Op. Dr. Mustafa Erkan SARI

Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Jinekolojik Onkoloji Kliniği

Ocak-2108

Over Kanserinde Standart Tedavi

Sitoredüktif cerrahi

6 kür paklitaksel ve karboplatin

Rekürrens için takip

Prognostik Faktörler

Maksimal cerrahi debulking

Evre

İleri yaş

Preop asit sıvısı varlığı

Kemoterapiye rağmen

CA125’in yüksek kalması

Peritoneal Karsinomatozis Primer peritonal kanserler veya

GİS tümörlerinin, jinekolojik tümörlerin ileri evrelerinde peritoneal tutulum

Periton rezektabl bir organ

Periton lokoregional yayılım bölgesidir, uzak metastaz değil

Rezeksiyonun amacı tüm makroskopik tümörü çıkarmak

Sugarbaker et al, Ann Surg 1995; 221:29-42.

Özellikle over kanserinde olmak üzere diğer jinekolojik kanserlerde de gelişebilen Peritoneal Karsinomatozis olgularında Sugarbaker’ın da ifade ettiği gibi rezeksiyonun amacı makrospik tümörü çıkarmak olmalıdır!

CRS+HIPEC Sitoredüktif Cerrahi

Sıcak İntraperitoneal Kemoterapi

Peritoneal Karsinomatozis

Peritoneal karsinomatozis olgularında HİPEC in primer periton veya GIS kökenli tümörlerde kullanılmaya başlanmasıyla beraber , Over tümörlerinde de kullanımıyla ilgili artan sayılarda çalışmalar yapılmakta Bu olgularda sitoredüktif cerrahiyle beraber HIPEC uygulanmakta

Hipertermik İntraperitoneal Kemoterapi (HIPEC)

▪ HIPEC ileri evre abdominal kanserlerde kullanılan kemoterapi ajanlarının abdominal kaviteye belirli sürede yüksek ısıda uygulanması işlemi ▪ En sık kullanılan başlıca kemoterapotikler

Sisplatin, Doksorubisin, Mitomisin C

Oxaloplatin , Melfalan

▪ Maksimal/ optimal batın içi debulking sonrası

Epitelyal over tumorleri biyolojik davranışları ve doğal seyirlerinden dolayı öncelikle olarak peritoneal kavitede yayılır

Üç büyük randomize calışmada gosterilmiştir ki;

Over ca da IP-KT kullanılması

sağ kalım acısından avantaj sağlamaktadır

Sonuçlar: 415 hasta-optimal sitoredüksiyon (<1cm rezidü)

Seröz Histoloji (86%)

Grade 3 (51%)

Mikroskopik reziduel hastalık (37%)

IV cisplatin + IV paclitaxel vs. IP cisplatin + IP paclitaxel

2006

Benzer PFS-OS avantajıyla beraber daha az toksisite ??? HIPEC Maksimal-optimal sitoredüksiyonla beraber HİPEC

Konvansiyonel tekrarlayan IP kemoterapinin

toksisitesinden korunulabilir!!!!!

Peritoneal-Plasma Barier

İntraperitoneal ilaç uygulaması ile periton plasma bariyeri sayesinde

Peritoneal Mesothelium

Subserosal Doku

Kan Damarları Duvarı

Yüksek regional ilaç konsantrasyonu

sağlanırken sistemik ilaç konsantrasyonu düşük

kalmakta

İntraperitoneal kemoterapide rasyonel ilacın periton plazma bariyeri sayesinde yüksek regional konsantrasyonunu sağlamak

Sıcaklığın direkt sitotoksik etkisi

41-43 C arasında malign hücrelerde selektif hasar meydana getirir

Hipertermi sitotoksik ilaçların penetrasyon derinliğini artırıyor

Sticca RP;Rationale for hyperthermia with intraoperative intraperitoneal chemotherapy agents. Surg Oncol Clin N Am, 2003

Hipertermi

Bunlar aynı zamanda HIPEC in avantajlarını oluşturuyor

HIPEC -AVANTAJLARI

Belirli bir basınç altında verilmesi (Kemoterapotiklerin tümör hücrelerinin içine penetrasyonunu arttırıyor)

Vucut sıcaklığından daha yüksek bir derecede uygulanabilmesi(42 °C)

Hipertermi, malign hücrelere sitotoksik etkili

Hipertermi aynı zamanda kemoterapotik ajanların etkisini

potansiyalize ediyor ve hücre içine penetrasyonu arttırıyor

Batın içine oldukça yüksek konsantrasyonda kemoterapotik ajan verilebilmesi

Genel anestezi altında uygulandığı için bulantı ve kusma görülmemesi

Açık Teknik Kapalı Teknik

Teknik

Uygulama

Hasta Seçimi Uygun hasta seçimi, iyi bir survival sağlar

Hastaların genel kondüsyonları uygun olmalıdır.

Yaş < 75

Malnutrisyon ve aşırı düşkünlük hali olmamalı ,

Eşlik eden ciddi medikal hastalık öyküsü olmamalı

kardiyopulmoner, nörolojik, hepatik veya renal

Kemoterapi için herhangi bir kontrendikasyon olmamalı

Kemoterapotik ajana karşı alerjik rxn öyküsü

Nötropeni

Koagulasyon bozukluğu vs.

Peritoneal Kanser İndeksi(PCI)

Preoperatif ve intraoperatif iyi bir değerlendirme çok önemli!!! Optimal cerrahi şansını artırır Komplikasyon oranını düşürür

Hasta Seçimi

Eş zamanlı ekstra-abdominal metastazlar olmamalı

(agresif locorejyonal tedavi, kontrol altında olmayan yaygın hastalık için uygun değil! )

Rezektabl karaciğer metastazları varlığı

(anrezektabl karaciğer metaztazları, seçim kriteri dışında kalma sebebi),

Masif retroperitoneal bulky hastalık veya masif bulky lenf nodu tutulumu

olmamalı (anrezektable lezyonlar seçim kriteri dışında kalma sebebi)

Bu hastalarda komplet sitoredüksiyon yapılabilmelidir!!!

En önemli prognostik gosterge

Kalan rezidüel tümör dokusunun miktarını belirleyen

Komplet Sitoreduksiyon Skorudur(CC)

HIPEC - Yan Etki Sınıflandırması Sitoreduktif cerrahi ve HIPEC sonrası ortaya cıkan morbiditeyi standardize eden ve Uluslararası Kanser Enstitusu (NCI) tarafından oluşturulan CTCAE (Common Terminology Criteria for Advers Events) yan etki terminolojisi kullanılmaktadır

1. Derece (Grade 1) hafif; asemptomatik ya da hafif semptomlara yol açan

2. Derece (Grade 2) orta; minimal, lokal veya non-invasiv müdahale gerektiren

3 . Derece(Grade 3) şiddetli (fakat hayati tehlike yaratmayan); hastanede yatırılarak takip gerektiren ve hastanın hastanede kalışını uzatan yan etkiler

(cerrahi, endoskopik veya radyolojik müdahalerin gerekliliği bu grupta yer alır)

4. Derece (Grade 4) hayati tehlike yaratan; acil müdahale gerektirebilen (yoğun bakım ünitesi ihtiyacı olabilir) ve organ kaybı ile sonuçlanabilen yan etkiler

5. Derece (Grade 5) ölüm’e yol açan yan etkiler

HIPEC-MORTALITE-MORBIDITE

▪ HIPEC’in over kanserinde kullanımı 3, 4 ve 5. derece yan etkilere neden olabilir, ayrıca HIPEC yapılan hastalarda cerrahi ile ilgili komplikasyonlar ortaya çıkabilir

▪ Bu komplikasyonlardan en korkulanlar→ barsak anastomoz kaçağı, major sepsis,

böbrek yetmezliği, pulmoner emboli’dir. ▪ Mortalite oranları teknik tanımlandığı süreden itibaren düşüşe geçmiş son

yayınlarda %5 in altında verilmiştir ▪ Bu veriler ışığında ısıtılmış kemoterapinin kullanımı kabul edilebilir ölçüde yan etki

ve mortalite oranına sahip olduğu kabul edilmektedir

Over Kanserinde HİPEC Hangi Aşamada Kullanılmalıdır?

Primer Sitoredüksiyon

İnterval Sitoredüksiyon

Sekonder Sitoredüksiyon

Rekürren platin sensitif hastalar

en çok çalışılan ve en uygun grup gibi görünmektedir

Primer Sitoredüksiyonda HIPEC İleri evre over ca - Standart First Line Tedavi

Komplet Sitoredüktif Cerrahi+IV/IP Adj. Kemoterapi

Querleu D, et al. Report from the French Society of Gynecologic Oncology. Ann Oncol 2013;24:2732—9.

Ana bağımsız prognostik faktör RADİKALİTE

Başlıca diğer faktörler PCI, Platin Resistansı

Klinikler kendi sonuçlarını sunmuş, %17-%72 arasında değişen 5 Yıllık sağkalım oranları var

Sağkalım analizleri için randomize klinik çalışmalara gereksinim vardır!

4 merkezde yapılmış Faz-II çalışma 26 hasta

Sitoredüktif cerrahi HİPEC(Cisplatin+Doxorubucin) Sonrasında Paclitaxel+Carboplatin

Median Follow-up: 26 ay 5 yıllık overall survival: %60.7 5 yıllık DFS: %15.2(median 30 ay) 1 tane postoperatif ölüm

Platin Rezistan Rekürren Olgularda HIPEC

Platin sensitive ve platin rezistan relapslarda optimal sitoredüksiyon sonrası overall survival açısından anlamlı fark

yok (P=0.56) Median OS: 48.9 ay

Hipertermi kemorezistansı azaltabilir

Tümör dokusuna yüksek konsantrasyonda sitotoksik ajan etki edebilir

Bu vakalarda HİPEC ile ilgili daha fazla veriye ihtiyaç var

Platin rezistan rekürren olgularla ilgili Fransa dan 246 hastalık bir çalışmada önemli sonuçlar

Rekürren Over Kanserinde HIPEC

Evre 3 over kanseri olguları Sekonder Sitoredüksiyon REZİDÜ<1cm + HİPEC---5 yıllık OS %65.6 Kontrol grubu %40.7 (p=0.0046)

Rekürren Over Kanserinde HIPEC

Rekürren hastalıkta karsinomatoz genişliği (PCI)

Kemorezistans (Özellikle platin)

Komplet sitoredüksiyon durumu

major prognostik faktörler!!!

Performing HIPEC after a CRS that leaves supra-millimetric residual disease is ineffective or weakly effective

Sistematik Derlemeler

Kullanılan ilaç, ilaç dozları ve metodları çok değişken

Çalışmaların çoğunda komplet sitoredüksiyonun en yüksek yararı sağladığını gösterilmiş

HİPEC kullanıldığında morbidite %5-36

Mortalite oranı %3 (%0-10)

HİPEC alternatif bir tedavi seçeneği olabilir, ancak daha iyi dizayn edilmiş çalışmalara gereksinim vardır

Chua et al. (2009) Bijelic et al. (2007)

14 çalışma

İlaç dozları,

IP kemoterapi uygulama metodu,

Uygulanan kemoterapi solusyonu miktarı,

Perfüzyon süresi,

İntraabdominal sıcaklık

gibi faktörler açısından çalışmalar arasında farklılıklar mevcut

Median OS (primary and/or): 22-54 ay

Median DFS: 10-26 ay

İşlemle ilişkili komplikasyon oranı düşük

En önemli prognostik faktör: optimal sitoredüksiyon

Optimal sitoredüktif cerrahi sonrası over kanserinde

HİPEC bir tedavi seçeneğidir

9 karşılaştırmalı çalışma ve 28 gözlemsel çalışma

Primer veya rekürren over kanserinde sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEC etkinliği değerlendirilmiş

Sitoredüktif cerrahi ve standart kemoterapiye HİPEC eklenmesi hem primer hem de rekürren tümörlerde sağkalıma katkı sağlamaktadır

Maksimal cerrahi sitoredüksiyon sağkalım için temel faktör HİPEC kullanılan hastalarda bile

Huo et al. (2015)

Rekürren epitelyal overyan kanseri olan 120 hasta 2 gruba randomize edilmiş

60 hasta rekürrens cerrahisi sonrasında HIPEC ve sonrasında sistemik kemoterapi

Diğer 60 hastada rekürrens cerrahisi sonrasında sistemik kemoterapi

Literatürdeki ilk randomize kontrollü faz 3 çalışma

Ortalama genel sağkalım;

-HIPEC grup: 26.7 ay

-non-HIPEC grup: 13.4 ay

p=0.006

▪ Bu çalışma HIPEC'in nüks epitelyal over kanserindeki rolünü tanımlayan ilk randomize çalışmadır.

▪ Çalışma popülasyonunda; HIPEC’in ortalama sürviyi anlamlı ölçüde artırdığı gösterilmiştir.

▪ Sitoredüksiyonun genişliği en kritik prognostik faktörlerden biridir,

▪ Platin rezistan over tümörlerinde HIPEC tedavisinin oldukça etkili olduğu saptanmıştır

Eleştiriler

▪ Çalışma clinical trials kayıtlı değil

▪ Randomizasyon kurallarına uyumu problemli

▪ Komplikasyon verileri açıklanmamış

▪ Verilen sonuçlarda sadece overall survival rakamları verilmiş disease free survival rakamları yok!!!

▪ Verilen yanıtta DFS rakamları arasında gruplar arası fark yok denmiş bu durum ciddi şüphe uyandırmakta

▪ VS…

AGO KOMiSYON GÖRÜŞÜ - 2016

AGO Komisyon üyeleri, HIPEC'in deneysel olarak kaldığı sonucuna varmışlardır. Kullanımı önerilmez ve prospektif kontrollü

çalışmaların dışında reddedilmelidir.

ESCO 2017 annual meeting, ABSTRACT

NCT00426257

Çok merkezli faz III randomize çalışma, 245 hasta

Evre III epitelyal over ca Neo-adjuvan KT + (CRS+HIPEC) + Adj KT vs

Neo-adjuvan KT+ CRS + Adj KT

Primer end point: RFS

▪ HIPEC grubunda, yalnız interval debulking cerrahi yapılan gruba göre anlamlı olarak daha uzun hastalıksız sağkalım

DFS (15 vs 11 ay) (P=0.003)

▪ HIPEC eklenen grubun lehine olarak, toplam sağkalım süresinde önemli farklılık saptanmış

OS (48 vs 34 ay) (P=0.01)

▪ III. ve IV. Derece yan etkilerin sıklığı her iki tedavi kolunda da benzer bulunmuş

(28% vs 24%)

Sonuç Over kanseri tümör biyolojisi ve özellikleri diğer intraabdominal

yayılan tümörlerden farklıdır

Peritoneal yayılım gösteren kanserlerde yapılmış HİPEC çalışmalarının over kanseri için genelleştirilmesi doğru değildir

Over kanseri cerrahilerinde temel hedef maksimal debulking sağlanmasıdır

İleri evre over kanserlerinde HİPEC’in standart tedaviye sağkalım üstünlüğü sağladığını kanıtlamak için devam eden çalışmaların sonuçlanması gereklidir