日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 志岐 甲介

各国規制当局が 推奨する手法

被験者の安全性及び データの品質向上

IT技術の活用：早期に問題や傾向分析が可能

製薬業界の標準手法 となる動向

Why?

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TransCelerate（TCBI）： 新薬をいち早く患者さんに届けることを目的に、臨床開発におけるイノベーション促進、新薬開発メーカーの共通する課題解決、そして臨床試験に参加される患者さんの安全性のさらなる向上に重点を置いて活動する非営利団体

Our vision 革新的な治療法の研究開発の加速化、簡素化によって、世界の人々の健康を向上させる

Our mission グローバル製薬企業が連携し、革新的な治療法の効率的、効果的かつ高質な開発のため、解決策の特定、優先度、構想、実行を検討する

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必要以上にSource Data Verification（SDV）に注力して

いる現状の手法から、リスクに基づいたモニタリングを可能にするモデル手法を確立

RBM導入前のイメージ RBMの実際

On siteのモニタリングに影響 試験チーム全体に影響する

モニタリング量を減らす リスク適応型のモニタリング

リスクを背負って導入する リスクを管理する

実施医療機関との関係性が低下する

実施医療機関との関係性は,適切なデータレビュー等により向上する

試験費用を削減できる

品質を向上し，データレビューに係る時間を減らすことにより，開発期間を短縮やコスト 低下を実現する

R B M ?

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RBM プロジェクト

システム

2015 2016 2017 2018

Key Risk Indicator 表示ツール：SCORE

日本主導試験での導入

RBM Business Partner

Central Monitor

完全導入

2013 Q2

リスク評価ツール:TRAT

• 国内メンバーでRBMをセットアップ • Central Monitorも日本に設置

国際共同試験（RBM）への日本の参加

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プロトコール作成段階から，被験者の安全性に関連するリスクや収集する試験データの信頼性に潜在するリスクを探る。

タイミング：

標準化した質問項目を用い，その質問への回答を通して，試験に潜在するリスク，その発現可能性や試験に与えるインパクトを検討する。

方法：

プロトコール作成時にリスクを理解することで， リスクを回避したり，最小化することが可能となる。

Trial Risk Assessment Tool: Web baseのリスク評価ツール

RACT

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試験実施施設の

試験経験 試験薬

試験計画の

複雑さ

評価項目の

正確性

安全性の

モニタリング体制 試験規模 試験対象集団 社内での

試験経験

RBM Business Partner（Chair）， プロトコール作成者，データマネージャー，統計解析担当者，CRAリーダー

会議形式で実施

標準化された質問項目

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Always

consider risks !

What could go wrong?

How can we measure? How can we mitigate?

What is the impact? リスクの原因はどこにあるのか?

起こった時の影響の大きさは?

どうすればリスクを軽減できる? 軽減策の効果をどう測るか?

• 被験者の安全性に問題は? • データの品質への影響があるか? • 軽微なものか?, 結果に影響は?

• プロトコールの設定を変更する? • 注意点を挙げ，トレーニングする? • リスク回避のためのツールを作成?

• TRATで特定されたリスクの原因は どこにあるのか？

• 試験デザイン?, 試験薬?, 対象集団?

• タイムリーに測定可能か? • 問題視するための閾値は妥当か?

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•モニタリング時に特に注目して確認する箇所と指定 Focused

Monitoring

•試験特有の複雑な手順等がある場合，Work sheet提供により，手順の誤りや漏れを防止 Worksheet

•実施医療機関や担当CRAへのトレーニングにより，

リスクを低減 Training

•試験デザイン，対象集団などから避けて通れない リスク，与える影響の小ささから受け入れ可能なリ

スク Accept risk

•上記以外の具体的な対処法を検討する。 Other

全てのリスクを排除することはできないが，事前のリスク評価に基づいて適切な対処策を検討，導入することで，リスクを最小化することができる。

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治験薬関連の項目での一例

同じ試験薬を用いた異なる臨床試験が同じ医療機関で実施されていないか?

いくつかの医療機関では，同じ試験薬を用いた異なる臨床試験の実施が検討されていてる。

Training Other

Question:

○○試験 治験薬

■■試験 治験薬

- 試験薬の見極めを容易にするために，試験薬のラベルの色を他の試験で使用するものと異なる色にする。

- 試験開始時に実施医療機関の担当者に上記のことを伝え，取り違いを予防する

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日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 志岐 甲介

試験リスクの評価

試験薬，試験 デザイン等から

Risk indicator 及び閾値の設定

Critical dataの

特定

特定した試験リス

クやCritical data に基づいて，

モニタリング手法 およびモニタリング

計画を設定する

RBMの実施へ

被験者の安全性及びデータの品質に影響を及ぼす可能性が高いリスク領域に直接焦点を合わせてモニタリングする

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実施医療機関

CRA On-site

Monitoring （施設訪問）

Central Monitoring (Risk indicator等を用いたレビュー)

Off-site Monitoring (電話コンタクト)

Central Monitor

試験 team

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Overall Risk Score: 緑色: リスクは低い

オレンジ色 : リスクは中程度 赤色: リスクは高い 黒色 : リスクがとても高い

個々のKRI

多い：被験者の選択，安全性は？ 少ない：AEの入力漏れ/遅れ？

多い：被験者の選択に問題は？

EDCとIRT間の登録被験者数の差異 多い：EDCの入力遅延？

EDCに入力されているAEの数

途中中止患者数

SCOREレポート

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SDV – Source Data Verification 原資料とCRFの整合性を確認し，データの質を保証

SDV SDR Other Source Data Verification 原資料とCRFの整合性確認

Source Data Review 試験実施手順の確認

Any other GCP aspect その他，必要な確認 （必須文書の確認等）

モニタリング手法を分類し，目的を明確化

従来

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

SDVData unchanged

RBM

96%以上のデータは 入力後，変更されていない

SDVによって修正 されたのは0.67%程度

e.t.c.

Evaluating Source Data Verification as a Quality Control Measure in Clinical Trials: Therapeutic Innovation & Regulatory Science 2014, Vol. 48(6) 671-680

整合性確認だけではなく， プロセスの確認にもフォーカス

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Critical data 1例目 2例目以降

同意確認 100% SDV/SDR

被験者の適格性（In/Ex） 100 % SDV/SDR 50 % SDV/SDR

試験薬の投与記録 100 % SDV/SDR 25 % SDV/SDR

有害事象 SDV/SDRがアサインされたvisitで発現していた場合

注目すべき有害事象 （ex. 糖尿病の試験なら，低血糖）

100 % SDV/SDR

重篤な有害事象 100 % SDV/SDR

Level SDVが指定されるVisitの割合

条件

0 5% 初期設定

1 10% 1回のSDVでCritical dataの転記エラーを1ヶ所確認した場合

2 20% 1回のSDVで転記エラーが2ヶ所あるいは，Critical dataの転記エラーを1ヶ所確認した場合

3 40% 1回のSDVでCritical dataの転記エラーを2ヶ所以上確認した場合

4 … 40 %< 2回連続で，，，

Critical dataのSDV/SDR設定の一例

その他のデータのSDV設定の一例

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実施医療機関への電話による確認 • 6～8週に1回実施

（開始初期には期間を短くするなど必要に応じて工夫） • 電話確認に要する時間を制限する

• 電話での確認項目を事前に実施医療機関へ連絡し，効率的に行う （テンプレートなどを使用）

確認項目 内容

安全性の確認 重篤な有害事象の発現や追跡 他 （例：糖尿病の試験であれば低血糖など）

同意状況の確認 署名や日付，最新の版の使用，再同意は遅滞なく得られているか

逸脱の確認 新たな逸脱の有無

協力者の変更 変更の有無，トレーニングの実施状況

CRFの入力状況 電話連絡前に調査しておき，遅れがあれば指摘

被験者組み入れ状況 組み入れは計画通りか，登録/中止例について事前に確認しておく

前回の指摘事項 指摘した事項が解決しているかの確認

その他 臨床検査，試験薬，責任医師による監督状況など 20