РЕЗЮМЕ - government.bg zdr.tehn... · 1 РЕЗЮМЕ на ДОКЛАД за оценка на здравна технология съгласно чл. 17, ал. 7 и във

1

РЕЗЮМЕ на

ДОКЛАД

за оценка на здравна технология

съгласно чл. 17, ал. 7 и във връзка с чл. 15, ал. 1 от Наредба № 9 от 1.12.2015 година

на Министерството на здравеопазването на РБългария

за лекарствен продукт

Maviret 100 mg/40mg film-coated tablets

Приет на заседание на

Комисията по оценка на здравните технологии

по чл. 5 от Наредба № 9 от 1.12.2015 за условията и реда за извършване на

оценка на здравните технологии, проведено на 01.03.2018 г.

2

ВЪВЕДЕНИЕ

Maviret е фиксирана доза от два пан-генотипни, директно действащи

противовирусни средства, glecaprevir (NS3/4A протеазен инхибитор) и pibrentasvir (NS5A

инхибитор), насочени към няколко стъпки във вирусния жизнен цикъл на вируса на хепатит

С.

Ефикасност на лекарствения продукт:

Девет основни клинични проучвания във фаза 3 (Endurance-1, -2, -3 и -4, Еxpedition-

1, -2 и -4 и Magellan-2) изследват ефикасността и безопасността на Maviret

(glecaprevir/pibrentasvir) при широк набор от пациенти с хронична хепатит C инфекция.

Първичната крайна точка на тези проучвания е трайния вирусологичен отковор (ТВО,

SVR12), оценена чрез измерване на HCV RNA в log10 IU/ml 12 седмици след последната

доза прието лекарство. Приблизително 1600 пациенти са включени в тези основни

проучвания. Резултатите показват, че лечението с glecaprevir+pibrentasvir е ефикасно и с

благоприятен профил на безопасност при различни групи пациенти с хронична HCV

инфекция:

Endurance-1: при пациенти без цироза с GT1 инфекция;


Endurance-3: при нелекувани до сега пациенти с GT3 инфекция без цироза;

Endurance-4: при пациенти с GT4-6 инфекция, без цироза;

Еxpedition-1: при пациенти с инфекция GT1, 2 и 4-6, с цироза;

Еxpedition-2: при инфекция GT1-6 и коинфекция с HIV/HCV;

Еxpedition-4: при пациенти с GT1-6 инфекция с бъбречно увреждане;

Magellan-2: при пациенти без цироза, но с GT1-6 инфекция, които са след с

трансплантация на черен дроб или бъбрек.

Проучването Magellan-3 изчаква резултати.

Лечението на HCV-инфектирани пациенти с glecaprevir/pibrentasvir води до високи и

устойчиви нива на SVR12, независимо от предишно лечение и генотип.

Glecaprevir/pibrentasvir има благоприятен профил на безопасност и е с добра

поносимост при HCV-инфектирани пациенти.

Наблюдавани са ниски честоти на отклонение на лабораторни показатели, което

предполага че glecaprevir/pibrentasvir не налага мониториране на чернодрбоните функции.

Пациентите, получаващи glecaprevir/pibrentasvir имат сходна честота на НЛР с тази

на пациентите, получаващи плацебо.

Не е необходима корекция на дозата glecaprevir/pibrentasvir при прием на други

медикаменти, като при повечето лекарства не се налага коригиране на дозата, когато се

приемат едновременно.

Основни изводи от проведените метаанализи:

Метаанализът на Falade-Nwulia et al. показва, че режимите с оралните директно

действащи агенти (DAA) са безопасни, с добра поносимост и ефикасни при лечение на

пациенти с HCV генотип 1 инфекция, особено при пациенти без цироза.

Maviret намира място в лечението на пациенти с хронична хепатит C инфекция

като проста, приемана веднъж дневно, краткотрайна, пангетнотипна, без-IFN схема

на лечение, която е високоефективна, с добър профил на безопасност и с добра

поносимост.

Терапията с Maviret доминира OMB/PAR/RIT/DAS/R, SOF/R, SOF/LED,

ELB/GRA с по-добри терапевтични резултати и по-ниски разходи. Проведеният

вероятностен анализ на чувствителността на GLE/PIB спрямо компаратори демонстрира, че

вероятността GLE/PIB да бъде разходно-ефективна терапия спрямо компаратори е по-

голяма от 94.4%.

3

Реимбурсен статус на технологията в други държави:

Към 10.08.2017 г. Maviret, който е показан за лечение на хроничен вирусен хепатит C и

като нов продукт се реимбурсира в Германия, Великобритания, Ирландия, Италия,

Испания, Швейцария, Холандия, Австрия, Словения, Хърватска, САЩ и другаде.

Кратко представяне на лекарствения продукт

Maviret е фиксирана доза от два пан-генотипни, директно действащи антивирусни

средства, glecaprevir (NS3/4A протеазен инхибитор) и pibrentasvir (NS5A инхибитор),

насочени към няколко стъпки в вирусния жизнен цикъл на вируса на хепатит С.

Maviret притежава ATC код, който все още не е определен, и принадлежи към

фармакотерапевтичната група на директно действащите антивирусни средства.

Маviret се предлага под формата на филмирани таблетки. Maviret е показан за

лечение на хроничен вирусен хепатит C (HCV - hepatitis C virus).

В настоящия доклад ще бъде направен подробен анализ на технологията Maviret. Ще

се дадат подробни и обективни данни и оценки относно терапевтичната ефикасност и

безопасност на лекарствения продукт, фармакоикономическа оценка на технологията и

анализ на бюджетното въздействие.

Механизъм на действие

Maviret е фиксирана доза комбинация от два пан-генотипни, директно действащи

антивирусни средства, glecaprevir (NS3 / 4A протеазен инхибитор) и pibrentasvir (инхибитор

на NS5A), насочени към няколко стъпки в жизнения цикъл на HCV вируса (Фигура 1).

Комбинирането на средства с допълващи се механизми на действие и неприпокриващи се

профили на резистентност, увеличава бариерата за развитие на резистентност.

Използвани съкращения: HCV- hepatitis C; NS5A- non-structural protein 5A; RNA- ribonucleic acid

4

Фигура 1: Етапи във вирусния жизнен цикъл на HCV, към които са насочени

glecaprevir/pibrentasvir

Механизъм на действие на Glecaprevir (GLE)

Glecaprevir е пан-генотипен инхибитор на HCV NS3/4A протеазата, която е

необходима за протеолитичното разцепване на HCV кодирания полипротеин (в зрели

форми на NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B протеини) и е от съществено значение за

вирусната репликация.

Механизъм на действие на Pibrentasvir (PIB) Pibrentasvir е пангенотипен инхибитор на протеина HCV-NS5A, който е от

съществено значение за вирусната РНК- репликация и вирионното сглобяване. Механизмът

на действие на PIB се характеризира на базата на антивирусна активност на клетъчната

култура и на проучвания за картографиране на лекарствена резистентност.

Glecaprevir Pibrentasvir

Фигура 2: Структурна формула на glecaprevir (вляво) и pibrentasvir (вдясно)

Информация относно здравната технология

Maviret е комбинация от фиксирани дози GLE/PIB, показан за лечение на хроничен

вирусен хепатит C (HCV - hepatitis C virus).

Дозировка

Препоръчваната доза Maviret е 300 mg / 120 mg (три таблетки от 100 mg / 40 mg),

приемана перорално, веднъж дневно с храна.

Препоръчителните продължителност на лечението с Maviret за инфектирани с HCV

генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6 пациенти с компенсирано чернодробно заболяване (със или без

цироза) са представени в Таблица 1 и Таблица 2.

Таблица 1: Препоръчителна продължителност на лечението с Maviret при пациенти

без предшестващо лечение

Генотип Препоръчителна продължителност на лечение

Без цироза С цироза

Всички HCV генотипове 8 седмици 12 седмици

Таблица 2: Препоръчителна продължителност на лечението Maviret за пациенти,

които имат предишна неуспешна терапия с peg-IFN + ribavirin +/- sofosbuvir или

sofosbuvir + ribavirin

5

Генотип (GT) Препоръчителна продължителност на лечение

Без цироза С цироза

GT 1, 2, 4-6 8 седмици 12 седмици

GT 3 16 седмици 16 седмици

Пропусната доза

В случай, че се пропусне доза Maviret, предписаната доза може да се приеме в

рамките на 18 часа след времето, за което се предполага, че трябва да се приеме. Ако са

изминали повече от 18 часа, пропуснатата доза не трябва да се приема и пациентът трябва

да приеме следващата доза според обичайната схема на дозиране.

Ако се появи повръщане в рамките на 3 часа след приема на дозата, трябва да се

приложи допълнителна доза Maviret. Ако повръщането се случи след повече от 3 часа след

приема на дозата, не е необходима допълнителна такава.

Старческа възраст

Не се налага адаптиране на дозата на Maviret при пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата на Maviret при пациенти с някаква степен на

бъбречно увреждане, включително пациенти на диализа.

Чернодробно увреждане

Не се налага коригиране на дозата на Maviret при пациенти с леко чернодробно

увреждане (Child-Pugh A). Maviret не се препоръчва при пациенти с умерено чернодробно

увреждане (Child Pugh-B) и е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно

увреждане (Child-Pugh C).

Пациенти с чернодробна трансплантация

Maviret може да се използва в продължение на минимум 12 седмици при

реципиентите на чернодробна трансплантация. Трябва да се вземе предвид 16-седмичната

продължителност на лечението при пациенти, заразени с генотип 3, които са лекувани с

peg-IFN + ribavirin +/- sofosbuvir, или sofosbuvir + ribavirin.

Пациенти с HIV-1 коинфекция

Важат препоръките за дозиране в таблиците по-горе (таблица 1 и 2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Maviret при деца и юноши на възраст под 18

години все още не са установени. Няма налични данни.

Начин на приложение

Перорално приложение

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат таблетките цели с храна.

Таблетките не трябва да дъвчат, разтрошават или разчупват, тъй като това може да промени

бионаличността на агентите.

В България лекарствения продукт glecaprevir/pibrentasvir се промотира с търговското

наименование Maviret. Притежател на разрешението за употреба е AbbVie Ltd, Maidenhead,

SL6 4UB, United Kingdom.

Към настоящия момент Maviret няма други показания и не се използва за други

групи пациенти, освен за лечение нa HCV.

Реимбурсен статус на лекарствения продукт в други страни

Към 10.08.2017 г. Maviret, който е показан за лечение на хроничен вирусен хепатит

C, и се реимбурсира в Германия, Великобритания, САЩ, Ирландия, Италия, Испания,

Швейцария, Холандия, Австрия, Словения, Хърватска и другаде.

Maviret е нов продукт, представляващ фиксирана доза от два пан-генотипни,

директно действащи антивирусни средства, glecaprevir (NS3 / 4A протеазен инхибитор) и

6

pibrentasvir (инхибитор на NS5A), насочени към няколко стъпки в вирусния жизнен цикъл

на HCV и показан за лечение на хроничен вирусен хепатит C.

I. Анализ на здравния проблем. 1. Анализът на здравния проблем включва:

Описание на здравния проблем, базиран на преглед на публикувани научни данни.

ИЗПОЛЗВАНИ СЪКРАЩЕНИЯ НЗОК – Национална Здравно-осигурителна каса

DAAs – директно действащи антивирусни вещества

GT – генотип

IFN – интерферон

IVDU – intra venous drug user, лице, използващо венозно наркотици

HBV – вирус на хепатит В

HCV - вирус на хепатит C

HCV_РНК – РНК на вируса на хепатит С

NI – нуклеозиден инхибитор

NNI – ненуклеозиден инхибитор

PCR – polymerase chain reaction, верижна полимеразна реакция

RBV - рибавирин

RAVs – resistance associated viruses (variants), вирусни варианти свързани с резистентността

Инфекцията с хепатит С е сериозен и значим здравен проблем днес. По данни на

СЗО около 150 милиона души /т.е. 2-2,5% от населението на света/ са с хронична HCV

инфекция. Разпределението на броя на заболелите лица по региони силно се различава. В

Африка и районите на Западния Пасифик броят им е значително по-висок, отколкото в

Северна Америка и Европа. Според Европейския Център за превенция и контрол на

болестите (European Center for Disease Prevention and Control, Annual Epidemiological Report,

2014, 16-25) в Европа 15 милиона /около 2% от възрастните лица/ са HCV - позитивни

лица. Редица възрастови групи са особено засегнати от инфекцията – на първо място

лицата, използващи венозни наркотици - IVDUs, но не по-малък е и рискът за лицата на

хемодиализа или за тези, които преди 1991 г. са били реципиенти на кръвни продукти по

различни причини. В Европа и САЩ днес HCV-инфекцията е най-често срещаното

хронично чернодробно заболяване, което е и отговорно за най-големия брой чернодробни

трансплантации. Тази инфекция /заедно с инфекцията с хепатит В/ е и най-честата причина

за цироза и хепато-целуларен карцином, който специално за Европа статистически се

нарежда на 3-то място сред злокачествените новообразувания. Делът на този карцином, в

чиято основа лежи HCV-инфекция обаче ще нараства, тъй като срещу хепатит В действа

ефективна ваксина, каквато срещу хепатит С все още няма.

Трудно е да се определи броят на новозаразените /новооткритите/ HCV инфекции

поради няколко причини. Първата от тях е, че само около 25% от случаите с остра HCV

инфекция се демонстрират клинично, т.е. болшинството остри инфекции протичат

безсимптомно . Освен това, времетраенето на инфекцията често няма нищо общо с времето

на диагностицирането и. Въпреки това се счита, че броят на новозаразените значително е

намален през последните години в сравнение с 80-те години на 20 век (Boesecke,C. and

Wasmuth J.-C. 2017) главно поради намаляване на интравенозните наркомани – резултат от

активните анти СПИН кампании, включващи здравно образование и информация,

програмите за замяна на игли и спринцовки, както и широкото приложение на опиоид-

субституиращите програми. Повторната употреба или неадекватна стерилизация на

медицинско оборудване, особено спринцовки и игли в здравните заведения е възможен път

за предаване на инфекцията. Специално в Европа случаи на трансмисия на HCV чрез

7

трансфузията на непроверена кръв и кръвни продукти и неадекватна стерилизация

практически не се откриват. Всъщност, днес в света тенденцията за увеличаване на броя на

острите HCV инфекции се наблюдава единствено сред заразените с HIV MSM (men who

make sex with men//Boesecke,C. and Wasmuth J.-C. 2017).

HCV може също да се предава по полов път, както и може да бъде предаден от

заразена майка на бебето. Тези начини на предаване са много по-рядко срещани.

Хепатит С не се разпространява чрез кърмата, храната, водата или случаен контакт,

като например прегръщане, целуване и споделяне на храна или напитки с инфектиран

човек.

Заразяването с HCV става предимно по парентерален път. Както вече споменахме, за

Европа и САЩ най-голямо е значението на инжекционното използване на наркотици.

Други, специфични за отделни рискови групи експозиции са: секс с IVDU, пребиваване в

затвор, удряне /порязване/ със зацапан с кръв предмет, татуиране.

Хепатитният С вирус /НСV/ е кръвен патоген, с изразен хепатотропизъм.

Инфекцията, причинена от него, протича обикновено като асимптомна остра инфекция.

При 75% от случаите с остра НСV инфекция, последната преминава в хронична форма.

Хроничният хепатит С води в 35% до цироза на черния дроб и в 3% до хепатоцелуларен

карцином. Рискът от смърт вследствие на хронична HCV инфекция се счита 37%/. (Ward

JW.,2013).

Инкубационният период на HCV-инфекцията е 2-24 седмици и е по-къс при

директно вливане на вируса /напр. хемотрансфузия/. Острата инфекция обикновено

протича умерено тежко. Не повече от 25% от пациентите имат иктер, но те като че ли са по-

склонни да изчистят вируса. Над 60% от пациентите имат повишени трансаминази, които се

задържат високи около 6 месеца след диагностицирането. За потвърждаване на диагнозата

най-често е необходимо измерване на HCV RNA вирусен товар (чрез PCR метод), тъй като

често пациентите все още не са развили антивирусни антитела на фона на повишените

трансаминази. Последното особено важи за MSM с инфекция с HIV.

Острият хепатит преминава в хроничен при 60-90% от пациентите. Хепатитът се

счита за хроничен, ако в течение на повече от 6 месеца вирусът персистира. След като

хроничната инфекция е вече установена, спонтанно изчистване на вируса е малко вероятно.

Мнозинството пациенти с хроничен HCV хепатит нямат оплаквания, докато не настъпи

цироза. Най-често срещаното оплакване е отпадналост, лесна уморяемост, миалгии,

артралгии, загуба на тегло. Често оплакванията са свързани с други съпътстващи

заболявания или състояния и е трудно да се идентифицира точната причина за определено

оплакване.

Около 30 - 40% от пациентите с хронична HCV-инфекция имат извънчернодробни

признаци, описвани като асоциирани с HCV. Сред тях са хематологични (лимфома,

есенциална криоглобулинемия), автоимунни нарушения (тиреоидит, откриване на

различни автоантитела), бъбречни заболявания (мембранопролиферативен

гломерулонефрит), дерматологични находки (porphyria cutanea tarda, lichen planus), захарен

диабет.

Обобщено, острият хепатит С е заболяване, чията социална значимост непрекъснато

нараства във връзка с неясното начало, предимно безсимптомно протичане и подчертана

склонност към хронифициране. Хроничният хепатит С засяга качеството на живот на

пациентите и нарушава тяхната социална адаптация. Качеството на живот при пациентите

с хроничен хепатит С се влошава прогресивно при развитието на заболяването до цироза и

хепатоцелуларен карцином.

При инфекцията се наблюдава активиране на вродения имунитет, изразяващо се в

стимулиране на интерфероновата продукция от множество гени в черния дроб.

„Избягването“ от HCV на адаптивния имунитет при хроничната инфекция изглежда се

8

дължи на генетичното разнообразие на вируса. Последното позволява вирусът да стане

неразпознаваем при едновременно стимулиране на Т-клетъчните инхибиторни маркери.

Репликацията започва с навлизане на РНК-вирусния геном в цитоплазмата на

клетката чрез рецепторен механизъм (Фиг.3), за да служи като иРНК на HCV

полипротеиновия прекурсор. Образува се репликативен комплекс – сложно структурирана

асоциация между вирусните протеини, вирусна РНК, клетъчни протеини, кофактори и

вътреклетъчни липидни мембрани от ендоплазматичния ретикулум. Ензимът,

осъществяващ репликацията, е NS5B, РНК-зависимата-РНК-полимераза, катализираща

синтеза на комплементарна (-) РНК използвайки геномната (+) РНК като матрица. В

репликативните комплекси негативните (-) РНКи се копират от инфектираните геноми и

от тях допълнително се образуват геноми с позитивна (+) РНК. Така HCV въобще не

попада в клетъчното ядро в процеса на репликацията си и не се интегрира в ДНК на

гостоприемника (което става при HIV например). Поради тази си особеност HCV има

потенциал да бъде напълно изкоренен с антивирусна терапия. Недостатъчната

прецизност на ензима РНК-зависима-РНК-полимераза води до грешки в РНК секвенциите и

така непрекъснато в пациента се генерират т.нар. квазиспециес – различаващи се HCV

изолати. В условията на липса на коректив на ензима и на фона на високата степен на

репликация (1010 – 1012 нови вирусни частици дневно) във всеки пациент се формират

всякакви нови възможни мутации.

Фиг. 3 Жизнен цикъл на вируса на хепатит С (HCV). a/навлизане в клетката чрез рецепторен механизъм ;

b/геномът е вече в цитоплазмата; c/ и d/ (+) РНК се транслира и вирусните белтъци се сглобяват , за да

формират репликативни комплекси , необходими за репликацията на генома; d/ в репликативните комплекси

(-) РНКи се копират от инфекциозните геноми и e/ от тях се реплицират допълнителни (+) геноми. f/

дъщерните (+) РНК вериги придобиват вирусна обвивка и напускат клетката като дъщерни

вириони. Източник: Nature Rev./Microbiol.www.nature.com/nrmicro/journal

Геномът на HCV се представя като едноверижна линейна верига позитивна RNA

(Фиг.4), който кодира голям полипротеин от 3010 аминокиселини. HCV протеинът се

разцепва ко-и пост-транслационно в зрелите структурни (нуклеокапсид, Е1, Е2) и

неструктурни (NS2 до NS5) протеини. В процеса на репликацията си HCV не формира

9

дълго-живееща архивна форма за разлика от другия хепатитен вирус – HBV , който

формира в клетъчното ядро дълго-живееща форма на генома си, която персистира без

активна репликация. Следователно, съществуването на HCV разчита на непрекъсната

вирусна репликация и е лечим чрез блокиране на вирусната репликация за определено

време. HCV кодира 10 различни протеина , като поне 4 от тях имат добре описани ензимни

функции – NS5B polymerase, NS3 helicase and NS2 and NS3/4 – proteases. HCV се

класифицират в 7 генотипа (GT1-GT7), като всеки от тях по-нататък се дели на множество

субтипове (1a, 1b, 1c, 2a….). Това е важно от гледна точка на лечението, тъй като GT1 и

GT4 са вътрешно по-малко чувствителни към IFN, в сравнение например с GT2 и имат

различна вирусна динамика. Генотиповете и субтиповете са отдалечени помежду си средно

30% и 20% на нуклеотидно ниво. Следователно, HCV има генетически много повече

различия в сравнение например с HBV.

Този кратък преглед на особеностите на генетичната структура на HCV показва, че

за да съществува, HCV се нуждае от непрекъсната репликация на вируса и би бил лечим

чрез блокиране на вирусната репликация за определен времеви период.

Фиг. 4. Организация на генома на HCV.Източник : Rehermann et al.,Nature Rev.Immunol., 2005,215. HCV_

РНК кодира една отворена рамка за четене, оградена откъм 5’ и 3’ краищата с нетранслируеми области

(UTR). Полипротеинът съдържа около 3000 аминокиселини и след процесирането му от вирусни и човешки

протеази се формират 10 функционални структурни и неструктурни белтъци.

Диагностициране на HCV

Вече казахме, че острата HCV инфекция най-често протича безсимптомно, поради

което малко хора са диагностицирани по време на острата фаза. Лицата, които след острата

инфекция развиват хронична HCV инфекция, много често са недиагностицирани.

Съществуващата асимптоматика години след заразяването е причината болните с хроничен

хепатит С да се представят, когато вече е налице сериозно увреждане на черния дроб.

HCV инфекцията се диагностицира специфично на два етапа:

- Скринингът за антитела срещу HCV със серологичен тест идентифицира хора, заразени с

вируса.

- Ако тестът е реактивен (положителен) за анти-HCV антитела, е необходим тест за HCV

рибонуклеинова киселина (HCV-РНК), за да се потвърди хроничната инфекция, тъй като

около 10-40% от хората, инфектирани с HCV спонтанно изчистват инфекцията чрез силен

10

имунен отговор без необходимост от лечение. Въпреки, че вече не са заразени, те все още е

възможно да бъдат реактивни за анти-HCV антитела.

Следващият етап е да се направи оценка на степента на увреждане на черния дроб

(фиброза и цироза). Това се постига чрез чернодробна биопсия или различни неинвазивни

тестове.

В диагностичния процес следва определяне на вирусния генотип/субгенотип. Това е

важно, защото отделните генотипове реагират различно на лечението. Освен това, макар и

рядко, възможно е заразяване с повече от един генотип.Степента на увреждане на черния

дроб и генотипът на вируса се използва в процеса на вземане на решенията за лечение на

заболяването.

Заболяемост от HCV в България

По данни за 2016 година, заболяемостта от HCV в България е 1,18 случая/100 000

жители. В България 1300/100 000 (~1.5% от населението) са HCV позитивни пациенти, като

90% от тях са носители на HCV GT1b. Заболяемостта е 3,0/100 000 (~220 нови пациента

годишно). Смъртността е 8,05/100 0000 от HCV свързани заболявания.Броят на лекуваните

от НЗОК пациенти с Хепатит С за 2015 година е 611, а за 2016 година – 720 пациенти. През

2016 година броя на инфектираните с HCV пациенти достига 1,3% от населението (7 101

859 жители) (Simonova M. , EASL 2016).

Около 20% от болните с хроничен хепатит С развиват чернодробна цироза с трайна

загуба на трудоспособност и с нисък процент на преживяемост.

Процентът нараства при алкохолна употреба, затлъстяване, захарен диабет и други

фактори. Честотата на първичния рак на черния дроб при тези болни е висока (4-5%

годишно). Отнесена към цялото население тя е 8 заболели на 100 000 души.

(Фармакотерапевтично ръководство, 2016 г.)

Днес всички пациенти в България могат да се лекуват с широк набор от лекарствени

комбинации, съдържащи директно действащи антивирусни средства (DAAs):

лекувани или нелекувани с интерферон алфа (IFNα);

с компенсирана или декомпенсирана чернодробна болест.

Индикациите за лечение зависят от HCV генотипа/субгенотипа, тежестта на

чернодробното заболяване и от отговора към предишно лечение. Протоколите без

интерферон са най-добрата възможност за лечение поради тяхната висока антивирусна

ефективност, лесна употреба и добра поносимост.

Кратко описание на инхибитори на HCV с директно антивирусно действие (DAAs),

използвани до предлагане на пазара на MAVIRET

Ще се спрем на използваните днес класове инхибитори на HCV с кратко описание на

мястото и механизма им на действие, както и на времето, необходимо за блокиране на

вирусната репликация за различните гено/субтипове. Това е необходимо, за да се сравнят

използваните днес препарати с предлагания нов препарат MAVIRET.

HCV протеинът се процесира и в резултат се образуват зрели структурни

(нуклеокапсид, Е1, Е2) и неструктурни (NS2 до NS5) протеини (Фигура 2). Сред тези

протеини NS3 / 4A, NS5A и NS5B са специфични таргети за анти-HCV съединения. NS3 /

4A е от съществено значение за вирусното зреене и репликация, докато NS5A и NS5B

играят важни роли във вирусната репликация, модулацията на клетъчната сигнализация,

отговора към IFN и синтеза на новия РНК геном.

NS3/4A има протеазна ензимна активност. NS3 формира нековалентен комплекс със

своя кофактор и енхансер NS4A, който е важен за правилното нагъване на протеина.

NS3/4A протеазата разцепва връзките между NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A и

NS5A/NS5B. Освен това, NS3 се интегрира в репликационния комплекс HCV РНК, като

11

помага на вирусната РНК да се разцепи чрез хеликазната си активност. NS3 има важна роля

и в нарушаване индукцията на тип 1 интерфероните. Това означава, че инхибирането на

NS3 може да подпомогне вирусния клирънс чрез възстановяване на вродения имунен

отговор. NS3/4A протеазните инхибитори се разделят на два класа – макроциклични

инхибитори и линейни тетрапептид-базирани α-кетоамидни производни. Общо взето,

NS3/4A протеазните инхибитори силно инхибират репликацията на HCV, ако се прилагат

като монотерапия, но селектират резистентни мутанти. Допълнително прилагане на

пегилиран интерферон и рибавирин или смяна с други DAAs намаляват развитието на

резистентност. Представителите на NS3/4A протеазните инхибитори Telaprevir, boceprevir,

simeprevir в комбинация с PEG-IFN и др. са одобрени и използвани и у нас за лечение на

хроничен HCV GT1. Понастоящем тези продукти не се използват вече в клиничната

практика в България.

Именно към този клас инхибитори се отнася и Glecaprevir – едната съставка от

фиксирания препарат MAVIRET – втора генерация NS3 протеазен инхибитор с пан-

генотипна активност, демонстриращ забележително по-висока генетична бариера за

резистентност в сравнение с други вече одобрени протеазни инхибитори. Протеазният

инхибитор glecaprevir има висока генетична бариера за резистентност по отношение

на известните NS3 RAVs.

В малък брой пациенти на glecaprevir обаче са описани резистентни вирусни

варианти на същите позиции, както при PIs от първо поколение. При някои NS3/4A

инхибитори се наблюдава значителна разлика в резистентността при различни генотипове.

Например, монотерапия с telaprevir или същият в комбинация с PEG-IFN α и RBV,

вирусната резистентност и последващото повишаване на вирусния товар се наблюдава

много по-често в пациенти с GT1a в сравнение с пациенти с GT1b. Разликата е резултат от

различията в нуклеотидите в позиция 155 при GT1a – там триплетът AGA кодира R –

arginine, докато в GT1b същият arginine се кодира от друг триплет – CGA. Най-често

асоциираната мутация за резистентност към telaprevir е R155K. Tова заместване на arginine

с lysine (R-K) в позиция 155 изисква една нуклеотидна промяна в субтип GT1a и 2

нуклеотидни промени в изолатите с GT1b (McCown 2009). Освен това, изолатите с GT1a

показват обикновено по-добър вирусен фитнес от тези с GT1b , което обяснява по-високият

риск от развитие на резистентност при GT1a в сравнение с GT1b в NS3/4A област на

генома, а и в други геномни области на GT1a.

Инхибиторите на NS5B (РНК-полимеразни инхибитори) се разделят на нуклеозидни

(NIs) – напр. sofosbuvir, и ненуклеозидни (NNI) - напр. Beclabuvir (Hepatology Textbook

2017). NIs „имитират“ естествените субстрати на РНК-полимеразата и се инкорпорират в

нарастващата РНК верига, директно спирайки нарастването й чрез блокиране на активния

център на ензима. Тъй като активният център е консервативна структура в генома на

вируса, тези инхибитори са потенциално ефективни срещу различни генотипове. Друго

преимущество на NIs е, че съществува сравнително висока бариера за развитие на

резистентност към тях. Обратно, NNIs са хетерогенен клас инхибитори на РНК-

полимеразата, които постигат инхибиторния си ефект чрез свързване с различни

алостерични места на ензима, в резултат на което се получава изменение на протеиновата

конфигурация още преди да започне удължаването на новосинтезираната РНК верига.

Такъв инхибиторен ефект изисква съединения с висок химичен афинитет. Поради

различаващите се места на свързване с ензима, NNI инхибиторите могат да се прилагат

едновременно в комбинации или последователно за минимализиране на развитието на

резистентност. Все пак, тъй като NNI действат сравнително далеч от активния център на

ензима, тяхното използване може бързо да доведе до развитие на резистентни мутанти,

които обаче не винаги се характеризират с нарушение на ензимната функция. Имат ниска

генетична бариера за резистентност и не показват еднаква ефективност срещу различни

12

генотипове. Удобни са като компонент за комбинирана антивирусна терапия с други

класове инхибитори.

Инхибиторите на NS5A (daclatasvir, ledipasvir) имат важна роля в репликацията,

сглобяването и освобождаването на HCV. Доказано е, че NS5A се включва в ранното

формиране на репликативния комплекс чрез взаимодействие с интрацелуларните липидни

мембрани, като така на повърхността на липидните капки започва сглобяването на

вирусните частици с нуклеокапсида на HCV (Shi 2002). NS5A служи също така като канал,

който помага да се протектира и насочва вирусната РНК в мембраните на репликативния

комплекс (Tellinghuisen 2005). Нещо повече, NS5A си взаимодейства с NS5B, което

повишава активността на вирусната РНК полимераза. Освен описаното влияние върху

репликацията на HCV , NS5A модулира и клетъчните сигнални пътища свързани с

интерфероновата резистентност (Wohnsland 2007). Мутациите в протеина NS5A се

асоциират клинически с резистентност/ чувствителност към IFN-базираната антивирусна

терапия (Wohnsland 2007). Инхибиторите на NS5A daclatasvir, ledipasvir, velpatasvir,

elbasvir и ombitasvir са одобрени за лечение на хепатит С, като дори ниски дози от тези

инхибитори показват висока антивирусна активност срещу всички генотипове in vitro, с

изключение на GT3 . Монотерапията с някои от тези инхибитори (daclatasvir) показва ниска

бариера за развитие на резистентност. Интересно и различно от NS3 PIs - индуцираните

мутанти, вариантите , обуславящи резистентност към инхибиторите на NS5A не се

асоциират с нарушен репликативен фитнес и не изчезват в края на проследяването (McPhee

2013). Следователно, NS5A инхибиторите могат да се използват само в комбинация с други

ДААС или (теоретично) с PEG-IFN α и ribavirin.

Рibrentasvir – втората съставка на MAVIRET се отнася точно към тази група на

NS5A инхибиторите. Този инхибитор от II-поколение се характеризира с въздействие

върху широко покритие на генотиповете – пан-генотипен, с частична кръстосана

резистентност и висока антивирусна активност срещу повечето общоизвестни RAVs,

възникващи в процеса на терапията с NS5A инхибиторите.

Наличните терапевтични алтернативи за лечение на HCV в България са:

grazoprevir / elbasvir

sofosbuvir / ledipasvir

ombitasvir+paritaprevir+ritonavir+dasabuvir

ombitasvir+paritaprevir+ritonavir+ribavirin

MAVIRET е бил обект на клинични проучвания. В ENDURANCE-1 e приложено

третиране в течение на 8 и 12 седмици с MAVIRET на наивни и лекувани пациенти с GT1

със или без HIV-коинфекция и без цироза. И в двете рамена на проучването ТВО (SVR) е

бил 99–100% (Zeuzem, 2016). Тези резултати са сравними с проучването SURVEYOR-2

след 8-седмично лечение на пациенти с GT2 без цироза – SVR – 99% (Kowdley 2016).

Малък брой пациенти с GT2 в SURVEYOR-2 са показали SVR 98% след 8 седмично

лечение (Hassanein 2016). Проучването ENDURANCE-4 е показало, че 12-седмично

лечение с MAVIRET се оказва достатъчно да излекува почти всички (SVR 99%) пациенти

без цироза с GT4, GT5 и GT6 (Asselah 2016).

Освен това, проучването SURVEYOR-2 е оценило терапията с MAVIRET без ribavirin в

наивни и лекувани пациенти с GT3 с цироза и без цироза в продължение на 12 и 16 седмици

SVR е изчислен на 91–98% - най-ниската стойност за лекувани пациенти след 12-седмична

терапия дори без цироза (Wyles 2016). Преценява се, че комбинацията glecaprevir и

pibrentasvir (MAVIRET) е успешен режим за пациенти с пробив след предшестващо

третиране с без-IFN терапии с 1-3 комбинации от ДААС (MAGELLAN-1). В това проучване

SVR при GT1 достига 95–100% след 12-седмична терапия с glecaprevir, pibrentasvir и със

или без ribavirin (Poordad 2016). Забележително е, че наличие на RAVs преди стартиране на

13

терапията не повлиява изхода от терапията , което може да се обясни с високата

антивирусна активност на glecaprevir и pibrentasvir срещу резистентните варианти на HCV

при приложение на известните NS3/4A и NS5A инхибитори.

Струва си да се подчертае, че комбинацията glecaprevir и pibrentasvir е безопасна за

пациенти с бъбречна недостатъчност без коригиране на дозата.

Предимства на Maviret в сравнение с прилаганите в практиката здравни

технологии, брой на очакваните пациенти, които ще се леуват с новата технология - Maviret е фиксирана доза от два пан-генотипни, директно действащи антивирусни

средства, glecaprevir (NS3 / 4A протеазен инхибитор) и pibrentasvir (инхибитор на NS5A),

насочени към няколко етапа в жизнения цикъл на HCV; (Кратка характеристика на

продукта – Maviret)

- Glecaprevir / pibrentasvir (Maviret) е показан за лечение на GT1-6 хронична HCV

инфекция, включително тези с компенсирана цироза;

- Glecaprevir / pibrentasvir комбинира две DAAs с различни механизми на действие и

непропорционални профили на резистентност, насочени към HCV на няколко стъпки във

вирусния жизнен цикъл;

- Наличие на резистентност асоциирани варианти (RAVs) преди стартиране на

терапията не повлиява изхода от терапията, което може да се обясни с високата

антивирусна активност на glecaprevir и pibrentasvir срещу резистентните варианти на HCV

при приложение на известните NS3/4A и NS5A инхибитори.

- Glecaprevir / pibrentasvir изисква перорално, еднократно дневно дозиране с храна.

Препоръчителната продължителност на лечението зависи от вирусния генотип и от

наличието на цироза.

- Maviret предоставя по-кратка, 8-седмична, пан-генотипна (GT1-6) терапия за по-

голямата част от хората, живеещи с вируса на хепатит С (HCV).

- Maviret предоставя допълнителна възможност за лечение на пациенти с HCV, които

имат специфични проблеми при лечението, като тези с компенсирана цироза, хронично

бъбречно заболяване и генотип 3.

- Препоръчителната доза е три таблетки, веднъж дневно.

Прогнозираният брой пациенти, които ще се лекуват с новата технология, ако тя бъде

приета, е направен в бъдещ 5-годишен период.


поносимост при HCV-инфектирани пациенти. Наблюдавани са ниски честоти на

отклонение на лабораторни показатели, което предполага че glecaprevir/pibrentasvir не

налага мониториране на чернодробните функции. Пациентите, получаващи

glecaprevir/pibrentasvir имат сходна честота на нежеланите лекарствени реакции с тази на

пациентите, получаващи плацебо. Най-често съобщаваните нежелани реакции (честота ≥

10%) са били главоболие и умора. По-малко от 0,1% от пациентите, лекувани с Maviret, са

имали сериозни нежелани реакции (преходна исхемична атака). Процентът на лицата,

лекувани с Maviret, които прекъсват трайно лечението поради нежелани реакции, е 0,1%.

Видът и тежестта на нежеланите реакции при пациенти с цироза като цяло са сравними с

тези, наблюдавани при лица без цироза.

Не се налага корекция на дозата glecaprevir/pibrentasvir при прием на други

медикаменти, като при повечето лекарства не е необходимо и коригиране на дозата, когато

се приемат едновременно. Не се налага адаптиране на дозата на Maviret при пациенти в

старческа възраст. Популационният фармакокинетичен анализ при пациенти, заразени с

HCV, показва, че в анализирания диапазон (18-88 години), възрастта не е имала клинично

значим ефект върху експозицията на glecaprevir или pibrentasvir. Не се налага адаптиране на

дозата на Maviret въз основа на пола или телесното тегло.

14

При пациенти с ХИВ-коинфекция антивирусните режими с директно действие,

използвани за 12 или 24 седмици, показват високи честоти на SVR (91% до 98%) и ниски

нива на нежелани реакции (<10%). Тези честоти са сходни с тези на пациентите без ХИВ.

Glecaprevir/pibrentasvir има благоприятен профил на безопасност и е с добра поносимост от

пациенти, инфектирани с HCV, включително такива с цироза, бъбречно увреждане и с

HIV/HCV коинфекция.

Maviret (glecaprevir/pibrentasvir) няма да доведе до промени в начините на

диагностициране, но ще добави нови възможности и алтернативи към лечението на

пациенти с HCV инфекция. Резултатите от основните клинични проучвания показват, че

лечението с glecaprevir+pibrentasvir е ефикасно и с благоприятен профил на безопасност

при различни групи HCV пациенти, включително тези с компенсирана цироза, хронично

бъбречно заболяване и инфекция с генотип 3.

Наличието на алтернатива като glecaprevir/pibrentasvir, която се приема веднъж

дневно и предлага проста, краткотрайна (8 седмици), пан-гетнотипна, без-IFN схема на

лечение, която освен това е с висока ефикасност, добър профил на безопасност и добра

поносимост, би подобрила сътрудничеството от страна на пациентите към лечение и би

довела до по-добри резултати.

Обобщено, новата изцяло перорална фиксирана комбинация glecaprevir и pibrentasvir

позволява успешна терапия при GT1 – 6 (пангенотипна) с продължителност 8 седмици при

пациенти без цироза и 12 седмици при пациенти с цироза.

Книгопис:

1. Кратка характеристика на продукта – Maviret

2. Фармакотерапевтично ръководство за лечение на гастроентерологичните заболявания,

Прието на заседание на НСЦРЛП, проведено на 28.01.2016 г., Протокол № 157/28.01.2016

г., достъпно на: http://www.ncpr.bg/images/ФТР-Гастроентерологични заболявания.pdf.

3.Asselah T, Hezode C, Zadeiki N, et al. 2016. „ENDURANCE-4: efficacy and safety of ABT-

493/ABT-530 treatment in patients with chronic HCV genotype 4, 5, or 6 infection.” Hepatology

64(S1): 63.

4. Boesecke,C. and Wasmuth J.-C. Hepatitis C. in Hepatology Textbook 2017, 8th Edition, ,730 p,

Eds.: Maus, Berg, Rockstroh, Sarrazin et al., Medizin Fokus Verlag, p.55

5. European Center for Disease Prevention and Control, Annual Epidemiological Report, 2014,

Sexually transmitted infections, including HIV and blood- borne viruses, 16-25)

6. Hassanein TI, Wyles DL, Wang S, et al.,2016. “Glecaprevir/Pibrentasvir demonstrates high

SVR rates in patients with HCV genotype 2, 4, 5, or 6 infection without cirrhosis following an 8-

week treatment duration (SURVEYOR-II, part 4).” Hepatology 64(S1): LB-15.

7. Hepatology Textbook 2017, 8th Edition, ,730 p, Eds.: Maus, Berg, Rockstroh, Sarrazin et al.,

Medizin Fokus Verlag, p.55

8. Kowdley KS, Colombo M, Zadeikis N, et al.,2016. “ENDURANCE-2: Safety and efficacy of

ABT-493/ABT-530 in hepatitis C virus genotype 2-infected patients without cirrhosis, a

randomized double-blind, placebo-controlled study.” Hepatology 64 (S1): 34.

9. McCown MF, Rajyaguru S, Kular S, et al. GT-1a or GT-1b subtype-specific resistance profiles

for hepatitis C virus inhibitors telaprevir and HCV-796. Antimicrobial agents and chemotherapy

2009;53: 2129-2132.

10. McPhee F, Hernandez D, Yu F, et al. Resistance analysis of hepatitis C virus genotype 1 prior

treatment null responders receiving daclatasvir and asunaprevir. Hepatology 2013;58: 902-911.

11. Meylan E, Curran J, Hofmann K, et al. Cardif is an adaptor protein in the RIG-I antiviral

pathway and is targeted by hepatitis C virus. Nature

15

12. Poordad 2016. Abstract #GS11. High efficacy of ABT-493 and ABT-530 in HCV genotype 1

infected patients who have failed direct-acting antiviral containing regimens: the MAGELLAN-I

study. Presented at the EASL International Liver Congress, April 13-17, Barcelona, Spain.

13. Simonova M. The Challenge of Hepatitis C in Central and South Eastern Europe: Who is at

risk and how can patients gain access to effective screening, diagnosis and treatment? EASL 2016

14. Shi ST, Polyak SJ, Tu H, et al. Hepatitis C virus NS5A colocalizes with the core protein on

lipid droplets and interacts with apolipoproteins. Virology 2002;292: 198-210.

15. Tellinghuisen TL, Marcotrigiano J, Rice CM. Structure of the zinc-binding domain of an

essential component of the hepatitis C virus replicase. Nature 2005;435: 374-379.

16. Ward JW., The hidden epidemic of hepatitis C virus infection in the United States: occult

transmission and burden of disease, Topics in Antiviral Medicine, 2013, 21(1), 15-19/.

17. Wohnsland A, Hofmann WP, Sarrazin C., 2007. Viral determinants of resistance to treatment

in patients with hepatitis C. Clin Microbiol Rev. 2007;20: 23-38.

18. Wyles DL, Poordad F, Wang S, et al. 2016. “SURVEYOR-II, part 3: efficacy and safety of

ABT-493/ABT-530 in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection with prior treatment

experience and/or cirrhosis”. Hepatology 64(S1): 62.

19. Zeuzem S, Feld JJ, Wang S, et al. (2016). “ENDURANCE-1: efficacy and safety of 8- versus

12-week treatment with ABT-493/ABT-530 in patients with chronic HCV genotype 1 infection.”

Hepatology 64(S1): 132

II. Сравнителен анализ на терапевтичната ефикасност/

ефективност и безопасност. 1. Списък на проведените и продължаващитепроучвания

Клиничната програма за glecaprevir/pibrentasvir е представена на Фиг. 5 и включва:

а) клинични проучвания с резултати- Фиг. 5 А

б) активни, продължаващи клинични проучвания - Фиг. 5 Б

в) планирани проучвания- Фиг. 5 В

А.

Б.

16

В.

Фигура 5. Клинична програма на glecaprevir/pibrentasvir.

* Пациенти, получавали лечение с PegIFN/RBV

DAA: директно-действащ антивирусен; DCV: daclatasvir; DDI: взаимодействие лекраство-лекарство; HCV:

хепатит C вирус; HIV: човешки имунодефицитен вирус; KT: бъбречна трансплантация; LT: чернодробна

трансплантация; PK: фармакокинетика; SOF: sofosbuvir

1. Фармакодинамика и фармакокинетика

Механизъм на действие

Maviret е фиксирана доза комбинация от два пан-генотипни, директно действащи

антивирусни средства, glecaprevir (NS3 / 4A протеазен инхибитор) и pibrentasvir (NS5A

инхибитор), насочени към няколко стъпки в вирусния жизнен цикъл на HCV.

Glecaprevir е пан-генотипен инхибитор на HCV NS3 / 4A протеазата, който е

необходим за протеолитичното разцепване на HCV кодирания полипротеин (в зрели форми

на NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B протеини) и е от съществено значение за вирусния

репликация.

Pibrentasvir е пан генотипен инхибитор на HCV NS5A, който е от съществено

значение за вирусната РНК репликация и вирионното сглобяване. Механизмът на действие

на пибрентасвир се характеризира на базата на антивирусна активност на клетъчната

култура и на проучвания за картографиране на лекарствена резистентност.

Фармакокинетичните свойства на компонентите на Maviret са дадени в Таблица 3:

17

Таблица 3: Фармакокинетични

свойства на компонентите на Maviret

при здрави индивиди

Glecaprevir Pibrentasvir

Абсорбция

Tmax (h)a 5.0 5.0

Ефект от храненето (по отношение на

гладуването) b

↑ 83-163% ↑ 40-53%

Distribution

% Свързани с човешките плазмени

протеини

97.5 >99.9

Съотношение на кръв към плазма 0.57 0.62

Биотрансформация

Метаболизъм вторичен няма

Елиминиране

Основен път на елиминиране Билиарна екскреция Билиарна екскреция

t1/2 (h) при стационарно състояние 6 - 9 23 - 29

% от дозата се екскретира в урината c 0.7 0

% от дозата се екскретира в

изпражненията c

92.1d 96.6

Транспортиране

Субстрат на транспортера P-gp, BCRP, и

OATP1B1/3

P-gp and not excluded

BCRP

a. Медиана Tmax след единична доза от glecaprevir и pibrentasvir при здрави индивиди.

b. Средна системна експозиция с умерено до високо съдържание на мазнини храна.

c. Еднократна доза на [14С] glecaprevir или [14С] pibrentasvir в проучвания на масовия баланс.

d. Оксидативните метаболити или техните странични продукти представляват 26% от радиоактивната доза. Не

са наблюдавани метаболитите на glecaprevir в плазмата.

При пациенти с хронична инфекция с хепатит С без цироза, след 3-дневно

монотерапия с glecaprevir 300 mg дневно (N = 6) или самостоятелно с pibrentasvir 120 mg на

ден (N = 8), средните геометрични стойности на AUC24 са 13600 ng ∙ h / ml за glecaprevir и

459 ng ∙ h / mL за pibrentasvir. За оценката на фармакокинетичните параметри, използващи

популационните фармакокинетични модели, е присъща несигурност поради нелинейността

на дозата и кръстосаното взаимодействие между glecaprevir и pibrentasvir. Въз основа на

популационните фармакокинетични модели на Maviret при пациенти с хроничен хепатит С,

стойностите на AUC в равновесно състояние за glecaprevir и pibrentasvir са 4800 и 1430 ng ·

h / mL при лица без цироза (N = 1804) и 10500 и 1530 ng · h / mL При пациенти с цироза (N

= 280), съответно. Относителни към здрави субекти (N = 230), оценките за популацията на

AUC са сходни (10% разлика) при glecaprevir и с 34% по-ниска за pibrentasvir при пациенти

с HCV инфекция без цироза.

Линейност / нелинейност

AUC на glecaprevir се повишава по начин, по-голям от дозата, пропорционален на

дозата (1200 mg QD има 60 пъти по-висока експозиция от 200 mg QD), което може да е

свързано с насищане на приемателните и ефлуксните транспортери.

AUC на Pibrentasvir се увеличава по начин, по голям от дозата при дози до 120 mg

(над 10 пъти увеличение на експозицията при 120 mg QD в сравнение с 30 mg QD), но

показва линейна фармакокинетика при дози ≥ 120 mg. Нелинейното повишаване на

експозицията <120 mg може да е свързано с насищане на ефлуксни транспортери.

Бионаличността на pibrentasvir, когато се прилага съвместно с glecaprevir, е 3 пъти

по-голяма от pibrentasvir самостоятелно. Glecaprevir е повлиян в по-малка степен от

едновременното приложение с пибентеразир.

a. Безопасност на лекарствения продукт Maviret

(glecaprevir/pibrentasvir)

18


поносимост от пациенти, инфектирани с HCV, включително такива с цироза,

бъбречно увреждане и с HIV/HCV коинфекция.

Пациентите, получаващи glecaprevir/pibrentasvir имат подобна честота на НЛР с

пациенти, получаващи плацебо.

Наблюдавани са ниски честоти на лабораторни отклонения, предполагащи че, не е

необходимо мониториране на чернодбробните функции при прием на

glecaprevir/pibrentasvir.


медикаменти, като при повечето лекарства не се налага коригиране на дозата когато

се приемат едновременно.

Нежелани лекарствени реакции (НЛР)

Обобщение на профила на безопасност

Оценката на безопасността на Maviret при лица, лекувани за 8, 12 или 16 седмици с

компенсирано чернодробно заболяване (със или без цироза), се основава на фаза 2 и 3

проучвания, при които се оценяват приблизително 2 300 пациенти. Най-често

съобщаваните нежелани реакции (честота ≥ 10%) са били главоболие и умора. По-малко от

0,1% от пациентите, лекувани с Maviret, са имали сериозни нежелани реакции (преходна

исхемична атака). Процентът на лицата, лекувани с Maviret, които прекъсват трайно

лечението поради нежелани реакции, е 0,1%. Видът и тежестта на нежеланите реакции при

пациенти с цироза като цяло са сравними с тези, наблюдавани при лица без цироза.

Таблично обобщение на нежеланите реакции

Следните нежелани реакции са идентифицирани при пациенти, лекувани с Maviret.

Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органни класове и честота. Честотите

са дефинирани по следния начин: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/10 000 до <1/10), нечести

(≥ 1/1 000 до <1/100) / 1 000) или много редки (<1/10 000).

Табл. 4: Нежеланите реакции, идентифицирани с Maviret Честота Нежелани реакции

Нарушения на нервната система

Много чести Главоболие

Стомашно-чревни нарушения

Чести Диария, гадене

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести Умора

Чести Астения

Описание на избраните нежелани реакции

Нежелани реакции при лица с тежко бъбречно увреждане, включително лица на

диализа

Безопасността на Maviret при пациенти с хронично бъбречно заболяване (стадий 4

или стадий 5, включително пациентите на диализа) и генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6 хронична

HCV инфекция с компенсирано чернодробно заболяване (със или без цироза) е оценено при

104 пациенти (EXPEDITION-4). Най-честите нежелани реакции при лица с тежко бъбречно

увреждане са сърбеж (17%) и умора (12%).

Повишаване на серумния билирубин

Повишаване на общия билирубин с поне 2 пъти горна граница на нормата (ULN –

upper limit normal) е наблюдавано при 1,3% от пациентите, свързани с glecaprevir-

19

медиирано инхибиране на билирубинните транспортери и метаболизма. Билирубинните

повишения са безсимптомни, преходни и обикновено се появяват рано по време на

лечението. Билирубинните повишения са предимно за сметка на индиректния билирубин и

не са свързани с повишаване на ALT. Директна хипербилирубинемия е съобщена при 0,3%

от пациентите.

3.Оценка на ефикасност, терапевтична ефективност и безопасност

Проведен е анализ на данните за терапевтична ефикасност, терапевтична

ефективност и безопасност на новата здравна технология Maviret (glecaprevir/pibrentasvir) за

лечение на пациенти с хронична хепатит C инфекция (HCV).

За целта на предстоящия анализ бяха използвани базите данни PubMed и

ClinicalTrials.gov. Търсенето на данни се осъществи по ключови думи:

glecaprevir/pibrentasvir, HCV. Използваната стратегия за търсене е широка с цел да обхване

всички завършили, текущи и в процес на подготoвка клинични проучвания. В базите данни

не бяха въвеждани ограничения, относно фаза, крайни резултати, вид проучвания, локация

и демографски характеристики на пациентите. Намерените проучвания бяха анализирани

спрямо предварително зададените критерии за включване и изключване. Описани са

резултатите от 9 броя клинични изпитвания (Табл. 3) и един метаанализ. Бяха прегледани

данни от клинични проучвания, включващи пациенти със същата диагноза и

характеристики. За анализа бяха взети под внимание проучвания в 3та фаза.

Таблица 5. Клинични изпитвания, оценяващи ефикасността и безопасността на

glecaprevir/pibrentasvir.

Клинично

изпитване

Кратко описание, брой пациенти

Endurance-1

(35)

фаза 3 рандомизирано, многоцентрово, отворено проучване, изследващо ефикасността и

безопасността на glecaprevir+pibrentasvir при пациенти без цироза с GT1 инфекция. Брой

пациенти, включени в проучването – 703.

Endurance-2

(36)

фаза 3 двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване,

изследващо ефикасността и безопасността на glecaprevir+pibrentasvir спрямо плацебо при

пациенти без цироза с GT2 инфекция. Брой пациенти, включени в проучването – 302.

Endurance-3

(31)

фаза 3 рандомизирано, активно-контролирано, многоцентрово, отворено проучване,

изследващо ефикасността и безопасността на glecaprevir+pibrentasvir при нелекувани до сега,

пациенти с GT3 инфекция без цироза. Брой пациенти, включени в проучването – 505.

Endurance-4

(37)

фаза 3 отворено проучване с едно рамо, изследващо ефикасността и безопасността на

glecaprevir+pibrentasvir при пациенти с GT4-6инфекция, без цироза. Брой пациенти,

включени в проучването – 121.

Expedition-1

(32)

фаза 3 отворено, многоцентрово проучване с едно-рамо, изследващо ефикасността и

безопасността на glecaprevir и pibrentasvir при пациенти с цироза с инфекция GT1, 2 и 4-6.

Брой пациенти, включени в проучването – 146.

20

Expedition-2

(33)

фаза 3 рандомизирано, многоцентрово, отворено проучване, изследващо ефикасността и

безопасността на glecaprevir+pibrentasvir при инфекция GT1-6 и коинфекция с HIV/HCV.

Брой пациенти, включени в проучването – 160.

Expedition-4

(38)

фаза 3 отворено проучване с едно рамо, изследващо ефикасността и безопасността на

glecaprevir+pibrentasvir при пациенти с GT1-6 инфекция с бъбречно увреждане. Брой

пациенти, включени в проучването – 104.

Magellan-2 (34) фаза 3 многоцентрово, отворено, проучване с едно рамо, изследващо ефикасността и

безопасността на glecaprevir+pibrentasvir при пациенти без цироза, но с GT1-6 –инфекция,

които са след трансплантация на черен дроб или бъбрек.

Magellan-3

(N/A)

фаза 3 отворено проучване с паралелно рамо, изследващо ефикасността и безопасността на

glecaprevir и pibrentasvir плюс sofosbuvir и RBV при пациенти с GT1-6 инфекция, с неуспех от

лечението в предишно проучване на AbbVie. Проучването не е приключило.

3.1 Описание на критериите за включване и изключване в проучането

Основни критерии за включване/изключване за проучванията фаза 2 и 2b

Пациентите, включени в проучването са на възраст 18-70 години по време на

скрининга и с лабораторни резултати, показващи хронична HCV инфекция.

Основните критерии за изключване са:

Анамнеза за тежка, животозастрашаваща или друга значима чувствителност

към лекарства

Бременни жени, кърмещи или планиращи бременност по време на

проучването; или мъже, чиито партньорки са бременни или планират

бременност по време на проучването

Скорошна (в рамките на 6 месеца преди прилагането на изследваното

лекарство) злоупотреба с наркотици или алкохол, която може да повлияе

придържането към протокола

Положителен резултат при скрининга за HBV повърхностни антигени или

анти-HIV антитела

Коинфекция с повече от един HCV генотип

ФАЗА 2 ПРОУЧВАНИЯ

Дизайн на фаза-2 проучванията

SURVEYOR-1: 8- или 12-седмичен режим за пациенти с GT1 и GT4-6 инфекция

21

Фигура 6. Дизайн на проучване SURVEYOR-1 пациенти с GT1 или GT4-6 инфекция.

GT: genotype; RBV: ribavirin

SURVEYOR-2: 8-, 12- или 16- седмичен режим за пациенти с GT2 и GT4-6

инфекция

Фигура 7. Дизайн на проучване SURVEYOR-2 - пациенти с GT2, 4-6 инфекция


MEGELLAN-1: 12 или 16-седмичен режим за пациенти с GT1 или GT 4-6

инфекция и неуспех от DAA (direct acting antiviral agents; директно действащ

антивирусен медикамент)

22

Фигура 8. Дизайн на проучване MEGELLAN-1- пациенти с GT1 инфекция и неуспех

от DAA


Фигура 9. Дизайн на проучването MEGELLAN-1, част 2

Крайни точки

Първична крайна точка на Фаза 2 и 2b проучванията е SVR12, определен като HCV

RNA<LLOQ 12 седмици след края на лечението

Основните вторични крайни точки са:

SVR4

Процент пациенти с вирусологичен неуспех по време на лечението

Процент пациенти с рецидив след края на лечението

В допълнение, пациентите са проследявани за фармакокинетични измервания и

оценка на безопасност.

Първичните анализи на ефикасност са проведени върху ITT популацията от пациенти,

определена като всички пациенти, които са получили поне една доза от изследвания

продукт. Вторичният анализ е върху mITT популация от пациенти, която обхваща всички

пациенти, които са се появили на последващото посещение.

23


3.3 Резултати от проучването SURVEYOR-1 (25)

Част 1: GT1 без цироза

Характеристики на пациентите

Общо 79 пациенти, инфектирани с GT1, са включени в SURVEYOR-1, част 1. По-

голямата част от участниците са от бялата раса, над 50-годишна възраст, нелекувани до

момента и инфектирани с GT1a (Таблица 6).

Таблица 6: Основни характеристики на пациентите, включени в SURVEYOR-1, Част 1

Основни характеристики Glecaprevir 200 mg +

pibrentasvir 40 mg (n=39)

Glecaprevir 200 mg + pibrentasvir

120 mg (n=40)

Мъже, n (%) 18 (46) 23 (58)

Бяла раса , n (%) 35(90) 34 (85)

Испански или латински етнос, n

(%) 9 (23) 7 (18)

Възраст, медиана (обхват),

години, n (%) 53 (30–70) 52 (26–68)

BMI, средно ± SD, kg/m2 28 ± 4.3 28 ± 5

IL28B non-CC GT, n (%) 32 (82) 31 (78)

HCV RNA, средно ± SD, log10

IU/mL 6.6 ± 0.6 6.7 ± 0.6

HCV GT1a, n (%) 30 (77) 34 (85)

Предходен опит с PegIFN / RBV, n (%)

нелекувани 25 (64) 25 (63)

Неотговарящи на лечението 14 (36) 15 (37)

Начален стадий на фиброза, n

(%)

F0 – F1 27 (69) 22 (55)

F2 5 (13) 5 (13)

F3 7 (18)* 13 (32)

Източник: (Poordad 2016b (46))

BMI: индекс на телесна маса; GT: генотип; HCV: хепатит С; NR: не е докладвано; PegIFN / RBV: пегилиран

интерферон и рибавирин; РНК: рибонуклеинова киселина

24

Ефикасност

Като цяло, 97% (38/39) от пациентите, получаващи glecaprevir 200 mg + pibrentasvir

40 mg, и 100% от пациентите, получаващи glecaprevir 200 mg + pibrentasvir 120 mg достигат

SVR12 след 12 седмици лечение (Фигура 10). Един пациент, който не постига SVR

получава рецидив на 4-тата седмица след края на лечението с по-ниската доза от 40 mg

pibrentasvir. Пациентът е 55-годишен, бял мъж, който не е лекуван преди, без цироза, без

изходни промени в гени, обуславящи резистентност към инхибитори (медикаменти) (RASs)

и, който спазва лечението на 100%. Пациентът развива промяна в гена NS5A, обуславяща

резистентност (NS5A RAS) по време на рецидива. В резултат на този рецидив, дозата от 120

mg pibrentasvir е подложена на по-нататъшно изследване.

Фигура 10: Степени на SVR, постигнати в SURVEYOR-1, Част 1.

Източник: (Poordad 2016b (46)) GT: генотип; SVR: продължителен вирусологичен отговор

От гледна точка на резистентността 51% от пациентите, включени в SURVEYOR-1,

са имали изходни NS3 RAS (най-честите са били Q80K), а 11% са имали изходни RAS на

NS5A. Всички пациенти с изходни RAS са постигнали SVR12, което показва, че glecaprevir

+ pibrentasvir имат висока комбинирана бариера за резистентност.

Част 2: GT1 с цироза и GT1, 4-6 без цироза

1.1.1.1 Характеристики на пациентите

В SURVEYOR-1, Част 2 са включени общо 34 пациенти в рамото с GT1 без цироза

за 8-седмици, 27 пациенти са включени във второто рамо с GT1 с цироза за 12 седици и 34

пациенти са включени в трето рамо с GT4- 6 без цироза за 12 седмици (Таблица 7). По-

голямата част от пациентите са бели мъже и нелекувани.

Таблица 7: Основни характеристики на пациентите, включени в SURVEYOR-1, Част 2

Основни характеристики

GT1, без цироза GT1, със цироза GT4-6, без цироза

Glecaprevir 300 mg +

pibrentasvir 120 mg 8 седмици (n=34)


pibrentasvir 120 mg

12 седмици (n=27)


pibrentasvir 120 mg 12 седмици (n=34)

Мъже, n (%) 19 (56) 20 (74) 18 (53)

Бяла раса, n (%) 33 (97) 24 (89) 20 (59)

25

Основни характеристики GT1, без цироза GT1, със цироза GT4-6, без цироза

Възраст, медиана (обхват), години, n (%)

54 (2867) 59 (46–67) 55 (32-70)

BMI, средно (диапазон), kg/m2 NR 27 (21–35) 28 (20-37)

Генотип, n (%) 24 (71) GT1a

10 (29) GT1b

20 (74) GT1a

7 (26) GT1b

22 (65) GT4

1 (3) GT5

11 (32) GT6

HCV RNA, средно (диапазон), log10 IU/mL

6.5 (2.97.5) 6.7 (5.6–7.3) NR

Нелекувани, n (%) 29 (85) 21 (78) 29 (85)

IL28B non-CC GT, n (%) NR 23 (85) -

Начален стадий на фиброза,n (%)

F0F1 24 (71) - 29 (85)

F2 6 (18) -

F3 4 (12) - 5 (15)

F4 - 26 (96) -

Липсващ - 1 (4) -

Източник: (Gane 2016c (47); Gane 2016a (48); Poordad 2016b (46))

BMI: индекс на телесна маса; GT: генотип; HCV: хепатит С; NR: не е докладвано; РНК: рибонуклеинова

киселина


В рамото с GT1 без цироза, 97% (33/34) от пациентите постигат SVR12 след 8

седмици лечение с glecaprevir 300 mg + pibrentasvir 120 mg. Един пациент, който не достига

SVR12, прекратява лечението на 4-та седмица поради сериозна НЛР - напреднал

аденокарцином, който не е свързан с DAA; Пациентът постигна SVR4, но умира преди да

достигне SVR12. Високи честоти на SVR са постигнати, въпреки че при 76% от пациентите

(Poordad 2016b (46)) са установени изходни RAS.

Във второто рамо при GT1 с цироза, 96% (26/27) от пациентите постигат SVR12 след

12 седмично лечение с glecaprevir 200 mg + pibrentasvir 120 mg. Един пациент, който не

постига SVR12, не е лекуван преди това и претърпява рецидив на седмица 4 след

лечението, като са открити промени в гените NS3 I170V, NS5A L31M и Y93N, обуславящи

резистентност към инхибитори (медикаменти) (NS3 I170V, NS5A L31M и Y93N RAS). Като

цяло изходните RAS са налице при 41% от пациентите.

В рамото с GT4-6 без цироза, 100% (22/22 GT4; 1/1 GT5 и 11/11 GT6) от пациентите

постигат SVR12 след 12 седмици лечение. Високи нива на SVR са постигнати, въпреки че

RAS се откриват при 35% от изходните проби (Фигура 11).

26

Фигура 11: Степени на SVR, постигнати в SURVEYOR-1, Част 2

Източник: (Gane 2016c [23]; Gane 2016a [24]; Poordad 2016b [22])

GT: генотип; SVR: устойчив вирусологичен отговор

Резултати от SURVEYOR-2 [2]

Част 1: GT2 и GT3 без цироза


Общо 75 пациенти с GT2 и 120 пациенти с GT3 са включени в SURVEYOR-2, част 1.

По-голямата част от пациентите са бели мъже и нелекувани до момента (Таблица 8).

Таблица 8: Основни характеристики на пациентите в SURVEYOR-2, Част 1

27

Основни

характеристики

GT2 GT3

Glecaprevir

300 mg +

pibrentasvir

120 mg

(n=25)

Glecaprevir

200 mg +

pibrentasvir

120 mg

(n=25)†

Glecaprevir

200 mg +

pibrentasvir

120 mg +

RBV (n=25)

Glecaprevir

300 mg +

pibrentasvir

120 mg

(n=30)

Glecaprevir

200 mg +

pibrentasvir

120 mg

(n=29)

Glecaprevir

200 mg +

pibrentasvir

120 mg +

RBV (n=31)

Glecaprevir

200 mg +

pibrentasvir

40 mg

(n=30)

Мъже, n (%) 16 (64) 13 (52) 18 (72) 19 (63) 14 (48) 19 (61) 15 (50)

Бяла раса, n

(%) 22 (88) 23 (92) 23 (92) 29 (97) 26 (90) 29 (94) 28 (93)

Възраст,

медиана

(обхват),

години, n (%)

56 (27–69) 54 (23–69) 51 (20–68) 49 (23–65) 49 (23–68) 49 (27–69) 48 (20–69)

BMI, средно ±

SD, kg/m2 28 ± 5.1 26 ± 4.3 27 ± 4.0 26 ± 4.5 28 ± 4.3 27 ± 4.5 27 ± 4

IL28B non-CC

GT, n (%) 12 (48) 11 (44) 13 (52) 20 (67) 19 (66) 20 (65) 18 (60)

HCV RNA,

средно ± SD,

log10 IU/mL

6.8 ± 0.7 6.8 ± 0.8 6.8 ± 0.7 6.7 ± 0.7 6.5 ± 0.9 6.6 ± 0.7 6.3 ± 0.9

HCV GT2b/

3a*, n (%) 22 (88) 17 (68) 22 (88) 30 (100) 28 (97) 30 (97) 29 (97)

Предишен

опит с PegIFN

/ RBV, n (%)

3 (12) 3 (12) 3 (12) 3 (10) 2 (7) 3 (10) 2 (7)

Начален стадий на фиброза, n (%)

F0 – F1 16 (64) 18 (72) 18 (72) 19 (63) 16 (55) 18 (58) 19 (63)

F2 6 (24) 4 (16) 3 (12) 5 (17) 10 (35) 6 (19) 8 (27)

F3 3 (12) 3 (12) 4 (16) 6 (20) 3 (10) 7 (23) 3 (10)†

Източник: (Kwo 2015 (26))

*Субгенотипът не е определен за 3 пациенти;

† 2 пациенти, получавали Glecaprevir 200 mg + pibrentasvir 40 mg , са определени да имат F4 фиброзен стадий.


киселина Ефикасност

В ITT анализа (Фигура 12) при пациенти с GT2 инфекция честотата на SVR12

надвишава 95% при всички получени дози след 12 седмици лечение, като само един

нелекуван преди това пациент в групата с glecaprevir 300 mg + pibrentasvir 120 mg не

постигна SVR поради загуба на проследяването след втората седмица на лечението.

Изходните RAS са налични при 58% от пациентите и нямат въздействие върху SVR; Най-

28

честият вариант на NS5A е M31 (51%), който придава резистентност към няколко

инхибитора на NS5A, но не и към pibrentasvir.

При пациентите с GT3, честотата на SVR12 в ITT популацията варира от 83% (при

най-ниската доза Glecaprevir 200 mg +pibrentasvir 40 mg) до 94% (при glecaprevir 200 mg +

pibrentasvir 120 mg + RBV). Причините за липса на SVR са:

• В групата с glecaprevir 300 mg + pibrentasvir 120 mg, един пациент е с рецидив и за

един липсват данни;

• в групата с glecaprevir 200 mg + pibrentasvir 120 mg, двама пациенти са с рецидив;

• в групата с glecaprevir 200 mg + pibrentasvir 120 mg + RBV, един пациент претърпява

неуспех с терапията и един прекратява лечението;

• в групата с glecaprevir 200 mg + pibrentasvir 40 mg, един пациент претърпява неуспех с

терапията, двама пациенти получават рецидив, един преустановява лечението и при

един има липсващи данни.

Когато резултатите от GT3 са стратифицирани на база предишно лечение, SVR са

по-ниски при тези, които са лекувани преди с pegIFN/RBV (вариращи от 33% [1/3] до 100%

[3/3]), отколкото при тези, които не са лекувани преди (вариращи от 93% [26/28] до 100%

[27/27]); Броят на пациентите с предишно лечение е малък и поради това са необходими

повече данни, преди да се направят изводи за ефективността на glecaprevir и pibrentasvir при

тази популация.

По отношение на теста за резистентност, 34% от пациентите с GT3 са с изходни

RAS, като най-често срещаните варианти са A166S / T (13%) в NS3 и A30E / K / S / T / V

(10% ) и Y93H (5%) в NS5A. Въпреки че общо 5 пациенти получават рецидив, изходните

RAS имат слаб ефект върху SVRs и само един пациент с изходна RAS получава рецидив.

Фигура 12: Степени на SVR, постигнати в SURVEYOR-2, Част 1

Източник: (Wyles 2015 (49))

GT: генотип; RBV: рибавирин; SVR: устойчив вирусологичен отговор

Част 2: GT2 без цироза и GT3 със цироза


В Част 2 на SURVEYOR-2 са включени 54 пациенти с GT2 и 29 пациенти с GT3

инфекции. В съответствие с Част 1, по-голямата част от пациентите са бели мъже,

нелекувани преди това и с F0-1 фиброза (Таблица 9).

29

Таблица 9: Основни характеристики на пациентите в SURVEYOR-2, Част 2.

Основни

характеристики

GT2, без цироза GT3, без цироза GT3, със цироза

Glecaprevir 300

mg +

pibrentasvir 120

mg


Glecaprevir 300

mg +

pibrentasvir 120

mg


Glecaprevir 200

mg +

pibrentasvir 120

mg


Glecaprevir 200

mg +

pibrentasvir 120

mg + RBV


Мъже, n (%) 33 (61) 15 (52) 13 (54) 18 (75)

Бяла раса , n (%) 51 (94) 26 (90) 23 (96) 22 (92)

Възраст, медиана

(обхват), години, n

(%)

Median 57 (2570) Mean 47 (27–66) 55 (36–68) 57 (30–65)

GT2b/3a*, n (%) 38 (70) 25 (86) NR NR

BMI, средно

(диапазон), kg/m2 NR 26 ± 3.8 27 (19–37) 27 (21–35)

HCV RNA, средно

(диапазон),

log10 IU/mL

6.9 (3.37.5) 6.5 (5.0–7.5) 6.4 (5.3–7.2) 6.3 (4.2–7.3)

Нелекувани, n (%) 47 (87) 29 (100) 24 (100) 24 (100)


F0F1 44 (82) 20 (69) - -

F2 7 (13) 2 (7) - -

F3 3 (6) 7 (24) - -

F4 - - 24 (100) 24 (100)

Източник: (Muir 2016 (50); Poordad 2016b (46); Kwo 2016а (51))


киселина


При ITT анализа, 98% (53/54) от пациентите с GT2 без цироза постигат SVR12 след 8

седмици лечение с 300 mg glecaprevir + 120 mg pibrentasvir (Фигура 13). Един пациент,

който не постига SVR, е изгубен при проследяване след 6-та седмица на лечението. Високи

нива на SVR са постигнати, въпреки че изходни RAS са установени при 58% от пациентите.

Подобни високи нива на SVR12 от 97% (28/29) са постигнати след 8-седмично

лечение при пациенти без цироза с GT3. Един пациент оттегля съгласието си след 6-

седмично лечение поради непоносимост към вземане на кръв и е бил с неоткрита НСV РНК

по времето на преустановяване на лечението. Изходни RAS са налични при 46% от

пациентите и не повлияват SVR.

При инфектирани с GT3 пациенти с цироза са постигнати нива на SVR12 100% след

12 седмици лечение, независимо от включването на RBV. Няма пациенти, които не успяват

да се долекуват, рецидивират или преустановяват по-рано терапията си. Високи нива на

SVR са постигнати въпреки наличието на изходни RAS при 42% от пациентите,

получаващи режим без RBV, и при 33% от пациентите, получаващи RBV-съдържащ режим.

30

Фигура 13: Степени на SVR, постигнати в Проучване-2, Част 2.

Източник: (Muir 2016 (50); Poordad 2016b (46); Kwo 2016а (51)) GT: генотип; RBV: рибавирин; SVR: продължителен вирусологичен отговор

Част 3: GT3 пациенти с цироза и / или с предишно лечение


Общо 131 пациенти са включени в Част 3 на SURVEYOR-2, включително 44

пациента без цироза и 87 пациента със цироза. По-голямата част от пациентите са бели

мъже над 50-годишна възраст (Таблица 10) (Wyles 2016a (52)).


Пациенти Проведено лечение, без

цироза

Нелекувани,

цироза

Проведено лечение,

цироза

Основни характеристики 12 седмици

n = 22

16 седмици

n = 22

12 седмици

n = 40

16 седмици

n = 47

Мъже, n (%) 14 (64) 14 (64) 24 (60) 36 (77)

Бяла раса, n (%) 17 (77) 20 (91) 37 (93) 42 (89)


години, n 56 (35 - 68) 59 (29 - 66) 56 (36 - 70) 59 (47 - 70)

BMI, средно kg/m2 (диапазон) 26 (19 - 42) 28 (22 - 48) 29 (21 - 51) 27 (21 - 42)

IL28B non-CC genotype, n (%) 15 (68) 19 (86) 20 (50) 34 (72)

HCV RNA, средно log10 IU/mL

(range)

6.6 (5.1 -

7.5)

6.1 (4.7 -

7.3) 6.2 (4.2 - 7.1) 6.5 (4.6 - 7.2)

HCV RNA ≥6,000,000 IU/mL, n

(%) 9 (41) 7 (32) 4 (10) 10 (21)

Предходно проведено лечение, n (%)

Нелекувани 0 0 40 (100) 0

IFN/pegIFN ± RBV 14 (64) 13 (59) 0 22 (47)

SOF + RBV ± pegIFN 8 (36) 9 (41) 0 25 (53)

Начален стадий на фиброза *, n (%)

F0-F1 11 (50) 15 (68) 0 0

F2 4 (18) 2 (9) 0 0

F3 7 (32) 5 (23) 0 0

F4 0 0 40 (100) 47 (100)

Източник: (Wyles 2016a (52))

31

Данните липсват за 1 пациент в рамо А (колона 1) и 1 пациент в рамо B (колона 3) BMI: индекс на телесна маса; GT: генотип; HCV: хепатит С; IFN: интерферон; RBV: рибавирин; РНК: рибонуклеинова киселина; SOF: софосбувир


Степента на SVR в ITT анализа варира от 91% (20/22) при лекувани пациенти без

цироза, до 98% (39/40) при пациенти с цироза, нелекувани досега (фиг. 14). Няма

значителна разлика в честотата на SVR при леченията, в зависимост от продължителността

на лечението, наличието на предходно лечение и стадия на цироза (Wyles 2016a (52)).

Фигура 14: Степени на SVR, постигнати в SURVEYOR-2, Част 3. Източник: (Wyles 2016a (52))

SVR: продължителен вирусологичен отговор

Причините за невъзможност за постигане на SVR в четирите групи за лечение са:

• два рецидива в групата на лекувани без цироза, на терапия за 12 седмици;

• един рецидив в групата на лекувани без цироза, на терапия за 16 седмици;

• един загубен при проследяване пациент в групата на нелекувани до сега, със цироза,

на терапия за 12 седмици;

• един с неуспех от терапията и един рецидив в групата с лекувани пациенти с цироза.

Четири от петте пациенти, които са имали вирусологичен неуспех от терапията,

развиват допълнителни RAS спрямо изходното ниво (Wyles 2016a (52)).

Част 4: GT2, 4-6 , без цироза


В Част 4 на SURVEYOR-2, 203 пациенти с HCV инфекция с GT2, 4, 5 или 6 получават 8-

седмичен режим на терапия с glecaprevir/pibrentasvir. По-голямата част от пациентите са

бели, над 50-годишна възраст и нелекувани до този момент (Таблица 11) (Hassenein 2016 (53)).

32


Основни характеристики 8 седмици, без цироза

N = 203

Мъже, n (%) 98 (48)

Бяла раса*, n (%) 155 (76)

Възраст, медиана (обхват), години, n 55 (19-83)

BMI, средно kg/m2 (диапазон) 26.8 (17.3–65.7)

Генотип†

GT2 145 (71)

GT4 46 (23)

GT5 2 (1)

GT6 10 (5)

IL28B не-CC генотип, n (%) 115 (57)

HCV RNA, средно log10 IU/mL (диапазон)¶ 6.45 (0.75–7.62)

Предишно проведено лечение n (%)

Нелекувани 176 (87)

IFN- базирано 21 (10)

SOF-базирано 6 (3)


F0-F1 170 (84)

F2 12 (6)

F3 21 (10)

Източник: (Hassenein 2016 (53))

*Расата е била докладвана от пациентите

† Генотип, определен от Централна лаборатория

¶HCV РНК се определя количествено с помощта на Roche COBAS TaqMan RT-PCR анализ, v2.0 или по-

висока.

BMI: индекс на телесна маса; GT: генотип; HCV: хепатит С; IFN: интерферон; РНК: рибонуклеинова

киселина; SOF: софосбувир


При ITT популацията честотата на SVR е 97% (196/203), като варира от 90% (9/10)

при пациенти с GT6 до 100% (2/2) при пациенти с GT5 (Фигура 15). Изходните

характеристики като начален вирусен товар, генотип, стадий на фиброза, наличие на

изходни полиморфизми и предишно лечението не повлияват постигането на SVR. Степента

на SVR в mITT популацията (с изключение на невирусологичните неуспехи с терапията и

на двама пациенти, за които по-късно е установено, че имат инфекция с GT1) е 99%

(Hassenein 2016 (53)).

Честотата на SVR е сходна при 8-седмичната схема на лечение с

glecaprevir/pibrentasvir с тази, постигната след 12 седмици лечение, и не по-ниска от

демонстрираната 95% честота на SVR при 12-седмична схема със sofosbuvir + RBV.

33

Фигура 15: Степени на SVR, постигнати в SURVEYOR-2, Част 4 Източник: (Hassenein 2016 (53))

SVR: устойчив вирусологичен отговор

От пациентите, които не постигат SVR12, двама пациенти получават рецидив (и

двамата са с предишно лечение, инфектирани с GT2), двама прекъсват проучването

преждевременно (един пациент с GT2 е загубен при проследяване и един с GT4 пациент

прекратява поради липса на къмплайънс), а трима са с липсващи SVR данни (двама от

които постигат SVR4 и един постига SVR8). Не са регистрирани RAS, възниквали

вследствие на лечението при двамата пациенти с GT2, които са с рецидив, въпреки че и

двамата са с изходни полиморфизми NS5A L31M (Hassenein 2016 (53)).

Резултати от проучването MAGELLAN-1 [3,4,5,6]

MAGELLAN-1, Част 1: GT1 с неуспех от DAA

Характеристика на пациентите

Общо 50 пациенти с GT1 и с неуспех от DAA са включени в групата на MAGELLAN-1: 22

към групата с glecaprevir 300 mg + pibrentasvir 120 mg, 22 към групата на glecaprevir 300 mg

+ pibrentasvir 120 mg + RBV и шест към групата на по-ниската доза glecaprevir 200 mg +

pibrenasvir 80 mg (включването в това рамо с по-ниска доза е спряно на ранен етап въз

основа на резултати от проучвания за установяване на дозата и впоследствие пациентите са

рандомизирани в другите две рамена). По-голямата част от пациентите са бели мъже, които

са инфектирани с HCV GT1a (Таблица 12). Половината от пациентите са с NS5A-насочено

лечение (например, ledipasvir, ombitasvir), а 82% от пациентите са с PI- насочено лечение

(например telaprevir, boceprevir).

Таблица 12: Основни характеристики на пациента в MAGELLAN-1, Част 1

Основни характеристики


pibrentasvir 120 mg +

RBV (n=22)

Glecaprevir

300 mg +

pibrentasvir

120 mg (n=22)

Glecaprevir

200 mg +

pibrentasvir 80 mg

(n=6)

Мъже, n (%) 20 (91) 18 (82) 3 (50)

Афроамериканци, n (%) 5 (23) 10 (45) 2 (33)


години, n 56 (39-64) 59 (46-70) 59 (39-61)

BMI, средно (диапазон), kg/m2 28 (22-34) 28 (19-37) 27 (25-37)

HCV RNA, средно (диапазон),

log10 IU/mL 6.7 (5.0-7.3) 6.6 (5.5-7.2) 6.1 (5.5-6.7)

GT1a, n (%) 20 (91) 18 (82) 4 (67)

Фаза на фиброзата

F0F1 17 (77) 11 (50) 4 (67)

F2 0 6 (27) 1 (17)

F3 5 (23) 5 (23) 1 (17)

Източник: (Poordad 2016a (29))

BMI: индекс на телесна маса; GT: генотип; HCV: вирус на хепатит С; РНК: рибонуклеинова киселина

34


Като цяло, 95% от пациентите, които приемат glecaprevir 300 mg + pibrentasvir 120

mg с RBV и 86% от пациентите, които получават glecaprevir 300 mg + pibrentasvir 120

mg без RBV, постигат SVR12 (Фигура 16). Всичките шест пациенти, които получават

по-ниската доза от 200 mg + pibrenasvir 80 mg, достигат SVR12, както и всички 17

пациенти, които преди това нямат успех със схемите, съдържащи sofosbuvir. По-

голямата част от пациентите са с изходни RAS (82% в групата с по-висока доза RBV и

68% в групата без RBV), но това не повлиява процентите на SVR. От пациентите, които

не постигат SVR12, един претърпява неуспех с терапията (в групата с 300 mg / 120 mg),

един получава рецидив (в групата с 300 mg/120 mg + RBV) и двама са загубени при

проследяване (Poordad 2016a (29), Ng 2016 (27)).

Фигура 16: Степени на SVR, постигнати в MAGELLAN-1, Част 1

Източник: (Poordad 2016a (29); Ng 2016 (27))

Забележка: Резултатите отразяват данните, представени в AASLD 2016

RBV: рибавирин; SVR: продължителен вирусологичен отговор

MAGELLAN-1, Част 2: GT1 или 4-6 , без цироза

Характеристика на пациентите

Основните (изходните) характеристиките на пациентите в MAGELLAN-1, Част 2 са

представени в Таблица 13.

35

Таблица13: Основни характеристики на пациентите в MAGELLAN-1, Част 2

Характеристика G/P 12 седмици

N = 44

G/P 8 седмици

N = 47

Мъже, n (%) 31 (70) 33 (70)

Бяла раса, n (%) 34 (77) 35 (75)

Чернокожи, n (%) 9 (20) 11 (23)

Възраст, средна (диапазон), години, n 57 (22 – 67) 56 (36 – 70)

BMI, средно (диапазон), kg/m2 28 (21 – 41) 29 (20 – 52)

HCV RNA, средно (диапазон), log10 IU/mL 6.1 (4.7 – 7.2) 6.3 (4.7 – 7.1)

Компенсирана цироза, n (%) 15 (34) 12 (26)

HCV подвид*, n (%)

1a 35 (80) 32 (71)

1b 8 (18) 10 (22)

1e 0 1 (2)

4 1 (2) 3 (6)

1 (не е опеределено) 0 1† (2)

Предишен DAA режим на лечение

NS3/4A PI само (NS5A инхибитор-непроведено) 14 (32) 13 (28)

NS5A инхибитор само (PI-непроведено) 16 (36) 18 (38)

NS3/4A PI + NS5A инхибитор 14 (32) 16 (34)

Предишен отговор при DAA режим на лечение

Неуспех при лечението 14 (32) 13 (28)

Вирусологичен рецидив 30 (68) 34 (72)

Наличие на ключови замествания на базовата линия †

Нито един 13 (30) 13 (30)

NS3 само 2 (5) 4 (9)

NS5A само 24 (55) 23 (52)

NS3 + NS5A 5 (11) 4 (9)

Източник: (Poordad 2017 (30))

BMI, индекс на телесна маса; G/P, съвместно формулиран Glecaprevir/pibrentasvir; GT, генотип; HCV, вирус

на хепатит С

* Генотип и подтип, определени чрез филогенетичен анализ за проби с налични последователности

† Един пациент е с GT1, базиран на анализ на LiPA, но не е подтипен;

NS3 PI включват: PTV, SMV, ASV, TVR или BOC;

NS5A инхибиторите включват: DCV, LDV или OBV;

* Sofosbuvir (инхибитор на NS5B) може да бъде включен във всеки предходен режим на лечение;

† Само 44 пациенти са с последователни данни във всяка група; Процентите са базирани на N = 44;

Субституции, открити чрез секвениране от следващо поколение, използвайки 15% праг за откриване в

позиции 155, 156 и 168 в NS3 и 24, 28, 30, 31, 58, 92 и 93 в NS5A


При проучването MAGELLAN-1, Част 2, за пациентите на glecaprevir/pibrentasvir

общата честота на SVR12 е 89% (39/44) с 1 случай на вирусологичен неуспех по време на

лечението, 4 рецидива през 12-седмичното лечение и 91% (43/47) с 4 случая на

вирусологичен неуспех по време на лечението и 0 рецидива през 16-седмичното лечение.

Степента на SVR12 спрямо лечение с предходен клас на DAA е представена на Фигура 17

(Poordad 2017 (30)).

36

Фигура 17: Степента на SVR12 спрямо лечение с предходнен клас на DAA в

MAGELLAN-1, Част 2 Източник: (Poordad 2017 (30))

Предишна история на лечението

PI: TVR, SMV, BOC

NS5A: LDV, DCV

NS5A + PI: OBV и PTV, или други комбинации

Резултатите от SVR12 при основни изходни субституции на NS3 и NS5A са представени на

фигура 14 (Poordad 2017 (30))

Пациенти с неуспех при предходни схеми, съдържащи PI (при липса на NS5A

инхибитор):

• 100% SVR12 с 12 или 16 седмици лечение с G/P;

Пациентите с неуспех при предходни схеми, съдържащи инхибитор на PI и NS5A, са

с по-ниски честоти на SVR12;

Пациенти с предшестващ неуспех към NS5A инхибитори (т.е. LDV или DCV);

NS3/4A при липса на PI:

• 94% SVR12 при 16 седмици лечение с G/P без рецидив;

• Няма въздействие на изходните субституции на NS5A върху SVR12.

37

Фигура 18: Нива на SVR12 при ключови субституции на NS3 и NS5A в MAGELLAN-1,

Част 2 Източник: (Poordad 2017 (30))

Ключови позиции NS3: 155, 156, 168

Ключови позиции NS5A: 24, 28, 30, 31, 58, 92, 93

OTVF: вирусологичен неуспех по време на лечението

Допълнителен анализ на резистентността на пациентите в проучването

MAGELLAN-1, част 2 (Pilot-Matias 2017 (28)) установи, че:

• Наличието само на NS3 субституции не оказва влияние върху ефикасността;

• При пациентите, преминали лечение с NS5A инхибитор и/или при пациенти с NS5A

замествания на изходно ниво, 12-седмичната схема е свързана с по-висока честота на

рецидив в сравнение с 16-седмичната схема;

• При пациентите, лекувани в продължение на 16 седмици, наличието на единични или

множествени субституции на NS5A при позиции 24, 28, 30, 31, 58, 92, 93 (при липса на

такива в NS3 в позиции 155, 156 или 168) при изходното ниво няма ефект върху

ефикасността (Фигура 18):

- Степента на SVR12 при пациенти с лечение с NS5A инхибитор е 95% (19/20);

- Степента на SVR12 при пациенти със субституции на NS5A е 96% (22/23);

При пациенти, лекувани в двете групи в продължение на 16 седмици:

- Повечето са с начални субституции само на NS5A;

Само 25% (4/16) са със субституции както на NS3, така и на NS5A;

- Степента на SVR12 при пациенти с изходни субституции и в двата гена NS3 и NS5A е

25% (1/4);

- Степента на SVR12 при пациентите без субституции в NS3, нито в NS5A при изходно

ниво е 100% (12/12)

38

Фигура 19. Разпространение на изходните субституции и въздействие върху резултата

въз основа на предходен опит на DAA в MAGELLAN-1, Част 2 Източник: (Pilot-Matias 2017 (28))

Анализът изключва 3-ма пациенти, постигнали SVR, в 16-седмично рамо, които не са имали налични

последователности (1 е имал лечение само с PI и 2 са само с NS5A инхибитор). В анализа са включени

субституции в позиции 155, 156, 168 в NS3 и 24, 28, 30, 31, 58, 92, 93 в NS5A по отношение на подтипната

специфична референтна последователност.

Резултати за безопасност във Фаза 2 за glecaprevir / pibrentasvir Анализът на безопасността показва, че glecaprevir + pibrentasvir е с добра

поносимост, съобщените случаи на нежелани реакции са предимно леки по тежест.

Обобщен анализ на безопасността при SURVEYOR-1 и -2

Данните за безопасност от всички пациенти, участвали в SURVEYOR-1 и -2 и

получили 8, 12 или 16 седмици лечение, са обединени (N = 571), за да се характеризира по-

добре безопасността на режима. Като цяло glecaprevir + pibrentasvir се понася добре; 71%

(376/571) от пациентите съобщават за поне една нежелана реакция, но по-голямата част от

нежеланите реакции са леки или умерени по тежест и само двама пациенти са със сериозни

НЛР, които са счетени за свързани с проучваните лекарства (налудни разстройства, считани

за свързани с DAA или RBV [N=1] и анемия, свързана с RBV [n=1]). Най-честите

нежелани реакции са умора, главоболие, диария и гадене. Делът на пациентите,

преживели нежелани реакции при различните дози, е сравним и не се наблюдава очевиден

ефект на реакция от дозата (Таблица 12). Трима пациенти (<1%) преустановяват лечението:

един пациент, който е приемал glecaprevir 300 mg + pibrentasvir 120 mg, прекратява поради

напреднал аденокарцином на 4-та седмица на лечение и по-късно умира, другите двама

пациенти, които са приемали glecaprevir 200 mg + pibrenasvir 120 mg, преустановяват

лечението съответно поради коремна болка на 23-ия ден и лимфом на 32-я ден. (табл. 14)

39

Таблица 14: Обобщение на нежеланите реакции в обобщения анализ на безопасността

на SURVEYOR-1 и -2

Реакция, n (%)

Glecaprevir

300 mg +

pibrentasvir

120 mg

(n=258)

Glecaprevir

300 mg +

pibrentasvir

120 mg +

RBV (n=27)

Glecaprevir

200 mg +

pibrentasvir

120 mg

(n=121)

Glecaprevir

200 mg +

pibrentasvir

120 mg +

RBV (n=56)

Glecaprevir

200 mg +

pibrentasvir

40 mg (n=69)

Всяка НЛР 181 (70) 23 (85) 77 (64) 48 (86) 49 (71)

НЛР, водещи до

преустановяване

на прочването

1 (<1) 0 0 2 (4) 0

СНЛР* 5 (2) 2 (7) 2 (2) 3 (5) 0

СНЛР, свързани

с проучването 0 2 (7)† 0 0 0

НЛР, срещани при >10% от пациентите при всякаква доза

Умора 37 (14) 8 (30) 20 (17) 22 (39) 7 (10)

Главоболие 42 (16) 9 (33) 14 (12) 12 (21) 13 (19)

Диария 32 (12) 1 (4) 6 (5) 8 (14) 5 (7)

Гадене 22 (8) 6 (22) 12 (10) 19 (34) 8 (12)

Инфекции на

ГДП 16 (6) 2 (7) 6 (5) 6 (11) 2 (3)

Безсъние 12 (5) 5 (19) 3 (2) 5 (9) 4 (6)

Сънливост 9 (3) 4 (15) 3 (2) 5 (9) 2 (3)

Болки в гърба 8 (3) 3 (11) 3 (2) 0 3 (4)

Кашлица 7 (3) 3 (11) 7 (6) 5 (9) 0

Източник: (Kwo 2016b (54))

*СНЛР включват: GT1 - аденокарцином, метастазирал рак на простатата, белодробна емболия; GT2 -

предсърдно мъждене, целулит; GT3 - пневмония, В-клетъчен лимфом, анемия, психотично разстройство,

апендицит, фрактура на тибията, чернодробна неоплазма (всички n = 1)

† Налудно разстройство, считано за свързано с DAA или RBV (n = 1) и анемия, свързана с RBV (n = 1).

НЛР: нежелана лекарствена реакция; RBV: рибавирин; СНЛР: сериозна нежелана лекарствена реакция

MAGELLAN-2

MAGELLAN-2, Част-1

Нежеланите реакции съобщени в MAGELLAN-1 Част 1 са предимно леки по тежест.

86% от пациентите в групата с 300 mg + 120 mg + RBV glecaprevir и 77% от пациентите в

рамото с 300 mg / 120 mg без RBV изпитват нежелани реакции, но няма сериозни такива,

които да са свързани с лечението, да довеждат до прекъсване или степен ≥ 3 лабораторни

отклонения. Най-честите НЛР са главоболие, умора, гадене и безсъние (Таблица 15).

40

Таблица 15: Обобщение на НЛР в MAGELLAN-1, Част 1

Реакция, n (%)


pibrentasvir 120 mg + RBV

(n=22)

Glecaprevir 300 mg + pibrentasvir

120 mg (n=22)

Всяка НЛР 19 (86) 17 (77)

СНЛР, свързани с терапията 0 0

НЛР, водещи до прекратяване

на проучването 0 0

Чести НЛР

главоболие 5 (23) 8 (36)

Умора 8 (36) 4 (18)

Гадене 6 (27) 3 (14)

безсъние 6 (27) 0

Лабораторни отклонения, n

АЛАТ, Степен ≥2 (>3 × ULN)* 0 0

АСАТ, Степен ≥2 (>3 × ULN)* 0 0

Общ билирубин Степен 2 (>1.5–

3 × ULN) 3 0

Общ билирубин Степен ≥3 (>3

× ULN) 0 0

AЛФ Степен ≥2 (>2.5 × ULN) 0 0

Хемоглобин, Степен ≥2 (<10

g/dL) 0 0

НЛР: нежалана лекарствена реакция;

AЛФ: алкална фосфатаза;

АЛАТ: аланин аминотрансфераза; АСАТ: аспартат аминотрансфераза;

ULN: горна граница на нормата

MAGELLAN-1, Част 2

Лечението с Glecaprevir / pibrentasvir в продължение на 12 или 16 седмици се понася

добре при MAGELLAN-1, Част 2. Лабораторните отклонения от степен 3 са рядкост, няма

прекъсвания поради НЛР и няма сериозни НЛР, свързани с DAA (Таблица 16) (Poordad

2017 (30)).

Таблица 16: Обобщение на НЛР и лабораторни отклонения в MAGELLAN-1, Част 2

Реакция, n (%) G/P 12 weeks

N = 44

G/P 8 weeks

N = 47

Всяка НЛР 33 (75) 32 (68)

Сериозни НЛР 1 (2) 2 (4)

Сериозна НЛР, потенциално свързана с

DAA 0 0

НЛР, водещи до прекратяване на проучването 0 0

НЛР, срещани при >10% от пациентите

Главоболие 6 (14) 11 (23)

Лабораторни отклонения след началното

ниво

Аланин Аминотрансфераза*, Степен ≥3

(>5 ULN) 0 0

Общ билирубин, Степен ≥3 (>3 ULN) 0 0

Хемоглобин, Степен ≥3 (<8 g/dL) 0 0

Източник: (Poordad 2017 (30))

Сериозни НЛР: гастроинтестинална вирусна инфекция, болка в гърба и инфекция на рани

* Пост увеличение до степен ≥3

41


Описание на фаза 3 проучванията

Девет основни проучвания фаза 3 изследват ефикасността и безопасността на

glecaprevir/pibrentasvir при широк спектър от пациенти с хроничен хепатит С вирус (HCV).

Първичната крайна точка на основните проучвания за ефикасност/безопасност е SVR,

оценена чрез измерване на HCV РНК в log10 IU/mL 12 седмици след последната доза.

1.ENDURANCE-1: режим за 8 или 12 седмици при пациенти без цироза с GT1

инфекция.

Целта на ENDURANCE-1 е изследване на ефикасността и безопасността на

glecaprevir+pibrentasvir при пациенти без цироза с GT1 инфекция. Както пациентите, които

не са били лекувани до този момент, така и тези, които са имали предходна терапия, са

имали право да бъдат включени в проучването. ENDURANCE-1 е фаза 3 рандомизирано,

отворено проучване, което е проведено с 703 пациенти от САЩ, Австралия, Австрия,

Белгия, Канада, Чили, Франция, Германия, Унгария, Израел, Италия, Южна Корея, Литва,

Нова Зеландия, Полша, Португалия, Пуерто Рико, Румъния, Испания, Швеция, Швейцария,

Тайван и Великобритания. Пациентите са рандомизирани да получават 8-седмичен или 12-

седмичен режим на glecaprevir+pibrentasvir (Фигура 20).

Фигура 20: Дизайн на проучването ENDURANCE-1

Източник: AbbVie данни на файл. GT: генотип

2. ENDURANCE-2: 12-седмична схема при пациенти с GT2 инфекция без цироза

Целта на ENDURANCE-2 е да изследва ефикасността и безопасността на

glecaprevir+pibrentasvir спрямо плацебо при пациенти без цироза с GT2 инфекция. Както

пациентите, които не са били лекувани до сега, така и тези, които са имали предходна

терапия, имат право да бъдат включени. ENDURANCE-2 е фаза 3 двойно-сляпо, плацебо-

контролирано проучване, проведено с 302 пациенти от САЩ, Белгия, Франция, Италия,

Корея, Литва, Португалия и Тайван. Пациентите са рандомизирани да получават 12-

седмичен режим на glecaprevir+pibrentasvir или плацебо, последвани от glecaprevir +

pibrentasvir (Фигура 21).

42

Фигура 21: Дизайн на проучването ENDURANCE-2 Източник: AbbVie данни на файл. GT: генотип

3. ENDURANCE-3: режим за 8 или 12 седмици с GT3 инфекция, пациенти без цироза.


glecaprevir+pibrentasvir при нелекувани до сега, пациенти с GT3 инфекция без цироза.

ENDURANCE-3 е фаза 3 рандомизирано, активно-контролирано, отворено проучване,

проведено при 505 пациенти от САЩ, Франция, Австралия, Канада, Нова Зеландия,

Германия и Великобритания. Пациентите са рандомизирани 2:1:1 (233:115:157), да

получават 12-седмична или 8-седмична схема на glecaprevir+pibrentasvir или sofosbuvir +

daclatasvir в продължение на 12 седмици (Фигура 22). Пациентите с положителни

токсикологични проби в урината, с данни за употреба на противозаконни вещества или

интравенозна употреба на наркотици не са изключени от проучването (Foster 2017 (31)).

Фигура 22: Дизайн на проучването ENDURANCE-3 Източник: AbbVie данни на файл. (Foster 2017 (31))

GT: генотип

4. ENDURANCE-4: 12-седмичен режим при инфекция с GT4-6, пациенти без цироза.


glecaprevir+pibrentasvir при пациенти с GT4-6инфекция, без цироза. Както пациентите,

които не са били лекувани до сега, така и тези, които са имали предходна терапия, са имали

право да бъдат включени. ENDURANCE-4 е фаза 3 отворено проучване с едно рамо,

проведено при 121 пациенти в Белгия, Канада, Франция, Италия, Португалия, Южна

Африка, Испания и Великобритания. Пациентите са получили 12-седмична схема на

glecaprevir + pibrentasvir (Фигура 23).

Фигура 23: Дизайн на проучването ENDURANCE-4 Източник: AbbVie данни на файл. GT: генотип

43

5. EXPEDITION-1: 12-седмична схема при GT1, 2 и 4-6, пациенти с цироза.

Целта на EXPEDITION-1 да изследва ефикасността и безопасността на glecaprevir и

pibrentasvir при пациенти с цироза с инфекция GT1, 2 и 4-6. Както пациентите, които не са

били лекувани до сега, така и тези, които са провели предходна терапия, са имали право да

бъдат включени. EXPEDITION-1 е фаза 3 отворено проучване с едно-рамо, проведено при

175 пациенти от САЩ, Южна Африка, Канада, Германия, Испания и Белгия. Пациентите

получават 12-седмичен режим на glecaprevir + pibrentasvir (Фигура 24).

Фигура 24: Дизайн на проучването EXPEDITION-1 Източник: AbbVie данни на файл (Forns 2017 (32))

GT: генотип

6. EXPEDITION-2: 8 или 12 седмичен режим при пациенти с GT1-6 инфекция и с

HIV/HCV коинфекция

Целта на EXPEDITION-2 е била да изследва ефикасността и безопасността на

glecaprevir+pibrentasvir при инфекция GT1-6 и коинфекция с HIV/HCV. Както нелекувани

до сега, така и с предходна терапия, и пациентите с цироза, са с право да бъдат включени.

EXPEDITION-2 е фаза 3 рандомизирано, отворено проучване, проведено при 153 пациенти

от САЩ, Австралия, Беларус, Франция, Германия, Полша, Русия и Великобритания.

Пациентите са рандомизирани да получават 8-седмична (с цироза) или 12-седмична (без

цироза) схема на glecaprevir + pibrentasvir (Фигура 25).

Фигура 25: Дизайн на проучването EXPEDITION-2 Източник: (Rockstroh 2017 (33)). AbbVie данни на файл

GT: генотип; HCV: хепатит С вирус; HIV: вирус на човешката имунна недостатъчност

7.: EXPEDITION-4 e 12-седмичен режим при GT1-6 пациенти с бъбречно увреждане

Целта на EXPEDITION-4 е да изследва ефикасността и безопасността на

glecaprevir+pibrentasvir при пациенти с GT1-6 инфекция с бъбречно увреждане. Пациенти

със или без предходна терапия и пациентите с цироза, са с право да бъдат включени.

EXPEDITION-4 е фаза 3 отворено проучване с едно рамо, проведено при 104 пациенти от

САЩ, Австралия, Белгия, Канада, Франция, Гърция, Италия, Нова Зеландия и

44

Великобритания. Пациентите получават 12-седмична схема на glecaprevir + pibrentasvir

(Фигура 26).

Фигура 26: Дизайн на проучването EXPEDITION-4 Източник: AbbVie данни във файл

GT: генотип

8. MAGELLAN-2: 12-седмичен режим при пациенти с GT1-6 инфекция и реципиенти

на трансплантация на черен дроб/бъбрек Проучването не е публикувано в официалната литература.

9. MAGELLAN-3: 12 или 16 седмичен режим плюс sofosbuvir при пациенти с GT1-6

инфекция и неуспех от AbbVie DAA

Проучването изчаква резултати.

Критерии за включване/изключване във фаза 3 проучванията

Допустимите пациенти са на възраст от 18 до 99 години по време на скрининга, като

лабораторният резултат показва хронична HCV инфекция. Критериите за включване,

специфични за отделните проучвания фаза 3 са:

• ENDURANCE-1: HCV GT1 инфекция, липса на цироза, нелекувани или лекувани

пациенти (неуспешна предишна терапия с IFN , pegIFN ± RBV или SOF + RBV ± pegIFN).

- Допълнителните критерии за включване за коинфектирани пациенти с GT1 HCV/HIV-1

включват HIV-ART нелекувани (CD4 ≥ 500 клетки/mm3 при скрининг и плазмена HIV-1

РНК <1000 копия/mL, или при стабилна/квалифицираща ART схема за ≥8 седмици преди

скрининга с CD4 ≥ 200 клетки/mm3 и плазмената HIV-1 РНК LLOQ

• ENDURANCE-2: HCV GT2 инфекция, липса на цироза, пациенти с или без предходно

лечение

• ENDURANCE-3: HCV GT3 инфекция, без цироза, без предходно лечение

• ENDURANCE-4: инфекция с HCV GT4-6, без цироза, със или без предходно лечение

(неуспешна терапия с IFN, pegIFN ± RBV или SOF + RBV ± pegIFN)

• EXPEDITION-1: HCV GT1, 2, 4-6 инфекция, документирана компенсирана цироза, без

настоящи данни или анамнеза за декомпенсирано чернодробно заболяване, със или без

предходна терапия.

• EXPEDITION-2: HCV GT1-6 инфекция, положителни анти-HCV Ab и плазмен вирусен

товар на HCV RNA ≥ 1000 IU/mL, съпътстваща инфекция с HIV (пациентите, които не са

подложени на антивирусна терапия трябва да имат CD4+ брой ≥500 клетки/mm3 при

скрининг; Пациентите на антивирусен режим трябва да имат CD4 + брой ≥200 клетки/mm3

при скрининг и плазмена HIV-1 РНК под LLOQ при скрининг и най-малко веднъж през 12-

45

те месеца преди скрининга), със или без предходно лечение (неуспешен опит с IFN, pegIFN

± RBV или SOF + RBV ± pegIFN; инфектираните с GT3 пациенти не трябва да бъдат

третирани преди това за HCV)

• EXPEDITION-4: HCV GT1-6 инфекция, хронично бъбречно заболяване, със или без

лечение, със или без цироза

• MAGELLAN-2: проучването не е публикувано

• MAGELLAN-3: проучването изчаква резултати

Основните критерии за изключване, които са общи за фаза 3 проучванията, са:

• анамнеза за тежка, животозастрашаваща или друга значима чувствителност към някое от

лекарствата

• жени, които са бременни, планират да забременеят по време на проучването или кърмят;

Или мъже, чиято партньорка е бременна или планира да забременее по време на

проучването

• скорошна (в рамките на 6 месеца преди приложението на изследваното лекарство)

анамнеза за злоупотреба с наркотици или алкохол, която може да намали придържането

към протокола

• положителен резултат от теста при скрининг за HBV повърхностен антиген или анти-HIV

антитяло

• ко-инфекция с повече от един HCV генотип

Крайни точки и анализ

Първичната крайна точка за ефикасност във всички проучвания във фаза 3 е SVR12,

определена като ниво на HCV РНК под LLOD 12 седмици след последната доза от

изследваното лекарство.

Основните вторични крайни точки включват:

• Процент от пациентите с вирусологичен неуспех по време на лечението

• Процент на пациентите с рецидив след лечението.

Също така, пациентите са проследени за безопасност и фармакокинетични

измервания

Първичните анализи за ефикасност са проведени върху ITT популацията, определена

като всички пациенти, които получават поне една доза от изследваното лекарство.

Вторичният анализ е направен върху mITT популацията, включваща всички пациенти,

които се явяват на последваща визита.

Ефикасност на glecaprevir / pibrentasvir

Лечението на HCV GT1-инфектирани пациенти с glecaprevir/pibrentasvir води до

високи и устойчиви SVR12 нива, независимо от предходното лечение или генотип

ENDURANCE-1: 8 или 12 седмичен режим при пациенти с GT-1 инфекция, пациенти

без цироза


Общо 703 пациенти са включени в ENDURANCE-1; 351 пациенти са на 8-седмично

лечение с glecaprevir/pibrentasvir, а 352 са на 12-седмично лечение. Началните

характеристики са балансирани между групите, като повечето пациенти са бели, над 50-

годишна възраст и инфектирани с HCV GT1b. 15 и 18 пациенти съответно от рамената с 8-

и 12-седмичен режим, са коинфектирани с HIV/HCV (Таблица 17) (Zeuzem 2016a (35)).

46

Таблица 17: Основни характеристики на пациентите в ENDURANCE-1

Характеристики Glecaprevir/pibrentasvir 8

седмици

n = 351

Glecaprevir/pibrentasvir 12

седмици

n = 352

Мъже, n (%) 167 (48) 176 (50)

Бяла раса*, n (%) 289 (82) 302 (86)

Възраст, медиана (обхват), години 53 (19 – 84) 52 (21 – 77)

BMI, медиана (обхват), kg/m2 25 (18 – 41) 25 (18 – 54)

HCV RNA, медиана (обхват), log10 IU/mL† 6.11 (1.18 – 7.64) 6.14 (3.25 – 7.39)

HCV GT1a подтип, n (%) 152 (43) 148 (42)

Non-CC IL28B генотип, n (%)‡ 249 (71) 266 (76)

Стадий на фиброза в началото

F0-F1 297 (85) 298 (85)

F2 22 (6) 24 (7)

F3 30 (9) 29 (8)

Нелукувани, n (%) 219 (62) 217 (62)

Предходно лечение, n (%) 132 (38) 135 (38)

Базиран на IFN, n/N (%) 131/132 (99) 133/135 (99)

Базиран на SOF, n/N (%) 1/351 (0.8) 2/135 (1)

HIV коинфектиран, n (%) 15 (4) 18 (5)

Raltegravir-съдържаща антивирусна терапия, n/N (%) 7/15 (47) 3/18 (17)

Dolutegravir-съдържаща антивирусна терапия, n/N

(%)

5/15 (33) 12/18 (67)

Rilpivirine- съдържаща антивирусна терапия n/N (%) 3/15 (20) 3/18 (17)

Непроведена антивирусна терапия 0 0

CD4+ брой клетки, медиана (обхват), /µL 644 (211 – 1098) 801 (362 – 1208)

PPI употреба, n (%) 20 (6) 35 (10)

Източник: (Zeuzem 2016a (35))

* расата е докладвана от пациентите

† HCV РНК, количествено определена от Roche COBAS Ampliprep/COBAS TaqMan v2.0 или по-висока IL28B

rs12979860

BMI: индекс на телесна маса; GT: генотип; HCV: хепатит С вирус; IFN: интерферон; PPI: инхибитор на

протонната помпа; РНК: рибонуклеинова киселина; SOF: sofosbuvir


При ITT анализa, общата честота на SVR е 99,1% (348/351) за пациентите,

получавали 8-седмичен режим и 99,7% (351/352) за пациентите на 12-седмичния режим. По

подобен начин, при ITT-PS анализа (ITT, изключвайки пациентите с коинфекция HIV/HCV

или предходно лечение със sofosbuvir) са постигнати честоти на SVR от 99,1% (332/335) и

99,7% (331/332) при лечение съответно за 8- и 12 седмици (Виж Фигура 29) (Zeuzem 2016a (35)).

47

Фигура 29: Честота на SVR в ENDURANCE-1 Източник: (Zeuzem 2016a (35))

HCV: хепатит С вирус; HIV: вирус на човешката имунна недостатъчност; ITT-PS: популация с намерение за

лечение, с изключение на коинфектирани с HIV/HCV пациенти и пациенти, лекувани със sofosbuvir; SVR:

устойчив вирусологичен отговор

От четиримата пациенти, които не постигат SVR:

• един пациент от групата на 8-седмичната схема е имал вирусологичен неуспех при

лечението

• един пациент от 8-седмичното рамо е изключен на 2-я ден поради липса на къмплайънс

• при двама пациенти (един в 8-седмичния и 12-седмичния режим) липсват данни за SVR12

Не по-малка SVR е била постигната при 8-седмичния режим в сравнение с 12-

седмичния режим, а честотата на SVR е устойчиво висока, независимо от факторите,

включващи коинфекция с HIV/HCV, предходно лечение, изходен вирусен товар и наличие

на базови полиморфизми (Zeuzem 2016а (35)).

ENDURANCE-2: 12-седмична схема при GT2 инфекция, пациенти без цироза


Общо 202 пациенти са рандомизирани да получават glecaprevir/pibrentasvir в

продължение на 12 седмици, докато 100 пациенти получават 12 седмици плацебо,

последвано от 12 седмичен прием на glecaprevir/pibrentasvir. По-голямата част от

пациентите са бели, над 50-годишна възраст и нелекувани, с балансирани характеристики

между двете рамена (Таблица 18) (Kowdley 2016 (36)).

Таблица 18: Основни характеристики на пациентите в ENDURANCE-2 Характеристика Glecaprevir/pibrentasvir

N = 202

Placebo

N= 100

Мъже, n (%) 98 (49) 45 (45)

Бяла раса*, n (%) 121 (60) 60 (60)

Азиатци*, n (%) 69 (34) 32 (32)

Години, медиана (обхват), n (%) 58 (24 – 78) 59 (23 – 82)

BMI, медиана (обхват), kg/m2 24.7 (18.3 – 46.9) 26.1 (17.8 – 38.8)

GT2 подтип†, n (%)

2a/c 76 (38) 40 (40)

2b 46 (23) 21 (21)

2i 1 (0.5) 0

HCV RNA‡, медиана (обхват), log10 IU/mL 6.25 (2.5-7.3) 6.39 (3.4-7.2)

Non-CC IL28B генотип, n (%) 111 (55) 50 (50)

48

Стадий на фиброза, n (%)

F0-F1 154 (76) 85 (85)

F2 18 (9) 9 (9)

F3 30 (15) 6 (6)

Нелекувани, n (%) 141 (70) 71 (71)

Опит с предходно лечение, n (%) 61 (30) 29 (29)

Базирано на IFN, n/N (%) 55 (90) 27 (93)

Базирано на SOF, n/N (%) 6 (10) 2 (7)

PPI употреба, n (%) 22 (11) 11 (11)

Източник: (Kowdley 2016 (36))

* Расата е съобщавана от пациентите

† Генотипът и подтиповете са определени чрез анализа Versant HCV генотип Inno-LiPA версия 2.0 или по-

висока. BMI: индекс на телесна маса; GT: генотип; HCV: хепатит С вирус; IFN: интерферон; PPI: инхибитор

на протонната помпа; РНК: рибонуклеинова киселина; SOF: sofosbuvir


Като цяло, 99% от пациентите (195/196), получаващи 12 седмици

glecaprevir/pibrentasvir постигат SVR в ITT анализа, изключвайки 6-ма пациенти, лекувани

със sofosbuvir (като всички са постигнали SVR). Един пациент, който не постига SVR, е

имал невирусологичен неуспех от лечението (Kowdley 2016 (36)) – фиг. 30.

Фигура 30: Честота на SVR в ENDURANCE-2 Източник: (Kowdley 2016 (36)). SVR: устойчив вирусологичен отговор

ENDURANCE-3: 8- или 12-седмичен режим при пациенти с GT3-инфекция без цироза


Общо 505 пациенти, инфектирани с GT3-инфекция, участват в ENDURANCE-3. 233

пациенти са рандомизирани да получават glecaprevir/pibrentasvir в продължение на 12

седмици (Рамо A), 115 пациенти получават sofosbuvir и daclatasvir (Рамо B), а 157 пациенти

получават 8 седмици glecaprevir/pibrentasvir (Рамо C) (Таблица 19) (Foster 2017 (31)).

Таблица 19: Основни характеристики на пациентите в ENDURANCE-3

49

2:1 рандомизирани Нерандомизирани

Характеристика G/P 12

седмици

n = 233

SOF + DCV 12

седмици

n = 115


N = 157

Мъже, n (%) 121 (52) 52 (45) 92 (59)

Бяла раса*, n (%) 205 (88) 103 (90) 134 (85)

Години, медиана (обхват), n (%) 48 (22 – 71) 49 (20 – 70) 47 (20 – 76)

BMI, медиан (обхват), kg/m2 25 (17 – 49) 25 (18 – 42) 26 (18 – 44)

HCV RNA, медиана (обхват), log10 IU/mL 6.1 (3.5 – 7.5) 6.0 (3.8 – 7.4) 6.1 (1.2 – 7.6)

Анамнеза за венозна употреба на

наркотици, n (%)

149 (64) 73 (63) 104 (66)

Стадий на фиброза в началото

F0-F1 201 (86) 97 (84) 122 (78)

F2 12 (5) 8 (7) 8 (5)

F3 20 (9) 10 (9) 27 (17)

Подтип GT3a, n/N (%) 226/229 (99) 113/113 (100) 154/155 (99)

Източник: (Foster 2017 (31))

BMI, индекс на телесна маса; DCV, daclatasvir; G/P, съвместно формулиран glecaprevir/pibrentasvir; GT,

генотип; HCV, хепатит С вирус; SOF, sofosbuvir. HCV подтип, определен чрез филогенетичен анализ; N = общ

брой пациенти с налични данни за последователността


В ITT популацията SVR12 е постигнат от 95.3% (222/233), 96.5% (111/115) и 94.9%

(149/157) съответно за рамена А, В и С (Фигура 31). При двете рамена за лечение с

glecaprevir/pibrentasvir (за 12 седмици и 8 седмици) е постигната висока ефикасност,

покриваща критериите за нонинфериорност за постигане на SVR12 като първична крайна

точка в сравнение със sofosbuvir и daclatasvir (Foster 2017 (31)).

Фигура 31: Честота на SVR в ENDURANCE-3

50


DCV, даклатисвир; G/P, съвместно формулиран glecaprevir/pibrentasvir; GT, генотип; HCV, вирус на хепатит

С; SOF, sofosbuvir; SVR: устойчив вирусологичен отговор

Нонинфериорен: Долната граница на доверителния интервал на разликата в SVR12 трябва да бъде над -6%

(използвани са конвенционални статистически методи при множествено сравнение за определяне на

нонинфериорност). (25) -1,2% (95% CI -5,6 - 3,1); [2] -0,4% (97,5% CI -5,4-4,6)

Причините за 23-те пациенти, които не постигат SVR12, са представени в Таблица

20.

Таблица 20: Резултати от лечението в ENDURANCE-3

2:1 рандомизирани нерандомизирани Резултат, n (%) G/P 12 седмици

n = 233

SOF + DCV 12 седмици

n = 115


N = 157 Устойчив вирусологичен отговор

222 (95) 111 (97) 149 (95)

Вирусологичен неуспех

Липса на отговор

1 (<1) 0 1 (1)

Рецидив 3 (1) 1 (1) 5 (3)

Неуспех поради други причини Прекратяване поради НЛР 1 (<1) 1 (1) 0

Оттегляне на съгласието

1 (<1) 0 0

Липса на къмплайънс

1 (<1) 0 0

Загубен при проследяване липсва SVR12 4 (2) 2 (2) 2 (1)


НЛР: Нежелана лекарствена реакция; DCV, daclatisvir; G/P, съвместно формулиран glecaprevir/pibrentasvir;

GT, генотип; SOF, sofosbuvir; SVR: устойчив вирусологичен отговор

Като цяло, 97% (mITT анализ; 371/381) от инфектираните с GT3 пациенти,

получаващи glecaprevir/pibrentasvir, постигат SVR12 – табл. 21.

• 3% от пациентите (n = 10) имат вирусологичен неуспех

- Общите полиморфизми при изходно ниво (които не дават резистентност към glecaprevir

или pibentasvir) са: NS3 A166S (n = 3); NS5A A30K (n = 5)

- Чести субституции при неуспех са: A30K + Y93H (n = 5); Свързани с 69-кратна

резистентност на PIB

• Glecaprevir/pibrentasvir в продължение на 8 седмици: 5/5 (100%) пациенти с Y93H при

изходно ниво постигат SVR12

Таблица 21: Анализ на резистентността в ENDURANCE-3 2:1 рандомизирани Нерандомизирани

SVR12 по начални полиморфизми , n/N

(%)

G/P 12

седмици

SOF + DCV* 12

седмици


Само NS3 26/26 (100) – 14/15 (93)

Само NS5A 35/36 (97) 20/21 (95) 34/36 (94)

NS3 + NS5A 6/7 (86) – 5/7 (86)5

Никой 151/153 (99) 89/89 (100) 94/95 (99)


51

Пациентите, които преждевременно преустановяват лечението или са изгубени за проследяване, не са включени в анализа. Полиморфизмите са открити чрез генно секвениране от следващо поколение, като се използва 15% праг на откриване в аминокиселинни позиции: NS3: 36, 55, 56, 80, 155, 156, 166, 168; NS5A: 24, 28, 29, 30, 31, 32, 58, 92, 93 * NS3 последователностите от пробите не са определени † Един пациент, който е имал вирусологичен неуспех, е имал слабо придържане и изходни полиморфизми както в NS3, така и в NS5A

ENDURANCE-4: 12-седмична схема при пациенти с GT4-6 инфекция, без цироза


Общо 121 пациенти участват в ENDURANCE-4. По-голямата част от пациентите са

бели мъже на възраст над 50 години. По отношение на разпределението на генотипа, 63%

от пациентите са инфектирани с GT4, 21% с GT5 и 16% с GT6 (Таблица 22) (Asselah 2016a (37)).

Таблица 22: Начални характеристики на пациентите в ENDURANCE-4

Характеристики Glecaprevir/pibrentasvir

N = 121

Мъже, n (%) 77 (64)

Бяла раса*, n (%) 84 (71)

Чернокожи*, n (%) 10 (8)

Години, медиана (обхват), n (%) 54 (20-80)

BMI, медиана (обхват), kg/m2 24.8 (18.5-43.6)

IL28B non-CC генотип, n (%) 91 (75)

Генотип 4†, n (%) 76 (63)

Подтип§ a/d/f/g/k/m/o/r 26/36/1/1/4/1/1/3

Генотип 5†, n (%) 26 (21)‡

Генотип 6†, n (%) 19 (16)

Подтип§ a/e/p/q/r 5/3/1/1/1

Медиана на HCV RNA^ (обхват), log10

IU/mL

6.3 (3.6-7.3)


F0-1 104 (86)

F2 8 (7)

F3 9 (7)

Нелекувани, n (%) 82 (68)

Предходно лечение, n (%) 39 (32)

Базирано на SOF, n/N (%) 0

Базирано на IFN, n/N (%) 39 (100)

PPI употреба, n (%) 11 (9)

Източник: (Asselah 2016a (37))

* Расата е съобщавана от пациентите

† Генотипът е определян чрез Versant HCV Genotype Inno-LiPA Версия 2.0 или по-висока или Sanger

секвениране.

‡ Всички пациенти с GT5 са с GT5a.

§ Подтип, потвърден чрез филогенетичен анализ. HCV РНК, изразена количествено, като се използва

Ampliprep Assay v. 2.0. BMI: индекс на телесна маса; GT: генотип; HCV: хепатит С вирус; IFN: интерферон;

PPI: инхибитор на протонната помпа; РНК: рибонуклеинова киселина; SOF: sofosbuvir

52


При ITT анализа, 99% от пациентите постигат SVR, като само един пациент с GT4

не успява да постигне SVR поради прекъсване на лечението на 12-ия ден (Фигура 32). При

mITT анализа честотата на SVR е 100% (Asselah 2016a (37)).

Фигура 32: Честота на SVR в ENDURANCE-4 Източник: (Asselah 2016a (37))

SVR: устойчив вирусологичен отговор

EXPEDITION-1: 12-седмична схема при пациенти с GT1, 2 и 4-6 и цироза


Общо 146 участници участват в отвореното проучване с едно рамо EXPEDITION-1

(Таблица 23) (Forns 2017 (32)).

Таблица 23: Начални характеристики на пациентите в EXPEDITION-1 Характеристики 12-седмици Glecaprevir/pibrentasvir

N = 146

Мъже, n (%) 90 (62)

Години, медиана (обхват), n (%) 60 (26−88)

Бяла раса,* n (%) 120 (82)

BMI, медиана (обхват), kg/m2 29 (18−55)

HCV генотип, n (%)†

1a 48 (33)

1b 39 (27)

2 34 (23)

4 16 (11)

5 2 (1)

6 7 (5)

HCV RNA, медиана (обхват) log10 IU/mL 6.1 (3.1−7.4)


Предходно лечение 36 (25)

Базирано на IFN (IFN/pegIFN ± RBV) 25 (69)

Базирано на SOF (SOF + RBV ± pegIFN ) 11 (31)

PLT<100,000, 109/L 29 (20)

INR <1.7 144 (99)

Общ билирубин≥2, mg/dL 5 (3)

Албумин≥LLN 145 (99)

Child-Pugh резултат при скрининг

5 133 (91)

6 13 (9)

53

Източник: (Forns 2017 (32))

* Расата и етническата принадлежност са съобщавани от самите пациенти

† Генотипът е определян чрез Versant HCV Genotype Inno-LiPA Assay, версия 2.0


При ITT популацията 99,3% (145/146) от пациентите постигат SVR12 като един

пациент претърпява рецидив след лечението (фиг. 33).

Фигура 33: Честота на SVR в EXPEDITION-1 Източник: (Forns 2017 (32))

GT: генотип; SVR: Устойчив вирусологичен отговор

Резултатите от лечението не са свързани с генотипните или демографските изходни

характеристики, но поради това, че само един пациент не успява да постигне SVR от тази

популация, не могат да бъдат установени негативни изходни предиктори за неуспех.

EXPEDITION-2: 8- или 12- седмичен режим при GT1-6 пациенти с HIV/HCV

коинфекция


Ко-инфектираните с HCV/HIV-1 възрастни пациенти с компенсирана цироза и без

компенсирана такава са включени в проучването. Включените пациенти с GT 1-6 HCV не

са лекувани или са лекувани с IFN, pegIFN ± RBV или с sofosbuvir + RBV ± pegIFN (с

изключение на пациенти с GT3, които не трябва да бъдат лекувани преди това). Пациентите

с HIV не са лекувани с антиретровирусна терапия (ART) с брой CD4 + ≥500 клетки/mm3

или ≥29% или са лекувани с ART при стабилна схема в продължение на поне 8 седмици

преди скрининга, с брой CD4+ ≥200 клетки/mm3 или ≥14%, и плазмена HIV-1 РНК по-

ниска от LLOQ (Rockstroh 2017 (33)).

54

Общо са включени 153 пациенти, от тях 16 (10%) са с цироза. Изходните

демографски данни са показани в Таблица 24 (Rockstroh 2017 (33)).

Таблица 24: Начални характеристики на пациентите в EXPEDITION-2 Характеристики Без цироза 8 седмици

N = 137

Със цироза

12 седмици

N = 16

Mъже, n (%) 113 (83) 15 (94)

Години, медиана (обхват), n (%) 45 (23–74) 50 (35–62)

BMI, медиана (обхват), kg/m2 25.0 (18.1–40.6) 27.6 (21.6–38.2)

Бяла раса*, n (%) 106 (77) 15 (94)

Азиатци*, n (%) 24 (18) 1 (6)

Генотип, n (%)†

1 84 (61) 10 (63)

Подтип 1a 66 (48) 5 (31)

Подтип 1b 18 (13) 5 (31)

2‡ 12 (9) 1 (6)

3‡ 22 (16) 4 (25)

4‡ 16 (12) 1 (6)

5‡ 0 0

6‡ 3 (2) 0

HCV RNA, медиана (обхват), log10 IU/mL§ 6.2 (4.0–7.4) 6.1 (4.4–7.0)

HCV нелекувани, n (%) 111 (81) 14 (87)

HCV с предходно лечение, n (%) 26 (19) 2 (13)

Базирано на IFN 23 (17) 2 (13)

Базирано на SOF 3 (2) 0


F0-F1 120 (88) 0

F2 2 (1) 0

F3 15 (11) 0

F4 0 16 (100)

CD4+ брой клетки, медиана (обхват), клетки mm3 588 (154–2103) 545 (222–1806)

Без антиретровирусна терапия, n (%) 9/137 (7) 0

Anchor ARV Aгент, n (%)

Raltegravir 39 (29) 6 (38)

Dolutegravir 62 (45) 5 (31)

Rilpivirine 27 (20) 5 (31)

Elvitegravir/cobi 1 (1) 0

Darunavir/r 0 0

Lopinavir/r 0 0

N(t)RTI backbone агент, n (%)

Tenofovir disoproxil fumarate 74 (54) 13 (81)

Tenofovir alafenamide 6 (4) 0

Abacavir 49 (36) 3 (19)

Съвместна употреба на PPI, n (%) 11 (8) 1 (6)

IDU в рамките на 12 месеца, n (%) 12 (9) 1 (6)

IDU >12 Месеца преди скрининга, n (%) 62 (45) 10 (63)

На опиатна заместителна терапия, n (%) 11 (8) 2 (13)

Източник: (Rockstroh 2017 (33))

BMI, индекс на телесна маса; IFN, интерферон; SOF, sofosbuvir; ARV, антиретровирусна; N (t) RTI,

нуклеозидни/нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза; PPI, инхибитор на протонната помпа;

IDU, употреба на венозни наркотици.

* Расата е съобщавана от самите пациенти.

† Генотипът е определен чрез Versant HCV Genotype Inno-LiPA Assay v2.0.

‡ Съобщени са следните подтипове: GT2a/2c, GT2b; GT3a; GT4a/4с/4d; GT6c-l; GT6xa. §HCV РНК,

определена от Roche COBAS Ampliprep/TaqMan v2.0.

55


Честотата на отговор за SVR4 на седмица 4 след проведеното лечението е 98,7%

(151/153, 95% CI 95,4 - 99,6). Един пациент с инфекция с GT3a и цироза има вирусологичен

неуспех при лечението на 8 седмица (Rockstroh 2017 (33)).

Степента на SVR12 е 100% (136/136) при пациенти без цироза, лекувани в продължение на

8 седмици. Степента на SVR12 в mITT популацията при пациенти с цироза, лекувана в

продължение на 12 седмици, е 93% (14/15) – фиг. 34.

• Един пациент с инфекция с GT3a и цироза има вирусологичен неуспех при лечението на 8

седмица:

• NS3: няма изходни полиморфизми; Y56H при неуспеха;

• NS5A: A30V при изходно ниво; S24F и M28K (не A30V) при неуспеха.

Като цяло, постигането на SVR12 не е повлияно от висок изходен вирусен товар,

статус на цирозата или някакъв друг изходен фактор и не по-нисък от историческия

стандарт на грижата е постигнат (Фигура 30). При HCV/HIV-1 коинфектирани пациенти без

цироза, 8-седмичният G/P режим дава 99.3% нива на SVR12, без вирусологични неуспехи

от лечението при резултатите, които предполагат, че режимът G/P може да бъде първото 8-

седмично пангенотипно лечение като вариант за HCV/HIV-1 коинфектирани пациенти без

цироза (Rockstroh 2017 (33)).

Фигура 34: Честота на SVR в EXPEDITION-2 Източник: (Rockstroh 2017 (33)). mITT, модифицирана ITT популация, която изключва пациенти с не-вирусологичен неуспех. * Един пациент постига SVR4, но е изгубен при проследяването поради бездомност и не се е върнал за PTW12 посещение

EXPEDITION-4: 12-седмична схема при пациенти с GT1-6 инфекция и бъбречно

увреждане


Общо 104 пациенти с ХБН в стадий 4 или 5 участват в проучването EXPEDITION-4,

включващо 20 пациенти с компенсирана цироза и 85 пациенти на хемодиализа. По-

голямата част от пациентите са мъже над 50-годишна възраст (Таблица 25) (Gane 2016b (38)).

Таблица 25: Начални (изходни) характеристики на пациентите в EXPEDITION-4

56

Характеристика Glecaprevir/pibrentasvir

N = 104

Мъже, n (%) 79 (76)

Чернокожи, n (%) 26 (25)

Години, медиана (обхват), n (%) 57 (28 ̶ 83)

BMI, медиана (обхват), kg/m2 26 (18 ̶ 45)

IL28B non-CC генотип, n (%) 80 (77)

Медиана HCV РНК (обхват), log10

IU/mL 5.9 (3.4 ̶7.5)

Съвместна употреба на PPI, n (%) 43 (41)

HCV генотип

1a / 1b / други 23 (22) / 29 (28) / 2 (2)

2 17 (16)

3 11 (11)

4 / 5 / 6 20 (19) / 1 (1) / 1 (1)

Анамнеза за предходна терапия


IFN/pegIFN ± RBV 42 (40)

SOF + RBV ± pegIFN 2 (2)

Компенсирана Цироза

Да 20 (19)

Не 84 (81)

ХБН стадий

Стадий 4 13 (12)

Стадий 5 91 (88)

Хемодиализа 85 (82)

Източник: (Gane 2016b (38)) BMI: индекс на телесна маса; ХБН: хронична бъбречна недостатъчност; GT: генотип; HCV: хепатит С вирус; IFN: интерферон; PPI: инхибитор на протонната помпа; РНК: рибонуклеинова киселина; SOF: sofosbuvir


Степента на SVR в ITT популацията е 98% (102/104) – фиг. 35. Двама пациенти не

постигат SVR; Един преждевременно прекъсва, a другият е загубен при проследяване.

Степента на SVR в популацията на mITT е 100% (Gane 2016b (38)).

Фигура 35: Честота на SVR в EXPEDITION-4 Източник: (Gane 2016b (38)) SVR: устойчив вирусологичен отговор

MAGELLAN-2: 12-седмична схема при пациенти с GT1-6 инфекция реципиенти на

черен дроб/бъбрек – проучването не е публикувано

57

MAGELLAN-3: 12- или 16-седмичен режим плюс sofosbuvir при GT1-6 с AbbVie DAA

неуспех

Проучването все още не е приключило.

ИНТЕГРИРАН АНАЛИЗ НА ЕФЕКАСНОСТТА

Извършен е интегриран анализ на ефикасността на лечението в продължение на 8

или 12 седмици при пациенти без цироза с инфекция GT1-6, за да се определи дали някои

начални фактори влияят върху постигането на SVR12 (Puoti 2017 (39)). Данните са

обединени от рамената на проучванията SURVEYOR-I и -II и EXPEDITION-4 и

ENDURANCE 1, 2, 3 и 4, при които пациентите са лекувани с glecaprevir 300 mg +

pibrentasvir 120 mg или коформулиран glecaprevir/pibrentasvir (300 mg/120 mg) без RBV за 8

или 12 седмици (Puoti 2017 (39)).

Интегрираният анализ (многовариантен стъпков логистичен анализ) установява, че

режимите за 8 и 12 седмици на glecaprevir/pibrentasvir показват високи честоти на SVR12

(≥97%) при пациенти с HCV GT 1-6 инфекция без цироза и са добре понасяни:

- Терапията с Glecaprevir/pibrentasvir е силно ефективна, независимо от изходните фактори

на гостоприемника и вируса, включително HCV РНК, стадий на фиброза, предходна

терапия, HIV-1 коинфекция и NS5A полиморфизми.

- Честотата на рецидив също е ниска (<1%) през 8- и 12-седмичната продължителност на

лечението. Осем седмици от пангенотипния режим с glecaprevir/pibrentasvir е оптималната

продължителност на лечението за по-голямата част от хронично инфектираните с HCV

пациенти без цироза, която понастоящем е най-разпространената субпопулация (Puoti 2017 (39)).

Безопасност на glecaprevir/pibrentasvir

Glecaprevir/pibrentasvir има благоприятен профил на безопасност и се понася добре

от пациенти, заразени с HCV, включително тези с цироза, бъбречно увреждане и

коинфекция с HIV/HCV. Пациентите, получаващи glecaprevir/pibrentasvir, имат честота на

НЛР подобна на получаващите плацебо пациенти. Наблюдавани са ниски честоти на

лабораторни отклонения, което предполага, че glecaprevir/pibrentasvir няма изискване за

мониториране на показателите на черния дроб.

ENDURANCE-1: 8- или 12-седмичен режим при пациенти с GT1 инфекция, без цироза

Честотата на НЛР е балансирана между рамената за 8-седмичния и 12-седмичния

режим в ENDURANCE-1, като съответно 62% (216/351) и 66% (234/352) от пациентите

съобщават за НЛР. Степента на сериозни нежелани лекарствени реакции е ниска, при 1%

във всяко рамо (нито една от тях не се счита за DAA свързана), като само един пациент

прекратява терапията поради НЛР (която не се счита за свързана с лечението с DAA).

Честите НЛР включват главоболие и умора (Таблица 28). Резултатите за безопасност са

сходни между HCV моноинфектирани и HIV/HCV коинфектирани пациенти (Zeuzem 2016a (35)).

Таблица 28: Обобщение на НЛР в ENDURANCE-1 Реакция, n (%) Glecaprevir/pibrentasvir 8

седмици

n = 351

Glecaprevir/pibrentasvir 12

седмици

n = 352

Всяка НЛР 216 (62) 234 (66)

НЛР, водеща до прекратяване на

терапията

0 1 (0.3)*

Сериозни НЛР† 5 (1) 4 (1)

58

Смъртност 0 1 (0.3)‡

НЛР при ≥10% от пациентите общо

Главоболие 68 (19) 62 (18)

Умора 31 (9) 43 (12)

Лабораторни отклонения

АСАТ Степен ≥3 (>5 × ULN) 0 1 (0.3)

АЛАТ Степен ≥3 (>5 × ULN) 0 0

Общ билирубин Степен 3 (3-10 ×

ULN)$

2 (0.6) 1 (0.3)

Източник: (Zeuzem 2016a (35)) * Един пациент е с пърхот, тревожност и амнезия, като всички са счетени, че нямат логична връзка с DAA. † При лечение: аспирационна пневмония, предсърдно мъждене, нестабилна ангина, фрактура на радиуса, преходна исхемична атака, синдром на раздразненото черво. След лечение: бронхит, миома на матката, опит за самоубийство ‡ Пациентка е починала по време на лечението поради неизвестна причина, считана за несвързана с проучваното лекарство (изчакват се резултати от аутопсията). $ Всичките 3-ма пациенти са с повишение на билирубина в началото; Всички покачвания на показателите са предимно на индиректния; Няма повишени стойности на АЛАТ след терапията, които да са асоциирани с нея. НЛР: нежелани лекарствени реакции; АЛАТ: аланин аминотрансфераза; АСАТ: аспартат аминотрансфераза; ULN: горна граница на нормата

ENDURANCE-2: 12-седмичен режим при пациенти с GT2 инфекция, без цироза

Честотата на НЛР в ENDURANCE-2 е сходна между групатите с

glecaprevir/pibrentasvir и плацебо, съответно 65% (131/202) и 58% (58/100). Няма пациенти,

които да преустановяват лечението поради НЛР, a 1% (3/202) от пациентите, получаващи

glecaprevir/pibrentasvir имат сериозни НЛР (всички от тях са считани за несвързани с

лечението), както и 1% (1/100) от пациентите на плацебо (Таблица 29) (Kowdley 2016 (36)).

Това проучване показва, че glecaprevir/pibrentasvir има сравним профил на безопасност с

плацебо и следователно е с добра поносимост.

Таблица 29: Обобщение на НЛР в ENDURANCE-2 Реакция, n (%) Glecaprevir/pibrentasvir 12 седмици n = 202 Placebo

n = 100

Всяка НЛР 131 (65) 58 (58)

НЛР, водещи до прекратяване на терапията 0 0

Сериозни НЛР 3 (1)† 1 (1)‡

Смъртност 0 0

НЛР при ≥10% от пациентите

Главоболие 24 (12) 12 (12)

Умора 23 (11) 10 (10)


АСАТ Степен 2 (>3 × ULN) 0 2 (2)

Степен 3 (>5 × ULN) 2 (1)$ 1 (1)

АЛАТ Степен 2 (>3 × ULN) 0 6 (6)

Степен 3 (>3 × ULN) 1 (0.5)$ 2 (2)

Общ билирубин степен 3 (3-10 × ULN) 1 (0.5)^ 0

Източник: (Kowdley 2016 (36)) * Включва всички НЛР, независимо от връзката с изследваните медикаменти По един пациент е съобщил съответно за счупен глезен, хемороиди и холелитиаза; Всички не са свързани с DAA. ‡ Ревматоиден артрит, несвързан с DAA. $ Степен 3 повишаване на АЛАТ, свързано с повишаване на билирубина на степен 2, степен 3 на АСАТ и степен 3 алкална фосфатаза през 12-та седмица в контекста на холелитиаза (множество камъни в жлъчката). Пациентът постига SVR12.

59

^ Пациентът е имал повишение на общия билирубин от степен 3 с преобладаване на индиректния на 16-ия ден без съпътстващо повишаване на АЛАТ; Нивото на билирубина намалява с лечение. НЛР: нежелана лекасртвена реакция, АЛАТ: аланин аминотрансфераза; AСАТ: аспартат аминотрансфераза; ULN: горна граница на нормата

ENDURANCE-3: 8- или 12-седмична схема при пациетни с GT3 инфекция, без цироза.

НЛР са сравними в различните групи, като повечето пациенти са с поне една НЛР.

Повечето от преживяните нежелани реакции са леки (степен 1), като най-честите са

главоболие, умора и гадене. Двама пациенти (1 в групата с режим с glecaprevir/pibrentasvir

за 12 седмици и 1 в рамото сьс sofosbuvir + daclatasvir 12 седмици) съответно получават

НЛР ≥ степен 3, свързани с лекарството (мигрена и раздразнителност). Съобщени са два

смъртни случая по време на периода на проследяване след лечението, единият е поради

липса на лечение на сериозна нежелана лекарствена реакция (при 12-седмичното рамо на

sofosbuvir + daclatasvir) и един със случайно предозиране с лекарства

(glecaprevir/pibrentasvir 8-седмично рамо), двата случая не са свързани с проучваните

лекарства – табл. 30.

Glecaprevir/Pibrentasvir (300 mg/120 mg) е с добре толериран профил на безопасност,

който е сравним със SOF + DCV. Няма сериозни НЛР, който да са свързани с проучваните

лекарства.

Таблица 30: Обобщение на НЛР в ENDURANCE-3 2:1 рандомизирани Нерандомизирани

Реакция, n (%) G/P 12

седмици

n = 233

SOF + DCV 12

седмици

n = 115


N = 157

Всяка НЛР 177 (76) 80 (70) 98 (62)

НЛР, вероятно свързана с DAA 112 (48) 50 (43) 63 (40)

Сериозна НЛР 5 (2) 2 (2) 3 (2)

НЛР водеща до прекратяване на

терапията

3 (1) 1 (1) 0

НЛР при≥10% от пациентите

Главоболие 60 (26) 23 (20) 31 (20)

Умора 44 (19) 16 (14) 20 (13)

Гадене 32 (14) 15 (13) 19 (12) Източник: (Foster 2017 (31)) НЛР, нежелана лекарствена реакция; d/с, прекратяване на лечението; DAA, директно действащ антивирусен медикамент; G/P, съвместно формулиран glecaprevir/pibretasvir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir.

По един пациент във всяка от групите с glecaprevir/pibrentasvir и sofosbuvir +

daclatasvir има стойности на лабораторни отклонения, които са се влошили в сравнение с

изходното ниво (Таблица 31).

Таблица 31: Лабораторни отклонения след началното ниво в ENDURANCE-3

60

2:1 рандомизирани Нерандомизирани

Реакция, n (%) G/P 12 седмици

n = 233

SOF + DCV 12 седмици

n = 115


N = 157

Аланин аминотрансфераза*

Степен≥3 (>5 ULN) 0 1 (1)† 0

Общ билирубин

Степен ≥3 (>3 ULN) 0 0 1 (1)‡

Хемоглобин

Степен ≥2 (<10 g/dL) 0 0 0

Тромбоцити

Степен≥2 (<75 109/L) 0 0 0

Неутрофили

Степен ≥3 (<1.0 109/L) 1 (<1)§ 0 0 Източник: (Foster 2017 (31)) G/P, съвместно формулиран glecaprevir/pibrentasvir; DCV, dalatisvir; SOF, sofosbuvir; ULN - Горна граница на нормата * Увеличаване на степента след лечение; Увеличението не води до прекратяване на лечението и не се счита за клинично значимо ‡ Изолирано увеличение на билирубина (предимно индиректния) 1 ден след последната доза от изследваното лекарство; § Пациентът има изолирано повишение 1 ден след лечението (нормални са били стойностите при всички останали посещения)

ENDURANCE-4: 12-седмична схема при пациенти с GT4-6 инфекция, без цироза

Като цяло, glecaprevir/pibrentasvir е с добра поносимост в ENDURANCE-4, като 69% (83/121)

от пациентите докладват НЛР, <1% са със сериозна НЛР, а 2,5% от пациентите с НЛР

преустановяват проучването. НЛР, настъпващи при >10% от пациентите, са умора и главоболие

(Asselah 2016a (37)) – табл. 32.

Таблица 32: Обобщение на НЛР в ENDURANCE-4 Реакция, n (%) Glecaprevir/pibrentasvir 12 седмици

N = 121 Всяка НЛР 83 (69) НЛР водещи до преустновяване на терапията 3 (2.5)* Сериозни НЛР † 1 (0.8) Смъртност 0 НЛР при ≥10% от всички пациенти Главоболие 21 (17) Умора 25 (21) Лабораторни отклонения АСАТ Степен ≥2 (>3 × ULN) 0 АЛАТ Степен ≥2 (>3 × ULN) 0 ОБщ Степен ≥3 (>3 × ULN) 0

Източник: (Asselah 2016a (37)) * Трима пациенти, съответно с тревожност, киселини и преходна исхемична атака. Двама от 3-мата пациенти постигат SVR12. † Един пациент с изходни рискови фактори преустановява лечението на 12-ия ден поради преходна исхемична атака; Втора атака е имал 24 дни след преустановяване на лечението. Този пациент все още не се е върнал за SVR12. НЛР: нежелана лекарствена реакция; AЛАТ: аланин аминотрансфераза; AСАТ: аспартат аминотрансфераза; ULN: горна граница на нормата

EXPEDITION-1: 12-седмична схема при GT1, 2 и 4-6 инфекия със цироза

Glecaprevir/pibrentasvir е с добра поносимост при EXPEDITION-1. По-голямата част

от пациентите са с поне 1 НЛР по време на лечението. 8% (11 участници) имат сериозни

НЛР, въпреки че не се счита, че сериозните НЛР са свързани с DAA лечението. Никой

пациент не преустановява лечението поради НЛР (Forns 2017 (32)). Резултатите от

EXPEDITION-1 показват, че лечението с glecaprevir/pibrenasvir без RBV веднъж дневно

постига сходни нива на безопасност при пациенти с инфекция с HCV GT1, 2, 4, 5 или 6 и

61

компенсирана цироза, независимо от началните характеристики на пациента или вируса

(Forns 2017 (32)) – табл. 33.

Таблица 33: Резюме на НЛР в EXPEDITION-1 Реакция, n (%) 12 седмици Glecaprevir/pibrentasvir

N = 146

Всички НЛР 101 (69)

Всички сериозна НЛР 11 (8)

DAA-свързани сериозни НЛР 0

НЛР реакция, довела до преустановяване на

терапията

0

Смъртност* 1 (0.7)

Общи НЛР (при ≥10% от пациентите)

Умора 28 (19)

Главоболие 20 (14)

Сърбеж 14 (10)

HCC 2 (1)

Източник: (Forns 2017 (32)) НЛР: нежелани лекарствени реакции; DAA, директно действащ антивирусен медикамент; HCC, хепатоцелуларен карцином * Пациентът е имал анамнеза за хемофилия и е починал след лечението поради церебрален кръвоизлив, оценен от изследователя като несвързан с проучваните лекарства

По отношение на лабораторните отклонения няма повишение на АЛАТ със степен 2

или по-висока, а НЛР от степен 3 са редки (Таблица 34).

Таблица 34: Лабораторни отклонения в EXPEDITION-1 Реакция, n (%) 12 седмици Glecaprevir/pibrentasvir

N = 146

Хемоглобин, Степен 3* (<8 g/dL) 1 (0.7)

Аланин аминотрансфераза, Степен≥3* (>5 × ULN ) 0

Аспартат аминотрансфераза, Степен * (>5 × ULN )o 0

Тромбоцити, Степен 3* (<50.0de * (>5 ×9/L) 2 (1)

Общ билирубин, Степен * (<50.0de * ( 0

Неутрофили, Степен 3* (<1.0-0.5 x 109/L) 0

Източник: (Forns 2017 (32)) ULN, горна граница на нормата. * Степен, по-висока от изходното ниво

EXPEDITION-2: 8- или 12-седмичен режим при пациенти с GT1-6 инфекция и

HIV/HCV коинфекция

G/P се понася добре при EXPEDITION-2 и проявява подобен профил на безопасност

при коинфектирани с HCV/HIV-1 пациенти със или без цироза; Сериозни нежелани

реакции, клинично значими лабораторни отклонения и преустановяване на лечението са

рядкост. При HCV/HIV-1 коинфектирани пациенти без цироза, 8-седмичната схема с G/P

дава 99.3% SVR12 честота, без вирусологични неуспехи (Таблица 35) (Rockstroh 2017 (33)).

Тези резултати предполагат, че режимът G/P може да бъде първа линия за 8-

седмично лечение за всички генотипове на пациенти с коинфекция с HCV/HIV-1 без цироза

(Rockstroh 2017 (33)).

Таблица 35: Обобщение на НЛР в EXPEDITION-2

62

Реакция, n (%) Без цироза

8 седмици

N = 137

С цироза

12 седмици

N = 16

Всяка НЛР 86 (63) 8 (50)

Серизона НЛР 3 (2)* 1 (6)†

Серизона НЛР, свързана с DAA* 0 0

НЛР, водеща до пресутановяване на терапията 0 1 (6)†


Умора 18 (13) 0

Гадене 12 (9) 1 (6)

Главоболие 12 (9) 0

Назофарингит 12 (9) 0


АЛАТ Степен ≥3 (>5 ULN) 0 0

АСАТ Степен ≥3 (>5 ULN) 0 0

Общ билирубин Степен ≥3 (>3 ULN) 1 (0.7) 0

Източник: (Rockstroh 2017 (33))

НЛР, нежелана лекарствена реакция; DAA, директно действащ антивирусен медикамент; AЛАТ, аланин

аминотрансфераза; AСАТ, аспартат аминотрансфераза.

*Хеморагия от ГИТ, облитерираща артериопатия и уролитиаза, съответно по един пациент, всички

несвързани с G/P.

† Един пациент с мозъчно-съдово заболяване и церебрален кръвоизлив, и двете несвързани с G/P.

‡ Степента трябва да е по-висока от изходната

EXPEDITION-4: 12-седмична схема при пациенти с GT1-6 инфекция с бъбречно

увреждане

Glecaprevir/pibrentasvir са с добра поносимост при EXPEDITION-4. Като цяло, 71%

от пациентите са с НЛР, а 24% от пациентите са със сериозни НЛР, въпреки че е счетено че

серизоните НЛР не са свързани с DАA. Един пациент умира поради церебрална хеморагия,

която е счетена за несвързана с DАA. НЛР, регистрирани при >10% от пациентите са

пруритус, умора и гадене. Пет пациенти получават степен ≥ 3 понижаване на хемоглобина

и нито един пациент няма степен ≥ 2 повишение на АСАТ или АЛАТ (Таблица 36) (Gane

2016b (38)).

Таблица 36: Резюме на НЛР в EXPEDITION-4 Реакция, n (%) Glecaprevir/pibrentasvir 12 седмици

N = 104

Всяка НЛР 74 (71)

Сериозна НЛР 25 (24)

Сериозна НЛР, свързана с DAA* 0

НЛР, водеща до преустновяване на терапията† 4 (4)

Смъртност‡ 1 (1)


Сърбеж 21 (20)

Умора 15 (14)

Гадене 12 (12)


Хемоглобин Степен ≥3 (<8.0 – 6.5 g/dL) 5 (5)

АСАТ Степен≥2 (>3 ̶ 20 ULN) 0

АЛАТ Степен ≥2 (>3 ̶ 20 ULN) 0

Общ билирубин Степен ≥3 (>3 ̶ 10 ULN) 1 (1)

Източник: (Gane 2016b (38))

* Оценено от лекаря, провеждащ проучването

† НЛР за четирима пациенти: 1) диария, 2) сърбеж, 3) белодробен оток, хипертензивна кардиомиопатия със

застойна недосатъчност 4) хипертонична криза

63

‡ Пациент, който умира от среиозна НЛР - мозъчен кръвоизлив, несвързана с проучваното лекарство, през

втората седмица след лечението

НЛР: нежелана лекарствена реакция; AЛАТ: аланин аминотрансфераза; AСАТ: аспартат аминотрансфераза;

ULN: горна граница на нормата

MAGELLAN-2: 12-седмична схема при пациенти с GT1-6 инфекция и реципиенти на

черен дроб/бъбрек – проучването не е публикувано.

MAGELLAN-3: схема за 12 или 16 седмици плюс sofosbuvir при GT1-6 AbbVie DAA

неуспех

Проучването все още не е приключило.

ИНТЕГРИРАН АНАЛИЗ НА БЕЗОПАСНОСТТА

GT1-6 със и без цироза

Направен е анализ за безопасността на Glecaprevir при пациенти, лекувани за 8, 12

или 16 седмици при осем проучвания фаза 2 или 3 (ENDURANCE-1, -2, -3 и -4,

EXPEDITION-1, MAGELLAN-1 , SURVEYOR-1 и -2), включващи всички основни HCV

генотипове. Анализът се фокусира главно върху пациенти без цироза; Данните за

безопасността обаче са представени и за тези пациенти с компенсирана цироза, за да се даде

възможност за сравнение на профилите на безопасност (Dufour 2017 (40)).

Общо 2265 пациенти са включени от 25 държави в този анализ на безопасността.

При пациенти с HCV GT1-6 инфекция, лекувани във фаза 2 и 3 на клиничните проучвания с

glecaprevir/pibrentasvir е достигнат 97% (1926/1977) SVR12 при пациенти без цироза и 97%

(279/288) SVR12 при пациенти с цироза. Glecaprevir/pibrentasvir е добре понасян, с много

ниски нива на преустановяване на лечението и DAА-свързани тежки НЛР (Dufour 2017 (40)).

Профилът на безопасност при лица с цироза е подобен на този при лица без цироза.

Степен ≥ 3 на лабораторни отклонения по-тежки от началните са редки (Dufour 2017 (40)).

Компенсирана цироза

Направен е анализ на безопасността и PK свойствата на glecaprevir/pibrentasvir при

пациенти с компенсирана цироза, лекувани в продължение на 12 или 16 седмици в четири

проучвания фаза 2 и 3 (проучвания EXPEDITION-1 и -4, SURVEYOR-2 и MAGELLAN-1 с

рамена D и Е) (Gane 2017 (41)) като лабораторни отклонения, по-тежки от изходните, са

редки (Dufour 2017 (40)).

Общо 308 пациенти с компенсирана цироза са включени в този обобщен анализ на

РК и безопасността. Повечето от пациентите са мъже от бяла раса, нелекувани и имат

изходно ниво на Child-Pugh от 5. Анализът установява, че (Gane 2017 (41)):

• При HCV GT1-6-инфектирани пациенти с компенсирана цироза, лекувани във фаза 2 и

фаза 3 на клиничните проучвания с glecaprevir/pibrentasvir, лечението е с добра

поносимост, без DAА-свързани тежки НЛР и без НЛР, водещи до преустановяване на

проучваното лекарство.

• Повечето НЛР са леки или умерени по тежест. Експозицията на glecaprevir е по-висока

при пациенти със цироза в сравнение с тези без цироза; Въпреки това, лабораторните

отклонения в лечението от степен ≥3 са рядкост и не е наблюдавано повишение на ALT.

• Въпреки по-високата експозиция на glecaprevir при пациенти с компенсирана цироза,

профилът на безопасност е подобен на този при пациенти без цироза. Съобщените НЛР (>

10%) са сходни между пациенти с цироза и без цироза.

ХБН

64

Направен е анализ на фаза 2 и 3 проучванията, за да се опишат ефикасността,

безопасността и фармакокинетичните свойства на glecaprevir/pibrentasvir при пациенти

лекувани в продължение на 8, 12 или 16 седмици в осем проучвания фаза 2 или 3

(ENDURANCE-1, -2, -3 и -4, EXPEDITION-1 и 4, SURVEYOR-1 и -2), включващи всички

основни HCV GT, без или с компенсирана цироза, като фукция от ХБН (Pol 2017 (42)).

Общо 2238 пациенти от 26 държави са включени в този интегриран анализ на

безопасността. Най-високият дял е на пациенти с HCV GT1-инфекция, нелекувани до сега,

без цироза и ХБН стадий 1 (с нормална бъбречна функция) или 2 (леко бъбречно

увреждане) (Pol 2017 (42)).

• Общо 1507/2238 (67%) съобщават за поне една НЛР;

• Видът и честотата на НЛР, наблюдавани в стадии 1-5 на ХБН, са почти еднакви и по-

голямата част от случаите са леки или умерени по тежест, като само 3% (70/2238) от всички

пациенти преживяват сериозни НЛР

• Броят на пациентите 25/103 (24%), които преживяват сериозни НЛР, е по-голям сред тези

с ХБН в стадий 4-5; Обаче, никоя не се счита за свързана с приема на лекарствата

• Най-често съобщаваните случаи на НЛР, възникващи при ≥ 10% от пациентите във всяка

група с ХБН, са гадене, умора, главоболие, назофарингит, повръщане и сърбеж (съобщени с

по-висока честота при пациенти с ХБН в стадий 4-5)

• Само 1 пациент получава тежка НЛР (преходна исхемична атака), свързана с DAA, която е

оценена от изследователя като такава; Пациентът преустановява лечението на 12-я ден и не

постига SVR12. Впоследствие НЛР преминава; Но след прекъсването настъпва втора

преходна исхемична атака

• Общата честота на НЛР, водещи до преустановяване на лечението с терапията, е ниска

(12/2238, 0,5%); 5/2238 (0,2%) от пациентите преустановяват приложението на лекарствата

поради НЛР, оценени като вероятно свързани с DAA лечението

• 6/2238 (0,3%) от пациентите умират във всички фази на ХБН. Всички смъртни случаи са

счетени за несвързани с проучваното лекарство.

Анализ на резистентността

Осем проучвания фаза 2 и 3 оценяват безопасността и ефикасността на

glecaprevir/pibrentasvir без RBV в доза 300/120 mg в продължение на 8, 12 или 16 седмици

при HCV GT1-6 инфектирани пациенти без цироза или компенсирана цироза, (SURVEYOR-

1 и -2, ENDURANCE 1, 2, 3 и 4, EXPEDITION-1 и -4) като по-малко от 1% (22/2256) от

пациентите, преживели лечението с PegIFN, RBV и/или sofosbuvir имат вирусологичен

неуспех (Krishnan 2017 (43)).

Проведен е обобщен анализ на резистентността, групиран по генотип на HCV,

продължителност на лечението, предходно лечение и статус на цироза. Пациентите с

предходен NS5A-инхибитор и/или лечение с PI (проучване MAGELLAN-I) са анализирани

отделно (Krishnan 2017 (43))

65

При 2256 пациенти, нелекувани преди това или лекувани с pegIFN, RBG и/или SOF,

без цироза или с компенсирана цироза, лекувани с glecaprevir/pibrentasvir без RBV при доза

от 300/120 mg в продължение на 8, 12 или 16 седмици (Krishnan 2017 (43)):

• идентифицирани са 38 HCV подвида

• По-малко от 1% (22 пациенти) претърпяват вирусологичен неуспех

• 2 неуспеха при GT1: 1 пациент е със субституции, възникващи в резултат на

лечението- A156V в NS3 и Q30R/L31M/H58D в NS5A, а друг е с Q30R/H58D (докато Y93N

присъства при изходно ниво и след лечението) в NS5A

• 2 неуспеха при GT2: в NS3 или NS5A не са наблюдавани, свързани с лечението

субституции

• 18 неуспеха при GT3: при 11 пациенти са наблюдавани следните субституции,

свързани с лечението Y56H/N, Q80K/R, A156G или Q168L/R в NS3; Свързани с лечението

субституции M28G, A30G/K, L31F, P58T или Y93H в NS5A са наблюдавани при 16

пациенти

• Наличието на изходни полиморфизми в NS3 и/или NS5A не оказват влияние върху

честотата на SVR12 при пациенти, инфектирани с GT1, GT2, GT4, GT5 или GT6

• Изходните полиморфизми в NS3 и NS5A не влияят върху SVR12 при инфектирани с GT3

пациенти, с изключение на лекуваните преди пациенти в продължение на 12 седмици. За

16-седмична схема при пациенти с GT3, лекувани преди, може да се изисква постигане на

нива на SVR ≥95%.

Взаимодействия с други лекарства


лекарства и повечето лекарства не се нуждаят от коригиране на дозата от своя страна,

когато се прилагат едновременно

Проведени са проучвания фаза 1 за вазимодействието между лекарства, за да се

изследва потенциала за взаимодействие между glecaprevir, pibentasvir и често прилагани

лекарства. Като цяло не е необходима корекция на дозата, когато glecaprevir и pibrentasvir

се прилагат едновременно с повечето лекарства.

По-специално, glecaprevir/pibrentasvir не взаимодейства с PPI, което е ключов

въпрос, свързан със sofosbuvir/lepiprasvir и sofosbuvir/velapasvir. PPIs са разрешени като

съпътстващи лекарства в проучванията фаза 3 с glecaprevir/pibrentasvir.

Експозициите на glecaprevir и pibrentasvir са леко повишени от cyclosporine, докато

glecaprevir и pibrentasvir леко повишават експозицията на tacrolimus.

Не са наблюдавани значими взаимодействия с опиоидните поддържащи

терапевтични агенти като R-methadone, S-methadone, buprenorphine, norbuprenorphine или

naloxone. Освен това glecaprevir и pibrentasvir демонстрират минимален потенциал за CYP-

медиирани DDI (AbbVie данни).

Другo фаза I едноцентрово, проучване при 12 здрави възрастни човека установява,

че glecaprevir/pibrentasvir увеличава експозицията на ангиотензин II рецепторните блокери

losartan или valsartan. Увеличенията обаче не се считат за клинично значими и не е

необходимо коригиране на дозата при едновременното прилагане на лекарствата.

Експозициите на glecaprevir и pibrentasvir не са повлияни от losartan или valsartan (Kosloski

2016a [20]).

В друго проучване е установено, че glecaprevir/pibrentasvir увеличава експозицията на

антиаритмичното лекарство digoxin, което предполага, че той е P-gp инхибитор (Kosloski

2016c (45)).

66

Избор на проучвания:

За оценка на терапевтичната ефикасност и безопасност на новата здравна технология

glecaprevir/pibrentasvir e направен избор на публикации с индексирани от съответните

клинични проучвания резултати. Използвани са базите данни PubMed и ClinicalTrials.gov с

ключови думи glecaprevir/pibrentasvir и HCV. Включените проучвания оценяват

терапевтичната ефикасност и профила на безопасност на glecaprevir/pibrentasvir при

пациенти с HCV инфекция.

Използваната стратегия за търсене е широка с цел да обхване всички завършили,

текущи и в процес на подготoвка клинични проучвания. В базите данни не са въвеждани

ограничения относно фаза, крайни резултати, вид проучвания, локация и демографски

характеристики на пациентите. Намерените проучвания са анализирани спрямо

предварително зададените критерии за включване и изключване. Прегледани са данни от

клинични проучвания, включващи пациенти със същата диагноза и характеристики.

Описани са резултатите от 8 броя изпитвания в 3та фаза и един метаанализ, оценяващи

терапевтичната ефикасност и профила на безопасност на glecaprevir/pibrentasvir при

пациенти с HCV (GT1-6) инфекция.

За оценка на терапевтичната ефикасност и безопасност на новата здравна

технология Maviret са анализирани и обобщени резултати от:

- Клинични проучвания, оценяващи ефикасността и безопасността на

glecaprevir+pibrentasvir при пациенти без цироза с GT1 инфекция (Endurance-1), при

пациенти без цироза с GT2 инфекция (Endurance-2), при нелекувани досега пациенти

с GT3 инфекция без цироза (Endurance-3), при пациенти с GT4-6инфекция, без

цироза (Endurance-4), при пациенти с цироза с инфекция GT1, 2 и 4-6 (Expedition-1),

при пациенти с инфекция GT1-6 и коинфекция с HIV/HCV (Expedition-2), при

пациенти с GT1-6 инфекция с бъбречно увреждане (Expedition-4), при пациенти без

цироза, но с GT1-6 –инфекция, които са след трансплантация на черен дроб или

бъбрек (Magellan-2)

- Клинично проучване, изследващо ефикасността и безопасността на glecaprevir и

pibrentasvir плюс sofosbuvir и RBV при пациенти с GT1-6 инфекция, с неуспех от

лечението в предишно проучване на AbbVie (MAGELLAN-3). То е изключено от

анализа, тъй като е текущо и липсват публикувани резултати.

- Един метаанализ, който обобщава публикувани данни за ефикасност и безопасност

на перорални DAA за лечението на хора с хронична HCV инфекция.

Отпадане на пациенти от разглежданите проучвания

Схеми на развитието на пациентите по време на проучването.

Клинично проучване Endurance-1- Един пациент от 8-седмичното рамо е изключен на 2-я

ден поради липса на къмплайънс.

Клинично проучване Endurance-2- Всички пациенти завършват лечението

Клинично проучване Endurance-3- Един пациент оттегля съгласието си за G/P 12

седмици, 8 пациенти са изгубени при проследяване

Клинично проучване Endurance-4- Един пациент прекъсва лечението на 12-ия ден

Клинично проучване Expedition-1- Всички пациенти завършват лечението

Клинично проучване Expedition-2- Един пациент постига SVR4, но е изгубен при

проследяване поради бездомност

Клинично проучване Expedition-4- Един пациент преждевременно прекъсва лечението, a

1 е загубен при проследяване

67

Клинично проучване Magellan-2- проучването не е публикувано

Клинично проучване Magellan-3- не е приложимо, защото проучването е активно

68

Представяне на резултатите за всяка конкретна фаза от проучването

Таблица 38. Терапевтична ефикасност и профил на безопасност на анализираните лекaраствени продукти.

Проучване

Параметър

Endurance-1 Endurance-2 Endurance-3 Endurance-4 Expedition-1

SVR12 G/P SVR8 – 99.1%

G/P SVR12 – 99.7% G/P SVR12 – 99%

G/P SVR12 – 95.3%

SOF+DCV SVR12 – 96.5%

G/P SVR8 - 94.9%

G/P SVR12 – 99% G/P SVR12 – 99,3%

Профил на

безопасност

Честотата на НЛР е

балансирана между

рамената за 8-

седмичния и 12-

седмичния режим в

ENDURANCE-1, като

съответно 62%

(216/351) и 66%

(234/352) от пациентите

съобщават за НЛР.

Степента на сериозни

нежелани лекарствени

реакции е ниска, при 1%

във всяко рамо (нито

една от тях не се счита

за DAA свързана); само

един пациент

прекратява терапия

поради НЛР (която не

се счита за свързана с

лечението с DAA).

Честите НЛР включват

главоболие и умора.

Резултатите за

безопасност са сходни

между HCV

моноинфектирани и

Броят на НЛР в

ENDURANCE-2 е

сходен между групите

с


и плацебо, съответно

65% (131/202) и 58%

(58/100). Няма

пациенти, които да

преустановяват

лечението поради

НЛР, a 1% (3/202) от

пациентите,

получаващи

glecaprevir/pibrentasvir,

имат сериозни НЛР

(всички от тях са

считани за несвързани

с лечението), както и

1% (1/100) от

пациентите на

плацебо. Това

проучване показва, че


има сравним профил

на безопасност с

плацебо и

НЛР са сравними в различните

групи, като повечето пациенти

имат поне една НЛР. Повечето от

преживяните нежелани реакции

са леки (степен 1), като най-

честите са главоболие, умора и

гадене. Двама пациенти (1 в

групата с режим на

glecaprevir/pibrentasvir за 12

седмици и 1 в рамото на

sofosbuvir + daclatasvir за 12

седмици) съответно получават

НЛР ≥ степен 3, свързани с

лекарството (мигрена и

раздразнителност). Съобщени са

два смъртни случая по време на

периода на проследяване след

лечението, единият поради липса

на лечение на сериозна нежелана

лекарствена реакция (при 12-

седмичното рамо на sofosbuvir +

daclatasvir) и поради случайно

предозиране с лекарства

(glecaprevir/pibrentasvir 8-

седмично рамо): двата случая не

са свързани с проучваните

лекарства.

Като цяло, glecaprevir/pibrentasvir

е с добра поносимост в

ENDURANCE-4, като 69%

(83/121) от пациентите докладват

НЛР, <1% имат сериозни НЛР, а

2,5% от пациентите с НЛР

преустановяват проучването.

НЛР, настъпващи при >10% от

пациентите са умора и

главоболие.

Glecaprevir/pibrentasvir

е с добра поносимост

в проучване

EXPEDITION-1. По-

голямата част от

пациентите са с поне 1

НЛР по време на

лечението. 8% (11) от

участници имат

сериозни НЛР,

въпреки че не се

счита, че сериозните

НЛР са свързани с

DAA лечението.

Никой пациент не

преустановява

лечението поради

НЛР. Резултатите от

EXPEDITION-1

показват, че лечението

с

glecaprevir/pibrenasvir

без RBV веднъж

дневно постига

сходни нива на

безопасност при

пациенти с инфекция

69

HIV/HCV

коинфектирани

пациенти.

следователно е с добра


с HCV GT1, 2, 4, 5 или

6 и компенсирана

цироза, независимо от

началните

характеристики на

пациента или вируса.

По отношение на

лабораторните

отклонения няма

повишение на АЛАТ

със степен 2 или по-

висока, а НЛР от

степен 3 са редки.

Легенда: SVR – устойчив вирусологичен отговор; HCV – хепатит С вирус, GT – генотип, НЛР – нежелани лекарствени реакции, DAA – директно действащ

антивирусен медикамент, G/P - Glecaprevir/pibrentasvir, SOF - sofosbuvir

70

Таблица 39. Терапевтична ефикасност и профил на безопасност на анализираните лекaраствени продукти.

Проучване

Параметър

Expedition-2 Expedition-4 Magellan-2 Magellan-3

SVR

G/P SVR4 – 98.7%

G/P SVR12 (без цироза) – 100%

G/P SVR12 (с цироза) – 93%

G/P SVR12 – 98% N/A N/A

Профил на

безопасност

G/P е с добра поносимост в EXPEDITION-2 и

проявява подобен профил на безопасност при

коинфектирани с HCV/HIV-1 пациенти със

или без цироза; Сериозни нежелани реакции,

клинично значими лабораторни отклонения и

преустановяване на лечението са рядкост.

Glecaprevir/pibrentasvir са с добра поносимост в проучване

EXPEDITION-4. Като цяло, 71% от пациентите имат НЛР, а

24% от пациентите са със сериозни НЛР, въпреки че се счита,

че серизоните НЛР не са свързани с DАA. Един пациент

умира поради церебрална хеморагия, която е счетена за

несвързана с DАA. НЛР, регистрирани при >10% от

пациентите са пруритус, умора и гадене. Пет пациенти

получават степен ≥ 3 понижаване на хемоглобина и нито един

пациент няма степен ≥ 2 повишение на АСАТ или АЛАТ.

Проучването

не е

публикувано

Проучването

все още не е

приключило.

Легенда: SVR – устойчив вирусологичен отговор; HCV – хепатит С вирус, GT – генотип, НЛР – нежелани лекарствени реакции, DAA – директно действащ

антивирусен медикамент, G/P - Glecaprevir/pibrentasvir, SOF - sofosbuvir

71

Метаанализ

Falade-Nwulia et al. (55)

Основна цел е обобщението на публикувани данни за ефикасност и безопасност на

перорални DAA за лечението на хора с хронична HCV инфекция.

Използвани са базите данни MEDLINE и EMBASE за литература, публикувана на

английски език до 1 ноември 2016 г. Стратегията за търсене включва термини за HCV

инфекция и съответните лекарствени средства, представляващи интерес (Фиг. 37). Направено

е търсене и в ClinicalTrials.gov и ръчно са претърсени референтните списъци на вкючени

статии и свързаните с тях систематични прегледи.

Двама рецензенти преглеждат независимо заглавия и абстракти и след това пълния

текст на потенциално подходящи за включване в метаанализа статии, за идентифициране на

статиите, отговарящи на критериите за включване. Използвайки стандартизирани формуляри,

единия рецензент извлича информаиця от избраните проучвания относно характеристиките на

проучването, дизайн, резултати и източник на финансиране. Вторият рецензент потвърждава

достоверността на извлечената информация. Евентуални различия са решавани чрез

консенсус.

Фигура 37. Обобщение на стратегията за търсене и селекция. FDA= US Food and Drug Administration; SVR= устойчив вирусологичен отговор

72

Проучвания и качествени характеристики

От 1796 прегледани цитати са включени 42 проучвания, публикувани в 40 статии

(Фигура 39). Всички проучвания, освен едно, са финансирани от фарма-индустрията. 10 са

отворени проучвания с едно рамо; 5 имат плацебо група с последващо лечение; 11 оценяват

различната продължителност на терапиите и добавянето на ribavirin (например 8 срещу 12

седмици или 12 срещу 24 седмици лечение със или без ribavirin); 5 оценяват същата

продължителност на терапията със и без ribavirin; 6 оценяват различни продължителности на

лечение с ribavirin; 3 оценяват различните продължителности на лечение без ribavirin. Само 2

проучвания имат активна група за сравнение, която получава режим на лечение за HCV,

различен от този оценяван в изпитването. Три проучвания имат 48 седмици на проследяване

след терапията, а останалите - 12 или 24 седмици на проследяване.

От тези 42 проучвания, 19 са с нисък риск за грешка, а 23 са с умерен риск.

Източниците на евентуална грешка включват дизайн с едно рамо (n = 10), липса на

информация за генерирането на последователност или за прикриването на схемата за

разпределение (n = 11) и избирателното докладване на резултатите (n = 5). Тъй като SVR е

много обективна оценка за измерване, липсата на заслепяване не се счита за голяма заплаха за

валидността. Процентът на изгубените при проследяване е нисък (<10% за всички

проучвания).

HCV инфекция с Генотип 1

32 проучвания включват пациенти с генотип 1 HCV инфекция (Таблица 40, Фигура 38).

73

Таблица 40. Обобщение на резултатите от клиничните изпитвания по генотип и режим.

74

ФИГУРА 38. Честота на SVR12 при HCV с генотип la и lb и 95% доверителни интервали

по DDA перорален режим и клинично проучване. DAA = директно действащ антивирусен медикамент; DAV = dasabuvir; DCV = daclatasvir; EBV = elbasvir; GZP =

grazoprevir; HCV = хепатит С вирус, LDV = ledipasvir; OBV = ombitasvir; PLAC = плацебо; PTV–r = paritaprevir–

75

ritonavir; RBV = ribavirin; SIM = simeprevir; SOF = sofosbuvir; SVR12 = устойчив вирусологичен отговор на 12-та

седмица; VEL = velpatasvir

Режими, които включват NS3/4A протеазни инхибитори

Grazoprevir-Elbasvir. Grazoprevir е NS3 протеазен инхибитор, който е достъпен в

комбинация от фиксирана доза с elbasvir, инхибитор на NS5A. Този режим е проучен в 4

многоцентрови рандомизирани проучвания, публикувани в 6 статии. Рискът за грешка е

умерен при 3 от тези проучвания поради липсата на сравнителна група (n = 1) и избирателно

докладване (n = 2). Дневният прием на grazoprevir-elbasvir в продължение на 12 седмици е

свързан с честота на SVR от 92% и 99% до 100% при пациенти със и без предходна терапия с

инфекция съответно с генотип 1а и 1b. При пациентите с инфекция с генотип 1а, но не и с

генотип 1b, по-ниската честота на SVR е свързана с наличието преди лечението на естествено

възникващи субституции (т.е. промени в гените), свързани с резистентността (RASs) в

позиции 28, 30, 31 и 93 на NS5A региона. Удължаването на терапията до 16 седмици и

добавянето на ribavirin води до SVR сред 49 пациенти с предходна терапия, включително и

при всички 6 пациенти с изходни RAS на NS5A региона. Ribavirin е свързан с по-голяма

честота на анемия (3% до 16% срещу 0%), умора и гадене. С изключение на пациентите с

инфекция с генотип 1а с изходни RAS, честотата на SVR е сходна при тези, лекувани със или

без ribavirin. Цирозата не е свързана с по-ниска честота на SVR.

Paritaprevir–Ritonavir–Ombitasvir и Dasabuvir. Paritaprevir е NS3 протеазен

инхибитор, който е съвместно комбиниран с Ritonavir (за осигуряване на фармакологично

потенцииране) и Ombitasvir (инхибитор на NS5A). За пациенти с генотип 1 инфекция е

добавен dasabuvir (ненуклеозиден NS5B полимеразен инхибитор). Идентифицирано е 1

проучване с нисък риск за грешка, използващо схемата с двата DAA-режима без Dasabuvir и 9

проучвания (5 с нисък риск за грешка и 4 с умерен риск), които използват схемата с трите

DAA режима за 12 или 24 седмици. Умереният риск за грешка се дължи на липсата на група за

сравнение (n = 2) и неясна последователност на генериране и прикриване на схемата за

разпределение (n = 2). Тройният режим на DDA без ribavirin води до по-ниски честоти на SVR

при лица с генотип 1а инфекция (90%) в сравнение с тези с инфекция с генотип 1b (99%); при

добавянето на ribavirin, честотата нa SVR сред пациентите без цироза с инфекция с генотип 1а

се е повишава до 97%. В сравнение с плацебо, ribavirin е свързан с повече случаи на анемия,

умора, безсъние и обрив. При пациентите с цироза с генотип 1а инфекция, схемата с трите

DAA + ribavirin в продължение на 24 седмици води до по-висока честота на SVR, отколкото

при 12 седмичното лечение (94,2% спрямо 88,6%). Високи честоти на SVR са наблюдавани

при пациенти с и без цироза, инфектирани с генотип 1b, лекувани в продължение на 12

седмици със схемата с трите DAA в комбинация с или без ribavirin (97% до 100%).

Simeprevir и Sofosbuvir. Simeprevir е NS3 протеазен инхибитор, който се използва

веднъж дневно в комбинация със Sofosbuvir, нуклеозиден аналог на NS5B полимеразен

инхибитор. Идентифицирани са 3 проучвания, използващи този режим. Рискът за грешка е

умерен при 2 от проучванията поради неясно генериране на последователност (n = 1) и липса

на сравнителна група (n = 1). Режимът с 12-седмично лечение е свързван с висока честота на

SVR (97%) при лица с HCV с генотип 1а или 1b инфекция, без цироза. При тази популация,

наличието на изходни, преди лечението естествени RAS на simeprevir в позиция 80 на NS3

региона (Q80K) не е свързано с по-ниски честоти на SVR. Въпреки това, при пациентите с

цироза (79% до 88%) са наблюдавани по-ниски честоти на SVR и при тази популация

наличието на Q80K RAS е свързана с по-ниски честоти на SVR при пациенти с инфекция с

генотип 1а (74% при Q80K и 92% без Q80K).

76

Режими, които не включват NS3/4A протеазни инхибитори

Daclatasvir и Sofosbuvir. Daclatasvir е NS5A инхибитор, използван със sofosbuvir.

Данните от клиничните проучвания за тази комбинация са ограничени, но предполагат високи

нива на SVR при 12- и 24-седмично лечение (96% до 100%), на базата на данни от 2

проучвания с умерен риск за грешка. При пациентите с напреднало чернодробно заболяване,

честотата на SVR е по-ниска (82%).

Ledipasvir-Sofosbuvir. Ledipasvir, инхибитор на NS5A, е съвместно формулиран със

Sofosbuvir като таблетка за еднократен прием дневно. Осем проучвания (4 с нисък риск за

грешка и 4 с умерен риск) оценяват различната продължителност на лечението (8, 12 и 24

седмици) и добавянето на ribavirin. Умереният риск за грешка се дължи на липсата на

сравнение (n = 1) и неясната последователност на генериране или прикриване на схемата на

разпределение (n = 3). При пациентите, които не са лекувани преди, честотата на SVR е по-

висока от 95% с 12-седмично лечение, а по-продължителното лечение не води до по-висока

честота. Въпреки че 8-седмичната терапия е оценена в 1 рандомизирано проучване и е

установено, че води до висока честота на SVR при пациенти без цироза с предходно лечение и

нива на HCV РНК по-ниски от 6 × 106 IU/мл, повечето данни за ефикасност са за 12 седмично

лечение. При пациенти без предишно лечение, ribavirin не е свързан с по-висока честота на

SVR, независимо от статуса на цирозата, докато при лекуваните пациенти с цироза, по-

продължителното лечение (24 седмици) с ledipasvir-sofosbuvir, или добавянето на ribavirin към

схемата за 12 седмици е свързано с по-висока честота на SVR (97% срещу 96%). Добавянето на

ribavirin води до повече нежелани реакции, особено анемия, умора и безсъние.

Velpatasvir-Sofosbuvir. Velpatasvir е пангенотипен NS5A инхибитор, който е в

съвместна формула със Sofosbuvir за прием като таблетка веднъж дневно. Тази схема за 12

седмици е свързана с висока честота на SVR (97% до 99%) при пациенти с HCV с генотип 1а

или 1b инфекция, включително тези с цироза и предходно лечение. При едно плацебо-

контролирано, двойно-сляпо клинично изпитване с нисък риск за грешка, честотата на

нежеланите реакции е сходна при пациентите, получаващи velpatasvir–sofosbuvir и тези, които

получават плацебо.

Генотип 2 HCV инфекция

Шест проучвания включват пациенти с HCV с генотип 2 инфекция (Таблица 39 и

Фигура 41); 3 проучвания (2 с нисък риск за грешка и 1 с умерен риск) оценяват комбинацията

от фиксирана доза на velpatasvir–sofosbuvir, а 3 с умерен риск за грешка оценяват daclatasvir +

sofosbuvir.

77

Фигура 39. Честота на SVR12 при HCV генотип 2 до 6 и 95% доверителни интервали по

перорален DAA режим и клинично проучване. DAA = директно действащ антивирусен медикамент; DAV = dasabuvir; DCV = daclatasvir; EBV = elbasvir; GZP =

grazoprevir; HCV = хепатит С вирусен; LDV = ledipasvir; OBV = ombitasvir; PLAC = плацебо; PTV–r = paritaprevir–

ritonavir; RBV = ribavirin; SIM = simeprevir; SOF = sofosbuvir; SVR12 = устойчив вирусологичен отговор на 12-та

седмица; VEL = velpatasvir

Daclatasvir и Sofosbuvir

В проучването ALLY-2 всички 13 HIV-инфектирани пациенти с генотип 2, които са

лекувани в продължение на 12 седмици постигнат SVR. В друго проучване, 24 от 26 (92%)

78

нелекувани, без цироза, HIV-серонегативни пациенти, лекувани в продължение на 24 седмици

със или без ribavirin, постигат SVR; 2-ма пациенти са загубени при проследяване.

Velpatasvir-Sofosbuvir

Проучванията ASTRAL-1 и ASTRAL-2 показват постигане на SVR при 237 от 238

пациенти (99%) с инфекция с генотип 2, които приемат velpatasvir–sofosbuvir в продължение

на 12 седмици; 1 пациент е изгубен при проследяване. Честотата на SVR не е повлияна от

цироза или наличие на предишно лечение. В едно рандомизирано проучване, velpatasvir–

sofosbuvir има по-голям ефект от sofosbuvir + ribavirin (SVR 99% срещу 94%) и е свързан с по-

малко нежелани реакции.

HCV с генотип 3 инфекция

Осем проучвани изследват пациенти с HCV инфекция с генотип 3 (Таблица 60 и

Фигура 41).

Daclatasvir и Sofosbuvir

Във фаза 2 проучване, 16 от 18 пациенти без цироза, лекувани със или без ribavirin в

продължение на 24 седмици, постигат SVR. В проучването с едно рамо ALLY-3, което е с

умерен риск за грешка, 94% до 97% от пациентите без цироза, със и без предходна терапия

постигат SVR с 12-седмично лечение. В същото проучване цирозата е свързана със значително

намаление на SVR (58% до 69%). Добавянето на ribavirin към режима за 12 или 16 седмици

при пациенти с напреднало чернодробно заболяване води до SVR при 86% от пациентите с

цироза (n = 36) при проучването ALLY-3+, което е с умерен риск от грешка поради неясна

последователност на генериране и схема за разпределение.

Ledipasvir-Sofosbuvir

В едноцентрово проучване с нисък риск за грешка, всички 26 нелекувани преди това

пациенти, провеждат терапия с ledipasvir-sofosbuvir + ribavirin в продължение на 12 седмици и

постигат SVR. Честотата на SVR е по-ниска при схемата без ribavirin (64%) и при пациенти с

предходно лечение (82%).


В рандомизирано проучване фаза 3 с 552 пациенти и нисък риск за грешка, приемът на

velpatasvir–sofosbuvir в продължение на 12 седмици (95%) доминира над този със sofosbuvir +

ribavirin в продължение на 24 седмици (80%) и е свързан с по-малко нежелани реакции,

особено с по-малка честота на анемия. По-ниски честоти на SVR са наблюдавани при

пациенти с предишно лечение с velpatasvir и наличие на NS5A RASs, особено в позиция 93

(88%), в сравнение с тези без RASs (97%).

HCV генотип 4 инфекция

12 проучвания изследват лица с инфекция с HCV генотип 4 (Таблица 60 и Фигура 41).

Grazoprevir-Elbasvir

В проучването C-EDGE, ефикасността на grazoprevir-elbasvir е демонстрирана при 18 от

18 нелекувани преди това пациенти с генотип 4 инфекция (SVR 100%), които получават

схемата за 12 седмици; Изходното наличие на NS5A RAS не повлиява SVR. Сред пациентите с

предишно лечение в рандомизирано проучване за 12 или 16 седмици на режим с или без

ribavirin, честотата на SVR е под 95% във всички групи, с изключение на пациентите, които

получават 16 седмици от схемата на лечение с ribavirin.

79

Paritaprevir–Ritonavir–Ombitasvir

В едно клинично изпитване с нисък риск от грешка, paritaprevir- ritonavir–ombitasvir

плюс ribavirin води до висока ефикасност (100% SVR) и при двата типа пациенти с генотип 4

инфекция: нелекувани (n = 42) и с предишно лечение (n=44). Липсата на ribavirin е свързана с

по-ниска честота на SVR (91%).

Simeprevir и Sofosbuvir

В рандомизирано проучване с умерен риск за грешка поради неясна последователност

на генериране и прикриване на схемата на разпределение, комбинацията simeprevir +

sofosbuvir е асоциирана с SVR при всичките 43 пациенти (100%), лекувани в продължение на

12 седмици, включително тези с цироза (n = 23); Честотата на SVR е по-ниска при 20

пациенти, лекувани в продължение на 8 седмици (75%).


В проучване с едно рамо, 21 пациенти, 95% от които получават 12 седмици ledipasvir-

sofosbuvir, постигат SVR; Проучването включва малък брой пациенти с цироза (n = 7) или с

предишно лечение (n = 8). В подобно проучване, проведено във Франция, 41 от 44 пациенти

(93%), които са лекувани в продължение на 12 седмици постигат SVR. В тези проучвания не са

докладвани сериозни нежелани реакции.


В рандомизираното проучване ASTRAL-1, при което рискът за грешка е нисък,

приемът на velpatasvir–sofosbuvir е свързан с SVR при всички 116 лекувани пациенти със и без

предишно лечение (100%), включително тези с цироза.

Генотип 5 и 6 HCV инфекция

Шест проучвания включват лица с HCV генотип 5 и/или 6 инфекция (Фиг. 41).


Тази комбинация води до висока честота на SVR при лица с генотип 5 (n = 41; SVR

95%) и генотип 6 (n = 25; SVR 96%) инфекции. Въпреки че броят на пациентите в тези

подгрупи е малък, честотата на SVR е висока при пациенти с предишна терапия (≥95%) и при

тези с цироза (89%).


При 1 рандомизирано проучване с нисък риск за грешка, пациентите с генотип 5 (n =

35) и генотип 6 (n = 41) инфекция постигат висока честота на SVR (съответно 97% и 100%)

след 12 седмици лечение; Само 1 пациент не постига SVR (смърт, несвързана с лечението).

Субпопулации

Пациенти с ХИВ-коинфекция

Антивирусните режими с директно действие, използвани за 12 или 24 седмици,

показват високи честоти на SVR (91% до 98%) и ниски нива на нежелани реакции (<10%).

Тези честоти са сходни с тези на пациентите без ХИВ. По-кратката терапия (8 седмици) е

оценена в 1 рандомизирано проучване на daclatasvir + sofosbuvir и води по-ниски нива на SVR

(76%), отколкото 12 седмичното лечение (97%).

80

Пациенти с декомпенсирана цироза

Сравнително малко пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване (например

тези с жълтеница, асцит, енцефалопатия или кръвоизлив от варицела) са включени в

клиничните изпитвания на DAA. Поради нарушения на метаболизма, NS3 протеазните

инхибитори не се препоръчват (simeprevir) или са противопоказани (paritaprevir или

grazoprevir) при пациенти с Child-Turcotte-Pugh клас B и C. Тези пациенти са лекувани в

проучвания на sofosbuvir + NS5A инхибитори, включително daclatasvir, ledipasvir, и velpatasvir.

В 1 рандомизирано проучване, приемът на velpatasvir–sofosbuvir в комбинация ribavirin в

продължение на 12 седмици е по-ефикасен от този на velpatasvir–sofosbuvir в продължение на

12 или 24 седмици; ribavirin обаче е свързан с по-голяма честота на преустановяване на

лечението поради нежелани събития. Във всички проучвания степента на сериозни нежелани

реакции е по-висока при пациентите с декомпенсирана цироза (10% до 52%), в сравнение с

общата популация HCV пациенти (<10%).

Пациенти след трансплантация на черен дроб

Четири проучвания оценяват DAA при пациенти, които са претърпели чернодробна

трансплантация. Като цяло, честотата на SVR, наблюдавана при тези проучвания, е сходна с

тази при пациенти без трансплантация. Въпреки това, пациентите с чернодробна

трансплантация и декомпенсирано чернодробно заболяване в следствие на рецидивираща HCV

инфекция, честотата на SVR е по-ниска (50% до 80%), а честотата на нежеланите реакции е по-

висока (16% до 75%) от тази, наблюдавана при пациенти с чернодробна трансплантация с

компенсирана цироза или тези с минимално чернодробно заболяване (6% до 21%).

Пациенти с хронично бъбречно заболяване

В 2 проучвания на пациенти с напреднала бъбречна дисфункция, включително тези,

които са подложени на хемодиализа, са съобщени високи честоти на SVR при инфектирани с

HCV генотип 1 пациенти. При едно проучване с нисък риск за грешка, приемът на grazoprevir-

elbasvir в продължение на 12 седмици води до SVR при 94% от пациентите (n = 111). В едно

по-малко проучване с умерен риск за грешка поради липса на група за сравнение, режимът на

paritaprevir–ritonavir–ombitasvir и dasabuvir е ефективен (90% SVR), но ribavirin, който се

използва при пациенти с инфекция с генотип 1а, е бил с лоша поносимост и приемът му е

преустановен поради нежелани реакции при 8 от 14 пациенти.

Основни изводи – кратко обобщение на основните изводи от наличната клинична

документация.

Заключения от данните за ефикасност и безопасност от проведените клинични

проучвания Девет основни фаза 3 проучвания (Endurance-1, -2, -3 и -4, Еxpedition-1, -2 и -4 и

Magellan-2) изследват ефикасността и безопасността на glecaprevir/pibrentasvir при широк

набор от пациенти с хронична хепатит C инфекция. Първичната крайна точка на тези

проучвания е SVR12, оценена чрез измерване на HCV RNA в log10 IU/ml 12 седмици след

последната доза. Приблизително 1600 пациенти са включени в тези основни проучвания.

Резултатите показват, че лечението с glecaprevir+pibrentasvir е ефикасно и с благоприятен

профил на безопасност при различни групи пациенти с хронична HCV инфекция:



Endurance-3: при нелекувани до сега пациенти с GT3 инфекция без цироза;

Endurance-4: при пациенти с GT4-6 инфекция, без цироза;

81

Еxpedition-1: при пациенти с инфекция GT1, 2 и 4-6, с цироза;

Еxpedition-2: при инфекция GT1-6 и коинфекция с HIV/HCV;

Еxpedition-4: при пациенти с GT1-6 инфекция с бъбречно увреждане;

Magellan-2: при пациенти без цироза, но с GT1-6 –инфекция, които са след

трансплантация на черен дроб или бъбрек.

Проучването Magellan-3 изчаква резултати.

Лечението на HCV-инфектирани пациенти с glecaprevir/pibrentasvir води до високи и

устойчиви нива на SVR12, независимо от предишно лечение и генотип.


поносимост при HCV-инфектирани пациенти.

Наблюдавани са ниски честоти на отклонение на лабораторни показатели, което

предполага че glecaprevir/pibrentasvir не налага мониториране на чернодрбоните функции.

Пациентите, получаващи glecaprevir/pibrentasvir имат сходна честота на НЛР с тази на

пациентите, получаващи плацебо.


медикаменти, като при повечето лекарства не се налага коригиране на дозата когато се

приемат едновременно.

Основни изводи от проведените метаанализи:

Метаанализът на Falade-Nwulia et al. показва, че оралните DAA режими са безопасни, с

добра поносимост и ефикасни при лечение на пациенти с HCV генотип 1 инфекция, особено

при пациенти без цироза.

В заключение, glecaprevir/pibrentasvir намира място в лечението на пациенти с

хронична хепатит C инфекция като проста, приемана веднъж дневно, краткотрайна,

пангетнотипна, без-IFN схема на лечение, която е високоефективна, с добър профил на

безопасност и с добра поносимост.


диагностициране, но ще добави нови възможности и алтернативи към лечението на пациенти с

HCV инфекция. Резултатите от основните клинични проучвания показват, че лечението с

glecaprevir+pibrentasvir е ефикасно и с благоприятен профил на безопасност при различни

групи HCV пациенти, включително тези с компенсирана цироза, хронично бъбречно

заболяване и инфекция с генотип 3.

Наличието на алтернатива като glecaprevir/pibrentasvir, която се приема веднъж дневно и

предлага проста, краткотрайна (8 седмици), пан-гетнотипна, без-IFN схема на лечение, която

освен това е с висока ефикасност, добър профил на безопасност и добра поносимост, би

подобрила сътрудничеството към лечение и би довела до по-добри резултати.

82

ОБОБЩЕНИЕ Maviret е фиксирана доза от два пангенотипни, директно действащи антивирусни

средства, glecaprevir (NS3/4A протеазен инхибитор) и pibrentasvir (инхибитор на NS5A),

насочени към няколко стъпки във вирусния жизнен цикъл на вируса на хепатит С.

Резултатите от проведените клинични проучвания, включващи Maviret, демонстрират

високи и устойчиви нива на устойчив вирусологичен отговор в 12-та седмица (SVR12) при

HCV-инфектирани пациенти, независимо от предишно лечение и генотип.

Лечението с Maviret е ефикасно при широк набор от пациенти с хронична HCV

инфекция.

Maviret предоставя по-кратка, 8-седмична, пангенотипна (GT1-6) терапия за по-

голямата част от хората, живеещи с вируса на хепатит С (HCV).

Maviret предоставя допълнителна възможност за лечение на пациенти с HCV, които

имат специфични проблеми при лечението, като тези с компенсирана цироза, хронично

бъбречно заболяване и генотип 3.


диагностициране, но ще добави нови възможности и алтернативи към лечението на пациенти с

HCV инфекция. Резултатите от основните клинични проучвания показват, че лечението с

glecaprevir+pibrentasvir е ефикасно и с благоприятен профил на безопасност при различни

групи HCV пациенти, включително тези с компенсирана цироза, хронично бъбречно

заболяване и инфекция с генотип 3.

Наличието на алтернатива като glecaprevir/pibrentasvir, която се приема веднъж дневно

и предлага проста, краткотрайна (8 седмици), пан-гетнотипна, без-IFN схема на лечение, която

освен това е с висока ефикасност, добър профил на безопасност и добра поносимост, би

подобрила сътрудничеството към лечение и би довела до по-добри резултати.

Представеният в този доклад лекарствен продукт MAVIRET (G/P) лесно приложим,

кратък, пангенотипен режим, който има следните предимства:

- Пангенотипен режим

- Без Ribavirin

- МAVIRET има две компоненти, които проявяват синергизъм помежду си и няма

риск от развитие на резистентност. (NS3 и NS5A инхибитори)

- Това води до постигане на 99% SVR (mITT) при пациентите без цироза от всички

генотипове, независимо от различните характеристики на пациентите

- Основно предимство на MAVIERT е и неговият метаболизъм - под 1% се екскретира

от бъбреците, останалото е билиарна екскреция. Оттук следва и изключително

безопасния профил на лекарствени взаимодействия

- MAVIREТ (G/P) за 8 седмици е най-подходящ режим за нелекувани пациенти без

цироза

- Интегриран анализ доказва 99% траен вирусологичен отговор (mITT) при

нелекувани пациенти без цироза от всички генотипове само за 8 седмици (релапс

при <1%)

- Висока ефективност на MAVIRET при всички генотипове и различни пациентски

профили

- 96–100%,( mITT) SVR за 8 седмици при наличието на негативни предиктори на

отговор от терапията, независимо от изходните характеристики

- 100% SVR за 8 седмици при HIV/HCV коинфектирани пациенти

- >96% (ITT, mITT) SVR при пациенти с компенсирана цироза

- 98% (100% mITT) SVR при пациенти с ХБН 4 и 5 степен

83

- Проучването MAGELLAN-1 скоро ще докаже и висок SVR при пациенти, лекувани

преди това с NS3 протеазен инхибитор, с протеазен инхибитор, но нелекувани с

NS5A

- MAVIRET има доказен профил на безопасност

- MAVIRET е проучван при над 2250 пациенти. Тези, които са довели до прекъсване

терапията са <1%.

- Повечето нежелани събития са умерени и тежестта им не се повишава при

пациентите с цироза

- Под 0.1% на сериозни нежелани събития са регистрирани при MAVIRET

- Няма клинично повишаване на нивото на ALT

- MAVIRET постига 97% SVR за 12 седмици при пациенти от всички генотипове (1-

6) без значение от различните характеристики на вируса. Има висока бариера на

резистентност, насочена срещу срещу повечето единични аминокиселинни

полиморфизми, включително и NS5A Y93H and NS3 Q80K

- Не е необходимо изходно изследване за влиянието на RAS (резистентност свързани

субституции).

- Режимът е с доказан профил на безопасен и много добра поносимост. Нежеланите

събития са подобни на тези при режимите, които съдържат нуклеозиден аналози от

клиничните проучвания

- MAVIRET постига 97% траен вирусологичен отговор при пациенти, инфектирани с

трудния за лечение с перорални средства генотип 3

- Maviret e eдинствената лечебна алтернатива на пациенти с ХБН 4-та и 5-та степен,

инфектирани с НСV.

84

III. Анализ на фармако-икономическите показатели на

лекарствения продукт Maviret 100 mg/40 mg филмирани таблетки

с международно непатентно наименование Glecaprevir/Pibrentasvir

Фармакотерапевтична група: директно действащо антивирусно средство, ATC код: все още

не е определен

Maviret е фиксирана доза от два пан-генотипни, директно действащи антивирусни

средства, glecaprevir (NS3/4A протеазен инхибитор) и pibrentasvir (инхибитор на NS5A),

насочени към няколко стъпки във вирусния жизнен цикъл на вируса на хепатит С.

1. Фармако-икономическият анализ включва систематичен преглед на публикувани

икономически анализи, съобразени с целевата пациентска популация, и използва някои

от следните аналитични техники:

1.1. анализ разход – ефективност;

1.2. анализ разход – полезност;

1.3. анализ разход – полза;

1.4. анализ разход – минимум;

Избраният метод за сравнителна оценка на здравната технология Maviret (GLE/PIB) и

терапевтичните алтернативи е икономически анализ от типа разход-ефективност (СЕА).

Предпочетеният метод за оценка на здравната технология е съобразен с публикуваните

препоръки, указанията на EUnetHTA и е подходящ за приложение относно начина на

измерване на здравните резултати в основните клинични изпитвания на GLE/PIB.

Резултатите от проведения анализ разход-ефективност са представени като

инкрементално съотношение на допълнителни разходи и здравни ползи на оценяваната

здравна технология GLE/PIB в сравнение с терапевтичните алтернативи.

В настоящия анализ са представени фармакоикономически оценки на терапевтични

алтернативи от други държави (таблица 41).

85

Таблица 41. Детайли от публикувани анализи за разход- ефективност

№ Автор, год. Страна Основни данни Пациенти Терапевтични алтернативи

1. Saab, S. et al., 2014 САЩ

Перспектива: здравна

Времеви хоризонт: до живот

Моделиране: модел на Марков

Дисконтиране: 3%

Анализ на чувствителност:

еднофакторен DSA WTP:

$50 000/QALY

GT1 ± HIV ± CIR първа

линия терапия

GT1 ± CIR втора линия

терапия

SOF + PR vs PR

SOF + PR vs BOC + PR

SOF + PR vs TEL + PR

SOF + PR vs SIM + PR

2. Pfeil, A. et al., 2015 Швейцария






еднофакторен DSA WTP: CHF

100 000/QALY

GT1 ± CIR първа и втора

линия терапия

SOF + PR vs PR



3. Hagan, L. et al., 2014 САЩ






еднофакторен DSA WTP:

$50 000/QALY

GT1, пациенти

неподходящи за реg IFN SOF + PR vs SOF + SIM

4. Rein, D. et al., 2015 САЩ



Моделиране: микросимулация


Анализ на чувствителност: DSA,

PSA

WTP: $50 000/QALY

GT1, GT2,GT3, GT4 ± CIR

първа и втора линия терапия

SOF + PR vs TEL (BOC) + PR

SOF + R vs TEL (BOC) + PR

SOF + SIM vs SOF + PR

5. Najafzadeh, N. et al., 2014 САЩ

Перспектива: социална


Моделиране: дискретна

симулация



еднофакторен DSA

WTP: $50 000/QALY

GT1, GT2, GT3, ± CIR първа

и втора линия терапия

SOF + DAC vs PR

SOF + LED + R vs PR


SOF + SIM vs BOC + PR

SOF + SIM vs SOF + PR

SOF + DAC vs BOC + PR

SOF + LED vs BOC + PR

SOF + R vs PR

6. Chhatwal, J. et al., 2015 САЩ Перспектива: здравна GT1, GT2, GT3, GT4 ± CIR SOF/LED vs OSOC (pegIFN

86


Моделиране: микросимулация




WTP: $50 000/QALY

първа и втора линия терапия based therapies)

7. Brogan, A. et al., 2014 САЩ







WTP: $50 000/QALY

GT1 ± CIR първа линия

терапия TEL + PR vs PR

8. Petta, S. et al., 2014 Италия






еднофакторен DSA,

мултивариантен PSA

WTP: €25 000/LYG

GT1 ± CIR първа линия

терапия



9. Leleu, H. et al., 2015 Франция




Дисконтиране: 2,5%

Анализ на чувствителност: DSA,

PSA

WTP: €40 000/QALY

GT1, GT2, GT3, GT4, GT5,

GT6 SOF + PR vs TEL + PR

10. Miguel, R. et al., 2015 Испания




Дисконтиране: не


едновариантен PSA

WTP: €40 000/QALY

GT1, GT2, GT3 SOF + PR vs PR

11. Gaultney J. et al, 2015 Холандия






GT1, GT4 ± CIR;

първа линия терапия

OMB+PAR+RIT+DAS vs.

SOF+PR

87


WTP: €35 000/QALY

12 NICE, 2017

Англия







GT1,2,3,4,5,6

GLE/PIB спрямо

OMB/PAR/RIT/DAS±RBV,

OMB/PAR/RIT + RBV,

SOF/LED, ELB/GRA, SOF/VEL,

SOF+RBV,

Използвани съкращения: SOF – sofosbuvir, PR – peginterferon alpha/ribavirin, BOC – boceprеvir, SIM – simeprevir, R – ribavirin, DAC – daclatasvir, GT– генотип, CIR –

цироза, TEL – telaprevir, HIV – СПИН, HCV – хепатит С вирус, DSA – детерминистичен анализ на чувствителността, PSA – вероятностен анализ на чувствителността,

WTP – желание за плащане, pegIFN – peginterferon, oSOC – old standart of care, LYG – live years gained, QALY – quality adjusted life year, LED – ledipasvir, OMB -

ombitasvir, PAR - paritaprevir, RIT - ritonavir, DAS – dasabuvir

88

2. Фармако-икономическият анализ взема предвид здравната перспектива за

институцията, която заплаща съответното лечение с публични средства, или

обществената перспектива.

Приложеният модел използва здравна перспектива и гледна точка на платеца

Национална здравноосигурителна каса.

Лекарствените продукти, използвани за лечение на хронична инфекция с хепатит С

вирус (HCV) при възрастни са 100% реимбурсирани. Следователно при включване на

лекарствения продукт в Приложение № 1 на Позитивния лекарствен списък лекарствената

терапия с Maviret 100 mg/40 mg филмирани таблетки ще е за сметка на бюджета на НЗОК,

т.е. лечението ще бъде изцяло финансирано чрез публични средства.

Цената на Maviret 100 mg/40 mg филмирани таблетки се изчислява, като се приемат

разходи на опаковка – цена на търговец на едро с ДДС без да е включена задължителната

остъпка от 10% в съответствие с условията, определени от НЗОК. Това се дължи на

разликата в цените на алтернативите, които са регистрирани в ПЛС (с които е смятано

настоящето бюджетното въздействие) и цените, които са обект на конфиденциално

договаряне между ПРУ и НЗОК. По тази причина анализът не излага най-достоверната

информация по отношение разходната ефективност на оценяваната здравна технология и

описаните алтернативи.

Следва да се отбележи, че като лекарствен продукт с ново международно

непатентно наименование, Maviret 100 mg/40 mg филмирани таблетки подлежи на

задължително договаряне на отстъпка по чл. 21, ал. 2 на Наредба № 10 от 24.03.2009 г. за

условията и реда за заплащане на лекарствени продукти по чл. 262, ал. 6, т. 1 и т. 2 от

ЗЛПХМ, на медицински изделия и на диетични храни за специални медицински цели,

както и на лекарствени продукти за здравни дейности по чл. 82, ал. 2, т. 3 от Закона за

здравето (обн., ДВ, бр. 24 от 2009 г.) като условие за включване на лекарствения продукт в

Позитивния лекарствен списък съгласно чл. 262, ал. 10 ЗЛПХМ.

3. Времевият хоризонт на фармако-икономическия анализ е такъв, че да позволява

надеждни и обосновани заключения относно оценката на разходите и резултатите в

сравнение с алтернативните технологии.

Избраният времеви хоризонт е до живот, като е съобразен с развитието на

заболяването, продължителността на живота и утвърдената практика в идентифицираните

съотносими анализи разход-ефективност, провеждани в други страни. Времевият хоризонт

е достатъчно дълъг, за да генерира идентифицирането и измерването на всички важни

здравни разходи и ползи.

4. Когато е необходимо да се екстраполират резултатите извън времевия хоризонт на

клиничните изпитвания, както и за оценка на резултатите в реалната практика се

използват различни модели.

Използван е директен анализ на данните за терапевтична ефикасност,

идентифицирани и измерени от клиничните изпитвания ENDURANCE- 1,2,3,4,

EXPEDITION-1, SURVEYOR-2, TURQUOISE-II, C-EDGE TN, ION-1,3, ASTRAL-1,

ASTRAL-3, FISSION, VALENCE, ASTRAL-2, ELECTRON-2, Study 1119, PEARL-I,

PEARL-III, PEARL-IV, SAPPHIRE-I.

Резултатите за терапевтична ефикасност са моделирани в кохорта от 1000 пациента,

като са екстраполирани данните от клиничните изпитвания за периода след седмица 12

(24) до края на времевия хоризонт.

89

Анализът на бъдещите разходи и здравни ползи се базира на модел на Марков,

включващ 8 здравни състояния: лека, хронична HCV инфекция (F0); лека, хронична HCV

инфекция (F1); умерена, хронична HCV инфекция (F2); умерена, хронична HCV инфекция

(F3); хронична HCV инфекция с компенсирана цироза; хепатоцелуларен карцином,

декомпенсирана цироза, чернодробна трансплантация. Моделът завършва с абсорбиращо

състояния - смърт.

В приложения модел са включени разходите за лекарствена терапия и мониторинг

със GLE/PIB и терапевтичните алтернативи. Това решение се предопределя от гледната

точка на платеца, НЗОК, който реимбурсира единствено разходите за лекарствена терапия,

но не и други преки или косвени здравни разходи. Болничното лечение на пациентите се

заплаща по клинични пътеки с фиксирани цени, независимо от лекарствената терапия,

което е предпоставка за елиминиране на разходите за болнично лечение от настоящия

модел, защото те са с аналогична стойност за всички компаратори. Използваният цикъл в

модела е едногодишен, като разходите за годишна терапия са изчислени на база

регистрираните дозови режими и референтни цени в ПЛС в България към януари 2018 г.

на GLE/PIB и сравнителните терапевтични алтерантиви SOF/LED, SOF/PR, ELB/GRA,

OMB/RAP/RIT/DAS/R и SOF/VEL.

5. Когато анализът е от гледна точка на обществото, се включват както директните

медицински разходи, така и индиректните.

Проведеният фармакоикономически анализ използва здравна перспектива и гледна

точка на платеца Национална здравноосигурителна каса.

6. Дисконтират се бъдещите разходи и резултати съответно с 5 %.

Съгласно препоръките на българското законодателство за фармакоикономически

проучвания, дисконтовият процент, използван за разходите и ползите, екстраполирани за

дадения времеви хоризонт е 5%.

7. Представят се ползите от здравната технология като крайни здравни резултати,

както следва:

година живот, съобразена с качеството (QALY);

Резултатите за терапевтична ефикасност на оценяваната здравна технология

GLE/PIB и компаратори са измерени и представени като спечелени години живот с добро

качество (QALY). Предпочетената мерна единица е съобразена с терапевтичния цикъл и

времевия хоризонт (до живот).

В таблица 4 по-долу са представени обобщените данни за ефикасност на

терапевтичните алтернативи за лечение на хроничен хепатит С в България, които

представляват съвременни комбинирани безинтерферонови терапии с висока степен на

терапевтична ефикасност (SVR 12>95%).

8. Провежда се анализ на чувствителността и се тества устойчивостта на резултатите.

Към анализа разход-ефективност е приложен вероятностен анализ на

чувствителността с 1000 вероятностни повторения (итерации) за 1000 пациенти,

генерирани чрез Монте Карло симулация. Вероятностният анализ е изразен чрез криви на

приемливата разходна ефективност при предварително зададен праг на благоприятна

разходна ефективност – ICER ≤ 36 000лв/QALY (3БВП на глава от населението в

90

България). В допълнение на вероятностния анализ е приложен и еднопосочен анализ на

чувствителността чрез торнадо диаграма.

9. Използва се стандартизираният инструмент за измерване на здравни състояния

(ползи) EQ-5D.

Методът за изчисляване на качеството на живот използва стойности за полезност на

здравното състояние чрез прилагане на EQ-5D.

10. Представят се всички данни в табличен или графичен вид.

Данните, представени от ПРУ са добре онагледени и ясно представени в табличен

или графичен вид.

11. Представят се всички резултати от анализа на ефикасността/терапевтичната

ефективност и безопасността и всички разходи между сравняваните здравни

технологии, както и инкременталното съотношение разход – ефективност (ICER)

Разходите за годишна терапия със GLE/PIB, месечни и годишни, са представени в

доклада.

Месечните и годишни разходи за лекарствени терапии с компаратори, включени

във фармакотерапевтичните препоръки и клиничната практика в България са представени

в доклада.

Резултатите от анализа разход-ефективност са представени като инкрементално

съотношение на допълнителни разходи и здравни ползи на оценяваната здравна

технология GLE/PIB в сравнение с терапевтичните алтернативи. Данните са представени в

доклада.

Проведеният вероятностен и еднопосочен анализ на чувствителността потвърждава

резултатите от детерминистичния анализ.

Обобщение

В заключение, glecaprevir/pibrentasvir намира място в лечението на пациенти с

хронична хепатит C инфекция като проста, приемана веднъж дневно, краткотрайна схема

на лечение, която е високоефективна, с добър профил на безопасност и с добра


От проведения фармакоикономически анализ може да се обобщи, че пангенотипната

терапия с Maviret демoнстрира по-висока стойност за QALY и по-нисък разход за пациент

спрямо терапевтичните алтернативи OMB/PAR/RIT/DAS/RBV, SOF/RBV, SOF/LED,

ELB/GRA и SOF/VEL при лечение на пациенти с HCV Генотип 1-6 инфекция.

Аргументирано НЗОК следва да изработи медицински критерии при назначаване на

терапията, както и да договори по-голяма отстъпка на основание чл. 21, ал. 2 на Наредба

№ 10. Във възможностите на НЗОК е да договори допълнителни условия с ПРУ за

91

споделяне на риска от преразход на финансовата рамка за лекарствените продукти за

домашно лечение, в която рамка попада и лекарственият продукт Maviret (GLE/PIB).

На база на изложеното по-горе, нашата препоръка е лекарственият продукт Maviret

(GLE/PIB) 100 mg / 40 mg филмирани таблетки да бъде включен в Позитивния лекарствен

списък – Приложение 1.

92

IV. Анализ на бюджетното въздействие

1. Анализът на бюджетното въздействие включва:

1.1. Епидемиология и терапия на заболяването, клинично

въздействие, икономическо въздействие;

Вирусът на хеапатит С е кръвен вирус, който най-често се предава по кръвен път

чрез употребата на инжекционни наркотици, споделяне на инжекционно оборудване,

повторна и неадекватна стерилизация на медицинско оборудване и трансфузия на

непроверена кръв и кръвни продукти. Инфекцията с хепатит С протича в повечето случаи

без сипмтоматика и диагностицирането става на късен етап, където инфекцията вече е

хронифицирала и често се стига до сериозно увреждане на черния дроб. Заболяването от

хепатит С често е съпътствано с появата на цироза и хепатоцелуларен карцином. Това

води до влошаване на качеството на живот на заболелите пациенти и тяхното

инвалидизиране.

През 2013 г. в световен мащаб са регистрирани приблизително 343 000 смъртни

случая, дължащи се на хепатоцелуларен карцином, причинен от хепатит С, което

представлява увеличение на смъртността със 73% спрямо 1990 г. (198 000 смъртни

случая). Също така през 2013 г. са регистрирани и 358 000 смъртни случая в резултат на

цироза. Това обуславя социалната значимост на хроничния хепатит С (HCV) за всички

страни по света.

Според представените данни (таблица 45), в България 1300/100 000 души (~1.5% от

населението) са HCV позитивни пациенти. 90% от тях са носители на HCV GT1b. Около 45

% от заболелите развиват хепатоцелуларен карцином. Заболеваемостта е 3,0/100 000 (~220

нови пациента годишно). Смъртността е 8,05/100 0000 души от HCV.

Таблица 45. Локални за България епидемиологични данни

Епидемиологичен параметър Стойност

HCV позитивни пациенти 1300/100 000

Хроничен хепатит С 85%

Умерена и тежка форма 45%

HCV GT1 90%

Развитие на цироза 10-20%

Декомпенсирана цироза 4%

Хепатоцелуларен карцином 1% - 4%

Смъртност 8,05/100 000

Заболяемост 3,0/100 000

93

Основните епидемиологични данни са представени на фиг. 40

Фиг.40 Български епидемиологични данни за HCV позитивни пациенти.

Посочените данни показват, че заболяването с хепатит С в България има

значими здравни и социални последици, заради спецификата на заболяването като

късното диагностициране и честото хронифициране, което води до трайната загуба на

трудоспособност и леталитет. В анализа е посочено, че здравната технология

glecaprevir/pibrentasvir (GLE/PIB) на медикамента Maviret ще доведе до промяна в

начина на диагностициране и лечение, тъй като няма да е необходимо генотипизиране.

Посочената препоръчителна доза Maviret е 300 mg / 120 mg (три таблетки от 100 mg /

40 mg), приемана перорално, веднъж дневно с храна.Също така е отбелязан и факта, че

приема на Maviret ще скъси периода на лечение средно от 12 на 8 седмици, което ще

доведе до по-бързото облекчение за пациента и неговите близки и ще има значими

финансови последици за финансиращите лица.

Остър хепатит С

1300/100 000 (108 990 пациента)

Излекуване ≈ 15% (14 532 пациента)

Хроничен хепатит С ≈ 85% (94 458 пациента)

Лека форма 55% (51 952 пациента)

Умерена

форма

Тежка

форма

Цироза 10% - 20% за 10 години

Декомпенсирана

цироза

4% годишно

Хепатоцелуларен

карцином

1% - 4% годишно

Смъртност

5% годишно

Общо 45%

(43 506 пациенти)

94

Към 25.01.2018 г. Maviret е показан за лечение на хроничен вирусен хепатит C,

като се реимбурсира в Англия, Ирландия, Германия, Италия, Испания, Швейцария,

Холандия, Австрия, Словения и Хърватска.

Гореизложените данни посочват здравната, социална и финансова значимост на

заболяването и необходимостта от адекватно, навременно и качествено лечение.

1.2. дизайн на анализа и методи: пациентска популация, терапевтичен

микс, времеви хоризонт, перспектива, описание на аналитичната рамка, входящи

данни, събиране и източници на данни, анализи, оценка на несигурността;

В представения анализ на бюджетното въздействие са включени броят на

пациентите и годишните им разходи за лечение от хроничен хепатит С. Финансовото

въздействие се определя като от допълнителните разходи, т.е. общата стойност на

разходите от въвеждане на новата технология, се извадят общите разходи, ако тази

технология не се въведе. Следователно финансовото въздействие върху бюджета се

определя в инкрементален план (нетно бюджетно въздействие или допълнително

бюджетно въздействие). Не е проведен анализ на чувствителността, поради факта че няма

да бъде информативен. Това се дължи на разликата в цените на алтернативите, които са

регистрирани в ПЛС (с които е смятано настоящето бюджетното въздействие) и цените,

които са обект на конфиденциално договаряне между ПРУ и НЗОК.

Изчисляването на допълнителните разходи се основава на следните фактори:

Разходите, направени за специализирани здравни услуги, в сравнение с цените за

лечение, по време на периода за анализ, са пренебрегнати, защото те имат

пренебрежимо малка стойност за всички разглеждани компаратори за лечение на

хроничен хепатит С.

Стойността на новата технология GLE/PIB е във връзка с групата пациенти, към които

е насочена технологията във всяка от съответните години, след като е взето решение за

използването й.

Намаляване на стойността на бюджетното въздействие на новата технология с

разходите, които ще бъдат напълно или частично заменени от GLE/PIB, както и всяко

вероятно увеличение на доплащанията от страна на пациентите.

Други разходи, свързани с оценка на технологията (разходи за проследяване на

пациентите, промяна в леглодните, разходи за консумативи, разходи за персонал,

разходи за медицински сестри, амортизация, пътни разходи, свързани с достъпа до

специализирани здравни услуги, административни разходи, разходи за загубена

производителност и др.) не са включени в настоящия анализ, защото не са налице

значителни разлики между конкуриращите се технологии от една страна и от друга-

методологично не са съвместими с възприетата перспектива на третата страна платец

(НЗОК).

Допълнителните разходи се изчисляват на базата на два сценария:

Сценарий 1 представя ситуация, в която здравната технология е въведена в

специализираното здравно обслужване и е реимбурсирана от НЗОК. Цените на

алтернативите са по Приложение 1 от реимбурсната листа към м. Януари 2018 г.

Сценарий 2 представя ситуация, в която здравната технология не е въведена в

95

специализираното здравно обслужване и реимбурсирана от НЗОК. Цените на

алтернативите са по Приложение 1 от реимбурсната листа към м. Януари 2018 г.

При изчисляването на разходите са включени всички възможни дозови режими за

прием на лекарствените алтернативи- 8, 12 и 24 седмици курс лечение.

В анализа се сравнява бюджетното въздействие от въвеждането на новата

технология glecaprevir/pibrentasvir (GLE/PIB), спрямо наличните технологии за лечение

EBV/GZR, SOF/LED, OMB/PAR/RIT/DAS/R, SOF/VEL. Входящите данни са за брой болни

пациенти за период от пет години и стойността на общите разходи за съответните терапии

при реимбурсиране и нереимбурсиране от НЗОК. Финансовото въздействие върху

бюджета на заплащащата институция се определя като от допълнителните разходи

(общата стойност на разходите от въвеждането на новата технология) се извадят общите

разходи, ако тази технология не бъде въведена.

Разходите за сравняваните лекарствени терапии в анализа са изчислени на база

регистрирани дозови режими и референтни цени в позитивен лекарствен списък (ПЛС) в

България към м. Януари 2018 г. на всички лекарствени продукти. Въздействието върху

бюджета се измерва с разликата между сценарий 1 и 2 във всяка от съответните години.

Година 1 е първата пълна календарна година след вземането на решение за въвеждане на

новата технология GLE/PIB.

Входящите данни, които са използвани в анализа са взети от редица източници,

които са коректно цитирани от заявителя.

Данните за нетно бюджетно въздействие на GLE/PIB за петгодишен период са

представени в доклада.

До края на времевия хоризонт общото бюджетно въздействие ще бъде постепенно

намалено и поради дефинитивния терапевтичен ефект на безинтерфероновите терапии-

излекуване на пациентите с хроничен хепатит С след 8-12-седмична терапия. Този ефект

без съмнение ще окаже влияние към намаляване на заболяемостта и болестността на

популационно ниво.

Според представените данни може да бъде обобщено, че след включване и

реимбурсиране на новата технология GLE/PIB от страна на НЗОК, общият разход за

лечение на хроничен хепатит С може да бъде намален за период от 5 години.

Авторите на доклада посочват изрично, че ПРУ ще спази всички нормативни

изисквания според НАРЕДБА № 10 за условията и реда за заплащане на лекарствени

продукти по чл. 262, ал. 6, т. 1 и т. 2 от Закона за лекарствените продукти в хуманната

медицина, на медицински изделия и на диетични храни за специални медицински цели,

както и на лекарствени продукти за здравни дейности по чл. 82, ал. 2, т. 3 от Закона за

здравето за предоставяне на съответните отстъпки на НЗОК при включване на новата

технология в ПЛС.

96

1.3. оценка на годишния брой на целевата популация ;

Очакваната пациентска популация варира през петте години на анализа.

Броят на пациентите е прогнозиран на база на следните по-важни допускания:

- заболеваемост от вирусен хепатит С в България 3/100 000 души;

- при 85 % от заболелите вирусът хронифицира;

- между 1 - 4 % от заболелите развиват хепатоцелуларен карцином;

- смъртността е 8.05/100 000 души;

1.4. оценка на годишния брой пациенти, при които ще се приложи

новата здравна технология ;

Прогнозираният брой пациенти, които ще се лекуват с новата технология,

ако тя бъде приета, е направен в бъдещ 5-годишен период.

1.5. оценка на актуалните годишни разходи на публични бюджетни

средства за лечение на пациентите ;

Разглежданите разходи са директни – разходи за реимбурсация съгласно

Приложение 1 от ПЛС към м.Януари 2018 г. В анализа са представени само

разходите за лекарствена терапия, поради това че НЗОК не покрива други преки

или косвени разходи (болничното лечение се заплаща на базата на клинични пътеки

с фиксирани цени). Допълнителните разходи се изчисляват на база на

представените два сценария.

1.6. оценка на разходите на публични средства за петгодишен период;

За базова година е взета година 1, която е първата пълна календарна година

след вземането на решение за въвеждане на новата технология за лечение на

пациенти с вирусен хепатитт С.

Разгледани са два сценария. Сценарий 1 представлява въвеждането на

здравната технология в специализираното здравно заведение, където е

реимбурсирана от НЗОК. Сценарий 2 представя ситуация, в която здравната

технология не е въведена в специализираното здравно обслужване и реимбурсирана

от НЗОК.

Анализът на бюджетното въздействие показва значително намаляване на

разходите за лечение на хроничен хепатите С при реимбурсиране на новата

технология GLE/PIB за петгодишен период.

Основните ключови предположения след посочените сценарии и анализи са,

че при въвеждане и реимбурсиране на новата технология за лечение на хроничен

хепатит С, ще доведе до значително намаляване на разходите за лечение от страна

на НЗОК.

1.7. резултати :

Анализът на бюджетното въздействие се измерва с разликите между сценарий 1 и 2.

Сравнението на разходите при реимбурсиране на GLE/PIB спрямо останалите здравни

технологии показва реализирането на значими финансови икономии на публичния платец

НЗОК. Посочените данни също показват, че лечението с новата технология GLE/PIB ще

доведе до намаляване в броя на дните за лечение на болните (излекуване на пациентите с

хроничен хепатит С след 8-12 седмична терапия), което също само по себе си ще

допринесе за намаляване на разходите за лечение. До края на времевия хоризонт общото

97

бюджетно въздействие ще бъде постепенно намалено и поради дефинитивния терапевтичн

ефект на здравната технологии .

Реимбусирането на Maviret от НЗОК, ще окаже положително здравно, социално и

финансово влияние при лечението на хроничен хепатит С.

1.8. заключения и ограничения ;

Според представените данни, заболяването от вирусен хепатит С има значими

здравни, социални и финансови последици. Bъвеждането на медикамента Maviret при

лечение на хронично болните пациенти от хепатит С като стойностно-ефективна

алтернатива е подходящо от гледна точка на бюджетното въздействие

Не е проведен анализ на чувствителността тъй като няма да бъде информативен

поради разликата в цените на алтернативите, които са регистрирани в ПЛС (с които е

смятано настоящето бюджетното въздействие) и цените, които са обект на

конфиденциално договаряне между ПРУ и НЗОК.

Моделът показва, че реимбурсирането на новата технология би довело до

значително намаляване на средствата за лечение от страна на платеца НЗОК.

V. ПРЕПОРЪКА

Инфекцията с вируса хепатит С е важен здравен проблем днес. По данни на СЗО около

150 милиона души в света са с хронична HCV инфекция. По данни за 2016 година,

заболяемостта от HCV в България е 1,18 случая/100 000 жители, а се приема, че ~1.5% от

населението са HCV позитивни пациенти, което представлява около 100 000 потенциални

пациенти. От друга страна имаме възможност да лекуваме и излекуваме трайно нашите

пациенти с краткотраен лечебен курс с перорални медикаменти, какъвто е и представеното

в този доклад лекарствено средство Maviret. По този начин прекъсваме неумолимата

верига от усложнения и прогресия, започваща с инфекция с вируса на хепатит С и

развиваща се през хроничен хепатит към напредваща фиброза, чернодробна цироза,

чернодробна недостатъчност и хепатоцелуларен карцином.

Представеният в този доклад лекарствен продукт MAVIRET (G/P) лесно приложим,

кратък, пангенотипен режим, който има следните предимства:

- Пангенотипен режим

- Без Ribavirin

- МAVIRET има две компоненти, които проявяват синергизъм помежду си и няма

риск от развитие на резистентност. (NS3 и NS5A инхибитори)

- Това води до постигане на 99% SVR (mITT) при пациентите без цироза от

всички генотипове, независимо от различните характеристики на пациентите

- Основно предимство на MAVIERT е и неговият метаболизъм - под 1% се

екскретира от бъбреците, останалото е билиарна екскреция. Оттук следва и

изключително безопасния профил на лекарствени взаимодействия

- MAVIREТ (G/P) за 8 седмици е най-подходящ режим за нелекувани

пациенти без цироза

- Интегриран анализ доказва 99% траен вирусологичен отговор (mITT) при

нелекувани пациенти без цироза от всички генотипове само за 8 седмици

(релапс при <1%)

98

- Висока ефективност на MAVIRET при всички генотипове и различни

пациентски профили

- 96–100%,( mITT) SVR за 8 седмици при наличието на негативни предиктори на

отговор от терапията, независимо от изходните характеристики

- 100% SVR за 8 седмици при HIV/HCV коинфектирани пациенти

- >96% (ITT, mITT) SVR при пациенти с компенсирана цироза

- 98% (100% mITT) SVR при пациенти с ХБН 4 и 5 степен

- Проучването MAGELLAN-1 скоро ще докаже и висок SVR при пациенти,

лекувани преди това с NS3 протеазен инхибитор, с протеазен инхибитор, но

нелекувани с NS5A

- MAVIRET има доказен профил на безопасност

- MAVIRET е проучван при над 2250 пациенти. Тези, които са довели до

прекъсване терапията са <1%.

- Повечето нежелани събития са умерени и тежестта им не се повишава при

пациентите с цироза

- Под 0.1% на сериозни нежелани събития са регистрирани при MAVIRET

- Няма клинично повишаване на нивото на ALT

- MAVIRET постига 97% SVR за 12 седмици при пациенти от всички генотипове

(1-6), без значение от различните характеристики на вируса. Има висока бариера

на резистентност насочена срещу срещу повечето единични аминокиселинни

полиморфизми, включително и NS5A Y93H and NS3 Q80K

- Не е необходимо изходно изследване за влиянието на RAS

- Режимът е с доказан профил на безопасен и много добра поносимост.

Нежеланите събития са подобни на тези при режимите, които съдържат

нуклеозиден аналози от клиничните проучвания

- MAVIRET постига 97% траен вирусологичен отговор при пациенти,

инфектирани с трудния за лечение с перорални средства генотип 3

- Maviret e eдинствената лечебна алтернатива на пациенти с ХБН 4-та и 5-та

степен, инфектирани с НСV

Тези негови предимства го включиха като предпочитан режим в Консенсуса на

Американската асоциация за изучаване на черния дроб от 21 септември 2017 г. На наскоро

завършилия конгрес на Американската асоциация за изучаване на черния дроб (ноември

2017 г.) MAVIRET беше представен като съвременно средство на първи избор при лечение

на хроничен хепатит С с доказана ефикасност и отличен профил на безопасност.

Описаните клинични проучвания потвърждават категорично водещото място на този

лекарствен продукт. Данните за неговата ефикасност и безопасност подкрепят ползите от

лечението с този нов лекарствен продукт. Налице е и положителен опит от страните от

Германия, Испания, Англия, Финландия, Дания и САЩ, където MAVIRET се изполва с

голям успех. Проф. Wedemayer от Германия представи на Националната конференция по

хепатология в София (8-9 декември 2018) своя опит за широкото успешно приложение на

Maviret при почти всички болни с НСV инфекция и без чернодробна цироза. Благоприятни

са също и анализа на фармако-икономическите показатели и анализа на бюджетното

въздействие.

Въз основа на направената подробна оценка на здравната технология на

MAVIRET, работната комисия предлага разглеждания лекарствен продукт Maviret

99

100 mg/40mg film-coated tablets за лечение на хроничен хепатит С да бъде включен в

Позитивния лекарствен списък на РБългария.

РЕШЕНИЕ на Комисията по оценка на здравните технологии от заседание,

проведено на 01.03.2018 г.

ПРИЕМА проекта на доклад за лекарствения продукт Maviret 100 mg/40 mg film-coated

tablets, заведен със Заявление № 3338/11.08.2017 г. в НЦОЗА и ПРЕПОРЪЧВА включване

на лекарствения продукт в Позитивния лекарствен списък.

100

Книгопис:

1. Кратка характеристика на продукта – Maviret

2. www.drugspider.com

3. Ashfaq UA, Javed T, Rehman S, Nawaz Z, Riazuddin S. (2011) An overview of HCV

molecular biology, replication and immune responses. Virol J. 8, 161.

4. Scheel TK, Rice CM. (2013) Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way

for highly effective therapies. Nat Med. 19(7): 837-849

5. Kim AY, Chung RT. (2009) Coinfection with HIV-1 and HCV--a one-two punch.

Gastroenterology. 137(3): 795-814

6. Strahotin CS, Babich M. (2012) Hepatitis C variability, patterns of resistance, and impact

on therapy. Adv Virol. 2012, 267483

7. Clausen LN. (2014) Factors associated with resolution and progression of HIV/hepatitis C

virus infection. Dan Med J. 61(4): B4838.

8. Thomas E, Gonzalez VD, Li Q, Modi AA, Chen W, et al. (2012) HCV infection induces a

unique hepatic innate immune response associated with robust production of type III

interferons. Gastroenterology. 142(4): 978-988.

9. Schulze zur Wiesch J, Ciuffreda D, Lewis-Ximenez L, Kasprowicz V, Nolan BE, et al.

(2012) Broadly directed virus-specific CD4+ T cell responses are primed during acute

hepatitis C infection, but rapidly disappear from human blood with viral persistence. J

Exp Med. 209(1): 61-75.

10. von Hahn T, Yoon JC, Alter H, Rice CM, Rehermann B, et al. (2007) Hepatitis C virus

continuously escapes from neutralizing antibody and T-cell responses during chronic

infection in vivo. Gastroenterology. 132(2): 667-678.

11. Micallef JM, Macdonald V, Jauncey M, Amin J, Rawlinson W, et al. (2007) High

incidence of hepatitis C virus reinfection within a cohort of injecting drug users. J Viral

Hepat. 14(6): 413-418.

12. Grebely J, Prins M, Hellard M, Cox AL, Osburn WO, et al. (2012) Hepatitis C virus

clearance, reinfection, and persistence, with insights from studies of injecting drug users:

towards a vaccine. Lancet Infect Dis. 12(5): 408-414.

13. Aitken CK, Lewis J, Tracy SL, Spelman T, Bowden DS, et al. (2008) High incidence of

hepatitis C virus reinfection in a cohort of injecting drug users. Hepatology. 48(6): 1746-

1752.

14. Grady BP, Vanhommerig JW, Schinkel J, Weegink CJ, Bruisten SM, et al. (2012) Low

incidence of reinfection with the hepatitis C virus following treatment in active drug users

in Amsterdam. Eur J Gastroenterol Hepatol. 24(11): 1302-1307.

15. Smith DB, Bukh J, Kuiken C, Muerhoff AS, Rice CM, et al. (2014) Expanded

classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and

genotype assignment web resource. Hepatology. 59(1): 318-327.

16. Hajarizadeh B, Grebely J, Dore GJ. (2013) Epidemiology and natural history of HCV

infection. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 10(9): 553-562.

17. Simmonds P, Bukh J, Combet C, Deleage G, Enomoto N, et al. (2005) Consensus

proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes.

Hepatology. 42(4): 962-973.

18. Neumann AU, Lam NP, Dahari H, Davidian M, Wiley TE, et al. (2000) Differences in

viral dynamics between genotypes 1 and 2 of hepatitis C virus. J Infect Dis. 182(1): 28-

35.

http://www.drugspider.com/

101

19. Фармакотерапевтично ръководство за лечение на гастроентерологичните

заболявания, Прието на заседание на НСЦРЛП, проведено на 28.01.2016 г.,

Протокол № 157/28.01.2016 г., достъпно на: http://www.ncpr.bg/images/ФТР-

Гастроентерологични%20заболявания.pdf.

20. Simonova M. The Challenge of Hepatitis C in Central and South Eastern Europe: Who is

at risk and how can patients gain access to effective screening, diagnosis and treatment?

EASL 2016

21. Световна здравна организация (WHO) - Guidelines for the screening, care and

treatment of persons with chronic hepatitis c infection; updated version - april 2016,

GUIDELINES, достъпно на:

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/205035/1/9789241549615_eng.pdf?ua=1

22. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. European Association for the

Study of the Liver.

23. NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH AND CARE EXCELLENCE Final appraisal

determination Sofosbuvir for treating chronic hepatitis C, available at:

https://www.nice.org.uk/guidance/TA330/documents/hepatitis-c-chronic-sofosbuvir-

id654-final-appraisal-determination-document2

24. Изисквания на НЗОК за извънболнично лечение на хроничен вирусен хепатит при

пациенти над 18 годишна възраст, в сила от 01.03.2017

25. Gane E, Poordad F, Wang S, Asatryan A, Kwo PY, Lalezari J, Wyles DL, Hassanein T,

Aguilar H, Maliakkal B, Liu R, Lin CW, Ng TI, Kort J, Mensa FJ. High Efficacy of ABT-

493 and ABT-530 Treatment in Patients With HCV Genotype 1 or 3 Infection and

Compensated Cirrhosis. Gastroenterology. 2016;151(4):651-9.e1.

26. Kwo P, Bennett, Wang S, et al. (2015) High SVR4 rates achieved with the next

generation NS3/4A inhibitor ABT-493 and NS5A inhibitor ABT-530 in non-cirrhotic

treatment-naïve and treatment-experienced patients with HCV GT3 infection

(SURVEYOR-II). Presented at the 66th Annual Meeting of the American Association for

the Study of Liver Diseases; November 13-17, 2015; San Francisco, California.

27. Ng T, Pilot-Matias T, Tripathi R, et al. (2016) Analysis of HCV Variants in the

MAGELLAN-I Study (Part 1): ABT-493 and ABT-530 Combination Therapy of

Genotype 1-Infected Pati ents Who Had Failed Prior Direct Acting Anti viral-Containing

Regimens. Presented at the 2016 AASLD Liver Meeting, Nov 11-15, Boston, MA.

28. Pilot-Matias T, Krishnan P, Schnell G, Tripathi R, Beyer J, et al. Resistance Analysis in

the MAGELLAN-I Study (Part 2): Glecaprevir/Pibrentasvir Therapy in HCV-Infected

Patients Who Had Failed Prior DAA Regimens Containing NS3/4A Protease and/or

NS5A Inhibitors. EASL 2017 Amsterdam, The Netherlands.

29. Poordad F. (2016a) Abstract #GS11. High efficacy of ABT-493 and ABT-530 in HCV

genotype 1 infected patients who have failed direct-acting antiviral containing regimens:

the MAGELLAN-I study. Presented at the EASL International Liver Congress, April 13-

17, Barcelona, Spain.

30. Poordad F, Pol S, Asatryan A, Buti M, Shaw D, et al. MAGELLAN-1, Part 2:

Glecaprevir/Pibrentasvir for 12 or 16 Weeks in Patients with Chronic HCV Genotype 1 or

4 and Prior Direct-Acting Antiviral Treatment Failure. EASL 2017 Amsterdam, The

Netherlands.

31. Foster GR, Gane E, Asatryan A, Asselah T, Ruane PJ, et al. ENDURANCE-3: Safety

and Efficacy of Glecaprevir/Pibrentasvir Compared to Sofosbuvir Plus Daclatasvir in

http://www.ncpr.bg/images/ФТР-Гастроентерологични%20заболявания.pdf

http://www.ncpr.bg/images/ФТР-Гастроентерологични%20заболявания.pdf

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/205035/1/9789241549615_eng.pdf?ua=1

https://www.nice.org.uk/guidance/TA330/documents/hepatitis-c-chronic-sofosbuvir-id654-final-appraisal-determination-document2

https://www.nice.org.uk/guidance/TA330/documents/hepatitis-c-chronic-sofosbuvir-id654-final-appraisal-determination-document2

102

Treatment-Naive HCV Genotype 3-Infected Patients Without Cirrhosis. EASL 2017

Amsterdam, The Netherlands.

32. Forns X, Lee S, Valdes J, Lens S, Ghalib R, et al. (2017) EXPEDITION-I: Efficacy and

Safety of Glecaprevir/Pibrentasvir for Treatment of Chronic Hepatitis C Virus Genotype

1, 2, 4, 5 or 6 Infection in Adults with Compensated Cirrhosis. EASL 2017 Amsterdam,

The Netherlands.

33. Rockstroh J, Lacombe K, Vianna RM, Orkin C, Wyles D, et al. Efficacy and Safety of

Glecaprevir/Pibrentasvir in Patients Co-infected With Hepatitis C Virus and Human

Immunodeficiency Virus-1: The EXPEDITION-2 Study. EASL 2017 Amsterdam, The

Netherlands.

34. Reau N, Kwo PY, Rhee S, Brown RS, Agarwal K, et al. MAGELLAN-2: Safety and

Efficacy of Glecaprevir/Pibrentasvir in Liver or Renal Transplant Adults with Chronic

Hepatitis C Genotype 1-6 Infection. EASL 2017 Amsterdam, The Netherlands.

35. Zeuzem S, Feld J, Wang S. (2016a) ENDURANCE-1: A Phase 3 Evaluation of the

Efficacy and Safety of 8- versus 12-week Treatment with Glecaprevir/Pibrentasvir

(formerly ABT-493/ABT-530) in HCV Genotype 1 Infected Patients with or without

HIV-1 Co-infection and without Cirrhosis. Presented at the 2016 AASLD Liver Meeting,

Nov 11-15, Boston, MA.

36. Kowdley K, Colombo M, Zadeikis N. (2016) ENDURANCE-2: Safety and Efficacy of

Glecaprevir/Pibrentasvir in Hepatitis C Virus Genotype 2-infected Patients without

Cirrhosis: a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Presented at the 2016

AASLD Liver Meeting, Nov 11-15, Boston, MA.

37. Asselah T, Heode C, Zadeikis N. (2016a) ENDURANCE-4: Efficacy and Safety of

Glecaprevir/Pibrentasvir (Formerly ABT-493/ABT-530) Treatment in Patients with

Chronic HCV Genotype 4, 5, or 6 Infection. Presented at the 2016 AASLD Liver

Meeting, Nov 11-15, Boston, MA.

38. Gane E, Lawitz E, Pugatch D. (2016b) EXPEDITION-4: Efficacy and safety of

glecaprevir/pibrentasvir (ABT-493/ABT-530) in patients with renal impairment and

chronic hepatitis c virus genotype 1 – 6 infection. Presented at the 2016 AASLD Liver

Meeting, Nov 11-15, Boston, MA.

39. Puoti M, Foster GR, Wang SMD, Gane E, Moreno C, et al. High SVR Rates With Eight

and Twelve Weeks of Pangenotypic Glecaprevir/Pibrentasvir: Integrated Efficacy

Analysis of Genotype 1-6 Without Cirrhosis. EASL 2017 Amsterdam, The Netherlands.

40. Dufour JF, Zuckerman E, Zadeikis N, Hezode C, Paik SW, et al. Safety of

Glecaprevir/Pibrentasvir in Adults With Chronic Genotype 1-6 Hepatitis C Virus

Infection: An Integrated Analysis. EASL 2017 Amsterdam, The Netherlands.

41. Gane E, Poordad F, Valdes J, Lin CW, Liu W, et al. Pharmacokinetics and Safety of

Glecaprevir/Pibrentasvir in Adults With Chronic Genotype 1-6 Hepatitis C Virus

Infection and Compensated Cirrhosis: An Integrated Analysis. EASL 2017 Amsterdam,

The Netherlands.

42. Pol S, Pockros P, Pugatch D, Brau N, Landis C, et al. Safety and Efficacy of

Glecaprevir/Pibrentasvir in Adults With Chronic Hepatitis C Virus Infection Genotype 1-

6 as a Function of Chronic Kidney Disease Stage. EASL 2017 Amsterdam, The

Netherlands.

43. Krishnan P, Schnell G, Tripathi R, Ng T, Reisch T, et al. Pooled Resisance Analysis in

HCV Genotype 1-6 Infected Patients Treated With Glecaprevir/Pibrentasvir in Phase 2

and 3 Clinical Trials. EASL 2017 Amsterdam, The Netherlands.

103

44. Kosloski M, Dutta S, Jiang Q. (2016a) Drug-Drug Interactions Between Direct Acting

Antivirals Glecaprevir (ABT-493) and Pibrentasvir (ABT-530) with Angiotensin II

Receptor Blockers Losartan or Valsartan. Presented at the 2016 AASLD Liver Meeting,

Nov 11-15, Boston, MA.

45. Kosloski MP, Dutta S, Ding B, Astryan A, Kort J, et al. (2016c) DRUG-DRUG

INTERACTIONS BETWEEN NEXT GENERATION DIRECT ACTING ANTIVIRALS

ABT-493 AND ABT-530 WITH DIGOXIN. S65.

46. Poordad F, Felizarta F, Wang S. (2016b) Abstract #SAT-157. High SVR rates with the

combination of ABT-493 + ABT-530 for 8 weeks in non-cirrhotic patients with HCV

genotype 1 or 2 infection. Presented at the EASL International Liver Congress, April 13-

17, Barcelona, Spain.

47. Gane E, Poordad F, Asatryan A. (2016c) Abstract #SAT-135. High efficacy and favorable

safety of ABT- 493 and ABT-530 co-administration for 12 weeks in HCV genotype 1-

infected patients with cirrhosis (SURVEYOR-I). Presented at the EASL International

Liver Congress, April 13-17, Barcelona, Spain.

48. Gane E, Lalezari J, Asatryan A. (2016a) Abstract #SAT-137. 100% SVR4 and favorable

safety of ABT-493 + ABT-530 administered for 12 weeks in non-cirrhotic patients with

genotypes 4, 5, or 6 infection (SURVEYOR-I). Presented at the EASL International Liver

Congress, April 13-17, Barcelona, Spain.

49. Wyles D, Eron J, Trinh R, Lalezari J, Wang C, et al. (2015) High SVR regardless of time

to suppression with ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV. Abstract submitted to

Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Seattle, WA.

50. Muir A. (2016) Abstract #PS098. High SVR rates with ABT-493 + ABT-530 co-

administered for 8 weeks in noncirrhotic patients with HCV genotype 3 infection.

Presented at the EASL International Liver Congress, April 13-17, Barcelona, Spain.

51. Kwo P. (2016a) Abstract #LBO1. 100% SVR4 with ABT-493 and ABT-530 with or

without ribavirin in treatment-naïve HCV genotype 3-infected patients with cirrhosis.

Presented at the EASL International Liver Congress, April 13-17, Barcelona, Spain.

52. Wyles D, Poordad F, Wang S, et al. (2016a) SURVEYOR-II, PART 3: EFFICACY AND

SAFETY OF GLECAPREVIR/PIBRENTASVIR (ABT-493/ABT-530) IN PATIENTS

WITH HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE 3 INFECTION WITH PRIOR

TREATMENT EXPERIENCE AND/OR CIRRHOSIS. Presented at the 2016 AASLD

Liver Meeting, Nov 11-15, Boston, MA.

53. Hassenein T, Wyles D, Wang S, et al. (2016) SURVEYOR-II, Part 4:

Glecaprevir/Pibrentasvir Demonstrates High SVR Rates in Patients With HCV Genotype

2, 4, 5, or 6 Infection Without Cirrhosis Following an 8-Week Treatment Duration.

Presented at the 2016 AASLD Liver Meeting, Nov 11-15, Boston, MA.

54. Kwo P. (2016b) Abstract #SAT-239. Safety of ABT-493 and ABT-530 co-administered

in patients with Genotype 1-6 infection: results from the SURVEYOR-I and

SURVEYOR-II studies. Presented at the EASL International Liver Congress, April 13-17,

Barcelona, Spain.

55. Falade-Nwulia O, Suarez-Cuervo C, Nelson DR, Fried MW, Segal JB, Sulkowski MS.

Oral Direct-Acting Agent Therapy for Hepatitis C Virus Infection: A Systematic Review.

Ann Intern Med 2017;166:637-648.

56. S. Saab, S. C. Gordon, H. Park, M. Sulkowski, A. Ahmed & Z. Younossi , Cost-

effectiveness analysis of sofosbuvir plus peginterferon/ribavirin in the treatment of

104

chronic hepatitis C virus genotype1 infection, Aliment Pharmacol Ther 2014; 40: 657–

675, available at: http://www.natap.org/2014/HCV/saab.sof.cost.eff.apt.2014opy.pdf

57. Pfeil A., Reich O., Guerra I., Cost-effectiveness analysis of sofosbuvir compared to

current standard treatment in Swiss patients with chronic hepatitis C. PLOS ONE, 2015,

vol. 10, no. 5, p. e0126984

58. Liesl M. Hagan, Mark S. Sulkowski, MD, and Raymond F. Schinazi, PhD, DSc - Cost

analysis of sofosbuvir/ribavirin versussofosbuvir/simeprevir for genotype 1 HCV in

interferon ineligible/intolerant individuals, Hepatology. Author manuscript; available in

PMC 2015 Jul 1., Published in final edited form as: Hepatology. 2014 Jul; 60(1): 37–45.,

Published online 2014 May 14. doi: 10.1002/hep.27151, PMCID: PMC4077973,

NIHMSID: NIHMS580575, 2014, available at:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4077973/

59. Rein, D. B., Wittenborn, J., Smith, B. "The cost-effectiveness, health benefits, and

financial costs of new antiviral treatments for hepatitis C virus." Clinical Infectious

Diseases 61.2 (2015): 157-168. Available in:

http://cid.oxfordjournals.org/content/61/2/157.full.pdf+html

60. Najafzadeh M, Andersson K, Shrank WH, Krumme AA, Matlin OS, Brennan T, Avorn J,

Choudhry NK, Cost-effectiveness of novel regimens for the treatment of hepatitis C virus,

Ann Intern Med. 2015 Mar 17;162(6):407-19. doi: 10.7326/M14-1152.

61. Chhatwal J, Kanwal F, Roberts MS, Dunn MA. , Cost-effectiveness and budget impact of

hepatitis C virus treatment with sofosbuvir and ledipasvir in the United States, Ann Intern

Med. 2015 Mar 17;162(6):397-406. doi: 10.7326/M14-1336, available at:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25775312

62. Anita J. Brogan1, Sandra E. Talbird1, James R. Thompson1, Jeffrey D. Miller2, Jaime

Rubin3, Baris Deniz3,1 RTI Health Solutions, Research Triangle Park, North Carolina,

United States of America, 2 RTI Health Solutions, Waltham, Massachusetts, United

States of America,3 Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, Massachusetts,

United States of America, Cost-effectiveness of Telaprevir Combination Therapy for

Chronic Hepatitis C, March 2014 | Volume 9 | Issue 3 | e90295, available at:

http://journals.plos.org/plosone/article/asset?id=10.1371/journal.pone.0090295.PDF

63. Salvatore Petta,1 Giuseppe Cabibbo,1 Marco Enea,2 Fabio Salvatore Macaluso,1

Antonella Plaia,2Raffaele Bruno,3 Antonio Gasbarrini,4 Antonio Craxı,1 and Calogero

Camma,1 on Behalf of the WEF Study Group, Cost-Effectiveness of Sofosbuvir-Based

Triple Therapy for Untreated Patients With Genotype 1 Chronic Hepatitis C,

HEPATOLOGY, Vol. 59, No. 5, 2014, available at:

http://www.natap.org/2014/HCV/hep27010.pdf

64. H Leleu,1 M Blachier,1 and I Rosa2, Cost-effectiveness of sofosbuvir in the treatment of

patients with hepatitis C, J Viral Hepat. 2015 Apr; 22(4): 376–383. Published online 2014

Sep 15. doi: 10.1111/jvh.12311, PMCID: PMC4406130, available at:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4406130/

105

65. San Miguel R, Gimeno-Ballester V, Blázquez A, Mar J. Cost-effectiveness analysis of

sofosbuvir-based regimens for chronic hepatitis C.Gut. 2015 Aug;64(8):1277-88. doi:

10.1136/gutjnl-2014-307772.

66. Gaultney, J. de Knegt RJ, Fassler, P.; Cost-Effectiveness of

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir and Dasabuvir for Patients With Chronic Hcv in the

Netherlands, Value in Health , Volume 18 , Issue 7 , A588

67. NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH AND CARE EXCELLENCE Final appraisal

determination Sofosbuvir for treating chronic hepatitis C, available at:

https://www.nice.org.uk/guidance/TA330/documents/hepatitis-c-chronic-sofosbuvir-

id654-final-appraisal-determination-document2

Documents

РЕЗЮМЕ - government.bg zdr.tehn... · 1 РЕЗЮМЕ на ДОКЛАД за оценка на здравна технология съгласно чл. 17, ал. 7 и във