Oncologic emergency

ー高カルシウム血症ー

2015.4.24

救急カンファレンス

Oncologic emergency

がんの病状の中で早急に対応しなければ不可逆的

な臓器障害や生命の危機に直結する病状。

□ 高カルシウム血症

□ 低ナトリウム血症

□ 腫瘍崩壊症候群

□ 肺塞栓症

□ 脊髄圧迫 etc

Oncologic emergency

がんの病状の中で早急に対応しなければ不可逆的

な臓器障害や生命の危機に直結する病状。

□ 高カルシウム血症

□ 低ナトリウム血症

□ 腫瘍崩壊症候群

□ 肺塞栓症

□ 脊髄圧迫 etc

⊛骨外に存在するCaの約半分がAlbと結合しているため、Ca値は

Alb <4.0の場合はAlb値で補正する必要がある。（Payneの式）

「 補正Ca値（㎎/dL） = 実測Ca値＋（4.0‐血清Alb値） 」

高カルシウム血症（症状）

補正Ca値 （㎎/dL ） 症状

補正Ca ＜12㎎/dL 無症状、便秘など軽い症状

12 ≦ 補正Ca ＜14 倦怠感、食欲不振、悪心・嘔吐、口喝、多尿

14㎎/dL ≦ 補正Ca 腎不全、異所性石灰化、脱力、意識障害、昏睡

悪性腫瘍関連（固形癌、血液悪性疾患）

原発性副甲状腺機能亢進症（孤発性腺腫、びまん性過形成 etc）

（上記2つで原因の9割を占める）

家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症（FHH）

3次性副甲状腺機能亢進症（慢性の腎不全やVitD欠乏）

活性化VitD3製剤、肉芽腫疾患による活性化VitD3産生過剰

不動症候群（Immobilization）

ミルク・アルカリ症候群

薬剤性（サイアザイド系利尿剤、テオフィリン、リチウム） etc

高カルシウム血症（原因）

高カルシウム血症（検査と診断）

家族性低Ca尿性高Ca血症

薬剤性 ビタミンD過剰 不動症候群

原発性副甲状腺機能亢進症 3次性副甲状腺機能亢進症

問診

悪性腫瘍関連（HHM）

悪性腫瘍関連（LOH） 甲状腺機能亢進症 副腎不全 etc

悪性リンパ腫 肉芽腫性疾患

FeCa FeCa ＜1％

Intact PTH Intact PTH上昇

PTHrP PTHrP上昇

1,25(OH)2 -VitD3

Calcitriol上昇

PTH低下

* 簡易的に Whole PTH ×1.7≒intact PTH

PTH検査法の違い

検査項目名 Intact PTH Whole PTH 高感度PTH PTH-C端

腎機能の影響 少し受ける

（偽低値） 受けない

受ける

（偽高値） 受ける

（偽高値）

保存の影響 受ける 受ける 少ない 少ない

測定部位 全長PTHと一部の不完全PTH（7-84）

全長PTHのみ 全長PTHと中間部を含むPTH断片

全長PTHとC端を含むPTH

測定感度 高感度 活性のあるPTHを選択的に高感度

低感度 低感度

使い分け

低/高Ca血症の鑑

別や副甲状腺機能評価。

腎透析患者のPTH分泌能評価。

安定している。冷蔵検体。減少傾向にある。

古く使用されていない。

悪性腫瘍関連（固形癌、血液悪性疾患）

原発性副甲状腺機能亢進症（孤発性腺腫、びまん性過形成etc）

（上記2つで原因の9割を占める）

3次性副甲状腺機能亢進症（慢性の腎不全やVitD欠乏）

活性化VitD3製剤や肉芽腫疾患による活性化VitD3産生過剰

不動症候群

ミルク・アルカリ症候群

薬剤性（サイアザイド系利尿薬、テオフィリン、リチウム） etc

高カルシウム血症（原因）

腫瘍随伴性高カルシウム血症

がん患者の10～30％に起こり、固形癌においては予

後不良因子となる。

機序

①悪性体液性高カルシウム血症

（HHM：humoral hypercalcemia of malignancy）

②局所的な骨融解性の高カルシウム血症

（LOH：local osteolytic hypercalcemia）

③活性化VitD3（カルシトリオール）産生腫瘍

④異所性PTH産生腫瘍

①悪性体液性高カルシウム血症

（HHM：humoral hypercalcemia of malignancy）

最も一般的ながん随伴性高カルシウム血症の原因で80%以上

を占め、PTHrP産生により起こる。

◎ 肺や頭頸部の扁平上皮がん、腎がん、膀胱がん、乳がん、子宮

癌などのがん原発巣、ATLなど一部の非ホジキンリンパ腫や慢

性骨髄性白血病（急性転化）に見られる。

◎ 機序としては、PTHｒPが骨と腎臓に作用し高カルシウム血症を

きたす。 （骨吸収と遠位尿細管でのCa再吸収増加）

②局所的な骨融解性の高カルシウム血症

（LOH：local osteolytic hypercalcemia）

乳がん骨転移や多発性骨髄腫によくみられ、がん随伴性高

カルシウム血症の約20%を占める。直接浸潤よりは主に腫瘍

産生物質による局所での破骨細胞刺激因子による。

◎ 乳がんにおいては、特に骨への転移部において局所的に

PTHrP産生が起こり、RANK/RANKL系の亢進により破骨細胞

優位となる。またIL-6、IL-8、IL-1、VEGFなどのサイトカイン分

泌も骨吸収に影響していると考えられる。

◎ 多発性骨髄腫やリンパ腫の骨髄浸潤の場合でも、破骨細胞

刺激因子による溶骨と、間葉系細胞から骨芽細胞への分化

阻害のため骨破壊が進行する。

◎ 多発性骨髄腫では、IL-6、RANKL、MIP‐1a、オステオプロテ

ゲリン（OPG）、IL-3などの因子が原因となる。

◎ 特に多発性骨髄腫では、原疾患による腎障害と脱水による

腎前性要素も重なり、より高度の高Ca血症をきたしやすい。

骨髄微小環境でのLOH

多発性骨髄腫による高カルシウム血症

RANK/RANKL

単球系前駆細胞

RANK- Ligand

RANK

骨髄間質細胞

PTH IL-6 MIP-1 1α25（OH）2D3

骨吸収促進因子

破骨細胞

Ca↑

分化

骨髄腫細胞

Ca↑

Ca↑

相互作用

③活性化VitD3（カルシトリオール）産生腫瘍

悪性疾患では、リンパ腫や子宮未分化胚細胞腫で認められる。

PTH非依存的に腎外で、異常リンパ球やマクロファージにより

カルシジオールからカルシトリオールが産生される。

治療としてはステロイドが有効。（PSL 20～50mg/日）

④異所性PTH産生腫瘍

子宮がん、肺がん、神経外胚葉性腫瘍、甲状腺乳頭がん、転移性

横紋筋肉腫、すい臓がんなどで報告があるが、珍しい。

高カルシウム血症（治療）

◎ 輸液負荷： 生理食塩水2-3L/日投与（300ml/hr程度で開始）

遠位尿細管での濃縮障害による多尿や、嘔気のため体液量が減

少している事が多い。まず細胞外液を補充し、生理食塩水により

利尿を図る。

フロセミドの使用は、心不全兆候などが見られる場合に限る。

うっ血性心不全や腎不全がある場合には透析も考慮される。

輸液負荷＋カルシトニン投与＋α（ビスホスホネートなど）

高カルシウム血症（治療）

◎ カルシトニン投与： エルシトニン 40単位 2回/日投与

効果が早く安全で毒性も極めて低い。

カルシウムを下げる作用は強くなく、繰り返し使用する事によって

効果が減弱する（タキフィラシー）が、早急に効果を期待したいとき

には有効。

作用としては、Caの腎排泄を増やし骨吸収を減らす。

高カルシウム血症（治療）

◎ ビスホスホネート製剤投与： ゾメタ 4㎎ 15分投与

効果発現までに48～72時間と効果が遅い。

骨病変に対してはGFRにより用量調整が必要。

破骨細胞機能を抑制しアポトーシスを誘導する。

＊注意点

発熱や関節痛など急性反応がみられる。

急性腎不全を起こすことがある。

顎骨壊死、顎骨骨髄炎のリスク。（歯科処置や口腔衛生に注意）

長期使用患者において大腿骨の非典型骨折の発現が報告。

高カルシウム血症（治療） おまけ

◎ デノスマブ投与： ランマーク 120㎎ 皮下投与

効果発現までに時間がかかる。

発熱や関節痛などの急性反応が少ない。

RANKLに対する完全ヒト型モノクローナル抗体で、強力な骨吸収抑

制薬である。＊適応は、多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨

転移による骨病変。（高カルシウム血症ではない）

＊注意点

遅発性の低カルシウム血症。

顎骨壊死、顎骨骨髄炎、大腿骨の非典型骨折の発現。

骨髄微小環境でのLOH

多発性骨髄腫による高カルシウム血症

RANK/RANKL

単球系前駆細胞

RANK- Ligand

RANK

骨髄間質細胞

PTH IL-6 MIP-1 1α25（OH）2D3

骨吸収促進因子

破骨細胞

Ca↑

分化

骨髄腫細胞

Ca↑

Ca↑

相互作用

ランマーク

骨髄微小環境でのLOH

多発性骨髄腫による高カルシウム血症

結合できない。

単球系前駆細胞

RANK- Ligand

RANK

骨髄間質細胞

PTH IL-6 MIP-1 1α25（OH）2D3

骨吸収促進因子

破骨細胞

Ca↑

分化

骨髄腫細胞

Ca↑

Ca↑

相互作用 ランマーク

骨髄微小環境でのLOH

多発性骨髄腫による高カルシウム血症

結合できない。

単球系前駆細胞

RANK- Ligand

RANK

骨髄間質細胞

PTH IL-6 MIP-1 1α25（OH）2D3

骨吸収促進因子

破骨細胞 分化

骨髄腫細胞

相互作用 ランマーク