11

OLGU SUNUMU

Dr Arzu AKÇAY

22

Antep ilimize hangi tarihte “Gazi”

ünvanı verilmiştir?

●

1921

●

1923

●

1926

●

1928

●

1931

33

Hangi ilimizin Gaziantep ile sınır komşuluğu bulunmamaktadır?

●

Osmaniye

●

Adana

●

Hatay

●

Şanlıurfa

●

Adıyaman

44

5Zeugma müzesinde bulunan ve Gaziantep’in simgesi haline gelmiş

olan ‘çingene kızı’

mozayiğinde hangi resim tekniği kullanılmıştır?

•

Yan bakış

tekniği

•

Her yöne bakış

tekniği

•

Üç

çeyrek bakış

tekniği

•

Çeyrek bakış

tekniği

•

Dik bakış

tekniği

6

SC, 13 yaşında kız hasta●

DT: 16.09.1999

●

BT: 11.05.2002 (2 yaş

8 aylık)

●

Şikayeti ve hikayesi: Bir yaşında iken solukluğu farkedilen hastada anemi tespit edilerek hemoglobin elektroforezi yapılmış. Sonucun normal olduğu belirtilerek demir şurubu verilmiş. Düzenli kullanmasına rağmen solukluğu ve halsizliği devam etmiş.

7

●

İshal ve kusma nedeniyle hastanemize başvurdu. Tetkik ve tedavi amacıyla yatırıldı.

●

Özgeçmiş: Özellik yok.

●

Soygeçmiş: Anne 23 yaş, baba 30 yaş, sağ

ve sağlıklı. Üç

aylık sağlıklı

bir kardeşi var. Hala

ve babaannede anemi (+)

●

Trakya kökenliler, akraba evliliği yok.

Kardeşi 18 aylık iken aynı

tanıyı

aldı.

8

●

Solukluk, subikter (+)

●

Dalak 6 cm ve karaciğer 3 cm palpabl, taşikardi ve apekste 2/6 sistolik üfürüm (+)

●

Boy: 88 cm (10-25. p)Kilo:11,5 kg (3-10. p)

Fizik bakı:

9

Laboratuvar

●

Tam kan sayımı: Hb:5,9 gr/dl, hct: %20, MCV:68,9 fl, MCH: 27,7 pg, MCHC: 33,8 g/dl, trombosit: 366000/mm3, lökosit: 19100/mm3

●

Düzeltilmiş

retikülosit: %4,5

●

Biyokimya: LDH:1432, t.bil:2,18 ve d.bil:0,29 gr/dl,

●

Fe:115, TDBK: 226, ferritin: 125 ng/dl

10

Hemoglobin elektroforezi (Selüloz asetat yöntemi): Hb F: %80,4, Hb A2: %2,7, Hb S: (-), Hb H: (-)

Hemoglobin elektroforezi (Anne): Hb F: %0,1, Hb A2: %4,8, Hb S: (-), Hb H: (-)

Hemoglobin elektroforezi (Baba): Hb F: %0,1, Hb A2: %5,7, Hb S: (-), Hb H: (-)

Periferik yayma: Anizositoz, poikilositoz, polikromazi, hedef hücreleri, bazofilik noktalanma, yaygın eritrosit morfoloji bozukluğu ve çekirdekli eritrositleri mevcut.

11

TALASEMİ MAJÖR

Mutasyon analizi: IVS-I-110 / IVS-I-110

12

●

İlk dört ay dört haftada bir, sonra üç

haftada bir 10-15 cc/kg eritrosit süspansiyonu transfüzyonu uygulandı.

●

11 ayın sonunda (3,5 yaşında) (07.04.2003)Ferritin: 975 ng/mL

Desferrioksamin başlandı

(30 mg/kg/haftada 5 gün, SC).

13Desferrioksamin tedavisi dönemindeki serum ferritin düzeyleri:

0

500

1000

1500

2000

2500

Tem

.03

Oca

.04

Tem

.04

Oca

.05

Tem

.05

Oca

.06

Tem

.06

Oca

.07

Tem

.07

Oca

.08

Tem

.08

Oca

.09

Tem

.09

Oca

.10

Seri 1

709 ng/dl

2121 ng/dl

Desferrioksamin 50 mg/kg haftada 7 günN

isan

200

3

Ekim

200

3

Tem

muz

200

4

Şuba

t 200

5

Şuba

t 200

6

Nis

an 2

007

Ekim

200

7

Oca

k 20

08

Tem

muz

200

8

Kasım

200

8

Mayıs

200

9

Kasım

200

9

Haz

iran

2010

14

●

26.01.2009-03.02.2009: Ateş, öksürük şikayeti ve pansitopeni

tablosuyla yatırıldı.

●

Lökosit:1570/mm3, MNS:330/mm3, hb: 6 gr/dl, hct: %18,5, trombosit: 90000/mm3

●

Kültürlerde üreme yok, viral seroloji negatif, akciğer grafisi: normal

●

Bir haftalık antibakteriyel tedavi sonrası

kan tablosu düzeldi.

15

●

Desferrioksamine devam edildi.

●

Kardeşine oral şelatör başlandığı

için desferrioksamine ciddi direnç!

●

Ferritin: 1433 ng/ml

●

Tedavinin 6. yılında (27.05.2009) (doz artışından 10 ay sonra) kulak çınlaması

şikayeti ile

başvurdu. Sağ

kulakta sınırda, sol kulakta hafif sensorinöral işitme kaybı

saptandı.

16

DFO Deferipron Deferasiroxdoz(mg/kg/gün) 25–60 75 20–30(40)

Uygulama Sc, iv

(8–12 saat, 5 gün/hafta)

Oral

3x1

Oral

1x1

Yarı

ömür 20–30 dak. 3–4 saat 8–16 saat

atılım İdrar, fekal idrar fekal

Prospektüsteki ciddi istenmeyen etkiler

Lokal reaksiyon, oftalmolojik,

işitsel,büyüme –gelişme

geriliği, alerjik

GIS, agranulositoz/

notropeni, artralji,

KC enzimlerinde yükselme

GIS, dokuntu,

renal

ve hepatik

fonksiyonlarında

bozulma, oftalmolojik ve işitsel

• Sensorinöral işitme kaybı

Kulak çınlaması

Sağırlık

• Doza bağımlı

bir yan etkidir.

Küçük çocuklardaki yüksek dozlarda kullanım !!!

• Simetriktir.

•

Minimal işitme kaybı

geri dönüşümlü

olabilir.

Ciddi işitme kaybı

genellikle kalıcı

hasar bırakır.

Odiometri takibi

“Guidelines for the clinical management of thalassemia”Thalassaemia International Federation, 2007

17

Desferrioksamin tedavisi dönemindeki kalp fonksiyonları:

●

EKO’da diyastolik fonksiyonlar: Normal

●

Sistolik EF: %74-78

●

Troponin: 0,02 (N)

●

14.09.2009 (10 yaş)Kardiyak T2* MR: 16,69 msn. (Şişli Etfal Hastanesi Radyoloji Kliniği’nde, Siemens 1.5 Tesla MRI cihazı

kullanıldı)

18 “Hafif sensorinöral işitme kaybı

mevcut ve kardiyak T2* MRI değeri 16,69 msn”

Ne yaparsınız?●

İşitme testlerinin yakın takibi ile desferrioksamin tedavisine (50 mg/kg x 7 gün) devam ederim.

●

Desferrioksamin dozunu ve gün sayısını azaltarak (30 mg/kg x5 gün) tedaviye devam

ederim.

●

Deferasiroks tedavisine başlarım.

●

Desferrioksamin dozu ve gün sayısını

azaltarak kombinasyon tedavisi uygularım.

19

Kombinasyon tedavisine geçildi (20.11.2009).Desferrioksamin (40 mg/kg/haftada 2 gün)Deferipron (70 mg/kg/haftada 7 gün)

●

Deferipronlu kombinasyon tedavisinin 9. ayı (26.07.2010) nötropeni

(MNS:800 mm3) saptandı.

● İnfeksiyon bulgusu yok idi.

20 “Kombinasyon tedavisi ile nötropeni” Ne yaparsınız?

●

Şelasyon tedavisine devam ederim. Poliklinikten günlük kan sayımı

takibi yaparım.

●

Şelasyon tedavisine devam ederim. Hastaneye yatırırım ve günlük kan sayımı

takibi yaparım.

●

Şelasyon tedavisini keserim. Poliklinikten günlük kan sayımı

takibi yaparım.

●

Şelasyon tedavisini keserim. Hastaneye yatırırım ve günlük kan sayımı

takibi yaparım.

●

Şelasyon tedavisini keserim. Hastaneye yatırırım, G-CSF başlarım ve kan sayımı

takibi yaparım.

21

Hastaneye yatırıldı.Şelasyon tedavisi kesildi.

G-CSF başlandı.

Tedavinin 5. günüMNS:100/mm3

(agranülositoz)

Tedavinin 7. günüMNS: 1100 mm3

22

DFO Deferipron Deferasiroxdoz(mg/kg/gün) 25–60 75 20–30(40)

Uygulama Sc, iv

(8–12 saat, 5 gün/hafta)

Oral

3x1

Oral

1x1

Yarı

ömür 20–30 dak. 3–4 saat 8–16 saat

atılım İdrar, fekal idrar fekal

Prospektüsteki Ciddi İstenmeyen etkiler

Lokal reaksiyon, oftalmolojik,

işitsel,büyüme –gelişme

geriliği, alerjik

GIS, nötropeni/

agranulositoz,

artralji, KC enzimlerinde

yükselme

GIS, dokuntu,

renal

ve hepatik

fonksiyonlarında

bozulma, oftalmolojik ve işitsel

•En ciddi yan etkisidir.

• Fatal seyredebilir.

• Zamanı

değişkendir.

(haftalar-

dokuz yıl sonra)

•

Kombinasyon tedavisinde daha sık görülür.

•

2,8/ 100 hasta yılı (Nötropeni)

•

0,2/100 hasta yılı (Agranülositoz)

Cohen et al, 2000 ve 2002

• Haftalık kan sayımı

takibi !!!

(İnfeksiyon bulgusu varsa daha sık)

• Agranülositoz varlığında G-CSF kullanılabilir.

“Guidelines for the clinical management of thalassemia”

Thalassaemia International Federation, 2007

23

Şelasyon tedavisine nasıl devam edersiniz?

●

Kombinasyon tedavisine aynı

dozdan tekrar başlayıp, kan sayımı

takibi yaparım.

●

Deferipron dozunu azaltarak kombinasyon tedavisine devam ederim, kan sayımı

takibi yaparım.

●

Deferasiroks tedavisine başlarım.

●

Desferrioksamin monoterapisi uygularım.

●

Kardiyak T2* değeri çok kötü

olmadığı

için bir süre şelasyonsuz izlerim.

Ciddi nötropeni veya agranülositoz gelişirse ilaç

kesilmeli ve tekrar

başlanmamalıdır. “Guidelines for the clinical management of thalassemia”Thalassaemia International Federation, 2007

24

●

Deferasiroks 25 mg/kg/gün başlandı

(04.08.2010). Kısa süre sonra doz artırıldı

(30 mg/kg/gün).

●

Ferritin: 2911 ng/ml

●

EKO’da sistolik ve diyastolik fonksiyonlar:Normal.

●

Kardiyak T2* MRI: 20,5 msn

●

Karaciğer T2* MRI: 1,8 msn (ılımlı

demir yükü)

25

●

Böbrek foksiyonları

normal.

●

Kreatinin: 0,34 mg/dl

●

Bir hafta sonra serum kreatinin: 0,74 mg/dl

●

İkinci hafta kreatinin: 0,75 mg/dl

26 “Serum kreatinin değerinde ardışık iki vizitte %50’nin üstünde artış”

Ne yaparsınız?

●

Haftalık takip ile aynı

dozdan devam ederim.

●

%10 doz azaltırım.

●

İlacı

kesip kreatinin düzeyi normale gelince düşük dozdan tekrar başlarım.

●

İlacı

keserim ve desferoksamin monoterapisine geçerim.

Üçüncü

hafta serum kreatinin: 0,30 mg/dl

27

DFO Deferipron Deferasiroxdoz(mg/kg/gün) 25–60 75 20–30(40)

Uygulama Sc, iv

(8–12 saat, 5 gün/hafta)

Oral

3x1

Oral

1x1

Yarı

ömür 20–30 dak. 3–4 saat 8–16 saat

atılım İdrar, fekal idrar fekal

Prospektüsteki Ciddi İstenmeyen etkiler

Lokal reaksiyon, oftalmolojik,

işitsel,büyüme –gelişme

geriliği, alerjik

GIS, agranulositoz/

notropeni, artralji,

KC enzimlerinde yükselme

GIS, dokuntu,

renal

ve hepatik

fonksiyonlarında

bozulma, oftalmolojik ve işitsel

•

İlerleyici olmayan hafif serum kreatinin artışları

olabilir.

•

Hiçbir hastada akut veya kronik böbrek yetmezliği gelişmemiştir.

•%36 hastada ardışık iki vizitte %33 üstünde artış

saptanmıştır.

•Sadece %10 hastada doz azaltımına ihtiyaç

duyulmuştur.

Çalışma

106, 107, 108 ve

109

28

●

İlaç

ile ilişkili advers olaylar geçicidir, hafif/orta şiddetlidir ve sıklığı

her geçen yıl azalmaktadır.

●

Deferasiroks grubunda ve çapraz geçiş

grubunda sırasıyla:–

26 (%8.8) ve

11 (%4.2) hastada

serum kreatinini art arda 2 kez

başlangıçtaki değerin

%33

üzerine ve normalin üst sınırının ötesine çıkmıştır–

3 (%1.0) ve

2 (%0.8) hastada

ALT

art arda 2 kez

10 ×

ULN

üzerine çıkmıştır

Deferasiroks grubu Çapraz geçiş

grubu

Abdominalpain

0123456789

10

Increasedblood

creatinine

Nausea Rash Vomiting Diarrhea Abdominalpain (upper)

Has

ta(%

)

Abdominalpain

0123456789

10

Artmışkand

Bulantı Rash Kusma Diarrhea Abdominalpain (upper)

1. yıl 2. yıl 3. yıl 4. yıl 5. yıl

Increasedblood

creatinine

0123456789

10

Nausea Rash Vomiting Diarrhea Abdominalpain

Abdominalpain (upper)

Increasedblood

creatinine

Nausea Rash Vomiting Diarrhea Abdominalpain

Abdominalpain (upper)

1. yıl 2. yıl 3. yıl 4. yıl

Cappellini et al. Presented at ASH 2009 [Blood 2009;114(11):abst 4063]

Artmış

kan

kreatinini

Bulantı

Döküntü

Kusma Diyare Karın ağrısı

Üst karın ağrısı

Artmış

kan

kreatinini

Bulantı

Döküntü

Kusma Diyare Karın ağrısı

Üst karın ağrısı

29

Serum kreatinin düzeyi doz artışından sonra değişiklik göstermemiştir

0

20

40

60

80

100

120

−9 −6 −3 Başlangıç 3 6 9 12 15 18

Doz artırımı > 30 mg/kg/gün

Süre

(ay)

Seru

m kıre

atin

in d

üzey

i(µ

mol

/L)

Serum kreatinin düzeyi

Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147(5):752-9.

31

Serum kreatinindeki artış

için doz değişimi algoritması

Doz azaltımları: Tüm vakalarda 10 mg/kg

Pediyatrik hastalar için

•

Tedavi öncesi 2 ölçüm ortalamasının > % 50 üzerinde ilerleyici olmayan artış

varsa

•

Ayrıca yaşa uygun normalin üst sınırından yüksek ise

•

Başka bir nedene bağlanamıyorsa

Doz azaltılır2 ardışık vizitte

SıklıkSerum kreatinini

artışı

EXJADE®

(deferasiroks) Temel Reçete Bilgisi. Novartis Pharma AG.

32

Deferasiroks tedavisinde izlem önerileri

İzleme konusu Sıklık

Serum ferritin 3 ayda bir

Böbrek fonksiyon testleriBaşlanmadan önce iki kezİlk ay haftada bir sonrasındaaylık olarak

Karaciğer fonksiyon testleri Ayda bir

İşitsel ve oftalmik testler Tedaviden önceTedavi sırasında yıllık olarak

EXJADE®

(deferasiroks) Temel

Reçete Bilgileri. Novartis Pharma AG. Ulusal

Reçete

Bilgileri takip edilmelidir.

Kardiyak T2* MRI takibi

Odiometri: Normal

33

Kombinasyon tedavisi ve deferasiroks tedavileri dönemindeki serum ferritin düzeyleri:

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

Kasım

200

9

Haz

iran

2010

Kasım

201

0

Mar

t 20

11

Tem

muz

201

1

Ekim

201

1

Oca

k 20

12

Mayıs

201

2

1535 ng/dl

3297 ng/dl40 mg/kg/gün

Deferasiroks

34

β-talasemi

major

hastalarında serum ferritin düzeyinde 1 yılda meydana gelen değişim

< 20 mg/kg/gün

(n = 193)≥

20–< 30 mg/kg/gün

(n = 614)

≥

30 mg/kg/gün

(n = 130)

Tüm hastalar

(n = 937)Seru

m fe

rriti

n dü

zeyi

nde

başl

angı

ca

kıya

sla

med

yan

değişi

m(μ

g/L)

Süre

(ay)

-1000

-800

-600

-400

-200

0

200

Başlangıç 3 6 9 12

29.0

20.621.217.8

33.5

23.6

24.0

17.5

36.5

26.2

26.2

17.6

39.0

28.318.628.1

Çalışma

2409/EPIC

Cappellini MD, et al. Haematologica. 2010;95:557-66.

35

Deferasiroks tedavisi dönemindeki kalp fonksiyonları:

Deferasiroks tedavisinin 15. ayı

(30.11.2011)

●

EKO’da diyastolik fonksiyonlar: N

●

Sistolik EF: %84

●

Kardiyak T2* MRI: 36,2 msn

●

Karaciğer T2* MRI: 13,9 (Normal)

36

Kardiyak T2* MRI değerlerindeki değişim

0

5

10

15

20

25

30

35

40

2009 2010 2011 2012

Kasım

200

9

Kasım

201

0

Oca

k 20

12

Deferasiroks dönemi

37

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

Şub

.05

Ağu

.05

Şub

.06

Ağu

.06

Şub

.07

Ağu

.07

Şub

.08

Ağu

.08

Şub

.09

Ağu

.09

Şub

.10

Ağu

.10

Şub

.11

Ağu

.11

Şub

.12

T2*= 16,69 msnEF=%76

Ferritin: 1685 ng/dl

Kalp T2*= 20,5 msnKC T2*: 1,8 msnEF=%78Ferritin: 1931 ng/dl

Kalp T2*= 36,2 msnKC T2*: 13,9 msnEF=%84Ferritin: 2489 ng/dl

Ferritin, EF, kardiyak ve KC T2* değerleri

38

EPIC kardiyak ve kardiyak koruma alt çalışmaları

Tedavi grubu Koruma grubu

Kardiyak T2*

Kardiyak

T2* 5–20 ms Kardiyak

T2* >20 ms

Çalışma, 1 yıllık prospektif ve 2 yıllık uzatma çalışması

olarak tasarlanmıştır

Pennell DJ et al. Blood. 2010;115:2364–2371

39

Kardiyak demir birikiminin önlenmesi

Süre

(ay)

Ortalama gerçek doz

(mg/kg/gün): 27.6 ±

6.0

Süre

(ay)

LVEF

değişimi

Kar

diya

k T2

* geo

met

rik

orta

lam

ası(

ms)

Kardiyak

T2*: değerler

%95 CI

geometrik ortalamayı

yansıtmaktadır

Miyokardiyal

T2*

değişimi

32 32.5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Başlangıç 12

Ort

alam

aLV

EF ±

SD(%

)Ortalama değişim

= %1.8

p<0.001

69.6

67.7

5658606264666870727476

Başlangıç 12

Tüm hastalar

(n = 75)

Pennell DJ et al. Blood 2010;115:2364–2371

40

Koruma kolunda serum ferritin ve LIC değeri

●

Ortalama LIC ve medyan serum ferritin değeri başlangıca göre anlamlı düzeyde azalmıştır (sırasıyla

7.2 ±

10.5 mg Fe/g dw ve

1048 ng/mL)

(p<0.001)

Süre

(ay)

Ort

alam

ase

rum

ferr

itini

(ng/

mL)

Ort

alam

aLI

C (m

g Fe

/g d

w)

Süre

(ay)

Pennell DJ et al. Blood 2010;115:2364–2371

Ortalama

LIC

0

5

10

15

20

25

30

Başlangıç 12

28.8

21.6

Medyan

serum ferritin

0

1000

2000

3000

4000

5000

Başlangıç 12

4367

3145

41

Sonuç●

Transfüzyona bağımlı

hastalarda düzenli

şelasyon tedavisi morbidite ve mortaliteyi azaltmaktadır.

●

İlaç

kullanımları, istenmeyen etkileri de beraberinde getirebilir.

●

İstenmeyen etkilerin takibi uzun süreli kullanım gereken ilaçlarda daha da önemlidir.

42

●

Hastamızda deferasiroksun düzenli kullanımı

ile:Serum ferritin düzeyi düşmüş,Sistolik EF artmış, Kardiyak ve karaciğeri T2* MRI değeri artmıştır.

●

İlacın kullanım kolaylığı

nedeniyle uyum sorunu yaşanmamıştır.

43