ГЛАУКОМНАЯ

ОПТИЧЕСКАЯ

НЕЙРОПАТИЯ

Москва

«МЕДпресс�информ»

2006

Н.И.Курышева

УДК 617.7�007.681

ББК 56.7

К93

Курышева Н.И.Глаукомная оптическая нейропатия / Н.И.Курышева. – М. : МЕДпресс�информ,

2006. – 136 с. : ил.

ISBN 5�98322�211�2

УДК 617.7�007.681

ББК 56.7

© Курышева Н.И., 2006

© Оформление, оригинал�макет.

Издательство «МЕДпресс�информ», 2006

ISBN 5�98322�211�2

К93

Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в любой форме

и любыми средствами без письменного разрешения владельцев авторских прав.

Авторы и издательство приложили все усилия, чтобы обеспечить точность приведенных в данной

книге показаний, побочных реакций, рекомендуемых доз лекарств. Однако эти сведения могут изме&

няться.

Внимательно изучайте сопроводительные инструкции изготовителя по применению лекарствен&

ных средств.

В монографии представлена информация об анатомии и физиологии диска зрительного

нерва (ДЗН) и нервных волокон сетчатки, механизмах развития глаукомной оптической ней�

ропатии (ГОН), современных методах диагностики глаукомных поражений ДЗН, в том числе

о конфокальной лазерной сканирующей офтальмоскопии, сканирующей лазерной поляри�

метрии, оптической когерентной томографии, современных методах исследования полей зре�

ния; приводятся методы лечения ГОН.

Монография предназначена для практикующих врачей�офтальмологов, слушателей кур�

сов повышения квалификации врачей�офтальмологов.

Курышева Наталия Ивановна – докт. мед. наук, профессор кафедры офтальмологии инсти�

тута повышения квалификации врачей Федерального медико�биологического агентства, врач

высшей категории, автор 150 публикаций и семи изобретений, автор и научный руководитель

Федеральной целевой программы «Глаукомная оптическая нейропатия» (Государственный

контракт №ИО455.2132).

Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

ГЛАВА 1. Суть и патогенез глаукомного поражения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

1.1. Анатомия ДЗН и слоя нервных волокон сетчатки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71.2. Нейроглия и значение глиальной ткани в механизмах глаукомного

поражения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81.3. Значение аксонального транспорта в защите волокон зрительного

нерва. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111.4. Апоптоз ГКС . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131.5. Сосудистые факторы поражения ДЗН при глаукоме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.5.1.Роль реологических свойств крови в патогенезе ГОН. . . . . . . . . . . . . . . 161.5.2.Вазоспастический синдром и ГОН . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

1.6. Метаболические факторы ГОН. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251.6.1. Феномен эксайтотоксичности. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251.6.2. Значение окислительного стресса в патогенезе глаукомы . . . . . . . . . . . 261.6.3. Роль оксида азота в патогенезе ГОН . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

1.7. Иммунологические механизмы глаукомного поражения . . . . . . . . . . . . . . . . 341.8. Нейротрофические факторы и их роль в защите ГКС . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371.9. Возможности нейрональной регенерации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381.10. Специфические признаки глаукомного поражения ДЗН.

Отличия от других оптиконейропатий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 391.11. О механизмах прогрессирования ГОН . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

ГЛАВА 2. Методы исследования диска зрительного нерва и слоя нервных волокон сетчатки при глаукоме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

2.1. Офтальмоскопическая характеристика диска зрительного нерва и слоя нервных волокон сетчатки при глаукоме. Пять правил осмотра глаукомного ДЗН . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

2.2. Офтальмоскопия с зарисовкой ДЗН . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 592.3. Современные методы исследования состояния ДЗН и слоя нервных

волокон сетчатки: определение степени структурных и функциональныхизменений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 662.3.1. Конфокальная лазерная сканирующая офтальмоскопия. . . . . . . . . . . . 672.3.2. Сканирующая лазерная поляриметрия слоя нервных

волокон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 762.3.3. Оптическая когерентная томография . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 812.3.4. Исследование полей зрения при глаукоме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

2.4. Оценка прогрессирования ГОН. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

ГЛАВА 3. Нейропротекторное лечение глаукомы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

Заключение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

Литература. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

Оглавление

BDNF – Brain Derived Nerve Factor (нейтротрофический фактор)GDx VCC – лазерный поляриметрHRT II – Гейдельбергский ретинальный томографMD – среднее отклонение светочувствительности сетчаткиNO – оксид азотаNO3 – нитрит ионNOS – синтаза оксида азотаО2

•– – супероксидный анион�радикалОН• – гидроксильный радикалTGF – трансформирующий фактор роста

АОА – антиоксидантная активностьАФК – активные формы кислородаВГД – внутриглазное давлениеВГЖ – внутриглазная жидкостьГЗН – головка зрительного нерваГКС – ганглиозные клетки сетчаткиГОБ – гематоофтальмический барьерГОН – глаукомная оптическая нейропатияДЗН – диск зрительного нерваИт – индекс токсичностиОКТ – оптическая когерентная томографияПОЛ – перекисное окисление липидовПОУГ – первичная открытоугольная глаукомаРМ – решетчатая мембрана (или пластинка) склерыСАП (SAP) – стандартная автоматизированная периметрияСОД – супероксиддисмутазаСРО – свободно�радикальное окислениеЦНС – центральная нервная система

Список сокращений

Глаукома – одна из наиболее тяжелыхформ офтальмопатологии, занимающаялидирующее место среди причин слепо�ты и слабовидения (Нестеров А.П., 2000;Blomdahl S., 1997; Muniur A., 1998). Со�гласно литературным данным, в среднем3% всего населения земного шара (около70 млн человек) страдают глаукомой.Однако только половина знает об этомдиагнозе, и еще меньший процент боль�ных получает адекватное лечение. Ми�нимум 7 млн пациентов с глаукомойстрадают слепотой обоих глаз, и это чис�ло неуклонно увеличивается. Столь угро�жающая статистика свидетельствует обобъективных трудностях, связанных какс диагностикой, так и с лечением данно�го заболевания.

Вместе с тем в последние годы произо�шел явный прорыв в понимании молеку�лярных механизмов поражения сетчатки,зрительного нерва и зрительного трактапри глаукоме. Это привело к переосмыс�лению многих событий, происходящихпри данном заболевании. Так, само опре�деление глаукомы претерпело измене�ния. В настоящее время все чаще приво�дится определение, данное J.Flammer(2001): «Глаукома – это прогрессирующаяоптическая нейропатия, характеризую�щаяся экскавацией диска зрительногонерва и соответствующим ей снижениемсветочувствительности сетчатки». Со�гласно этому определению, повышенноеВГД не играет столь важной роли приглаукоме, как это было принято считатьпрежде. Более того, некоторые авторы от�носят глаукому к заболеванию, занимаю�щему некое промежуточное положениемежду неврологической и офтальмопато�логией. С таким пониманием вопросаможно соглашаться, а можно и оспари�вать его. Время покажет, насколько веренэтот подход. На сегодня ясно одно: преж�

ние стереотипы в отношении больныхглаукомой неприемлемы. Изменениепредставлений о патогенезе заболеваниянашло отражение в появлении новыхподходов к его диагностике и лечению.

Как справедливо заметил R.Bathija(1998), только в половине публикаций,посвященных глаукоме с 1980 по 1995 г.,упоминалось о необходимости исследо�вания ДЗН и полей зрения у больныхглаукомой. До 1980�х годов прошлогостолетия глаукому называли патологиейповышенного офтальмотонуса, а потомуглавным диагностическим методом яв�лялось измерение ВГД. С конца 1980�хгодов и до середины 1990�х главным ме�тодом диагностики глаукомы являласьстандартная автоматизированная пери�метрия. С середины 1990�х годов наавансцену вышли новые диагностичес�кие процедуры, позволяющие оцениватьструктурные изменения при глаукоме(состояние ДЗН и слоя нервных волоконсетчатки).

В результате открылись новые воз�можности раннего выявления заболева�ния. Однако это мало отразилось на си�туации в целом. Количество случаев сле�поты от глаукомы растет год от года как вРоссии, так и в мире.

Следует признать, что в настоящеевремя критерии, позволяющие диагнос�тировать данное заболевание и оцени�вать его прогрессирование, сформулиро�ваны недостаточно четко. Практическиеврачи не вооружены единой классифика�цией, позволяющей определять стадиизаболевания и характеризовать степеньего стабилизации.

Согласно большинству рекомендацийотечественных и зарубежных исследовате�лей, под ранней стадией заболевания под�разумевают состояние, когда имеются ми�нимальные структурные изменения ДЗН и

ВВЕДЕНИЕ

начальные дефекты в полях зрения или от�сутствие таковых. Умеренная и продвину�тая стадии определяются в том случае, ес�ли выявляются устойчивые (повторяющи�еся при нескольких обследованиях) дефек�ты полей зрения в виде расширения слепо�го пятна, назальной ступеньки, аркуатныхдефектов, а также прогрессирующего кон�центрического сужения полей зрения.

Необходимо отметить, что современныедиагностические методы все еще мало дос�тупны в большинстве офтальмологическихстационаров и поликлиник. А потому об�основанно встает вопрос о создании еди�ных глаукомных центров, в которых моглибы быть сконцентрированы как ведущиеспециалисты, так и современные лечебно�диагностические технологии. В этой связинеобходимо расширение знаний практи�кующих офтальмологов о современныхвозможностях диагностики глаукомы.

Особо стоит вопрос о новых подходахк лечению глаукомы. Не секрет, что досих пор снижение офтальмотонуса убольного глаукомой является главной иединственной стратегической задачейдля большинства врачей. Осторожностьназначения нейропротекторного леченияпродиктована целым рядом причин: ототсутствия четких рекомендаций по сро�кам его назначения и дозам применяе�мых препаратов до скепсиса в отношенииэффективности данного вида терапии вцелом. И все это происходит несмотря насущественный прорыв, который произо�шел за последние десять лет в проблеменейропротекции в неврологии. Сейчас,при значительном количестве нейропро�текторов и потоке публикаций по их при�менению при экспериментальной глау�коме, серьезные клинические исследова�ния являются единичными, а мультицен�тровые программы по изучению эффек�тивности современных нейропротекто�ров в клинике практически отсутствуют.

Очевидно, поиск новых путей и на�правлений нейропротекторного лечениянаходится в сфере фундаментальных ис�следований. Только лишь понимание

сложных дегенеративных процессов, про�исходящих в нейронах и в их взаимодейст�вии друг с другом, позволит найти реше�ние проблемы нейропротекции. И здесьвозникает вопрос о приоритетности фун�даментальной науки над прикладной. Каксправедливо отмечает J.Nicholls в моно�графии «От нейрона к мозгу» (2003), хотяи привлекательнее найти непосредствен�но средство излечения от заболевания,чем пытаться выяснить, как функциони�рует нервная система, однако в случаях,когда прикладные исследования преобла�дали над фундаментальными биологичес�кими разработками, результаты разочаро�вывали. В качестве примера автор приво�дит приоритетность прикладных наук надфундаментальными в Советском Союзе,когда изучение проблемы ради ее интере�са считалось «буржуазным». Между тем,история нейробиологии учит, что новыеподходы к лечению заболеваний зачастуювозникают неожиданно из эксперимен�тов, посвященных порой совершенно дру�гим вопросам. В этой ситуации почти не�возможно определить истинную значи�мость конкретного проекта в то время,когда он находится только в процессе вы�полнения. Поэтому на вопрос о «значи�мости» исследовательской работы абсо�лютно честным был бы очень простой от�вет: «Не знаю!».

Цель настоящего издания – осветить со�временное состояние вопроса, касающего�ся патогенеза, диагностики и лечения глау�комной оптической нейропатии (ГОН).Книга предназначена, прежде всего, дляпрактикующих офтальмологов, во�пер�вых, для того, чтобы изменить их стерео�типы в понимании механизмов развитиязаболевания, во�вторых, чтобы вооружитьих современными знаниями о многообра�зии средств нейропротекторной терапииГОН, в�третьих – облегчить интерпрета�цию результатов современных методовобследования больных глаукомой.

Книга может быть также полезна длянаучных работников, поскольку освеща�ет современные аспекты ГОН.

6 Введение

Под глаукомным поражением пони�мают все те нарушения в глубоком слоесетчатки, где расположены ганглиозныеклетки (ГКС), а также их аксоны, состав�ляющие зрительный нерв, которые при�водят к специфическим функциональ�ным повреждениям. Для понимания ме�ханизмов глаукомного поражения необ�ходимо кратко остановиться на анато�мии указанных структур глаза.

1.1. Анатомия ДЗН и слоя нерв�ных волокон сетчаткиГанглиозные клетки сетчатки (ГКС)

представляют собой третий нейрон зри�тельного анализатора, расположенный ввосьмом, наиболее глубоком ретиналь�ном слое. Тела этих клеток богаты прото�плазмой, содержат крупное ядро, имеютсильно ветвящиеся дендриты и аксоны –осевые цилиндры, формирующие нерв�ные волокна и зрительный нерв. Элект�роретинографические исследования да�ют основания полагать, что при глаукомеиз существующих трех нейронов сетчат�ки поражаются именно ГКС (Kendell K.,Quigley M., 1995). Атрофия их тела и ак�сонов формирует впоследствии глауко�матозную экскавацию зрительного нерва(Quigley H., 1998). Страдание фоторецеп�торного слоя наблюдается только при ос�тром приступе глаукомы (Panda S., Jo�nas J. 1992).

Зрительный нерв состоит из 1 200 000–1 244 000 аксонов ГКС (Spalton D., Hit�chings R., 1984). Средний диаметр аксо�

нов – 0,72 мкм. Аксоны формируют200–400 пучков нервных волокон, выхо�дящих через решетчатую пластинкусклеры.

Для обозначения внутриглазной частизрительного нерва в литературе чаще все�го употребляется термин «головка зри�тельного нерва» (ГЗН). Топографическивнутриглазной отрезок зрительного нер�ва делится на 3 части: ретинальная (слойнервных волокон сетчатки), прелами�нарная (хориоидальная) и ламинарная(склеральная) части. Преламинарныйотдел расположен на уровне хориоидеи.Ламинарная часть – самый внутреннийотдел ГЗН. Решетчатая пластинка состо�ит из нескольких слоев соединительнойткани, представленной параллельно иду�

СУТЬ И ПАТОГЕНЕЗ

ГЛАУКОМНОГО ПОРАЖЕНИЯ

1

Рис. 1. Расположение пучков нервных воло�

кон в решетчатой мембране склеры (Flam�

mer J., 2001).

Глава

щими эластическими и коллагеновымиволокнами Расположение пучков нерв�ных волокон в решетчатой мембранесклеры показано на рисунке 1. Каждыйпучок окружен глиальной тканью, состо�ящей из клеток�астроцитов.

Прочность решетчатой пластинкисклеры неравномерна в ее поперечномсечении: она прочнее в направлении отвиска к носу, нежели в продольном на�правлении. Наименее прочными явля�ются периферические участки решетча�той пластинки, которые контактируют схориоидеей, склерой и мягкой оболоч�

кой зрительного нерва. В этих местах, иособенно в верхнем и нижнем сегментах,решетчатая пластинка особенно тонкая,а канальцы ее более широкие, чем в дру�гих участках. В то же время и соедини�тельнотканные перемычки здесь доволь�но тонкие. Аксоны, проходящие черезканальцы этой части решетчатой плас�тинки, оказываются менее защищенны�ми от деформации и потому особенночувствительны к подъему ВГД. Этимобъясняется локализация наиболее ран�него поражения нервной ткани при глау�коме (рис. 2).

По мере удаления от тела нейрона во�локна становятся более тонкими. Соглас�но современным представлениям, выделя�ют несколько типов тонких волокон, неод�нозначных в морфологическом отноше�нии, а именно: разных по диаметру, местувозникновения в сетчатке и окончания вцентральных зрительных структурах, попорогу возбуждения и скорости проведе�ния сигналов (Шевелев И.А., 1976).

В зрительном нерве человека преобла�дают тонкие волокна (около 92%) с диа�метром 4 мкм, начинающиеся от мелкихклеток центральных отделов сетчатки.Аксоны этих клеток занимают централь�ное положение в зрительном нерве и об�разуют папилло�макулярный пучок, ко�торый лишь в диске зрительного нерварасположен эксцентрично в височнойполовине (Решетняк В.А., 1982).

1.2. Нейроглия и значение гли�альной ткани в механизмах глау�комного пораженияАксоны окружены нейроглией* (pис. 3).

Известно, что в зрительном нерве глияпредставлена астроцитами, олигоденд�роцитами (позади решетчатой мембранысклеры) и микроглией, в то время как всетчатке она состоит главным образом из

8 Глава 1

Рис. 2. Головка зрительного нерва на уровне

решетчатой мембраны склеры: а – в норме,

б – при глаукоме. Заметно поражение аксо�

нов в верхней и нижней, а также нижневи�

сочной части ГЗН (Radius R., Pederson J.,

1984).

*Нейроглия – совокупность клеток�сателлитов,

ассоциированных с нейронами. В центральной

нервной системе млекопитающих нейроглия обра�

зована двумя основными видами клеток – астро�

цитами и олигодендроцитами; в периферических

нервах клетки�сателлиты называются шваннов�

скими клетками.

а

б

мюллеровых клеток и астроцитов. В фи�зиологическом смысле нейроглия вы�полняет защитную роль, а именно – осу�ществляет защиту и восстановление нер�вной ткани при повреждении, например,связывание нейротоксинов, стимуляциюфакторов роста и т.д.

Астроциты также способствуют проч�ности решетчатой пластинки склеры изащищают ее от деформации, тем самымподдерживая пучки нервных волокон.Это обеспечивается тем, что благодарямежслойному расположению астроцитовони ограничивают возможность переме�щения слоев решетчатой пластинки приповышении офтальмотонуса.

Атрофия микроглии при глаукоме об�условливает потерю нейротрофическихвлияний на аксоны зрительного нерва.

При патологических состояниях, на�пример при ишемии, происходит актива�ция глии, и тогда она может играть пато�логическую роль. При глаукоме актива�ция глии происходит как в зрительномнерве, так и в сетчатке (Morrison J., 2005).

Не так давно было показано, что мик�роглия способна стимулировать синтезчрезвычайно агрессивных субстанций,таких как свободные радикалы (суперок�

сид анион, оксид азота) и глутамат. По�тенциальными патологическими факто�рами, посредством которых глия оказы�вает повреждающее, а не защитное дей�ствие на нервную ткань при глаукоме,названы трансформирующий факторроста бета (TGF�β) и эндотелин�1 (Her�nandez R., Stokely M., 2002; Prassanna G.,2002). В ряде работ показаны повышениемиграционной активности астроцитов,повышенный синтез ими оксида азота(Neufeld A., 2005) и фактора некроза опу�холи�альфа (Morgan W., 1995, 1998), атакже активация ими протеолитическихферментов в окружающей нервной ткани(Tezel G., 2003). Увеличение активностимюллеровых клеток при эксперимен�тальной глаукоме было недавно показанов работе В.Н.Алексеева и соавт. (2005).

Следует иметь в виду, впрочем, что са�ма глиальная ткань также страдает приглаукоме в ответ на ишемический стресс.В работах Н.Heidinger и соавт. (1997) бы�ло продемонстрировано поражение мюл�леровых клеток сетчатки в ответ на ин�токсикацию глутаматом, что также со�провождалось потерей нейронально�глиальных взаимосвязей.

9Суть и патогенез глаукомного поражения

Рис. 3. Аксоны зрительного нерва и нейроглия: а – аксон отделен от базальной мембраны ка�

пилляра (БМ) узкой полоской соединительной ткани (СТ) и астроцитом (Anderson D., 1967);

б – аксоны зрительного нерва (А) отделены от базальной мембраны капилляра (С) глиаль�

ной тканью (G), в данном случае – астроцитами, которые плотно соединены друг с другом

(стрелка) (Quigley H., 1977).

а б

Глаукомная экскавация зрительногонерва во многом обусловлена механичес�кой деформацией коллагеновых структуррешетчатой мембраны (РМ) склеры. В тоже время механический фактор нельзяабсолютизировать. Действительно, какбыло показано в экспериментах на обе�зьянах, острый подъем ВГД не вызываетизменений в РМ (Morgan W., 1995, 1998),а хронически действующее высокое вну�триглазное давление приводит к повы�шению растяжимости склеры и, следова�тельно, ее большей деформации (Wax M.,1998; Morgan W., 1995). Поэтому был сде�лан вывод о том, что при глаукоме изме�нения в соединительной ткани накапли�ваются постепенно, и наиболее важнымпроцессом при этом является нарушениебаланса между синтезом новых волокон,составляющих РМ, и потерей старых, чтов литературе получило название «ремо�делирование» в РМ. Полагают, что глав�ной причиной патологического ремоде�лирования в РМ является избыточныйсинтез матричных металлопротеиназ,или matrix metalloproteinases (MMP).

Матричные металлопротеиназы и их роль в развитии глаукомной оптиконейропатииМатричные металлопротеиназы отно�

сятся к семейству Zn�зависимых эндо�генных протеаз, участвующих в преобра�зовании внеклеточного матрикса. В фи�зиологическом смысле этот процесс не�обходим как в ходе эмброгенеза, так иморфогенеза, а также – при восстановле�нии тканей. Доказано, что MMP играютважную роль при целом ряде патологи�ческих состояний с участием пролифера�ции и апоптоза (ангиогенез, фиброзиро�вание, атеросклероз, ревматоидный арт�рит, онкологические заболевания).

Известно несколько классов ММР, взависимости от их структуры и вида тка�ней, на которые они оказывают влияние(коллагеназы, желатиназы, металлоэлас�тазы и т.д.). Как правило, все ММР пер�воначально синтезируются в неактивнойформе. Активация их происходит подвлиянием различных факторов, к коимотносятся, например, окислительный

стресс, а также – активация цитокинов,в частности факторов роста, продуциру�емых астроцитами. К другим важным па�тологическим агентам, роль которых встимулировании продукции MMР ак�тивно обсуждается в настоящее время,являются эндотелин�1 и фактор некрозаопухоли�альфа (Vaday G.G., Schor H.,Rahat M.A. et al., 2001; Podesser B.K.,Siwik D.A., Eberli F.R. et al., 2001).

В ряде работ было показано, что син�тез ММР в сетчатке и зрительном нервеувеличивается в процессе ишемии и ре�перфузии (Zhang X. et al., 2002). Особен�но это касается процессов умеренной идлительно существующей ишемии, прикоторой значительно возрастает продук�ция ММР�9, металлопротеиназы, ответ�ственной за расщепление коллагенаIV типа – основного составляющего ба�зальных клеточных мембран. Полагают,что это лежит в основе нарушения про�ницаемости гематоофтальмического ба�рьера при глаукоме.

Тот факт, что при глаукоме активностьметаллопротеиназ, расщепляющих меж�клеточный матрикс, существенно воз�растает, был показан еще в 2001 г.: если внорме активность MMP в головке зри�тельного нерва невысока, то при глауко�ме она возрастает в несколько раз (Aga�pova O., 2001). Следствием является то,что ткань (как невральная, так и скле�ральная) при повреждении не замеща�ется, как это должно быть, рубцовойтканью. Именно этим обстоятельствомможно объяснить, почему при глаукомепроисходит потеря нервной ткани и фор�мирование экскавации. По крайне мере,такое объяснение дается многими авто�рами (Hernandez M., 2000; Pena J. et al.,2001).

Таким образом, матричным металло�протеиназам в настоящее время отво�дится весьма важная роль в патогенезеглаукомы. Это подчеркивается, в част�ности, тем, что на основе определениянарушения экспрессии гена, ответствен�ного за синтез ММР в лейкоцитах крови,был предложен метод ранней диагности�ки глаукомы (Golubnitschaja О. et al.,2004).

10 Глава 1

1.3. Значение аксональноготранспорта в защите волоконзрительного нерваВажным процессом, обеспечивающим

рост и функциональную активность ГКСи аксонов, их регенерацию и адаптациюсинаптической активности, является ак�сональный транспорт (Quigley H., 1990).В аксоплазме аксонов зрительного нерваидет постоянное перемещение аминокис�лот, белковых молекул, целых органелл вдвух направлениях – ортоградный ток оттела клетки до терминалий аксонов (отглаза к мозгу) и ретроградный – в проти�воположную сторону. Существование ак�сотранспорта обеспечивает сохранениежизнедеятельности аксоплазмы и синап�тических мембран, восстановление бел�ков, ферментов и других веществ, исчеза�ющих в ходе жизнедеятельности нейрона.

ГКС посредством аксонов посылаютимпульсы к наружным коленчатым те�лам (pис. 4), в супрахиазмальные отделыи гипоталамус. Этот путь преодолеваетсяза 5 ч (так называемый быстрый компо�

нент аксоплазматического тока, которыйобеспечивает перемещение белков и си�наптических медиаторов со скоростью400 мм в день).

Тот факт, что дегенеративный процесспри глаукоме, поражающий нервнуюткань, распространяется в подкорковыецентры, в частности в наружные колен�чатые тела, был доказан эксперимен�тально более десяти лет назад (Dando�na L., 1991) и подтверждался в последую�щих исследованиях (Yucel Y., 2003).

Вместе с тем аксоны приносят к телуГКС (нейрону) нейротрофические фак�торы. Аксональный транспорт обеспечи�вает также рост, регенерацию и функци�ональную активность самих аксонов(Levy N., 1975, 1976) и резко замедляетсяпри повышении внутриглазного давле�ния (Quigley H., 1990).

В 1974 г. R.Read, G.Spaeth и D.Andersonвпервые показали, что при глаукоме преж�де всего поражаются аксоны, а затем и те�ло ГКС, и указали причину этого явле�ния – нарушение аксонального тока, при�чем наиболее ранние патологические из�менения были обнаружены в аксональныхмитохондриях. В дальнейшем было пока�зано, что в первую очередь страдают круп�ные ГКС магноцеллюлярного пути (Quig�ley H., 1998). Дегенерация последних про�является в виде уменьшения размеров ден�дритов, истончения аксонов и в дальней�шем – в сморщивании тела нейрона.

Полагают, что нарушение аксонально�го тока связано с двумя факторами: меха�ническим и сосудистым.

Роль механического фактора заключа�ется в сдавлении аксонов, входящих в со�став нервных волокон, в отверстиях ре�шетчатой пластинки склеры при ее про�давливании кзади на фоне повышенияВГД. Как в таком случае объяснить про�давливание пластинки при нормальномофтальмотонусе? Ответ на этот вопросдает биомеханическая теория патогенезаглаукомы, выдвинутая В.В.Волковым.

Концепция биомеханического генеза

глаукомного поражения

На протяжении нескольких лет В.В.Вол�ковым и соавт. разрабатывалась биомеха�

11Суть и патогенез глаукомного поражения

Рис. 4. Поперечный срез наружного коленча�

того тела, имеющего дорсальные и вентрику�

лярные ядра. Дорсальные ядра содержат че�

редующиеся слои серого и белого вещества с

последовательно расположенными ядерны�

ми зонами (пронумерованы на рисунке).

Аксоны от контрлатеральных отделов сетчат�

ки направляются к зонам 1, 4, 6, а аксоны от

одноименных отделов сетчатки – ко 2, 3 и

5�й зонам. 1�я и 2�я зоны содержат тела

крупных клеток (магноцеллюлярных), а в

3�й и 6�й зонах находятся небольшие клетки

(парвоцеллюлярные) (Glees O.P., 1959).

ническая теория патогенеза глаукомногопоражения, суть которой сводится к сле�дующему: 1) стойкое прогибание решет�чатой пластинки склеры с формировани�ем первичной экскавации ДЗН; 2) сдвиги деформация имеющихся в мембранемикротубул и компрессия части аксо�нальных пучков с задержкой аксоплаз�матического тока; 3) атрофия сдавлен�ных волокон (вторичная необратимаяэкскавация ДЗН).

Дело в том, что в норме не существуетзаметной разницы между давлением поодну и другую сторону решетчатой плас�тинки склеры, и этот градиент не превы�шает 10 мм рт. ст . Если решетчатая плас�тинка прогибается из полости глаза отувеличения градиента за счет повышениядавления в глазу, то аналогичный эффектпроисходит и в случае снижения давле�ния позади глаза, т.е. в постламинарномпространстве. Каковы причины этогоснижения? По мнению В.В.Волкова, этипричины кроются в артериальной гипо�тонии, которая, как известно, усугубляеттечение глаукомы и способствует глау�комному поражению. Ссылаясь, в част�ности, на работы R.Ostrup (1987), в кото�рых была отмечена четкая корреляциямежду уровнем системного артериально�го, а также локального внутричерепного(ликворного и тканевого) давления, ав�тор высказывает предположение о том,что пусковым моментом к стойкому про�гибанию решетчатой пластинки и фор�мированию экскавации ДЗН являетсяартериальная гипотония. Именно онасоздает предпосылки для снижения лик�

ворного и тканевого давления в зритель�ном нерве, что увеличивает градиент дав�ления на уровне решетчатой пластинкисклеры даже при нормальном офтальмо�тонусе, в результате чего пластинка про�гибается. Другой нередкой причинойуменьшения ликворного давления, дажепри повышенном системном АД, можетбыть нарушение кровотока по склерози�рованной внутренней сонной и затылоч�ной артериям. Результатом, согласноданной концепции, также является низ�кое давление в оболочках зрительногонерва. Другие, более редкие причины,которые также могут привести к сниже�нию тканевого ликворного давления взрительном нерве, это – патология пара�хиазмальной области (аневризмы, опухо�ли, спайки).

Как справедливо подчеркивает В.В.Вол�ков, повреждение аксонов, возникающеевследствие указанных механизмов, носитгнездный характер, и первые его прояв�ления располагаются в верхневисочномсекторе, т.е. именно там, где имеется сла�бость решетчатой пластинки склеры сосниженным количеством ее ламинарныхпучков. В ответ на компрессионнуютравму, как и на перерезку направляю�щихся к мозгу аксонов, по мнению авто�ра, гибнет не только их дистальная, но ипроксимальная (по отношению к клетке)часть. В итоге перестают функциониро�вать и соответствующие ганглиозныеклетки сетчатки.

Наиболее важным открытием послед�них лет явилось то, что при глаукоме ГКСпоражаются по механизму апоптоза.

12 Глава 1

Рис. 5. Слои сетчатки: 1 – аксоны, 2 – ГКС, 3 – биполярные, амакриновые и горизонталь�

ные клетки, 4 – фоторецепторы (палочки и колбочки), 5 – пигментный эпителий.

1

2

3

4

5

1.4. Апоптоз ГКСИзвестно, что гибель клеток осуществ�

ляется двумя путями: некроз или апоптоз.Апоптоз (греч. аро – отделение + pto�

sis – падение) по морфологическим при�знакам существенно отличается от нек�роза и имеет ряд специфических особен�ностей. Факторами, инициирующимиапоптоз, являются возрастание экспрес�сии генов–индукторов апоптоза (илиугнетение генов�ингибиторов) либо по�вышенное поступление кальция внутрьклетки. Клеточная мембрана при этомостается сохранной. Важную роль вапоптозе ГКС играют митохондрии. По�следние под влиянием окислительногостресса в условиях ишемии выделяют ци�тохром С и другие апоптоз�индуцирую�щие факторы, особенно Caspase�9 (Ker�mer P., 2000). Несмотря на внешнюю со�хранность мембраны митохондрий, в нихнарушаются окислительно�восстанови�тельные процессы в основном за счетблокирования митохондриального ком�плекса. Результатом описанных вышепроцессов является возрастание синтезапротеаз, которые начинают постепеннорасщеплять внутриклеточные структуры.От мембраны клетки отщепляются не�большие везикулы, наполненные содер�жимым цитоплазмы (митохондрий, ри�босомы и др.), окруженные мембраннымлипидным биослоем. Клетка соответст�

венно уменьшается в объеме и сморщи�вается. Отщепившиеся везикулы погло�щаются соседними клетками. Ядро смор�щивается на завершающих стадиях про�цесса, хроматин частично конденсирует�ся, что говорит о сохранной активностиряда участков ДНК. Оставшиеся от клет�ки элементы фагоцитируются тканевы�ми макрофагами без развития воспали�тельной реакции и формирования соеди�нительной ткани (рис. 6).

Индукция апоптоза может осуществ�ляться при воздействии как внешних(влияние глюкокортикоидов, ионизиру�ющая радиация), так и внутренних фак�торов, приводящих к возрастанию входакальция внутрь клетки, а также к повы�шению экспрессии или развитию мута�ции генов–активаторов апоптоза.

Роль апоптоза в гибели ГКС при глау�коме подтверждена рядом эксперимен�тальных исследований (Okisaka S., 1997).Можно ожидать, что в ближайшем буду�щем удастся проводить прижизненноеисследование ГКС, подвергнутых апоп�тозу у больных глаукомой, и тем самымраскрыть более тонкие механизмы их по�ражения (Cordeiro M., 2005).

Одной из причин апоптоза ГКС приглаукоме является нарушение аксональ�ного тока. Тот факт, что апоптоз ГКС вы�зывается повышенным ВГД, подтверж�дается различными экспериментальны�

13Суть и патогенез глаукомного поражения

Рис. 6. ГКС в норме (а) и в состоянии апоптоза (б) (Flammer J., 2001).

а б

ми исследованиями (Ito S., 1999). Счита�ют, что именно повышенный офтальмо�тонус является главной причиной нару�шения аксонального тока. Выделяют двафактора, которые приводят к развитиюэтого нарушения: механический и сосу�дистый. Роль первого заключается всдавлении аксонов, входящих в составнервных волокон, в отверстиях решетча�той пластинки склеры при ее продавли�вании кзади на фоне повышения ВГД(Ellis D., 1998; Esen A., 1999). Именноздесь происходит повреждение аксоновГКС (Radius R., 1980).

Cосудистый фактор реализуется черезпроцессы, называемые ишемией и репер&фузией.

Ишемии сетчатки и связанной с нейреперфузии отводят особую роль в пато�генезе ГОН. Под реперфузией понимаютвосстановление кровообращения послепредшествующей ишемии. Именно в ре�зультате реперфузии происходит усиле�ние генерации свободных радикалов (см.раздел 1.6.2). Результаты недавних иссле�дований показали изменения, захватыва�ющие лимфоциты крови в условиях ре�перфузии, которая может быть как след�ствием колебаний ВГД, так и перепадовАД. В работе О.Голубницкой (2004) былопоказано усиление экспрессии металло�протеиназы�9 (ММР�9), явившейсяследствием реперфузии.

В работе L.Guo и соавт. (2005) такжебыло показано увеличение активностиММР�9 и тканевого ингибитора метал�лопротеиназ (TMP�1) на уровне слояганглиозных клеток сетчатки. Авторыуказывают на роль ММР�9 в апоптозеГКС и подчеркивают связь этого фено�мена с повышением ВГД и реперфузией.

Значение ишемии в патогенезе ГОНпризнается многими исследователями.Достаточно сказать, что апоптоз ГКС,как было показано в одной из недавнихработ, наступает уже через 5–10 мин по�сле острой ишемии сетчатки (O.Oz,2005). В этой связи следует подробнееостановиться на роли сосудистых факто�ров в механизмах глаукомного пораже�ния.

1.5. Сосудистые факторы поражения ДЗН при глаукомеРетинальный слой нервных волокон,

представленный аксонами ГКС, получа�ет питание из системы центральной арте�рии сетчатки; в питании височной частиэтих волокон иногда принимает участиецилиоретинальная артерия.

Преламинарная часть зрительногонерва кровоснабжается из задних корот�ких цилиарных артерий, артериол кругаЦинна–Галлера, а также из хориокапил�ляров (Buchi E., 1996).

Решетчатая часть ДЗН получает пита�ние из задних коротких цилиарных арте�рий, из круга Цинна–Галлера и артериолперипапиллярной хориоидеи. Ретрола�минарный отдел – в основном из заднихцилиарных артерий, но также из центро�петальных ветвей пиальных артерий. Этисосуды (прекапилляры и капилляры) мо�гут отходить непосредственно от глаз�ничной артерии или от возвратных вет�вей задних цилиарных артерий. Незна�чительную лепту в кровоснабжении этойчасти ДЗН также вносит центральная ар�терия сетчатки.

По своему строению сосуды, питаю�щие ретинальную и преламинарную час�ти ГЗН, относятся к артериолам, прека�пиллярам и капиллярам. В кровоснабже�нии ламинарной части ГЗН участвуют восновном артериолы.

Отток крови осуществляется по цент�ральной вене сетчатки. В редких случаяхучастие в нем принимают вены мозговойоболочки.

Следует особо остановиться на значе�нии хориокапиллярного кровоснабже�ния ГЗН. На долю кровотока в хорио�капиллярах приходится около 75–85%всего глазного кровотока. Перфузияхориоидальных сосудов – самая мощнаяв организме, в 3–4 раза превосходящаятаковую в почках. Особенно значителенхориоидальный кровоток в области цен�тральной ямки сетчатки – в 10 раз выше,чем на периферии (Alm A., 1993).

Хориокапилляры имеют тонкие фе�нестрированные стенки, покрытые по�ристой мембраной, которая пропускаеткрупные молекулы различных субстан�

14 Глава 1

ций, создавая возможность их проник�новения в интерстициальные простран�ства и далее непосредственно в тканьзрительного нерва. Это отличает хорио�капилляры от других сосудов, питающихГЗН. Большинство из них имеет то жестроение, что и сосуды мозга, а именно:наличие плотных соединений между эн�дотелиальными клетками, что необходи�мо для поддержания барьеров кровь–сет�чатка и кровь–зрительный нерв. Умест�но отметить, что в целом кровоток в со�судах, питающих зрительный нерв, при�мерно тот же, что и в головном мозге:120–200 мл/мин на 100 г ткани.

С физиологической и патофизиологи�ческой точек зрения важным представ�ляется существование двух типов ауторе�гуляции в сосудах зрительного нерва: ме�таболического и миогенного.

Метаболический механизм осуществ�ляется посредством кислорода, углекис�лого газа, ионов К+ и Н+, а также адено�зина. Гипоксия и гиперкапния вызываютдилатацию сосудов ГЗН. Мелкие сосудыболее чувствительны к недостатку кисло�рода, чем крупные. Вазодилатация подвлиянием гипоксии осуществляется приучастии простагландинов.

Важным аспектом сосудистой ауторе�гуляции является спонтанное (или подвлиянием некой стимуляции) высвобож�дение из эндотелия сосудов вазоактив�ных субстанций с вазоконстрикторными(эндотелины, ангиотензин II, тромбок�сан А2) и вазодилатирующими (простаг�ландин Н2, нитрорадикал, простацик�лин) свойствами.

В последнее время большое вниманиеуделяется вазоконстрикторному пепти�ду – эндотелину�1. Это – полипептид,состоящий из 21 аминокислоты, проду�цируемый клетками сосудистого эндо�телия. Эндотелин�1 может вызывать су�жение сосудов как опосредованно черезсеротонин и норадреналин, так и непо�средственно путем повышения чувстви�тельности гладкой мускулатуры сосу�дистой стенки к ионам кальция. В экс�периментах показано, что эндотелин�1значительно уменьшает кровоток в пе�редней части зрительного нерва при

введении этого пептида в стекловидноетело.

Миогенный механизм регуляции кро�вотока в сосудах зрительного нерва осу�ществляется благодаря наличию в сосу�дистых стенках трех типов рецепторов:адренергических, холинергических и ре�агирующих на нитрорадикал. Cосудысетчатки и преламинарной порции зри�тельного нерва не имеют иннервации.Тем не менее последние данные литера�туры указывают на существование в этихсосудах α� и β�адренергических, холи�нергических, а также чувствительных кангиотензину рецепторов.

Кровоснабжение сетчатки и ГЗН опре�деляется в значительной мере перфузион�ным давлением, т.е. разницей между дав�лением в артериях, проникающих в глаз,и давлением в венах, покидающих его.Давление в приходящих артериях прини�мают условно равным 60 мм рт.ст. Давле�ние в венах в среднем равно ВГД. Глазнойкровоток прямо пропорционален разницемежду средним артериальным давлениеми ВГД и обратно пропорционален сосу�дистому сопротивлению. Кровоснабже�ние ретроламинарного отдела ГЗН такжезависит от ВГД, что объясняется наличи�ем возвратных артериальных ветвей, иду�щих от внутриглазной части ГЗН. Такимобразом, кровоток в глазу, и в частности вГЗН, понижается при падении кровяногодавления и повышении ВГД.

При глазном давлении выше 35 мм рт.ст.происходит нарушение ауторегуляции в со�судах ГЗН (Anderson D., Hendrikson A.,1974).

С возрастом отмечены снижение кро�вотока в сосудах ГЗН (ранее всего – в на�зальной его части), нарушение ауторегу�ляции и сужение капилляров (Straub�haar M., Orgul S., 2000).

Существенную роль в механизмах раз�вития ГОН играют сосудистые нарушенияв ГЗН и сетчатке. Вопрос о том, что являет�ся первопричиной – повышенный офталь�мотонус или сосудистые расстройства, – насегодня не ясен. Не исключено, однако,что сосудистый фактор может действоватьсамостоятельно, без участия повышенногоВГД, чему подтверждением является глау�

15Суть и патогенез глаукомного поражения

кома с нормальным ВГД, а также частоепрогрессирование ГОН у пациентов на фо�не нормального офтальмотонуса, напри�мер после антиглаукомной операции.

Если исходить из особенностей кро�воснабжения ГЗН и ГКС, рассмотрен�ных выше, становится понятным, что со�судистый фактор при глаукоме реализу�ется через нарушение микроциркуляции.

Суть микроциркуляторных расстройствзаключается в сужении приводящих ар�терий и уменьшении перфузионногодавления (в центральной нервной систе�ме, сетчатке и зрительном нерве это про�исходит при нарушении ауторегуляции),в развитии капиллярного стаза при учас�тии реологических расстройств и воз�никновении гипоксии, запускающейцепь метаболических процессов, веду�щих к апоптозу ГКС.

В настоящее время к сосудистым фак�торам риска глаукомы относят возрастбольного, наличие кардиоваскулярныхзаболеваний и ночную артериальную ги�потонию, в том числе и у гипертоников,принимающих гипотензивные препара�ты, причем последний фактор признаннаиболее важным (Hayreh S., 1999). Оннаиболее часто встречается у лиц, склон�ных к вазоспазму (Flammer J., Haefli�ger I., 1999). Таким образом, первосте�пенное внимание с точки зрения микро�циркуляторных расстройств при глауко�ме уделяется не структурным поврежде�ниям сосудов, а дисциркуляторным на�рушениям, связанным с реологическимисдвигами и вазоспазмом. Более подробноэти два аспекта будут рассмотрены далее.

1.5.1. Роль реологических свойств кро�ви в патогенезе ГОНРеологические свойства крови харак�

теризуются двумя физическими парамет�рами: вязкостью и текучестью. Вязкостьотражает сопротивление одних слоевкрови относительно других при ее тече�нии по сосудам, вследствие чего создает�ся сопротивление кровотоку. Текучестьже – величина, обратно пропорциональ�ная вязкости. Текучесть крови увеличи�вается пропорционально уменьшениюдиаметра сосуда.

Из форменных элементов крови глав�ную роль с точки зрения реологии игра�ют эритроциты, а лейкоциты и тромбо�циты – второстепенную.

Микрореологические свойства кровиопределяются: концентрацией эритро�цитов в крови, которая в микрососудахзначительно снижена; деформируемос�тью эритроцитов, т.е. их способностьювытягиваться в длину при прохождениичерез капилляр; агрегацией эритроцитов,т.е. слипанием их в «монетные столби�ки», образующие конгломераты и неиз�бежно нарушающие нормальную струк�туру кровотока в микрососудах.

Агрегация эритроцитов повышается свозрастом и может быть значительноусилена при патологических условиях, врезультате чего кровь превращается изэмульсии эритроцитов с очень высокойстепенью текучести в сетчатую суспен�зию с весьма низкой текучестью. Агреги�рующие эритроциты приводят к разви�тию локального спазма сосудов вследст�вие высвобождения из них вазоконст�рикторов.

К химическим агентам высокой реак�тивности, усиливающим агрегациюэритроцитов, относятся активные фор�мы кислорода, которые внутри капилля�ров могут воздействовать непосредствен�но на красные кровяные тельца. Былоустановлено, что при патологии, связан�ной с ишемией, например при инфарктемиокарда, сама сыворотка обладаетсвойством усиливать агрегацию эритро�цитов.

В ряде работ отмечена повышенная аг�регация эритроцитов при глаукоме (Его�ров В.В., 1999; Levin L. 1999; Zabala L.,1999; Vetrugno M., 2000).

Нами было показано нарастание агре�гации эритроцитов по мере прогрессиро�вания глаукомы (табл. 1).

Последующие наблюдения показали,что по мере прогрессирования глаукомыснижается количество нормальных эрит�роцитов (дискоцитов) и особенно значи�тельно возрастает количество необрати�мо измененных (предгемолитических)форм, соответствующих 6–10�му клас�сам (см. табл. 2). Повышение процента

16 Глава 1

необратимо измененных эритроцитовпроисходит в основном в результате уве�личения количества стомацитов, а такжедегенеративных эритроцитов. При дале�ко зашедшей стадии заболевания их ко�личество превосходит норму в 2–8 раз.В результате этого меняются и индексы,характеризующие способность эритро�цитов к трансформации (Курыше�ва Н.И., 2001).

Результаты, представленные на рисун�ке 7, показывают, как по мере прогресси�рования глаукомы происходит уменьше�ние количества дискоцитов и увеличива�ется процент деформированных эритро�цитов, причем при далеко зашедшей ста�дии заметно возрастает процент необра�тимо деформированных эритроцитов,что свидетельствует о глубоких реологи�ческих нарушениях.

Повышение агрегации эритроцитовможет достичь того критического уров�ня, когда нормальные движущие силыуже не в состоянии поддерживать нор�мальное течение крови, вследствие чегокровоток замедляется вплоть до полнойостановки, т.е. до стаза.

Стаз крови – одно из типичных рас�стройств капиллярного кровообраще�ния, отмечаемых при различной патоло�гии. Истинный капиллярный стаз приместных воздействиях образуется темлегче, чем медленнее кровоток в капил�

лярах. Стаз всегда развивается на фонеишемии и венозного застоя. Очаги первич�ного стаза возникают, как правило, вместах наибольших гемодинамическихсопротивлений – изгибов и завитков походу капилляров, где и в обычных усло�виях эритроциты задерживаются и стал�киваются между собой.

Особенности строения капилляров и

развитие капиллярного стаза

Основной составной частью стенок ка�пилляров являются эндотелиальные клет�ки. Ядра эндотелиальных клеток и все ос�новные клеточные органеллы располага�ются в утолщенной части клетки, котораязанимает примерно 30% ее поверхности.На периферии расположена уплощеннаячасть цитоплазмы. Последняя окруженамембраной липопротеиновой природы.Межэндотелиальные контакты весьмамногообразны: соседние эндотелиальныеклетки то соприкасаются своей цитоплаз�мой, то наползают одна на другую. Транс�эндотелиальный транспорт различных ве�ществ между кровью и интерстициаль�ным пространством тканей, окружающихкапилляры (так называемая проницае�мость капилляров), осуществляется раз�ными путями. Пассивный переход воды, атакже белковых и других крупных моле�кул с относительно низкой молекулярноймассой осуществляется главным образом

17Суть и патогенез глаукомного поражения

Таблица 1Агрегация эритроцитов у больных глаукомой

Показатели

Группы обследованных

КонтрольНачальная (1) Развитая глаукома (2) Далеко зашедшая (3)

Показательагрегации

1,18±0,06 *(1–3) p<0,01

1,31±0,08 **p<0,01

1,53±0,12*p<0,05;

**p<0,001

1,15±0,05

Среднийразмерагрегата

3,99±0,41 *(1–3) p<0,01

5,1±0,31 **p<0,05

6,3±0,27 *p<0,01;

**p<0,001

4,22±0,21

Процент неаг�регированныхэритроцитов

83,5±3,38 *(1–3) p<0,01

70,1±3,2 **p<0,05

61,2±1,2 *p<0,05; **p<0,01

85,1±2,32

* Достоверность различий признаков между группами.** Достоверность различий признаков по сравнению с контролем.

в области межэндотелиальных контактов.Микропиноцитозные пузырьки играютважную роль в активном переносе разныхмакромолекул через стенки капилляров.Наконец, мембраны и цитоплазма эндо�телиальных клеток содержат разнообраз�ные ферментные системы, осуществляю�щие активный транспорт веществ междупросветом капилляров и окружающейтканью.

Адвентиция капилляров содержит со�единительнотканные клетки с отростка�

ми, оплетающими сосуды. Адвентици�альные клетки капилляров называют пе�рицитами, которым придают важноезначение в плане регенерации капилля�ров. Перициты капилляров могут игратьроль камбиальных элементов, из кото�рых образуются как эндотелий (во времяроста новых капилляров), так и гладко�мышечные элементы (при превращениикапилляров в мелкие артерии или вены).

Заслуживает внимания вопрос о спо�собности капилляров к сокращению.

18 Глава 1

Таблица 2Изменение морфологии эритроцитов при различных стадиях глаукомы

Показатели

Группы обследованных больных

p* по группамРазвитая стадия

(1)

Далеко зашедшая

стадия (2)

Контроль

(3)

Формы эритроцитов

Класс 1 79,5±0,9 70,4±1,1 84,9±0,7 p<0,05 (1÷2)p<0,01 (1÷3)p<0,01 (2÷3)

Класс 2 5,4±0,5 5,6±0,3 4,5±0,4

Класс 3 3,1±0,2 4,8±0,4 3,3±0,4 p<0,01 (1÷2)p<0,05 (2÷3)

Класс 4 1,6±0,5 3,6±0,6 1,8±0,3 p<0,01 (1÷2)p<0,01 (2÷3)

Класс 6 8,5±0,7 12,1±0,3 5,5±0,7 p<0,001 (1÷2)p<0,001 (2÷3)

Класс 9 0,89±0,2 1,6±0,1 0,2±0,1 p<0,01 (1÷2)p<0,001 (2÷3)

Класс 10 1,1±0,3 1,9±0,5 1,0±0,2 p<0,05 (2÷3)

Индексы

Индекс трансформации 0,25±0,04 0,43±0,07 0,2±0,02 p<0,05 (1÷2)p<0,05 (2÷3)

Индекс обратимойтрансформации

0,12±0,02 0,2±0,05 0,12±0,03 p<0,05 (1÷2)p<0,05 (2÷3)

Индекс необратимойтрансформации

0,13±0,03 0,22±0,05 0,08±0,01

Индекс обратимоститрансформации

0,99±0,33 0,96±0,45 2,22±0,43 p<0,05 (1÷2)p<0,05 (1÷3)p<0,01(2÷3)

* Недостоверные различия (p>0,05) в таблице не указаны.

Стенки кровеносных капилляров лише�ны прямой вазомоторной иннервации,подобной таковой у артерий. Однакоразные физиологически активные ве�щества, в том числе и нейротрансмитте�ры, могут влиять на «подвижность» ка�пиллярных стенок, а также управлять ихосновной функцией – транскапилляр�ным обменом.

Эндотелиальные клетки капилляровобладают сократимостью в связи с при�сутствием в их цитоплазме специфичес�ких сократительных белков, что былоподтверждено при электронной микро�скопии.

Сокращение эндотелия капилляровможно наблюдать и при условиях, когдаэти микрососуды не сужены, а, наоборот,расширены. Такое явление наблюдается,например, при воспалении, когда цито�плазма эндотелия бывает более или ме�нее сокращенной, вследствие чего меж�клеточные промежутки расширяются.Это и лежит в основе повышенной сосу�дистой проницаемости с образованиембелкового фильтрата. Сократимость ци�топлазмы эндотелия также ответственназа микропиноцитоз (транспорт различ�ных макромолекул через стенку капил�ляров). Таким образом, сократимость эн�дотелия капилляров отражается не напросвете последних, а на их проницае�мости. В целом сократимость или под�вижность стенок капилляров в сравне�нии с артериями очень мала и при посто�янном внутрикапиллярном давлении невлияет на ширину их просвета.

Важно подчеркнуть, что при расшире�нии артериол и увеличении скорости то�ка крови в капиллярной сети (артериаль�ная гиперемия) капиллярный стаз возни�кает значительно труднее.

Противоположное явление имеет мес�то при сужении приводящих артерий исоответствующем замедлении тока кровив капиллярной сети (ишемии). При этомистинный капиллярный стаз развиваетсязначительно легче и даже от слабых воз�действий, которые в обычных условияхне приводят к образованию стаза. Состо�яние приводящих артерий оказываетвлияние на возникновение истинного

капиллярного стаза. Когда они расшире�ны, стаз в капиллярах возникает значи�тельно легче и быстрее, так как артерио�венозная разность давлений в них приартериальной гиперемии бывает боль�шой. Когда же артерии, наоборот, суже�ны, то вследствие уменьшения артерио�венозной разности давлений в капилля�рах стаз в них разрешается с трудом.

В микроциркуляторном русле глазаописанные явления относятся, преждевсего, к хориокапиллярам. В этих местахлегче всего образуются первые агрегатыэритроцитов. Сформировавшиеся агре�гаты естественно еще легче задержива�ются здесь и увеличиваются в размерахвследствие присоединения к ним новыхэритроцитов. Появившиеся таким обра�зом агрегаты окончательно застревают впросвете капилляра, вследствие чегокровяной ток останавливается – и воз�никает первичный очаг истинного ка�пиллярного стаза.

Как для проникновения патогенныхагентов внутрь капилляров, так и дляусиленной транссудации жидкости изних важное значение имеет состояниепроницаемости стенок капилляров.Этим и объясняется, что первичные оча�ги стаза возникают легче всего в веноз�ных отделах капилляров, проницаемостьстенок которых вообще выше, чем в ар�териальных. Из сосудов глаза более под�вержены стазу хориокапилляры с их фе�нистрированными стенками (Straubha�ar M., 2000).

19Суть и патогенез глаукомного поражения

Рис. 7. Цитоархитектоника эритроцитов при

различных стадиях глаукомы.

Таким образом, в сосудах, участвую�щих в питании зрительного нерва и сет�чатки, имеются анатомические предпо�сылки для возникновения и развитиямикроциркуляторных нарушений: агре�гации эритроцитов и стаза крови, чтоимеет важное значение в прогрессирова�нии ГОН.

В целом можно сказать, что реологи�ческие нарушения при первичной глау�коме могут быть инициированы различ�ными причинами, в том числе и сопутст�вующей сосудистой патологией. Важното, что даже в условиях нормализованно�го внутриглазного давления повышениеагрегации эритроцитов и снижение ихдеформируемости может приводить кзначительному ухудшению уровня мик�роциркуляции в сетчатке и зрительномнерве за счет блокирования просвета ка�пилляров, вызванному как образованиемсладжированных комплексов эритроци�тов, так и отдельными «жесткими» эрит�роцитами. Отложение данных комплек�сов на эндотелии мелких сосудов вызы�вает нарушение его целостности. Фено�мен эндотелиопатии лежит в основе дру�гого серьезного расстройства микроцир�куляции – вазоспазма.

1.5.2. Вазоспастический синдром и ГОНОдной из наиболее частых причин

возникновения дисциркуляторных нару�шений, рассматриваемых в современнойлитературе, является вазоспазм.

Под вазоспазмом понимают конст�рикцию и дилатацию сосудов микроцир�куляторного русла. Поскольку процесс,как правило, захватывает несколько со�судов (артериол и венул), то вазоспазмназывается также «васкулярной дисрегу�ляцией» или «вазоспастическим диате�зом». Последний термин подразумеваетнаследственный характер патологичес�кого процесса.

Заболевание впервые описано M.Ray�naud в 1862 г. Дисрегуляцию в сосудахглаза впервые описал K.Lisch в 1939 г. В1948 г. H.Traquair высказал предположе�ние об участии вазоспазма в патогенезеокклюзии центральной артерии сетчат�ки. В 1986 г. P.Gasser и J.Flammer впер�

вые указали на возможность участиясиндрома в патогенезе глаукомы. Иссле�дования, которые проводятся с этого го�да по настоящее время в глазной клини�ке г. Базель, подтвердили это предполо�жение.

Различают первичный, т.е. не связан�ный с другими заболеваниями, и вторич�ный вазоспазм, который сопровождаетцелый ряд заболеваний, прежде всегоаутоиммунного генеза (рассеянный скле�роз, гигантоклеточный артериит, крас�ная волчанка, ревматоидный артрит).Считают, что для инфекционных заболе�ваний (как бактериальных, так и вирус�ных) характерен вторичный вазоспазм.

Целый ряд заболеваний, относящихсяк митохондриопатиям (одним из них яв�ляется, например, семейная оптическаянейропатия Лебера), и злокачественныеновообразования также имеют в составесвоих клинических проявлений призна�ки вторичного вазоспазма. Общим длявсех этих патологических состояний яв�ляется повышенное образование эндоте�лина�1, лежащее в основе патогенеза ва�зоспастического синдрома. Причина по�вышенного образования эндотелина�1при первичном вазоспазме неизвестна.Основное значение придается генетичес�кому фактору. При вторичном вазоспаз�ме в усиленной продукции эндотелина�1принимают участие различные субстан�ции, например, эндотоксины (при ин�фекционных процессах), интерлейкин�1(в случаях различных воспалений), меди�аторы, продуцируемые клетками злока�чественной опухоли.

Употребление ряда лекарственныхпрепаратов – симпатомиметиков (на�пример, сосудосуживающих капель внос), некоторых гормонов (например,эстрогенов) – усиливает развитие вазо�спазма. Люди, страдающие вазоспазмом,очень чувствительны к β�блокаторам илиантагонистам кальция. Последние ока�зывают действие даже в очень низкихконцентрациях (Orgul S., 1995).

Заболевание чаще встречается у жен�щин (причем в возрасте до менопаузы).Преимущественно вазоспазмом страда�ют лица интеллектуальных профессий.

20 Глава 1

Отмечено большее распространениесиндрома среди японцев.

К провоцирующим факторам в разви�тии вазоспазма относят эмоциональныестрессы, переохлаждение, физическуюнагрузку.

Наиболее подвержены спазму сосудысердца. Есть основания считать, что в ос�нове развития инфаркта миокарда лежитне только атеросклероз коронарных сосу�дов, но также их спазм, что объясняет воз�можность развития инфаркта у молодых.В то же время установлено, что даже изме�ненные атеросклерозом сосуды могут бытьподвергнуты спазму (Vanhoutte P., 1997).

В определенной мере защищеннымиот спазма являются сосуды головногомозга, что связано с наличием барьеракровь–мозг. Последний препятствуетпроникновению циркулирующих в кро�ви эндотелина�1 и ангиотензина�II кгладкой мускулатуре сосудистых стеноки перицитам.

Вовлечение в вазоспастический синд�ром сосудов сетчатки и зрительного нер�ва объясняется тем, что, несмотря насходство в строении этих сосудов с тако�выми в головном мозге, некоторые изних относятся к хориокапиллярам. По�следние по своему строению более напо�минают фаланговые сосуды и сосудысердца (Guyhauser U., Flammer J., 1988),поскольку являются, как было отмеченовыше, фенистрированными, а следова�тельно, проницаемыми для субстанций,вызывающих вазоспазм.

У пациентов, страдающих вазоспаз�мом, внешний вид головки зрительногонерва может носить различный характер(рис. 8).

К глазным заболеваниям, в которыхвазоспастический синдром вовлечен впатогенез, относятся окклюзии рети�нальных сосудов, в том числе и тромбо�зы вен сетчатки; хориоидальная ишемия,проявляющаяся в виде центральной се�розной хориоретинопатии; передняяишемическая нейропатия; AmaurosisFugax, который нередко наблюдается упациентов с аутоиммунными заболева�ниями и, судя по всему, развивается потипу вторичного вазоспазма.

Участие вазоспастического синдрома впатогенезе первичной глаукомы призна�ется многими исследователями. В наи�большей мере это относится к глаукоме снормальным давлением. Однако, по�ви�димому, вазоспазм играет роль и в случа�ях повышенного офтальмотонуса. Пола�гают, что существует тесная связь междувазоспазмом и ишемией: вазоспазм можетпровоцировать развитие ишемии. В то жевремя ишемия сама может лежать в осно�ве развития вазоспазма (Gherghel D.,1999).

Пониженное артериальное давление(АД) и повышенное ВГД, как было отме�чено выше, приводят к падению перфу�зионного давления. Это, как правило,имеет место при наличии у пациента ва�зоспастического синдрома и является се�рьезным фактором риска развития ГОН.

21Суть и патогенез глаукомного поражения

Рис. 8. Вид головки зрительного нерва (ГЗН)

у пациентов с глазным вазоспазмом: ГЗН

может быть нормального вида (а), бледной

(б) или экскавированной (в) (Gasser P. et al.,

1987).

а

б

в

Указанное явление часто наблюдается убольных с нормотензивной глаукомой(Sugiyama T., 1995). Однако, судя по все�му, оно имеет место и при повышенномофтальмотонусе (Broadway D., 1998).

Сутью патологического процесса,который развивается в микроциркуля�торном русле при вазоспаме, являетсяследующее.

В микрососудах давление понижаетсяво время констрикции артерий и повы�шается при их дилатации. На усилениеили ослабление кровотока в микроцирку�ляторном русле оказывают влияние дила�тация или констрикция приводящих ар�териол, т.е. уровень давления у начала ка�пиллярной сети. При расширении приво�дящих сосудов микроциркуляторногорусла сопротивление на их протяженииуменьшается. Противоположное явлениенаблюдается при функциональной кон�стрикции приводящих артерий. При этомсопротивление на протяжении этих арте�рий увеличивается, энергия крови расхо�дуется в них в большем количестве, и по�тому у начала капиллярной сети давлениеоказывается пониженным, а следователь�но, транскапиллярный обмен падает.

Дисциркуляторные нарушения в мел�ких сосудах, протекающие в виде присту�пов при вазоспазме, сопровождаютсяишемией и реперфузией. Это приводит кактивации глутамат�кальциевого каскадав сетчатке и зрительном нерве (см. раз�дел 6.1), выбросу провоспалительных ци�токинов и образованию свободных ради�калов, повреждающих сосудистый эндо�телий (Lamb F., 1987).

Как было отмечено выше, причинойвазоспазма является повышенное обра�зование эндотелина�1. Поскольку по�следний продуцируется клетками сосу�дистого эндотелия, то непосредственнойпредпосылкой усиленной генерации эн�дотелина�1 следует считать повреждениеэндотелия сосудов – эндотелиопатию.В случае первичного вазоспазма (а имен�но он имеет значение в патогенезе ГОН)причиной возникновения эндотелиопа�тии считают наследственную предраспо�ложенность.

В целом механизм дисрегуляции кро�вообращения в микроциркуляторномрусле при глаукоме можно представитьследующей схемой (рис. 9).

Можно предположить, что указанныесосудистые расстройства имеют местодалеко не у всех больных глаукомой иданная схема больше подходит к боль�ным с нормотензивной глаукомой. Невызывает сомнения, однако, что отдель�ные звенья рассмотренных сосудистыхнарушений присутствуют на определен�ных этапах развития ГОН как универ�сальный механизм, приводящий к ише�мии сетчатки и зрительного нерва.

Диагностика вазоспазма – сложныйпроцесс. В большинстве случаев она ос�новывается на данных анамнеза. Так, дляпациентов, страдающих первичным ва�зоспазмом, характерны жалобы на частоепохолодание рук (реже ног). Как прави�ло, артериальное давление у них пониже�но, и отмечено резкое снижение его вночные часы (Osusky R., 2000). При био�микроскопии сосудов конъюнктивы на�

22 Глава 1

Рис. 9. Роль эндотелиопатии в микроциркуляторных нарушениях при глаукоме.

блюдается их повышенная извитость,констрикция или дилатация, которыеносят временный характер и легко про�ходят под действием мидриатиков. Су�ществуют также специально разработан�ные методы диагностики, например ка�пилляроскопия ногтевых сосудов послехолодовой провокации (рис. 10) или из�мерение кожной температуры кисти припроведении вибрационного теста.

Перспективным способом диагности�ки вазоспазма считают измерение уровняплазменного эндотелина�1 (Orgul S., 1999;Sugiyama T., 1995).

Для диагностики вазоспазма нами раз�работан метод лазер&допплеровской флоу&метрии с применением флуориметраBLF�21 «Transonic» (США), позволяю�щего измерять капиллярный кровоток(Курышева Н.И., 2004).

Объектом проведенных нами исследо�ваний были сосуды фаланги указатель�ного пальца (рис. 11). В качестве прово�кационного теста было использовано ло�кальное охлаждение путем опусканиякисти в сосуд с кусочками льда на 30 с.

С целью получения более точной ин�формации строго соблюдались условияисследования: 1) температура в комна�те – 19–24°С, 2) период акклиматиза�ции – адаптации пациента – 15 мин, втечение которых несколько раз измерялиисходный кровоток до получения ста�бильной величины, 3) в течение 2 ч дотестирования пациентам рекомендова�лось избегать курения, в течение 12 ч –употребления кофе, чая и других продук�тов, содержащих кофеин. Исключались втечение этого же промежутка времениалкоголь и физические упражнения.

До охлаждения и трехкратно в течение4 мин после него осуществлялось изме�рение кровотока в фаланговых капилля�рах, и далее расcчитывали показательBLF (Blood Laser Flow) по специальнойформуле:

где Fmin – разница между начальнымкровотоком и минимальным, получен�ным после охлаждения; Fmax – разницамежду самым высоким кровотоком, по�лученным после охлаждения и исход�ным; t – время, необходимое для возвра�щения капиллярного кровотока к исход�ной величине. Если величина кровотокапосле охлаждения не менялась, t прини�мали равным 0. В качестве пороговогобыл выбран показатель BLF, равный 1,5:при значениях, равных или превышаю�щих его, была диагностирована склон�ность к вазоспазму.

При выборе порогового показателяглавным образом учитывались особен�

( )( ) ( )min

max

1 FBLF 1 t / 4 ,

1 F

+= × +

+

23Суть и патогенез глаукомного поражения

Рис. 10. Капилляроскопия ногтевых фаланг: а – до, б – после локального охлаждения (Sa�

ner H. et al., 1987).

Рис. 11. Исследование вазоспазма методом

лазер�допплеровской флоуметрии.

а б

Наталия Ивановна Курышева

ГЛАУКОМНАЯ ОПТИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ

Ответственный редактор: Е.Г.Чернышова

Выпускающий редактор: В.Ю.Кульбакин

Редактор: О.В.Городецкий

Корректор: Л.Ю.Шанина

Компьютерный набор и верстка: Д.В.Давыдов

Лицензия ИД №04317 от 20.04.01 г.

Подписано в печать 23.05.06. Формат 70×100/16.

Бумага мелованная. Печать офсетная. Объем 8,5 п.л.

Гарнитура Таймс. Тираж 2000 экз. Заказ №

Издательство «МЕДпресс�информ».

107140, Москва, ул. Краснопрудная, д.1, стр. 1

Для корреспонденции: 105062, Москва, а/я 63

E�mail: office@med�press.ru

www.med�press.ru

Отпечатано в типографии

ОАО ПИК «Идел�Пресс»

в полном соответствии с предоставленным материалом.

420066, г. Казань, ул. Декабристов, 2

9 785983 222113