Title共同研究によるエピルビシン(epirubicin,EPI)の膀胱癌,腎盂・尿管癌に対する第2相臨床試験成績 - 全身投与療法と膀胱腔内注入療法 -

Author(s)

新島, 端夫; 小柳, 知彦; 丸, 彰夫; 坂下, 茂夫; 小磯, 謙吉; 石川, 博通; 内田, 克紀; 島崎, 淳; 井坂, 茂夫; 新島, 端夫; 赤座,英之; 町田, 豊平; 田代, 和也; 中神, 義三; 林, 昭棟; 穂坂, 正彦; 窪田, 吉信; 小幡, 浩司; 小林, 弘明; 園田, 孝夫; 松田, 稔;藤岡, 秀樹; 古武, 敏彦; 黒田, 昌男; 大森, 弘之; 松村, 陽右;津島, 知靖; 宇山, 健; 熊澤, 淨一; 上田, 豊史; 大井, 好忠; 下稲葉, 耕生

Citation 泌尿器科紀要 (1986), 32(9): 1359-1369

Issue Date 1986-09

URL http://hdl.handle.net/2433/118903

Right

Type Departmental Bulletin Paper

Textversion publisher

Kyoto University

1359

泌尿紀要32巻9号

1986年9月

共 同研 究 に よるエ ピル ビシン(epirubicin,EPI)の

膀胱 癌,腎盂 ・尿管 癌 に対 す る第2相 臨床試験成績

- 全身投与療法 と膀胱腔内注入療法 -

研究代表者:東 京大学医学部泌尿器科学教室

(主任:新 島端夫教授)

新 島 端 夫

北海道大学医学部泌尿器科学教室

(主任:小 柳知彦教授)

小柳 知彦 ・丸 彰夫 ・坂下 茂夫

筑波大学医学専門学群泌尿器科

(主任:小 磯謙吉教授)

小磯 謙吉*・石川 博通 ・内田 克紀

千葉大学医学部泌尿器科学教室

(主任:島 崎 淳教授)

島 崎 淳 ・井 坂 茂 夫

東京大学医学部泌尿器科学教室

(主任 ：新島端夫教授)

新 島 端 夫*・赤 座 英 之*

東京慈恵会医科大学泌尿器科学教室

(主任 ：町田豊平教授)

町 田 豊 平 ・田 代 和 也

日本医科大学付属第一病院泌尿器科

(主任:中 神義三)

中 神 義 三 ・林 昭 棟

横浜市立大学医学部泌尿器科学教室

(主任:穂 坂正彦教授)

穂 坂 正 彦 ・窪 田 吉 信

名古屋第二赤十字病院泌尿器科

(部長:小 幡浩司)

小 幡 浩 司 ・小 林 弘 明

大阪大学医学部泌尿器科学教室

(主任 ：園田孝夫教授)

園田 孝夫 ・松田 稔 ・藤岡 秀樹

大阪府立成人病センター泌尿器科

(部長:古 武敏彦)

古 武 敏 彦*・黒 田 昌 男

岡山大学医学部泌尿器科学教室

(主任 ：大森弘之教授)

大森 弘之 ・松村 陽右*・津島 知靖

国立病院四国がんセンター泌尿器科

(部長 ：宇山 健)

宇 山 健

九州大学医学部泌尿器科学教室

(主任:熊 澤淨一教授)

熊 澤淨 一 ・上 田 豊 史*

鹿児島大学医学部泌尿器科学教室

(主任 ：大井好忠教授)

大 井 好 忠　- 下稲葉 耕 生

COOPERATIVE PHASE II STUDY OF EPIRUBICIN (EPI)

FOR BLADDER CANCER,RENAL PELVIC AND URETERAL TUMORS

- —UROLOGICAL COOPERATIVE STUDY GROUP OF EPI -

Tadao NIIJIMA

From the Department of Urology, Faculty of Medicine, the University of Tokyo

(Chairman: Prof. T. Nijima)

*判 定委員会(委 員長:新 島端夫)

論文担 当:小 磯謙吉

1360 泌尿紀要32巻9号1986年

Tomohiko KOYANAGI, Akio MARU and Shigeo SAKASHITA

From the Department of Urology, Hokkaido University School of Medicine

(Director: Prof. T. Koyanagi)

Kenkichi KoIso, Hiromichi ISHIKAWA and Katsunori UCHIDA

From the Department of Urology, Institute of Clinical Medicine, University of Tsukuba

(Director: Prof. K. Koiso)

Jun SHIMAZAKI and Shigeo ISAKAFrom the Department of Urology, School of Medicine, Chiba University

(Director: Prof. J. Shimazaki)

Tadao NIIJIMA and Hideyuki AKAZA

From the Department of Urology, Faculty of Medicine, the University of Tokyo

(Director: Prof. T. Niijima)

Toyohei MACHIDA and Kazuya TASHIRO

From the Department of Urology, The Jikei University School of Medicine

(Director: Prof. T. Machida)

Yoshizo NAKAGAMI and Tsawtung LIN

From the Department of Urology, First Hospital of Nippon Medical School

(Chief: Dr. Y. Nakagami)

Masahiko HOSAKA and Yoshinobu KUBOTA

From the Department of Urology. Yokohama City University School of Medicine

(Director: Prof. M. Hosaka)

Koji OBATA and Hiroaki KOBAYASHI From the Department of Urology, Nagoya Second Red Cross Hospital

(Chief : Dr. K. Obata)

Takao SONODA, Minoru MATSUDA and Hideki FUJIOKA

From the Department of Urology, Osaka University School of Medicine

(Director: Prof. T. Sonoda)

Toshihiko KOTAKE and Masao KURODA From the Department of Urology, The Center for Adult Diseases, Osaka

(Chief: Dr. T. Kotake)

Hiroyuki OHMORI, YOSUKE MATSUMURA and Tomoyasu TSUSHIMA From the Department of Urology, Okayama University Medical School

(Director: Prof. H. Ohmori)

Takeshi UYAMA

From the Department of Urology, National Hospital Shikoku Cancer Center

(Chief: Dr. T. Uyama)

JoiChi KUMAZAWA and Toyofumi UEDA From the Department of Urology, Faculty of Medicine, Kyushu University

(Director: Prof. J. Kumazawa)

Yoshitada OHI and Takao SHIMOINABA

From the Department of Urology, Faculty of Medicine. Kagoshima University

(Director: Prof. Y. Ohi)

新 島 ・ほ か:尿 路癌 ・Epirub互cin 1361

A phase II study of a new anthracycline anti-cancer antibiotics, epirubicin (EPI), was

undertaken in 71 patients with urothelial malignancies; 40 with advanced urothelial mali-

gnancies and 31 with superficial bladder cancer. Out of them 32 patients with advanced

stage of urothelial cancer were evaluated for the systemic use of EPI, while 30 patients with

superficial bladder cancer for intravesical use. Intravenous administration of this new anti-

cancer antibiotic, at a dosage of 60 mg/m2 every three weeks, showed the response rate of

20.0% for advanced bladder cancer and 14.3% for renal pelvic and ureteral tumors. In cases

of superficial bladder cancer, at a dosage of 60 mg/30 ml x 3 day every week in principal, the

response rate was 66.7%. Eight out of 30 patients showed complete disappearance of the tu-

mor. Twelve patients also showed more than 50% tumor regression. As for adverse effects

no serious cardiotoxicity was demonstrated. Anorexia and other gastrointestinal side effects,

such as nausea and vomiting, were also seen. Alopecia and myelosuppression were the major

adverse effects among patients with systemic EPI administration. With intravesical use of

EPI, cystitis syndrome was the major toxicity. However, no systemic side effects were noted

in these cases. In conclusion, EPI was assumed to be effective for the treatment of advanced

urothelial tumors and superficial bladder cancer.

Key words: Urothelial cancer, Epirubicin, Systemic administration, Intravesicai chemo-

therapy

緒 言

エピルビシン(epirubicin,以 下EPIと 省略)は

Arcamoneら に よって開発され たanthracycline系

抗癌性抗生物 質で1),そ の構造式はFig.1に 示す よ

うにdoxorubicin(以 下DXと 省略=慣 用名adria-

mycin)の,4,位 のOH基 が反転 した誘導体 である・

その作用機序はDXと 同様DNAの 合成阻害 であ

るといわれてい る2).各 種 実験腫瘍,培 養腫瘍細胞に

おける抗腫瘍作用 もDXと ほぼ 同 じであ るが,実 験

動物でその副作用が少 ない点が注 目され,第1相 臨床

試験が行なわれた.そ の結果,maximumtolerated

doseは80mg/m2で,副 作用 もDXに 比べ低 頻度

かつ軽度 であることが明 らかに な った3・4、.この成績

より各科領域で第2相 臨床試験へ の移行が可能である

と判断された.

泌尿器科領域で も第 レ2相 臨床試験を中心 とした基

礎的,臨 床的検討結果四 》に のっとって進 行性膀胱癌,

腎孟 ・尿管癌,原 発 性表在性膀胱癌に対 して共同研究

に よるEPIの 第2相 臨床試験を行 なった ので,そ の

成績を報告す る.

対象及び方法

件 を採用 した.

投与方法に関 しては第 レ2相 臨床試験 の成績 を基に

して以下 のごと く決定 した.

1・ 進行性膀胱癌,腎 孟 ・尿管癌に対す る全身投与

療 法

原則 として,3週 ごとに60mg!m2のEPIを 注射

用蒸溜水20ccに 溶解 し,点 滴静注中の側管を利用 し

て投与 した。これを1コ ース として3コ ース以上投与

を原則 とした.た だ し,投 与量 は末檎血所見,副 作用

の発現の状況に応 じて適宜(50～70rng/m2)増 減 し

た,総 投与量 は700mg/m2以 内 とし,350mg/m2を

越える症例については,心 毒性,そ の他の副作用に対

し厳重に注意す ることとした.

2・ 原発性表在性膀胱癌に対す る膀胱腔内注入療法

原則 として,EPI60mg/30m1(溶 解液:生 理食塩

○

OOH

○

EPIの 泌尿器科 領域にお け る第2相 臨床試験 の共

同研究期間け1984年7月 よ り1986年3月 までである.

対象症例 の選択に あた ってはTable1・2に 示す条

CH3000H

CHso

、

6

o

廼CCH20H

、OH

NH2

分 子式C27H2gNOII・HCl分 子 量579・98

Fig.LEpirubicin(EPI)の 構 造式

1362 泌尿紀要32巻9号1986年

TableΣ1.進 行性膀胱癌症例 の選択基準

1.原 則 と して,組 織学的又は細胞学的IC進 行性膀胱

癌(及 び尿路移行上皮癌)と 確認 され,か つ2ヵ 月

間 は生存す ると予想 され る症例.(治 療途中又は治

療 後に生検.剖 検な どで組織型 が確認 された症例 も

含む.)

2.原 則 と して,以 下 の 条 件 が満 足 され て い る こ とが

必 要 で あ る.

1)対 象 病 巣(原 発 巣 あ るい は 転移 巣)に 対 す る前

治療 か ら4週 間 以 上 の間 隔 が あ り,前 治療 の影 響 を

認 め な い.し か し,前 治 療 に て病 状 が 進 行(PD)

と判 断 され る も のに つ い て は この 限 りでは な い,

また 既 治 療 と してanthracycline系 薬 剤 は 使 用

され て い な い こ とが 望 ま しい.

2)白 血 球 数4,000/mm3以 上.

3)血 小板 数10万XMm3以 上.

4)Totalbilirubin3.Omg/d1以 下.

5)GOT,GPT正 常 値 の2倍 以 内.

6)Creatinine2.Omg/dl以 下.

7)ECGに 重 篤 な異 常 を 認 め な い.

8)重 篤 な 感染 症,心 疾 患 な どを 合併 して い な い.

9)活 動 性 の重 複 癌 を有 しな い.

10)75歳 以 下.

11)「 固 形 が ん 化 学 療 法 直 接 効果 判定 基 準 」 に お け

るperformancestatus3以 下.(た だ し,主 治

医 が本 薬 剤 の投 与 可能 と判 断 した 場 合 は,こ の 限

りで は な い.)

12)臨 床 上 の支 障 が な い範 囲 で患 者 又 は 家族 の 承諾

を得 る.

水)を3日 間連 日投 与 し,4日 間休薬す る(た だ し,

週に3回 投与すれば連 日投与 でな くて もよい とした).

これを1コ ースとして2コ ース以上投与す る こととし

た。

なお,試 験 中は下記の事項に十分留意 した.す なわ

ち,予 想外 の毒性発現の可能性を常に念頭に置 き注意

深い観察を行 な うこと.本 治療開始前,及 び開始後は

原則 として1週 ごとに血液一般,血 液生化学検査 など

を施行する.ま た,自 覚症状の記録,腫 瘍の計測 につ

いては随時行 な うこと.本 試験 の評価に影響を与える

と考え られる他 の抗癌剤療法,免 疫療法,放 射線療法

な どとの併用 は行 なわない,た だ し,発 現 した副作用

に対 し抗生物 質(非 抗癌剤),鎮 痛剤,鎮 煙剤な ど,

症状を緩解す る薬剤の投与,併 用 は 適宜行 なって よ

い,重 篤な合併症,又 はその他の臨床的管理不 能の副

作用発現時には,休 薬又は中止 し,副 作用 と思われる

症状については,そ の内容,程 度,出 現時期,持 続時

間な どを記録す ることな どである.

Table2.原 発性表在性膀胱癌症例 の選択,除 外基準

1.対 象症 例

原則 として,

1)臨 床的に又は病理組織学 的に原発性表在牲乳頭

状膀胱癌 と確認 され,か つperformancestatus

3以 下 の症例.

2)膀 胱鏡 などに よる評価を定期的に行ない うるも

の.

3)年 齢,性 は問わない.

4)臨 床上 の支障がない範 囲で患者又 は家族の承諾

を得 る こと,

2.除 外条件

1)原 則 として過去3週 以内に手術療法以外 の他の

治療法,化 学療法,免 疫療法,放 射線療法などを

うけた もの.

2)治 療開始前 よ り高度 の膀胱刺激症状を有す るた

め,試 験薬剤 の評価 が困難 な患者.

3)重 篤な薬物 過敏症のある患者.

4)心 機能(循 環 器機 能),腎 機 能,肝 機能,造 血

機能に高度の障害を有する もの.

5)そ の他重篤な合併症 を有す るもの.

6)妊 娠又は妊娠 している可能性 のある婦人.

登 録 例

静脈内役与40

㎜ 内注入31

適 絡 例

静脈内投与37

㎜ 注入30

不 適 揺 例

静脈内投与3

㎜ 往入1

騰:難翻

完 全 例

静脈内般与32

膀脱腔内注入30

不 完 全 例

静脈内投与5

膀胱腔内注入0

圏 糟 。巾.スのみ ヨ

安全性検討症例

静脈内役与37

膀㎝腔内注入30

Fig.2.全 治 験 例 の 内訳

新 島 ・ほ か:尿 路 癌 ・Epirubicin 1363

Table3、 背 景 因 子 別 分類

1)静 脈 内投与 2)膀 胱腔内注入

年齢(歳)中 央値

(範囲)

性別 男

女

PSO

1

2

3

組織診TCC

SCC

異型度Gl

G2

G3

Gx

前治化療 有

無

膀胱癌

原発巣

原発巣

有

一Tl

T2

T3

-T4

無

腎孟・尿管癌

原発巣 有

原発巣 無

69.5

(45～84)

26

6

7

10

10

5

30

2

1

15

14

2

6

26

25

17

2

3

9

3

8

7

5

2

年齢(歳)中 央値

(範囲)

性別 男

女

初発

再発

深達度Ta

Tl

T2

異型 度Gl

G2

Gx

前治化療 有

無

数 単発

多発

不詳

大 き さ1cm以 下

1～3cm

3～5cm

69

(43～87)

26

4

13

17

10

19

1

9

20

1

五l

l9

14

15

1

15

10

5

本試験 の効果判定は主 として 「固形が ん化学療法直

接効果判定基準」8)ez従 ったが,最 終効果判定は効果

判定委員会が行な った,特 に膀胱腔 内注入療法 の効果

判定は以下に従 った.す なわ ち最終判定 は原則 として

最終 コース終了2週 後に膀胱 鏡 膀胱造影,CT,超

音波断層法な どを用いて行な った.縮 小率 の算出法は

「固形がん化学療 法直接効果判定基準」に 準 じて 行な

った.そ の効果判定基準はCR:腫 瘍 の完全消失,

PR:50%以 上 の縮小,MR:25%以 上50%未 満の縮

小,NC:25%未 満 の縮小～25%以 内の増 大,PD:

25%以 上の増 大,と した.

副作用 の検討 は臨床症状 と臨床検査値 に よ り行 な

い,そ の程度 はWHO基 準に従 った9).

結

1.対 象症例の内訳

果

EPI投 与症例は全体 で71例 であ った.う ち静脈内

投与は40例,膀 胱腔 内注入は31例 であった.こ れ ら症

例の うちで,効 果判定委員会に よ り最終的にその効果

が判 定できた ものは静脈内投 与32例,膀 胱腔内注入30

例であ った(Fig.2).

静脈 内投与32例 の背景因子の分析 では年齢の中央値

69.5歳,膀 胱癌25例,腎 孟 ・尿管癌7例 であ った.そ

の他性別 では男26例,女6例,performancestatus

(PS)は3以 下,大 部分 が移 行上皮癌(transitional

cellcarcinoma,TCC)で 扁平上皮癌(squamous

cellcarcinoma,SCC)は わずか2例 であ った.そ

の異型度分類,前 治療 の有無,原 発巣の有無な どにつ

いてはTable3tC示 す ごと くであ った.

膀胱腔内注入30例 の背景因子別分析では年齢 の中央

値69歳,男 女比は13:2,初 発か再 発か,単 発か多発

か,1cm以 下か以上かな どの分析 では ほぼ相半 ばす

1364 泌尿紀要32巻9号1986年

Table4.抗 腫瘍 効果(静 脈 内投与)

項 目 完全例抗 腫 瘍 効 果

CRPRMRNCPD

奏効率(%)

CR十PR

完 全 例

合 計322421113

(2)(4)(5)(8)(13)

18.8

(18.8)

膀 胱 癌

腎 孟 ・尿 管 癌

25142810

710033

20。0

14.3

TGC

SGC

302421012

200011

20.0

0。0

異 型 度Gi

G2

G3

GX

100010

1512075

1411237

201001

0.0

20.O

l4.3

50.0

前 治 化 療 有

無

610014

26142109

16.7

19.2

総 投 与 量(mglm2)

150>

150≦

1101145

2123178

9.1

23.8

():内;腫 瘍縮小効果

る成績 であった.深 達度,異 型度,前 治療の有無につ

いてはTable3に 示す ごとくであった.

2.全 身投与(静 脈内投与)療 法の成績(Table4)

評価 可能32症 例 の抗腫瘍効果 を 検討する とCR2

例,PR4例,奏 効 率18.8%を 示 した.膀 胱癌25症 例

の抗腫瘍効果 を見 るとCR1例,PR4例 で,全 体

としての奏効率は20.0%で あ った,一 方腎孟 ・尿管癌

7例 では1例 にCRが 認め られ,奏 効率 は14.3%で

あ った.膀 胱癌 と腎孟 ・尿管癌 との間 の奏効率には有

意差はなか った.

組 織像別 では扁平上皮癌 がわずか2例 で,効 果 を十

分判定す るまでに至 らなか った.移 行上皮癌ではその

奏効率が20.0%を 示 した.そ の異型度別 の奏効率は各

grade問 で差は認め られなか ったが,grade2で20.0

%を 示 した。前治療の有 無に よる奏効率の差はなか っ

た,総 投与量別 の奏効率では150mg/m2未 満,以 上

に分けてみ ると,そ れぞれ9・1%,23.8%と150mg/

m2以 上 の群 の奏効率が高い傾 向を示 したが,推 計学

的に は有意差はなか った.

有効症例(CR2例,PR4例)に ついてその奏効

期間を1986年1月 現在で比較検討 した.CRを 示 した

第1例 は418日 奏効期間が持続 し,生 存 中である.第

2例 は314日 で再発 した.PRの4例 の奏 効期間につ

いて見 ると,そ れぞれ46目,46日,42日,66日 であっ

た.第1例 は61日 後腫瘍死 して い るが,他 の3例 は

320日,351目,168日 生存 している.

3.膀 胱腔 内注入療法 の成績(Table5)

30症 例 の原発性表在性膀 胱癌 症例に対す るEPI膀

胱腔 内注入療法 の奏効率は全体 としてCR8例(26.7

%),PR12例(40%)で,66.7%で あった.

背景因子別 では,再 発症例,高 分化症例,径lcm

以下の症例に奏効率が高か った(P<0.Ol).ま た深達

度別に検討す るとTa80.O%,TI63.2%で,こ の奏

効率の差は有意(p<0.05)で あ った.し か し,腫 瘍

の数,前 治療 の有無はその奏効率に影響を与える因子

とはな りえなか った.一 方,総 投 与量360mgを 境 と

してそれぞれについ て検討 したが,360mg未 満 の奏

効率77.8%,360mg以 上 の奏効率61。9%で 推計学的

に両者 間に有意差は認め られなか った.

4.副 作用

臨床症状 と臨床検査値 を指標 としてそ の副作用につ

き検討を行 なった.

1)全 身投与(静 脈内投与)療 法に お け る副 作 用

(Table6)

a)骨 髄障害

ヘモグ ロビン減 少は37例 中17例(46 .0%)に 認 めら

れたが,大 部分 の症例(15例)がWHOのgrading

でgrade1に 属 し,貧 血 と断定す るには至 らず,ま

新 島 ・ほ か:尿 路癌 ・Epirubicin 1365

Table5.抗 腫瘍効果(膀 胱腔 内注入)

項 目 完全例抗 腫 瘍 効 果

CRPRMRNCPD

奏効率(%)

CR十PR

完 全 例● 30 812 36 1 66.7

初

再

発

発

130

178

625

611

0

1

46.2

82.4*

深 達 度Ta

Tl

T2

106

192

10

211

1024

001

0

1

0

80.0**

63.2

0.0

異 型 度Gl

G2

Gx

96

202

10

201

935

100

O

l

O

88,9*

55.O

lOO.0

数 単発

多発

不詳

147

151

10

213

923

100

1

0

0

64.3

66.7

100.0

大 き さ1cm≧

1cm<

158

150

511

725

0

1

86.7*

46.7

前 治 化 療 有

無

Il3

195

511

725

1

0

72.7

63.2

総 投 与 量(mg)

360>

360≦

9

21

52

310

11

25

0

1

77.8

6L9

*Mann-Whitney,sU検 定;P<O.Ol

**Mann-Whitney'sU検 定=P<0 .05

た輸血その他 の造血剤使用の必要 もなか った.白 血球

減少は24例,64.9%に 認め られた.そ の程度に 関 して

もgrade1が9例,grade2がIO例,grade3が4

例であ り,第1相 試験 と同様 の成績 を示 した.こ れ ら

赤血球,白 血球系の障害に比 して血 小板 の減少 は軽微

でわずか2例(5.4%)に とどま った.

b)心 機能異常

心電 図の軽微な変化が1例 に認 められた が,ペ ース

メーカー使用例で あ り,EPI投 与 と の因果関係は明

らかではなか った.

c)そ の他検査値 の異 常

肝機能検査値の異 常が2例(5.7%a)に 認め られ た

以外,著 しい異 常値 は観察 されなか った.

d)臨 床的副作用

臨床的副作 用の うちでは消化器 障害に よる副作用が

最 も著 しか った.食 欲不振は28例(77.8%)に 見 ら

れ,そ の程度 でも全 く食欲な しが5例(13.9%)に 出

現 した.そ の他,悪 心,嘔 吐が15例(40.5%),口 内

炎が4例(10.8%),下 痢が2例(5.4%)に 認 められ

た.

脱毛 は18例(48.7%)と 高頻度 に 見 られ た.そ の

他,全 身倦怠感,発 熱,頭 痛,耳 鳴,頻 脈 も観察され

た.

2)膀 胱腔 内注入療法の副作用

膀 胱腔内にEPIを 注入す るこ とに よ り生 じた副作

用は膀胱刺激症状 で あ り,そ の 頻 度 は 全 体 で20例

(66.7%),す なわ ち2/3の 症例 に何 らか の副作 用が

認 め られた.頻 尿,排 尿痛 ともに60.0%で,そ の大部

分が中等度に属 していた.血 尿 も8例(26.7%)に 認

め られ,同 様に中等度の血尿が大半 を占めた(Table

7).

膀胱刺激症状 の発現時期 と注入 回数 との関係を検討

したが,3回 目,5回 目が多 く必ず しも一定 の傾向が

得 られ なか った.ま た膀 胱腫瘍 の背景 因 子 と し て 初

発,再 発別 副作用(膀 胱刺激症 状)を 検討 したが有意

差は得 られ なか った(Table8).

1366 泌尿紀要32巻9号1986年

Table6.副 作 用(静 脈 内投与)

項 目 濃 獺 例数(%)

WHO基 準Gradc

1 2 3 4

Grading

不 可

ヘモグロビン減少

白 血 球 減 少

血 小 板 減 少

悪 心 ・嘔 吐

下 痢

口 内 炎

頻 脈

心 機 能 異 常

発 熱

脱 毛

食 欲 不 振*

全 身 倦 怠 感

肝 機 能 異 常

頭 痛

耳 鳴

37

37

37

37

37

37

37

37

37

37

36

37

35

37

37

17(46.0)

24(64.9)

2(5.4)

15(40.5)2(5.4)

4(10.8)

1(2.7)

1(2.7)

2(5.4)

18(48.7)28(77.8)

3(8.1)

2(5.7)

2(5.4)1(2.7)

151

910

01

95

20

31

01

01

20

512

165

0

4

0

1

0

0

0

0

0

1

5

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

1

1

1

0

0

0

0

0

0

0

2

3

2

2

1

*食 欲不振 は3段 階 で評価 した

1.や や減少(約112)

2.無 理 しない と食ぺ られない

3.全 くなし

考 察Table7.副 作 用(膀 胱 腔 内注 入,そ の1)

DXの 全身投与並びに膀胱腔 内注入療法 に お け る

有用性については本邦並びに諸外 国で既に数多 くの報

告があ る10・11).このDXの4ノ 位 のOH基 が反転 し

た誘導体であ るEPIも 基礎 的,臨 床的検討 よ り第1

相臨床試験 が終 り,全 身投 与を主体 とす る第2相 臨床

試験が各科 領域 で行 なわれている12).

一方,本 剤 の膀胱腔内注入療法に ついては臨床応用

評価 発現例数 項目例数(%) 発現件数(%)程 度

+升 掛

頻 尿18(60.0)396

3020(66.フ)排 尿 痛18(60.0)495

血 尿8(26.7)341

Table8.

a)膀 胱刺激症状発現時期

副作用(膀 胱腔内注入,そ の2)

評価例数 発現例数発 現 時 期(注 入回数)

1回 目2回 目3回 目4回 目5回 目6回 目7回 目9回 目

30 20 2 1 6 1 6 2 1 1

の前tc津 島5)が ビーグル犬で両側 尿管皮膚震を施行 し

空置 した膀 胱腔内に単回投与 してDXと 比較 した結

果,血 中及 び尿 中移行,臓 器内分布,正 常膀胱粘膜に

対す る影響はDXと ほぼ同程度 であった ことか ら,

本剤 の臨床応用が開始 された.

膀胱腔内注入療 法の第1-2相 臨床試験6》で は 本剤

の最大耐量は80mg!30ml×3日 連 投4日 休 薬 と考

b)初 発 ・再発別膀胱刺激症状発生頻度

頻 度評価例数 発現例数(%)・

初 発

再 発

13

17

7

13

53.8

76.5

新 島 ・ほ か:尿 路 癌 ・Epirubiein 1367

Tab王e9.Anrhracylinc系 抗 癌 性 抗 生 物 質 の進 行 膀 胱 癌 に 対 す る臨床 効 果

薬 剤 名 DX THP EP五

報告者(年) Yagoda(1982) 新島 ら(1986) 今回 の報告(1986)

症 例 数 183 27 25

有 効 率%(CR+PR)

17 22.2 20.0

投 与 方 法

75mg/m2(day1)

q.3w

A法30～40mglm2(day1)

B法20mglm2(day1,2)

q.3w

60mg/m2(day1)

q。3w

効果 持続期 間

(平均,日)

50 53 CR366

PR50

えられた.ま た,用 法用量検討試験7)では、60mg/30

ml×3日 連投4日 休薬 し,こ れ を2週 連続で 施行 し

て計6回 注入す るのが優れた方法であ る と考 え られ

た,

これ らの結果に基づいて多施設に よる拡 大第2相 臨

床試験が開始 された.ま ずEPIの 静脈内投与 の臨床

成績であるが,従 来用い られ て きたanthracycline

系抗 癌性 抗生 物質 で あ るDX,THP-doxorubicin

(以下,THPと 省略)な ど と比較 した13・14)(Table

9).症 例数,そ の背景因子は無論の こと,投 与方法,

評価方法に も若干 のずれがあ り,必 ず しもこれ ら3者

の薬剤の効果を 同一 の レベルで評価す る ことは困難 で

あるのはい うまで もない.DX,THP,EPIの 間 で

奏効率はそれぞれ17%,22.2%,20.0%と ほ とんど差

がない ように考 え られ る,DXは75mg/m2と 比較

的大量投与 しているがTHP,EPIは40mg,60mg/

m2とDXよ り少量投 与 であ り,同 一効果を 得 るの

に少量投与 で済んでい る傾向が うかがわれ る.

またそれぞれ の抗癌性抗生物 質の効果持続期間 であ

るが,3者 ともほぼ一致 して50日 前 後である.た だ今

回行な ったEPIに よるCR症 例 は第1例418日,第

2例314日 と長 期に効果 を持続 している.

同じ尿路癌 で膀胱癌 と腎孟 ・尿管癌 の間 では効果 の

差が認 め られなか ったのは予 測された ところである.

組織像別 では大部分(30例)が 移行上皮癌 で,そ の奏

効率は20.0%で あった.異 型度別では高分化の ものに

奏効率が高か ったが,こ れは後 で述べ る表 在性膀胱癌

でも同 じ傾 向を示 した.

前治療 の有無 は臨床効果に影響を与えない よ うに思

える。基 礎的検討 よ りanthracycline系 抗癌性 抗生

物質は投 与量依存性が高い薬剤 で あ り,DX,THP

は臨床 的に もそ の傾 向が認め られた が,EPIに は今

回の検討症例 で総投与量150皿g未 満9.1%150mg

以上23.8%と そ の臨床効果に差があ るように みえ る

が,推 計学上有意 ではなか った.

EPIに よ る膀胱腔 内注入療法 の臨床効果を静脈内

投与 と同様 に他 のanthracycline系 抗癌挫抗生物質

と比較 した14・!5)(Table10).そ の結果DX71.3%,

THP60,0%,EPI66.7%の 奏効率であった.無 論

背景因子 も異 るので一概に結論づけ るのは問題が ある

が,EPIは 従来 のanthracycline系 抗癌性抗生物質

に優 るとも劣 らない抗腫瘍効果が あ る こ とが 判 明し

た.特 に30症 例 中8例 は本法に よ り腫瘍が完全に消失

してい る点,臨 床効果 は大 きいといえる.そ の背景因

子別の分析で も再発例,高 分化症例,径1cm以 下

の症例に有効例が多いのはTHPやDXの 臨床成績

とほぼ 同 じ傾 向であ るといえ ようt6・17).

EPIの 副作用 であるが静脈 内投与で まず 問題 とな

るのは心毒性であ る.一 般 的にDXの 心 毒性に よる

心不全は最終投 与か ら2ヵ 月以 内に進行す ることが多

いとされてい る18).そ の頻度 としては2%内 外に 見 ら

れ,総 投与量に比例す る19)今 回 の検討 例 で はDX

で見 られ る種 々の心血 管系障害,特 に心不全症例 は全

く認め られなか った.ま た種 々の心電図異常 も心 障害

の前兆 として出現す るとい うが20・21),その様な症 例 も

認め られなか った,以 上 よ り今回のEPI静 脈 内投与

方法 では臨床的に心毒性を認 めた症例は経験 しなか っ

た といえよ う.し か しEPIで も少数例なが ら心不全

を来 した症例 の報告 がある ことを忘れ てはな らず,常

に この種の副作用には注意 を怠 ってはな らない22).

一方,白 血球減少,ヘ モ グロビン減少な どは,DX

とほぼ 同程度に認め られた.こ れは本系列 の薬剤の共

1368 泌尿紀要32巻9号 】[1986年

Tab!e10.Anthracycline系 抗癌性抗生物質の原発性表在性膀胱癌に対す る臨床効果

薬 剤 名 DX THP EPI

報告者(年) 尾崎(1977) 新 島ら(1986) 今回の報告(1986)

臨釜

騨果塑

著 効

有 効

無 効

22

35

23

18

12

20

8

12

10

有効率(%) 71.3 60.0 66.7

薬 剤 濃 度(mcg!ml) 1,000～2,000 500～1,000 2,000

通 した点 であると い え よ う.消 化器症状 とて食欲不

振,悪 心,嘔 吐,口 内炎な どもDXと 同 じ程 度に観

察 された.そ の他,脱 毛 も半数に見 られた.

膀胱腔 内注入療 法では膀胱刺激症状が主体 で全身性

副作用は認め られなかった.こ れは他の同系列 の抗癌

性抗生物質 とほぼ同 じ傾 向であ った23).膀 胱刺激症状

の発現時期は注入 回数に一部比例 している面 もあ り,

これ はEPIが 正常粘膜 よ り若 干吸収 され てい るもの

と推定 される.腫 瘍 の初発,再 発 別では膀胱刺激症状

の発現頻度に 差はなか った.

結 語

新 しいanthracycline系 抗癌性 抗生 物質epiru-

bicin(EPI)の 第2相 臨床試験 を14施 設の共同研究

で,膀 胱癌,腎 孟 。尿管癌を対象に全身投与療法及び

膀胱腔内注入療法について行な った.

1,全 対象症例は71例 で,評 価可能症例数は全身投

与療 法32例,膀 胱腔 内注入療法30例 であった.

2。 全身投与療法の奏 効率は膀胱癌20.0%,腎 孟 ・

尿管癌14.3%で あ った.原 発性表在性膀胱癌を対象 と

した膀胱腔 内注入療法の奏効率 は66.7%で あ った.

3.副 作用については,全 身投与療法 では心毒性は

認め られ なか ったが,食 欲不振77.8%,白 血球減少

(大部分がWHOgrade1-2)64.9%,脱 毛48.7%,

ヘモ グロビン減少46.O%(大 部分がWHOgrade1),

その他悪心,嘔 吐な どの消化器症状が見 られた,膀 胱

腔 内注入療 法では全体 として膀胱刺激症状 が66,7%に

見 られたが全身性 副作用は認め られなか った.

4.以 上 よ り,EPIは 尿路上皮癌 に対 し て 全身投

与並びに膀胱腔 内注入の両者において優れた臨床的有

用性を有す る ことが 明らか とな った.

文 献

1)ArcamoneF,PencoSandVigevaniA:

Adriamycin(NSC-123127):Newchemical

developmentsandanalogs.CancerChemo

RepPart3,6;123～129,1975

2)DiMarcoA,CasazzaAM,GambettaR,

SupinoRandZun呈noF:Relationshipbe-

tweenactivityanda醜 三nosugarstereoche・

mistryofdaunorubicinandadriamycin

derivatives.CancerRes36=1962～1966,

1976

3)木 村禧 代二 ・涌 井 昭 ・斉藤 達雄 ・冨永 健 ・仁

井 谷 久 暢 ・藤 本 孟 男 ・正 岡 徹 ・土 岐 博 信 ・田村

和 夫=新 し いAnthracycline系 抗 癌 剤,4'

-Epi-AdriamycinのPhaselstudy .癌 と化 学

療 法11=2414～2419,1984

4)小 川一 誠 ・池 田幸 市 ・稲 垣 治郎 ・堀 越 昇 ・井 上

雄弘 ・仲 田浩 之 ・薄 井 紀子 ・岡 田泰 代 ・安 達 興一

・多 田敦 彦 ・向 山雄 人=4へEp五 一Adriamycinの

Phaselstudy.癌 と化 学 療 法11:926～929,

1984

5)津 島 知 靖:膀 胱 腫 瘍 に 対 す る4へEpi・Adria・

mycin膀 胱 腔 内注 入 療 法 に 関 す る 基 礎 的研 究.

泌 尿紀 要31:1945～1956,1985

6)津 島知 靖 ・松 村 陽右 ・尾 崎 雄 治 郎 ・吉 本 純 ・小

浜 常 昭 ・赤 木 隆文 。那 須 保 友 ・大 森 弘 之:表 在 性

膀 胱 腫 瘍 に 対 す る4ノ ーEpi-Adriamycin膀 胱 腔 内

注 入療 法.癌 と化 学 療 法11=2502～2505,1984

7)津 島知 靖 。松 村 陽 右 ・尾 崎 雄 治 郎 ・ ・小浜 常 昭 ・

赤 木 隆文 。那 須 保 友 ・大 森 弘 之:表 在 性膀 胱 腫 瘍

新 島 ・ほ か 尿 路 癌 ・Epirubicin

に 対 す る4,-Epi。Adriamycin膀 胱 腔 内注 入療 法

(RandomizedStudy).泌 尿 紀 要31:2215～

2218,1985

8)小 山善 之 ・斉 藤 達 雄:が ん 化 学 療法 の 臨床 効 果 判

定 基 準 「固 形 が ん 化 学 療 法直 接 効果 判 定基 準 」 厚

生 省 が ん 研 究 助 成 金 に よ る研 究 報告,昭 和52,53,

54年 度1980

g)WHOWHOHandbookforReporting

ResultsofCancerTreatment.WHOOffset

PublicationNo.48,Geneva,1979

10)CarterSKandWassermanTH:Thechc-

motherapyofurologiccancer。Cancer36:

729～747,1975

1D新 島端 夫 ・松 村 陽 右 ・近 藤 捷 嘉 ・片 山 泰弘 ・尾崎

雄 治 郎 二膀 胱 腫 瘍 に 対 す るAdriamycinの 膀 胱

腔 内 注入 療 法(予 報),泌 尿 紀 要21:233～241,

1975

12)GanzinaF:4ノ ーEpi-doxorubicin,anew

analogueofdoxorubicin:Apreliminary

overviewofpreclinicalandclinicaldata,

CancerTreatRev10=1～22,1983

13)YagodaA:ChemotherapyofRenal,

UrothelialTract,andProstaticCancer.

ClinicalInterpretationandPracticeof

CancerChemotherapy,GreenspanEM,pp.

301～314,RavenPress,NewYork,1982

14)新 島端 夫 らTHP泌 尿 器 科 領 域 研 究 会:共 同 研 究

に よ る(2"R)-4!-〇-tetrahydropyranyl-adria-

mycin(THP)の 泌 尿 器 科 領 域 悪 性 腫 瘍 に 対 す

るphaseIIstudy一 全 身投 与 お よ び 膀 胱 内注

入 療 法.癌 と化 学 療 法13=224～231,1986

15)尾 崎雄 治 郎=膀 胱 腫 瘍 に 対 す るAdriamycinの

膀 胱 腔 内注 入 療 法,そ の1主 と して 臨床 成 績 の

検討.日 泌 尿 会 誌68=934～944,1977

16)Pavonc・MacalusoMlIntravesicalchemo.

1369

therapyinthetreatmentofbladdercan¢cr。

Currentconceptsintheuseofdoxorubicm

chemotherapy,JonesSE,pp.137～141,Far-

mitaliaCarloErba,Milano,1982

17)MatsumuraY:Intravesicalinfusiontherapy

withadriamycin.NishiNihonJUrol38=

236～237,1976

18)MinowRA,BenjaminRSandGottiiebJA:

Adriamycin(NSC.123127)cardiomyopathy-

Anoverviewwithdeterminationofrisk

factors.CancerChemo.Reppart3,6:

195～201,1975

19)大 熊 攻 ・太 田 和 雄:Adriamycin心 毒 性 に 関

す る 臨 床 的 研 究 一 全 国 実 態 調 査 の 集 計 成 績 癌 と

化 学 療 法8:596～602,1981

20)GhinoeM:Cardiotoxiceffectofantitumor

agents.CancerChemoPharmaco11=25～

34,1978

21)PragaC,BcrcttaG.VigoPL,LenazGR,

PolliniC,BonadonnaG,CanettaR,Castel

laniR,VillaE,GallagherCG.vonMe-

lchnerH,HayatM,RibaudP,DeWasch

G,MattssonW,HeinzR,WaldnerR,Ko.

laricK,BuehnerR,TenBokke1-Huyninick

W,PerevodchikovaNI,ManziukLA,Senn

HJandMayrAclAdriamycincardiotox'

icity;Asurveyof1273patients.Cancer

TreatRep63:827～834,1979

22)GanzinaF,DiPietroNandMagniO:

ClinicalToxicityof4'-Epi-doxorubicin

(Epirubicin、.Tumori71:233～240,1985

23)SolowayMS:Intravesicalchemotherapyfor

superficialbladdercanccr.CancerChemo.

Pharmacol8:50～71,1982

(1986年5月2日 迅 速 掲 載 受 付)