Mowry B, Yolken R, BukaS (2003). Low maternal vitamin D as a risk factorfor schizophrenia: a pilot study using bankedsera. Schizophr Res 63:73.

130. Zipitis CS, Akobeng AK (2008). Vitamin D sup-plementation in early childhood and risk of type1 diabetes: a systematic review and meta-analy-sis. Arch Dis Child 93:512.

131. Camargo Jr. CA, Rifas-Shiman SL, Litonjua AA,et al (2007). Maternal intake of vitamin D duringpregnancy and risk of recurrent wheeze in chil-dren at 3 y of age. Am J Clin Nutr 85:788.

132. Miyake Y, Sasaki S, Tanaka K, et al (2009). Dairy

Oστούν 203


food, calcium, and vitamin D intake in pregnancyand wheeze and eczema in infants. Eur RespiratJ [Epub ahead of print].

133. Rochat MK, Ege MJ, Plabst D, et al (2009) Ma-ternal vitamin D intake during pregnancy increas-es gene expression of ILT3 and ILT4 in cordblood. Clin Exper Allergy [Epub ahead of print].

134. Brooke OG, Brown IR, Bone CD, Carter ND,Cleeve HJ, Maxwell JD, Robinson VP, WinderSM (1980). Vitamin D supplements in pregnantAsian women: effects on calcium status and fetalgrowth. Br Med J 280(6216):751.

135. Marya RK, Rathee S, Lata V, Mudgil S (1981).Effects of vitamin D supplementation in preg-nancy. Gynecol Obstet Invest 12:155.

136. Hollis BW, Honson D, Hulsey TC, Ebeling M,Wagner CL (2011). Vitamin D supplementationduring pregnancy: double-blind, randomizedclincal trial of safety and effectiveness. J BoneMiner Res 26:2341.

137. Maghbooli Z, Hossein-Nezhad A, Karimi F,Shafaei AR, Larijani B (2008). Correlation be-tween vitamin D3 deficiency and insulin resist-ance in pregnancy. Diabetes Metab Res Rev24:27.

138. Baker AM, Haeri S, Camargo CA, Stuebe AM,Boggess KA (2011). First trimestermaternal vi-tamin D status and risk for gestational diabetesmellitus: a nested case-control study. DiabetesMetab Res Rev 28:164.

139. Zhang C, Qiu C, Hu FB, David RM, van Dam RM,Bralley A, Williams MA (2008). Maternal plasma25-hydroxyvitamin D concentrations and the riskfor gestational diabetes mellitus. PLoS One3:e3753.

140. August P, Marcaccio B, Gertner JM, Druzin ML,Resnick LM, Laragh JH (1992). Abnormal 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism in preeclampsia.Am J Obstet Gynecol 166:1295.

141. Seely EW, Wood RJ, Brown EM, Graves SW(1992). Lower serum ionized calcium and abnor-mal calciotropic hormone levels in preeclampsia.J Clin Endocrinol Metab 74:1436.

142. Halhali A, Tovar AR, Torres N, Bourges H,Garabedian M, Larrea F (2000). Preeclampsia isassociated with low circulating levels of insulin-like growth factor I and 1,25-dihydroxyvitamin Din maternal and umbilicalcord compartments. J

Clin Endocrinol Metab 85:1828.143. Robinson CJ, Alanis MC, Wagner CL, Hollis BW,

Johnson DD (2010). Plasma 25-hydroxyvitaminD levels in early-onset severe preeclampsia. AmJ Obstet Gynecol 203:366 e361-366.

144. Bodnar LM, Catov JM, Simhan HN, Holick MF,Powers RW, and Roberts JM (2007). Maternalvitamin D deficiency increases the risk ofpreeclampsia. J Clin Endocrinol Metab 92:3517.

145. Shand AW, Nassar N, Von Dadelszen P, InnisSM, Green TJ (2010). Maternal vitamin D statusin pregnancy and adverse pregnancy outcomesin a group at high risk for pre-eclampsia. BJOG117:1593.

146. Merewood A, Mehta SD, Chen TC, Bauchner H,Holick MF (2009). Association between vitaminD deficiency and primary cesarean section. JClin Endocrinol Metab 94:940.

147. Brunvand L, Shah SS, Bergström S, Haug E(1998). Vitamin D deficiency in pregnancy is notassociated with obstructed labor. A study a-mong Pakistani women in Karachi. Acta ObstetGynecol Scand 77:303.

148. Savvidou MD, Makgoba M, Castro PT, AkolekarR, Nicolaides KH (2012). First-trimester maternalserum vitamin D and mode of delivery Br J Nutr24:1.

149. Hensel KJ, Randis TM, Gelber SE, Ratner AJ(2011). Pregnancy-specific association of vita-min D deficiency and bacterial vaginosis. Am JOBstet Gynecol 204:41 e1-150.

150. Bodnar LM, Krohn MA, Simhan HN (2009). Ma-ternal vitamin D deficiency is associated withbacterial vaginosis in the first trimester of preg-nancy. J Nutr 139:1157.

151. Shibata M, Suzuki A, Sekiya T, Sekiguchi S,Asano S, Udagawa Y, Itoh M (2011). High preva-lence of hypovitaminosis D in pregnant Japan-ese women with threatened premature delivery.J Bone Miner Metab 29:615.

152. Rudnicki PM, M lsted-Pedersen L (1997). Effectof 1,25-dihydroxycholecalciferol on glucose me-tabolism in gestational diabetes mellitus. Dia-betologia 40:40.

153. Haugen M, Brantsaeter AL, Trogstad L, AlexanderJ, Roth C, Magnus P, Meltzer HM (2009). VitaminD supplementation and reduced risk of preeclamp-sia in nulliparous women. Epidemiology 20:720.

204 Oστούν


154. Olsen SF, Secher NJ (1990). A possible preven-tive effect of low-dose fish oil on early deliveryand pre-eclampsia: indications from a 50-year-old controlled trial. Br J Nutr 64:599.

155. Marya RK, Rathee S, Manrow M (1987). Effect ofcalcium and vitamin D supplementation on tox-aemia of pregnancy. Gynecol Obstet Invest 24:38.

156. Lasco A, Catalano A, Benvenga S (2012). Im-provement of primary dysmenorrhea caused bya single oral dose of vitamin D: results of a ran-

domized, double-blind, placebo-controlled s-tudy. Arch Intern Med 172:367.

157. Bertone-Johnson ER, Chocano-Bedoya PO, Za-garins SE, Micka AE, Ronnenberg AG (2010). Di-etary vitamin D intake, 25-hydroxyvitamin D3 lev-els and premenstrual syndrome in a college-agedpopulation. J Steroid Biochem Mol Biol 121:434.

158. Villamor E, Marin C, Mora-Plazas M, Baylin A(2011). Vitamin D deficiency and age at menar-che: a prospective study. Am J Clin Nutr 94:1020.

Oστούν 205

206 Oστούν

Ανασκόπηση(2012) 23 (4): 206-218

Περίληψη

Δεδομένα μελετών σε ζώα και ανθρώπους ενοχοποιούν την έλλειψη βιταμίνης D κατά την εγκυμοσύνη ως σημαντικό παράγοντα κινδύνουγια δυσμενή έκβαση της τελευταίας, καθώς επηρεάζονται η υγεία της μητέρας, του εμβρύου και του νεογνού. Αυτή η ανασκόπησησυνοψίζει και συζητά δεδομένα από μελέτες παρατήρησης και παρέμβασης, σχετικά με την έλλειψη βιταμίνης D κατά την εγκυμοσύνη.Μελέτες παρατήρησης έχουν συσχετίσει την έλλειψη βιταμίνης D στην έγκυο με την ομοιοστασία του ασβεστίου του νεογνού και τησκελετική ανάπτυξη κατά την παιδική ηλικία. Μελέτες παρέμβασης έδειξαν ότι η χορήγηση βιταμίνης D εμφανίζει ευεργετικά αποτελέσματαστην ομοιοστασία του ασβεστίου του νεογνού, ελαττώνοντας τον κίνδυνο των επιπλοκών που συνεπάγεται η υπασβεστιαιμία και ο δευτε-ροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός κατά την πρώιμη νεογνική ζωή. Η παθοφυσιολογία των διαταραχών που οφείλονται στην έλλειψη τηςβιταμίνης D κατά την κύηση δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Δεδομένου ότι τα στοιχεία δεν είναι επαρκή, απαιτούνται περαιτέρω μελέτεςπροκειμένου να διευκρινισθεί η ακριβής δοσολογία και ο βέλτιστος χρόνος χορήγησης της βιταμίνης D, για τα καλύτερα δυνατά αποτελέσματαστη σκελετική υγεία. Έως τότε, πρέπει να γίνεται προσεκτική αξιολόγηση των κλινικών παραμέτρων, όπως η ημερήσια πρόσληψη βιταμίνηςD, η χρώση του δέρματος, η χρήση φαρμάκων και η έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία, ώστε να χρησιμοποιηθούν στη συμβουλευτική τωνεγκύων γυναικών και να προληφθούν οι αρνητικές επιδράσεις στην υγεία της μητέρας και του νεογνού.

Λέξεις κλειδιά: Βιταμίνη D, εγκυμοσύνη, Aνασκόπηση, Mελέτες παρατήρησης, Mελέτες παρέμβασης

Vitamin D and pregnancyS. KARRAS1, D. PAPANIKOLAOU1, D. ZOUZOULAS1, E. MPILI1, F. PAPADOPOULOU2, D.G. GOULIS1

1 Unit of Reproductive Endocrinology, First Department of Obstetrics and Gynecology, Aristotle University of Thessaloniki 2 Department of Endocfrinology, "Aghios Pavlos" General Hospital of Thessaloniki

Summary

Data on animals and humans implicate maternal vitamin D deficiency during pregnancy as a significant risk factor for several adverseoutcomes, affecting maternal, fetal and child health. This narrative review summarizes and discusses data from both observationaland supplementation studies in vitamin D deficient, pregnant women. Several observational studies have associated maternal vitaminD deficiency during pregnancy with neonatal calcium homeostasis, skeletal development at birth, neonatal period and childhood, aswell as anthropometry and growth. Supplementation studies provided evidence that vitamin D has beneficial effects on neonatalcalcium homeostasis, minimizing the risk for hypocalcaemia-induced complications and secondary hyperparathyroidism during theearly neonatal life. In the attempt to understand the pathophysiology of vitamin D deficiency-related disorders during pregnancy, thecomplexity of this phenomenon has started to be unravelled. As data are scarce, further studies are required to clarify the exact dose-related effect and the time of intervention in order to optimize mineral homeostasis and skeletal health. In the meantime, careful e-valuation of clinical parameters such as daily vitamin D intake, skin pigmentation, drug use and sun exposure should be applied, asnovel parameters in the consultation of pregnant women in order to prevent detrimental effects on infant and maternal health. Currentrecommendations should be incorporated into clinical practice, until new data are available. Undoubtedly, this process requires,careful selection of all clinical data reported, in order to provide a more holistic approach.

Keywords: Vitamin D, Pregnancy, Review, Observational studies, Interventional studi ---es

Βιταμίνη D και εγκυμοσύνηΣ. ΚΑΡΡΑΣ1, Δ. ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ1, Δ. ΖΟΥΖΟΥΛΑΣ1, Ε. ΜΠΙΛΗ1, Φ. ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΥ2, Δ.Γ. ΓΟΥΛΗΣ1

1 Μονάδα Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής, Α’ Μαιευτική – Γυναικολογική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης 2 Ενδοκρινολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης, Άγιος Παύλος

Βιταμίνη D και εγκυμοσύνη

Oστούν 207

Εισαγωγή

Μετά τη σύλληψη, το αναπτυσσόμενο έμβρυο βρί-σκεται κάτω από την επίδραση μιας συνέχειας βιολο-γικών γεγονότων, η οποία επιτρέπει την ενδομήτριαανάπτυξη. Εξωγενείς παράμετροι, όπως το περιβάλ-λον και η διατροφή, θα μπορούσαν να επηρεάσουνσημαντικά τη φυσιολογία και τη σύσταση του σώματοςτου εμβρύου. Το βιολογικό υπόβαθρο αυτού του φαι-νομένου έχει αποτελέσει το στόχο πειραματικών με-λετών σε ζώα, κατά τη διάρκεια των τελευταίων ετών.Κατά την ενδομήτρια ανάπτυξη έχει αποδειχθεί ηύπαρξη ενός «παραθύρου ευπάθειας»: το αναπτυσ-σόμενο έμβρυο καθίσταται ευάλωττο στο μεταβαλλό-μενο περιβάλλον, επιτρέποντας τη φαινοτυπική δια-φοροποίηση και στοχεύοντας στη μέγιστη προσαρμο-γή κατά τη μελλοντική ζωή. Σε αυτήν τη χρονική στιγμήτης «ενδομήτριας πλαστικότητας», συγκεκριμένοι πα-ράγοντες που σχετίζονται με τη μητέρα, όπως η έλ-λειψη βιταμίνης D, μπορεί να επιδράσουν στη σωμα-τική σύσταση και την οστική μάζα. Δεδομένα από με-λέτες σε ζώα και ανθρώπους ενοχοποιούν την έλλει-ψη βιταμίνης D κατά την εγκυμοσύνη, ως ένα σημαν-τικό παράγοντα κινδύνου για δυσμενή έκβαση στηνυγεία του εμβρύου και του νεογνού. Επιπρόσθετα, ηυποβιταμίνωση D έχει θεωρηθεί ως παράγοντας εμ-φάνισης επιπλοκών στη μητέρα κατά τη διάρκεια τηςεγκυμοσύνης και μετά τον τοκετό. Αυτή η ανασκόπησηθα παρουσιάσει και θα συζητήσει δεδομένα που αφο-ρούν το ρόλο που διαδραματίζει η έλλειψη βιταμίνηςD της εγκύου στις παραμέτρους που σχετίζονται μετην υγεία του παιδιού και της μητέρας.

Ομοιοστασία του ασβεστίου κατά την εγκυμοσύνη

Η εγκυμοσύνη είναι μία μοναδική, δυναμική κατά-σταση, όπου οι απαιτήσεις σε βιταμίνη D αυξάνονται,με σκοπό να ικανοποιηθούν οι μητρικές και εμβρυικέςανάγκες, όσον αφορά τις συγκεντρώσεις του ασβε-στίου και τη σκελετική ομοιόσταση. Η αυξημένη εντε-ρική απορρόφηση του ασβέστιου φαίνεται να αποτελείτην κύρια οδό, μέσω της οποίας το αναπτυσσόμενοέμβρυο προσλαμβάνει την απαραίτητη ποσότηταασβεστίου, καθώς η κλασματική απορρόφηση ασβε-στίου αυξάνεται σε 60% κατά το τρίτο τρίμηνο της εγ-κυμοσύνης [1,2]. Αυτό το φαινόμενο έχει συσχετισθεί,σε ορισμένες μελέτες, με τον παρατηρούμενο διπλα-σιασμό στις συγκεντρώσεις της 1,25(OH)2D3 κατά το

τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, εξαιτίας της αύξησηςτης σύνθεσης από τη μητέρα της νεφρικής 1α-υδρο-ξυλάσης [3,4]. Ωστόσο, ορισμένοι ερευνητές υποστή-ριξαν ότι οι αυξημένες συγκεντρώσεις 1,25(OH)2D3

δεν είναι η μοναδική αιτία για την αύξηση της εντερι-κής απορρόφησης, καθώς άλλα βιοπεπτίδια, όπως τοπεπτίδιο που σχετίζεται με την παραθορμόνη (PTHrp),η προλακτίνη, η οιστραδιόλη και το πλακουντιακό γα-λακτογόνο επίσης αυξάνονται κατά την εγκυμοσύνη[5,6]. Αυτά τα δεδομένα ενισχύονται από τις παρατη-ρήσεις σε κυοφορούντα ποντίκια, με έλλειψη βιταμί-νης D ή με απουσία του υποδοχέα της βιταμίνης D (vi-tamin D receptor - VDR), όπου καταγράφονται υψηλάποσοστά εντερικής απορρόφησης ασβεστίου [7]. Αν-τιφατικά ευρήματα έχουν, επίσης, προκύψει απο με-λέτες σχετικά με μεταβολές των συγκεντρώσεων τηςπαραθορμόνης (PTH) κατά τη διάρκεια της εγκυμο-σύνης [8,9]. Στις περισσότερες μελέτες, δεν είναι ξε-κάθαρο εάν αυτές είναι αποτέλεσμα ενός μηχανισμούπου καθοδηγείται από την εγκυμοσύνη, καθώς η υπο-βίταμίνωση D μπορεί να οδηγήσει σε μία αντισταθμι-στική αύξηση των συγκεντρώσεων της PTH. Πρόσφα-τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι ο ρόλος των μεταβο-λιτών της βιταμίνης D στην ομοιοστασία του ασβεστίουκατά την εγκυμοσύνη δεν είναι αυτός ενός απλού ρυθ-μιστή, αλλά μάλλον αποτελεί μέρος ενός περίπλοκουενδοκρινικού δικτύου, που ρυθμίζει το οστικό περι-βάλλον [10].

Οι συγκεντρώσεις της 25(OH)D θεωρούνται αξιό-πιστος δείκτης της κατάστασης της βιταμίνης D κατάτην εγκυμοσύνη. Μελέτες έδειξαν ότι οι συγκεντρώ-σεις της μητρικής βιταμίνης D σχετίζονται με αυτέςστο αίμα του ομφάλιου λώρου [11,12]. Το μόριο της25(OH)D περνά τον πλακούντα, με αποτέλεσμα οι συγ-κεντρώσεις στον ομφάλιο λώρο να βρίσκονται στο80% των μητρικών [13]. Κατά συνέπεια, ένα νεογνόμε επαρκείς συγκεντρώσεις βιταμίνης D προϋποθέτειεπάρκεια στα μητρικά αποθέματα της βιταμίνης D, ει-δικά κατά τη διάρκεια του τελευταίου τριμήνου της εγ-κυμοσύνης. Περαιτέρω μελέτες σε ζώα και ανθρώ-πους είναι απαραίτητες, προκειμένου να διερευνη-θούν οι μεταβολές στην ομοιοστασία του ασβεστίουπου σχετίζονται με την εγκυμοσύνη, καθώς και ο ακρι-βής ρόλος των μεταβολιτών της βιταμίνης D.

Απαιτήσεις σε βιταμίνη D κατά την εγκυμοσύνη

Η εγκυμοσύνη θεωρείται ως κατάσταση υψηλούκινδύνου για την ανεπάρκεια βιταμίνης D. Η ημερήσια

Σ. Καρράς και συν.

208 Oστούν

πρόσληψη βιταμίνης D, σύμφωνα με τις τρέχουσεςσυστάσεις, κυμαίνεται από 400-600 μέχρι 1500-2000IU/d ώστε να επιτευχθεί η βέλτιστη συγκέντρωση.Ωστόσο, το φυσιολογικό εύρος της 25(OH)D κατά τηνεγκυμοσύνη και τη γαλουχία είναι δύσκολο να καθο-ριστεί. Η έκθεση του Institute of Medicine (IOM) ορίζειτην ανεπάρκεια βιταμίνης D ως συγκεντρώσεις της25(OH)D<20 ng/ml (50 nmol/l) [14], ενώ νεότερεςoδηγίες απο την Endocrine Society (ES) προτείνουνσυγκεντρώσεις <30 ng/ml (75 nmol/l) [15]. Οι κύριοιλόγοι γι αυτήν την διχογνωμία προκύπτουν από τη δια-φορετική ποιότητα των πρωτογενών στοιχείων πουχρησιμοποιούνται από τους δύο οργανισμούς, καθώςτο IOM ανέλυσε μόνο τυχαιοποιημένες μελέτες(RCTs: randomized controlled trials), χωρίς να λαμ-βάνει υπ’ όψιν δεδομένα απο μελέτες παρατήρησης.

Ακόμα και με τη χρησιμοποίηση των κριτηρίων τουIOM, η επίπτωση της ανεπάρκειας της βιταμίνης D κα-τά την εγκυμοσύνη κυμαίνεται από 20-84%, σε όλοντον κόσμο, ανάλογα με γεωγραφικές και εθνικές πα-ραμέτρους. Μελέτες αναφέρουν επίπτωση της τάξηςτου 54,1% σε μαύρες και 42,1% σε λευκές έγκυεςγυναίκες στις Ηνωμένες Πολιτείες [16], 42% στη Βό-ρεια Ινδία [17] και 42% στη Νότια Ευρώπη [18]. Αξίζεινα σημειωθεί ότι τα αποτελέσματα αυτά προέρχονταιαπό παλαιότερες μελέτες, με λιγότερο αυστηρά κρι-τήρια ορισμού της ανεπάρκειας της βιταμίνης D, γε-γονός που υποδεικνύει πολύ μεγαλύτερη επίπτωσηαπό αυτήν που καταγράφηκε στο παρελθόν. Οι κύριοιλόγοι για την επιδείνωση αυτού του προβλήματος δη-μόσιας υγείας περιλαμβάνουν τις αυξημένες ανάγκεςγια βιταμίνη D κατά την εγκυμοσύνη, την αποφυγή τουήλιου, τη χρήση αντιηλιακού και την πιο σκούρα χρώ-ση του δέρματος. Σε ορισμένες χώρες, η ανεπάρκειαβιταμίνης D αποτελεί ζωτικό πρόβλημα υγείας τόσογια τη μητέρα όσο και για το παιδί, που οδηγεί στηνανάπτυξη στρατηγικών πρόληψης από οργανισμούςυγείας [10], όπως η πραγματοποίηση ελέγχων (scre-ening) σε πληθυσμούς που βρίσκονται σε υψηλό κίν-δυνο και ο εμπλουτισμός των γαλακτοκομικών προ-ϊόντων με βιταμίνη D. Αντίθετα, σε πολλές χώρες τηςΝότιας Ευρώπης, όπως η Ελλάδα, το πρόβλημα πα-ραμένει σε μεγάλο βαθμό μη αναγνωρισμένο και, επο-μένως, δεν αντιμετωπίζεται. Το παράδοξο της ανε-πάρκειας μιας ορμόνης που “προέρχεται” από τονήλιο σε ηλιόλουστες περιοχές της Ευρώπης είναι ζω-τικής σημασίας, καθώς έχει συνδεθεί με έναν αριθμόεμβρυϊκών, νεογνικών και μητρικών επιπλοκών. Η ανε-

πάρκεια της βιταμίνης D αποτέλεσε τον ερευνητικόστόχο πολλών μελετών παρατήρησης και παρέμβα-σης, οι οποίες θα συζητηθούν παρακάτω.

Επιπλοκές στην υγεία του εμβρύου και του νεογνού

Τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τις πιθανές συ-νέπειες της έλλειψης βιταμίνης D κατά τη διάρκειατης εγκυμοσύνης προέρχονται κυρίως από παλαιότε-ρες, μελέτες παρατήρησης. Σύμφωνα με αυτά, η ανε-πάρκεια της βιταμίνης D σχετίζεται με μία σειρά δυ-σμενών εκβάσεων για την υγεία της μητέρας και τουνεογνού. Τα δεδομένα από RCTs είναι ελάχιστα. Πρό-σφατα, μία συστηματική ανασκόπηση Cohrane [19]εξέτασε εάν η βιταμίνη D, μόνη της ή σε συνδυασμόμε ασβέστιο, χορηγούμενη σε έγκυες, μπορεί να βελ-τιώσει την έκβαση στη μητέρα και το νεογνό. Οι συγ-γραφείς κατέληξαν ότι δεν υπάρχουν επαρκή, υψηλήςποιότητας στοιχεία για την συστηματική εισαγωγή τωνσυμπληρωμάτων βιταμίνης D στην κλινική πράξη. Μο-λονότι απαιτούνται περισσότερες μελέτες, η προσε-κτική αξιολόγηση των δεδομένων από τις μελέτες πα-ρατήρησης και οι προσπάθειες των οργανισμών υγεί-ας κατά τα τελευταία έτη υπογραμμίζουν τη σημασίααυτού του θέματος δημόσιας υγείας. Ωστόσο, η ανε-πάρκεια της βιταμίνης D κατά την εγκυμοσύνη ακόμηπαραβλέπεται σε πολλές χώρες.

Μελέτες παρατήρησης

Οι συγκεντρώσεις της μητρικής βιταμίνης D είναιζωτικής σημασίας για την απρόσκοπτη ανάπτυξη τουεμβρύου. Μελέτες παρατήρησης αξιολόγησαν την επί-δραση της ανεπάρκειας της βιταμίνης D στη μητέρακατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης στην ομοιοστασίατου ασβεστίου στο νεογνό και στη σκελετική ανάπτυξηκατά τη γέννηση, τη νεογνική περίοδο και την παιδικήηλικία. Δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί κατά πόσο επη-ρεάζεται η ενδομήτρια σκελετική ανάπτυξη από τιςσυγκεντρώσεις της βιταμίνης D στη μητέρα [1] (Πίνα-κας 1). Η βιταμίνη D θεωρείται ως σημαντικός ρυθμι-στής της ενδομήτριας επιμετάλλωσης των οστών.Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη σε ζώα εδειξε ότι πον-τίκια με έλλειψη του VDR παρουσιάζουν σημαντικήαύξηση στην περιεκτικότητα των οστών σε ανόργαναάλατα (BMC - Βone Μineral Content) κατά τη διάρκειατης εγκυμοσύνης και φυσιολογική σκελετική ανάπτυ-ξη. Το φαινόμενο αυτό εξηγείται μέσω της αύξησης


Oστούν 209

της έκφρασης του διαύλου ΤrpV6 και της αύξησηςτης εντερικής απορρόφησης του ασβεστίου, η οποίαδιευκολύνεται από τη διατροφή που είναι εμπλουτι-σμένη με ασβέστιο και λακτόζη [20]. Εξάλλου, παιδιάτα οποία παρουσιάζουν έλλειψη της 1α-υδροξυλάσης(ραχίτιδα τύπου 1 εξαρτώμενη από τη βιταμίνη D) ήτου VDR (ραχίτιδα τύπου 2 εξαρτώμενη απο τη βιτα-μίνη D) δεν παρουσιάζουν σκελετικές ανωμαλίες [21].Παρ’ ότι αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν έναν πολύ-πλοκο ρυθμιστικό ρόλο της βιταμίνης D ενδομήτρια,δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε μελέτες σε ανθρώπους.

Η ομοιοστασία του ασβεστίου στο νεογνό και ο τρό-πος με τον οποίο επηρεάζεται από τις συγκεντρώσειςτης βιταμίνης D στη μητέρα και το ίδιο το νεογνό έχουναποτελέσει τον ερευνητικό στόχο πολλών μελετών,από τα μέσα της δεκαετίας του ’70. Πολλοί ερευνητέςανέφεραν ότι νεογνά που γεννήθηκαν από γυναίκεςμε χαμηλή πρόσληψη βιταμίνης D κατά τη διάρκειατης εγκυμοσύνης είχαν αυξημένο κίνδυνο να εμφα-νίσουν νεογνική υπασβεστιαιμία κατά τη διάρκεια της

πρώτης εβδομάδας της ζωής [22-25]. Ωστόσο, οι μέ-σες συγκεντρώσεις της 25(OH)D σε αυτές τις μελέτεςήταν εξαιρετικά χαμηλές τόσο στις ομάδες παρέμβα-σης όσο και στις ομάδες ελέγχου. Οι συγκρίσεις πραγ-ματοποιήθηκαν με βάση την καθημερινή πρόσληψηβιταμίνης D της μητέρας και όχι τις συγκεντρώσειςτης 25(OH)D στον ορό. Αυτές οι μελέτες θα μπορού-σαν να χαρακτηριστούν ως η μία πλευρά του φάσμα-τος: μια ακραία εκδήλωση μητρικού δευτεροπαθούςυπερπαραθυρεοειδισμού, που οφείλεται σε ανεπάρ-κεια βιταμίνης D κατά την εγκυμοσύνη, και εκδηλώ-νεται σε εθνικές μειονότητες, με σκούρο χρώμα δέρ-ματος. Σύμφωνα με την πρόσφατη βιβλιογραφία, ηνεογνική υπασβεστιαιμία που οφείλεται σε ανεπάρκειαβιταμίνης D, είναι ένα φαινόμενο το οποίο δεν έχειακόμη εκτιμηθεί στις πραγματικές του διαστάσεις [22-25]. Παλαιότερες μελέτες έδειξαν ότι χαμηλές μέσεςσυγκεντρώσεις βιταμίνης D σε νεογνά με βαριά μυο-καρδιοπάθεια συσχετίζονταν με υπασβεστιαιμία[26,27]. Αν και μία σχέση αιτίας - αποτελέσματος δεν

Πίν. 1. Διαταραχές που σχετίζονται με την έλλειψη βιταμίνης D κατά την κύηση.

Διαταραχή Παράμετρος που εμπλέκει την ανεπάρκεια της βιταμίνης D Μελέτες Μελέτεςπαρατήρησης παρέμβασης (Αναφορές) (Αναφορές)

Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης: έμβρυο και νεογνό

Οστική ανάπτυξη Συσχέτιση της νεογνικής ραχίτιδας και της ελαττωμένης οστικής περιεκτικότητας 32,38-41 N/Aσε ανόργανα άλατα στην οσφυική μοίρα της σπονδυλικής στήλης με χαμηλές συγκεντρώσεις μητρικής βιταμίνης D

Χαρακτηριστικά του νεογνού Συσχέτιση του χαμηλού βάρους κατά τη γέννηση και της υψηλής επίπτωσης SGA 36,44,47,48 65-67με χαμηλές συγκεντρώσεις μητρικής βιταμίνης D

Ομοιόσταση ασβεστίου Νεογνική υπασβεστιαιμία, επιληπτικές κρίσεις, διατατική μυοκαρδιοπάθεια 22,24-28 63-65,66-69Ανοσολογική ανοχή Αυξημένος κίνδυνος για διαβήτη τύπου 1, συριγμό και άσθμα 56-62 N/A

Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης: μητέρα

Προεκλαμψία Συσχέτιση σοβαρής προεκλαμψίας με χαμηλές συγκεντρώσεις μητρικής 79-84 92,93βιταμίνης D (σχετικός κίνδυνος 4,5-5,0)

Διαβήτης κύησης Συσχέτιση του σακχαρώδη διαβήτη κύησης με χαμηλές συγκεντρώσεις 71-76 91μητρικής βιταμίνης D

Καισαρική τομή Συσχέτιση της αύξησης του ποσοστού των καισαρικών τομών με χαμηλές 85-87 N/Aσυγκεντρώσεις μητρικής βιταμίνης D

Βακτηριακή κολπίτιδα Συσχέτιση της βακτηριακής κολπίτιδας με χαμηλές συγκεντρώσεις μητρικής 88,89 N/Aβιταμίνης D

Πρόωρος τοκετός Συσχέτιση του πρόωρου τοκετού με χαμηλές συγκεντρώσεις μητρικής βιταμίνης D 90 N/A

BMI: Δείκτης Μάζας Σώματος (Body Mass Index); N/A: μη διαθέσιμα; SGA: μικρα για την ηλικία κύησης (small for gestational age); VDBP: πρωτεΐνη συνδέουσα τη βιταμίνη D (vitamin D binding protein); VDR: υποδοχέας βιταμίνης D (vitamin D receptor).


210 Oστούν

έχει τεκμηριωθεί, σε άλλη μελέτη, οι κλινικές και ηχο-καρδιογραφικές ανωμαλίες σε νεογνά με ραχίτιδα καιμυοκαρδιοπάθεια αποκαταστάθηκαν μετά τη χρήσησυμπληρωμάτων βιταμίνης D και ασβεστίου [28]. Τέ-λος, μελέτες σε εγκύους με ανεπάρκεια βιταμίνης Dκαι ασβεστίου ανέφεραν περιπτώσεις συγγενούς ρα-χίτιδας, κακού σχηματισμού του σμάλτου των δοντιώνκαι πτωχής οστεοποίησης [29,30]. Αυτό το φαινόμενοδεν έχει μελετηθεί συστηματικά.

Παρ’ ότι η έλλειψη βιταμίνης D στη μητέρα έχει συν-δεθεί με ανωμαλίες του κρανίου (craniotabes) [31],αυτά τα ευρήματα δεν επιβεβαιώθηκαν σε μεταγενέ-στερες, μικρές μελέτες [32,33]. Ωστόσο, μία πρόσφα-τη μεγάλης κλίμακας ιαπωνική μελέτη [34], έδειξε ότιτο 37,3% των νεογέννητων με ανωμαλίες του κρανίουείχαν συγκεντρώσεις 25(OH)D<10 ng/ml. Τα ευρήμα-τα αυτά παρέμεναν επί ένα μήνα στην πλειονότητατων νεογνών που θήλαζαν. Το συμπέρασμα ήταν ότιη ενδομήτρια έλλειψη βιταμίνης D συνδέεται με τηνεμφάνιση ανωμαλιών του κρανίου σε φυσιολογικά νε-ογνά. Άλλες μελέτες υποδεικνύουν ότι οι σκελετικέςανωμαλίες των απογόνων, οι οποίες οφείλονται σε εν-δομήτρια έλλειψη βιταμίνης D, εκτείνονται από ελάχι-στες ανωμαλίες έως σημαντικές σκελετικές παραμορ-φώσεις, ανάλογα με τη σοβαρότητα της έλλειψης τηςβιταμίνης D στη μητέρα και στο νεογνό και την ύπαρξηάλλων παραγόντων συνοσηρότητας.

Η μέγιστη οστική μάζα που επιτυγχάνεται κατά τηνεφηβεία αποτελεί καθοριστικό παράγοντα της μηχα-νικής αντοχής των οστών, καθώς οριοθετεί τον κίν-δυνο οστεοπορωτικών καταγμάτων κατά την ενήλικηζωή [35]. Μελέτες δείχνουν ότι η έλλειψη βιταμίνης Dστη μητέρα σχετίζεται με μειωμένη επιμετάλλωση τωνοστών κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας, περιγεννη-τικής και παιδικής ηλικίας. Οι Congdon et al [32] προσ-διόρισαν την BMC (bone mineral content) σε 86 νεο-γέννητα γυναικών λευκής και κίτρινης φυλής, οι οποί-ες διαχωρίστηκαν σε δύο ομάδες, ανάλογα με τη λή-ψη ή όχι συμπληρωματάτων διατροφής. Οι συγκεν-τρώσεις 25(OH)D στο αίμα του ομφάλιου λώρου ήτανυψηλότερες στα νεογέννητα της λευκής φυλής (33,4ng/ml), ενώ η BMC δεν παρουσίαζε σημαντικές δια-φορές μεταξύ των ομάδων, παρά την ευρεία διακύ-μανση των συγκεντρώσεων της βιατμίνης D. Σύμφωναμε τα πρόσφατα κριτήρια για την επάρκεια της βιταμί-νης D (>50 nmol/l), όλες οι ομάδες των νεογνών πα-ρουσίαζαν έλλειψη βιταμίνης D.

Σε άλλη μελέτη, η ΒMC συσχετίσθηκε με υψηλό-

τερες συγκεντρώσεις βιταμίνης D στο νεογνό. Μεγάλοενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι οι συγκεν-τρώσεις της βιταμίνης D στη μητέρα συσχετίσθηκαναρνητικά με τη BMC του νεογνού [36]. Οι συγκεντρώ-σεις 25(OH)D που χρησιμοποιήθηκαν για τον ορισμότης ανεπάρκειας σε αυτήν τη μελέτη ήταν <37,5 nmol/lγια τις μητέρες και <27,5 nmol/l για τα νεογνά. Τααποτελέσματα αυτά δεν επιβεβαιώθηκαν σε μία με-λέτη, που διεξήχθη στη Γκάμπια [37]. Οι διαφορές με-ταξύ των μελετών μπορεί να οφείλονται στις διακυ-μάνσεις των συγκεντρώσεων της βιταμίνης D μεταξύπληθυσμών διαφορετικών κρατών. Οι Javaid και συ-νεργάτες [38] απέδειξαν ότι ανεπαρκείς συγκεντρώ-σεις της βιταμίνης D στην έγκυο σχετίζονται με ελατ-τωμένη οστική περιεκτικότητα σε ανόργανα άλαταστην οσφυική μοίρα της σπονδυλικής στήλης, σε παι-διά 9 ετών (Πίνακας 1). Πρόσφατα δεδομένα συσχε-τίζουν έναν δείκτη «ενδομήτριας ραχίτιδας» (metaph-yseal splaying index) με χαμηλές συγκεντρώσεις βι-ταμίνης D [39]. Επιπρόσθετοι δείκτες, όπως BMC κνή-μης και βραχύτερη απόσταση γόνατου-πτέρνας,έχουν επίσης αναφερθεί [40,41]. Σε κάθε περίπτωση,απαιτούνται καλά σχεδιασμένες RCTs χορήγησης βι-ταμίνης D κατά την εγκυμοσύνη, για να εκτιμηθούντα πιθανά οφέλη της βιταμίνης D στην οστική υγείανεογνών και παιδιών.

Τα δεδομένα από μελέτες παρατήρησης, σχετικάμε το ρόλο της ανεπάρκειας της βιταμίνης D στις αν-θρωπομετρικές παραμέτρους του νεογνού είναι αν-τικρουόμενα. Τα αρχικά δεδομένα [42,43] δεν εντό-πισαν σχέση μεταξύ των συγκεντρώσεων της 25(OH)Dή της 1,25(OH)2D3 στον ορό της μητέρας και του βά-ρους του νεογνού. Ωστόσο, οι μελέτες αυτές πιθανό-τατα επηρεάστηκαν από το μικρό αριθμό ασθενών καιτην απουσία κατάλληλης ομάδας ελέγχου, με επάρ-κεις στη βιταμίνη D. Σύμφωνα με παλαιότερα κριτήριαταξινόμησης, τα οποία εφαρμόστηκαν σε αυτές τιςμελέτες, όλες οι μητέρες παρουσίαζαν ανεπάρκειαβιταμίνης D, γεγονός που εμποδίζει την εξαγωγήασφαλών συμπερασμάτων. Σε άλλη μελέτη [44], οιχαμηλές συγκεντρώσεις της 25(OH)D στη μητέρα κα-τά τις 28η-32η εβδομάδα κύησης συσχετίστηκαν μεβραχύτερη απόσταση γονάτου-πτέρνας. Ωστόσο, με-γάλες μελέτες παρατήρησης [45,46] δεν έδειξαν σχέ-ση μεταξύ των συγκεντρώσεων της 25(OH)D στη μη-τέρα κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της εγκυ-μοσύνης και του υπολογιζόμενου βάρους του εμ-βρύου. Μία εμφωλεασμένη, μελέτη ασθενών-μαρτύ-


Oστούν 211

ρων [47] αξιολόγησε τις πιθανές επιπτώσεις των συγ-κεντρώσεων της 25(ΟΗ)D στον ορό της μητέρας στααρχικά στάδια της εγκυμοσύνης, σε 112 γυναίκες, οιοποίες γέννησαν μικρά για την ηλικία κύησης (Smallfor Gestation Age-SGA) νεογνά. Σε γυναίκες λευκήςφυλής, συγκεντρώσεις της βιταμίνης D <20 και >70nmol/l συνδέθηκαν με αυξημένο κίνδυνο SGA, απο-καλύπτοντας συσχέτιση μορφής U. Η μελέτη Amster-damn ABCD [48] υπήρξε η πρώτη ευρείας κλίμακας,πολυεθνική, μελέτη κοόρτης, η οποία ερεύνησε προ-οπτικά τη σχέση μεταξύ των συγκεντρώσεων της βι-ταμίνης D στη μητέρα και του βάρους κατά τη γέννη-ση, τον κίνδυνο για SGA και την ανάπτυξη μετά τη γέν-νηση. Οι γυναίκες χωρίσθηκαν, με βάση τις συγκεν-τρώσεις της βιταμίνης D, στις εξής ομάδες: ελλιπείς,ανεπαρκείς και επαρκείς. Η πολυπαραγοντική ανάλυ-ση έδειξε ότι οι γυναίκες με ανεπάρκεια (<29,9 nmol/l)απέκτησαν νεογνά με μικρότερο βάρος γέννησης καιεμφάνισαν υψηλότερη συχνότητα γέννησης SGA σεσύγκριση με τις γυναίκες που παρουσίαζαν επάρκειαβιταμίνης D (>50 nmol/l). Τα νεογνά παρουσίασαν επι-ταχυνόμενη ανάπτυξη κατά το πρώτο έτος της ζωής.

Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι οι επαρκείς συγκεν-τρώσεις βιταμίνης D κατά τη διάρκεια της ενδομήτριαςζωής είναι θεμελιώδους σημασίας για τη φυσιολογικήψυχομετρική και εγκεφαλική ανάπτυξη του εμβρύου[49,50]. Πρόσφατη μελέτη από την Αυστραλία έδειξεότι οι απόγονοι των γυναικών με συγκεντρώσεις25(OH)D<46 nmol/l κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύ-νης, εμφάνιζαν δύο φορές μεγαλύτερο κίνδυνο γιατην ανάπτυξη κλινικά σημαντικής γλωσσικής δυσχέ-ρειας κατά την παιδική ηλικία και την εφηβεία, σε σύγ-κριση με μητέρες με συγκεντρώσεις 25(OH)D>70nmol/l. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμαότι η ανεπάρκεια της βιταμίνης D κατά την εγκυμοσύ-νη σχετίζεται με δυσλειτουργία της γλώσσας στουςαπογόνους [51]. Πειράματα σε ζώα δείχνουν ότι η πα-ροδική, πριν τη γέννηση, υποβιταμίνωση D σχετίζεταιμε μόνιμες αλλαγές στη δομή και λειτουργία του εγ-κεφάλου, που περιλαμβάνουν μεταβολές της ντοπα-μινεργικής λειτουργίας [52]. Μια πρόσφατη, μελέτηασθενών-μαρτύρων εντόπισε σημαντική συσχέτισημεταξύ των νεογνικών συγκεντρώσεων της βιταμίνηςD και του κινδύνου σχιζοφρένειας [53]. Προηγούμε-νες μελέτες σε ανθρώπους αξιολόγησαν το φάσματων ανοσορυθμιστικών, πλειοτροπικών δράσεων τηςβιταμίνης D, ιδιαίτερα των επιδράσεων της στον εμ-βρυικό προγραμματισμό (fetal imprinting) και την εμ-

φάνιση χρονίων παθήσεων κατά την ενήλικη ζωή. Πα-λαιότερες μελέτες δείχνουν ελαττωμένο κίνδυνο ανά-πτυξης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔ1) μετά τη χο-ρήγηση βιταμίνης D κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύ-νης ή κατά την πρώιμη παιδική ηλικία (Πίνακας 1). Σεμία πρόσφατη μετα-ανάλυση, η λήψη συμπληρωμάτωνβιταμίνης D κατά το πρώτο έτος της ζωής ελλάτωσετον κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔ1 [54]. Η πρόσληψη βιταμί-νης D από τη μητέρα δεν συσχετίστηκε με αυτοανοσίατων β-κυττάρων [55]. Σε μία πρόσφατη μελέτη ασθε-νών-μαρτύρων από τη Νορβηγία, οι συγκεντρώσειςτης 25(OH)D προσδιορίσθηκαν στα τελικά στάδια τηςεγκυμοσύνης, σε 109 γυναίκες οι οποίες γέννησανπαιδιά, τα οποία ανέπτυξαν ΣΔ1 πριν την ηλικία των15 ετών. Διαπιστώθηκε δύο φορές υψηλότερος κίν-δυνος για την ανάπτυξη ΣΔ1, στους απόγονους τωνγυναικών που είχαν χαμηλότερες συγκεντρώσεις βι-ταμίνης D κατά την εγκυμοσύνη [56] σε σχέση με τιςμάρτυρες. Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα δεν επιβε-βαιώθηκαν σε μία μελέτη, η οποία ήταν εστιασμένηστις συγκεντρώσεις της 25(ΟΗ)D κατά τα πρώτα στά-δια της κύησης [57]. Οι μέσες συγκεντρώσεις της25(OH)D και στις ομάδες των ασθενών και των μαρ-τύρων ήταν ομοιόμορφα χαμηλές. Μεγάλες μελέτεςπαρατήρησεις έδειξαν μικρότερο κίνδυνο για την ανά-πτυξη άσθματος και εκζέματος κατά την παιδική ηλι-κία. Σε μία μελέτη κοόρτης, με 5-ετή παρακολούθηση,η πρόσληψη βιταμίνης D από τη μητέρα συσχετίστηκεαρνητικά με την ευαισθητοποίηση σε αλλεργιογόνατης τροφής [58]. Υψηλότερη πρόσληψη βιταμίνης Dκατά την εγκυμοσύνη συσχετίσθηκε με μικρότερο κίν-δυνο ανάπτυξης άσθματος στους απογόνους [59].Επιπρόσθετα, σε μία πρόσφατη μελέτη κοόρτης, υψη-λότερες συγκεντρώσεις 25(ΟΗ)D κατά την εγκυμοσύ-νη συσχετίστηκαν με μικρότερο κίνδυνο λοιμώξεωντου κατώτερου αναπνευστικού στους απογόνους κατάτο πρώτο έτος της ζωής αλλά όχι με την ανάπτυξη συ-ριγμού ή άσθματος κατά την παιδική ηλικία [60,61].αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώνουν τις ανοσοτροποιητι-κές δράσεις της βιταμίνης D. Οι συγκεντρώσεις τηςβιταμίνης D κατά την ενδομήτρια περίοδο μπορεί επί-σης να επηρεάσουν τη ρύθμιση του ανοσοποιητικούσυστήματος κατά την πρώιμη παιδική ηλικία [62].

Μελέτες παρέμβασης

Αρκετές μελέτες αξιολόγησαν την επίδραση τωνσυμπληρωμάτων βιταμίνης D κατά την εγκυμοσύνηστη νεογνική ανθρωπομετρία και τη μητρική και νεο-


212 Oστούν

γνική ομοιοστασία του ασβεστίου. Οι περισσότερεςαπό αυτές δεν ήταν RCTs [63,64] ή οι συγκρίσεις γι-νόταν μεταξύ διαφορετικών δόσεων βιταμίνης D [65],χωρίς τη χρήση εικονικού φαρμάκου (placebo) ή ομά-δων ελέγχου. Σε μία μελέτη στη Σκωτία, 1139 έγκυεςχωρίστηκαν σε δύο ομάδες, όπου 400 IU βιταμίνηςD2 ή εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν από τη 12 εβδο-μάδα έως το τέλος της κύησης [63]. Οι συγγραφείςανέφεραν πέντε περιπτώσεις συμπτωματικής υπασβε-στιαιμίας, όλες στην ομάδα που χορηγήθηκε το εικο-νικό φάρμακο. Σε μία άλλη RCT, 120 γυναικών κατάτον τοκετό, η ομάδα στην οποία χορηγήθηκε μεγάληδόση βίταμινης D (600.000 IU), καθώς και τα νεογνάτους, παρουσίασαν υψηλότερες συγκεντρώσεις ασβε-στίου, κατά τον έβδομο και όγδοο μήνα της κύησης,συγκριτικά με τις γυναίκες στις οποίες είτε χορηγή-θηκαν 1200 IU βιταμίνης D ή δεν χορηγήθηκαν κα-θόλου συμπληρώματα [65].

Σε πρόσφατη Cochrane μετα-ανάλυση [19], πουαφορούσε τη συγκέντρωση της βιταμίνης D κατά τηνεγκυμοσύνη, 6 RCTs θεωρήθηκαν επιλέξιμες για νασυμπεριληφθούν στην ποσοτική σύνθεση. Σε μία απόαυτές, 126 έγκυες γυναίκες έλαβαν είτε 1000 IU/dβιταμίνης D ή εικονικό φάρμακο κατά τις εβδομάδες28-32 της εγκυμοσύνης [66]. Οι συγκεντρώσεις βιτα-μίνης D στη μητέρα και στον ομφάλιο λώρο ήταν 168,0και 137,9 nmol/l, αντίστοιχα, στην ομάδα παρέμβα-σης. Καμία διαφορά στο βάρος γέννησης δεν ήτανεμφανής, παρ’ ότι υπήρξε τάση για αυξημένη επίπτω-ση SGA στην ομάδα που χορηγήθηκε εικονικό φάρ-μακο. Οι συγκεντρώσεις του ασβεστίου στη μητέραήταν υψηλότερες, ενώ οι συγκεντρώσεις στα νεογνάήταν υψηλότερες τις μέρες 3 και 6, στην ομάδα πα-ρέμβασης. Υπασβεστιαιμία στα νεογνά παρατηρήθηκεμόνο στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Αυτά τααποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν σε άλλες μελέτες[67,68], ενώ οι Mallet et al [69] δεν παρατήρησαν δια-φορές στις συγκεντρώσεις του ασβεστίου στον ομ-φάλιο λώρο μεταξύ των ομάδων παρέμβασης καιελέγχου. Να σημειωθεί ότι σε αυτήν τη μελέτη, οι συγ-κεντρώσεις της βιταμίνης D και στις δύο ομάδες ήτανχαμηλες, ενώ διεξήχθη κατά τη διάρκεια του χειμώνα[69]. Λαμβάνοντας υπ’ όψιν ολόκληρο το φάσμα τωνπαραμέτρων, οι οποίες θα μπορούσαν να επηρεά-σουν την ομοιοστασία του ασβεστίου κατά την εγκυ-μοσύνη, όπως η πρόσληψη ασβεστίου από τη μητέρα,η έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία και οι εποχιακέςδιακυμάνσεις, θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι τα

συμπληρώματα βιταμίνης D κατά τη διάρκεια της εγ-κυμοσύνης μπορούν να έχουν ευεργετικά αποτελέ-σματα στην ομοιοστασία του ασβεστίου στο νεογνό,ελαχιστοποιώντας τον κίνδυνο επιπλοκών που προ-καλούνται από την υπασβεστιαιμία και την εκδήλωσηδευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού κατά τηνπρώιμη νεογνική ζωή. Ωστόσο, περαιτέρω μελέτεςαπαιτούνται ώστε να διευκρινιστεί η ακριβής δοσο-εξαρτώμενη επίδραση και η άριστη χρονική στιγμή γιατην παρέμβαση, ώστε να βελτιστοποιηθεί η σκελετικήυγεία.

Τα δεδομένα απο τρείς RCTs [66,67,69] σχετικάμε την επίδραση των συμπληρωμάτων βιταμίνης D σταανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά του νεογνού είναιετερογενή. Τα νεογνά που γεννήθηκαν από μητέρεςοι οποίες λάμβαναν συμπληρώματα βιταμίνης D κατάτην εγκυμοσύνη έχουν λιγότερο συχνά βάρος γέννη-σης <2500 g, σε σχέση με αυτά τα οποία δεν λάμβα-ναν συμπληρώματα ή λάμβαναν εικονικό φάρμακο,παρ’ ότι η στατιστική διαφορά ήταν οριακή. Τα αποτε-λέσματα είναι παρόμοια για το μήκος κατά τη γέννησησε όλες τις μελέτες που αναφέρονται σε αυτά τα απο-τελέσματα. Η περίμετρος της κεφαλής είναι μεγαλύ-τερη στα νεογνά των οποίων οι μητέρες λάμβανανσυμπληρώματα κατά την κύηση. Ωστόσο, καθώς αυτήη παράμετρος έχει αξιολογηθεί σε δύο μελέτες μόνο[66,67], τα ευρήματα θα πρέπει να ερμηνεύονται μεπροσοχή. Μία πρόσφατη RCT [70] τυχαιοποίησε 340γυναίκες σε 400, 2000 και 4000 IU βιταμίνης D καθη-μερινά, από τις εβδομάδες 12-16 της εγκυμοσύνηςέως τον τοκετό. Όπως αναμενόταν, οι συγκεντρώσειςτης βιταμίνης D στη μητέρα και το νεογνό σχετίζοντανσημαντικά. Σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευθυντή-ριες οδηγίες της ΙΟΜ [14], 39,7% στην ομάδα των400 IU, 58,2% στην ομάδα των 2000 IU και 78,6%στην ομάδα των 4000 IU παρουσίαζαν επάρκεια σεβιταμίνη D.

Επιπλοκές στην υγεία της μητέρας και την έκ-βαση της κύησης

Μελέτες παρατήρησης

Σακχαρώδης διαβήτης της κύησης (ΣΔΚ). Η έλλει-ψη βιταμίνης D κατά τη κύηση έχει συχετισθεί με δυ-σανεξία στη γλυκόζη και ΣΔΚ (Πίνακας 1). Έχει ανα-φερθεί θετική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεωντης βιταμίνης D και την ευαισθησία στην ινσουλίνη καιτις προγευματικές και μεταγευματικές συγκεντρώσειςγλυκόζης κατά το μέσο της κύησης [71]. Το αποτέλε-


Oστούν 213

σμα αυτό έχει εκτιμηθεί αμφίδρομα, καθώς οι χαμη-λές συγκεντρώσεις βιταμίνης D έχει αποδειχθεί ότιαυξάνουν τον κίνδυνο για ΣΔΚ και, από την άλλη πλευ-ρά, οι γυναίκες με ΣΔΚ ήταν πιο πιθανό να εμφανί-σουν έλλειψη βιταμίνης D (<12,5 ng/ml) σε σύγκρισημε έγκυες μάρτυρες [72]. Επιπρόσθετα, χαμηλές(<37,5 nmol/l) συγκεντρώσεις βιταμίνης D έχουν συ-σχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο ΣΔΚ κατά το δεύτεροτρίμηνο της εγκυμοσύνης [73,74]. Σε μία πρόσφατη,εμφωλεασμένη, μελέτη ασθενών-μαρτύρων [75], οισυγκεντρώσεις 25(ΟΗ)D στον ορό κάτω από το ανώ-τερο τεταρτημόριο (<73,5 nmol/l) συσχετίστηκαν μεδύο φορές υψηλότερη πιθανότητα ανάπτυξης ΣΔΚ,αργότερα κατά την κύηση [75]. Αυτά τα ευρήματα είναισύμφωνα με τις συσχετίσεις των διαταραχών της ομοι-όστασης της γλυκόζης και της ανάπτυξης ΣΔ1 και ΣΔτύπου 2 (ΣΔ2) με τις συγκεντρώσεις της βιταμίνης D[76,77]. Ωστόσο, απαιτούνται μεγάλες RCTs σχετικάμε τη χρήση συμπληρωμάτων της βιταμίνης D, ώστενα υπογραμμισθούν οι θετικές επιδράσεις της βιταμί-νης D στην ομοιοστασία της γλυκόζης.

Προεκλαμψία. Οι διαταραχές του μεταβολισμού τηςβιταμίνης D έχουν υποδειχθεί ότι διαδραματίζουν ρό-λο στην παθογένεση της προεκλαμψίας. Στις αρχέςτης δεκαετίας του ’90, οι έγκυες γυναίκες που νόση-σαν παρουσίαζαν σημαντικά χαμηλότερες συγκεν-τρώσεις 25(OH)D σε σχέση με τις ομάδες ελέγχου[78,79] (Πίνακας 1). Εμφωλεασμένες μελέτες ασθε-νών-μαρτύρων αποκάλυψαν δύο έως πέντε φορές με-γαλύτερο κίνδυνο σοβαρής προεκλαμψίας σε γυναί-κες με έλλειψη βιταμίνης D, υποδεικνύοντας τον ρόλοτης ως ανεξάρτητου παράγοντα κινδύνου για την ανά-πτυξη προεκλαμψίας [80,81]. Επιπρόσθετα, οι συγ-κεντρώσεις της 25(ΟΗ)D έχουν αποδειχθεί ότι είναιμειωμένες σε πρώιμης εκδήλωσης, σοβαρή προ-εκλαμψία [82]. Οι Wei et al έδειξαν αντίστροφη σχέσημεταξύ των συγκεντρώσεων της 25(ΟΗ)D κατά την εγ-κυμοσύνη και την προεκλαμψία [83]. Ωστόσο, δεν εί-ναι όλες οι μελέτες σύμφωνες με αυτά τα αποτελέ-σματα. Σε μία μελέτη κοόρτης στον Καναδά, 221 εγ-κύων, καμία τέτοια συσχέτιση δεν ήταν εμφανής [84].Παρ’ ότι μια ισχυρή θεωρητική βάση μεταξύ της κα-τάστασης της βιταμίνης D κατά την κύηση και της επί-δρασης της σε υπερτασικές διαταραχές είναι εμφα-νής, οι διαθέσιμες μελέτες διαφέρουν σημαντικά στοσχεδιασμό τους, καθώς και στον ορισμό της κατάστα-σης της βιταμίνης D, παράμετροι οι οποίοι επηρεάζουντην ερμηνεία των δεδομένων.

Καισαρική τομή. Σε πρόσφατη μελέτη διαπιστώθηκεότι οι χαμηλές συγκεντρώσεις βιταμίνης D κατά τοντοκετό σχετίζονται με τετραπλάσια αύξηση του κινδύ-νου πραγματοποίησης καισαρικής τομής [85]. Αυτά τααποτελέσματα είναι σε αντίθεση με μία προηγούμενημελέτη [86]. Οι συγκεντρώσεις της 25(OH)D στον ορότης μητέρας κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνουήταν παρόμοιες μεταξύ γυναικών, οι οποίες στη συνέ-χεια είχαν κολπικό τοκετό και των γυναικών που γέν-νησαν με εκλεκτική ή επείγουσα καισαρική τομή [87].

Άλλα αποτελέσματα που σχετίζονται με την εγκυ-μοσύνη. Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος βακτη-ριακής κολπίτιδας, κατά την αρχή της εγκυμοσύνης[88] (Πίνακας 1). Σε μία μεγάλη μελέτη παρατήρησης,η βακτηριακή κολπίτιδα κατά την κύηση συσχετίσθηκεμε συγκεντρώσεις 25(ΟΗ)D<75 nmol/l [89]. Η κολπί-τιδα, σε παθοφυσιολογική βάση, μπορεί να οδηγήσεισε πρόωρο τοκετό. Σε μία πρόσφατη μελέτη [90], έγ-κυες γυναίκες με επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό εί-χαν σημαντικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις 25(ΟΗ)Dσε σχέση με τις γυναίκες με φυσιολογικό τοκετό(11,2±3,2 έναντι 15,6±5,1 ng/ml).

Mελέτες παρέμβασης

Τα στοιχεία σχετικά με τη χορήγηση συμπληρωμά-των βιταμίνης D κατά τη διάρκεια της κύησης είναι λί-γα. Σε μία μικρή, πιλοτική μελέτη αναφέρθηκε βελ-τίωση στις συγκεντρώσεις της γλυκόζης και της ινσου-λίνης [91] σε γυναίκες με ΣΔΚ, μετά την ενδοφλέβιακαι από του στόματος χορήγηση συμπληρωμάτων1,25(ΟΗ)2D3. Άλλες μελέτες με συμπληρώματα έδει-ξαν προστατευτικές επιδράσεις έναντι της προεκλαμ-ψίας [92,93]. Μία από αυτές [92] μελέτησε 23.423 άτο-κες γυναίκες, στη Νορβηγία. Η χορήγηση συμπληρω-μάτων βιταμίνης D (400-600 IU/d) είχε ως αποτέλεσματη μείωση του κινδύνου ανάπτυξης προεκλαμψίας κα-τά 27%. Πρόσφατα, μία RCT [94] ανέφερε βελτίωσηστη βαρύτητα δυσμηνόρροιας μετά από δίμηνη πε-ρίοδο παρακολούθησης, η οποία ακολούθησε εφάπαξδόση 300.000 IU βιταμίνης D, σε σχέση με τις γυναί-κες στις οποίες χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Ωστό-σο, τα δεδομένα αυτά πρέπει να επιβεβαιωθούν σεRCTs, ώστε να ενσωματωθούν στη καθημερινή κλινι-κή πρακτική. Μέχρι αυτά τα στοιχεία να είναι διαθέσι-μα, η βελτιστοποίηση των συγκεντρώσεων της βιταμί-νης D στις έγκυες μητέρες, σύμφωνα με τις σύγχρο-νες κατευθυντήριες γραμμές, θα μπορούσε να προ-σφέρει μια αποτελεσματική προσέγγιση.


214 Oστούν

Συμπεράσματα

Η παθοφυσιολογία των διαταραχών που οφείλονταιστην έλλειψη της βιταμίνης D κατά την κύηση δεν έχειπλήρως διευκρινισθεί. Δεδομένου ότι τα στοιχεία δενείναι επαρκή, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες προκει-μένου να διευκρινισθεί η ακριβής δοσολογία και οβέλτιστος χρόνος χορήγησης της βιταμίνης D, για τα

καλύτερα δυνατά αποτελέσματα στη σκελετική υγεία.Έως τότε, πρέπει να γίνεται προσεκτική αξιολόγησητων κλινικών παραμέτρων, όπως η καθημερινή πρόσ-ληψη βιταμίνης D, η χρώση του δέρματος, η χρήσηφαρμάκων και η έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία,ώστε να χρησιμοποιηθούν στη συμβουλευτική των εγ-κύων γυναικών και να προληφθούν οι αρνητικές επι-δράσεις στην υγεία της μητέρας και του νεογνού.


1. Kovacs CS (2008). Vitamin D in pregnancy andlactation: maternal, fetal, and neonatal outcomesfrom human and animal studies. Am J Clin Nutr88:520S.

2. Specker B (2004). Vitamin D requirements duringpregnancy. Am J Clin Nutr 80 suppl:1740S.

3. Ritchie LD, Fung EB, Halloran BP, Turnlund JR,Van Loan MD, Cann CE, et al (1998). A longitu-dinal study of calcium homeostasis during humanpregnancy and lactation and after resumption ofmenses. Am J Clin Nutr 67:693.

4. Turner M, Barre PE, Benjamin A, Goltzman D,Gascon-Barre M (1988). Does the maternal kid-ney contribute to the increased circulating 1,25-dighydroxyvitamin D concentrations during preg-nancy? Miner Electrolyte Metab 246.

5. Kovacs CS (2001). Calcium and bone metabo-lism in pregnancy and lactation. J Clin EndocrinolMetab 86:2344.

6. Pahuja DN, DeLuca HF (1981). Stimulation of in-testinal calcium transport and bone calcium mo-bilization by prolactin in vitamin D-deficient rats.Science 214:1038.

7. Brommage R, Baxter DC, Gierke LW (1990). Vi-tamin D-independent intestinal calcium and phos-phorus absorption during preproduction. Am JPhysiol 259:G631.

8. Ritchie LD, Fung EB, Halloran BP, Turnlund JR,Van Loan MD, Cann CE, et al (1998). A longitu-dinal study of calcium homeostasis during human

AλληλογραφίαΔημήτριος Γ. Γουλής,

Α’ Μαιευτική - Γυναικολογική Κλινική ΑΠΘ, ΓΝΘ «Παπαγεωργίου», Περιφερειακή Οδός, Νέα Ευκαρπία,

ΤΚ 564 03, Θεσσαλονίκη E-mail: [email protected]

CorrespondenceDimitrios Goulis,First Department of Obstetrics and Gynecology, Aristotle University of Thessaloniki, "Papageorgiou" General Hospital,Ring Road, Nea Efkarpia, PC 564 03, Thessaloniki, GreeceE-mail: [email protected]

pregnancy and lactation and after resumption ofmenses. Am J Clin Nutr 67:693.

9. Davis OK, Hawkins DS, Robin LP, et al (1988).Serum parathyroid hormone in pregnant womendetermined by an immune-radiometric assay forintact PTH. J Clin Endocrinol Metab 67:850.

10. Taylor S, Wagner C, Hollis B (2010). Vitamin D d-eficiency in pregnancy and lactation and healthconsequences. Nutrition and Health: Vitamin DSpringer Science p 615.

11. Maghbooli Z, Hossein-Nezhad A, Shafaei AR,Karimi F, Madani FS, Larijani B (2010). VitaminD status in mothers and their newborns in Iran.Nutrients 2:389.

12. Markestad T, Aksnes L, Ulstein M, Aarskog D(1984). 25-Hydroxyvitamin D and 1,25-dihydrox-yvitamin D of D2 and D3 origin in maternal andumbilical cord serum after vitamin D2 supple-mentation in human pregnancy. Am J Clin Nutr40:1057.

13. Pérez-López FR (2007). Vitamin D: the secos-teroid hormone and human reproduction. Gy-necol Endocrinol 23:13.

14. Institute of Medicine (2011). Dietary reference in-takes for calcium and vitamin D. Committee toreview dietary reference intakes for calcium andvitamin D. Washington, DC: National AcademiesPress, Institute of Medicine, 2011.

15. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gor-don CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH,Weaver CM (2012). Guidelines for preventing andtreating vitamin D deficiency and insufficiency


Oστούν 215

revisited. J Clin Endocrinol Metab [Epub aheadof print].

16. Bodnar LM, Simhan HN, Powers RW, Frank MP,Cooperstein E, Roberts JM (2007). High preva-lence of vitamin D insufficiency in black and whitepregnant women residing in the northern UnitedStates and their neonates. J Nutr 137:447.

17. Sahu M, Bhatia V, Aggarwal A, Rawat V, SaxenaP, Pandey A, Das V (2009). Vitamin D deficiencyin rural girls and pregnant women despite abun-dant sunshine in northern India. Clin Endocrinol(Oxf) 70:680.

18. Nicolaidou P, Hatzistamatiou Z, PapadopoulouA, Kaleyias J, Floropoulou E, Lagona E, TsagrisV, Costalos C, Antsaklis A (2006). Low vitamin Dstatus in mother-newborn pairs in Greece. CalcifTissue Int 78:337.

19. De-Regil LM, Palacios C, Ansary A, Kulier R,Pena-Rosas JP (2012). Vitamin D supplementa-tion for women during pregnancy. CochraneDatabase Syst Rev 15:2.

20. Fudge NJ, Kovacs CS (2010). Pregnancy up-reg-ulates intestinal calcium absorption and skeletalmineralization independently of the vitamin D re-ceptor Endocrinology 151:886.

21. Bouillon R, Erstuyf A, Mathieu C et al (2006). Vi-tamin D resistance. Best Pract Res EndocrinolMetabol 20:627.

22. Purvis RJ, Barrie WJ, MacKay GS, Wilkinson EM,Cockburn F, Belton NR (1973). Enamel hypopla-sia of the teeth associated with neonatal tetany:a manifestation of maternal vitamin-D deficiency.Lancet 13(7833):811.

23. Paunier L, Lacourt G, Pilloud P, Schlaeppi P,Sizonenko PC (1978). 25-hydroxyvitamin D andcalcium levels in maternal, cord and infant serumin relation to maternal vitamin D intake. Helv Pae-diatr Acta 33:95.

24. Ahmed I, Atiq M, Iqbal J, Khurshid M, WhittakerP (1995). Vitamin D deficiency rickets in breast-fed infants presenting with hypocalcaemicseizures. Acta Paediatr 84:941.

25. Jacobsen BB, Terslev E, Lund B, Sørensen OH(1978). Neonatal hypocalcaemia associated withmaternal hyperparathyroidism. New pathogenet-ic observations. Arch Dis Child 53:308.

26. Maiya S, Sullivan I, Allgrove J, Yates R, MaloneM, Brain C, Archer N, Mok Q, Daubeney P, Tulloh

R, Burch M (2008). Hypocalcaemia and vitaminD deficiency: an important, but preventable,cause of life-threatening infant heart failure. Heart94:581.

27. Verma S, Khadwal A, Chopra K, Rohit M, SinghiS (2011). Hypocalcemia nutritional rickets: a cur-able cause of dilated cardiomyopathy. J Trop Pe-diatr 57:126.

28. Uysal S, Kalayci AG, Baysal K (1999). Cardiacfunctions in children with vitamin D deficiencyrickets. Pediatr Cardiol 20:283.

29. Rusell JGB, Hill LF (1974). True fetal rickets. BrRadiol 47:732.

30. Moncrief M, Fadahunsi TO (1974). Congenitalrickets due to maternal vitamin D deficiency. ArchDis Child 49:810.

31. Reif S, Katzir Y, Eisenberg Z, Weisman Y (1988).Serum 25-hydroxyvitamin D levels in congenitalcraniotabes. Acta Paediatr Scand 77:167.

32. Congdon P, Horsman A, Kirby PA, Dibble J,Bashir T (1983). Mineral content of the forearmsof babies born to Asian and white mothers. BrMed J (Clin Res Ed) 16;286(6373):1233.

33. Kokkonen J, Koivisto M, Lautala P, Kirkinen P(1983). Craniotabes in normal newborns: The ear-liest sign of subclinical vitamin D deficiency. JPerinat Med 11:127.

34. Yorifuji J, Yorifuji T, Tachibana K, Nagai S, KawaiM, Momoi T, Nagasaka H, Hatayama H, Naka-hata T (2008). Craniotabes in normal newborns:the earliest sign of subclinical vitamin D deficien-cy. J Clin Endocrinol Metab 93:1784.

35. Cooper C, Westlake S, Harvey N, Dennison E(2009). Developmental origins of osteoporoticfracture. Adv Exp Med Biol 639:217.

36. Mannion CA, Gray-Donald K, Koski KG (2006).Association of low intake of milk and vitamin Dduring pregnancy with decreased birth weight.CMAJ 174:1273.

37. Prentice A, Jarjou LM, Goldberg GR, Bennett J,Cole TJ, Schoenmakers I (2009). Maternal plas-ma 25-hydroxyvitamin D concentration and birth-weight, growth and bone mineral accretion ofGambian infants. Acta Paediatr 98:1360.

38. Javaid MK, Crozier SR, Harvey NC, Gale CR,Dennison EM, Boucher BJ (2006). Maternal vita-min D status during pregnancy and childhoodbone mass at age 9 years: a longitudinal study.


216 Oστούν

Lancet 367:36.39. Mahon P, Harvey N, Crozier S, Inskip H, Robin-

son S, Arden N, Swaminathan R, Cooper C, God-frey K; SWS Study Group (2010). Low maternalvitamin D status and fetal bone development: co-hort study. J Bone Miner Res 25:14.

40. Viljakainen HT, Saarnio E, Hytinantti T, MiettinenM, Surcel H, Mäkitie O, Andersson S, Laitinen K,Lamberg-Allardt C (2010). Maternal vitamin D s-tatus determines bone variables in the newborn.J Clin Endocrinol Metab 95:1749.

41. Viljakainen HT, Korhonen T, Hytinantti T, LaitinenEK, Andersson S, Mäkitie O, Lamberg-Allardt C(2011). Maternal vitamin D status affects bonegrowth in early childhood - a prospective cohortstudy. Osteoporos Int 22:883.

42. Markestad T, Elzouki A, Legnain M, Ulstein M,Aksnes L (1984). Serum concentrations of vita-min D metabolites in maternal and umbilical cordblood of Libyan and Norwegian women. Hum Nu-tr Clin Nutr 38:55.

43. Brunvand L, Quigstad E, Urdal P, Haug E (1996).Vitamin D deficiency and fetal growth. Early HumDev 45:27.

44. Morley R, Carlin JB, Pasco JA, Wark JD (2006).Maternal 25-hydroxyvitamin D and parathyroidhormone concentrations and offspring birth size.J Clin Endocrinol Metab 91:906.

45. Gale CR, Robinson SM, Harvey NC, Javaid MK,Jiang B, Martyn CN, Godfrey KM, Cooper C;Princess Anne Hospital Study Group (2008). Ma-ternal vitamin D status during pregnancy andchild outcomes. Eur J Clin Nutr 62:68.

46. Farrant HJ, Krishnaveni GV, Hill JC, Boucher BJ,Fisher DJ, Noonan K, Osmond C, Veena SR, FallCH (2009). Vitamin D insufficiency is common inIndian mothers but is not associated with gesta-tional diabetes or variation in newborn size. EurJ Clin Nutr 63:646.

47. Bodnar LM, Catov JM, Zmuda JM, Cooper ME,Parrott MS, Roberts JM, Marazita ML, SimhanHN (2010). Maternal serum 25-hydroxyvitamin Dconcentrations are associated with small-for-gestational age births in white women. J Nutr140:999.

48. Leffelaar ER, Vrijkotte TG, van Eijsden M (2010).Maternal early pregnancy vitamin D status in re-lation to fetal and neonatal growth: results of the

multi-ethnic Amsterdam born children and theirdevelopment cohort. Br J Nutr 104:108.

49. Eyles DW, Feron F, Cui X, Kesby JP, Harms LH,Ko P, McGrath JJ, Burne TH (2009). Develop-mental vitamin D deficiency causes abnormalbrain development. Psychoneuroendocrinology34(Suppl 1):S247.

50. Eyles DW, Burne TH, McGrath JJ (2012). VitaminD: effects on brain development, adult brain func-tion and the links between low levels of vitaminD and neuropsychiatric disease. Front Neuroen-docrinol [Epub ahead of print].

51. Whitehouse AJ, Holt BJ, Serralha M, Holt PG,Kusel MM, Hart PH (2012). Maternal serum vita-min D levels during pregnancy and offspring neu-rocognitive development. Pediatrics 129:485.

52. McGrath JJ, Burne TH, Féron F, Mackay-Sim A,Eyles DW (2010). Developmental vitamin D defi-ciency and risk of schizophrenia: a 10-year up-date Schizophr Bull 36:1073.

53. McGrath JJ, Eyles DW, Pedersen CB, AndersonC, Ko P, Burne TH, Norgaard-Pedersen B,Hougaard DM, Mortensen PB (2010). Neonatalvitamin D status and risk of schizophrenia: a pop-ulation-based case-control study. Arch Gen Psy-chiatry 67:889.

54. Zipitis CS, Akobeng AK (2008). Vitamin D sup-plementation in early childhood and risk of type1 diabetes: a systematic review and meta-analy-sis. Arch Dis Child 93:512.

55. Marjamäki L, Niinistö S, Kenward MG, UusitaloL, Uusitalo U, Ovaskainen ML, Kronberg-KippiläC, Simell O, Veijola R, Ilonen J, Knip M, VirtanenSM (2010). Maternal intake of vitamin D duringpregnancy and risk of advanced beta cell autoim-munity and type 1 diabetes in offspring. Dia-betologia 53:1599.

56. Sørensen IM, Joner G, Jenum PA, Eskild A, Tor-jesen PA, Stene LC (2012) Maternal serum levelsof 25-hydroxy-vitamin D during pregnancy andrisk of type 1 diabetes in the offspring. Diabetes61:175.

57. Miettinen ME, Reinert L, Kinnunen L, HarjutsaloV, Koskela P, Surcel HM, Lamberg-Allardt C,Tuomilehto J (2012). Serum 25-hydroxyvitaminD level during early pregnancy and type 1 dia-betes risk in the offspring. Diabetologia 55:1291.

58. Nwaru BI, Ahonen S, Kaila M, Erkkola M, Haapala


Oστούν 217

AM, Kronberg-Kippilä C, Veijola R, Ilonen J,Simell O, Knip M, Virtanen SM (2010). Maternaldiet during pregnancy and allergic sensitizationin the offspring by 5 yrs of age: a prospective co-hort study. Pediatr Allergy Immunol 21(1 Pt 1):29.

59. Camargo CA Jr, Ingham T, Wickens K, ThadhaniR, Silvers KM, Epton MJ, Town GI, PattemorePK, Espinola JA, Crane J; New Zealand Asthmaand Allergy Cohort Study Group (2011). Cord-blood 25-hydroxyvitamin D levels and risk of res-piratory infection, wheezing, and asthma. Pedi-atrics 127:e180.

60. Morales E, Romieu I, Guerra S, Ballester F, Re-bagliato M, Vioque J, Tardón A, Rodriguez DelhiC, Arranz L, Torrent M, Espada M, BasterrecheaM, Sunyer J; INMA Project (2012). Maternal vita-min D status in pregnancy and risk of lower res-piratory tract infections, wheezing, and asthmain offspring. Epidemiology 23:64.

61. Rochat MK, Ege MJ, Plabst D, et al (2009). Ma-ternal vitamin D intake during pregnancy increas-es gene expression of ILT3 and ILT4 in cordblood. Clin Exper Allergy 40:786.

62. Chi A, Wildfire J, McLoughlin R, Wood RA,Bloomberg GR, Kattan M, Gergen P, Gold DR,Witter F, Chen T, Holick M, Visness C, Gern J,O'Connor GT (2011). Umbilical cord plasma 25-hydroxyvitamin D concentration and immunefunction at birth: the Urban Environment andChildhood Asthma study. Clin Exp Allergy41:842.

63. Cockburn F, Belton NR, Purvis RJ, Giles MM,Brown JK, Turner TL, Wilkinson EM, Forfar JO,Barrie WJ, McKay GS, Pocock SJ (1980). Mater-nal vitamin D intake and mineral metabolism inmothers and their newborn infants Br Med J281(6232):11.

64. Sahu M, Das V, Aggarwal A, Rawat V, Saxena P,Bhatia V (2009). Vitamin D replacement in preg-nant women in rural north India: a pilot study. EurJ Clin Nutr 63:1157.

65. Marya RK, Rathee S, Lata V, Mudgil S (1981). Ef-fects of vitamin D supplementation in pregnancy.Gynecol Obstet Invest 12:155.

66. Brooke OG, Brown IR, Bone CD, Carter ND,Cleeve HJ, Maxwell JD, Robinson VP, WinderSM (1980). Vitamin D supplements in pregnantAsian women: effects on calcium status and fetal

growth. Br Med J 280(6216):751.67. Marya RK, Rathee S, Dua V, Sangwan K (1988).

Effect of vitamin D supplementation during preg-nancy on foetal growth. Indian J Med Res 88:488.

68. Delvin EE, Salle BL, Glorieux FH, Adeleine P,David LS (1986) Vitamin D supplementation dur-ing pregnancy: effect on neonatal calcium home-ostasis. J Pediatr 109:328.

69. Mallet E, Gügi B, Brunelle P, Hénocq A, BasuyauJP, Lemeur H (1986). Vitamin D supplementationin pregnancy: a controlled trial of two methods.Obstet Gynecol 68:300.

70. Hollis BW, Wagner CL (2004). Assessment of di-etary vitamin D requirements during pregnancyand lactation Am J Clin Nutr 79:717-.

71. Clifton-Bligh RJ, McElduff P, McElduff A (2008).Maternal vitamin D deficiency, ethnicity and ges-tational diabetes. Diabet Med 25:678.

72. Maghbooli Z, Hossein-Nezhad A, Karimi F,Shafaei AR, Larijani B (2008). Correlation be-tween vitamin D3 deficiency and insulin resist-ance in pregnancy. Diabetes Metab Res Rev24:27.

73. Baker AM, Haeri S, Camargo CA, Stuebe AM,Boggess KA (2012). First trimester maternal vi-tamin D status and risk for gestational diabetesmellitus: a nested case-control study. DiabetesMetab Res Rev 28(2):164.

74. Zhang C, Qiu C, Hu FB, David RM, van Dam RM,Bralley A, Williams MA (2008). Maternal plasma25-hydroxyvitamin D concentrations and the riskfor gestational diabetes mellitus. PLoS One3:e3753.

75. Parlea L, Bromberg IL, Feig DS, Vieth R, MermanE, Lipscombe LL (2012). Association betweenserum 25-hydroxyvitamin D in early pregnancyand risk of gestational diabetes mellitus. DiabetMed 29:e25.

76. Hurskainen AR, Virtanen JK, Tuomainen TP, Nur-mi T, Voutilainen S (2012). Association of serum25-hydroxyvitamin D with type 2 diabetes andmarkers of insulin resistance in a general olderpopulation in Finland. Diabetes Metab Res Rev28:418.

77. Kayaniyil S, Retnakaran R, Harris SB, Vieth R,Knight JA, Gerstein HC, Perkins BA, Zinman B,Hanley AJ (2011). Prospective associations of vi-tamin D with β-cell function and glycemia: the


218 Oστούν

PROspective Metabolism and ISlet cell Evalua-tion (PROMISE) cohort study. Diabetes 60:2947.

78. August P, Marcaccio B, Gertner JM, Druzin ML,Resnick LM, Laragh JH (1992). Abnormal 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism in preeclampsia.Am J Obstet Gynecol 166:1295.

79. Seely EW, Wood RJ, Brown EM, Graves SW(1992). Lower serum ionized calcium and abnor-mal calciotropic hormone levels in preeclampsia.J Clin Endocrinol Metab 74:1436.

80. Halhali A, Tovar AR, Torres N, Bourges H,Garabedian M, Larrea F (2000). Preeclampsia isassociated with low circulating levels of insulin-like growth factor I and 1,25-dihydroxyvitamin Din maternal and umbilicalcord compartments. JClin Endocrinol Metab 85:1828.

81. Bodnar LM, Catov JM, Simhan HN, Holick MF,Powers RW, Roberts JM (2007). Maternal vitaminD deficiency increases the risk of preeclampsia.J Clin Endocrinol Metab 92:3517.

82. Robinson CJ, Alanis MC, Wagner CL, Hollis BW,Johnson DD (2010). Plasma 25-hydroxyvitaminD levels in early-onset severe preeclampsia. AmJ Obstet Gynecol 203:366.e361.

83. Wei SQ, Audibert F, Hidiroglou N, Sarafin K,Julien P, Wu Y, Luo ZC, Fraser WD (2012). Lon-gitudinal vitamin D status in pregnancy and therisk of pre-eclampsia. BJOG 119:832.

84. Shand AW, Nassar N, Von Dadelszen P, InnisSM, Green TJ (2010). Maternal vitamin D statusin pregnancy and adverse pregnancy outcomesin a group at high risk for pre-eclampsia. BJOG117:1593.

85. Merewood A, Mehta SD, Chen TC, Bauchner H,Holick MF (2009). Association between vitaminD deficiency and primary cesarean section. J ClinEndocrinol Metab 94:940.

86. Brunvand L, Shah SS, Bergström S, Haug E

(1998). Vitamin D deficiency in pregnancy is notassociated with obstructed labor. A study amongPakistani women in Karachi. Acta Obstet Gy-necol Scand 77:303.

87. Savvidou MD, Makgoba M, Castro PT, Akolekar R,Nicolaides KH (2012). First-trimester maternal serumvitamin D and mode of delivery. Br J Nutr 24:1.

88. Hensel KJ, Randis TM, Gelber SE, Ratner AJ(2011). Pregnancy-specific association of vitaminD deficiency and bacterial vaginosis. Am J ObstetGynecol 204:41.e1.

89. Bodnar LM, Krohn MA, Simhan HN (2009). Ma-ternal vitamin D deficiency is associated withbacterial vaginosis in the first trimester of preg-nancy. J Nutr 139:1157.

90. Shibata M, Suzuki A, Sekiya T, Sekiguchi S,Asano S, Udagawa Y, Itoh M (2011). High preva-lence of hypovitaminosis D in pregnant Japanesewomen with threatened premature delivery. JBone Miner Metab 29:15.

91. Rudnicki PM, M lsted-Pedersen L (1997). Effectof 1,25-dihydroxycholecalciferol on glucose me-tabolism in gestational diabetes mellitus. Dia-betologia 40:40.

92. Haugen M, Brantsaeter AL, Trogstad L, Alexan-der J, Roth C, Magnus P, Meltzer HM (2009). Vi-tamin D supplementation and reduced risk ofpreeclampsia in nulliparous women. Epidemiol-ogy 20:720.

93. Olsen SF, Secher NJ (1990). A possible preven-tive effect of low-dose fish oil on early deliveryand pre-eclampsia: indications from a 50-year-old controlled trial. Br J Nutr 64:599.

94. Lasco A, Catalano A, Benvenga S (2012). Im-provement of primary dysmenorrhea caused bya single oral dose of vitamin D: results of a ran-domized, double-blind, placebo-controlled study.Arch Intern Med 172:367.

Oστούν 219

Ανασκόπηση(2012) 23 (4): 219-226

Aναπτυξιακά προβλήματα παιδιών και εφήβωνΧ. ΖΗΔΡΟΥ, Α. ΚΥΡΙΑΚΙΔΗΣΒ’ Ορθοπαιδική Κλινική, Γ.Ν. Παπαγεωργίου Θεσσαλονίκης

Ατελής οστεογένεση

Η ατελής οστεογένεση είναι μία σπάνια κληρονο-μούμενη διαταραχή του συνδετικού ιστού, με κύριοχαρακτηριστικό την ευθραυστότητα των οστών. Ταοστά των ασθενών με ατελή οστεογένεση (ΑΟ) μπο-ρούν να υποστούν κατάγματα χωρίς εμφανές αίτιοανεξαρτήτως ηλικίας και φύλου, ακόμη και στη διάρ-κεια της εμβρυϊκής ζωής [1].

Η ΑΟ οφείλεται σε δομικές ανωμαλίες σε κάποιο

από τα δύο γονίδια που κωδικοποιούν το κολλαγόνοΙ, τα οποία κληρονομούνται κυρίως με τον αυτοσωμι-κό επικρατούντα χαρακτήρα, με αποτέλεσμα τη δια-ταραχή της σύστασης του κολλαγόνου [2-3].

Η κλινική εικόνα παρουσιάζει διαφορετική βαρύ-τητα ανάλογα με τον τύπο, με τον αριθμό των καταγ-μάτων να ποικίλει από λίγα έως και πάνω από εκατό.Επειδή πάσχει το σύνολο του συνδετικού ιστού, πληντων καταγμάτων, η κλινική εικόνα μπορεί να περιλαμ-

Περίληψη

Η ατελής οστεογένεση είναι μια κληρονομική νόσο του συνδετικού ιστού που οφείλεται σε ποσοτική και ποιοτική διαταραχή του κολλαγόνουτύπου Ι που εντοπίζεται στο μυοσκελετικό σύστημα αλλά και σε ιστούς άλλων οργάνων και συστημάτων όπως στο σκληρό χιτώνα τουματιού. Η αντιμετώπιση είναι της νόσου είναι ιδιαίτερα πολυσύνθετη διαδικασία.Το παιδικό βρογχικό άσθμα είναι η πιο συχνή χρόνιανόσος της παιδικής ηλικίας. Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή κατέχουν τον κυρίαρχο ρόλο στην προφυλακτική αντιασθματική αγωγήκαι είναι σχετικά ασφαλή ως προς τη δράση τους στην σκελετική ανάπτυξη. Η συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών στα παιδιάεπηρεάζει δυσμενώς τη σκελετική τους ανάπτυξη με αποτέλεσμα οστεοπόρωση και κατάγματα. Η Χ φυλοσύνδετη υποφωσφοραιμικήραχίτιδα χαρακτηρίζεται από φωσφατουρία, υποφωσφαταιμία, ανάρμοστα φυσιολογικά ή χαμηλά επίπεδα 1,25(ΟΗ)2D, ραχίτιδα και οστε-ομαλακία. Στη Μεσογειακή αναιμία, το οστούν είναι ένα όργανο που πάσχει πολυπαραγοντικά και αναφερόμαστε σε οστική νόσο πασχόντωναπό μεσογειακή αναιμία. Παιδιατρικοί ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο μπορεί να εμφανίσουν οστική μεταβολική νόσο, που δεν είναιεύκολα μετρήσιμη, δεδομένου ότι σοβαρές επιπλοκές μπορεί να συμβούν και με φυσιολογική πυκνότητα.Τέλος σύνδρομο Marfan,σύνδρομο Ehlers-Danlos και σκελετικές δυσπλασίες εμφανίζουν πληθώρα εκδηλώσεων από το μυοσκελετικό και άλλα συστήματα.

Λέξεις κλειδιά: Aτελής οστεογένεση, Aναπτυξιακά προβλήματα παιδιών και εφήβων, Νεφρωσικό σύνδρομο, Σκελετική δυσπλασία

Developmental problems of children and adolescentsC. ZIDROU, A. KYRIAKIDIS2nd Orthopaedic Department, General Hospital Papageorgiou, Thessaloniki, Greece

Summary

Osteogenesis imperfecta is a genetic bone disorder. People with osteogenesis imperfecta are born with defective connective tissue,or without the ability to make it, usually because of a deficiency of Type-I collagen. Osteoporosis is increasingly recognized as a com-plication of chronic childhood illnesses, particularly when glucocorticoids (GCs) are necessary for treatment. Although the individualforms of hypophosphataemic rickets are relatively uncommon in childhood (with the exception of X-linked hypophosphataemic rickets[XLH]), the recent discoveries of their genetic defects have resulted in a greater understanding of the complexities surroundinginorganic phosphate (Pi) homeostasis and bone mineralisation. The nephrotic syndrome in children is a clinical entity with multiplecauses. The syndrome is characterized by increased glomerular membrane permeability to circulating plasma proteins chiefly albuminwith consequent heavy proteinuria and reduction in serum proteins. Marfan Syndrome, Syndrome Ehlers-Danlos, skeletal dysplasiassuch as acondroplasia, multiple hereditary exostoses etc. involve abnormally developed bones and connective tissues.

Keywords: Osteogenesis imperfecta, Osteoporosis in children, Nephrotic syndrome, Skeletal dysplasia

Χ. Ζήδρου, Α. Κυριακίδης

βάνει κύρτωση μακρών οστών χειρών/ποδών, κύφω-ση ή σκολίωση της σπονδυλικής στήλης, παραμορ-φώσεις του κρανίου, τριγωνικό πρόσωπο, χαμηλό ανά-στημα (με κοντό λαιμό), πολύ μεγάλη χαλαρότητα αρ-θρώσεων, εξαρθρήματα, αυτόματοι μώλωπες, μπλέή γκρί απόχρωση στον σκληρό των οφθαλμών, απώ-λεια ακοής (συνήθως μερική), παραμορφώσεις οδόν-των και ανεπάρκεια βαλβίδων καρδιάς. Πρόκλησηαποτελεί η διάγνωση της ήπιας ΑΟ λόγω μεγάλης ποι-κιλίας φαινοτυπικής έκφρασης (και χωρίς κανένα σύμ-πτωμα). Σε όλες τις περιπτώσεις υπάρχει γενικευμένηοστεοπενία καθ’όλη την παιδική και ενήλικο ζωή [4].

Ήδη από το 1979 είχε προταθεί από τους Sillenceκαι Rimoin [5] μία κατάταξη τεσσάρων τύπων που στησυνέχεια συμπληρώθηκε από έτερους τύπους φθά-νοντας τους επτά και πρόσφατα τους οκτώ [6].

O τύπος Ι εκδηλώνεται με μικρό αριθμό ή καθόλουκατάγματα και είναι ο συνηθέστερος και ηπιότεροςτύπος της νόσου [7]. Τα κατάγματα (συνήθως σταοστά του βραχίονα, κνήμης, άκρου ποδιού και χεριούκαι τις πλευρές) εμφανίζονται συνήθως από την ηλικίαέναρξης της βάδισης, ενώ μετά την εφηβεία η συχνό-τητά τους μειώνεται [8]. Στις γυναίκες μετά την εμμη-νόπαυση πιθανόν να αναπτυχθεί οστεοπόρωση [9].

Ο τύπος ΙΙ αποτελεί τη σοβαρότερη μορφή της νόσουκαι συχνά είναι θανατηφόρα λίγο μετά τη γέννηση λόγωαναπνευστικών επιπλοκών. Σε αυτόν τον τύπο τα κα-τάγματα είναι πολλαπλά από τη γέννηση του ασθενούς,συνυπάρχει σοβαρή παραμόρφωση των οστών, το ανά-στημα είναι κοντό και ο θώρακας μικρής χωρητικότη-τας. Το κολλαγόνο είναι κακής δομικής ποιότητας, ενώη ποσότητά του μπορεί να είναι μειωμένη.

Ο τύπος ΙΙΙ αποτελεί σοβαρή μορφή της νόσου καιαφορά κυρίως παιδιά που επέζησαν κατά τη νεογνικήπερίοδο. Μπορεί να υπάρχουν πολλαπλά κατάγματατων μακρών οστών (κατά τη γέννηση) καθώς και κα-τάγματα πλευρών που σε συνδυασμό με τον παθολο-γικό μυϊκό τόνο και τη ρήξη των αναπτυσσόμενων χόν-δρινων δομών, οδηγούν σε κύφωση και προοδευτικήσκελετική παραμόρφωση. Συμπιεστικά σπονδυλικάκατάγματα και σκολίωση απαντώνται συχνά. Η προ-σβολή του σκελετού πιθανόν να καθηλώσει τον ασθε-νή σε αναπηρικό αμαξίδιο [7].

Ο τύπος IV εκδηλώνεται με σοβαρότερη του τύπουΙΙΙ καθυστέρηση της αύξησης του σκελετού με ανά-πτυξη σκολίωσης και από τους σκληρούς χιτώνες τωνματιών κυανή απόχρωση.

Ο τύπος V εκδηλώνεται με μετρίου βαθμού ευθραυ-

στότητα των οστών με μικρή ή σημαντική καθυστέρη-ση της αύξησης του σκελετού και προεξάρχον εύρηματην παρουσία υπερτροφικού πώρου στα μακρά οστά,σε περιοχές προηγηθέντων καταγμάτων.

Ο τύπος VI είναι εξαιρετικά σπάνια μορφή της νό-σου, μετρίας βαρύτητας.Στην μετάλλωση των οστώνπαρατηρείται έλλειμμα με αποτέλεσμα τη συσσώρευ-ση σε αυτά οστεοειδούς.

Ο τύπος VII οφείλεται σε μετάλλαξη κληρονομού-μενη με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα και εκδηλώνε-ται με μετρίου βαθμού ευθραυστότητα των οστών,σχετικά χαμηλό ανάστημα, λευκό σκληρό χιτώνα μα-τιών και χωρίς προσβολή της οδοντογένεσης.

Ο τύπος VIII οφείλεται σε μετάλλαξη στο γονίδιοLEPRE1 που κωδικοποιεί τη σύνθεση της προπυλ-3υδροξυλάσης 1 και κληρονομείται με υπολειπόμενοχαρακτήρα. Χαρακτηρίζεται από σοβαρές σκελετικέςπαραμορφώσεις.

Η διαφορική διάγνωση της νόσου περιλαμβάνει τηνυποφωσφατασία, τη νεογνική νόσο Paget, το σύνδρο-μο Ehlers-Danlos, τη ραχίτιδα και άλλες κληρονομικέςδυσλειτουργίες του μεταβολισμού της βιταμίνης D, τηνόσο Cushing, την έλλειψη και δυσαπορρόφηση τουασβεστίου, την ιδιοπαθή νεογνική οστεοπόρωση καισπανιότερα το σάρκωμα [8].

Η αντιμετώπιση των παιδιών, των εφήβων και τωνενηλίκων με ΑΟ αποτελεί μια ιδιαίτερα δύσκολη καισύνθετη διαδικασία που απαιτεί την αρμονική συνερ-γασία του θεράποντα γιατρού με τους ασθενείς καιτα σημαντικά για αυτούς πρόσωπα (μέλη οικογενειών,πρόσωπα που τους φροντίζουν, εκπαιδευτικούς, συ-νεργάτες στο χώρο εργασίας ή ψυχαγωγίας κ.ά.). Ση-μαντικός είναι ο ρόλος μιας σειράς επαγγελματιώνυγείας όπως διαφόρων ειδικοτήτων γιατρούς (χει-ρουργούς, παιδιάτρους, ψυχιάτρους, οδοντιάτρουςκ.ά.) φυσικοθεραπευτές, εργοθεραπευτές, ορθοτι-κούς, νοσηλευτές, ψυχολόγους κ.ά. Απαιτείται προ-σεκτική αξιολόγηση της προσβολής του μυοσκελετι-κού, της κινητικότητας και λειτουργικής ικανότηταςκαθώς και της ψυχολογικής κατάστασης και των αναγ-κών και προτεραιοτήτων των ασθενών. Δεν πρέπει ναπαραλείπεται η εκτίμηση της οστικής μάζας των ασθε-νών με την εκτίμηση της οστικής πυκνότητας με οστε-οπυκνομετρία και μέτρηση βιοχημικών οστικών δει-κτών. Έχουμε στη διάθεσή μας μια σειρά από θερα-πευτικά μέσα όπως:1. Φυσικοθεραπεία με τη χρήση φυσικών μέσων

(όπως θερμότητας με θερμά ή ψυχρά επιθέματα,

220 Oστούν

Aναπτυξιακά προβλήματα παιδιών και εφήβων

διαθερμίες κ.ά.) ασκήσεων και ναρθήκων και κη-δεμόνων με στόχο την αποφυγή ή τον περιορισμότης ανάπτυξης συγκάμψεων και παραμορφώσεων,μυϊκής αδυναμίας και ατροφίας του μυοσκελετι-κού.

2. Κατάλληλο πρόγραμμα ψυχολογικής υποστήριξηςτων ασθενών και των μελών των οικογενειών τους[10]. Το πρόγραμμα πρέπει να εφαρμόζεται σε συν-δυασμό με το πρόγραμμα φυσικοθεραπείας και ερ-γοθεραπείας με στόχο τη βελτίωση των καθημερι-νών δραστηριοτήτων και την αντιμετώπιση ποικίλωνπροβλημάτων.

3. Σε σοβαρές περιπτώσεις παραμορφώσεων τουσκελετού ή νευρολογικής προσβολής από την πλά-τυνση της βάσεως του κρανίου θα απαιτηθεί η κα-τάλληλη χειρουργική παρέμβαση.

4. Από τη σειρά μεταναλύσεων και ανασκοπήσεωναναφέρθηκε ευνοϊκή επίδραση της χορήγησης δι-φωσφονικών ενδοφλεβίως ή από του στόματοςσχετικά με τη συγκράτηση της απώλειας οστικήςμάζας και την ελάττωση του καταγματικού κινδύνου[11-12].

Τέλος χρησιμοποιήθηκε η μεταμόσχευση αλλογε-νούς μυελού των οστών και αλλογενών μεσεγχυματι-κών κυττάρων με στόχο τη διόρθωση των γενετικώνελλειμμάτων της νόσου που οδήγησε σε επιτάχυνσητου ρυθμού σκελετικής αύξησης και την ελάττωση τουκαταγματικού κινδύνου από τους Horwitz και συν. [13].

Πάντως η θνησιμότητα της ατελούς οστεογένεσηςείναι ιδιαίτερα υψηλή συγκριτικά με άτομα της σύστοι-χης ηλικίας και φύλου από το γενικό πληθυσμό. ΟιSinger και συν. σε μελέτη 743 ασθενών αναφέρουνότι η θνησιμότητα στον τύπο ΙΙ ανέρχεται στο 100%αν και έχουν αναφερθεί ασθενείς με ιδιαίτερα προ-σεκτική ιατρική φροντίδα. Η μέση ηλικία επιβίωσηςγια το σύνολο των υπολοίπων τύπων ασθενών εκτιμή-θηκε στα 24 έτη για τους άρρενες και τα 26,8 έτη γιατα θήλεα άτομα [14].

Ασθματική βρογχίτιδα

Είναι ένα χρόνιο φλεγμονώδες νόσημα του αναπνευ-στικού συστήματος που αποτελεί σοβαρό παγκόσμιοπρόβλημα υγείας. Το παιδικό βρογχικό άσθμα είναι ηπιο συχνή χρόνια νόσος της παιδικής ηλικίας και προ-σβάλλει το 9-13% των παιδιών στην Ελλάδα. Τις τελευ-ταίες δεκαετίες η συχνότητά του εμφανίζει σημαντικήαύξηση [15]. Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή κατέ-χουν σήμερα τον κεντρικό και κυρίαρχο ρόλο στην προ-

φυλακτική αντιασθματική αγωγή. Επιτυγχάνουν σημαν-τική βελτίωση των συμπτωμάτων συνήθως με τη χορή-γηση χαμηλών δόσεων [16]. Η μακροχρόνια χρήση χα-μηλών δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σταπαιδιά δε φαίνεται να έχει αρνητική επίδραση στη σκε-λετική τους ανάπτυξη, ούτε μειώνουν την οστική πυ-κνότητα. Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή είναι ασφα-λή και αποτελεσματικά για τη μακροχρόνια θεραπείατων παιδιών με μέτριας βαρύτητας άσθμα [17].

Η βραχύχρονη συστηματική χορήγηση κορτικοστε-ροειδών απευθύνεται σε παιδιά που δεν ελέγχεται η νό-σος. Συνήθως σε οξείες προσβολές βρογχικού άσθμα-τος μπορούν να χορηγηθούν κορτικοστεροειδή από τουστόματος με βραχεία ημιπερίοδο ζωής (prezolon, me-drol) σε υψηλές δόσεις για μερικές ημέρες μέχρι να αν-τιμετωπισθεί η κρίση και ακολουθεί η σταδιακή τους μεί-ωση. Υπάρχουν όμως και περιπτώσεις όπου απαιτείταιη συνεχής συστηματική χορήγηση. Σε αυτές τις περι-πτώσεις πρέπει να χορηγούνται οι μικρότερες αποτελε-σματικές δόσεις και για το μικρότερο χρονικό διάστημα[18]. Είναι αποδεκτό ότι η συστηματική χορήγηση κορ-τικοστεροειδών στα παιδιά επηρεάζει δυσμενώς τη σκε-λετική τους ανάπτυξη επιδρώντας αρνητικά στον οστικόμεταβολισμό με αποτέλεσμα οστεοπόρωση και κατάγ-ματα. Η μακροχρόνια χρήση κορτικοστεροειδών απο-τελεί το πιο συχνό αίτιο οστεοπόρωσης στα παιδιά [19].

Προκαλούν: α/ μειωμένη παραγωγή ορμονών τουφύλου και αυξητικής ορμόνης με συνέπεια την καθυ-στέρηση της εφηβείας, της ανάπτυξης του σκελετούκαι της επιμετάλλωσης του οστού, β/ αναστολή σύν-θεσης του αυξητικού παράγοντα IGF-I, καθώς και τηςδράσης του στο κυτταρικό επίπεδο, γ/ άμεση ανασταλ-τική δράση στην οστεοβλαστική σειρά (αναστολή πολ-λαπλασιασμού πρόδρομων μορφών, αύξηση απόπτω-σης οστεοβλαστών και οστεοκυττάρων), δ/ μειωμένησύνθεση κολλαγόνου, ε/ μειωμένη έκφραση οστεο-προτεγερίνης και αυξημένη έκφραση του RANKL μεαποτέλεσμα αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητακαι οστική απορρόφηση, στ/ αρνητικό ισοζύγιο ασβε-στίου που οφείλεται σε μειωμένη εντερική απορρόφη-ση και μειωμένη επαναρρόφηση του από τους νε-φρούς, με συνέπεια αντισταθμιστική αύξηση της πα-ραθορμόνης με αποτέλεσμα την αύξηση του ρυθμούοστικής ανακατασκευής. Η παρατηρούμενη καθυστέ-ρηση της ανάπτυξης οφείλεται επίσης και στη διατα-ραχή της δομής των χονδροκυττάρων και της θεμέλιαςουσίας που προκαλείται από τα κορτικοστεροειδή.

Η διάγνωση της οστεοπόρωσης στους ενήλικες βα-

Oστούν 221


σίζεται στη μέτρηση της οστικής πυκνότητας με τη μέ-θοδο DXA στη ΣΣ και το ισχίο και η BMD εκτιμάται μεβάση την τιμή του Τ-score. Στα παιδιά εκτιμάται το Ζ-score της ΣΣ και του ισχίου και από το αποτέλεσματων μετρήσεων εκτιμάται η χαμηλότερη τιμή. Με από-λυτη τιμή τις -2 σταθερές αποκλίσεις (SD) του Ζ-score,όταν το Ζ-score είναι μικρότερο του -2 θεωρείται ωςκατώτερο του αναμενόμενου για την ηλικία, ενώ όταντο Ζ-score είναι μεγαλύτερο του -2 θεωρείται μέσα στααναμενόμενα για την ηλικία. Βέβαια η διάγνωση τηςοστεοπόρωσης για τα παιδιά και τους εφήβους δενπρέπει να βασίζεται μόνο στα αποτελέσματα της DXAαλλά και στην ύπαρξη ιστορικού κλινικού κατάγματοςμαζί με την χαμηλή οστική πυκνότητα. Σαν κλινικό κά-ταγμα θεωρείται το κάταγμα μακρών οστών κάτωάκρων ή δύο ή περισσότερα κατάγματα μακρών οστώνάνω άκρων ή συμπιεστικό σπονδυλικό κάταγμα.

Τα διφωσφονικά αποτελούν σήμερα θεραπεία πρώ-της γραμμής για την πρόληψη και θεραπεία της οστε-οπόρωσης από κορτικοστεροειδή στους ενήλικες. Οιμέχρι τώρα κλινικές μελέτες δεν είναι αρκετές για ναυποστηρίξουν τη χορήγησή τους στην οστεοπόρωσηαπό κορτικοστεροειδή στα παιδιά, καθώς δεν υπάρ-χουν αρκετά δεδομένα ως προς την ασφάλεια τουςκαι τη μακροχρόνια αποτελεσματικότητά τους [20].

Τα περισσότερα βιβλιογραφικά δεδομένα που υπάρ-χουν αναφέρονται στη χορήγηση διφωσφονικών (pa-midronate, alendronate, zoledronic) στα παιδιά με ατε-λή οστεογένεση ενώ τα δεδομένα από τη χορήγησήτους (pamidronate, alendronate) στη θεραπεία τηςοστεοπόρωσης από κορτικοστεροειδή είναι ανεπαρκή.Γι’αυτό οι ειδικοί συστήνουν την περιορισμένη χρήσητους μόνο σε παιδιά με ιστορικό κατάγματος. Ενώ δενθα πρέπει να ξεχνάμε πόσο σημαντικός είναι ο έλεγχοςτης υποκείμενης νόσου ώστε να χορηγείται η μικρό-τερη δυνατή αποτελεσματική δόση κορτικοστεροει-δούς και το μικρότερο δυνατό χρονικό διάστημα.

Χ-φυλοσύνδετη υποφωσφοραιμική ραχίτιδα

Η Χ φυλοσύνδετη υποφωσφοραιμική ραχίτιδα εμ-φανίζεται σε συχνότητα 1/20000. Η βαρύτητα της νό-σου ποικίλλει ακόμα και σε άτομα της ίδιας οικογένει-ας ενώ δεν διαφοροποιείται ανάλογα με το φύλο, δεντροποποιείται με τις γενεές και παραμένει σε βαρύ-τητα και μετά την ενηλικίωση. Χαρακτηρίζεται από φω-σφατουρία, υποφωσφαταιμία, ανάρμοστα φυσιολογι-κά ή χαμηλά επίπεδα 1,25(ΟΗ)2D, ραχίτιδα και οστε-ομαλακία. Η υποφωσφαταιμία μπορεί να είναι η μο-

ναδική εκδήλωση της νόσου, ενώ οι εκδηλώσεις απότο σκελετό μπορεί να ποικίλουν σε βαρύτητα. Η κλι-νική εικόνα της νόσου περιλαμβάνει κοντό ανάστημα,ραχίτιδα με παραμορφώσεις στα κάτω άκρα, οστικάάλγη, ενθεσοπάθεια, οδοντικά αποστήματα, ανωμα-λίες του κρανίου και σπονδυλική στένωση [21].

Πρώιμη έναρξη αγωγής με καλσιτριόλη (1-4 μg/ημε-ρησίως) και φώσφορο (1-4 g/ημερησίως) οδηγεί σεικανοποιητικά αποτελέσματα όσον αφορά τη βελτίωσητων σκελετικών ανωμαλιών και την αποκατάσταση τουρυθμού οστικής ανάπτυξης. Προσοχή όμως χρειάζε-ται στους θεραπευτικούς χειρισμούς για την πρόληψηυπερασβεστιαιμίας από τη χορήγηση καλσιτριόλης καιαπό τον δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και τηνεφρασβέστωση από τη χορήγηση φωσφόρου [22].

Η παροδική υποασβεστιαιμία λόγω της μακροχρό-νιας χορήγησης φωσφόρου θεωρείται ο κύριος πα-θογενετικός μηχανισμός για την εμφάνιση δευτερο-παθούς (SHP) και σπανιότερα τριτοπαθούς υπερπα-ραθυρεοειδισμού (THP) [23].

Επιπρόσθετα, τα χαμηλά ή ανάρμοστα φυσιολογικάεπίπεδα της 1,25(ΟΗ)2D έχουν σαν αποτέλεσμα τημειωμένη απορρόφηση ασβεστίου και φωσφόρου απότο έντερο και επαναρρόφηση από τα νεφρά ευνοών-τας επιπρόσθετα την ανάπτυξη υπερπαραθυρεοειδι-σμού. Για το λόγο αυτό συνιστάται η παράλληλη με ταφωσφορικά άλατα χορήγηση καλσιτριόλης. Τελευταίαέχει αναφερθεί και άμεση επίδραση του φωσφόρουστους παραθυρεοειδείς αδένες με αύξηση της σύν-θεσης της παραθορμόνης, μείωση της απέκκρισηςτης και πρόκληση υπερπλασίας του αδένα.

Αποτέλεσμα της ανάπτυξης υπερπαραθυρεοειδι-σμού είναι η επιδείνωση υποφωσφοραιμίας, ασβεστι-ουρίας και οστικής νόσου.

Ενώ ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός είναισυχνός, ο τριτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (THP)εμφανίζεται σπανιότερα και προκαλεί βαρειά οστεοπό-ρωση, νεφρασβέστωση και νεφρική ανεπάρκεια. Οιασθενείς με τριτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό έχουνσυνήθως πρωιμότερη έναρξη και μεγαλύτερη διάρκειαχορήγησης θεραπείας με φωσφόρο και πολύ υψηλέςδόσεις (100 mg/Kg/day). Πρώιμο σημείο έναρξης τρι-τοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού είναι τα υψηλά επί-πεδα παραθορμόνης PTH (>42 pmol/l). Για την πρό-ληψη τριτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού συνιστών-ται χαμηλές και συχνές δόσεις φωσφόρου. Η θεραπείατου τριτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού είναι χει-ρουργική αφαίρεση των παραθυρεοειδών αδένων [23].

222 Oστούν


Διαταραχές οστικού μεταβολισμού στη Μεσογειακή αναιμία

Στην Μεσογειακή αναιμία το οστούν είναι ένα όρ-γανο που πάσχει πολυπαραγοντικά, πρωτογενώς μέσαστα πλαίσια της παθοφυσιολογίας της νόσου, αλλάκαι δευτερογενώς από παράπλευρες απώλειες λόγωτων μεταγγίσεων και των άλλων θεραπευτικών παρα-γόντων. Οι διαταραχές του επίσης εξαρτώνται από τηβαρύτητα της αιματολογικής νόσου, το φύλο, την ηλι-κία και την αναπαραγωγική φάση του πάσχοντος [24].

Για το λόγο αυτό θεωρούμε λανθασμένο τον όροοστεοπόρωση, και ορθό τον όρο Οστική Νόσος τωνπασχόντων από Μεσογειακή αναιμία.

Η απόκτηση της κορυφαίας οστικής μάζας μετά τοτέλος της εφηβείας είναι προβληματική στα παιδιά μεμεσογειακή αναιμία, τα οποία από τη γέννησή τουςεκτίθενται:1. σε αυξημένη φόρτιση με σίδηρο, λόγω των μεταγ-

γίσεων και σε επίδραση της αποσιδήρωσης στουςοστεοβλάστες.

2. σε καθυστερημένη εφηβεία λόγω έλλειψης των στε-ροειδών του φύλου σαν αποτέλεσμα της δυσλει-τουργίας ή ανεπάρκειας, από την αιμοσιδήρωσητης υπόφυσης και των γονάδων.

3. σε διαταραχή της φυσιολογίας της αυξητικής ορ-μόνης.

Κατά την ενηλικίωση προστίθενται επιπλέον λόγοιεπιδείνωσης του οστού, όπως: α/ η περαιτέρω αύξηση του μυελού των οστών κατά

όγκο με αποτέλεσμα την πίεση στα οστά που τονπεριβάλλουν (μηχανική βλάβη),

β/ η ανεπάρκεια ενδοκρινών αδένων όπως ο θυροει-δής, τα β-κύτταρα του παγκρέατος, τα επινεφρίδια,οι γονάδες και τέλος δυσλειτουργία των θυρεοειδώνμε διαταραχή της ομοιοστασίας του ασβεστίου,

γ/ η άμεση βλάβη στους οστεοβλάστες από την τοξι-κότητα του σιδήρου,

δ/ η βαθμιαία επίπτωση της νόσου στην ηπατική καικαρδιακή λειτουργία, περαιτέρω επιπλέκουν τηβλαμμένη οστική ανακατασκευή,

ε/ κατά φύλο υπάρχουν επίσης διαφορές, με τις γυ-ναίκες να έχουν σχετικά μεγαλύτερη επίπτωση απότους άνδρες.

Πρωταρχικό γεγονός για την εξαρχής προγραμμα-τισμένη χαμηλή οστική μάζα είναι η συνύπαρξη γενετι-κής προδιάθεσης. Οι ερευνητές έχουν καταλήξει ότι ημειωμένη οστεοβλαστική δραστηριότητα συνδέεται με

δυσανάλογα αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα.Μέχρι τώρα η διατήρηση των ασθενών σε καλή σω-

ματική κατάσταση με την καλή αποσιδήρωση, την υπο-κατάσταση όλων των ορμονών που ανεπαρκούν ή λεί-πουν και θεραπεία των συνοδών παρενεργειών αυτήςκαθαυτής της μεσογειακής αναιμίας από τα υπόλοιπαόργανα του σώματος μαζί με τη διατήρηση της καλήςφυσικής κατάστασης αποβαίνει προς όφελος της οστι-κής νόσου.

Η εξατομικευμένη και υπό στενή παρακολούθησηπροσαρμοζόμενη υποκατάσταση των στεροειδών τουφύλου και στη συνέχεια μετά την ενηλικίωση χορήγησηδιφωσφονικών είναι η καλύτερη δυνατή θεραπευτικήαντιμετώπιση της οστικής νόσου στη μεσογειακή αναι-μία. Σύμφωνα με τις μελέτες που θεωρούν εμπλεκό-μενο το σύστημα RANK/RANKL/OPG –οστεοπροτε-γερίνης, οδηγούμαστε στη νέα κατηγορία φαρμάκωντύπου Denosumab και φυσικά στο άμεσο μέλλον καισε όλες τις άλλες κατηγορίες οστεοπαραγωγικών φαρ-μάκων, αρχής γενομένης από την τεριπαρατίδη.

Οστική νόσος σε παιδιά και εφήβους με νεφρωσικό σύνδρομο

Ως νεφρωσικό σύνδρομο (ΝΑ) ορίζεται ο συνδυα-σμός πρωτεϊνουρίας, υπολευκωματιναιμίας, υπερλι-πιδαιμίας και οιδημάτων που οφείλεται σε διαταραχέςτης διαπερατότητας της σπειραματικής μεμβράνηςγια τις πρωτεϊνες [25]. Το ιδιοπαθές νεφρωσικό σύν-δρομο αποτελεί το συνηθέστερο αίτιο νεφρωσικούσυνδρόμου στα παιδιά (περίπου 95%) και χαρακτηρί-ζεται από μη ειδικές αλλοιώσεις των νεφρών συμπε-ριλαμβανομένων των ελαχίστων αλλοιώσεων (80%),της εστιακής και τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσηςκαι της διάχυτης μεσαγγειακής υπερπλασίας. Η δια-ταραχή αφορά κυρίως στην αλβουμίνη. Άλλα αίτια νε-φρωσικού συνδρόμου σε ποσοστό μικρότερο του 5%περιλαμβάνουν το συστηματικό ερυθηματώδη λύκο,τη λοίμωξη από τον ιό HIV και τους ιούς της ηπατίτιδαςΒ και C. Τα σπειράματα εμφανίζουν σύντηξη των επι-θηλιακών ποδοκυττάρων στο ηλεκτρονικό μικροσκό-πιο, ενώ στον ανοσοφθορισμό δε διαπιστώνονται αξιό-λογες εναποθέσεις ανοσοσφαιρινών ή συμπληρώμα-τος. Ο παθογενετικός μηχανισμός του ιδιοπαθούς νε-φρωσικού συνδρόμου παραμένει αδιευκρίνιστος, ανκαι η έρευνα τα τελευταία χρόνια επικεντρώνεται στησημασία της δυσλειτουργίας των Τ-λεμφοκυττάρωνκαι παραγόντων που ρυθμίζουν τη διαπερατότητα τωναγγείων. Παρά την ανακάλυψη μεταλλάξεων σε γονί-

Oστούν 223


δια πρωτεϊνών των ποδοκυττάρων δεν υπάρχει προςτο παρόν μια θεωρία που να ενοποιεί μέχρι τώρα δε-δομένα ως προς την παθογένεια της νόσου [26].

Οι επιπτώσεις του νεφρωσικού συνδρόμου στα οστάσυσχετίζονται όχι μόνο με το ίδιο το νόσημα, όπως τηναποβολή μεγάλων ποσοτήτων βιταμίνης D από τους νε-φρούς λόγω αποβολής της δεσμευτικής πρωτεΐνης τηςβιταμίνης D, αλλά και με τα χορηγούμενα κορτικοστε-ροειδή , που αποτελούν θεραπεία πρώτης εκλογής τουνεφρωσικού συνδρόμου, καθώς και με άλλα ανοσοκα-τασταλτικά φάρμακα όπως η κυκλοσπορίνη. Η πλειονό-τητα των παιδιών με ιδιοπαθές νεφρωσικό σύνδρομοανταποκρίνεται στα κορτικοστεροειδή. Παρά το γεγονόςότι τα μισά περίπου εμφανίζουν υποτροπές, οπότε απαι-τείται η επαναχορήγηση κορτικοστεροειδών και άλλωνφαρμάκων ώστε η νόσος να είναι σε ύφεση, η νεφρικήλειτουργία παραμένει φυσιολογική και η βαρύτητα τηςνόσου εξαρτάται κυρίως από τις επιπλοκές της θεραπεί-ας που απαιτείται.

Το «ανθεκτικό στα στεροειδή ιδιοπαθές νεφρωσικόσύνδρομο» αποτελεί τις περισσότερες φορές σοβαρόπρόβλημα ως προς την αντιμετώπισή του. Περισσό-τερο από το 50% των ασθενών αυτών θα εξελιχθείσε τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια. Οι αναστο-λείς της καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη, tacrolimus)μπορεί να πετύχουν ύφεση της νόσου σε μεγάλο πο-σοστό αλλά με τον κίνδυνο της νεφροτοξικότητας. Τέ-λος σε ποσοστό 30-40% των μεταμοσχευθέντων επα-νεμφανίζεται νεφρωσικό σύνδρομο [27].

Σύνδρομο Marfan

Το σύνδρομο Marfan κληρονομείται με αυτοσωμα-τικό επικρατούντα χαρακτήρα. Η επίπτωσή του είναιμία περίπτωση κάθε 3000-10000 άτομα [28-30]. Στημέγιστη πλειονότητα των ασθενών οφείλεται σε με-ταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη σύνθεσητης fibrilin-1 που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 15q.-21.1 [31].

H διάγνωση του συνδρόμου Marfan οφείλεται στα πα-ρακάτω μείζονα διαγνωστικά κριτήρια κατά Ghent [32]:1. Σκελετικό σύστημα (≥4 κριτηρίων): τροπιδοειδής

θώρακας, χωνοειδής θώρακας, πηλίκο ανοίγματοςχεριών:ύψους σώματος >1.05, σκολίωση >20o,έκταση αγκώνα <170o, πλατυποδία, πρόπτωση μη-ριαίας κεφαλής.

2. Σκληρά μήνιγγα: Εκτασία στην οσφυοϊερή περιοχήόπως απεικονίζεται στην μαγνητική ή στην αξονικήτομογραφία.

3. Οφθαλμοί: εκτοπία των φακών4. Καρδιαγγειακό σύστημα: διάταση ανιούσης αορτής

που προσβάλλει τουλάχιστον τους κόλπους Valsava,διαχωρισμός του τοιχώματος της ανιούσας αορτής

5. Οικογενειακό/γενετικό ιστορικό: πρώτου βαθμούσυγγενείς με σύνδρομο Marfan, παρουσία μετάλ-λαξης στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη φιμπριλλίνη1 (FBN-1).

Για τη διάγνωση εξατομικευμένα της κάθε περίπτω-σης απαιτείται η παρουσία κριτηρίων τουλάχιστον δύοδιαφορετικών συστημάτων και η προσβολή ενός τρί-του συστήματος. Για τη διάγνωση συγγενούς ενός πά-σχοντος από σύνδρομο Marfan απαιτείται η παρουσίαενός κριτηρίου σε ένα σύστημα και η προσβολή ενόςδεύτερου συστήματος.

Η αντιμετώπιση είναι σύνθετη διαδικασία και απαι-τείται η συνεργασία μιας σειράς επαγγελματιών υγείας(χειρουργούς, παιδιάτρους, ψυχιάτρους, κ.ά.), φυσι-κοθεραπευτές, εργοθεραπευτές, νοσηλευτές, ψυχο-λόγους κ.ά.

Σύνδρομο Ehlers-Danlos

Το σύνδρομο Ehlers-Danlos οφείλεται σε διαταρα-χή της παραγωγής των τύπων Ι, ΙΙΙ, IV, V κολλαγόνωνινών (ανάλογα με τον τύπο του συνδρόμου. Έχουναναφερθεί 10 τύποι [33-35].

Οι τύποι που εμφανίζουν εκδηλώσεις από το μυο-σκελετικό σύστημα είναι:

Τύπος ΙΙΙ (υπερελαστικότητας). Κληρονομείται κατάτον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και εκ-δηλώνεται με ήπια χαλαρότητα/αρθραλγίες των αρ-θρώσεων που πιθανόν να χρονίσουν και λέπτυνσηδέρματος χωρίς όμως τάση για έντονη ουλοποίηση.

Τύπος V. Κληρονομείται κατά φυλοσύνδετο τρόποκαι εκδηλώνεται με χαλαρότητα αρθρώσεων και δέρ-ματος.

Τύπος VI (οφθαλμο-σκολιωτικός). Κληρονομείταικατά αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο και εκδηλώ-νεται με χαλαρότητα δέρματος και αρθρώσεων, σο-βαρή κυφοσκολίωση, ήπια αραχνοδακτυλία, ευθραυ-στότητα των ιστών του ματιού ή αποκόλληση του αμ-φισβληστροειδούς και γλαύκωμα [33-35].

Τύπος VII (πολλαπλή συγγενής αρθροχάλαση). Εκ-δηλώνεται με χαμηλό ανάστημα, ιδιαίτερα στρογγυλούσχήματος πρόσωπο, υποπλασία, του μέσου τμήματοςτου προσώπου, μικρογναθία, χαλαρότητα αρθρώσεωνκαι δέρματος.

Τύπος X, o οποίος κληρονομείται κατά τρόπο αυτο-

224 Oστούν


σωματικό υπολειπόμενο και εκδηλώνεται με χαλαρότητααρθρώσεων και δέρματος και πετεχειώδεις αιμορραγίεςλόγω ανώμαλης συσσώρευσης αιμοπεταλίων.

Αντιμετώπιση: Υπάρχει ανάγκη έγκαιρης διάγνωσηςκαι αξιολόγησης του ασθενούς. Εξηγούμε στους ασθε-νείς και τους γονείς-προκειμένου για παιδιά- τη φύσηκαι την πορεία του συνδρόμου. Πρέπει να γίνεται η κα-τάλληλη γενετική συμβουλευτική παρέμβαση λόγω τηςκληρονομικότητας του συνδρόμου. Προσεκτική περι-ποίηση/συρραφή τραυμάτων δέρματος με παραμονήπιθανόν των ραμμάτων περισσότερο χρόνο του συνή-θους. Αποφυγή καταπόνησης των αρθρώσεων καιασκήσεις μυϊκής ενδυνάμωσης σε περιπτώσεις χαλα-ρότητας των αρθρώσεων, οφθαλμολογική εκτίμηση καιπαρέμβαση σε περιπτώσεις οφθαλμικής προσβολής,ορθοπαιδική αντιμετώπιση της σκολίωσης και άλλωνσκελετικών παραμορφώσεων όπως πλατυποδία.

Σκελετικές δυσπλασίες

Πρόκειται για ομάδα παθήσεων που οφείλονται σεπροσβολή της σύνθεσης του κολλαγόνου τύπου ΙΙ απόμεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν τη σύνθεσή του.1. Αχονδροπλασία. Κληρονομείται συνήθως κατά

πρότυπο αυτοσωματικό επικρατητικό χαρακτήρακαι αποτελεί τη συνηθέστερη μορφή των σκελετι-

κών δυσπλασιών. Η επίπτωσή της εκτιμήθηκε στημία περίπτωση κάθε 15.000-40.000 γεννήσεις ζών-των νεογνών [36]. Κλινικά εκδηλώνεται με χαμηλόανάστημα με φυσιολογικού μήκους κορμό, μεγά-λου μεγέθους κεφάλι, προβολή μετωπιαίων οστών,θωρακο-οσφυϊκή κύφωση με σφηνοειδή παραμόρ-φωση σπονδυλικών σωμάτων [37], ραιβότητα γό-νατος, υπεξάρθρημα επιγονατίδας [38].

2. H σπονδυλοεπιφυσιακή δυσπλασία. Κληρονομείταισυνήθως με αυτοσωματικό επικρατητικό χαρακτή-ρα, εκδηλώνεται με χαμηλό ανάστημα, βραχύ αυ-χένα και κορμό με σχετικά μακριά άκρα.

3. Πολλαπλή επιφυσιακή δυσπλασία. Οφείλεται σε με-ταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν τη σύνθεσητης πρωτεΐνης COMP του αρθρικού χόνδρου και τουκολλαγόνου τύπου IX. Κλινικά εκδηλώνεται με χαμηλόανάστημα χωρίς μακριά άκρα και ανάπτυξη εκφυλι-στικής αρθροπάθειας συνήθως στο ισχίο [36].

4. Κληρονομική πολλαπλή εξόστωση. Χαρακτηρίζεταιαπό ανάπτυξη πολλαπλών εξοστώσεων στις μετα-φύσεις των οστών οι οποίες αυξανόμενες σε μέγε-θος και επεκτεινόμενες στα γειτονικά ανατομικάμόρια πιθανόν ναν οδηγήσουν σε συμπίεση αγγεί-ων, νεύρων. Ιδιαίτερη προγνωστική σημασία έχει ηαυξημένη τάση για κακοήθη εξαλλαγή των εξοστώ-σεων σε ποσοστό 3-5% των ασθενών [36].

Oστούν 225


1. Bhadada SK, et al (2009). Osteogenesis imper-fecta. J Assoc Physicians India 57:33-36.

2. Μπαλανίκα Α, Κομίνης Χ, και συν (2009). Ατελήςοστεογένεση: κλινική εικόνα και οστική πυκνότητασε παιδιά και νεαρούς ενήλικες. Σκελετική Υγείατόμος 8ος, τεύχος 4ο, σελ. 176-180.

3. Witecka J, et al (2008). Two novel COL1A1 mu-tations in patients with osteogenesis imperfectaaffect the stability of the collagen type I triple-he-lix. J Appl Gent 49(3):283-295.

4. Παστρούδης Α (2010). Ατελής οστεογένεση.Σκελετική Υγεία, τόμος 9ος, τεύχος 1ο, σελ. 44-45.

5. Sillence DO, Rimoin DL (1978). Classification of os-

AλληλογραφίαΧριστιάνα Ζήδρου,

Β’ Ορθοπαιδική Κλινική, Γ.Ν. Παπαγεωργίου Θεσσαλονίκης,Κίμωνος Βόγα 60, ΤΚ 54 646, Θεσσαλονίκη

E-mail: [email protected]

CorrespondenceChristiana Zidrou,2nd Orthopaedic Department,Kimonos Voga 60, PC 54 646, Thessaloniki, GreeceE-mail: [email protected]

teogenesis imperfect. Lancet 1(8072):1041-1042.6. Van Dijk FS, et al (2009). Classification of Osteoge-

nesis Imperfecta revisited. Eur J Med Jenet Oct 28.7. Γαλανόπουλος Ν, Ρογγανάκη Α (2009).

Μυοσκελετικές εκδηλώσεις στα κληρονομικάσύνδρομα του συνδετικού ιστού. Τόμος 8ος,τεύχος 3ο, σελ. 120-132.

8. Rauch F, Glorieux FH (2004). Osteogenesis im-perfecta. Lancet 363:1377.

9. Kuurila K, et al (2002). Hearing loss in Finnishadults with osteogenesis imperfecta: a nation-wide survey. Ann Otol Rhinos Laryngol 111:939.

10. Cole DE (1993). Psychological aspects of osteo-genesis imperfecta: an update. Am J Med Genet45:207.


11. Phillipi CA, et al (2008). Bisphosphonate therapyfor osteogenesis imperfecta. Cochrane DatabaseSyst Rev.

12. Castillo H, Samson-Fang L (2009). American A-cademy for Cerebral Palsy and DevelopmentalMedicine Treatment Outcomes Committee Re-view Panel. Effects of bisphosphonates in chil-dren with osteogenesis imperfecta: a systematicreview. Dev Med Child Neurolo 1:17-29.

13. Horwitz EM, et al (2001). Clinical responses tobone marrow transplantation in children with se-vere osteogenesis imperfecta. Blood 97:1227.

14. Singer R, et al (2001). Mortality in various typesof osteogenesis imperfecta. J Insurance Med33:216.

15. Καταξάκη Ε (2010). Ασθματική βρογχίτιδα.Σκελετική Υγεία, τόμος 9ος, τεύχος 1ο, σελ.45-46.

16. Allen DB (2006). Effects of inhaled steroids ongrowth, bone metabolism and adrenal function.Adv Pediatr 53:101-110.

17. Irwin SR, Richardson DN (2006). Side effects withInhaled corticosteroids. Chest 130(1 Suppl):41S-53S.

18. Daley-Yates PT, Richards DH (2004). Relation-ship between systemic corticosteroid exposureand growth velocity. Clin Ther Nov 26(11):1905-1919.

19. Ward ML (2005). Osteoporosis due to glucocor-ticoid use in children with chronic illness. HormRes 64: 209-221.

20. Ward L, et al (2007). Bisphosphonate therapy forchildren and adolescents with secondary osteo-porosis. Cochrane Database Syst Rev (4).

21. Κασκάνη Ε. (2010). Χ φυλοσύνδετηυποφωσφοραιμική ραχίτιδα . Σκελετική Υγεία,τόμος 9ος, τεύχος 1ο, σελ. 47-48.

22. Pettifor JM (2008). What’s new in hypophos-phataemic ricket’s? Eur J Pediatric 167:493-499.

23. Makitie O, et al (2003). Prolonged high-dosephosphate treatment: a risk factor for tertiary hy-perparathyroidism in X-linked hypophosphatemicrickets. Clin Endocrinol 58(2)163-168.

24. Σαριδάκη Αικ (2011). Διαταραχές του οστικού

μεταβολισμού στη μεσογειακή αναιμία. Οστούντόμος 22, τεύχος 3ο, σελ. 153.

25. Χρυσοχού Αικ (2011). Οστική νόσος σε παιδιά καιεφήβους με νεφρωσικό σύνδρομο. ΣκελετικήΥγεία, τόμος 10ος, τεύχος 2ο, σελ. 87-90.

26. Niaudet P, Boyer O (2009). Idiopathic NephroticSyndrome in children: Clinical aspects. PediatricNephrology Part 5:667-702.

27. Bagga A, Mantan M (2005). Review article.Nephrotic Syndrome in children. Indian J MedRes 122:13-28.

28. Wright MJ, Conolly HM (2009). The Marfan syn-drome.

29. Ramirez F, et al (1995). Marfan Syndrome andrelated disorders. In: Metabolic and MolecularBasis of Inherited Disease, New York, p. 4079.

30. Judge DP, Dietz HC (2005). Marfan’s syndrome.Lancet 366:1965.

31. Sakai LY, et al (2005). Purification and partialcharacterization of fibrilin, a cysteine-rich struc-tural component of connective tissue microfibrils.J Biol Chem 266:147-63.

32. Grahame R, et al (2000). The revised criteria forthe diagnosis of benign joint hypermobility syn-drome. J Rheumatol 27:1777-1779.

33. Hall G (2001). Primary Disorders of Bone andConnective Tissues. In: Cassidy JT, Petty RE,eds: Textbook of Pediatric Rheumatology.

34. Κληρονομικές παθήσεις συνδετικού ιστού.(2005).Επιμέλεια Ανδριανάκος και συν, Αθήνα, Ιατρικέςεκδόσεις Πασχαλίδη, σελ. 649-659.

35. Brown MA, et al (2001). Ehlers-Danlos Syndrome.Genetics for Rheumatologists. London-ChicagoRemedica Publishing 108-112.

36. Shapiro F, Francomano CA (2008). Skeletal dys-plasias. In Rheumatology 4th edition, edited byMc Hochberg

37. Liao JC, et al (2006). Surgical treatment of acon-droplasia with thoracolumbar kyphosis andspinal stenosis. Acta Orthopaedica 77:541-544.

38. Takamine Y, et al (2008). Patellar dislocation inachondroplasia. J Pediatric Orthop 17:47-49.

226 Oστούν

Oστούν 227

Ανασκόπηση(2012) 23 (4): 227-232

Οστεοπόρωση σε ασθενείς με σακχαρώδηδιαβήτη τύπου Ι ή ΙΙΧΡ. ΚΥΡΙΑΚΟΠΟΥΛΟΣ1, Ν. ΣΤΑΥΡΟΠΟΥΛΟΣ2, Θ. ΣΑΡΛΙΚΙΩΤΗΣ2, Α.Φ. ΜΑΥΡΟΓΕΝΗΣ2, Π.Ι. ΠΑΠΑΓΓΕΛΟΠΟΥΛΟΣ2

1 Ορθοπαιδική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Βόλου2 Α’ Ορθοπαιδική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο ΑΤΤΙΚΟΝ

Εισαγωγή

Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη μπορεί ναέχουν πολλαπλές σκελετικές παθήσεις όπως οστεο-πενία, οστεοπόρωση, νόσο Charcot και διάχυτη ιδιο-παθή σκελετική υπερόστωση. Περισσότερο από 60έτη πριν, οι Albright και Reifenstein υποστήριξαν ότι οσακχαρώδη διαβήτης μπορεί να σχετίζεται με απώλεια

οστικής μάζας και να οδηγεί σε οστεοπόρωση [1]. Ηοστεοπόρωση είναι ένα μείζων πρόβλημα υγείας, τουοποίου η επίπτωση αυξάνει σε ασθενείς με σακχα-ρώδη διαβήτη. Ωστόσο, παρόλο το μεγάλο αριθμόμελετών, η σχέση μεταξύ διαβήτη και οστεοπόρωσηπαραμένει αμφιλεγόμενη [2]. Επιπρόσθετα, καταστά-σεις όπως το σύνδρομο Cushing, η ανεπάρκεια του

Περίληψη

Η οστεοπόρωση αποτελεί μεγάλο πρόβλημα της δημόσιας υγείας, λόγω της συσχέτισής της με κατάγματα. Κατά συνέπεια, ο προσδιορισμόςκαι η εκτίμηση του πληθυσμού με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης οστεοπόρωσης είναι ζωτικής σημασίας για την πρόληψη και την αντιμετώπισητης νόσου. Παρόλο που η οστεοπόρωση παραδοσιακά δεν ανήκει στη λίστα των επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη, ασθενείς με σακχαρώδηδιαβήτη τύπου Ι ή ΙΙ είναι ανάμεσα σε αυτούς που έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης οστεοπόρωσης. Οι μετρήσεις της οστικής πυκνότητας,αν και συμβάλουν στη διάγνωση της οστεοπόρωσης σε διαβητικούς ασθενείς, δεν θεωρούνται ασφαλείς από μόνες τους. Όλοι οισχετιζόμενοι παράγοντες με το σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στην εκτίμηση της οστεοπόρωσης και τη μείωση τουκινδύνου κατάγματος σε διαβητικούς ασθενείς. Ασθενείς με χαμηλής ενέργειας κατάγματα ή οστεοπόρωση μπορεί να αντιμετωπιστούνμε φαρμακολογικές και μη θεραπείες. Πολλοί παράγοντες είναι διαθέσιμοι για την πρόληψη και την αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης σεασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Η επιλογή της αρχικής θεραπείας πρέπει να εξατομικεύεται.

Λέξεις κλειδιά: Σακχαρώδης διαβήτης, Oστεοπόρωση, Oστεοπενία, Kατάγματα, Oστική πυκνότητα

Osteoporosis in patients with type I or II diabetes mellitusC. KYRIAKOPOULOS1, N. STAVROPOULOS2, TH. SARLIKIOTIS2, Α.F. MAVROGENIS2, P.J. PAPAGELOPOULOS2

1 Department of Orthopaedics, General Hospital of Volos2 First Department of Orthopaedics, Athens University Medical School, ATTIKON University General Hospital

Summary

Osteoporosis is a major public health problem because of its associated fractures. Thus, identifying and evaluating populations at increased riskof developing osteoporosis is critical to disease prevention and management. Although osteoporosis traditionally has not been listed as acomplication of diabetes, patients with either type 1 or type 2 diabetes are among those at increased risk for this disease. BMD measurements,although supportive of the diagnosis of osteoporosis in diabetic populations, are not foolproof assessment tools. All diabetes-related factors shouldbe considered in assessing osteoporosis, and fracture risk reduction should be recommended to diabetic patients. Patients with low-impactfractures or osteoporosis should be offered treatment including both nonpharmacological and pharmacological therapies. Many agents areavailable for the prevention and treatment of osteoporosis in the diabetic population. The decision to initiate therapy should be individualized.

Keywords: Diabetes mellitus, Οsteoporosis, Οsteopenia, Fractures, Bone mineral density

Χ. Κυριακόπουλος και συν.

παγκρέατος, το πολυαδενικό αυτοάνοσο σύνδρομοτύπου ΙΙ, ασθενείς μετά από μεταμόσχευση, και η συγ-γενής αιμοχρωμάτωση μπορεί να οδηγήσουν σε δευ-τεροπαθή σακχαρώδη διαβήτη. Αυτές οι καταστάσειςσχετίζονται και με αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης.

Γενικότερα, υπάρχουν πολλές μελέτες που αφο-ρούν τη συσχέτιση σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι και ΙΙμε οστεοπενία ή οστεοπόρωση καθώς και τη συσχέ-τιση σακχαρώδη διαβήτη και καταγμάτων.

Διαβήτης τύπου Ι

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι έχει συσχετιστείμε χαμηλή οστική πυκνότητα. Η οστεοπενία και η οστε-οπόρωση ανήκουν στις επιπλοκές του σακχαρώδηδιαβήτη τύπου Ι στους ενήλικες αλλά και στα παιδιά.Οστεοπενία βρέθηκε σε μετρήσεις οστικής πυκνότη-τας σε ποσοστό 50-60% σε ασθενείς με σακχαρώδηδιαβήτη τύπου Ι, ενώ οστεοπόρωση ανιχνεύθηκε σεποσοστό 14-20% [3]. Αναφορές υπάρχουν για υψηλέςτιμές οστικής εναλλαγής και απορρόφησης, αποδιδό-μενες σε δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, υπο-μαγνησιαιμία, και μειωμένα επίπεδα 1-25 υδροξυχο-λικασιφερόλης [3,4]. Ωστόσο, μέχρι προσφάτως δενήταν σαφές εάν αυτό μεταφράζεται και σε αυξημένηεπίπτωση καταγμάτων.

Αποτελέσματα από τη Nord–Trondelag Health Sur-vey (Νορβηγία) έδειξαν σημαντική αύξηση καταγμά-των του ισχίου σε γυναίκες με τύπου Ι σακχαρώδηδιαβήτη (σχετικός κίνδυνος 6.9) σε σύγκριση με μηδιαβητικές γυναίκες [5]. Το χρονικό διάστημα που πα-ρατηρείται σακχαρώδης διαβήτης παίζει ρόλο στηνμεταβολή της οστικής πυκνότητας. Φαίνεται να παρα-τηρείται χαμηλή οστική πυκνότητα σε ασθενείς με σακ-χαρώδη διαβήτη από χρόνο >5 ετών. Στην Iowa Wo-men’s Health Study, γυναίκες με σακχαρώδη διαβήτητύπου Ι ήταν 12.25 φορές περισσότερο πιθανό να υπο-στούν κάταγμα σε σύγκριση με μη διαβητικές γυναίκες[6]. Ο μηχανισμός της οστικής απώλειας στο σακχα-ρώδη διαβήτη τύπου Ι δεν έχει ακόμη πλήρως καθο-ριστεί, εκτός από θεωρίες βασισμένες σε κυτταρικάμοντέλα και σε μελέτες σε ζώα.

Ο ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας 1 (in-sulin-like growth factor 1, IGF-1) και άλλες κυτοκίνεςφαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο στο οστικό με-ταβολισμό. Οι Boullion και συνεργάτες έδειξαν μείωσητων επιπέδων IGF-1, οστεοκαλσίνης και οστικού κλά-σματος της αλκαλικής φωσφατάσης σε εφήβους μεσακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι, αλλά όχι σε όλους τους

δείκτες σε ενήλικες [6]. Η σχέση μεταξύ του IGF-1 καιοστεοκαλσίνης έχει διαπιστωθεί στους διαβητικούςασθενείς και των δύο τύπων. Ο IGF-1 έχει βρεθεί ότιδιεγείρει την οστεοβλαστική διαφοροποίηση, ωρίμαν-ση και λειτουργία [7]. Στοιχεία σχετικά με μεταβολήτης παραθορμόνης σε ότι αφορά τα επίπεδά της στονορό και τη δράση της είναι πτωχά.

Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, ο προχωρη-μένος καταρράκτης και η διαβητική νευροπάθεια δια-πιστώθηκε ότι σχετίζονται με αυξημένη επίπτωση κα-ταγμάτων [8,9]. Αυτές οι παθολογικές καταστάσειςαποτελούν παράγοντες κινδύνου για αύξηση των πτώ-σεων, λόγω εξασθένησης της όρασης και διαταραχώνστην βάδιση και την ισορροπία του σώματος. Η αρχικήπροσβολή της νόσου, σε ασθενείς με διαβήτη τύπουΙ, συμβαίνει συχνά σε νεαρή ηλικία, όταν η οστική μά-ζα βρίσκεται σε στάδιο αύξησης. Έτσι, η χαμηλή οστικήμάζα μπορεί να θεωρηθεί πιθανή επιπλοκή και τουδιαβήτη τύπου Ι [10].

Διαβήτης τύπου ΙΙ

Αρχικά, θεωρείτο ότι ο σακχαρώδης διαβήτης τύ-που ΙΙ είχε προστατευτικό ρόλο στα οστά, λόγω τηςδιαπίστωσης φυσιολογικής ή αυξημένης οστικής μά-ζας στους εν λόγω ασθενείς. Όμως αυτές οι αναφο-ρές ήταν βασισμένες σε απλές μόνο μετρήσεις τηςοστικής πυκνότητας και όχι σε καλά σχεδιασμένες με-λέτες σε μεγάλο δείγμα πληθυσμού.

Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη γενικά έχουναυξημένο κίνδυνο πτώσεως λόγω περιφερικής νευ-ροπάθειας, πιθανής υπογλυκαιμίας, νυκτουρίας καιεξασθένισης της όρασης. Πολλοί ασθενείς με σακ-χαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ είναι παχύσαρκοι και στατι-κοί, με τους παράγοντες συντονισμού και ισορροπίαςσώματος, που προστατεύουν από πτώσεις, να απου-σιάζουν. Επομένως, ασθενείς παχύσαρκοι, με σχετικάυψηλή οστική πυκνότητα πιθανόν να έχουν και υψηλήεπίπτωση καταγμάτων. Αξιοσημείωτο είναι ότι υπάρ-χουν μελέτες που δείχνουν ότι η παχυσαρκία συμβάλ-λει στην ελάττωση των πτώσεων και των καταγμάτωνισχίου [11,12]. Οι οστικές μεταβολές ποιοτικά φαίνεταινα είναι συνυφασμένες με τις μικροαγγειακές μετα-βολές που συμβαίνουν στο σακχαρώδη διαβήτη [9].Οι Scwartz και συνεργάτες σε μια μεγάλη προοπτικήμελέτη σε ηλικιωμένες γυναίκες διαπίστωσαν ότι γυ-ναίκες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ έχουν μεγα-λύτερη επίπτωση καταγμάτων σε περιοχές όπως ισχίο,βραχιόνιο και ποδοκνημική σε σύγκριση με τις μη δια-

228 Oστούν

Οστεοπόρωση σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι ή ΙΙ

βητικές γυναίκες [13]. Επίσης, η οστική απώλεια είναιμεγαλύτερη σε ασθενείς με αρρύθμιστο σακχαρώδηδιαβήτη σε σύγκριση με εκείνες με καλή ρύθμιση [14].

Συμπερασματικά, με βάση τη διεθνή βιβλιογραφίαφαίνεται ότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος καταγμάτωνκαι στους δύο τύπους σακχαρώδη διαβήτη, ο οποίοςόμως είναι μεγαλύτερος στην περίπτωση σακχαρώδηδιαβήτη τύπου Ι. Η χαμηλή οστική πυκνότητα εξηγείταιαπό την ινσουλινοπενία και την υπεργλυκαιμία και σχε-τίζεται με την εξασθένηση του οστικού σχηματισμού.Επιπλέον, η κακή ρύθμιση του σακχάρου στο αίμαμπορεί να οδηγήσει σε αμφιβληστροειδοπάθεια καινευροπάθεια θέτοντας έτσι τους ασθενείς σε αυξη-μένο κίνδυνο πτώσεων. Από την άλλη, η υψηλή οστικήπυκνότητα στον τύπο ΙΙ προστατεύει σε ότι αφορά τακατάγματα, όμως ο από παλιά υπάρχων διαβήτης αυ-ξάνει τον κίνδυνο των πτώσεων, επομένως και τον κίν-δυνο των καταγμάτων.

Σακχαρώδης διαβήτης της κύησης

Ο σακχαρώδης διαβήτης που παρατηρείται κατά τηδιάρκεια της εγκυμοσύνης δεν έχει αναφερθεί να σχε-τίζεται με οστική απώλεια σε προοπτικές μελέτες.Ωστόσο, σε μια μελέτη σε Ισπανίδες με σακχαρώδηδιαβήτη κύησης διαπιστώθηκε ότι το 40% εκ των 20εξεταζόμενων με DEXA είχε οστική απώλεια μέσα στοπρώτο τρίμηνο μετά τον τοκετό [15]. Η προχωρημένηηλικία με υψηλές τιμές στη δοκιμασία ανοχής της γλυ-κόζης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης πιθανόν νασχετίζεται με αύξηση της οστικής απώλειας. Μεγαλύ-τερες προοπτικές μελέτες απαιτούνται για την επιβε-βαίωση αυτών των στοιχείων.

Παθοφυσιολογία

Η ανεπαρκής επιμετάλλωση του σκελετού κατά τηνεφηβεία έχει ενοχοποιηθεί ως ένας μηχανισμός πουμπορεί να εξηγήσει τη χαμηλή οστική πυκνότητα σεασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι. Η οστεοπε-νία κατά την έναρξη του σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ιυποδεικνύει την παρουσία ενός ενεργού μηχανισμούπριν την εμφάνιση των συμπτωμάτων του σακχαρώδηδιαβήτη. Μερικοί συγγραφείς κάνουν λόγο για «αυ-τοανοσοποίηση» και «αυτοαντιφλεγμονώδη διεργα-σία», μηχανισμοί που φαίνεται να παρατηρούνται πριντην έναρξη του σακχαρώδη διαβήτη και να παίζουνρόλο στην οστική απώλεια και επιμετάλλωση κατά τηνεφηβεία. Οι Moyer-Mileur και συνεργάτες σε μια ανα-

δρομική μελέτη με 1 έτος παρακολούθησης, επιβε-βαίωσαν ότι οι έφηβοι με σακχαρώδη διαβήτη τύπουΙ έχουν χαμηλότερη οστική μάζα και μικρότερο μέγε-θος οστού παρόλο την φυσιολογική ανάπτυξη [16].

Η μικροαγγειοπάθεια και η μακροαγγειοπάθεια υπο-στηρίζεται ότι συμβάλλει στην οστεοπόρωση και τη χα-μηλή οστική μάζα στους ασθενείς με σακχαρώδη δια-βήτη τύπου Ι [9]. Η αμφιβληστροειδοπάθεια οδηγεί σεχαμηλή οστική μάζα, αφού περιορίζει την άσκηση μεεπακόλουθο τη μείωση της μυϊκής ισχύος [17]. Η νε-φροπάθεια είναι μια άλλη νοσολογική οντότητα πουσχετίζεται με χαμηλή οστική πυκνότητα σε ασθενείς μεδιαβήτη τύπου Ι. Οι Clausen και συνεργάτες μελέτησαντη σχέση μεταξύ οστικής μάζας και νεφρικής λειτουρ-γίας σε άνδρες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι. Η οστι-κή μάζα στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική απέκ-κριση λευκωματίνης ήταν φυσιολογική, ενώ ήταν μει-ωμένη στο μηριαίο αυχένα, τον τροχαντήρα και το τρί-γωνο του Ward σε ασθενείς με αυξημένη νεφρικήαπέκκριση λευκωματίνης [18]. Η απέκκριση της υδρο-ξυπρολίνης είναι αυξημένη σε ασθενείς με σακχαρώδηδιαβήτη και σχετίζεται με την παρουσία μικρολευκω-ματινουρίας [19]. Επιπλέον, σε διαβητικούς ασθενείςμε χρονία νεφρική νόσο σταδίου 5, διαπιστώθηκε αυ-ξημένη επίπτωση ανεπάρκειας της 25-διυδροξυβιταμί-νης D, καθώς και θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέ-δων της 25-διυδροξυβιταμίνης D και των Z scores [20].

Η υπερκαλιουρία μπορεί να θεωρηθεί ένας πιθανόςπαράγοντας για οστεοπόρωση σε ασθενείς με μη σω-στά ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη Ι ή ΙΙ [21, 22]. Ηυπερκαλιουρία και η μειωμένη εντερική απορρόφησητου ασβεστίου μπορεί να οδηγήσει σε αντισταθμιστικήαύξηση των επιπέδων της παραθορμόνης PTH [23].Η ανεπάρκεια μαγνησίου έχει ενοχοποιηθεί σε αυτότο λειτουργικό υποπαραθυροειδισμό και εν μέρει εξη-γεί τη χαμηλή οστική εναλλαγή [24].

Η ανεπάρκεια βιταμίνης D είναι συχνή στους διαβητι-κούς τύπου ΙΙ και απαιτείται η χορήγηση διαιτητικού συμ-πληρώματος. Η ινσουλίνη είναι ένας πιθανός μηχανισμόςπου εξηγεί τη χαμηλή οστική μάζα στους διαβητικούς τύ-που Ι. Οι Tuominen και συνεργάτες μέτρησαν την οστικήπυκνότητα σε άνδρες και γυναίκες μέσης και μεγάληςηλικίας, που ανέπτυξαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι ή ΙΙμετά τα 30 έτη ζωής και θεραπεύτηκαν με ινσουλίνη [25].

Ο IGF-1 είναι ένα πολυπεπτίδιο με παρόμοια μοριακήδομή με την ινσουλίνη που παίζει σημαντικό ρόλο στηνανάπτυξη κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, καισυνεχίζει να έχει αναβολική δράση στους ενήλικες [26].

Oστούν 229


Ο IGF-1 και ο insulin growth factor-binding protein-3(IGFBP-3) εμφανίζουν χαμηλότερα επίπεδα στον ορόασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι σε σύγκρισημε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ ή μη δια-βητικούς. Επιπλέον, θετική συσχέτιση έχει διαπιστωθείμεταξύ IGF-1, IGFBP-3 και οστικής πυκνότητας [27].

Η λεπτίνη είναι μια πρωτεΐνη που έχει καθοριστικόρυθμιστικό ρόλο στην κατανάλωση ενέργειας. Υπάρ-χουν μελέτες που εμπλέκουν τη λεπτίνη με την οστικήπυκνότητα, και πιο συγκεκριμένα, έχει διαπιστωθεί θε-τική συσχέτιση μεταξύ λεπτίνης και οστικής πυκνότη-τας σε μη διαβητικούς ασθενείς και αρνητική συσχέ-τιση μεταξύ λεπτίνης και δεικτών οστικής ανακατα-σκευής σε διαβητικούς [28]. Επίσης, η λεπτίνη φαίνεταινα μειώνει την οστεοκλαστογένεση εμποδίζοντας τηνέκφραση των κυτοκινών που τη ρυθμίζουν [29].

Γενικότερα, ασθενείς με χαμηλή οστική πυκνότηταέχουν και χαμηλά επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης.Η παραθορμόνη και η οστεοκαλσίνη είναι σημαντικάμειωμένες στον ορό ασθενών με σακχαρώδη διαβήτητύπου ΙΙ. Δείκτες οστικής απορρόφησης όπως ασβέ-στιο ούρων, υδροξυπρολίνη και τελοπεπτίδιο έχουνβρεθεί υψηλότεροι σε διαβητικούς ασθενείς σε σύγ-κριση με την ομάδα ελέγχου, ενώ διασταυρούμενοιδεσμοί έχουν βρεθεί στα ούρα σε υψηλότερα επίπεδαστην ομάδα ελέγχου. Επίσης, τα C-τελικά τελοπεπτίδια(CTx) δεν διαφέρουν στους διαβητικούς ασθενείς σεσύγκριση με την ομάδα ελέγχου.

Οι περισσότερες μελέτες δείχνουν μειωμένο οστικόσχηματισμό με φυσιολογική οστική απορρόφηση καιφυσιολογική επιμετάλλωση σε ασθενείς με σακχαρώ-δη διαβήτη. Ο χαμηλός ρυθμός οστικής εναλλαγήςυποστηρίζεται και από την παρατήρηση ότι τα κατάγ-ματα έχουν μεγαλύτερο χρόνο πώρωσης σε διαβητι-κούς ασθενείς [31]. Αναφορικά με τους διαβητικούςτύπου ΙΙ, κάποιοι θεωρούν ότι η χαμηλή οστική εναλ-λαγή μπορεί να επιβραδύνει την οστική απώλεια, εξη-γώντας έτσι και την υψηλότερη οστική πυκνότητα πουπαρατηρείται σε αυτούς τους ασθενείς, ενώ άλλοι πι-στεύουν ότι αυτό μπορεί να αυξάνει την οστική ευ-θραυστότητα, ανεξαρτήτως της οστικής πυκνότητας,μέσω της συσσώρευσης βλαβών εκ κοπώσεως [32].

Πρόληψη - Αντιμετώπιση

Η πρόληψη της οστεοπόρωσης δεν απαιτεί μόνοτην αναγνώριση του πληθυσμού υψηλού κινδύνου αλ-λά και τον έλεγχο με ειδικά προγράμματα. Οι τεχνικέςμέτρησης της οστικής πυκνότητας είναι η διπλής ενέρ-γειας απορροφησιομετρία ακτίνων Χ (DXA: αξονικόςκαι περιφερικός σκελετός, σπονδυλική στήλη, μηριαίο,κερκίδα), η μονής ενέργειας απορροφησιομετρία ακτί-νων Χ (SXA: αντιβράχιο, πτέρνα), η απλή φωτονιακήαπορροφησιομετρία (SPA: κερκίδα), η ποσοτική υπο-λογιστική τομογραφία (QCT: σπονδυλική στήλη, μηρι-αίο, κερκίδα), και οι υπολογιστικοί υπέρηχοι (QUS:πτέρνα, επιγονατίδα). Η κάθε μέθοδος έχει το δικότης διαγνωστικό προφίλ και έχει συγκεκριμένες εν-δείξεις. Η λήψη λεπτομερούς ιστορικού είναι καθορι-στική προκειμένου να τροποποιηθούν ή εξαλειφθούντυχόν υπάρχοντες προδιαθεσικοί παράγοντες ή πα-ράγοντες κινδύνου. Η εξακρίβωση του αν πρόκειταιγια πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή οστεοπόρωση είναικαθοριστική και για την επιλογή της θεραπευτικής αν-τιμετώπισης (Πίνακας).

230 Oστούν

Πίν. Θεραπεία της σχετιζόμενης με σακχαρώδη διαβήτη οστεοπό-ρωσης.

Μη φαρμακευτικές θεραπείες

• Ασβέστιο • Βιταμίνη D (μεταβολίτες) • Άσκηση • Χειρουργική θεραπεία

Φαρμακευτικές θεραπείες

• Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης • Επιλεκτικοί τροποποιητές της δράσης των

οιστρογονικών υποδοχέων (SERMS) • Καλσιτονίνη • Διφωσφονικά • Αναβολικοί παράγοντες • Συνδυασμένη αγωγή

AλληλογραφίαΧρήστος Κυριακόπουλος,

Ορθοπαιδική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο ΒόλουE-mail: [email protected]

CorrespondenceΧ.Κ. Κyriakopoulos,Department of Orthopaedics, General Hospital of VolosE-mail: [email protected]

Οστεοπόρωση σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι ή ΙΙ


1. Albright F, Reifenstein EC. Bone development indiabetic children: a roentgen study. Am J MedSci1948; 174:313-319.

2. Leidig-Bruckner G, Ziegler R. Diabetes mellitusa risk for osteoporosis? Exp Clin Endocrinol Di-abetes 2001; 109(Suppl.2):S493-S514.

3. Kayath MJ, Tavares EF, Dib SA, Vieria JGH.Prospective bone mineral density evaluation inpatients with insulin-dependent diabetes mellitus.J Diabetes Complications 1998; 12:133-139.

4. DeLeeuw I, Mulkens N, Vertommen J, Abs R. Ahisto-morphometric study on the trabecular boneof diabetic subjects (Abstract). Diabetologia1976; 12:385-386.

5. Nicodemus KK, Folsom AR. Type 1 and type 2diabetes and incident hip fractures in post-menopausal women. Diabetes Care 2001;24:1192-1197.

6. Bouillon R. Diabetic bone disease. Calcif TissueInt 1991; 49:155-160.

7. Ivers RQ, Cumming RG, Mitchell P, Peduto AJ.Diabetes and risk of fracture: the Blue MountainsEye Study. Diabetes Care 2001; 24:1198-2003.

8. Piepkorn B, Kann P, Forst T, Andreas J, PfuznerA, Beyer J: Bone mineral density and bone me-tabolism in diabetes mellitus. Horm Metab Res1997; 29:584-591.

9. Vogt MT, Cauley JA, Kuller LH, Nevitt MC. Bonemineral density and blood flow to the lower ex-tremities. J Bone Miner Res 1997; 12:283-289.

10. Liu EY, Wactawski-Wende J, Donahue RP, Dmo-chowski J, Hovey KM, Quattrin T. Does low bonemineral density start in post-teenage years inwomen with type 1 diabetes? Diabetes Care2003; 26:2365-2369.

11. Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, StoneK, Fox KM, Ensrud KE, Cauley J, Black D, VogtTM. Risk factors for hip fracture in white women.N Engl J Med 1995; 332:767-773.

12. Kreiger N, Kelsey JL, Holford TR, O’Connor T.An epidemiological study of hip fracture in post-menopausal women. Am J Epidemiol 1982;116:141-148.

13. Schwartz AV, Sellmeyer DE, Ensrud KE, CauleyJA, Tabor HK, Schreiner PJ, Jamal SA, BlackDM, Cummings SR. Older women with diabeteshave an increased risk of fractures: a prospective

study. J Clin Endocrinol Metab 1997; 86:32-38. 14. Chau DL, Mulvihill MM, Moore TR, Bouno MJ,

Ramsdell JW, Hovell MF. Oral presentation:“Post-partum bone loss in Latino women withprior gestational diabetes”. Western RegionalMeeting of the American Federation of MedicalResearch; February 9, 2002.

15. Chau D, Edelman SV. Clinical management of di-abetes in the elderly. Clin Diabetes 2001; 19:172-174.

16. Moyer-Mileur LJ, Dixon SB, Quick JL, Askew EW,Murray M.A. Bone mineral acquisition in adoles-cents with type 1 diabetes The Journal of Pedi-atrics 2004; 145:662.

17. Munoz-Torres M, Jodar E, Escobar-Jimenez F,Lopez-Ibarra PJ, Luna JD. Bone mineral densitymeasured by dual X-ray absorptiometry in Span-ish patients with insulin-dependent diabetes mel-litus Calcif Tissue Int 1996; 58:316-319.

18. Clausen P, Feldt-Rasmussen B, Jacobsen P,Rossing K, Parving HH, Nielsen PK, et al. Microal-buminuria as an early indicator of osteopenia inmale insulin-dependent diabetic patients. DiabetMed 1997; 14:1038-1043.

19. Selby PL, Shearing PA, Marshall SM. Hydrox-yproline excretion is increased in diabetes melli-tus and related to the presence of microalbumin-uria Diabet Med 1995; 12:240-243.

20. Elder GJ, Mackun K. 25-Hydroxyvitamin D defi-ciency and diabetes predict reduced BMD in pa-tients with chronic kidney disease. J Bone MinerRes 2006; 21:1778-1784.

21. Raskin P, Stevenson MR, Barilla DE, Pak CY. Thehypercalciuria of diabetes mellitus: its ameliorationwith insulin Clin Endocrinol (Oxf) 1978; 9:329-335.

22. Thalassinos NC, Hadjiyanni P, Tzanela M, Ale-vizaki C, Philokiprou D. Calcium metabolism indiabetes mellitus: effect of improved blood glu-cose control Diabet Med 1993; 10:341-344.

23. Kemink SA, Hermus AR, Swinkels LM, LuttermanJA, Smals AG. Osteopenia in insulin-dependentdiabetes mellitus; prevalence and aspects ofpathophysiology J Endocrinol Invest 2000; 23:295-303.

24. Bertelloni S. The parathyroid hormone – 1,25-di-hydroxyvitamin D endocrine system and magne-sium status in insulin-dependent diabetes mellitus:current concepts Magnes Res 1992; 5:45-51.

Oστούν 231


25. Tuominen JT, Impivaara O, Puukka P, RonnemaaT. Bone mineral density in patients with type 1and type 2 diabetes Diabetes Care 1999; 22:1196-1200.

26. Thrailkill KM, Liu L, Wahl EC, Bunn RC, PerrienDS, Cockrell GE, et al. Bone formation is impairedin a model of type 1 diabetes. Diabetes 2005; 54:2875-2881.

27. Jehle PM, Jehle DR, Mohan S, Bohm BO. Serumlevels of insulin-like growth factor system com-ponents and relationship to bone metabolism intype 1 and type 2 diabetes mellitus patients. JEndocrinol 1998; 159:297-306.

28. Alexopoulou O, Jamart J, Devogelaer JP,Brichard S, de Nayer P, Buysschaert M. Bonedensity and markers of bone remodeling in type

1 male diabetic patients. Diabetes Metab 2006;32:453-458.

29. Burguera B, Hofbauer LC, Thomas T, Gori F, E-vans GL, Khosla S, et al. Leptin reduces ovariec-tomy-induced bone loss in rats Endocrinology2001; 142:3546-3553.

30. Achemlal L, Tellal S, Rkiouak F, Nouijai A, BezzaA, Derouiche el M, et al. Bone metabolism in malepatients with type 2 diabetes. Clin Rheumatol2005; 24:493-496.

31. Loder RT. The influence of diabetes mellitus onthe healing of closed fractures. Clin Orthop RelatRes 1988; 232:210-216.

32. Carnevale V, Romagnoli E, D’Erasmo E. Skeletalinvolvement in patients with diabetes mellitus Di-abetes. Metab Res Rev 2004; 20:196-204.

232 Oστούν

Oστούν 233

To «ΟΣΤΟΥΝ», επιστημονικό όργανο της Ελληνικής Εταιρείας ΜελέτηςΜεταβολισμού των Οστών, έχει σκοπό την ενημέρωση και επιμόρφωσητων ιατρών πάνω στον τομέα της φυσιολογίας και παθολογίας του μυο-σκελετικού συστήματος και ειδικότερα των Μεταβολικών Νοσημάτων τωνΟστών. Για την πραγμάτωση του σκοπού αυτού το περιοδικό δημοσιεύει:- Άρθρα του εκδότη.- Ξένες δημοσιεύσεις. Γράφονται από ξένο, διαπρεπή συγγραφέα κατό-

πιν συνεννοήσεως με τη συντακτική επιτροπή. Μεταφράζονται με ευ-θύνη της συντακτικής επιτροπής.

- Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις ιατρικών θεμάτων στιςοποίες θα υπογραμμίζονται ιδιαίτερα οι σύγχρονες απόψεις.

- Κλινικές και εργαστηριακές μελέτες.- Ερευνητικές εργασίες.- Ενδιαφέρουσες περιπτώσεις (Case Reports).- Σεμινάρια, στρογγύλες τράπεζες, συμπόσια.- Επίκαιρα θέματα. Σύντομη περιγραφή των τελευταίων απόψεων σε συγ-

κεκριμένο θέμα.- Γράμματα προς τον Εκδότη.

Έκταση άρθρων: Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να ξεπερνούν τις 7.500λέξεις (25 δακτυλογραφημένες σελίδες). Η σύνταξη διατηρεί το δικαίωμανα δημοσιεύει άρθρα ανασκόπησης με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητι-κές εργασίες, καθώς και οι κλινικές και εργαστηριακές μελέτες, δεν πρέ-πει να υπερβαίνουν τις 3.500 λέξεις. Οι ενδιαφέρουσες περιπτώσεις καιτα επίκαιρα θέματα δεν πρέπει να ξεπερνούν τις 1.000 λέξεις και τα γράμ-ματα προς τον Εκδότη τις 400 λέξεις.

Σύνταξη των κειμένων: Τα άρθρα πρέπει να είναι δακτυλογραφη-μένα με διπλό διάστημα, σε λευκό χαρτί, στη μία μόνο όψη, με περιθώριατουλάχιστον 3.5 εκ. Σε ξεχωριστή σελίδα γράφονται ο τίτλος, η Ελληνικήπερίληψη με τους όρους ευρετηρίου, η Αγγλική περίληψη, το κείμενο, οιβιβλιογραφικές παραπομπές, οι πίνακες, οι εικόνες και οι λεζάντες τωνεικόνων. Η αρίθμηση των σελίδων αρχίζει από τη σελίδα με τον τίτλο. Οιαριθμοί αναγράφονται στο άνω δεξιό μέρος κάθε σελίδας.

Σελίδα με τον τίτλο: Περιλαμβάνει: 1) τον τίτλο του άρθρου, 2) τοόνομα του (ων) συγγραφέα (ων), 3) το ίδρυμα από το οποίο προέρχεται ηεργασία, 4) το όνομα, διεύθυνση και τηλέφωνο του συγγραφέα, 5) ενδε-χόμενες πηγές που ενίσχυσαν και βοήθησαν στην πραγματοποίηση τηςεργασίας.

Ελληνική περίληψη και όροι ευρετηρίου: Η περίληψη πρέπει ναείναι ουσιαστική και κατατοπιστική και να μην υπερβαίνει τις 200 λέξεις.Μετά την περίληψη παρατίθενται 3-10 λέξεις (όροι ή μικρές φράσεις) ευ-ρετηριασμού, απαραίτητες για τη σύνταξη των ευρετηρίων του περιοδικού.Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους λεξικογρά-φησης που χρησιμοποιεί το Index Medicus.

Αγγλική περίληψη (Summary): Στην Αγγλική περίληψη πρέπει να πε-ριλαμβάνονται ο τίτλος και τα ονόματα των συγγραφέων. Η περίληψη πρέπεινα είναι εκτεταμένη και να αποτελεί πραγματική σύνοψη του κειμένου. Τηναγγλική περίληψη συνοδεύουν οι όροι ευρετηριασμού επίσης στα Αγγλικά.

Βιβλιογραφικές παραπομπές: Η βιβλιογραφία και οι βιβλιογραφικέςπαραπομπές στο κείμενο θα τοποθετούνται με αριθμητική σειρά. Πρέπει

να χρησιμοποιούνται μόνο απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές πουθα αναφέρονται στο κείμενο. Όταν σε ένα σημείο του κειμένου χρειάζονταιπολλές παραπομπές, τότε αναφέρονται με χρονολογική σειρά. Αναγρά-φονται κατά σειρά τα επώνυμα, τα αρχικά των ονομάτων των συγγραφέων,το έτος δημοσιεύσεως (σε παρένθεση), ο τίτλος της εργασίας, το όνοματου περιοδικού, ο τόμος και η πρώτη σελίδα του άρθρου, με τις συντομεύ-σεις που αναφέρονται στο Index Medicus π.χ.

Handler NM (1985) Osteoarthritis as a public health problem.Clin Rheum Dis 11:175Προκειμένου για βιβλίο θα αναφέρεται το όνομα του συγγραφέα, η χρο-

νολογία εκδόσεως, ο τίτλος, ο εκδοτικός οίκος και η πόλη που εκδόθηκετο βιβλίο π.χ.

Rasmussen Η. Bordier PJ (1974). The Physiological and CellularBasis of Metabolic Bone Disease. Williams and Wilkins. Baltimore.

Καλούνται οι συγγραφείς να ερευνούν την Ελληνική βιβλιογραφία καινα αναφέρονται στους Έλληνες συγγραφείς.

Πίνακες: Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα σε χωριστή σελίδα οκαθένας. Αναφέρονται στο κείμενο και αριθμούνται με αραβικούς αριθ-μούς. Πρέπει να συνοδεύονται από περιεκτική, σύντομη λεζάντα, ώστεγια την κατανόησή τους να μην είναι απαραίτητη η αναφορά του αναγνώ-στη στο κείμενο.

Εικόνες (σχήματα, φωτογραφίες): Τα σχήματα (σχεδιαγράμματα)πρέπει να γίνονται σε ριζόχαρτο με σινική μελάνη ή ραπιντογράφο. Τοίδιο ισχύει και για τα στοιχεία που αναφέρονται σε αυτά. Οι φωτογραφίεςπρέπει να είναι ασπρόμαυρες, τυπωμένες σε γυαλιστερό χαρτί, στο πίσωμέρος του οποίου να σημειώνεται με απλό μολύβι το όνομα του συγγρα-φέα και ο αριθμός της εικόνας όπως μπαίνει στο κείμενο. Ένα βέλος δεί-χνει το πάνω μέρος της φωτογραφίας. Εάν χρησιμοποιηθούν εικόνεςασθενών θα πρέπει τα πρόσωπά τους να μην διακρίνονται, αλλιώς θα πρέ-πει να υποβληθεί στη Σύνταξη έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς γιατη δημοσίευση των φωτογραφιών. Εάν μία φωτογραφία έχει δημοσιευθείαλλού πρέπει να συνοδεύεται από γραπτή άδεια του εκδότη που έχει τοcopyright αναδημοσίευσης της φωτογραφίας. Στη λεζάντα της φωτογρα-φίας θα πρέπει να αναφέρεται η πηγή προέλευσής της. Οι λεζάντες τωνσχημάτων και των φωτογραφιών δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα,σε ξεχωριστή σελίδα και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς.

Γλώσσα: Ως γλώσσα του περιοδικού θεωρείται η νεοελληνική και ωςσύστημα γραφής το μονοτονικό. Ξένοι όροι πρέπει να αποφεύγονται, ιδίωςόταν υπάρχουν αντίστοιχοι Ελληνικοί σε χρήση. Αν ο Ελληνικός όρος θε-ωρηθεί αδόκιμος μπορεί να χρησιμοποιηθεί και ο ξενικός σε παρένθεση.

Τα άρθρα που υποβάλλονται θα θεωρούνται για δημοσίευση με τηνπροϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο το κείμενο δεν έχουν δημοσι-ευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Ό,τιδημοσιεύεται στο «ΟΣΤΟΥΝ» δεν μπορεί να αναδημοσιευθεί χωρίς τη γρα-πτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης.

Τα προς δημοσίευση άρθρα θα πρέπει να στέλνονται σε 3 πλήρη αντί-γραφα, με συνοδευτική επιστολή, στη διεύθυνση: «ΟΣΤΟΥΝ», ΔιευθυντήΣύνταξης, Θράκης 2, 151 24 Mαρούσι.

Οδηγίες προς τους συγγραφείς

Θράκης 2, 151 24 MαρούσιΤηλ./FAX: 210-6128606

E-mail: [email protected]

234 Oστούν

ΠΡΟΣΕΧΕΙΣΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

17-20 April 2013SymposiumECCEO13-IOF

3rd Pre-Clinical

EUROPEAN CONGRESS ON OSTEOPOROSISAND OSTEOARTHRITISRome Cavalieri, ItalyCongress organizerSinklar Conference ManagementHogehilweg 7 G | 1101CA Amsterdam ZuidoostEmail: [email protected]: www.ecceo13-iof.org

4-5 September 2013Bone Research Society Annual Meeting 2013

(jointly with British Orthopaedic Research

Society)

Oxford, UKMeeting organisationJanet CromptonConference OrganiserThe Old White HartNorth Nibley, DursleyGlos GL11 6DS, UKWebsite: www.brsoc.org.uk/brsbors2013

18-21 May 2013ECTS 2013

50th Anniversary

Lisbon - PortugalCongress secretariat – Registration & AccommodationMCI Suisse SA,75 Rue de Lyon,CH-1211 Geneva 13,SwitzerlandEmail: [email protected]: www.ectscongress.org/2013

5-8 June, 201314th EFORT CONGRESS 2013

Istanbul, TurkeyCongress organisersMCI Schweiz AGMCI-Zurich OfficeFlughofstrasse 548152 Zurich-Glattbrugg, SwitzerlandEmail: [email protected]: www.efort.org/istanbul2013

Documents

ΗΟΜΕ · σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (ΣΔ1), η σκλήρυνση κατά πλάκας και η ρευματοειδής αρθρίτιδα [9,11]. Ο