СМИСЪЛ НА БРОЯ InSpiro / брой №4 (12) / декември 2010

Диагностично поведение при белодробен карцином. Новото за мястото на образната диагностика

Галина Кирова Галина Кирова, дм, доц., д-р, завеждащ Клиника по Образна диагностика, Токуда Болница - София Кореспонденция: Галина Кирова, дм, доц., д-р, завеждащ Клиника по Образна диагностика, Токуда Болница – София, бул. Вапцаров 51Б, 1407 София, kirovag@yahoo.com

През 2009 г. International Union Against Cancer пуб-ликува последната Седма редакция на системата за стадиране на рака на белия дроб. На базата на резултатите от големите рандомизирани про-учвания са променени някои основни позиции, ко-ито се смята, че могат да доведат до повишава-не на ефективността от съвременното лечение. Почти едновременно започва и осъвременяване на стандартите за добра медицинска практика (1). Дългогодишната работа на големи мултидисципли-нарни екипи е обединена в няколко нови постанов-ки, с които съвременната медицина се надява да на-прави стъпка напред в лечението и поддържането на качеството на живот при едно от най-коварни-те онкологични заболявания.

Обзорът има за цел да систематизира накратко основните промени, които се въвеждат с новата ревизия на стадиране, както и да изведе някои от най-важните препоръки, базирани на доказател-ствен материал в процеса на стадиране и образна диагностика на рака на белия дроб.

Образните методи стоят в основата на це-лия процес на скрининг, диагностика, стадиране и проследяване на пациентите с рак на белия дроб. Във всеки един от тези етапи конвенционалната рентгенография, компютърната томография, ул-тразвуковото изследване, магнитно-резонансната томография и позитронно-емисионната томогра-

“Научният авторитет възтържествува единствено чрез присъщото си упование на разума. Освен това този автори-тет се гради стъпка по стъпка... Той има думата единствено за онова, което изглежда научно утвърдимо към съответния момент и което представлява малък остров в океана на незна-нието... Твърденията на науката носят предполагаем характер, основани са на вероятността и се разглеждат като подлежащи на изменение...”

Б. Ръсел

фия имат своята роля, която с напредване на тех-нологията на изпълнение на изследванията и наше-то познание се променя в една или друга форма.

Скрининг

Основната задача на скрининга е да доведе до по-ставянето на ранна диагноза, което, от своя стра-на, би позволило своевременно интервениране и би намалило възможните усложнения от развитието на болестта. Основавайки са на това стандартно определение за скриринг, през годините са правени многобройни опити да се намери пътят за ранно диагностициране на рака на белия дроб предимно с помощта на различни образни методи.

Принципите на провеждане на скрининг са в общи линии два – първият, т.нар. хибриден подход, определя метода на изследване като основен при установяването на тумор и предполага, че самият той е достатъчен фактор за намаляване на забо-леваемостта и смъртността. При този подход внимание се обръща повече на детайлите при про-веждане на диагностичното изследване, без да се определя последващото поведение при пациента. Вторият метод – диагностично-прогностичен, е по-съвременен и разглежда диагностичния тест само като предпоставка за промяна на поведени-ето при пациентите с установен/новооткрит

21

тумор без сам по себе си да води до намаляване на смъртността.2 Приема се, че диагностичният тест е само база, метод за ранно установяване на тумора, докато крайният изход зависи от до-бре дефиниран път на диагностициране и лечение. Диагностично-прогностичният подход при изграж-дането на скринингов проект акцентира едновре-менно върху режима на набиране/рандомизиране на скринингови пациенти, диагностичния процес и прогностичните резултати. Пример за така ди-зайниран проект е ELCAP3 с всичките му разновид-ности във времето.

За съжаление от големите проекти, базирани на регулярно повторение на конвеционална рентге-нография с и без комбинирането им с цитологично изследване на храчка, до по-новите опити да се ре-гистрира темпът на нарастване на солитарното белодробно огнище с помощта на МДКТ, показват неособено обещаващи резултати. Крайният анализ не регистрира намаляване на общата заболевае-мост и смъртност от рак на белия дроб на ниво-то на популацията като цяло, което е и основни-ят и единствен критерий за ефективност на една скринингова система.4 Обобщено, препоръките на American College of Chest Physicians могат да се систе-матизират в това, че на този етап не се препоръч-ва използването на нискодозовата КТ за целите на скрининг на рака на белия дроб, освен в контекста на добре дизайнирани клинични проучвания /2С/, както и че не се препоръчва използването на серий-ни конвенционални рентгенографии за целите на скрининг на рака на белия дроб /1А/

Диагностика и стадиране

Белодробният карцином е един от туморите с най-висока честота и най-лоша прогноза, засягащ еднакво двата пола. Независимо от напредъка на

Таблица 1

медицината, резултатите от лечението не са обещаващи, при средна продължителност на живо-та 1,3 години. Все още основен метод на лечение, довеждащ до значително подобрение на преживяе-мостта при белодробния карцином, се приема хи-рургичното, като операбилността на пацентите се определя от правилното предоперативно плани-ране и стадиране.5

Промените в Седмата поправка на стадираща-та система се базира на анализа на данни, събирани в периода 1990-2000г от 46 института в 19 стра-ни, обработени от Cancer Research and Biostatistics (CRAB). От докладваните 100869 пациента с ново-открит карцином на белия дроб според приетите критерии са анализирани данните на 81105 случая, 83,5% (67725) от които с НДКБР и 16,4% (13240) с ДКРБ. На базата на тази голяма извадка от паци-енти са анализирани резултатите, отнасящи се до преживяемостта на базата на различни про-гностични фактори, основни от които са Т, N и M подстадиите и финалния стадий на болестта. Анализът е направен въз основа както на клинично-то, така и на дефинивното патологично стадира-не, като двата метода са съпоставяни, доколкото това е възможно. Крайните резултати определят патологичното стадиране като златен стандарт при средно ниво на съгласие между двете системи от 35-55%.15(Табл. 1)

Фиг. 1. Пациент с карцином на ле-вия горен лоб на белия дроб. Вляво се оформя обширно засенчване с неясно, доминиращо спикуловидни очертания. Структурата е неедно-родна. Налице е връзка с левия хилус, чиито очертания са разширени и неравни. Конвенционалното рент-геново изследване не позволява точ-ното определяне на границите на тумора и неговото съотношение с медиастиналните структури.

22

Фиг. 2. а) На конвен-ционалната рент-генография в дясно средно белодробно поле се визуализира неясно отграничено засенчване, дискретно свързано с хилусната сянка. Дясното очер-тание на медиастину-ма е разширено, без да може да се определи причината. б.) На КТ изследването освен периферното засенчване ясно се проследява степента на ангажиране на ме-диастинума от кон-гломерати увеличени лимфни възли. Може да се прецени степента на компресия на десния главен бронх, на вена кава, както и инфил-трацията на пулмонал-ната артерия.

Образните методи на изследване играят важна роля в процеса на определяне на терапевтичния подход и независимо, че все още осигуряват само макроморфологична оценка на тумора, предста-вляват важен етап от диагностичния и стадиращ алгоритъм. Конвенционалната рентгенография, компютърната томография и в по-малка степен – ултразвуковото изследване и магнитно-резонанс-ната томография са методите, широко използвани в последните 20 години. С напредването на тех-нологиите за получаване на образа, повишаване на пространствената и времева разделителна спо-собност на отделните методи и въвеждането на позитрон-емисионната томография, възможност-ите за изобразяване се повишават и мястото им в диагностичния алгоритъм постепенно се променя. Правилното стадиране е не само преоперативно планиране, то насочва и към подходящ терапевти-чен режим, както и позволява прогнозиране на хода на заболяването.

Конвенционалната рентгенография е основен ме-тод, бърз, евтин, широко разпространен, показан във всички случаи, при които е суспектен тумор на белия дроб. Диагностичните критерии са извест-ни, включващи изображението на нодули, туморни маси, ателектатични промени, промени в ширина-та и очертанията на медиастинума. Той позволява не само доказването на туморна формация, но и на-личието на друга белодробна патология, която би обяснила клиничната картина на пациента (фиг.1).

Компютърната томография понастоящем се оч-ертава като метод на избор както в процеса на ди-агностициране, характеризиране и проследяване на суспектна за тумор лезия в белодробния паренхим, така и при първоначалното стадиране. Независимо относително ниската специфичност на метода, той е показан като основен във всички случаи при клинична или друга суспекция за тумор на белия дроб.6

Магнитнорезонансното изследване играе все по-голяма роля в процеса на диагностика и стадиране, но все още е допълнителен метод, чиято цел е да уточни някои детайли в локалното разпростра-нение на тумора, в процеса на проследяване на да-лечното метастазиране и като алтернативен метод при налични противопоказания за провеж-дане на компютърна томография. Поради високата си тъканна разделителна способност, методът е незаменим при диагностициране и определяне на границите на туморите на горна торакална апер-тура и гръдната стена. С развитието на бързите техники на изследване, синхронизиране с цикъла на дишането и ЕКГ кривата, визуализирането на пе-рикарда, сърдечните кухини и големите съдове на медиастинума, МР изследването все по-често се прилага при пациенти с карцином на белия дроб.7

Магнитнорезонансното изследване е златен стан-дарт при диференциране на нефункциониращи аде-номи на надбъбреците от суспектни метастатич-ни лезии при рак на белия дроб. Използвайки т.нар. chemical shift техники на изследване могат да се из-ключат формации, имащи високо интрацелуларно липидно съдържимо, характерно за надбъбречните

Фиг. 3. а, б. МР изследване при пациент с перибронхи-ално разпространение на карцинома на белия дроб. Показание за провеждането е алергия на пациента към йосни контрастни мате-рии. Благодарение на добра-та тъканна разделителна способност на метода ясно се проследяват отношени-ята на тумора към медиас-тиналните структури.

23

аденоми. Магнитнорезонансното изследване е ме-тод на избор при установяване на метастатични промени в мозъка, мозъчните обвивки и миелона. (Фиг. 3. а, б)

Позитронно-емисионната томография самос-тоятелно и в комбинация с компютърната томо-графия навлиза като златен стандарт в процеса на стадиране на белодробния карцином. Нейният принцип лежи в основата на повишения глюкозен метаболизъм на туморните клетки в сравнение с този на нормалните. Акумулацията на радиоиз-отопа отразява метаболитните промени, което, съчетано с високата разделителна анатомична възможност на компютърната томография, иг-рае изключително голяма роля при определяне разпространението и степента на активност на заболяването. Независимо от доказателства-та за високата чувствителност и специфичност на метода, изведени от редица изследвания, чес-тотата на фалшиво позитивните и фалшиво не-гативните резултати не бива да се подценява. Фалшиво-негативните резултати са чести при хипергликемия, микроскопични туморни депозити и тумори, акумулиращи слабо радиофармацефтика, като бронхоалвеоларният карцином, карциноидът и някои аденокарциноми. Същевременно редица не-неопластични процеси, като грануломатозните и възпалителните, водят до позитивен образ.

ПЕТ-КТ остава като метод на избор при разгра-ничаване на основния туморен процес от дистално настъпилата ателектаза на белодробния парен-хим, което е от особена важност при Т стадира-нето и планиране на лъчетерапия. Стадирането на лимфогенното ангажиране е приоритет на ПЕТ-КТ, като проучванията показват, че негативният

Фиг. 4. ПЕТ-КТ изследване при пациент с карцином на бе-лия дроб. Акумулирането на радиофармацев тика в ляв су-праклавикуларен лимфен възел, представен с нормални размери при самостоятелното КТ изслед-ване определя различен стадий и прогноза при пациента.

ПЕТ-КТ резултат е с висока негативна предиктив-на стойност и позволява избягването на инвазивни диагностични процедури като медиастиноскопия. Високата честота на фалшиво-позитивни резул-тати обаче налагат провеждането на потвърж-даваща медиастиноскопия при пациенти с положи-телни резултати от ПЕТ-КТ изследването с оглед „допускане” до оперативна интервенция на всички пациенти, отговарящи на приетите критерии за операбилност. (Фиг. 4)

Какво е новото в отделните подстадии и как това променя позицията на основните образни ди-агностични методи?

Т-стадий

Т-стадият се определя от размера на туморна-та формация и степента на ангажиране на окол-ните тъкани и органи, както и от наличието на сателитни нодули. На базата на изчислена прежи-вяемост при пациенти, класифицирани като Т1 с размери на тумора до 2 см и до 3 см в диаметър, се въвеждат два подстадия – Т1а и Т1b респек-тивно. Подобно деление се приема и за Т2 стадия с гранични размери за Т2а от 5 см и за Т2b от 7 см. Туморите с размери над 7 см съгласно новата класи-фикация се стадират в Т3. Правилата за стадиране спрямо отношението към околните структури е запазено при съобразяване с разделението в разме-рите. Така тумори с размери до 5 см, инвазиращи висцералната плевра или един от главните бронхи на разстояние по-голямо от 2 см, или довеждащи до ателектаза, се стадират като Т2а, а тези с разме-ри над 5 см и същите отношения с околните струк-тури – като Т2b. Ново е отношението към т.нар.

Фиг. 5. Представени са пет различ-ни пациенти с различни по големи-на туморни формации, стадирани като различни подстадии Т в зави-симост от големината си

5а 5b 5c

5d 5e

24

сателитни нодули, които преди определяха стадий Т4, докато сега се преквалифицират в Т3 на базата на сравнителна средна преживяемост при остана-лите пациенти, стадирани като Т3. Останалите критерии, определящи Т3 стадий не търпят про-мяна и както преди се приема, че тумор, ангажиращ диафрагмата, френичния нерв, медиастиналната или париетална плевра или париеталния перикард, се стадира като Т3. Като Т3 остават тумори, анга-жиращи ребрени дъги или горна торакална аперту-ра, както и тези, инфилтриращи главните бронхи на разстояние по-малко от 2 см от бифуркацията без да я ангажират. (Фиг. 5)

Наличието на малигнени нодули в друг лоб или контралатералния бял дроб се стадират като Т4 за разлика от Шеста ревизия, където тези състо-яния се определяха като М1. Промяната отново се базира на близките резултати от преживяемост-та при тези пациенти и стадираните като Т4 на базата на останалите критерии. Последните са непроменени и понастоящем, както и преди, като Т4 се определят всички тумори, инфилтриращи медиастинума, карината, трахеята, хранопрово-да, големите съдове и сърцето, ларингеалният нерв или прешленно тяло.

N-стадий

N-стадият се определя от степента на ангажи-ране на лимфните възли в гръдния кош. Начинът на неинвазивното стадиране е обект на продължа-ващи проучвания, като съвременният алгоритъм приема ПЕТ-КТ изследването като базисно. С оглед преодоляване на проблемите при фалшиво пози-тивните резултати от ПЕТ-КТ изследването, във всички случаи на позитивни резултати от ПЕТ-

Фиг. 6. Международно приета карта на медиас-тиналните лимфни възли

КТ се преминава към медиастиноскопия и верифи-циране на позитивния резултат хистологично. Обратно - високата негативна предиктивна стой-ност на комбинираното изследване позволява нега-тивният резултат да се приеме за достоверен14.

Ново в Седма резизия, касаещо N-стадия, е уни-фицирането на валидните досега номенклатури на медиастиналните лимфни възли, а именно – тази на American Thoracic Society (Mountain-Dressler) и японската. Новата номенклатура разделя меди-астиналните лимфни възли на седем основни гру-пи, като ясно дефинира границите между тях. Отпада цифровото обозначение и се въвеждат отново анатомичните наименования на групите медиастинални лимфни възли, както следва – су-праклавикуларни, горни, аортопулмонални, субка-ринални, долни, хилусно-интерлобарни и периферни. Независимо от тези условни промени, принципите на стадиране се запазват и пациенти без метаста-тично ангажиране на торакалните лимфни възли се стадират като N0. Пациентите с ангажиране на ипсилатерални периферни и хилусни лимфни въ-зли се стадират като N1, а тези с метастатично ангажиране на ипсилатералните медиастинални или субкаринални лимфни възли се стадират като N2. N3 определя ангажиране на супраклавикуларни, контралатерални медиастинални и хилусно-ин-терлобарни лимфни възли. Както и при предход-ните анализи, преживяемостта при пациентите с всяко Т и М0, но с различна степен на ангажиране на торакалните лимфни възли, се променя драс-тично, от 42% при N0 до 7% при N3. Установено е, че преживяемостта намалява при увеличаване на броя на ангажираните лимфни възли в рамките на един и същи стадий. Така при пациентите с всяко Т и М0, които са с нодални метастази само в един

25

лимфен възел, средната преживяемост се изчисля-ва на 51 месеца за разлика от 31 месеца при тези с ангажиране на повече от един лимфен възел. Това дава основание да се подраздели и N2 стадий на N2 (единична зона на ангажиране) и N2 (повече от една зона на ангажиране). (Фиг. 6 а, б)

М-стадият определя наличието на далечни, екс-траторакални метастази. На базата на проследя-ване на преживяемостта при 5592 пациенти с Т4 и М стадии и сравняването им се достига до прек-ласифицирането на пациентите с метастатич-ни промени по перикарда и плеврата от Т4 на М1 стадий. Същевременно пациенти с метастатични промени извън гръдния кош показват статисти-чески по-лоша преживяемост в сравнение с тези с метастази в рамките на гръдния кош, което ги класифицира в стадий М1b.

Няма единно становище за необходимостта от М стадиране на всеки пациент с карцином на белия дроб. Все още нито един от известните об-разни методи не е доказал универсалността си по отношение на ранното откриване на далечни ме-тастази. Позитронно-емисионната томография се провежда едномоментно и дава информация за наличните метастатични изменения както в рам-ките на гръдния кош, така и извън него. (Фиг. 7 а, б)

Същевременно методът е недостатъчно инфор-мативен по отношение на мозъчните метастази. Редица автори предлагат провеждането на цело-телесна МРТ с различно технически построени протоколи на провеждане на изследването, от ко-ито най-обещаващ е този, включващ дифузионна техника на изследването. Ohno и сътрудници съпос-тавят резултатите от позитронно-емисионна компютърна томография и дифузионно скениране с

Фиг. 7 а, б. Пациентка с кар-цином на белия дроб и метас-татично ангажиране на кри-лото на лявата илиачна кост. Зоната на натрупване на ради-офармацевтика кореспондира с дискретното нарушаване на целостта на кортикалиса на костта.

магнитнорезонансно изследване при пациенти с да-лечни метастази от карцином на белите дробове и установяват аналогично ниво на съгласие между изследователите при анализа на образите, получе-ни с двата метода. Те доказват, че целотелесната МРТ, комбинирана с дифузионна техника на изслед-ване, показва същата точност, както 18FDG PET-CT в М стадирането. Същевременно за пореден път установяват по-ниска чувствителност и спе-цифичност на 18FDG PET-CT при диагностициране на мозъчните метастази като винаги при нужда от диагностицирането им е наложително СТ или MRI изследване с аплициране на КМ.12 МРТ е приет като метод на избор за диференциална диагноза на нефункциониращи аденоми на надбъбречните жле-зи от метастатични изменения. Единодушно се приема, че нодуларният аспект на надбъбреците при КТ не бива да се приема императивно за метас-татични промени, като в тези случаи прилагане-то на т.нар. chemical shift секвенции, позволяващи разграничаването на формации, съдържащи високо ниво на интрацелуларни липиди от останалите, е с ключова роля.13

Приетата досега стадираща система се отна-сяше единствено до Недребноклетъчния белодро-бен карцином, като се смяташе, че детайлното определяне на степента на разпространение е единствено важна при предоперативната подго-товка на пациента. Новата класификация включ-ва и дребноклетъчния с всичките детайли на T, N, M-стадиите.

Друг нов момент е прецизното определяне на функционалните резерви на пациента при пре-доперативното планиране. Вентилационно-перфузионната сцинтиграфия, комбинирана със спирометрията, позволява определяне на функцио-налните възможности при разширена оперативна интервенция. Съобщаваните корелационни кое-фициенти за определяне на реалните остатъчни възможности на белодробната функция след прове-дената оперативна интервенция, изчислени с бело-дробна сцинтиграфия, варират от 0,5 до 0,92. Тази широка разлика се обяснява с основния недостатък на метода, а именно ниската пространствена раз-делителна способност. Редица автори предлагат заместването на перфузионната сцинтиграфия със SPECT перфузионна сцинтиграфия като по-ефективен метод. Друг подход при определяне на хирургичния риск е т.нар. перфузионно КТ изслед-ване с количествена и качествена оценка, базира-ни на разликата в атенюационните стойности и отделни анатомични находки при компютър-томографското изследване. В последните години все по-широко навлиза в практиката 3-измерната контрастна МР перфузия при определяне на регио-налния кръвоток. Изследването се базира на прин-

26

ципа на перфузионната сцинтиграфия и резулта-тите се сравняват с тези от количествената и качествена оценка при перфузионната компютър-на томография.8,9,10

Независимо от добре известните ограничения на компютърната томография, понастоящем тя остава метод на избор при диагностицирането и стадирането на карцинома на белия дроб. Успехът на тази техника се дължи на високата й простран-ствена разделителна способност, позволяваща да се определят размерите, структурата и отно-шенията на туморната формация към съседните органи. Точността на компютърната томография при определяне на екстраторакалното разпрос-транение на тумора остава ниска, независимо от непрекъснатото техническо усъвършенстване на метода. Редица изследвания предлагат ПЕТ-КТ като полезен предоперативен метод при пациен-тите с карцином на белия дроб, като комбинира-

нето на контрастно конвенцинално КТ изследване с ПЕТ-нискодозова КТ за момента предлага най-до-бри възможности. Тази комбинация от информация предлага максимално точно определяне на Т стадия, повишава информативността при диагностика на медиастиналното ангажиране и позволява едномо-ментно определяне на далечното разпростране-ние на туморния процес. Магнитнорезонансното изследване остава метод на избор при контраин-дикации за провеждане на СТ, при тумори на горна торакална апертура, при диференциална диагноза на процеси в надбъбреците и при суспекции за ме-тастази в мозъка. Количествената и качествена оценка на белодробния паренхим с МДКТ, MРТ пер-фузия и V/Q с 99mTc DTPA се използват за разделна оценка на вентилацията и перфузията на белите дробове преди планиране на оперативната интер-венция с оглед правилното селектиране на подходя-щи за оперативно лечение пациенти.11

Литература:

1. A Brunelli, A Charloux, CT Boiliger et al; ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients (surgery and chemo-radiotherapy); Eur Respir J 2009;34:17; NCCN-Non Small Cell Lung Cancer; Clinical Practice Guidelines in Oncology; V.I.2010

2. OS Miettinen; The modern scientific physician. The useful property of a screening regimen; CMAJ 2001;165:1219-1220

3. Early Lung Cancer Action Project) /CI Henschke, DF Yankelevitz, JP Smith et al; Screening for lung cancer: The Early Lung Cancer Action Approach; Lung Cancer 2002;35:143-148

4. WM Alberts; Diagnosis and management of lung cancer executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines 2nd edition; Chest 2007;132:1S-19S

5. WM Alberts; Diagnosis and management of lung cancer executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition); Chest 2007;132:1S-19S

6. American Thoracic Society and European Respiratory Society. Pretreatment evaluation of non-small-cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:320–332

7. Ohno Y, Sugimura K, Hatabu H et al; MR imaging of lung cancer; Eur J Radiol 2002;44:172-181

8. A Charloux, A Brunelli, CT Bolliger et al; Lung function evaluation before surgery in lung cancer patients: how are recent advances put

into practice?6 A survey among members of the European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) and of the Thoracic Oncology Section of the European Respiratory Society (ERS); Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery; 2009

9. Y Ohno, H Koyama, M Nogami et al; Postoperative Lung Function in Lung Cancer Patients: Comparative Analysis of Predictive Capability of MRI, CT, and SPECT; AJR 2007;189:400-412

10. A Brunelli, A Charloux, C Bolliger et al.ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients (surgery and chemo-radiotherapy Eur. Respir. J.;2009;34:17 – 41

11. TE Strand, H Rostad, T Wentzel-Larsen et al;A population-based evaluation of the seventh edition of the TNM system for lung cancer Eur Respir J 2010 36:401-407

12. Y Ohno et al; NSCLC; Whole-body MR examination for M-stage assessment – utility for whole body DW imaging compared with integrated FDG PET/CT; Radiology 2008;248:643-654

13. T Namimoto et al; Adrenal Masses: Quantification of Fat Content with Double-Echo Chemical Shift In-Phase and Opposed-Phase FLASH MR Images for Differentiation of Adrenal Adenomas Radiology 2001 218:642-646

14. D Lardinois, W Weder, T Hany et al; Staging of NSCLC with integrated PET and CT; New England J of Med; 2009; 361:32-39

15. Lopez-Encuentra et al; Comparison between clinical and pathological staging in 2994 cases of lung cancer; Ann Thor Surg 2005;79:974-979

27