がん研究がん研究 | 5受容体シグナル伝達‐続き PI 103 (2930) Inhibitor of PI3-kinase, mTOR and DNA-PK GSK 1059615 (4026) Potent PI3-kinase inhibitor BAG 956 (3606)

がん研究製品ガイド | 第2版

研究領域別目次：受容体シグナル伝達............................................................................................................3細胞周期とDNA損傷の修復................................................................................8細胞死と薬剤耐性...............................................................................................................12血管新生..................................................................................................................................................14浸潤と転移..........................................................................................................................................15

高品質ライフサイエンス試薬

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2 |

がん研究

緒言がんは、世界中の研究活動の主要なテーマです。遺伝的、非遺伝的、および環境的要因がその進行に影響を及ぼすことから多因子疾患と定義されることが多く、通常、長い年月をかけて比較的良性の細胞塊から悪性腫瘍に成長します。一般的に、この成長には、遺伝子変化の蓄積と無制御な成長を可能にする特異的性質の獲得などが含まれます。がん細胞に一貫して観察されるこの特色は、有力な論文において Hanahan と Weinberg により「がんのホールマーク」と名付けられました。このホールマーク（特徴）とは、増殖シグナル伝達の持続、回避と成長抑制、ゲノム不安定性、細胞死への耐性、および血管新生を誘発し転移させる能力です。

過去 10 年にわたるがん研究により、細胞の異常増殖の集合体としての初期の腫瘍の概念は、宿主組織の構造および腫瘍内微小環境の重要な要素、免疫機構の影響、腫瘍幹細胞の存在にまで拡大されてきました。さらに、腫瘍細胞内でエネルギー代謝を破壊する機序が解明されつつあります。がんのこのような確立された特徴と解明されつつある特徴とを念頭に置き、このたび「Tocris 社がん研究製品ガイド」が更新されました。

がんのこうした特徴が確立されるにつれて、悪性腫瘍の背後にある機序がより明確に理解され、新たな機序が明らかになりつつあります。がん研究者には、こうしたプロセスに関わる標的を特定し研究するため、絶えず変化する一連の薬理学的ツールが必要です。Tocris 社では、がん研究に用いる高品質なライフサイエンス試薬を提供しています。各項目で、その領域の主要製品を特集します。

ページ

受容体シグナル伝達 3

細胞周期と DNA 損傷の修復 8

細胞死と薬剤耐性 12

血管新生 14

浸潤と転移 15

略語一覧 17

関連資料 18

Tocris 社がん研究製品価格表 19

化学療法剤価格表 37

参考文献 38

Box Number Title Page

Box 1 Growth Factor Receptor Inhibitors 3

Box 2 PI3K/mTOR Inhibitors 5

Box 3 Raf-MEK-ERK Pathway Inhibitors 6

Box 4 Cell Cycle and Mitotic Checkpoint Inhibitors 8

Box 5 DNA Damage Checkpoint Inhibitors 10

Box Number Title Page

Box 6 p53-related Products 11

Box 7 Apoptosis, Autophagy and Proteasome Key Products 12

Box 8 Multidrug Resistance Key Products 13

Box 9 Angiogenesis Key Products 14

Box 10 Invasion and Metastasis Key Products 15

Key Cancer Research Products

目次

がん研究

www.tocris.com | 3

受容体シグナル伝達細胞のシグナル伝達経路は、正常な増殖、分化、生存、および移動を制御します。このシグナル伝達経路の調節異常が腫瘍形成の主要な要因となります。細胞表面における受容体の過剰発現もしくは変異によるシグナル伝達の調節の変化、又は成長因子、サイトカイン、もしくはステロイドホルモンの発現の変化が、がん細胞を増殖させ、実質細胞を招集し、腫瘍形成に加担させる主要な要素です。また、細胞内シグナルの構成要素の変異が、外部の抗増殖性／アポトーシス促進シグナルに反応を示さない経路を活性化させる可能性もあります。

受容体シグナル伝達Products by Category Page

Growth Factor Receptors

Broad Spectrum Protein Kinase Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21EGFR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24FGFR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25FLT3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25Insulin and Insulin-like Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27PDGFR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31TGF-β Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34VEGFR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Intracellular Signaling

Abl Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19Akt (Protein Kinase B) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19AMPK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19G-protein Signaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25Glycogen Synthase Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25Heat Shock Proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Histone Deacetylase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26MAPK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28MEK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29mTOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29PI 3-Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Protein Kinase D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Raf Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32RSK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33Sir2-like Family Deacetylases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33Sphingosine-1-phosphate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33Src Family Kinases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

Nuclear Receptors

Androgen Receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19Aromatase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Aryl Hydrocarbon Receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Estrogen and Related Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24Transferases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Iressa (3000)

Orally active, selective EGFR inhibitor

Sunitinib (3768)Potent VEGFR, PDGFRβ and KIT inhibitor

SU 5416 (3037)VEGFR inhibitor. Also inhibits KIT,

RET, MET and FLT3

TAK 165 (3599)Potent and selective ErbB2 inhibitor

AP 24534 (4274)Potent multi-kinase and pan-BCR-ABL inhibitor

Lestaurtinib (3395)JAK2, FLT3 and TrkA inhibitor

N

O

CF3

O

N

N

N

NHO

F3C N

N

N

NN

N

N

HN

F

Cl

O

ON

O

NH

NN

O

MeHO

OH

OH

NH

O

NH

NH

Me

NH

O

NEt2HN

F

OMe

成長因子受容体成長因子は、正常な生理学的条件では、増殖と細胞死とのバランスをとる役割を担っています。がんでは多くの場合、細胞の恒常性におけるこの役割が破壊されています。腫瘍細胞は、自らの生存のために成長因子を分泌し、非悪性細胞に腫瘍の成長を助けさせたり、免疫機構による検出を回避させたりすることが可能です。一般的に、多くのヒトのがんでは、受容体型チロシンキナーゼ（RTK）がシグナル出力の上方制御につながる変異および／又は変化により

Box 1：成長因子受容体阻害剤A full list of targets and related products are listed on pages 19-37


4 |

Growth factors

RTK RTK

ProliferationDifferentiationSurvivalMigrationDevelopment

Cell Cycle ArrestApoptosisDNA Repair

Apoptosis Cell Cycle Glucose Metabolism

Cell growth

p53

p85

RasRasRas

SOS

GDPGTPP P P

PGRB2

SRC SRCPTEN PDK1

Akt

RAF

MEK 1/2

ERK 1/2mTOR

4E-BP1S6K1

EIF4E

NF-κBMDM2 GSK-3β

AMPK

p90 RSK

p110

PI3K

PIP2 PIP3

AMP:ATP

図1：腫瘍形成に重要な細胞内シグナル伝達経路

影響されます。例えば、乳がんでは、多くの場合、HER2/Neu/ERBB2 遺伝子の増幅又は過剰発現が顕著です（図 2）。

HER2 は、上皮成長因子受容体（EGFR 又は ErbB1）、HER2（ErbB2）、ErbB3、および ErbB4 の 4 種類のメンバーから成るRTK の ErbB ファミリーの一員です。EGF に加え、EGFR も他の多くの成長因子と結合するのに対し、HER2 には可溶性リガンドがありません。しかし、HER2 はリガンドに結合する他の受容体とヘテロ二量体を形成します。ErbB のホモ二量体又はヘテロ二量体からの細胞内シグナル伝達は、PI3K と MAPK シグナル伝達経路を介して生じます（図 1）。EGFR 又は ErbB2 を選択的に標的にする薬剤（EGFR の例：イレッサ［#3000］、ErbB2 の例：TAK 165［#3599］）は臨床的に関連があり、ErbB ファミリーのシグナル伝達を研究するための重要なツール化合物です（Box 1）。ErbB 阻害剤と、インスリン様成長因子受容体（IGF1R）又は肝細胞成長因子受容体（c-MET）のような受容体に対する阻害剤を結合させることにより、複数のがんで生じる選択的標的薬剤に対する耐性を克服する可能性があると考えられます。

臨床的に関連性がある阻害剤には個々の RTK 又は RTK ファミリーに選択的なものがある一方、複数の受容体を標的にすることにより有効性が明らかになった阻害剤もあります。その例として、PDGFRβ、VEGFR、FLT3、および RET を特に標的にするスニチニブ（#3768）があります。レスタウルチニブ（#3395）のような他の化合物は、受容体と細胞内キナーゼの両方を標的とするさらに広範囲に対応する阻害剤です（Box 1）。

細胞内シグナル伝達がん原遺伝子として最初に解明するべき細胞内キナーゼの 1 つに、PI3K と MAPK 経路両方の上流の媒介物質である c-Src が挙げられます。c-Src 活性の上昇は、膵臓がんを含む多くの消化管がんを引き起こします。Src キナーゼファミリー（Src、Fyn、Yes、Lck、Lyn、Hck、Fgr、および Blk）は非受容体型チロシンキナーゼであり、成長因子受容体、サイトカイン受容体、G タンパク質共役型受容体

（GPCR）、およびインテグリンの細胞内ドメインと相互作用します。Src キナーゼの活性は、ホスファターゼ、アダプタータンパク質と

リガンド結合時に受容体型チロシンキナーゼ（RTK）の二量体化が起こり、各受容体のチロシンキナーゼが活性化され、自己リン酸化に至る。RTKの細胞質内ドメインにあるリン酸化残基は、GRB2のようなアダプタータンパク質に結合するか、又はpI3Kのp85サブユニットに直接結合してPI3Kシグナル伝達を惹起する。SOSとRasの活性化はMAPKシグナル伝達の誘導を媒介する。両方の経路は様々な細胞過程に影響を及ぼすため、がん研究における主要な研究対象となっている。

がん研究

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受容体シグナル伝達‐続き

PI 103 (2930)Inhibitor of PI3-kinase, mTOR and DNA-PK

GSK 1059615 (4026)Potent PI3-kinase inhibitor

BAG 956 (3606)Dual PI3-kinase and PDK1 inhibitor

PF 4708671 (4032)S6K1 inhibitor

Torin 1 (4247)Potent and selective mTOR inhibitor

KU 0063794 (3725)Selective mTOR inhibitor

N

NN

CN

N

N

N

SHN

O

O

N

N N

N

O

N

O

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OMe

NNN

N

NHN

CF3

N O

N

N

N

O

OH

N

NN

ON

N

O

CF3

の結合、およびプロテアソーム分解により制御されます。

PI3K は多くの細胞種において成長と生存に不可欠な経路です。この経路は、高頻度で変異が起こる腫瘍抑制遺伝子 PTEN の不活性化により、がん細胞において頻繁に活性化されます。近年、PI3Kの触媒サブユニット p110α（PIK3CA）の変異により、PI3K 活性の機能獲得が誘導されることが明らかになりました。既知の PI3K の触媒サブユニット遺伝子の中で、PIK3CA はがん細胞中で変異している唯一の遺伝子です。PI3K 経路の下流の構成要素をコード化する遺伝子の変異による PI3K の異常な活性化は、リンパ腫（p85 PI3K 制御サブユニット）、神経膠腫（PTEN）、乳がん（S6K1）、および胃がん（Akt1）のような悪性腫瘍の成長につながります。

腫瘍の代謝において、PI3K 経路を介したシグナル伝達は特に重要です。Akt1（タンパク質キナーゼ B）は PI3K シグナル伝達の主要な媒介因子であり、解糖系を刺激し、細胞の成長を促進し、オートファジーを阻害します。AMPK は Akt1と対照的に作用し、AMP 対 ATP比が上昇した場合や低酸素状態の場合にエネルギーセンサーとして機能し、エネルギー負荷の下で活性化します。AMPK が活性化すると mTOR が阻害され、オートファジーが誘導されます。多くの場合、腫瘍細胞では AMPK シグナル伝達が抑制され、正常であればAMPK により行なわれる、酸化代謝への移行が破壊されます。

mTOR は、Akt と AMPK の両方の下流で機能し、インスリンシグナル伝達、栄養分の感知、分裂促進シグナル伝達などの多くの経路のシグナル伝達を調整する重要な役割を担っています。Torin 1

（#4247）や Torin 2（#4248）のような新規の ATP 競合 mTOR阻害剤は、がん細胞生物学における mTOR/PI3K 軸の機能を解明するうえで有用であることがわかってきています（Box 2）。

上述のように、がん細胞では代謝が頻繁に変化します。酸化的リン酸化から解糖系への転換によりATP が急速に産生されることは、ワールブルク効果として知られています。このように、PI3K 経路は、腫瘍の代謝に関わる重要なシグナル媒介因子として役割を果たすことにより、がん細胞の成長・増殖シグナルと代謝の変化の両方を恒常化させています。

がんの治療介入のために幅広く研究されてきたもう一つの主要な経路は MAPK 経路です。MAPK は、様々な細胞機能を制御するセリン・スレオニンキナーゼです。哺乳類には ERK1/2、p38、JNK、および ERK5/BMK1 の 4 種類の MAP キナーゼカスケードがあります。ERK を含む MAPK 経路は、成長因子からのシグナルを変換し、多くの細胞種の分化と増殖を制御する鍵となっています。この 4 種類のカスケードの重要な構成要素が変異すると、様々ながんが引き起こされます。このため、Ras-Raf-MEK-ERK カスケードに関わる分子を標的とした阻害剤は、重要な治療薬になる可能性があります。

Ras は低分子量 GTP 分解酵素であり、大部分のがんで変異の活性化の対象となります。大腸がんと膵臓がんでは K-Ras 変異、黒色腫では N-Ras 変異、子宮頚がんと膀胱がんでは H-Ras 変異が一般的です。こうした変異は、リガンド‐RTK 結合がない状態でのRas の活性化を可能にし、誘発因子のない状態で細胞反応を誘導します。Ras の上流因子であるプレニルトランスフェラーゼ（FTaseと GGTase I）は Ras と細胞膜との結合と関連し、活性を減少させる低分子の標的となります。

Raf キナーゼは GTP 結合 Ras によって活性化され、成長因子の刺激に対して細胞膜に招集されます。Raf ファミリーには、A-Raf、B-Raf、および c-Raf の 3 種類のメンバーがあります。B-Raf タンパ

Box 2：PI3K/mTOR阻害剤A full list of targets and related products are listed on pages 19-37


6 |

MEK の下流のエフェクターとして ERK ファミリーメンバーを標的にする阻害剤の数は限られています。FR 180204（#3706）は市販されている数少ない ERK1と ERK2 の阻害剤の 1 つです。関連する MAPK 経路では、XMD 8-92（#4132）が ERK5 に高い選択性を示す阻害剤です。ERK5 は、MEK5 により選択的に活性化され、in vitro で腫瘍細胞の増殖を阻害し、in vivo では腫瘍に関連する血管形成を阻害することが明らかとなっています。p38 MAP キナーゼと JNK に関与する他の MAP キナーゼ経路の阻害剤が、がんの治療に有用である可能性を示すエビデンスが増加しつつあります。複数のがんで、この 2 つのキナーゼの活性化が細胞死の抑制につながっています。例えば、p38αのリン酸化の増加とリンパ腫、神経膠腫、肺がん、乳がん、および甲状腺がんなどの悪性腫瘍とに相関があることが明らかとなっています。同様に、造血細胞において白血病関連の Bcr-Abl タンパク質による JNK 経路の活性化が観察されています。

t（9,22）の転座により生じるがん遺伝子の Bcr-Abl 融合タンパク質は、慢性骨髄性白血病の発症につながり、チロシンキナーゼ阻害剤による標的化に成功しました。大部分の患者が、最先端の治療薬であるイマチニブ、ダサチニブ、又はニロチニブに反応を示しています。ポナチニブ（AP 24534、#4274）などのより最新のAbl キナーゼ活性に対する広域スペクトルの阻害剤により、BCR-ABLT3151 のような Bcr-Abl の変異型を克服するための知見が得られる可能性があります。一方、Src と Abl キナーゼとの両方の阻害剤であるボスチニブ（#4361）は、乳がんと大腸がんの細胞の増殖と移動を制御することが示されました。

PI3K と MAPK シグナル伝達に加え、細胞の成長と増殖に関わる経路をはじめとする他の複数のシグナル伝達経路が、がんの進行

ク質の変異の活性化は、皮膚がん、甲状腺がん、卵巣がんおよび膵臓がんなどの広範囲ながんを発生させます。黒色腫では BRAFが最も変異する頻度が高い遺伝子であり、悪性黒色腫の 65％以上で BRAF 変異が認められます。このBRAF の変異には、恒常的に活性化したキナーゼである B-RafV600E タンパク質を生成するミスセンス置換が多く含まれます。

Raf を介したシグナル変換は、14-3-3 や Hsp90 のような、がん研究に重要な数々のタンパク質にも依存しています。Hsp90（90 kDa熱ショックタンパク質）は分子シャペロンであり、タンパク質の折り畳みや多数の「クライアント」タンパク質の品質管理を助け、Hsp70のような他のシャペロンと協力して機能します。注目に値する他の腫瘍関連のクライアントには、エストロゲン受容体と p53 などがあります。Hsp90 は、変異した腫瘍形成タンパク質を安定化することにより、ある種の腫瘍細胞において重要な役割を果たしています。

分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ又は MAP2K としても知られる MEK は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼであるERK の活性化に必要なチロシン残基とスレオニン残基の両方をリン酸化する 2 つの特性を持ったキナーゼです。これまでにこのキナーゼの腫瘍形成変異の報告はほとんどないにもかかわらず、がんにおいて MAPK 経路が頻繁に活性化されているため、MEK は治療の対象として幅広く研究されてきました。臨床試験に入った初めての小分子 MEK 阻害剤は、PD 184352（#4237）です。以来、さらに効果の高い類似物である PD 0325901（#4192）が開発されてきました（Box 3）。この両方の化合物は、MEK の ATP 結合ポケットに隣接するアロステリック部位を標的にしています。この阻害機序から、高い選択性を持ったこれら 2 つの化合物が開発されました。

GDC 0879 (4453)Potent B-Raf inhibitor

SB 590885 (2650)Potent B-Raf inhibitor

FR 180204 (3706)Selective ERK inhibitor

XMD 8-32 (4132)Selective ERK5/BMK1 inhibitor

PD 0325901 (4192)Selective inhibitor of MEK1/2

Bosutinib (4361)Dual Src-Abl inhibitor; antiproliferative

N

N N

NO

HN

N

OH

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O

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N

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N

N

N

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F

IF

F

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OHOO

OH

HN

NO

NHON

N

Box 3：Raf-MEK-ERK経路阻害剤A full list of targets and related products are listed on pages 19-37

がん研究

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受容体シグナル伝達‐続き

に関わっていることが明らかになってきました。Wntタンパク質は、胚形成期や成人組織内における分化、細胞移動、および増殖といった様々な発達段階を制御する分泌性糖タンパク質です。Wnt はがん原遺伝子であることが知られており、腫瘍形成と転移を促進します。TGF-βは複数の経路に関わるシグナル伝達分子であり、細胞の接着、分化、運動、細胞死を引き起こします。TGF-β/SMAD経路の破壊は数多くのヒトのがんに関連し、通常は TGF-β受容体IIの変異を不活性化します。

スフィンゴシンキナーゼとスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は細胞の成長にも関与しています。スフィンゴシンキナーゼには、SPHK1と SPHK2の 2つのアイソフォームが存在し、スフィンゴシンから主要なスフィンゴ脂質であるS1P への転換を媒介します。S1Pと成長因子シグナル経路との間には多くの相互作用が存在し、S1Pを腫瘍形成と血管形成の制御に結び付けます。例えば、VEGFR-2に結合したVEGFRは、PKC を介した SPHK1の活性化を誘導し、その結果 S1Pを介した Ras の活性化を招き、Ras-Raf-MEK-ERK1/2シグナル伝達の活性化の結果、血管形成が起こります。スフィンゴシンキナーゼを阻害したり、S1P 受容体に拮抗したりする薬剤は、がん細胞に観察される過剰増殖、移動、および炎症の表現型を低減させるという意味で関心を集めています。

ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、ヒストンやヒストン以外のタンパク質のリジン残基からアセチル基を除去する反応を触媒する酵素のグループで、この反応により転写抑制を引き起こします。

一般的には単独では活動せず、pRb-E2Fや mSin3Aのような多タンパク質の大きな複合体を構成して機能します。これらの複合体は、核内ホルモン受容体を含む他のシグナル伝達機構と共に、重要な転写制御経路に介在しています。

核内ホルモン受容体核内受容体は標的遺伝子上の配列特異的なプロモーター要素と結合し、遺伝子の発現量を増加させます。こうした受容体の発現パターンの変化は様々ながんにつながります。

アンドロゲン受容体（AR）は前立腺がんで発現することの多い核内ホルモン受容体で、前立腺がんの約 80 ～ 90％はアンドロゲン依存性です。ARの活性化は前立腺がん細胞の成長と分化を促進し、ARシグナル伝達は乳がんにも関係します。さらに、アンドロゲン受容体の転写活性は成長因子により影響される可能性があり、アンドロゲンの非存在下でも前立腺がん細胞の増殖を促進します。以上より、抗アンドロゲン剤が前立腺がんの治療に使用される可能性があります。

エストロゲンも乳がんの成長に重要な役割を果たしており、乳がんでは多くの場合、エストロゲンシグナル伝達経路が調節不全になります。そのため、エストロゲンに関連した乳がん発症の機序もがん治療の標的となっています。例えば、アロマターゼはエストロゲンの生合成に関わるCYP450 酵素です。エストロゲンは乳がんと卵巣がんの成長に必要なため、アロマターゼ阻害剤はエストロゲン濃度を低下させることにより、抗がん活性を示します。

アリール炭化水素受容体（AHR）は、リガンド結合時の遺伝子発現量の変化を誘導する細胞基質の転写因子です。腫瘍由来のリガンドのAHRへの結合は、抗腫瘍免疫反応を抑制し悪性腫瘍の成長を引き起こすため、AHRシグナル伝達はがんに関係します。

がん細胞において調節不全となり得る様々なシグナル伝達機序が存在することは明らかです。こうした鍵となる受容体とシグナル伝達分子を選択的経路阻害剤を使用して対象とすることにより、がん研究者は、がんの主要なホールマークとそれが腫瘍形成に及ぼす影響を研究することが可能です。

図2：ヒト乳がん組織のErbB2/Her2

ヒト乳がん組織のパラフィン包埋切片で検出されたErbB2発現。通常、乳がんではERBB2/HER2遺伝子が増幅又は過剰発現する。ウサギ抗ヒトリン酸化ErbB2アフィニティ精製ポリクローナル抗体（R&D Systems社、#AF4438）を用いて受容体を茶色に染色して可視化した。ヘマトキシリンは青色で対比染色している。


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細胞周期とDNA損傷の修復がん細胞は、増殖シグナル伝達の維持だけでなく、細胞増殖を阻害する腫瘍抑制機序を回避できなければなりません。通常、細胞分裂は特定の条件下でしか起こらない厳重に制御されたプロセスです。細胞周期は細胞分裂に不可欠であり、そのためその進行を

細胞周期とDNA損傷の修復Products by Category Page

ATM & ATR Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Aurora Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Casein Kinase 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21Casein Kinase 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21Cdc25 Phosphatase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21Cell Cycle Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21Checkpoint Kinases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21Cyclin-dependent Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22DNA-dependent Protein Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23Kinesin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Methyltransferases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29p53 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30Polo-like Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Poly(ADP-ribose) Polymerase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Telomerase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34Chemotherapeutics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

(R)-CR8 (3605)Dual cdk1/cdk5 inhibitor. Also inhibits CK1

Ro 3306 (4181)Cyclin-dependent kinase (cdk) 1 inhibitor

SNS 032 (4075)Potent cdk2, cdk7 and cdk9 inhibitor

Monastrol (1305)Selective inhibitor of mitotic kinesin Eg5

AZ 3146 (3994)Potent and selective Mps1 inhibitor

GW 843682X (2977)Selective inhibitor of PLK1 and PLK3

CCT 137690 (4291)Potent pan-Aurora kinase inhibitor

N

OS

N

S HN

NH

O

S

NO

NH

N

S

NN

NN

HN

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N

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N NH

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N

NO

N

N N

NO

NH

OMe

O

N

Box 4：細胞周期と有糸分裂チェックポイント阻害剤A full list of targets and related products are listed on pages 19-37

制御する分子は、がん研究者の大きな関心の的となっています。

細胞周期と有糸分裂サイクリン依存性キナーゼ（cdk）は、その調節サブユニットであるサイクリンと協力し、G1期、S 期、G2 期、および有糸分裂（M）期の4段階を通して細胞周期の進行を制御します（図3）。cdkは恒常的に発現し、Wee1や Cdc25ホスファターゼなどの複数のキナーゼとホスファターゼにより制御されています。cdk活性の誤制御は、予定外の増殖や、ゲノムや染色体の不安定性を誘発し得るため、こうした制御は不可欠です。cdk 阻害剤は、CDK1/ サイクリン Bが介在するG2/M 期のような主要な移行点で細胞周期停止を誘導することができます。

有糸分裂中に少数のキナーゼが複雑な一連の事象を調整します。特に、オーロラキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ（cdk）、およびポロ様キナーゼ（Plk）は、高い忠実度で染色体が確実に娘細胞に分かれるよう連携します。不適切な染色体の分離は細胞の機能に大きな影響を及ぼします。生存能力の低下はもとより、ゲノムの不安定性と異常な細胞分裂を通してがん化につながることがあります。「有糸分裂細胞死］（有糸分裂機構の混乱により生じる一種の細胞死）として知られるプロセスは、潜在的な腫瘍細胞を取り除くことによりがん化のリスクを限定する役に立ち、結果として遺伝的不安定性への悪影響を低減します。

オーロラキナーゼとPlk は、染色体分離におけるその役割から、

がん研究

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細胞周期とDNA損傷の修復‐続き

図3：細胞周期の進行とDNA修復

有糸分裂の進行に密接に関わっています。PLK1 は、Wee1 の分解とサイクリン B/CDK1 の活性化を誘導することにより有糸分裂の開始を促し、染色体分離と細胞質分裂において付加的な役割を担っています。PLK2 と PLK3 はチェックポイント介在性の細胞周期停止に関わり、遺伝的安定性の確保に役立っています。オーロラ Aは、中心体の成熟と紡錘体形成に関わっており、多くのヒトのがんで過剰発現します。オーロラ B は、他の有糸分裂プロセスの中でも、とりわけ紡錘体形成チェックポイントと細胞質分裂に関わります。したがって、こうした酵素の阻害剤は、主要な有糸分裂プロセスを阻害し、細胞分裂を中止させます。

Cyclin A Cyclin E

Cyclin B

Spindle assembly

Chromosome condensation

Centrosome duplication

Cytokinesis

Spindle assembly checkpoint (SAC)

DNA damage checkpoint

DNA damage checkpoint

DNA damage

M

G2

G0

G1

S

DNA replication

p53 p53ATM ATR

MPS1 Aur B

CHK2 CHK1

CDK1

CDK1 PLK1

p21 p21

CDK2 CDK2

CHK2 ATM

DSBs

SSBs

CHK1 ATRCyclin A Cyclin E

CDK1

Mitotic progression

Mitotic exit

Cdc25CCdc25A

CDK4,6 CDK2

pRb

有望な治療標的として研究されている他の有糸分裂紡錘体関連のタンパク質に Eg5 と Mps1 があります。有糸分裂キネシンであるEg5 は、二極性紡錘体形成に欠かせない運動タンパク質であり、モナストロール（#1305）のような化合物により Eg5 を阻害すれば、有糸分裂停止につながります（Box 4）。Mps1（単極紡錘体 1）は、紡錘体形成チェックポイントに関わる有糸分裂チェックポイントキナーゼであり、そのポイントで正確な染色体分離を行います。in vitro で Mps1 を阻害することによりがん細胞の生存能力が低下することが示され、Mps1 が有糸分裂紡錘体に関わる新たな有望な治療標的であることが示唆されます。

細胞周期の特定のポイントでDNAの損傷は感知され修復される。このプロセスは、DNA損傷センサーであるATMとATRキナーゼにより開始される。チェックポイントキナーゼChk1とChk2が、G1期とG2期のDNA損傷チェックポイントを活性化するシグナル伝達カスケードを起動する。紡錘体形成チェックポイント（SAC）は、すべての染色体が紡錘体上に正しく配置されるまで有糸分裂後期を遅延させ、異数性を回避する。オーロラキナーゼB（Aur B）、PLK1、およびMps1などのキナーゼは、細胞周期の様々な制御ポイントで影響を与える。（SSB＝一本鎖切断、DSB＝二本鎖切断）


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は継続し、細胞死に至るからです。

網膜芽細胞腫タンパク質（pRb）やp53などの重要な「ゲートキーパー（門番）」タンパク質も、DNA 損傷や成長抑制シグナル、又は酸化ストレスに反応して細胞周期の進行を妨げます。ATM や ATR と同様に、p53 は低酸素状態や DNA 損傷を含めた細胞ストレスに応えて活性化します。p53 は主要な転写制御因子であり、30 年以上前に発見されて以来、がんの標的として徹底的に研究されてきました。p53 は、細胞周期停止、DNA 修復、およびアポトーシスにおいて役割を担う遺伝子など腫瘍抑制に関わる多数の遺伝子を制御します。p53 は、ATM、ATR、Chk1、カゼインキナーゼ 2、および MAPKによるリン酸化など複数の機序により活性化します。こうした修飾は、ユビキチン－プロテアソーム経路により p53 の分解を標的とする E3ユビキチンリガーゼである MDM2 と p53 との結合を阻害します。リン酸化は p53 の代謝を妨げ、細胞内の p53 のレベルを上げるだけでなく、p53 の DNA 結合部位へのアフィニティーを高めます。

変異による p53 の不活性化は、多数のヒトのがんで起こるため、遺伝子治療や薬剤治療の主要な標的となっています。Nutlin-3

（#3984）は Tocris 社がライセンスを受け販売している MDM2 の拮抗剤です。この拮抗剤は MDM2 と p53 との相互作用を強力に阻害し、がん細胞のアポトーシスを誘導します。その他にも p53 に直接結合して野生型の機能を再活性化する（PRIMA-1MET、#3710など）と考えられる化合物、あるいは他の機序を介して p53 を安定化させると考えられる化合物があります（Box 6）。

多くの化学療法剤は、毒性のある DNA 損傷を誘導することにより作用します。こうした治療薬にはプラチナ架橋剤のオキサリプラチン（#2623）やカルボプラチン（#2626）があります。

DNA損傷とp53DNA 損傷はすべての細胞で日常的に起こり、細胞増殖が継続的に正確に起こるためには修復が必要となります。多くのキナーゼが、調節チェックポイントを通して細胞周期の進行を維持しています。こうしたポイントでは、損傷した DNA が複製されないようにしています。細胞周期チェックポイントキナーゼ（Chk1、Chk2）とサイクリン依存性キナーゼ（cdk）は、周期の様々な移行ポイントで制御スイッチとして機能します。Chk 活性の長期化は、p53 依存性とp53非依存性の両方の機序を通じて老化やアポトーシスを引き起こします。

DNA 損傷を修復し、損傷が娘細胞に伝達されることを回避するために、細胞の DNA を修復する複数の機序が存在します。がん細胞の主要な特徴であるゲノムの不安定性は、DNA の損傷、非効率なDNA 修復と細胞周期停止の失敗の結果生じますが、多くの場合、ATM、ATR、および p53 といった重要なチェックポイントタンパク質の不活性化により引き起こされます。これらの鍵となる調節遺伝子の変異の遺伝的形質から、がんリスクの上昇がしばしば予測されます。しかし、DNA 損傷が激しい場合は、有糸分裂が成り立たなくなり細胞は死に至ります。化学療法剤を始めとする特定のがん療法は、この仕組みを活用しています（37 ページ「化学療法剤」一覧表を参照）。

ATM と ATR キナーゼは DNA 損傷感知タンパク質で、DNA の損傷に反応して活性化し、DNA 損傷チェックポイントにおいて開始、増幅、および活性化を調節することにより、細胞周期中止を誘導します。DNA 損傷のあるがん細胞では、こうした酵素を阻害することが治療上有効です。毒性の高い DNA の損傷があっても細胞周期

NU 7441 (3712)Potent and selective DNA-PK inhibitor

PF 477736 (4277)Selective Chk1 inhibitor

KU 55933 (3544)Potent and selective ATM kinase inhibitor

Banoxantrone (4219)Prodrug topoisomerase II inhibitor

PJ 34 (3255)Potent PARP inhibitor

XAV 939 (3748)Tankyrase inhibitor

Lomeguatrib (4359)MGMT inhibitor

N

N

SCF3

HO

OH

OH O

O

HN

HN

N+

N+

O-

O-

O

O

N

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N

HN

NH

NH

O

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NN

NH

NH

O

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O

Box 5：DNA損傷チェックポイント阻害剤A full list of targets and related products are listed on pages 19-37

がん研究

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細胞周期とDNA損傷の修復‐続き

Pifithrin-α (1267)p53 inhibitor

HLI 373 (3503)Hdm2 inhibitor; activates p53-dependent transcription

NSC 66811 (2936)MDM2 inhibitor. Disrupts MDM2-p53 interaction

Cyclic Pifithrin-α (3843)p53 inhibitor

PRIMA-1MET (3710)Restores mutant p53 activity

Nutlin-3 (3984)MDM2 antagonist; inhibits MDM2-p53 interaction

S

NN

N N

N

NH

O

OMe2N

N

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Cl

Cl

N

N

N

O

NH

O

OMe

O

S

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O

Me

NOH

OMe

O

がん細胞の DNA 修復機序を阻害することにより、併用投与するDNA 損傷化合物の細胞毒性効果を高めることが可能です。例えば、ATM 阻害剤である KU 55933（#3544）は、電離放射線とエトポシド（#1226）双方の細胞毒性効果を高めることが明らかとなっています。テモゾロミド（#2706）のようなアルキル化剤やメチル化剤は DNA に結合し、グアニン残基の 6 位の酸素（O6）を修飾して、DNA 架橋結合に導きます。このアルキル化は、O6-メチルグアニン-DNA メチルトランスフェラーゼ（MGMT）の活性により容易に逆戻りします。したがって、ロメグアトリブ（#4359）のような化合物を介して MGMT を阻害すれば、こうしたアルキル化剤の抗腫瘍活性を高めることが可能です（Box 5）。

他の DNA 修復タンパク質には、塩基除去修復（BER）に関連するポリ（ADP- リボース）ポリメラーゼ（PARP）、および DNA の二本鎖切断（DSB）修復に関わる DNA 依存性タンパク質キナーゼ

（DNA-PK）などがあります。不完全な DNA-PK 活性を示す細胞は、正常細胞よりも電離放射線に感受性が高くなります。エトポシド（#1226）やカンプトテシン（#1100）などのトポイソメラーゼ阻害剤は、DNA と複合したトポイソメラーゼを捕捉し、一本鎖と二本鎖の切断を引き起こします。PARP 阻害剤も、毒性のある DNA損傷の修復を妨げることにより放射線療法や化学療法の有効性を高めます。第二世代、第三世代の PARP 阻害剤には、臨床的に関連がある分子が含まれます。

Box 6：p53関連製品A full list of targets and related products are listed on pages 19-37

腫瘍細胞は、DNA 修復が不完全でも複製可能です。さらに、大多数の種類の腫瘍細胞は、通常は細胞が分裂できる回数を制限するバリアを無効にし、無限に増殖する能力を獲得すると考えられます。この複製能力はテロメアとして知られ、染色体の両端にある保護的な役割のヌクレオチド配列の喪失に関係します。テロメアは細胞が分裂するたびに徐々に短くなり、やがて DNA の両端を保護する能力を失います。この長さの漸減は「テロメアの短縮」として知られています。結果として、染色体の両端は失われ、細胞は死にます。したがって、テロメアを伸長させるテロメラーゼを阻害すると、無制限な細胞増殖を抑制する機序を提供することが可能です。BIBR 1532（#2981）は、こうしたテロメラーゼ阻害剤の一つで、急速に増殖するがん細胞のテロメアを減少させ、成長停止を誘導します。がんの表現型の一つである急速な細胞増殖を利用することにより、DNA 修復経路の阻害は主要な治療方法となります。


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細胞死と薬剤耐性

細胞死と薬剤耐性細胞死に対する抵抗は、がん細胞の別の重要なホールマークです。プログラムされた細胞死としても知られるアポトーシスは、細胞の恒常性の確保に役立ち、正常な生理学的および病理学的条件でも起こります。DNA 損傷が深刻な場合は、その細胞と腫瘍形成の可能性を取り除くためにアポトーシスが誘導されます。アポトーシスは複雑なプロセスであり、アポトーシスに至る多くの経路の一つでエラーが発生することはあり得ます。がんにおいては、アポトーシスを回避する能力は悪性腫瘍細胞の生存を可能にし、最終的に起きるその腫瘍性形質変化に貢献します。

アポトーシス促進性タンパク質と抗アポトーシス性タンパク質は、細胞死を制御する複雑なネットワークに関与しています。Bcl-2ファミリーには、両タイプのアポトーシスタンパク質が含まれています。例えば、Bcl-2 は抗アポトーシス性タンパク質、Bax はアポトーシス促進性タンパク質です。Bcl-2 が制御するアポトーシス経路は、DNA 損傷や低酸素といった細胞毒性ストレスに反応して活性化し、

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Apoptosis and Autophagy Inducers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Bcl-2 Family . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Caspase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21Heat Shock Proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Multidrug Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30Pim Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Ubiquitin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35Chemotherapeutics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

N

N

NH2

O

OHOH

O

N

NHN

NC

ClCl

MG 132 (1748)Proteasome and calpain inhibitor. Inhibits NF-κB activation

TW 37 (4038)Bcl-2 inhibitor; induces apoptosis

SMER 28 (4297)Positive regulator of autophagy

VER 155008 (3803)Hsp70 inhibitor

IU1 (4088)USP14 inhibitor

HBX 41108 (4285)Selective USP7 inhibitor

N

N

O

Cl CN

CN

N

ON

F

O

O

NH

HN

O

NH

O

H

O

N

N

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Br

HO

OH

OH

HN

OS

O O

アポトーシスを制御するために相互作用する15種類を超えるタンパク質と関わります。ヒトのがんの多くで、生存促進遺伝子を活性化する変異および／又はアポトーシス促進遺伝子を無効化させる変異が明らかとなっており、不完全なアポトーシスとがん発症との関連性を示すエビデンスとなっています。

アポトーシスによる細胞死は、厳しく管理されたタンパク質分解段階においてカスパーゼにより起こります。様々な腫瘍および細胞株の中で、近年、カスパーゼの発現の変異や変化は注目を集めています。

Pim1キナーゼもアポトーシスの制御に関わっています。Pim1はがん細胞において過剰発現することの多いがん原遺伝子によりコード化されます。この恒常的活性型のセリン／スレオニンキナーゼは、細胞増殖と遺伝的変化を促進することに加え、アポトーシスの阻害により腫瘍形成に寄与します。

アポトーシスと同様、がんにおけるオートファジーの役割も複雑です。オートファジーの腫瘍形成への関わりの根底にある機序は、まだ完全には解明されていません。オートファジーは、損傷した細胞の成分を分解することによりゲノムの不安定性と細胞の成長を制限し、結果として腫瘍抑制因子として機能する働きがあります。しかし、腫瘍細胞もストレス下で、あるいは急速な細胞増殖から生じるような代謝需要の増加を満たすためにオートファジーを活性化させます。オートファジーは、細胞小器官や巨大分子の分解を可能にすることにより、飢餓状態の細胞に栄養を送ることを助けます。腫瘍細胞の生存にとってストレスを緩和するこの能力は重要であり、そのためオートファジーは治療調節の潜在的な対象となっています。クロロキン（#4109）のようなオートファジー阻害剤は、化学療法剤と併用した場合、腫瘍の成長を抑制し、細胞死を早めます。

Box 7：アポトーシス、オートファジー、およびプロテアソーム主要製品A full list of targets and related products are listed on pages 19-37

がん研究

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細胞死と薬剤耐性‐続き

NH

N

HN

O

O

OMe

H

O

O

NMe

MeN

HN

NH

NMe

HN

MeN

NMe

NMe

NMe

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O

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O

O

O

O

O

O

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N

N

OMe

OMe

N

NH

MeO

MeO

OMe

MeO

Ko 143 (3241)Potent and selective BCRP inhibitor

CP 100356 (4193)P-gp inhibitor

PSC 833 (4042)Inhibitor of P-gp-mediated MDR

EtoposideDaunomycin

TaxolVinblastineDoxorubicin

ATP-binding domain

Cell membrane

Drug efflux

多剤輸送体は、ABC（ATP結合カセット）タンパク質のスーパーファミリーに属し、膜を通して物質を輸送するタンパク質である。多くは、上図に示すように、P-糖タンパク質（ABCB1、又はMDR1）のような多数の貫膜ドメインを持つ大きなタンパク質である。細胞毒性薬の多くはP-糖タンパク質輸送体の基質である。こうした基質の多くは疎水性であり、細胞膜の脂質二重層から直接流出することができる。

図4：多剤輸送体Box 8：多剤耐性主要製品A full list of targets and related products are listed on pages 19-37

ユビキチン－プロテアソーム経路に関わるタンパク質は主要な調節因子を標的にする可能性があります。例えば、USP7 は p53の脱ユビキチン化を媒介しますが、Tocris 社がライセンスを受け販売している化合物 HBX 41108（#4285）により逆行させることができます（Box 7）。プロテアソーム活性の阻害に抗腫瘍効果があることは臨床的に証明されています。MG 132（#1748）のようなプロテアソーム阻害剤は、細胞周期タンパク質の分解を混乱させることで細胞周期停止を誘導します。こうした化合物は p53 のようなアポトーシス促進性タンパク質を安定させ、Bcl-2 のような選択された抗アポトーシスタンパク質の濃度を低下させます。またアポトーシス促進性の NF-κB シグナル伝達を抑制する可能性もあります。

多剤耐性がん細胞が細胞死に抵抗するもう一つの方法は、がん治療薬への耐性の発達で、「多剤耐性」と呼ばれます。多剤輸送体の発現の増加は、細胞毒性薬の流出の増加につながります。

多剤輸送体は ATP 結合カセット（ABC）タンパク質のスーパーファミリーに属します（図 4）。p- 糖タンパク質（P-gp、ABCB1、MDR1）は、多剤耐性に関係する明確な特徴を持つ最初に同定された ABC 輸送体です。この種の耐性による影響を受ける基質に

は、ビンカアルカロイド類（ビンブラスチン［#1256］とビンクリスチン［#1257］）、アントラサイクリン類（ドキソルビシン［#2252］）、タキサン類（タキソール［#1097］など）があります。多剤耐性の発達と結びつく他の輸送体には、多剤耐性関連タンパク質（MRP）と乳がん耐性タンパク質（BCRP）があります。Ko 143（#3241）は P-gp と MRP1 輸送体よりも BCRP に選択的であり、一方 CP 100356（#4193）は P-gp に高いアフィニティーを示し、MRP1に選択的です。PSC 833（#4042）は異なる種類の活性を示し、P-gp を調節し、複数の細胞毒性薬に対する多剤耐性を逆行させます（Box 8）。


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血管新生

血管新生（血管形成としても知られる）とは、既存の脈管構造から新しい血管を形成することです。血管新生は、成長と発達の通常のプロセスであり、動脈、静脈、および毛細血管の形成に必要なプロセスです。また、新しい血管の増殖も、創傷治癒における組織の修復と再生に重要な役割を担っています。

腫瘍細胞が生き延びるためには、悪化する環境から栄養と酸素を得る必要があります。腫瘍が発達するにつれて、腫瘍の中心近くの細胞が通常の血液供給から徐々に切り離され、低酸素状態が広がるからです。血管新生は、腫瘍細胞が成長し発達し続けるための一つの手段です。すなわち、腫瘍の代謝要求を満たし、酸素と栄養の供給が困難になることを避けるために新しい血管を成長させるのです。低酸素状態は、低酸素誘導因子 -1（HIF-1）の発現を安定させ、さらにVEGF、FGF、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）など複数の血管新生因子の発現を次々に安定させます

OH

OMe

OMe

OMe

MeO

Combrestatin A4 (1495)Antitumor, anti-angiogenic and antimetastatic agent

PX 12 (2954)Competitive thioredoxin-1 inhibitor

DMOG (4408)Prolylhydroxylase inhibitor

OGT 2115 (2710)Antiangiogenic

N

HN

SS

O

NNH

O

FCO2H

Br

HNMeO2C CO2Me

O

図5：腫瘍血管新生


Antiangiogenics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19FGFR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25HIF-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Matrix Metalloproteinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28PDGFR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31VEGFR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Hypoxia also upregulates protease expression leading to basement membrane degradation and pericyte detachment

Pericyte detachment

Pericyterecruitment

Basement membrane

Basement membrane degradation

Endothelial cell Tip cell

1 2 3 54

Hypoxia induces HIF-1 expression and consequent release of pro-angiogenic factors, e.g. VEGF, FGF, EGF

Hypoxia Tip cell migrationProteolytic degradationSpecialized endothelial cells – ‘tip cells’ – migrate along angiogenic factor gradient

Tube formationEndothelial cells proliferate and migrate, leading to tube formation

Tumor vascularization

Blood supply stimulates further tumor growth

（図 5）。HIF-1 の分解を調節するチオレドキシンやプロリルヒドロキシラーゼのようなタンパク質は、がん研究における有望な治療標的として関心の的になっています。

Box 9：血管新生主要製品A full list of targets and related products are listed on pages 19-37

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浸潤と転移

がんの転移は、原発腫瘍から遠位臓器又は組織の二次性腫瘍への播種に関わる多段階プロセスです。転移の最初の段階の一つは基底膜の分解で、MMPが関与するプロセスです。MMPは、腫瘍細胞自身あるいは近くの腫瘍により刺激された周囲の間質細胞から分泌されます。数多くの研究において、様々なヒトのがんにおけるMMP発現の変化は疾患の予後不良と結びつけられてきました。MMP-1、-2、-3、-7、-9、-13、および -14のすべてが原発腫瘍および／又は


Dynamin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23Focal Adhesion Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25G-protein Signaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25IκB Kinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Integrin Receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Matrix Metalloproteinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28MET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29Microtubules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29Other Kinases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30Rho-kinases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33Urokinase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

BC 11 (4372)Selective urokinase (uPA) inhibitor

Crizotinib (4368)Potent c-MET/ALK inhibitor

PF 04217903 (4239)Highly selective c-Met inhibitor

GSK 269962 (4009)Potent and selective ROCK inhibitor

EHT 1864 (3872)Potent inhibitor of Rac family GTPases

Batimastat (2961) Potent, broad spectrum MMP inhibitor

IPA 3 (3622)Group I p21-activated kinase (PAK) inhibitor

PF 573228 (3239)Potent and selective FAK inhibitor

(HO)2B

S NH2

NHNHO

HOHN O

SS

O

NHMeCl

Cl

FO

NH2N

NN

NH

NF3C

S

OO

ON

O

OHN

N

N

N

N O

N

H2N

O

O

N

O

S

OH

S

HO

N

N

NH

HN OF3C

NH

SO2Me

N

N

NN

N

NN

HON

転移で発現量が増加します。MMPの合成阻害剤又は天然阻害剤は、転移を阻害する一方で、MMPの上方制御はがん細胞の浸潤を高める結果となります。ウロキナーゼ（uPA）のような他のプロテアーゼは細胞外マトリックス（ECM）の分解にも関わっています（図6）。このマトリックスの完全性の破壊により、腫瘍細胞が血流又はリンパ系に入る経路が作られ、腫瘍細胞が体の他の部位に移動することが可能になります。その後、「転移のコロニー形成」と呼ばれるプロセスにより、遠位部位でのがん細胞の成長が始まります。

上皮間葉転換（EMT）として知られるプロセスは、細胞の移動を可能にし、間葉の特性を獲得した上皮細胞の移動を促進します。肝細胞増殖因子受容体（HGFR）としても知られるMET受容体は、がん原遺伝子受容体チロシンキナーゼです。METの内因性リガンドは、肝細胞増殖／散乱因子（HGF）、すなわち主に間葉細胞により生成されるジスルフィド結合ヘテロ二量体分子です。したがって、MET受容体シグナル伝達は、浸潤性増殖やEMTの重要な制御体です。HGF/MET 経路の異常な活性化は様々ながんを引き起こします。METの変異は、腫瘍成長、血管新生、および転移を誘発するため、予後不良につながります。

接着性の相互作用は転移腫瘍細胞の播種に重要な役割を果たします。例えば、カドヘリンやインテグリンは、腫瘍細胞が二次部位で

Box 10：浸潤と転移主要製品A full list of targets and related products are listed on pages 19-37


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転移コロニーを形成し始めるのを助けます。また、接着斑キナーゼ（FAK）も細胞間接着の一翼を担い、ECM に細胞が接着する部位で機能します。このキナーゼは、インテグリンと ECM の相互作用に反応して活性化し、細胞成長と運動性に関わる多様なシグナル伝達化合物の重要な焦点となっています。

RhoA GTPase は、こうした FAK により制御されるシグナル伝達分子の一つです。RhoA のエフェクターには、腫瘍細胞で増殖効果を媒介する Rho キナーゼ（ROCK）もあります。ROCK 活性の増殖への関与は、Y 27632（#1254）や GSK 269962（#4009）などの ROCK 選択的阻害剤を用いた研究により解明されてきました

（Box 10）。

Rac は、RhoA や Cdc42 と並び、GTPase の Rho ファミリーのメンバーの一つです。Rac ファミリーの多様なメンバーの阻害剤

（例えば EHT 1864［#3872］）が合成されました。NSC 23766（#2161）のような他の阻害剤は、Rac1 の相互作用‐ここではRac に特異的なグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）の活性化を阻害します（Box 10）。Rac1 と Cdc42 の下流にグループ I のp21 活性化キナーゼ（PAK 1-4）があります。これらの分子はRho GTPase を細胞骨格の再構築と細胞運動性に結び付け、近年、細胞増殖を促進しアポトーシスを制御することが示されました。IPA 3（#3622）は、in vivo で PAK の不活性立体配座を促進し、PAK1 が媒介するシグナル伝達を阻害し、潜在的な抗腫瘍活性を示しました。

転移は、多くの場合、臨床的予後と密接に関係します。そのため、このプロセスを引き起こす機序はがん研究における大きな関心事項となってきました。特に、新しい薬理学的ツールの開発は、浸潤と転移の活性化に関わる細胞の変化や分子の解明の一助となってきました。今後の研究では、転移のプロセスにおいて免疫細胞や腫瘍代謝の果たす役割も考慮される可能性があります。

ヒト乳がん組織のパラフィン包埋切片に検出されたウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（uPA）の発現。uPAはECMの分解に関わるセリンプロテアーゼで、基質の完全性の喪失や、腫瘍細胞が他の組織へ移動し得る潜在的な経路ができます。上の写真では、ヤギ抗ヒト／マウスuPAアフィニティー精製ポリクローナル抗体（R&D Systems社、#AF1310）を用いて茶色に可視化した。ヘマトキシリンは青色で対比染色している。

図6：細胞外基質の分解

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略語一覧

ABC ATP-binding cassette

AHR Aryl hydrocarbon receptor

AMP Adenosine monophosphate

AMPK AMP-activated protein kinase

ATM Ataxia telangiectasia mutated

ATP Adenosine triphosphate

ATR Ataxia telangiectasia and Rad3 related

BCRP Breast cancer resistance protein

BER Base-excision repair

Cdk Cyclin-dependent kinase

Chk1 Checkpoint kinase 1

Chk2 Checkpoint kinase 2

c-MET Hepatocyte growth factor receptor; also known as HGFR

DNA-PK DNA-dependent protein kinase

DSB Double strand break

ECM Extracellular matrix

EGF Epidermal growth factor

EMT Epithelial-mesenchymal transition

ErbB Epidermal growth factor receptor family; also known as EGFR

ERK Extracellular signal-regulated kinase

FAK Focal adhesion kinase

FGFR Fibroblast growth factor

FLT3 Fms-like tyrosine kinase

FTase Farnesylfarnesyltransferase

GEF Guanine nucleotide exchange factor

GGTase 1 Geranylgeranyltransferase type 1

GPCR G protein-coupled receptors

HDAC Histone deacetylase

HGF Hepatocyte growth factor

HIF-1 Hypoxia inducible factor-1

Hsp90 Heat shock protein 90

IGF1R Insulin-like growth factor receptor

JNK c-Jun N-terminal kinase

MAPK Mitogen-activated protein kinase

MDR Multidrug resistance

MEK also known as mitogen-activated protein kinase kinase, MAP2K

MGMT O6-methylguanine-DNA methyltransferase

MMP Matrix metalloproteinase

Mps1 Monopolar spindle 1

MRP Multidrug resistance-associated protein

mTOR Mammalian target of rapamycin

NF-κB Nuclear factor kappa B

PAK p21-activated kinase

PARP Poly(ADP-ribose) polymerase

PDGFR Platelet-derived growth factor receptor

PDK Phosphoinositide-dependent kinase-1

PI3K Phosphoinositide 3-kinase

Plk Polo-like kinase

PTEN Phosphatase and tensin homolog

ROCK Rho-kinase

RSK Ribosomal S6 kinase

RTK Receptor tyrosine kinase

S1P Sphingosine-1-phosphate

S6K1 p70 ribosomal S6 kinase

SOS Son of sevenless

SPHK1 Sphingosine kinase 1

SPHK2 Sphingosine kinase 2

SSB Single strand break

STAT Signal transducer and activator of transcription

TGF-β Transforming growth factor β

uPA Urokinase-type plasminogen activator

USP14 Ubiquitin carboxyl-terminase hydrolase 14

USP7Ubiquitin-specific-processing protease 7; also known as ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 7

VEGFR Vascular endothelial growth factor receptor

Acronym Definition Acronym Definition


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関連資料

Tumor- and Stromal Cell-Derived Pathways as Targets for Anti-Angiogenic TherapyN. Ferrara、Y. Crawford、Genentech血管新生は、腫瘍形成期間に腫瘍細胞に栄養を供給するための不可欠なプロセスです。本ポスターには、VEGF 経路を標的にした血管新生治療と治療耐性の機序がまとめられています。

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Category Cat. No. Product Name Description Unit Size Price

Tocris社がん研究製品価格表

Abl Kinase

Inhibitors 3716/103716/50

Adaphostin p210bcr/abl kinase inhibitor 10 mg50 mg

38,000 172,000

4274/104274/50

AP 24534 Potent multi-kinase and pan-BCR-ABL inhibitor 10 mg50 mg

66,000 281,000

Akt (Protein Kinase B)


10-DEBC Selective Akt/PKB inhibitor 10 mg50 mg

33,000 136,000

3897/10 API-1 Selective Akt/PKB inhibitor. Antitumor 10 mg 81,000

2151/10 API-2 Selective inhibitor of Akt/PKB signaling. Antitumor and antiviral 10 mg 75,000

2926/102926/50

FPA 124 Akt/PKB inhibitor 10 mg50 mg

46,000 191,000

4144/104144/50

GSK 690693 Akt kinase inhibitor. Antitumor 10 mg50 mg

75,000319,000

4168/104168/50

PIT 1 Inhibits Akt signaling 10 mg50 mg

41,000184,000

4398/104398/50

SC 66 Allosteric Akt inhibitor 10 mg50 mg

24,000 100,000

AMPK

Activators 3336/103336/50

A 769662 Potent AMPK activator 10 mg50 mg

50,000 217,000

2840/50 AICAR AMPK activator 50 mg 30,000

2864/100 Metformin Activator of LKB1/AMPK; antidiabetic agent 100 mg 17,000

4039/104039/50

PT 1 AMPK activator 10 mg50 mg

54,000 226,000


Dorsomorphin Potent and selective AMPK inhibitor 10 mg50 mg

50,000 217,000

Androgen Receptor

Agonists 3812/103812/50

Cl-4AS-1 Steroidal androgen receptor agonist 10 mg50 mg

54,000 254,000

2822/50 Testosterone Endogenous androgen receptor agonist 50 mg 輸入不可

Antagonists 3389/103389/50

Bicalutamide Non-steroidal androgen receptor antagonist 10 mg50 mg

50,000 209,000

4094/50 Flutamide Non-steroidal androgen receptor antagonist 50 mg 11,000

1759/100 Nilutamide Androgen receptor antagonist. Orally active 100 mg 24,000

3923/10 PF 998425 Non-steroidal androgen receptor antagonist 10 mg 54,000

Modulators 3813/103813/50

TFM-4AS-1 Selective androgen receptor modulator (SARM) 10 mg50 mg

54,000 249,000

Antiangiogenics

Other 1495/101495/50

Combretastatin A4 Inhibits tubulin polymerization. Antitumor, antiangiogenic and antimetastatic

10 mg50 mg

50,000 209,000

1461/101461/50

Linomide Immunomodulator with antiangiogenic properties 10 mg50 mg

46,000 191,000

2710/12710/10

OGT 2115 Antiangiogenic. Heparanase inhibitor 1 mg10 mg

18,000 38,000


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Apoptosis and Autophagy Inducers

Other 3868/103868/50

CHM 1 Potent antitumor agent; inducer of apoptosis 10 mg50 mg

41,000 184,000

2841/50 Curcumin Antitumor, anti-inflammatory and antioxidant 50 mg 15,000

2137/102137/50

2,3-DCPE Selectively induces cancer cell apoptosis 10 mg50 mg

24,000 100,000

1770/10 Deguelin Anticancer and antiviral agent; chemopreventive and proapoptotic

10 mg 50,000

3590/103590/50

Gambogic acid Apoptosis inducer. Activates caspases and inhibits Bcl-2 family proteins

10 mg50 mg

31,000 126,000

4297/104297/50

SMER 28 Positive regulator of autophagy 10 mg50 mg

31,000 136,000

Aromatase


Anastrozole Potent aromatase (CYP19) inhibitor 10 mg50 mg

50,000 209,000

3759/103759/50

Exemestane Steroidal aromatase (CYP19) inhibitor 10 mg50 mg

41,000 184,000

4382/104382/50

Letrozole Potent, reversible non-steroidal aromatase inhibitor 10 mg50 mg

17,000 63,000

3278/103278/50

YM 511 Potent aromatase (CYP19) inhibitor 10 mg50 mg

41,000 184,000

Aryl Hydrocarbon Receptor

Agonists 1803/10 ITE Endogenous agonist of the aryl hydrocarbon receptor 10 mg 50,000


6,2’,4’-Trimethoxyflavone Aryl hydrocarbon receptor antagonist 10 mg50 mg

31,000 126,000

3858/103858/50

CH 223191 Potent aryl hydrocarbon receptor antagonist 10 mg50 mg

41,000 184,000

ATM & ATR Kinase


CGK 733 Selective inhibitor of ATR and ATM kinases 10 mg50 mg

38,000 172,000

3544/10 KU 55933 Potent and selective ATM kinase inhibitor 10 mg 54,000

4176/104176/50

KU 60019 Potent ATM kinase inhibitor 10 mg50 mg

68,000 292,000

3190/103190/50

Mirin MRN-ATM pathway inhibitor 10 mg50 mg

38,000 172,000

Aurora Kinase


CCT 137690 Potent pan-Aurora kinase inhibitor 10 mg50 mg

62,000 264,000

4066/104066/50

TC-A 2317 Potent, selective Aurora kinase A inhibitor 10 mg50 mg

60,000 262,000

2458/10 ZM 447439 Inhibits Aurora kinase B 10 mg 66,000

Autotaxin


HA 130 Selective autotaxin inhibitor 10 mg50 mg

50,000 244,000

3404/10 S 32826 Potent autotaxin inhibitor 10 mg 50,000

Bcl-2 Family


HA14-1 Bcl-2 inhibitor. Induces apoptosis 10 mg50 mg

38,000 162,000

4038/104038/50

TW 37 Bcl-2 inhibitor; induces apoptosis 10 mg50 mg

63,000 271,000

Other 3367/103367/50

AT 101 Downregulates Bcl-2 and Mcl-1; pro-apoptotic 10 mg50 mg

41,000 184,000

2160/102160/50

Bax channel blocker Inhibits Bax-mediated mitochondrial cytochrome c release 10 mg50 mg

46,000191,000

1964/50 Gossypol Pro-apoptotic; downregulates Bcl-2 and Bcl-XL 50 mg 24,000

3816/1 Muristerone A Stimulates Bcl-XL mRNA transcription; antiapoptotic 1 mg 54,000

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Tocris社がん研究製品価格表‐続き

Broad Spectrum Protein Kinase Inhibitors

Inhibitors 1683/200U K 252a Protein kinase inhibitor 200 µg 68,000

2002/10 Ro 31-8220 mesylate Protein kinase inhibitor 10 mg 63,000

1285/100U Staurosporine Non-selective protein kinase inhibitor 100 µg 36,000

Calpain

Inhibitors 2950/1 Acetyl-Calpastatin (184-210) (human) Selective calpain inhibitor 1 mg 81,000

3358/5 MG 101 Calpain inhibitor; activates p53-dependent apoptosis 5 mg 27,000

1748/5 MG 132 Calpain and proteasome inhibitor. Inhibits NF-κB activation 5 mg 33,000

1269/101269/50

PD 150606 Cell permeable calpain inhibitor 10 mg50 mg

41,000 184,000

Casein Kinase 1


D 4476 Selective CK1 inhibitor. Also inhibits TGF-βRI 10 mg50 mg

54,000 235,000

3610/103610/50

(R)-DRF053 Dual CK1/cdk inhibitor 10 mg50 mg

63,000 271,000

4281/104281/50

PF 4800567 Selective casein kinase 1ε inhibitor 10 mg50 mg

49,000 219,000

3316/103316/50

PF 670462 Potent and selective CK1ε and CK1δ inhibitor 10 mg50 mg

54,000 226,000

Casein Kinase 2

Inhibitors 3058/50 Ellagic acid Selective inhibitor of CK2. Also inhibits glutathione S-transferase 50 mg 18,000

2275/102275/50

TBB Selective cell-permeable CK2 inhibitor 10 mg50 mg

24,000 91,000

3675/103675/50

TMCB Dual-kinase inhibitor; inhibits CK2 and ERK8 10 mg50 mg

33,000 136,000

Caspase


AZ 10417808 Selective non-peptide caspase-3 inhibitor 10 mg50 mg

54,000 235,000

2166/1 Z-DEVD-FMK Cell-permeable, irreversible caspase-3 inhibitor 1 mg 79,000

2163/1 Z-VAD-FMK Cell-permeable, irreversible caspase inhibitor 1 mg 63,000

Cdc25 Phosphatase

Inhibitors 1867/10 NSC 663284 Potent, selective Cdc25 phosphatase inhibitor 10 mg 60,000

1547/101547/50

NSC 95397 Selective Cdc25 dual specificity phosphatase inhibitor 10 mg50 mg

50,000 209,000

Cell Cycle Inhibitors

Other 1417/50 Daidzein Arrests cell cycle in G1 phase 50 mg 27,000

3715/1 Narciclasine Antiproliferative agent; slows cell cycle progression 1 mg 43,000

Checkpoint Kinases


NSC 109555 Selective Chk2 inhibitor 10 mg50 mg

44,000 200,000

2694/12694/10

PD 407824 Selective inhibitor of Chk1 and Wee1 1 mg10 mg

27,000 63,000

4277/104277/50

PF 477736 Selective Chk1 inhibitor 10 mg50 mg

66,000 281,000

2560/12560/10

SB 218078 Inhibitor of checkpoint kinase 1 (Chk1) 1 mg10 mg

31,000 75,000

3038/1 TCS 2312 Potent Chk1 inhibitor 1 mg 50,000


22 |


Chemokine Receptors

Antagonists 3299/10 AMD 3100 Highly selective CXCR4 antagonist 10 mg 38,000

4179/104179/50

AMD 3465 Potent, selective CXCR4 antagonist 10 mg50 mg

49,000 212,000

2769/102769/50

BX 513 Selective CCR1 antagonist 10 mg50 mg

54,000 226,000

3581/103581/50

C 021 Potent CCR4 antagonist 10 mg50 mg

50,000 244,000

4320/1 FC 131 CXCR4 antagonist 1 mg 57,000

2725/102725/50

SB 225002 Potent and selective CXCR2 antagonist 10 mg50 mg

50,000 209,000

2724/12724/102724/50

SB 265610 Potent CXCR2 antagonist 1 mg10 mg50 mg

24,000 54,000

235,000

3664/103664/50

Teijin compound 1 Potent CCR2b antagonist 10 mg50 mg

54,000 226,000

2757/12757/10

UCB 35625 Potent CCR1 and CCR3 antagonist 1 mg10 mg

31,000 72,000

3951/103951/50

WZ 811 Potent CXCR4 antagonist 10 mg50 mg

41,000 184,000

Cyclin-dependent Kinase


Aminopurvalanol A Cyclin-dependent kinase inhibitor 10 mg50 mg

54,000 254,000

2457/10 Arcyriaflavin A Potent cdk4/cyclin D1 and CaM Kinase II inhibitor. 10 mg 54,000

3968/103968/50

AZD 5438 Potent cdk 1, 2 and 9 inhibitor 10 mg50 mg

60,000 262,000

3605/103605/50

(R)-CR8 Dual cdk1/cdk5 inhibitor. Also inhibits CK1 10 mg50 mg

63,000 271,000

1398/10 Kenpaullone Potent cyclin-dependent kinase inhibitor. Also inhibits GSK-3 10 mg 46,000

2152/102152/50

NSC 625987 Cdk4 inhibitor 10 mg50 mg

44,000 200,000

3135/103135/50

NU 2058 Cdk1 and cdk2 inhibitor 10 mg50 mg

41,000 184,000

3301/103301/50

NU 6140 Cdk2 inhibitor 10 mg50 mg

54,000 226,000

3140/103140/50

PHA 767491 Dual cdc7/cdk9 inhibitor. Also inhibits MK-2 10 mg50 mg

36,000 153,000

1580/101580/50

Purvalanol A Cyclin-dependent kinase inhibitor 10 mg50 mg

54,000 254,000

1581/101581/50

Purvalanol B Cyclin-dependent kinase inhibitor 10 mg50 mg

54,000 254,000

4181/104181/50

Ro 3306 Cdk 1 inhibitor 10 mg50 mg

54,000 235,000

2609/102609/50

Ryuvidine Cdk4 inhibitor 10 mg50 mg

50,000 209,000

4075/104075/50

SNS 032 Potent cdk2, cdk7 and cdk9 inhibitor 10 mg50 mg

60,000 262,000

2907/102907/50

SU 9516 Potent cdk2 inhibitor 10 mg50 mg

36,000 153,000

がん研究

www.tocris.com | 23



Cytokine and NF-κB Signaling


Cryptotanshinone STAT3 inhibitor. Also displays multiple other activities 10 mg50 mg

34,000 145,000

4079/50 Niclosamide STAT3 inhibitor; also inhibits mTORC1 signaling 50 mg 24,000

1947/500U PR 39 (porcine) IκBα inhibitor 500 µg 81,000

1778/101778/50

Ro 106-9920 Inhibitor of NF-κB activation 10 mg50 mg

38,000 172,000

3035/103035/50

SD 1008 JAK2/STAT3 signaling pathway inhibitor 10 mg50 mg

41,000 184,000

2476/10 SR 11302 Inhibitor of AP-1 transcription factor; antitumor agent 10 mg 54,000

4426/104426/50

Tanshinone IIA Inhibits NF-κB and AP-1 DNA binding. Displays antioxidant properties

10 mg50 mg

46,000 191,000

2816/1 Withaferin A Inhibits NF-κB activation 1 mg 33,000

Other 4316/104316/50

Bropirimine Immunomodulatory and antitumor compound 10 mg50 mg

33,000 136,000

4204/104204/50

BTZO 1 MIF binder 10 mg50 mg

33,000 136,000

DNA-dependent Protein Kinase


Compound 401 Selective DNA-PK and mTOR inhibitor 10 mg50 mg

50,000 209,000

2088/102088/50

DMNB DNA-PK inhibitor 10 mg50 mg

14,000 46,000

2828/102828/50

NU 7026 Selective DNA-PK inhibitor 10 mg50 mg

44,000 200,000

3712/103712/50

NU 7441 Potent and selective DNA-PK inhibitor 10 mg50 mg

50,000 244,000

Dynamin

Inhibitors 1774/1 Dynamin inhibitory peptide Dynamin inhibitor 1 mg 68,000

1775/1 Dynamin inhibitory peptide, myristoylated

Cell-permeable dynamin inhibitor 1 mg 88,000

1776/1 Dynamin inhibitory peptide, myristoylated (control)

Control peptide version of dynamin inhibitory peptide (Cat. No. 1774)

1 mg 88,000

2897/102897/50

Dynasore Non-competitive dynamin inhibitor 10 mg50 mg

34,000 145,000

4222/104222/50

Dynole 34-2 Dynamin I inhibitor 10 mg50 mg

50,000 217,000

3982/103982/50

Mdivi 1 Dynamin inhibitor; attenuates mitochondrial division and apoptosis

10 mg50 mg

24,000 100,000

4224/104224/50

MitMAB Dynamin inhibitor 10 mg50 mg

14,000 54,000

4225/104225/50

OctMAB Dynamin inhibitor 10 mg50 mg

14,000 54,000


24 |


EGFR


AG 1478 Highly potent EGFR-kinase inhibitor 10 mg50 mg

41,000 184,000

0414/100414/50

AG 490 EGFR-kinase inhibitor. Also JAK2, JAK3 inhibitor 10 mg50 mg

31,000 126,000

1555/101555/50

AG 825 Selective ErbB2 inhibitor 10 mg50 mg

33,000 136,000

2417/12417/10

BIBU 1361 Selective inhibitor of EGFR-kinase 1 mg10 mg

27,000 63,000

2416/12416/10

BIBX 1382 Highly selective EGFR-kinase inhibitor 1 mg10 mg

27,000 63,000

3360/103360/50

CGP 52411 EGFR inhibitor. Also inhibits Aβ42 fibril formation 10 mg50 mg

38,000 172,000

1110/101110/50

Genistein EGFR kinase inhibitor. Also estrogen and PPARγ ligand 10 mg50 mg

14,000 46,000

2239/102239/50

GW 583340 Potent dual EGFR/ErbB2 inhibitor; orally active 10 mg50 mg

50,000 235,000

2646/12646/10

HDS 029 Potent inhibitor of the ErbB receptor family 1 mg10 mg

27,000 63,000

3000/103000/50

Iressa Orally active, selective EGFR inhibitor 10 mg50 mg

50,000 209,000

3352/103352/50

JNJ 28871063 Potent ErbB receptor family inhibitor 10 mg50 mg

54,000 226,000

1331/1 Lavendustin A EGFR, p60c-src inhibitor 1 mg 46,000

1037/101037/50

PD 153035 EGFR-kinase inhibitor 10 mg50 mg

38,000 162,000

2615/102615/50

PD 158780 Potent ErbB receptor family inhibitor 10 mg50 mg

50,000 209,000

3599/103599/50

TAK 165 Potent and selective ErbB2 inhibitor 10 mg50 mg

54,000 235,000

Estrogen and Related Receptors

Agonists 1494/101494/50

DPN Highly potent ERβ agonist 10 mg50 mg

31,000 144,000

4276/104276/50

ERB 041 Potent ERβ agonist 10 mg50 mg

50,000 217,000

3588/50 Estropipate Estrogen receptor agonist and OATP1B1 inhibitor 50 mg 30,000

3523/103523/50

FERb 033 Potent and selective ERβ agonist 10 mg50 mg

44,000 200,000

1426/101426/50

PPT Subtype-selective ERα agonist 10 mg50 mg

46,000 191,000

2823/50 α-Estradiol Endogenous estrogen receptor agonist 50 mg 18,000

2824/100 β-Estradiol Endogenous ER agonist 100 mg 18,000

Antagonists 1047/11047/101047/50

ICI 182,780 Estrogen receptor antagonist 1 mg10 mg50 mg

19,000 49,000

220,000

2662/102662/50

PHTPP Selective ERβ antagonist 10 mg50 mg

54,000 235,000

0999/100 Tamoxifen Estrogen receptor partial agonist/antagonist 100 mg 18,000

3928/103928/50

XCT 790 Selective ERRα antagonist/inverse agonist 10 mg50 mg

44,000 200,000

2183/102183/50

ZK 164015 Potent estrogen receptor antagonist 10 mg50 mg

46,000 191,000

Modulators 3999/103999/50

Cyclofenil Selective estrogen receptor modulator (SERM) 10 mg50 mg

24,000 100,000

2280/50 Raloxifene Selective estrogen receptor modulator (SERM) 50 mg 24,000

Other 3705/103705/50

Endoxifen Potent antiestrogen; ERα ligand 10 mg50 mg

54,000 235,000

がん研究

www.tocris.com | 25



FGFR


PD 161570 Selective FGFR inhibitor 10 mg50 mg

63,000 271,000

3044/103044/50

PD 173074 FGFR1 and -3 inhibitor 10 mg50 mg

54,000 226,000

3300/1 SU 5402 Potent FGFR and VEGFR inhibitor 1 mg 60,000

FLT3


5’-Fluoroindirubinoxime FLT3 inhibitor; displays antiproliferative activity 10 mg50 mg

46,000 191,000

2591/102591/50

TCS 359 Potent FLT3 inhibitor 10 mg50 mg

38,000 172,000

Focal Adhesion Kinase


FAK Inhibitor 14 Selective FAK inhibitor 10 mg50 mg

30,000 120,000

4278/10 PF 431396 Dual FAK/PYK2 inhibitor 10 mg 66,000

3239/103239/50

PF 573228 Potent and selective FAK inhibitor 10 mg50 mg

50,000 244,000

G-protein Signaling


CCG 2046 Inhibitor of regulator of G-protein signaling 4 (RGS4) 10 mg50 mg

38,000 172,000

4028/104028/50

CCG 63802 Inhibitor of regulator of G-protein signaling 4 (RGS4) protein 10 mg50 mg

50,000 209,000

3872/103872/50

EHT 1864 Potent inhibitor of Rac family GTPases 10 mg50 mg

54,000 254,000

4266/104266/50

ML 141 Selective inhibitor of Cdc42 Rho family GTPase 10 mg50 mg

50,000 217,000

2161/102161/50

NSC 23766 Selective inhibitor of Rac1-GEF interaction; antioncogenic 10 mg50 mg

38,000 172,000

3324/103324/50

QS 11 ARFGAP1 inhibitor; modulates Wnt/β-catenin signaling 10 mg50 mg

50,000 209,000

2221/1 Rac1 Inhibitor W56 Selective inhibitor of Rac1-GEF interaction 1 mg 57,000

2222/1 Rac1 Inhibitor F56, control peptide Control peptide version of Rac1 Inhibitor W56 (Cat. No. 2221)

1 mg 57,000

2849/102849/50

SecinH3 Sec7-specific GEF inhibitor (cytohesins) 10 mg50 mg

60,000 262,000

Glycogen Synthase Kinase


3F8 Potent and selective GSK-3β inhibitor 10 mg50 mg

46,000 191,000

3966/103966/50

AR-A 014418 Selective GSK-3 inhibitor 10 mg50 mg

44,000 200,000

3194/103194/50

BIO Potent, selective GSK-3 inhibitor 10 mg50 mg

41,000 184,000

3874/13874/10

BIO-acetoxime Selective GSK-3α/β inhibitor 1 mg10 mg

33,000 75,000

1616/11616/101616/50

SB 216763 Potent, selective GSK-3 inhibitor 1 mg10 mg50 mg

20,000 44,000

200,000

1617/101617/50

SB 415286 Potent, selective GSK-3 inhibitor 10 mg50 mg

50,000 209,000

3869/103869/50

TCS 2002 Potent GSK-3β inhibitor 10 mg50 mg

50,000 235,000

3835/10 TWS 119 GSK-3β inhibitor; induces neuronal differentiation in ESCs 10 mg 54,000


26 |


Heat Shock Proteins

Inhibitors 1515/1 17-AAG Selective Hsp90 inhibitor 1 mg 43,000

2610/1 17-DMAG Water-soluble Hsp90 inhibitor 1 mg 60,000

2435/102435/50

CCT 018159 Hsp90 inhibitor 10 mg50 mg

38,000 172,000

3387/10 Gedunin Hsp90 inhibitor; anticancer and antimalarial activity 10 mg 54,000

1368/1 Geldanamycin Selective Hsp90 inhibitor 1 mg 94,000

3061/1 Macbecin I Hsp90 inhibitor 1 mg 72,000

1589/1 Radicicol Hsp90 inhibitor 1 mg 34,000

3803/103803/50

VER 155008 Hsp70 inhibitor 10 mg50 mg

54,000 226,000

Hedgehog Signaling


GANT 58 GLI1 antagonist; inhibits hedgehog (Hh) signaling 10 mg50 mg

41,000 184,000

3191/103191/50

GANT 61 GLI antagonist; inhibits hedgehog (Hh) signaling 10 mg50 mg

44,000 200,000

Inhibitors 1639/10 AY 9944 Inhibitor of hedgehog (Hh) signaling. Inhibits Δ7-dehydrocholesterol reductase

10 mg 44,000

1623/1 Cyclopamine Inhibitor of hedgehog (Hh) signaling 1 mg 50,000

1974/101974/50

SANT-1 Inhibitor of hedgehog (Hh) signaling; antagonizes smoothened activity

10 mg50 mg

46,000 191,000

3617/103617/50

SANT-2 Inhibitor of hedgehog (Hh) signaling; antagonizes smoothened activity

10 mg50 mg

50,000 209,000

1638/10 U 18666A Inhibitor of hedgehog (Hh) signaling. Also inhibits cholesterol synthesis

10 mg 50,000

HIF-1


DMOG Prolylhydroxylase inhibitor 10 mg50 mg

17,000 68,000

2954/102954/50

PX 12 Competitive thioredoxin-1 inhibitor 10 mg50 mg

33,000 136,000

Histone Deacetylase


CI 994 Histone deacetylase inhibitor 10 mg50 mg

36,000 153,000

4001/10 KD 5170 Histone deacetylase inhibitor 10 mg 50,000

2771/12771/102771/50

M 344 Histone deacetylase inhibitor 1 mg10 mg50 mg

17,000 38,000

162,000

4077/104077/50

MC 1568 Selectively inhibits HDAC class II (IIa) 10 mg50 mg

50,000 209,000

3747/103747/50

NCH 51 Histone deacetylase inhibitor 10 mg50 mg

44,000 200,000

2521/102521/50

NSC 3852 Histone deacetylase inhibitor 10 mg50 mg

14,000 46,000

4403/104403/50

Pyroxamide Histone deacetylase inhibitor 10 mg50 mg

44,000 200,000

2421/102421/50

Scriptaid Histone deacetylase inhibitor 10 mg50 mg

34,000 145,000

2682/100 Sodium 4-Phenylbutyrate Histone deacetylase inhibitor 100 mg 24,000

3850/50 Sodium butyrate Histone deacetylase inhibitor 50 mg 14,000

4270/104270/50

TC-H 106 Class I histone deacetylase inhibitor 10 mg50 mg

46,000 191,000

1406/1 Trichostatin A Histone deacetylase inhibitor 1 mg 50,000

3402/1 Tubacin HDAC 6 inhibitor; inhibits α-tubulin deacetylation. 1 mg 72,000

2815/100 Valproic acid, sodium salt Histone deacetylase inhibitor 100 mg 15,000

がん研究

www.tocris.com | 27



IκB Kinase


IKK 16 Selective inhibitor of IKK 10 mg50 mg

60,000 262,000

2611/102611/50

IMD 0354 Inhibitor of IKK-2 10 mg50 mg

41,000 184,000

4238/10 PF 184 Potent and selective IKK-2 inhibitor 10 mg 75,000

3318/103318/50

SC 514 IKK-2 inhibitor; attenuates NF-κB-induced gene expression 10 mg50 mg

33,000 136,000

2559/10 TPCA-1 Potent, selective inhibitor of IKK-2 10 mg 60,000

Insulin and Insulin-like Receptors

Activators 1819/5 Demethylasterriquinone B1 Selective insulin RTK activator 5 mg 60,000

Agonists 3435/10 Insulin (human) recombinant expressed in yeast

Endogenous peptide agonist 10 mg 17,000

Inhibitors 2956/10 Picropodophyllotoxin Selective IGF1R inhibitor 10 mg 54,000

2768/102768/50

PQ 401 IGF1R inhibitor 10 mg50 mg

38,000 172,000

Integrin Receptors


TCS 2314 α4β1 (VLA-4) antagonist 10 mg50 mg

54,000 254,000


A 286982 Potent inhibitor of the LFA-1/ICAM-1 interaction 10 mg50 mg

50,000 244,000

3910/1 BIO 1211 Selective α4β1 (VLA-4) inhibitor 1 mg 41,000

3202/100U Echistatin, α1 isoform αVβ3 and glycoprotein IIb/IIIa (integrin αIIbβ3) inhibitor 100 µg 88,000

3498/10 RGDS peptide Integrin binding sequence; inhibits integrin receptor function 10 mg 36,000

4227/104227/50

RWJ 50271 Inhibitor of LFA-1/ICAM mediated cell adhesion 10 mg50 mg

50,000 217,000

JAK Kinase

Inhibitors 1571/1 Cucurbitacin I Selective inhibitor of STAT3/JAK2 signaling 1 mg 60,000

2291/50 1,2,3,4,5,6-Hexabromocyclohexane Inhibits JAK2 autophosphorylation 50 mg 30,000

3395/1 Lestaurtinib JAK2, FLT3 and TrkA inhibitor 1 mg 75,000

4338/104338/50

NSC 33994 JAK2 inhibitor 10 mg50 mg

50,000 217,000

4221/104221/50

TCS 21311 Potent JAK3 inhibitor. Also inhibits GSK-3β and PKC 10 mg50 mg

63,000 271,000

3115/103115/50

WHI-P 154 JAK3 kinase inhibitor. Also inhibits EGFR 10 mg50 mg

41,000 184,000

1367/101367/50

ZM 39923 Potent, selective JAK3 inhibitor 10 mg50 mg

46,000 191,000

1366/101366/50

ZM 449829 Potent, selective JAK3 inhibitor 10 mg50 mg

38,000 172,000

Kinesin


K 858 Selective ATP-uncompetitive mitotic kinesin Eg5 inhibitor 10 mg50 mg

38,000 172,000

1305/101305/50

Monastrol Selective inhibitor of mitotic kinesin Eg5 10 mg50 mg

46,000 191,000

2191/50 S-Trityl-L-cysteine Potent, selective inhibitor of mitotic kinesin Eg5 50 mg 24,000

Ligases


L189 DNA ligase I, III and IV inhibitor 10 mg50 mg

41,000 184,000

2978/102978/50

PYR 41 Ubiquitin-activating enzyme (E1) inhibitor 10 mg50 mg

54,000 254,000

4375/104375/50

SMER 3 Specific inhibitor of E3 ubiquitin ligase 10 mg50 mg

46,000 191,000


28 |


MAPK


BI 78D3 Selective, competitive JNK inhibitor 10 mg50 mg

50,000 209,000

3706/103706/50

FR 180204 Selective ERK inhibitor 10 mg50 mg

66,000 281,000

1264/101264/50

SB 202190 Potent, selective inhibitor of p38 MAPK 10 mg50 mg

44,000 200,000

1202/11202/101202/50

SB 203580 Selective inhibitor of p38 MAPK 1 mg10 mg50 mg

27,000 54,000

254,000

1402/10 SB 203580 Selective inhibitor of p38 MAPK; water-soluble 10 mg 68,000

1962/10 SB 239063 Potent, selective p38 MAPK inhibitor; orally active 10 mg 72,000

3528/103528/50

SCIO 469 Selective p38 MAPK inhibitor 10 mg50 mg

60,000 262,000

1496/101496/50

SP 600125 Novel and selective JNK inhibitor 10 mg50 mg

24,000 110,000

3607/103607/50

SU 3327 Selective JNK inhibitor 10 mg50 mg

41,000 184,000

3639/103639/50

SX 011 p38 MAPK inhibitor 10 mg50 mg

54,000 226,000

4254/104254/50

TAK 715 Potent p38 MAPK inhibitor; anti-inflammatory 10 mg50 mg

50,000 244,000

3222/103222/50

TCS JNK 6o Selective JNK inhibitor 10 mg50 mg

54,000 235,000

3916/10 VX 702 Orally active p38α and p38β inhibitor 10 mg 38,000

3915/103915/50

VX 745 Potent and selective p38α inhibitor 10 mg50 mg

54,000 254,000

4132/104132/50

XMD 8-92 Selective ERK5/BMK1 inhibitor 10 mg50 mg

60,000 262,000

3101/103101/50

XRP44X Ras-Net pathway inhibitor 10 mg50 mg

50,000 209,000

Matrix Metalloproteinase


Batimastat Potent, broad spectrum MMP inhibitor 1 mg10 mg

31,000 75,000

2632/102632/50

CL 82198 Selective inhibitor of MMP-13 10 mg50 mg

36,000 153,000

3780/103780/50

CP 471474 Broad spectrum MMP inhibitor 10 mg50 mg

38,000 172,000

4090/50 Doxycycline Broad-spectrum MMP inhibitor; tetracycline derivative 50 mg 11,000

2631/12631/10

Marimastat Broad spectrum MMP inhibitor 1 mg10 mg

31,000 75,000

2916/10 Ro 32-3555 Potent, collagenase-selective MMP inhibitor 10 mg 68,000

4187/10 UK 356618 Potent and selective MMP-3 inhibitor 10 mg 75,000

2900/10 UK 370106 Highly selective MMP-3 and MMP-12 inhibitor 10 mg 60,000

4188/14188/10

UK 383367 Potent and selective BMP-1 (PCP) inhibitor 1 mg10 mg

31,000 75,000

2633/12633/10

WAY 170523 Potent and selective inhibitor of MMP-13 1 mg10 mg

31,000 75,000

がん研究

www.tocris.com | 29



MEK


Arctigenin Potent MKK1 inhibitor. Also inhibits IκBα phosphorylation 10 mg50 mg

24,000 100,000

4192/104192/50

PD 0325901 Selective inhibitor of MEK1/2 10 mg50 mg

66,000 281,000

4237/104237/50

PD 184352 Selective MEK inhibitor 10 mg50 mg

63,000 271,000

2605/10 PD 198306 Selective inhibitor of MEK1/2 10 mg 72,000

1213/11213/101213/50

PD 98059 MEK inhibitor 1 mg10 mg50 mg

17,000 38,000

162,000

1969/11969/101969/50

SL 327 Selective inhibitor of MEK1 and MEK2; brain penetrant 1 mg10 mg50 mg

27,000 54,000

254,000

1144/51144/25

U0126 Potent, selective inhibitor of MEK1 and 2 5 mg25 mg

54,000 235,000

Other 1868/10 U0124 Inactive analog of U0126 (Cat. No. 1144) 10 mg 46,000

MET


Crizotinib Potent c-MET/ALK inhibitor 10 mg50 mg

62,000 264,000

4239/104239/50

PF 04217903 Highly selective c-Met inhibitor 10 mg50 mg

66,000 281,000

2693/102693/50

PHA 665752 Potent and selective MET inhibitor 10 mg50 mg

79,000 337,000

4101/104101/50

SU 11274 Selective inhibitor of MET kinase activity 10 mg50 mg

66,000 281,000

Methyltransferases

Inhibitors 3842/50 5-Azacytidine DNA methyltransferase inhibitor 50 mg 14,000

4359/104359/50

Lomeguatrib

MGMT inhibitor 10 mg50 mg

60,000 262,000

3295/103295/50

RG 108 Non-nucleoside DNA methyltransferase inhibitor 10 mg50 mg

36,000 153,000

3861/103861/50

UNC 0224 Potent G9a histone lysine methyltransferase (HMTase) inhibitor 10 mg50 mg

54,000 254,000

2293/10 Zebularine DNA methyltransferase and cytidine deaminase inhibitor 10 mg 38,000

Microtubules

Inhibitors 1364/1G Colchicine Inhibitor of tubulin 1 g 30,000

1643/101643/50

D-64131 Inhibitor of tubulin polymerization. Antitumor in vivo 10 mg50 mg

41,000 184,000

1228/10 Nocodazole Microtubule inhibitor 10 mg 24,000

1697/100 Noscapine Tubulin inhibitor; induces apoptosis 100 mg 24,000

Other 4138/104138/50

ABT 751 Inhibitor of microtubule polymerization; antimitotic and antitumor

10 mg50 mg

54,000 254,000

3502/100U Epothilone B Microtubule stabilization agent; promotes tubulin polymerization 100 µg 86,000

2226/1 Flutax 1 Fluorescent taxol derivative 1 mg 57,000

3728/103728/50

Indibulin Microtubule destabilizer 10 mg50 mg

41,000 184,000

mTOR

Inhibitors 3725/10 KU 0063794 Selective mTOR inhibitor 10 mg 66,000

4257/104257/50

PP 242 Dual mTORC1/mTORC2 inhibitor 10 mg50 mg

60,000 262,000

1292/1 Rapamycin mTOR inhibitor; immunosuppressant 1 mg 68,000

4247/104247/50

Torin 1 Potent and selective mTOR inhibitor 10 mg50 mg

66,000 281,000

4248/104248/50

Torin 2 Potent and selective mTOR inhibitor 10 mg50 mg

60,000 262,000


30 |


Multidrug Transporters


CP 100356 P-gp inhibitor 10 mg50 mg

60,000 262,000

3241/13241/10

Ko 143 Potent and selective BCRP inhibitor 1 mg10 mg

25,000 68,000

4107/50 Probenecid MRP inhibitor 50 mg 8,000

3722/103722/50

Reversan Selective MRP1 and P-gp inhibitor 10 mg50 mg

54,000 226,000

Other 4042/1 PSC 833 Inhibitor of P-gp-mediated MDR 1 mg 60,000

2944/102944/50

XR 9051 Potent modulator of P-gp-mediated MDR 10 mg50 mg

50,000 217,000

Other Kinases


AZ 3146 Potent and selective monopolar spindle 1 (Mps1) kinase inhibitor

10 mg50 mg

60,000 262,000

2731/12731/102731/50

CGP 57380 Selective inhibitor of Mnk1 1 mg10 mg50 mg

24,000 54,000

226,000

3622/103622/50

IPA 3 Group I p21-activated kinase (PAK) inhibitor 10 mg50 mg

30,000 120,000

3604/1 (5Z)-7-Oxozeaenol Potent and selective TAK1 MAPKKK inhibitor 1 mg 38,000

p53


Cyclic Pifithrin-α p53 inhibitor 10 mg50 mg

41,000 184,000

3503/103503/50

HLI 373 Hdm2 inhibitor; activates p53-dependent transcription 10 mg50 mg

41,000 184,000

2936/102936/50

NSC 66811 MDM2 inhibitor. Disrupts MDM2-p53 interaction 10 mg50 mg

44,000 200,000

3984/103984/50

Nutlin-3 MDM2 antagonist; inhibits MDM2-p53 interaction 10 mg50 mg

66,000 281,000

1267/101267/50

Pifithrin-α p53 inhibitor. Also aryl hydrocarbon receptor agonist 10 mg50 mg

38,000 172,000

2443/12443/10

RITA p53-MDM2 interaction inhibitor; antitumor 1 mg10 mg

24,000 54,000

3929/103929/50

SJ 172550 MDMX inhibitor. Disrupts MDMX-p53 interaction 10 mg50 mg

44,000 200,000

Other 3023/103023/50

CP 31398 p53-stabilizing agent 10 mg50 mg

41,000 184,000

3362/103362/50

MIRA-1 Restores mutant p53 activity; proapoptotic 10 mg50 mg

31,000 126,000

2185/102185/50

NSC 146109 Cell-permeable, genotype-selective antitumor agent; activates p53-dependent transcription

10 mg50 mg

38,000 172,000

2653/102653/50

Pifithrin-μ Inhibitor of p53-mitochondrial binding 10 mg50 mg

24,000 100,000

1862/101862/50

PRIMA-1 Restores mutant p53 activity; induces apoptosis 10 mg50 mg

33,000 136,000

3710/10 PRIMA-1MET Restores mutant p53 activity 10 mg 38,000

3214/103214/50

RETRA Antitumor agent; suppresses mutant p53-bearing cancer cells 10 mg50 mg

41,000 184,000

3365/103365/50

Tenovin-1 Activates p53 transcriptional activity 10 mg50 mg

24,000 100,000

3356/103356/50

WR 1065 p53 activator. Also ROS scavenger 10 mg50 mg

24,000 91,000

がん研究

www.tocris.com | 31



PDGFR


DMPQ Potent, selective inhibitor of PDGFRβ 10 mg50 mg

36,000 153,000

3304/103304/50

SU 16f Potent and selective PDGFRβ inhibitor 10 mg50 mg

54,000 226,000

3335/103335/50

SU 6668 PDGFR, VEGFR and FGFR inhibitor 10 mg50 mg

50,000 217,000

PI 3-Kinase

Inhibitors 3671/10 AS 252424 Selective inhibitor of PI 3-kinase γ 10 mg 60,000

3578/103578/50

AS 605240 Potent and selective PI 3-kinase γ (PI3Kγ) inhibitor 10 mg50 mg

41,000 184,000

3606/103606/50

BAG 956 Dual PI 3-kinase and PDK1 inhibitor 10 mg50 mg

63,000 271,000

4026/104026/50

GSK 1059615 Potent PI 3-kinase inhibitor 10 mg50 mg

54,000 249,000

1130/51130/25

LY 294002 Selective PI 3-kinase inhibitor 5 mg25 mg

34,000145,000

2418/5 LY 303511 Negative control of LY 294002 (Cat. No. 1130) 5 mg 34,000

3977/50 3-Methyladenine Class III PI 3-kinase inhibitor; also inhibits autophagy 50 mg 27,000

2930/12930/102930/50

PI 103 Inhibitor of PI 3-kinase, mTOR and DNA-PK 1 mg10 mg50 mg

24,000 54,000

226,000

2814/12814/102814/50

PI 828 PI 3-kinase inhibitor, more potent than LY 294002 (Cat. No. 1130)

1 mg10 mg50 mg

24,000 54,000

226,000

3894/103894/50

PP 121 Dual kinase inhibitor; inhibits PI 3K family kinases 10 mg50 mg

44,000 200,000

4264/104264/50

TG 100713 PI3-kinase inhibitor 10 mg50 mg

60,000 262,000

1232/11232/5

Wortmannin Potent, irreversible inhibitor of PI 3-kinase. Also inhibitor of PLK1 1 mg5 mg

24,000 91,000

Activators 1983/1 740 Y-P Cell-permeable PI 3-kinase activator 1 mg 72,000

4087/104087/50

PS 48 PDK1 activator 10 mg50 mg

31,000 126,000

Pim Kinase


PIM-1 Inhibitor 2 Pim-1 kinase inhibitor 10 mg50 mg

38,000 162,000

2979/102979/50

TCS PIM-1 1 Selective, ATP-competitive Pim-1 kinase inhibitor 10 mg50 mg

41,000 184,000

3714/103714/50

TCS PIM-1 4a Selective, ATP-competitive Pim kinase inhibitor 10 mg50 mg

31,000 126,000

Polo-like Kinase


Cyclapolin 9 Selective, ATP-competitive PLK1 inhibitor 10 mg50 mg

36,000 153,000

2977/12977/102977/50

GW 843682X Selective inhibitor of PLK1 and PLK3 1 mg10 mg50 mg

24,000 54,000

235,000

4292/104292/50

SBE 13 Potent and selective PLK1 inhibitor 10 mg50 mg

27,000 111,000


32 |


Poly(ADP-ribose) Polymerase


BYK 204165 Selective PARP-1 inhibitor 10 mg50 mg

41,000 184,000

3735/1 BYK 49187 PARP-1 and PARP-2 inhibitor 1 mg 27,000

2496/12496/102496/50

DR 2313 Potent PARP inhibitor 1 mg10 mg50 mg

17,000 38,000

172,000

4140/104140/50

EB 47 Potent PARP-1 inhibitor 10 mg50 mg

59,000 254,000

2192/50 4-HQN PARP inhibitor 50 mg 24,000

4106/50 Nicotinamide PARP-1 inhibitor 50 mg 8,000

1401/101401/50

NU 1025 Potent PARP inhibitor 10 mg50 mg

38,000 172,000

3255/103255/50

PJ 34 Potent PARP inhibitor 10 mg50 mg

44,000 200,000

3736/103736/50

UPF 1069 PARP-2 inhibitor 10 mg50 mg

50,000 209,000

3748/103748/50

XAV 939 Tankyrase inhibitor; inhibits Wnt signaling 10 mg50 mg

44,000 200,000

Proteasome


AM 114 20S proteasome inhibitor 10 mg50 mg

36,000 153,000

4285/10 HBX 41108 Selective USP7 inhibitor 10 mg 56,000

4088/104088/50

IU1 USP14 inhibitor 10 mg50 mg

41,000 184,000

2267/200U Lactacystin Cell-permeable, potent and selective proteasome inhibitor 200 µg 79,000

4045/5 PSI Proteasome inhibitor. Also prevents activation of NF-κB 5 mg 54,000

Protein Kinase D

Inhibitors 3327/10 CID 755673 Selective protein kinase D inhibitor 10 mg 60,000

3962/103962/50

kb NB 142-70 Selective PKD inhibitor; analog of CID 755673 (Cat. No. 3327) 10 mg50 mg

60,000 262,000

Raf Kinase


GW 5074 Potent, selective c-Raf1 kinase inhibitor 10 mg50 mg

46,000 191,000

3185/103185/50

L-779,450 Potent Raf kinase inhibitor 10 mg50 mg

50,000 217,000

2650/102650/50

SB 590885 Potent B-Raf inhibitor 10 mg50 mg

63,000 271,000

1321/101321/50

ZM 336372 Potent, selective c-Raf inhibitor 10 mg50 mg

54,000 226,000

がん研究

www.tocris.com | 33



Rho-kinases


Fasudil Inhibitor of cyclic nucleotide dependent- and Rho-kinases 10 mg50 mg

38,000 162,000

2485/1 Glycyl-H 1152 Selective Rho-kinase (ROCK) inhibitor. More selective analog of H 1152 dihydrochloride (Cat. No. 2414)

1 mg 66,000

4009/104009/50

GSK 269962 Potent and selective ROCK inhibitor 10 mg50 mg

66,000 281,000

3726/13726/103726/50

GSK 429286 Selective Rho-kinase (ROCK) inhibitor 1 mg10 mg50 mg

25,000 68,000

292,000

2414/1 H 1152 Selective Rho-kinase (ROCK) inhibitor 1 mg 54,000

2415/10 HA 1100 Cell-permeable, selective Rho-kinase inhibitor 10 mg 63,000

4118/104118/50

SB 772077B Potent Rho-kinase inhibitor; vasodilator 10 mg50 mg

68,000 292,000

3667/103667/50

SR 3677 Potent, selective Rho-kinase (ROCK) inhibitor 10 mg50 mg

63,000 271,000

1254/11254/101254/50

Y-27632 Selective p160ROCK inhibitor 1 mg10 mg50 mg

25,000 68,000

292,000

RSK


BRD 7389 p90 ribosomal S6 kinase inhibitor 10 mg50 mg

50,000 209,000

4032/104032/50

PF 4708671 S6K1 inhibitor 10 mg50 mg

54,000 249,000

2250/1 SL 0101-1 Selective p90 ribosomal S6 kinase (RSK) inhibitor 1 mg 79,000

Sir2-like Family Deacetylases


AGK 2 Selective SIRT2 inhibitor 10 mg50 mg

50,000 217,000

2780/12780/102780/50

EX 527 Selective SIRT1 inhibitor 1 mg10 mg50 mg

20,000 50,000

209,000

4127/104127/50

Salermide SIRT1 and SIRT2 inhibitor 10 mg50 mg

30,000 120,000

3521/103521/50

Sirtinol Selective sirtuin family deacetylase inhibitor 10 mg50 mg

44,000 200,000

1542/101542/50

Splitomicin Sir2p inhibitor 10 mg50 mg

36,000 153,000

Sphingosine-1-phosphate

Agonists 3601/103601/50

CYM 5442 Selective S1P1 receptor agonist 10 mg50 mg

54,000 254,000

4289/104289/50

RP 001 Potent S1P1 agonist 10 mg50 mg

56,000 246,000

2284/102284/50

SEW 2871 Cell-permeable, selective S1P1 receptor agonist 10 mg50 mg

24,000 100,000

Antagonists 2392/10 JTE 013 S1P2 receptor antagonist 10 mg 54,000

4195/10 VPC 23019 S1P1 and S1P3 antagonist 10 mg 81,000

Inhibitors 3711/10 SK1-I Sphingosine kinase 1 (SphK1) inhibitor; antiproliferative 10 mg 75,000

2097/102097/50

SKI II Selective non-lipid inhibitor of sphingosine kinase 10 mg50 mg

38,000 172,000


34 |


Src Family Kinases

Inhibitors 3914/10 A 419259 Inhibitor of Src family kinases 10 mg 75,000

3963/103963/50

AZM 475271 Src tyrosine kinase inhibitor 10 mg50 mg

63,000 271,000

4361/10 Bosutinib Dual Src-Abl inhibitor; antiproliferative 10 mg 62,000

2471/102471/50

ER 27319 Selective Syk kinase inhibitor 10 mg50 mg

36,000 153,000

1629/100U Herbimycin A Src family kinase inhibitor. Also Hsp90 inhibitor 100 µg 47,000

2877/50 MNS Selective inhibitor of Src and Syk 50 mg 24,000

3063/103063/50

1-Naphthyl PP1 Src family kinase inhibitor; also inhibits c-Abl 10 mg50 mg

68,000 292,000

3785/13785/10

PD 166285 Potent Src inhibitor; also inhibits FGFR1, PDGFRβ and Wee1 1 mg10 mg

27,000 63,000

1923/1 pp60 c-src (521-533) (phosphorylated) Inhibits tyrosine kinase activity of pp60c-src and pp60v-src 1 mg 46,000

1397/10 PP 1 Potent, selective Src inhibitor 10 mg 66,000

1407/10 PP 2 Potent, selective Src inhibitor 10 mg 66,000

3642/103642/50

Src I1 Dual site Src kinase inhibitor 10 mg50 mg

44,000 200,000

Telomerase


BIBR 1532 Selective telomerase inhibitor 10 mg50 mg

50,000 209,000

Other 2483/12483/10

Costunolide Inhibitor of human telomerase activity 1 mg10 mg

18,000 46,000

4253/50 TMPyP4 tosylate Inhibitor of human telomerase 50 mg 24,000

TGF-β Receptors


A 83-01 Selective inhibitor of TGF-βRI, ALK4 and ALK7 10 mg50 mg

54,000 226,000

2718/12718/10

LY 364947 Selective inhibitor of TGF-βRI 1 mg10 mg

24,000 54,000

1614/11614/10

SB 431542 Potent, selective inhibitor of TGF-βRI, ALK4 and ALK7 1 mg10 mg

31,000 72,000

3263/103263/50

SB 505124 Selective inhibitor of TGF-βRI, ALK4 and ALK7 10 mg50 mg

56,000 246,000

3211/103211/50

SB 525334 Selective inhibitor of TGF-βRI 10 mg50 mg

50,000 244,000

3269/103269/50

SD 208 Potent ATP-competitive TGF-βRI inhibitor 10 mg50 mg

44,000 200,000

3742/103742/50

SJN 2511 Selective inhibitor of TGF-βRI 10 mg50 mg

44,000 200,000

Transferases


C 646 Selective p300/CBP inhibitor 10 mg50 mg

60,000 262,000

2406/1 FTI 276 Farnesyltransferase (FTase) inhibitor; antitumor 1 mg 33,000

2407/1 FTI 277 Prodrug form of FTI 276 (Cat. No. 2406) 1 mg 33,000

2430/1 GGTI 298 Geranylgeranyltransferase I (GGTase I) inhibitor 1 mg 50,000

4294/104294/50

LB 42708 Selective farnesyltransferase (FTase) inhibitor 10 mg50 mg

54,000 254,000

3416/103416/50

Tris DBA N-myristoyltransferase-1 inhibitor; antiproliferative 10 mg50 mg

30,000 120,000

がん研究

www.tocris.com | 35



Translocation, Exocytosis & Endocytosis


DBeQ Selective and reversible p97 inhibitor 10 mg50 mg

41,000 184,000

3922/10 Eeyarestatin I Potent inhibitor of ER-associated protein degradation and translocation

10 mg 54,000

1850/101850/50

Exo1 Inhibits Golgi-ER traffic; blocks exocytosis 10 mg50 mg

31,000 126,000

1987/5U Leptomycin B Inhibits nuclear export of proteins; antitumor 5 µg 91,000

Other 1231/5 Brefeldin A Disrupts protein translocation to Golgi 5 mg 38,000

2334/1 D15 Endocytosis blocker 1 mg 50,000

Trk Receptors

Agonists 3826/103826/50

7,8-Dihydroxyflavone TrkB agonist 10 mg50 mg

41,000184,000

Inhibitors 2617/10 AG 879 TrkA inhibitor 10 mg 46,000

2238/102238/50

GW 441756 Potent, selective TrkA inhibitor 10 mg50 mg

50,000244,000

Other 2837/10U BDNF (human) Activates TrkB and p75 receptors 10 µg 89,000

2087/1 NTR 368 p75NTR fragment; induces apoptosis 1 mg 50,000

2272/12272/102272/50

Ro 08-2750 Inhibits NGF binding to p75NTR and TrkA 1 mg10 mg50 mg

20,000 50,000

209,000

Ubiquitin


LDN 57444 Ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 (UCH-L1) inhibitor 10 mg50 mg

34,000 145,000

Other 2647/102647/50

NSC 632839 Inhibitor of ubiquitin isopeptidase activity 10 mg50 mg

33,000 136,000

Urokinase

Inhibitors 0442/100 4-Chlorophenylguanidine Urokinase (uPA) inhibitor 100 mg 50,000

4372/104372/50

BC 11 Selective urokinase (uPA) inhibitor 10 mg50 mg

40,000 164,000

VEGFR

Inhibitors 4350/10 Axitinib Potent VEGFR-1, -2 and -3 inhibitor 10 mg 62,000

3882/10 (E)-FeCP-oxindole Selective VEGFR-2 inhibitor 10 mg 63,000

3883/10 (Z)-FeCP-oxindole Selective VEGFR-2 inhibitor 10 mg 63,000

2542/102542/50

Ki 8751 Potent, selective VEGFR-2 inhibitor 10 mg50 mg

50,000 244,000

1459/10 SU 4312 Potent inhibitor of VEGFR tyrosine kinase 10 mg 66,000

3037/103037/50

SU 5416 VEGFR inhibitor. Also inhibits KIT, RET, MET and FLT3 10 mg50 mg

38,000 172,000

3768/103768/50

Sunitinib Potent VEGFR, PDGFRβ and KIT inhibitor 10 mg50 mg

54,000 254,000

2475/12475/10

ZM 323881 Potent, selective inhibitor of VEGFR-2 1 mg10 mg

27,000 66,000

Other 2499/12499/10

ZM 306416 Inhibitor of VEGF receptor tyrosine kinase 1 mg10 mg

24,000 54,000


36 |


Wnt Signaling

Other 4344/104344/50

FH 535 Inhibitor of Wnt/β-catenin signaling 10 mg50 mg

24,000 100,000

4299/104299/50

iCRT 14 Inhibits β-catenin-responsive transcription (CRT) 10 mg50 mg

54,000 226,000

3533/103533/50

IWP 2 Inhibitor of Wnt processing and secretion; blocks β-catenin accumulation

10 mg50 mg

44,000 200,000

3532/103532/50

endo-IWR 1 Axin stabilizer; promotes β-catenin phosphorylation 10 mg50 mg

36,000 153,000

3947/103947/50

exo-IWR 1 Negative control for endo-IWR 1 (Cat. No. 3532) 10 mg50 mg

36,000 153,000

3534/103534/50

PNU 74654 β-catenin binder; inhibits Wnt signaling 10 mg50 mg

36,000 153,000

がん研究

www.tocris.com | 37


化学療法剤価格表

4219/104219/50

Banoxantrone Prodrug topoisomerase II inhibitor 10 mg50 mg

50,000 217,000

3681/103681/50

Bendamustine Cytostatic agent; exhibits DNA alkylating and purine analog properties 10 mg50 mg

31,000 126,000

1100/25 Camptothecin DNA topoisomerase inhibitor 25mg 18,000

2626/50 Carboplatin DNA cross-linking antitumor agent 50 mg 27,000

2251/50 Cisplatin Potent pro-apoptotic anticancer agent; activates caspase-3 50 mg 24,000

2688/102688/50

CPT 11 DNA topoisomerase I inhibitor; antitumor 10 mg50 mg

54,000 226,000

4091/50 Cyclophosphamide Alkylating agent; chemotherapeutic 50 mg 14,000

2624/102624/50

Decitabine DNA methyltransferase inhibitor 10 mg50 mg

36,000 153,000

3857/103857/50

Dexrazoxane Topoisomerase II inhibitor 10 mg50 mg

33,000 136,000

4056/104056/50

Docetaxel Microtubule stabilizer 10 mg50 mg

33,000 136,000

2252/102252/50

Doxorubicin Antitumor antibiotic agent. Inhibits DNA topoisomerase II 10 mg50 mg

38,000 172,000

3260/10 Epirubicin Inhibits DNA synthesis and function. Inhibits DNA topoisomerase II 10 mg 50,000

1226/100 Etoposide Topoisomerase II inhibitor 100 mg 34,000

3495/103495/50

Fludarabine Purine analog; inhibits DNA synthesis 10 mg50 mg

33,000 136,000

3257/50 5-Fluorouracil Inhibits RNA and DNA synthesis 50 mg 14,000

3259/103259/50

Gemcitabine DNA synthesis inhibitor 10 mg50 mg

30,000 120,000

4103/50 6-Mercaptopurine Purine analog; inhibits DNA and RNA synthesis 50 mg 11,000

1230/100 Methotrexate Cytotoxic agent 100 mg 30,000

1807/101807/50

2-Methoxyestradiol Apoptotic and antiangiogenic agent 10 mg50 mg

27,000 108,000

3258/10 Mitomycin C DNA cross-linking antitumor agent 10 mg 38,000

4250/50 Mitoxantrone Topoisomerase II inhibitor; immunosuppressive and antineoplastic agent 50 mg 30,000

2623/50 Oxaliplatin DNA cross-linking antitumor agent 50 mg 33,000

2684/102684/50

SN 38 DNA topoisomerase I inhibitor; antitumor 10 mg50 mg

30,000 120,000

1621/1001621/500

Streptozocin DNA alkylator; antitumor and induces diabetes 100 mg500 mg

15,00044,000

1097/101097/50

Taxol Promotes assembly and inhibits disassembly of microtubules 10 mg50 mg

33,000 126,000

2706/102706/50

Temozolomide DNA-methylating antitumor agent 10 mg50 mg

24,000 100,000

4061/50 6-Thioguanine Anticancer and immunosuppressive agent 50 mg 8,000

1256/101256/50

Vinblastine Disrupts microtubules 10 mg50 mg

30,000 120,000

1257/101257/50

Vincristine Disrupts microtubules 10 mg50 mg

38,000 172,000

3401/103401/50

Vinorelbine Selective mitotic microtubule antagonist 10 mg50 mg

38,000 162,000

Cat. No. Product Name Description Unit Size Price


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詳細は推奨論文リストを参照してください。

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参考文献‐続き

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がん研究がん研究 | 5受容体シグナル伝達‐続き PI 103 (2930) Inhibitor of PI3-kinase, mTOR and DNA-PK GSK 1059615 (4026) Potent PI3-kinase inhibitor BAG 956 (3606)