opn4 2002 am - Orionpharma Neurologi - 2002.pdf · Paul Uvebrant är professor i neuropediatrik och verksamhetschef för området för barn-neurologi, neuropsykiatri och habilitering

ORION PHARMA NEUROLOGI NR 4 2002 1

SPSPSPSPSPASTICITETASTICITETASTICITETASTICITETASTICITET Nr 4, 2002Nr 4, 2002Nr 4, 2002Nr 4, 2002Nr 4, 2002 Årgång 15Årgång 15Årgång 15Årgång 15Årgång 15

SpecialDavid Marsden

David Marsden (1938 – 1998) var en internationell auktoritetinom neurologin och då i synnerhet rörande Parkinsonssjukdom. Som 34-åring blev han 1972 utnämnd till professorvid Kings College Hospital Medical School. Den vetenskapligaproduktionen blev imponerande: över 1100 publiceradeartiklar! Trots sin omvittnade blygsamhet var han också entalangfull och uppskattad föreläsare världen över. Förutom sinvetenskapliga och kliniska gärning var Marsden under olikaperioder sedan 1980-talet redaktör eller medlem i redaktionenför de ledande neurologiska tidskrifterna. Han avled ihjärtinfarkt just när han skulle påbörja ett sabbatsår i USA.

• Patofysiologi

• Neurofarma-kologi

• Behandling

• Cerebral pares

• Spastiskparaplegi

EPILEPSIEPILEPSIEPILEPSIEPILEPSIEPILEPSI

Kongress i Madrid

ALKOHOLALKOHOLALKOHOLALKOHOLALKOHOL

Graviditet ochalkohol

Polyneuropati

NEUROLOGINEUROLOGINEUROLOGINEUROLOGINEUROLOGI

Konferenser

ORION PHARMA NEUROLOGI NR 4 20022

ORION PHARMA NEUROLOGI ges ut av:

Orion Pharma AB, Box 334, 192 30 Sollentuna.Telefon 020-49 83 60. Telefax 08-623 64 80.E-post: [email protected]

Den elektroniska versionen avORION PHARMA NEUROLOGI: www.orionpharma.se

Redaktör: Bengt Sternebring, Beroendecentrum,Universitetssjukhuset MAS, Malmö.

Ansvarig utgivare: Kristoffer Meyner, Orion Pharma AB.

Redaktion: Lars Forsgren, Neurologkliniken, Norrlandsuniversitetssjukhus, Umeå, Mårten Kyllerman, Barnmed.klin., Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg, Jan-EricWedlund, Neurologkliniken, Huddinge sjukhus, StSköndals Sjh, Stockholm.

Omslagsbild:Upplaga: 6 500 exemplar per utgivningTryck: AM-tryck, Hässleholm, 2002ISSN 1401-940XArtiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utantillstånd (®ORION PHARMA) medan artiklar med signaturfår kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften gesut i Sverige, Norge och Danmark.

Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår frånredaktionens egna intressen och inriktningar. En gemen-sam målsättning är dock att innehållet skall vara av såvälkliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kanbeställas från närmaste universitetsbibliotek eller frånOrion Pharma, Medicinsk Service.

Nr 4, 2002Nr 4, 2002Nr 4, 2002Nr 4, 2002Nr 4, 2002WWW.ORIONPHARMA.SEDen elektroniska versionen av ORION PHARMA NEUROLOGI

Det är åter dags för ett specialnummer utöverdet vanliga. Ämnet för året är spasticitet ochvi har glädjen att kunna presentera artiklar

av några av de mest namnkunniga inom området.Som alltid är det tidskriftens ambition att belysa ettområde som inte alltid är så lätt att hitta en samman-ställning kring i dagens litteratur. Spasticitet är tvek-löst ett sådant.

Från den intensiva epilepsikongresseni Madrid rap-porterar professor Lars Forsgren valda delar. ORIONPHARMA NEUROLOGI är sedan många år en säkerkälla för kommande konferenser inom specialområ-dena epilepsi, Parkinson och alkohol. Förutom sistasidan i varje nummer, finner du en än utförligare listai tidskriftens nätversion (www.orionpharma.se).

Från och med nästa års första nummer känner duinte igen oss riktigt men ändå. Efter tio år med sammagrafiska utseende förnyar vi utanpåverket lite meninte alls till innehållet.

Från redaktionen önskar vi alla våra läsare en riktigtGod Jul och ett Gott Nytt År!

Redaktören

SpecialSPSPSPSPSPASTICITETASTICITETASTICITETASTICITETASTICITET


Spasticitet ............................................................................ 3

Spasticitet. Patofysiologi och neurofarmakologi ........... 5

Behandling av spasticitet hos vuxna ............................ 10

Cerebral pares och spasticitet ......................................... 14

Spastisk paraplegi – en rent komplex historia ............. 17

Epilepsikongress i Madrid .............................................. 21

NEUROLOGINEUROLOGINEUROLOGINEUROLOGINEUROLOGI

Alkohol och graviditet – historik och aktualiteter ....... 22

Vanligt neurologiskt problem: Alkoholpolyneuropati 23

Senaste nytt om alkoholmarkörer .................................. 23


Konferenser ....................................................................... 24



SpasticitetSpecial 2002

Spasticitet är ett komplext fenomensom inte är till fullo förstått, vilketframgår av artiklarna i detta num-

mer av OPN. Inom klinisk neurologi ochbarnneurologi är det ett vanligt problemoch ofta svårbehandlat. Spasticitet uppträ-der sällan utan andra samtidiga neurolo-giska symtom. Dessa kan variera inomvida gränser från pareser till hyperaktivi-tet.

Hur själva spasticiteten uttrycker sig va-rierar också mycket och påverkas avmånga yttre och inre faktorer.

Spasticitet förekommer hos både barn ochvuxna. Den kan utlösas från skador i hjär-na och ryggmärg. Vilka effekter spasticite-ten får på funktion, aktivitet och delaktig-het beror på svårighetsgraden, men ocksåom den drabbar ett växande barn eller envuxen person. Behandlingen måste riktasmot besvärande följder för kroppshåll-ning, rörelseförmåga, smärtor och kom-munikationsförmåga. Ibland, vid pareser,kan spasticiteten till och med vara en till-gång att kunna gå på.

Behandlingen är inte diagnosspecifikutan snarare funktionsspecifik, det villsäga att val av behandlingsmetod berorpå vilken funktion som ska påverkas ochvilket mål man vill uppnå.

Vid all form av spasticitet är dock fysika-lisk behandling av betydelse, men äroftast inte tillräckligt, utan andra metodermåste också till. Som visas i det följande

Camilla Sköld är sjukgymnast och medi-cine doktor. Hon har sedan 1993 arbetatmed personer som har traumatiska rygg-märgsskador. Camilla Sköld disputerade2001 med en avhandling om spasticitet(Spasticity an elusive problem after spinalcord injury). För närvarande är hon verk-sam som FoUU-sjukgymnast på Danderydssjukhus och håller dessutom på med attbygga upp en spasticitetsmottagning påneurologkliniken på Karolinska sjukhuset.

Hans Forssberg är professor i neuro-vetenskap vid Karolinska Institutet ochverksamhetschef för den Neuropediatriskakliniken vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus.Under många år har han med neurofysiolo-gisk metodik studerat patofysiologin vidolika motoriska funktionsstörningar hosbarn och ungdom (Foto Ulf Sirborn)



behövs en behandlingsstrategi där manväger in de olika möjliga metoderna i enövergripande plan för hela behandlingen.Vad man väljer kan också variera över tid.

Hos barn dominerar skador vid cerebralpares, hos unga vuxna tillkommer multi-pel skleros och hos äldre dominerar strokesom orsak.

Traditionellt har fysikalisk behandlingtillsammans med farmaka per os domine-rat. Framgången har varit måttlig. Intrate-kal behandling med baklofen och injek-tion av Botox i små muskelgrupper harförbättrat behandlingseffekten för vissapatienter. Spasticitet vid CP-skada är ettväxande område för botulinumtoxinbe-handling. Kirurgiska ingrepp förekommeribland.

Professor Hans Forssberg vid Astrid Lind-grens Barnsjukhus i Stockholm beskriverbakgrunden, patofysiologin och neurofar-makologin.

Sjukgymnast Camilla Sköld vid Karolin-ska Sjukhuset i Stockholm ger en översiktöver behandling av spasticitet hos vuxna.Camilla försvarade våren 2002 en akade-misk avhandling betitlad ”Spasticity – anelusive problem after spinal cord injury”.

Paul Uvebrant är professor i neuropedia-trik vid Drottning Silvias Barnsjukhus iGöteborg och skriver om cerebral paresoch spasticitet.

Docent Mårten Kyllerman, som är barn-neurolog och pediatriker vid DrottningSilvias Barnsjukhus i Göteborg, redogörför spastisk paraplegi.

Jan-Eric Wedlund

Paul Uvebrant är professor i neuropediatrikoch verksamhetschef för området för barn-neurologi, neuropsykiatri och habiliteringvid Drottning Silvias Barn- och Ungdoms-sjukhus, Sahlgrenska Universitetssjuk-huset i Göteborg. Han medverkar i denvästsvenska CP-epidemiologistudien ochär representant i den europeiska projekt-grupp som inom EU ska utarbeta diagnos-kriterier för cerebral pares och följa dessförekomst.

Mårten Kyllerman är verksam som barn-neurolog vid Drottning Silvias Barn- ochUngdomssjukhus och docent i pediatrik vidSahlgrenska Akademin i Göteborg. Hanhar genom åren intresserat sig för fleraolika tillstånd som myoklonus, dystoni,glutarsyreuri, Angelmans syndrom ochcerebral pares. Tillsammans med MagnusPåhlman har han påbörjat ett nytt arbeteom spastisk parapares i samverkan medbl.a. kliniska genetiker i en europeiskstudie.



Tabell 1

Symtom efter skada ikortikala motoriska system

+Spasticitet Ökad muskeltonus Stegrade senreflexer KlonusÖkade flexorreflexer Babinskis tecken MassreflexerMuskuloskeletala förändringar KontrakturerDyskinesier (CP)Kvarstående utvecklings-reaktioner (CP)

-Central dys-coordination Störda motoriska program Störd sensorimotorisk integration Kokontrationer SpegelrörelserPareser Muskelsvaghet Minskad uthållighet

Symtom vid central skada avde kortikala motoriska ban-systemenSpasticitet är enbart ett av flerasymtom som uppkommer efter encentral skada i de kortikala moto-riska systemen. Man brukar dela insymtomen i positiva och negativasymtom (se tabell 1). De positivasymtomen består av patologiskatillstånd som uppkommer utöverden vanliga motoriken, medan ne-gativa symtom beror på att funk-tioner försvinner eller inte utveck-las. Spasticitet tillhör de positivasymtomen tillsammans med flexor-spasmer och massreflexer. De se-nare beror på en minskad inhibi-tion av de spinala flexorreflexernaoch kan kliniskt undersökas ge-nom Babinskis tecken. Dorsalflex-ion av stortån ingår i flexorsyner-gin, men kommer under utveck-lingen under kortikal inhibition.Hos barn med cerebral pares (CP)kan även olika s.k. utvecklingsre-

SpasticitetPatofysiologi och neurofarmakologi

Av Hans Forssberg

Spasticitet används ofta kliniskt för att beskriva desymtom som uppkommer efter en skada av de korti-kala motoriska systemen (övre motorneuron skada,lesion av pyramidbanan eller det kortikospinalabansystemet). Detta ospecifika bruk av termen spas-ticitet är emellertid inte korrekt utan den definitionsom numera används formulerades av den ameri-kanska neurologen Lance 1980: ”Spasticity is a mo-tor disorder characterized by a velocity dependentincrease in the tonic stretch reflexes (muscle tone) withexaggerated tendon jerks, resulting from hyperexcita-bility of the stretch reflex”. Den hastighetsberoendeökningen av muskelmotståndet är alltså kritisk ochskiljer spasticiteten från andra former av ökad mus-keltonus, t. ex. dystoni och rigiditet. Den ökadeexcitabiliteten i de spinala sträckreflexerna ger lätt-utlösta och starka senreflexer och klonus i ankelle-den.

aktioner kvartså (t. ex. MORO-re-aktionen, Assymetriska ToniskaNack Reflexen) p.g.a. uteblivenkortikal inhibering. De kan gravtstöra den viljestyrda motoriken. Tillde positiva symtomen brukar manockså räkna de förändringar somsker i själva muskeln och som inteär direkt beroende på förändradneuronal excitabilitet. Förändring-arna ger upphov till kontraktureroch ökad styvhet.

De negativa symtomen är oftaunderskattade. De har stor bety-delse för hur motoriken utvecklasefter skadan och består av centraldys-koordination och pares. Meddys-koordination menas oförmå-ga att utföra välkoordinerade rö-relser där lederna rörs oberoendeav varandra. Istället utför patien-terna stereotypa rörelser av helaarmen eller benet i vad som kallasextensor- eller flexorsynergier. Frånett rörelsemönster med många fri-hetsgrader (lederna kan koordine-ras i många olika kombinationer)så erhålls ett stereotypt mönstermed samma koppling av ledrörel-serna varje gång. Detta är särskilttydligt i finmotoriken där förmå-gan att utföra oberoende fingerrö-relser försvinner eller försämras.Alla fingrar böjs och sträcks till-sammans. Våra rörelser är styrdaav motoriska program som aktive-rar musklerna i speciella spatiala(muskler och leder) och temporala(tidsmässig relation) mönster. Ef-ter en central skada i de motoriskasystemen störs de motoriska pro-grammen och förmågan att inte-grera sensoriska signaler och an-passa motoriken efter den yttremiljön. Ett exempel är att den ba-sala koordinationen av finger-toppskrafterna är störd, där barnmed CP inte kan adaptera kraftenberoende på föremålets friktion och



Figur 1tyngd. Ett annat exempel är gångmönst-ret som till stor del genereras från spinalaneuron, men där supraspinala kretsarhar anpassat gången till ett bipedalt planti-grad gångmönster, där varje led har sittspecifika rörelsemönster. Efter en skadaav den kortikala kontrollen försvinnerdessa plantigrada modifikationer ochgångrörelserna antar en mer synkron flex-ion-extension. Som en del i den bristandekoordinationen kan man också se en ökadko-aktivering av antagonistiska muskler,delvis som ett resultat av minskad reci-prok inhibition.

Det andra negativa symtomet utgörsav pareser, d.v.s. en svaghet i den vilje-styrda motoriken. Rörelserna blir lång-sammare, kan inte utveckla lika mycketkraft och musklerna blir snabbare uttröt-tade. Akut, och i svåra fall, kan muskler-na inte aktiveras viljemässigt.

PatologiSpasticitet uppstår efter en skada av ”cor-ticofugala” nervbanor, inkluderande dets.k. övre motorneuronet (motorisk pyar-midbanecell), utefter nervbanornassträckning från motorbarken till rygg-märgen. En lesion i motorbarken, kapsu-la interna, hjärnstammen eller ryggmär-gen ger i princip samma funktionella re-sultat, även om distribution och storlekav symtomen varierar beroende på ska-dans lokalisation och storlek. Fortfaran-de refererar många spasticitet exklusivttill en pyramidbaneskada – detta är intekorrekt. Redan på 50- och 60-talet kundeman visa att en selektiv lesion av denkortikospinala banan hos apa och män-niska inte gav någon spasticitet. Däremotuppstod de negativa symtomen centraldys-coordination och pares (muskelsvag-het). De skador som ger spasticitet hosmänniska involverar sällan enbart detkortikospinala systemet utan inkluderaräven ”parapyramidala fibrer”. Det ansesnumera att det är dessa skador som ledertill spasticitet.

PatofysiologiEnligt den gällande definitionen berorspasticitet på en ökning av excitabiliteteni den spinala sträckreflexen (fig 1). Despinala inteneuronen och synapserna ireflexbågarna kontrolleras av descende-rande motoriska bansystem. Under enrörelse modulerar dessa supraspinalabanor normalt transmissionen i de spina-la reflexbågarna för att anpassa reflex-svaren till de olika biomekaniska förhål-

Schematisk teckning av spinala reflexbågar och nervkretsar sompåverkar excitabilitetsnivån i de motoriska enheterna. De rödapilarna visar tre av de nervkretsar som är förändrade hospatienter med spasticitet enligt studier med mikroneurografioch H-reflexer.

landen som råder i olika faser av en rörelse. Efter enskada av dessa supraspinala system uppstår en kroniskförändring av transmissionen i de spinala neuronalanätverken. Tidigare sökte man förklaringen till spastici-tet från försök med decerebrerade katter. Man troddebl. a. att hyperaktivitet av gamma-motorneuronenökade känsligheten i muskelspolarna som därmed öka-de de sensoriska impulserna i sträckreflexen. Senarehumanstudier med modern elektrofysiologisk teknik sommikroneurografi (där enskilda nervtrådar kan registre-ras med en wolframelektrod som sticks in direkt i ner-ven) och H-reflex (Hoffman reflex där Ia-fibrerna stimu-leras elektriskt och EMG-svaret mäts med hudelektro-der) har emellertid kunnat kartlägga en del av deförändringar i ryggmärgen som ger spasticitet.

Det finns hittills inga resultat som tyder på en ökadgamma-drive, eftersom man inte kunnat påvisa ökadfyrningsaktivitet i grupp Ia-fibrer efter snabba muskel-sträckningar hos patienter med spasticitet. Däremot harman kunnat identifiera fyra andra spinala mekanismersom är påverkade.

i) Signalerna från Ia-afferenten till motorneuronenmoduleras normalt genom s.k. presynaptisk inhibition.Man har funnit en minskning av denna presynaptiskainhibition hos de flesta patienter med spasticitet (fig. 1).



Figur 3

Figur 2ii) En sträckning av muskeln utlöser

inte bara aktivitet i grupp Ia-afferenterutan också i grupp Ib-afferenter frånGolgi´s senorgan och gruppII-afferenterfrån andra typer av muskelspindlar.Dessa ger en inhibition av motorneuro-net till den sträckta muskeln. I flera stu-dier har man påvisat en minskad inhibi-tion från grupp Ib vilket ger en minskadinhibition (se fig. 1).

iii) Aktiveringen av alphamotorneu-ronet bromsas normalt av recurrent inhi-bition via Renshaw-cellerna. Förändring-ar i denna mekanism påverkar inte mus-keltonus när muskeln är passiv, men ärviktig när muskeln aktiveras (se figg. 1och 2).

iv) För att förhindra att sträckreflexeraktiveras i den antagonistiska muskelnunder en rörelse inhiberas den antago-nistiska muskeln genom supraspinal ak-tivering av det Ia-inhibitoriska inteneu-ronet. En minskning av båda dessa me-kanismer (iii och iv) bidrar till en ökadko-aktivering av antagonistiska musklernär dessa sträcks av agonisten (se fig. 2).

Schematisk framställning av de spinala nervkretsar som medierar reciprokinhibering av antagonister vid viljemässiga rörelser, dvs. inhibitoriska Ia-interneuron och Renshaw-celler. Avsaknad av reciprok inhibering vidviljemässiga rörelser ger ko-aktivering av de antagonistiska musklerna.

Modell av en GABAA-receptor som kontrollerar en kloridkanal. GABA-agonisteröppnar kloridkanalen och hyperpolariserar de presynaptiska Ia-nervändsluten(presynaptisk inhibition). På receptorn finns en modulatorisk site, som förändrareffekten av endogent frisatt GABA. Den påverkas av bensodiazepiner.



Tabell 2

Farmakologisk behandlingav spasticitetÖkad spinal inhibition Baclofen - GABAB-agonist Bensodiazepiner GlycinMinskad spinal excitation Tizanidin (alfa-2-noradrenalin-

receptoragonist) Clonidin (alfa-2-noradrenalin-

receptoragonist) Cannabinoider (G-proteinkopplade

cannabisreceptorer)Perifera nervsystemet Dantrolen Nervblockad - Lokalanestetika - Alkohol, Fenol Botulinumtoxin A (Dorsalrotsrizotomi)

Sammanfattningsvis har mansålunda hos patienter med spasti-citet påvisat en dysfunktion i fyraspinala mekanismer

i) presynaptisk inhibition av Ia-fibrer,

ii) Ib inhibition under passiv muskel-sträckning,

iii) recurrent Renshaw inhibition och

iv) reciprok Ia-inhibition under aktivarörelser.

Spasticitet är inte ett akut sym-tom utan utvecklas långsamt tillett kroniskt tillstånd. Gradvis skerantagligen en komplex serie avplastiska förändringar i ryggmär-gen genom sprouting av nya nerv-terminaler och bildning av nya sy-napser, synaptisk degenerationoch inducering av ”slumrande” sy-napser som i vanliga fall inte äreffektiva, synaptisk degenerationoch ökad känslighet för kvarva-rande receptorer (denervationshy-persensitivitet). Även om alla dessamekanimser har kunnat påvisas iCNS hos andra däggdjur, är detoklart vilken roll de spelar för attutveckla spasticitet hos människa.

NeurofarmakologiDen farmakologiska behandling-en kan indelas i tre olika principeri) öka spinal inhibition, ii) minskadspinal excitation eller iii) minskakraften i muskelkontraktionernagenom att påverka perifera nervereller muskler.

i) Spinal inhibitionGamma-amino-smörsyra (GABA)och glycin är de viktigaste inhibito-riska neurotransmittorerna i rygg-märgen och den farmakologiskabehandlingen vid spasticitet är in-riktad på att öka inhibitionen ge-nom att stärka dessa transmittor-system. GABA står bl. a. för denpresynaptiska inhibitionen avgrupp Ia-afferenten i sträckreflex-en. Det finns två typer av GABA-receptorer; GABAA som är kopp-lad till en klorid kanal och GABABsom är en receptor kopplad till G-protein som inducerar intracellu-lära biokemiska processer och somstyr en viss typ av kalciumkanal.GABA passerar inte blod-hjärn-

barriären och kan inte administre-ras oralt. Däremot finns det fleraGABA-analoger som ökar GABA-receptoraktiviteten.

Baclofen binder till GABAB-re-ceptorn och reducerar inflödet avkalcium i nervterminalerna, ökarkaliumkonduktansen och hyper-polariserar nerven och minskardärmed mängden transmittorsub-stans som frigörs i de inteneurona-la synapskopplingarna, bl. a. i Ia-synapserna (ökar den presynap-tiska inhibitionen). Nettoeffektenär ökad inhibition av sträckreflex-en och övriga polysynaptiska re-flexer. Under senare år har intra-thecal behandling av Baclofen ökatmarkant både hos barn och vuxnaoch det finns många studier somhar visat en klar minskning av spas-ticiteten. En minipump opereras inunder huden och en liten kateterförs in i subduralrummet för konti-nuerlig tillförsel under hela dyg-net.

Bensodiazepinerna utövar sin ef-fekt genom en receptor som ärkopplad till GABAA-receptorn ochsom ökar känsligheten i receptornför endogent frisatt GABA(fig. 3).När GABAA-receptorn aktiveras såöppnas kloridkanalerna och hy-perpolariserar de presynaptiska Ia-nervändsluten, vilket innebär atten minskad mängd transmittor-substans frigörs i synapsen. Benso-diazepinerna har sålunda ingenegen direkteffekt utan ökar denpresynaptiska inhibitionen genomatt höja verkningsgraden av dennaturliga transmittorn. Det finnstvå bensodiazepinreceptorer, enmed hög och en med låg affinitet.Det finns flera olika bensodiazepi-ner med olika profil. Bensodiaze-pinerna har en hel del sidoeffekterpå cerebrala funktioner med bl. a.kraftig sedativ effekt, i synnerhetom det används i högdos. Proga-bid är en GABA-agonist som på-verkar både GABAA och GABABoch som använts i en del kliniskastudier med god effekt.

Glycin är den transmittor somfrisätts av det inhibitoriska Ia-in-terneuronet som medierar reciprokinhibition och Renshaw-cellen sommedierar recurrent inhibition. Gly-cin är en av de få biologiskt aktiva

aminosyrorna som passerar blod-hjärnbarriären. Det finns en delfallstudier där patienter som fåttglycin oralt upplevt subjektiva för-bättringar men ingen kontrolleradstudie.

ii) Minskad spinal excitationDet finns också försök att finnasubstanser som minskar den exci-tatoriska aktiviteten, istället för attöka inhibitionen. Tizanidine ochclonidine påverkar alpha-2-norad-renalinreceptorer, som minskarutsöndringen av excitatoriska ami-nosyror (glutamat och aspartat)från presynaptiska terminaler avspinala interneuron. De kan ocksåfaciltera glycins inhibitoriska ver-kan. Tizanidine minskar den toni-ska sträckreflexen och minskar gra-den av antagonistisk koaktivering.Det finns många placebo-kontrol-lerade studier som visat god effektvid MS och ryggmärgsskada ochockså en del som visat spasticitets-reducerande effekt efter stroke.

Under senare år har effekten avolika cannabis-preparat undersöktsf.f.a. för att mildra spasticitetenhos patienter med MS eller rygg-märgsskador. Effekten förmedlasvia två G-protein kopplade canna-bisreceptorer, som via cykliskt AMPpåverkar kalcium- och kaliumjon-kanaler. Förutom att minska spas-ticiteten har cannabinoiderna ock-



så effekt på smärta och spasmer. Ide kontrollerade studier som gjortsverkar den subjektiva upplevelsenav förbättring överträffa den ob-jektiva utvärderingen.

iii) Perifera nervsystemetDantrolene verkar perifert genomatt minska den mängd kalcium somfrisätts av det sarcoplasmatiskaretiklet vid varje aktionspotentialoch reducerar därmed verknings-graden i kopplingen mellan excita-tionen av muskelfibern och denmekaniska kontraktionen. Dan-trolene har sin största effekt påsnabba muskelfibrer vid låga frek-venser och minskar aktiviteten ifasiska sträckreflexer mer än i toni-ska. Dantrolene har förvånansvärtliten effekt på viljemässigt utlöstakontraktioner, vilket man tror be-ror på att den minskade kontrak-tionskraften automatiskt kompen-seras genom en kraftigare aktive-ring av musklerna. Av okändanledning har Dantrolene enbartliten effekt på hjärta och glatt mus-kulatur. Ett flertal placebokontrol-lerade studier har visat en reduk-tion av muskeltonus, minskade sen-reflexer och tonus och ökad led-rörlighet.

En annan perifer angreppspunktär att minska signaltrafiken i denperifera nerven som både innehål-ler sensoriska och motoriska nerv-trådar. Teoretiskt lämpar sig den-na metod framförallt när det före-ligger mer fokala symtom. Lokal-anestetika (lidocain, etidocain, bu-pivacain) har länge använts somdiagnostiska verktyg för att under-söka vilken effekt en blockad har.Den korta durationen gör att deinte lämpar sig för långvarigt bruk.Istället kan alkohol eller fenol inji-ceras i nerven för en längre ellermer permanent destruktion avnervfibrerna. Av litteraturen attdöma används inte denna metod inågon större utsträckning, möjli-gen beroende på biverkningar. Detfinns enbart ett par kontrolleradestudier.

En behandlingsmetod som emel-lertid vuxit kraftigt under det se-naste årtiondet är botulinum toxinA (BTA). Det började användasvid blefarospasm och fokala dysto-

nier, men har successivt prövatsvid andra tillstånd av ökad mus-keltonus, inklusive spasticitet. BTAinjiceras muskulärt och tas upp inervterminalen som destrueras, s.k.toxisk denervation. Denervationenär emellertid temporär, eftersomdet efter några månader sker s.k.sprouting från nervfibern ovanförden skadade nervterminalen. Ef-fekten av BTA påverkar såledesmuskelkraften generellt och intebara den spastiskt ökade muskel-tonus. BTA ger därmed även mus-kelsvaghet i viljemässsigt utfördarörelser. BTA har använts vid deflesta tillstånd som ger spasticitetoch det finns en mångfald av kli-niska studier av varierande kvali-tet som visar en minskning avmuskeltonus.

I detta sammanhang bör ävenselektiv dorsalrots rhizotomy näm-nas, eftersom det utgör en kirur-gisk metod som delvis angripersamma mekanismer som de far-makologiska ämnen som är inrik-tade på det perifera nervsystemet.Tekniken går ut på att minska styr-kan i den spinala sträckreflexenoch de polysynaptiska flexorreflex-erna genom att skära av de sen-soriska nerverna i dorsalroten.Detta är en gammal metod somupplevde en renässans under 80-talet f.f.a. för att reducera spastici-teten i samband med cerebral pa-res. Nyligen publicerades en meta-analys av tre kontrollerade studiersom visade en påtaglig minskningav spasticiteten och även en vissförbättring av motoriska funktio-ner.

KonklusionVid spasticitet föreligger en ökadtonus i muskeln både i vila (tonisk)och när muskeln sträcks (dyna-misk). Motståndet i muskeln berorpå hastigheten med vilken mus-keln sträcks. Med modern elektro-fysiologisk metodik har man ge-nom undersökningar på patientermed spasticitet kunnat påvisa för-ändrad transmission i flera spinalareflexbanor och inteneuron p.g.a.av utebliven supraspinal inhibi-tion. Den farmakologiska behand-lingen går ut på att stärka den

inhibitoriska transmissionen ellerminska den excitatatoriska trans-missionen i ryggmärgen. Ett tredjealternativ är att minska signale-ringen i perifera nerver och musk-ler.

Spasticitet är bara ett av flerasymtom som uppstår vid en skadaav de kortikala motoriska syste-men. Central dyskoordination ochpares, de negativa symtomen, harstor betydelse för det funktionellabortfallet. I de flesta kliniska stu-dier av de farmakologiska behand-lingsmetoderna så har behandling-en i bästa fall en god effekt påmusketonus, d.v.s. den minskarspasticiteten. Däremot är effektenpå motoriska funktioner betydligtsämre, om det överhuvudtaget finnsnågon. I de flesta studier ingår dess-utom inte testning av motoriskafunktioner. Spasticiteten har troli-gen en betydligt mindre roll förfunktionsnedsättningar än vadman tidigare trott. Eftersom detviktigaste för patienten är att fåtillbaka sina funktioner så att dekan delta i olika aktiviteter så krävsen bredare behandlingsarsenal.Den farmakologiska behandling-en av spasticitet skall ses som ettviktigt komplement till övrig habi-litering och rehabilitering, där in-tensiv träning av motoriska funk-tioner får en alltmer framträdanderoll.

Referensertill artiklarna i detta specialnummererhåller du efter förfrågan till OrionPharma Neurologis redaktion.E-post: [email protected]


Special SPSPSPSPSPASTICITETASTICITETASTICITETASTICITETASTICITET

Utmaningen i behandling avett så mångfacetterat pro-blem som spasticitet är att

göra en plan som balanserar för-bättrad funktion, patientens egenupplevelse och eventuella biverk-ningar av behandlingen. Behand-lingen skall utgå från individenoch ett ”smörgåsbord” av behand-lingsåtgärder bör finnas tillgängli-ga att välja mellan. För att behand-la komplicerad spasticitet är detvärdefullt att använda flera be-handlingsmetoder. Till exempelkan baklofenmedicinering vid ge-nerell spasticitet kombineras medbotulinumtoxininjektioner vidkraftigare fokal spasticitet i någonenskild muskelgrupp såsom t.ex.armbågsflexuorer. Syftet är att un-derlätta eller t.o.m. möjliggöra an-nan fysikalisk behandling (se be-

Behandling av spasticitethos vuxna

Av Camilla Sköld

Definitionen av det spastiska syndromet bygger pådet som kallas positiva symtom: ökad muskeltonus(toniska sträckreflexen), ökade senreflexer (fasiskasträckreflexen), ökade exteroceptiva reflexer (f.f.a.flexorreflexen) samt patologisk spridning av reflexerbåde i tid och rum (t.ex. klonus, Babinski, massyner-gistiska mönster). Spasticitetens kliniska bild (Figur1) är individuell och inkluderar i olika grad någoteller alla av det spastiska syndromets positiva sym-tom. Symtombilden skiljer sig mer eller mindremellan olika neurologiska diagnoser liksom ävenmellan individer med samma diagnos. Hur lättutlös-ta symtomen är varierar dessutom inom varje indi-vid och påverkas vidare av en rad s.k. utlösandefaktorer som exempelvis infektioner, sår, tryck,kontrakturer, smärta, ljud, ljus, temperatur, stress,känslor, tid på dygnet, årstider o.s.v. (Se figur 1).

handlingar nedan). Utvärdering-en bör sedan ske av denna helhets-behandling av spasticitetsproble-met med utgångspunkt från pa-tientens egen ”baseline”-skattningöver ett flertal dygn.

Fysikalisk behandling av spasti-citet omfattar de åtgärder som van-ligtvis utförs av sjukgymnaster ocharbetsterapeuter. Fysikalisk be-handling kan principiellt delas in imetoder som i första hand påver-kar muskelns längd (ex. stretching,tippträning, ortoser, bandage, pas-siva rörelser, styrketräning av spas-tisk antagonist), metoder som i för-sta hand påverkar hudens sensori-ska receptorer (ex. el-stimulering,akupunktur, cryoterapi), metodersom påverkar både muskelns längdoch sensoriska receptorer (ex. funk-tionell elektrisk stimulering/cyk-

ling eller gång, positionering i lig-gande eller sittande i rullstol) samtmetoder som dessutom avser attöka personens medvetenhet (ex.Feldenkraispedagogik, biofeed-back). Behandlingseffekten för sågott som alla fysikaliska metoderär en omedelbar reduktion i spasti-citet som kvarstår under knappten upp till flera timmar. Effektenöver tid vid regelbunden behand-ling av spasticitet är tveksam menibland har en reducering kunnatses. En studie har visat att långtids-behandling med elektrisk stimule-ring ökade fasisk spasticitet (senre-flexer) och minskade tonisk spasti-citet (muskeltonus). De metodersom samtidigt avser att öka per-sonens medvetenhet är ännu inte

utvärderade. Fysikaliska behand-lingsmetoder har enstaka biverk-ningar, såsom ex utslag av elek-trodgel. När det gäller metoder somdessutom förändrar personensmedvetenhet avseende spasticite-ten är det rimligt att tro att föränd-ringar skulle kunna permanentasefter nyinlärning.

Farmakologiskbehandling av

spasticitetomfattar bådecentralt och

perifert verkandeläkemedel.



Spasticitetens kliniska karaktärsdrag

Figur 1Farmakologisk behandling avspasticitet omfattar både centraltoch perifert verkande läkemedel.Benzodiazepiner (diazepam/Ste-solid®, klonazepam/Iktorivil®)verkar centralt på hjärnstams- ochryggmärgsnivå genom att öka re-ceptoraffiniteten av signalsubstan-sen GABA.

Diazepam är det äldsta och van-ligaste läkemedlet för att reduceraspasticitet efter en ryggmärgsska-da, CP-skada eller stroke. Den kli-niska effekten är ökad rörlighet,minskad reflexaktivitet och mins-kade smärtsamma spasmer. Bi-verkningar ses bl. a. i form av trött-het. Försiktighet bör iakttas vidmedicinering med andra preparatsåsom baklofen eller tizanidin. Bak-lofen (Lioresal®) har använts se-dan slutet av 60-talet. Det är enGABA-agonist med presynaptiskaoch postsynaptiska effekter påmono- och polysynaptiska banor.Den primära påverkan sker i rygg-märgen där baklofen reducerar fri-sättningen av excitatoriska neuro-transmittorer.

Baklofen förbättrar klonus, frek-vens av spasmer, ledrörlighet samtpatientens funktionella status. Van-ligaste biverkningarna är trötthet,ataxi, svaghet och uttröttbarhet,vilka kan minskas genom intrate-kal behandling (se nedan). Dan-trolen (licenspreparat) verkar tillskillnad från alla andra läkemedelperifert på muskelfiber- nivå. Detpåverkar frisättningen av kalciumfrån muskelns sarkoplasmatiska re-tinakulum och därmed reducerasmuskelkontraktionen. Preparatetanvänds framför allt vid spastici-tet av supraspinal orsak. Patientermed CP-skada och traumatiskhjärnskada svarar bäst på dennamedicinering.

Biverkningar inkluderar trötthet,yrsel, svaghet och diarré. Läkemed-let har visat sig ge minskad mus-keltonus, klonus och muskelspasm.Dantrolen är inte selektiv avseen-de spastiska muskler och kan där-med orsaka en generell svaghet avex. andningsmuskulatur. Dessut-om finns en levertoxicitet hos pre-paratet som drabbar <1% av pa-tienterna. Tizanidin (licensprepa-rat) verkar som en central

alpha-2-noradrenalinagonist. Tiza-nidin faciliterar vibrationsinhibe-ring av H-reflexen, som associerasmed spasticitetsreduktion utanmuskelsvaghet. Tizanidin användsför behandling av spasticitet orsa-kad av ryggmärgsskada och MS.Muntorrhet, trötthet, kraftlöshetoch yrsel är vanliga biverkningarav läkemedlet. Effekten av läke-medlet visar en jämförbar reduce-ring av muskeltonus som med Bak-lofen och bättre än med diazepam.Patienter rapporterar dessut-ommindre muskelsvaghet än vid bådebaklofen- och diazepammedicine-ring. Kombinerad behandling medbaklofen gör det möjligt att maxi-mera den terapeutiska effekten ochminimera biverkningarna.

Kemodenerverande behandlingav spasticitet omfattar injiceringav botulinumtoxin som binds tillacetykolinreceptorer på den pre-synaptiska nervytan, passerar ge-nom det presynaptiska membranetoch inhiberar frisättning av vesi-kelbundet acetylkolin. Durationenav behandlingseffekten är vanligt-vis 3-4 månader. Gradvis återkom-mer muskelfunktionen genom re-generation eller ”sprouting” avblockerade nerver som formar nyaneuromuskulära kontakter. Allapatienter med övre motorneuron-skada kan ha nytta av behand-

lingen. Vidare verkar fenol genomatt bryta ner protein, orsaka ose-lektiv nedbrytning av vävnad i in-jicerat område inklusive koagule-ring av nerver och muskelnekros.Wallerisk degeneration sker i veck-or efter injektion. Två typer avblockader används, ”motor nerveblock” och ”motor point block”.Den första är en komplett blockadoch resulterar i en fullständig för-lamning, d.v.s. såväl spasticitet somvolontär muskelfunktion försvin-ner helt och hållet. Den andra ären tekniskt mycket svår form avinjektion och resulterar i delvis re-ducerad spasticitet och volontärmuskelfunktion i utvalda muskel-grenar. Framträdande problem vidfenolinjicering är om behandling-en träffar en blandad nerv (intehelt ovanligt). Resultatet är redu-cerad känsel i nervens utbrednings-område men ibland även neuro-gen typ av smärta. Andra biverk-ningar är ödem, venös trombos ochcompartmentsyndrom.

Intratekal baklofenbehandlingav spasticitet är indicerat när intetillräcklig effekt uppnås med oralmedicinering eller om biverkning-arna av läkemedlet är outhärdliga.Vid intratekal behandling levere-ras läkemedlet från en inopereradpump (SynchroMed®) via en kate-ter in i det intratekala utrymmet



Figur 2

Planering av spasticitetsbehandling

lumbalt. En hundradels dos jäm-fört med oral behandling krävs föratt uppnå samma effekt av läke-medlet. Såväl den lokala adminis-trationen som den låga dosen göratt biverkningar av läkemedlet, iform av trötthet, koncentrations-svårigheter o.s.v. är ovanliga. Pum-pen måste fyllas på var 4 – 12:evecka. Den vanligaste komplika-tionen vid intratekal behandlingär problem i form av veck på kate-tern eller att katetern glider ut urdet intratekala rummet. Detta åt-gärdas lätt med hjälp av en mindreoperation. Pumpens batteri vararcirka 4-5 år och måste därefterersättas genom att en helt ny pumpopereras in.

Kirurgisk behandling omfattarneurokirurgisk och ortopedkirur-gisk behandling av spasticitet. Den-na behandling görs aldrig underakutfasen av en skada i centralanervsystemet då nervsystemet för-ändras och spasticiteten fluktue-rar. I många fall används neuroki-rurgiska och ortopedkirurgiskametoder komplementärt. Neuro-kirurgiska metoder i behandlingav spasticitet inriktas på fyra nivå-er; hjärnan (stimulering), ryggmär-gen (selektiv dorsal/posterior rhi-zotomi/SDR), perifera nerver (neu-rotomi) och muskeln.

Ingen av metoderna eliminerarspasticiteten helt. Både icke speci-fik stimulering av hjärnan och av-skärning av perifera nerver harfått föga stöd i klinisk verksamhetp.g.a. komplikationer. SDR inne-bär att man skär av de sensoriskanervrötterna.

Normalt balanseras excitatoris-ka signaler från sensoriska nervergenom inhibitoriska signaler frånhjärnan för att upprätthålla ennormal tonus. Vid en övre mo-torneuronskada sätts balansen urspel och ökat sensoriskt signalflö-de tros leda till spasticitet. SDRsyftar till att delvis bevara den rät-ta balansen genom att minska detsensoriska inflödet. Bästa kandi-daterna för behandling är patien-ter med svår spasticitet, god styrkaoch balans, ringa eller inga kont-rakturer i nedre extremiteter, starktmotiverade och som har omgiv-ningens stöd. Svaghet är en kon-



traindikation för SDR-operation.Metoden är vanligast bland barnmed CP-skada. Studier har visatatt förbättrad förmåga att förflyttasig efter SDR var vanligare hospersoner med diplegi än medquadraplegi. Målet för ortopedki-rurgiska metoder för behandlingav spasticitet är muskel, sena ellerben.

Den vanligaste komplikationenassocierad med spasticitet är kont-raktur, varför muskelsenan ifrågaskärs av helt eller delvis och ledenpositioneras i en mer normal vin-kel med hjälp av gipsning eller or-tos. Ett alternativ är att göra enförflyttning av senan till ett nyttläge för att muskeln inte längreskall dra leden in i felställning.Osteotomi används för att korrige-ra felställningar som inte svarar påandra korrigerande åtgärder. Enliten bit av benet tas bort för atttillåta att benet omformas ellerompositioneras.

Artrodes, d.v.s. steloperation, avleder som normalt rör sig oberoen-de av varandra används för atthindra en spastisk muskel att draen led in i en ogynnsam position.

Allmänna synpunkterGenerell och utbredd spasticitetbehandlas oftast farmakologiskt,peroralt eller intratekalt, vilket dess-utom underlättar eller möjliggörfysikalisk behandling. Fokal spas-ticitet behandlas vanligtvis medBotulinumtoxininjektioner med el-ler utan fysikalisk terapi. Myckettalar för att det bästa resultatetskulle uppnås om man systema-tiskt kombinerade injektionsbe-handlingen med fysikalisk terapi.Enligt min egen kliniska erfaren-het är det av särskilt värde att an-vända medvetenhetsökande me-toder såsom Feldenkraispedagogik.Det vore intressant att utvärderabetydelsen av ökad personlig med-vetenhet om spasticitetens relationtill patientens egen livssituation ochpsykiska balans.

Sedan 1993 har ORION PHARMA NEUROLOGIårligen (utom 2000) presenterat artiklar inom ettspecialområde, som ligger inom eller gränsar tillde tre huvudtema som tidskriften sedan 15 årtillbaka bevakar: epilepsi, parkinson och alkohol.De artikelserier som är markerade med en asterisk(*) finns att få som särtryck, i övriga fall får duvid beställning hela tidskriften.Använd gärna våra specialnummer i sambandmed undervisning! Tänk på att alla originalartik-lar är copyrightskyddade, men önskar du användaartikeln, delar av den eller dylikt hjälper vi gärnatill med en kontakt med författaren.

Beställ/kontakta oss:Orion Pharma,

Medicinsk Service,Box 334,

192 30 SollentunaTfn 020–49 83 60Fax 08-623 64 80,

E-post: [email protected]

De hittills utkomna specialnumren är

1993 Barnneurologi1994 Parkinsons sjukdom*1995 Alkohol och CNS*1996 CNS och trafik*1997 Genetik för kliniker*1998 Neuroimmunologi

för kliniker*1999 Movement disorders2001 Ungdom och missbruk2002 Spasticitet

NEUROLOGI

Nästa nummerav

ORION PHARMA NEUROLOGIutkommer i februari 2003

Du kommer att känna igen oss, men ändåinte riktigt! Vi har efter 10 år med sammagrafiska utformning arbetat fram en lättansiktslyftning.


Rörelsehinder som orsakas aven avvikelse i hjärnutveck-lingen eller av en skada som

uppkommit under graviditeten el-ler de första 1 – 2 levnadsåren fåren annan karaktär och prognos änom motsvarande skada uppkom-mit senare i livet. Detta, tillsam-mans med den psykosociala situa-tionen för familjen och hand-läggningen av det växande barnetmed hjärnskaderelaterat rörelse-hinder, har lett till behov av enavgränsande benämning för pro-blemkomplexet. Den benämningsom valts är cerebral pares, förstanvänt av sir William Osler 1889.

Den för närvarande internatio-nellt accepterade och använda de-finitionen av cerebral pares for-mulerades 1992 på ön Brioni i Kro-atien av bland andra Lesley Mutch,Bengt Hagberg och Eva Alberman.Den beskriver cerebral pares som”en paraplyterm täckande en gruppicke progressiva, men ofta föränderli-ga, rörelsehinder-syndrom sekundä-ra till skador eller anomalier i hjärnansom uppkommit under tidiga stadierav dess utveckling”. Det centrala äratt hjärnskadan är tidigt uppkom-men och stationär medan rörelse-hindret i högsta grad är föränder-

Cerebral paresoch

spasticitetAv Paul Uvebrant

När den omogna hjärnan skadas blir konsekvenser-na för dess funktion annorlunda jämfört med närdet färdigutvecklade nervsystemet drabbas. Mog-nadsrelaterad vulnerabilitet inom olika hjärnom-råden samt plasticitet med kapacitet för reorganisa-tion och kompensation karaktäriserar den omognahjärnan.

ligt. Det tar först 2-4 år för denkliniska bilden att utvecklas, oftafrån generellt sänkt tonus, iblandvia dystoni till ett av de CP-syn-drom som beskrivs i tabell 1. Senareleder tillväxt, belastning och oba-lanserad tonus till felställningar,kontrakturer och luxationer.

Vanligast bland CP-syndromenär de spastiska som utgör mer än80 %. Även vid dyskinetisk CPfinns eller utvecklas ofta inslag avspasticitet, vilket gör spasticitet tilldet helt dominerande neurologi-ska symtomet vid cerebral pares.

Rörelsehindrets svårighetsgradvarierar mellan de olika CP-syn-dromen, cirka 60 % har självstän-dig gångförmåga. Neurologiskt be-tingade funktionsstörningar ut-över rörelsehindret finns hosungefär hälften av barnen, vanli-gast är utvecklingsstörning somfinns hos knappt hälften, följt avepilepsi hos drygt en tredjedel ochsynskada hos var fjärde. Ett synre-laterat funktionshinder som upp-märksammats på senare år är enofta uttalad visuell perceptionsstör-ning som kan förbises vid rutin-mässig utredning. Även neuropsy-kiatriska symtom som hyperakti-vitet, beteendestörning och autism

förekommer i ökad frekvens.Förekomsten av cerebral pares

har varierat under de snart femdecennier som fortlöpande analy-serats av Bengt och Gudrun Hag-berg med medarbetare i en pågå-ende väst-svensk epidemiologiskCP-panorama studie, se figur 1. På1950-talet var dyskinetisk CP i formav choreo-atetos vanligt, ofta medsamtidig hörselnedsättning. Orsa-ken var kärnikterus, det vill sägadestruktion av basala ganglier viabilirubin som frigjorts i stor mängdhos barnet på grund av blodgrupps-oförenlighet mellan moder ochbarn, oftast via så kallad Rh-im-munisering. Blockering av anti-kroppsutveckling hos modern via”vaccination” tillsammans medblodbyte och ljusbehandling avbarnet, har i stort sett elimineratdenna CP-form, åtminstone isvensk befolkning. Nästa framsteg

Tabell 1Typer av cerebral paresenligt Hagberg ochmedarbetare 2001.

Spastiska former 83 %Hemiplegi 33 %Diplegi (spastisk/ataktisk) 44 %Tetraplegi 6 %

Dyskinetiska former 12 %Dystoni (tonusväxlingssyndrom)Hyperkinesi (chorea och atetos)

Ataxi 4 %



kan tillskrivas utvecklingen och cen-traliseringen av förlossningsvårdenunder 1960-talet. Förbättrat om-händertagande av måttligt för ti-digt födda barn halverade preva-lensen av cerebral pares hos förtidigt födda från 1 till 0,5 per 1000födda och den totala CP prevalen-sen minskade från 2,3 till rekordlå-ga 1,4 per 1000 levande födda barn.Därefter har förekomsten av cere-bral pares successivt ökat. En ök-ning som i stor utsträckning kantillskrivas de mycket för tidigt föd-da barnen som tidigare inte över-levde men nu klaras och utgör enhögriskgrupp för cerebral pares.Den perinatala mortaliteten undertidsperioden 1954 – 1994 minska-de från 29 till 5,7 per 1000 födda.

Färska analyser tyder på att mannu även kan skydda dessa mycketför tidigt födda barn från hjärn-skador. Detta tillsammans medförbättrad förlossningsövervak-ning med till exempel ST-analys avfosterhjärtverksamheten för attundvika asfyxi, tycks bidra till enpågående minskning av förekom-sten av cerebral pares. Den gynn-samma bilden gäller emellertid intehela populationen. Eva Nordmarkoch medarbetare i Lund kunde2001 visa hur cerebral pares varmer än tre gånger vanligare hos

utlandsfödda barn jämfört medbarn födda i Sverige, eller 6,9 jäm-fört med 2,2 per 1000.

SkadeutvecklingenOrsaken till cerebral pares, ellerorsaken till de hjärnskador somresulterar i cerebral pares är emel-lertid bara i begränsad omfattningpåverkbara via utvecklad förloss-ningsvård. De flesta skadorna upp-kommer redan under fostertiden,framför allt under tredje trimes-tern. Hypoxisk-ischemiska, iblandinflammatoriska insulter, drabban-de mor - placenta – foster - kom-plexet ger upphov till skador somvia senare magnetkameraunder-sökning av barnets hjärna kan tids-bestämmas vad gäller uppkomstenmedan den specifika orsaken mersällan kan fastställas, se figur 2 a-c.

De hjärnskadande processersom utspelas under graviditeten ärett angeläget forskningsområde,liksom den tidvis underskattadeskadefaktorn perinatal asfyxi.Forskningen om postasfyktisk neu-roprotektion har klarlagt ett flertalskadesekvenser som under det när-maste decenniet kan förväntasöversättas i förebyggande ocheventuellt reparerande åtgärder.

Behandlingen av rörelsehindretvid cerebral pares inriktas bland

annat på att redu-cera spasticiteten.I första hand iden-tifieras faktorersom kan öka spas-ticitet. En sådanafaktor är smärta,som i sin tur i-bland kan vara or-sakad av spastici-tet så att ondacirklar etableras.Smärta och obe-hag kan också or-sakas av ledkont-rakturer, luxatio-ner och olämpligsittställning menkan även ha ickemuskuloskeletalbakgrund som tillexempel gastro-esofagal reflux,obstipation ellerinfektion.

Den traditio-

nellt dominerande behandlingenutgörs av sjukgymnastik. Tänjning-ar samt avslappande och spastici-tetsbrytande ställningar används.Sjukgymnastisk behandling riktasemellertid i stor utsträckning motandra komponenter i rörelsehin-dret än spasticiteten, även om ökadmotorisk kontroll, styrka och led-rörlighet är exempel på sjukgym-nastiska målsätt- ningar som ävenhar tonusmodifierande effekter.

Ortoser i form av fothylsor, kor-setter och liknande, kan öka stabi-litet, förhindra felställningar ochreducera förutsättningarna förspasticiteten att komma till uttryck.

Medikamentell behandling avspasticitet i form av peroral medi-cinering har hittills inte visat sigvara en särskilt framgångsrik me-tod vid behandling av barn medcerebral pares. Bieffekter i form avsedation samt påverkan på kogni-tion och beteende begränsar an-vändbarheten av preparat som di-azepam och baklofen. Erfarenhe-ten av preparat som tizanidin,dantrolen med flera, är fortfaran-de begränsad när det gäller barnmed cerebral pares.

FramgångsrikbehandlingsmetodEn framgångsrik metod för be-handling av spasticitet vid cere-bral pares tycks däremot vara kon-tinuerlig intratekal tillförsel av bak-lofen via en inopererad medicin-pump. Baklofen minskar blandannat den presynaptiska transmit-torfrisättningen via påverkan påGABA-B-receptorer i framför alltryggmärgen. Metoden är sanno-likt en hittills underutnyttjad möj-lighet för ett betydande antal indi-vider med svår spasticitet och dys-kinesi att få symtomlindring, före-bygga komplikationer och förbätt-rad livskvalitet.

Till senare års framsteg för denmedicinska behandlingen av spas-ticitet kan räknas intramuskulärinjektion av botulinumtoxin. Viakemisk neuromuskulär blockeringbegränsas det överdrivna nervim-pulsflödet till muskeln som där-med blir mindre spänd och i min-dre omfattning uttrycker den spas-tiska reaktionen. När transmissio-nen via sprouting återetableras ef-

Fig. 1

Förekomst av cerebral pares 1954 – 1994 enligt Hagbergoch medarbetare 2001.



ter 3-4 månader upphör effekten. Behandlingen,som alltid kombineras med sjukgymnastik kan upp-repas och kompletteras med gips eller ortosbehand-ling. De kortsiktiga effekterna av botulinumtoxinin-jektion är uppenbara men det är ännu inte klarlagtom och vilka de långsiktiga effekterna av dennabehandling är vid cerebral pares.

Den hittills enda åtgärd som permanent minskarspasticiteten vid cerebral pares är så kallad selektivdorsal rhizotomi. Vid denna neurokirurgiska opera-tion delas lumbosakrala sensoriska nervrötter underneurofysiologisk kontroll för att bryta den spastiskareflexbågen. Metoden har visat sig särskilt fram-gångsrik när den används på förskolebarn med spas-tisk diplegi, det vill säga den CP-form som dominerarhos för tidigt födda, för att minska spasticitet ochförbättra funktion.

Ortopedi och handkirurgi kan via tidig interven-tion i form av sentransfereringar, förlängningar ochluxationsförebyggande åtgärder ingå i spasticitets-behandlingen men har annars sin roll framför allt vidbehandling av deformiteter och kontrakturer somredan uppkommit som följd av underbehandladeller icke behandlingsbar spasticitet.

Figur 2Mognadsrelaterade hjärnskademönster

vid spastisk cerebral pares.

2a) Tidig anläggningsrubbning i form av nervcells-migrationsstörning vid spastisk hemiplegi.

2b) Periventrikulär leukomalaci uppkommen undergraviditetsvecka 24-32 när dessa ”germinal matrix”-områden är vulnerabla.

2c) Kortikal – subkortikal skada uppkommen efter fullgångengraviditet i samband med förlossningsasfyxi.




De hereditära paraplegiernaspatogenes är inte fullstän-digt känd, men orsaksme-

kanismerna kan sammanhängamed en retrograd degeneration avdet första neuronets långa axon.Spastiska paraplegier delades förstin i typ I, med debut mellan 20 och40 år och typ II med symptomde-but mellan 40 och 65 år (9). Enklinisk indelning i rena och kom-plexa former av paraplegi lansera-des något senare (10) och har istort sett varit gällande fram tillnu. Framstegen inom molekulär-genetiken har kunnat påvisa attparaplegi med både sen och tidigdebut och med både rena och kom-plexa former kan förekomma i sam-ma familj (2,3,13) som ett tydligtbevis på ofullkomligheten i de kli-niska indelningarna. Spasticitet vidCP är, i motsats till de familjäraparaplegierna, ett resultat av enskada som drabbat det omognanervsystemet före 2 års ålder.

Vid CP-syndromen finns denneurologiska skadan från börjanoch neurologin förvärras alltså inte

Spastisk paraplegi– en rent komplex historia

Av Mårten Kyllerman

med åldern. Den indelning av spas-tiska CP-syndrom (7) som SigmundFreud införde använder vi oss istort sett fortfarande av. Den harvisat sig enkel och fruktbärande.CP-syndromens patogenes ärmycket bättre känd och vi vet t.ex.att spastisk diplegi, hemiplegi ochtetraplegi har helt olika bakgrund.Diplegi vid CP innebär t. ex. attspasticiteten dominerar från denedre extremiteterna och skadanorsakas i typiska fall av perivent-rikulär leukomalaci till följd avhypoxi, ischemi och hemorrhagihos det för tidigt födda barnet(11).

Ren och komplex paraplegiUtgångspunkten för Hardings in-delning (10) är det neurologisktrena familjebundna spasticitetssyn-drom, drabbande båda benen utannågon annan kopplad avvikelse,som beskrivits av Strümpell (17,18). Undan för undan har en radolika komplexa paraplegier rap-porterats associerade med andrafenomen som muskelatrofier, ataxi,

dystoni, syn- och hörselnedsätt-ning, utvecklingsstörning, ichtyosm.m. (Se tab 1). Aagenes (1) be-skrev t. ex. en familj i fyra genera-tioner med 31 drabbade medlem-mar varav några hade ataxi i til-lägg och Sommerfelt (16) en re-cessiv form med samtidig epilep-tisk myoklonus. Paraplegier somföljer en dominant nedärvningtycks genomgående vara av mil-dare natur och komplexa parapla-gier oftare vara recessivt ärftliga.

Differentialdiagnoser tillspastisk paraplegiDet viktigaste att akut ta ställningtill är om det föreligger en rygg-märgskompression eller -skada,som regel med samtidig sensibili-tetsnedsättning och blåsneurolo-gisk störning (Se tab 2). Tetheredcord kan ge progredierande neu-rologiska symtom hos barn med

Tabell 1Klinisk indelning avspastiska paraplegierRen spastisk paraplegiStrümpell-Lorraine

Komplex spastisk paraplegi• dyskinesi• dystoni• amytrofi, mental retardation, retina-

degeneration (Kjellins syndrom)• atrofi av intrinsicmuskler (Troyers

syndrom)• ichtyos (Sjögren-Larssons syndrom)• nystagmus, mental retardation

(Pelizaeus-Merzbachers syndrom)• pigmenteringsrubbning• mental retardation, epilepsi (SPERM)

Spastisk paraplegi kan debutera under hela upp-växten med symtom som kan tillta med åren. Sig-mund Freud, som under en period verkade sompediatrisk neurolog i Wien, påpekade att det finnsbarn och vuxna med en progredierande spasticitet ibenen, paraplegier, och att familjära former före-kommer (8). Prevalensen av spastisk paraplegi i enpopulation från väst-Norge har av Skre (15) uppgi-vits till 12/100.000 för autosomalt dominant ärftligoch 2/100.000 för autosomalt recessiv spastisk para-plegi.



spinal dysrafism. Akut myelit kange upphov till en inte alltid reversi-bel ryggmärgsskada med cellsteg-ring och barriärskadebild i likvor-prov från det akuta skedet. Tro-pisk spastisk paraplegi (14) är enHTLV I-orsakad infektion. Denkan uppträda särskilt hos perso-ner med asiatiskt, sydamerikanskteller afrikanskt ursprung och över-föras som en långsam virusinfek-tion. Adrenomyeloneuropati är enav flera fenotyper vid adrenoleu-kodystrofi. Den senare drabbarexklusivt pojkar och män och my-elopatin uppträder framför allt hosunga män. Genom att kvinnornaär bärare av denna X-bundna sjuk-dom vill en del hävda att ävenkvinnliga bärare med tiden kom-mer att utveckla paraparetiskasymtom. Arginasbrist, 3-metylglu-taconsyreuri, metakromatisk leu-kodystrofi och Krabbes sjukdomär ovanliga metaboliska rubbning-ar, som kan visa paraparetiska sym-tom. Dopa-responsive-dystoni de-buterar som regel vid 4-5 års ålderoch kan ibland ha livliga reflexeroch ett paraplegiskt mönster.

Undersökningsmetoder vidspastisk paraplegiBasalt är en detaljerad sjukhistoriamed uppgifter om debutålder, -symtom, progress av spasticitet ochandra avvikelser. Familjehistorienmåste vara penetrerande där denärmaste grenarna på familjeträ-det måste innehålla uppgifter omålder och namn på både drabbadeoch icke drabbade släktingar. Man

Genetik och spastiskparaplegiFör tillfället finns det 17 genlokali-serade spastiska paraplegiformer(12) som betecknas med SPG ochen siffra. Det har visat sig att flerauppenbarligen bryter mot den kli-niska indelningen i ren och kom-plex form genom att båda typerkan finnas i samma familj. Allanedärvningar finns representera-de (4, 5, 6). Tre är X-bundna, 8autosomalt dominanta och 6 re-

Tabell 2

Differentialdiagnoser tillspastisk paraplegi• Ryggmärgstumör/-kompression• Myelit• Parasaggital cerebral infarkt/lesion• Adrenomyeloneuropati (AMN)• Arginasbrist (hyperarginimnemi)• Tethered cord - diastematomyeli• Vitamin E-bristmyelopati• Vitamin B12-bristmyelopati• Dopa-responsiv dystoni• Juvenil metakromatisk leukodystrofi• 3-metylglutaconsyreuri• Juvenil Krabbe Spastisk paraplegi

Kliniskt exempel

10-årig pojke. Far och farfar hargångsvårigheter ochreflexavvikelser i benen.

Sjukhistoria18 månader: ställer sig upp själv.

19 månader: gångdebut.

2 år: långsam och "klumpig", fallerlätt. Belastar fötterna i valgus,översträcker båda knäna,hyperlordoserar, har ingen muskel-atrofi utan spända vadmuskler.Patellar- och achillesreflexer +++/+++. Plantarreflexen positiv medtåspretning och stortån uppåt.Utdöende fotklonus.

3-5 år: ökande tågång och spetsfot.

5 ½ år: Botoxbehandling visarväsentlig förbättring i gång ochstående vilket leder till operativhälseneförlängning.

6½ år: ett års skoluppskov.

UtredningÖgonkonsult påvisar opticusatrofimed nedsatt visus till 0,4 på bådaögonen.

Psykologtest visar lågt normal-område.

Nervledningshastigheten är nedsatti tibialis- och peroneusnerverna.

MRI skalle och ryggmärg visarnormalfynd.

SyntesSpastisk paraplegi medopticusatrofi och lätt mental ned-sättning, sannolikt autosomaltdominant nedärvd med variabelfenotyp.

måste ha i minnet att särskilt domi-nant nedärvda tillstånd kan ha enhögst skiftande klinisk bild hos oli-ka släktingar.

Till grunden ligger som alltidäven ett noggrant och allsidigtundersökningsstatus. Det är vä-sentligt att gå utanför målsymto-met spasticitet och falka efter an-nan motorikstörning, muskelatro-fi, syn- och hörselpåverkan ochfynd eller symtom från andra or-gansystem.

Utbytet av en neurofysiologiskundersökning blir bäst om val ochkombination av metod först disku-teras med klinisk neurofysiolog ochhos barn genomförs i sedation.Rutinmässigt genomförd bestäm-ning av nervledningshastighet ochelektromyografi ger annars, trotsuttalade symtom, oftast normalasvar. Det kan vara av värde attgenomföra flera noggrant utvaldastudier på en gång: bestämning avnervledningshastighet, stimuleratsomatosensoriskt svar, magnetsti-mulering, hjärnstams- och visuelltstimulerat svar. Oftalmoneurolo-giskt status är väsentligt hos alla

och ibland bör audiometri ingå.MRI av hjärnan bör göras eftersomnågra paraplegier har dysmyelini-sering som ett kännetecken. MRTav ryggmärg är sällan informativtsåvida det inte finns indikation attutesluta akut ryggmärgsprocess.HTLV I-serologisk undersökninggörs på blodprov. AMN har endiagnostiskt säker metod i s.k. per-oxisomal screening av långa fett-syror i serum. Likvorelfores medsamtidig bestämning av markör-proteiner specifika för glios, neu-ron- och axonal skada är väsentlig.Genetiken börjar nu kunna bidra iden kliniska diagnostiken.

För att ställadiagnos är detviktigt med en

detaljeradsjukhistoria



cessiva (Tab 3). SPG1 är X-bunden,lokaliserad till Xp28 och genenkodar för en celladhesionsmolekyl,L1CAM, som också är defekt vidden X-bundna formen av medföddhydrocephalus med akveduktste-nos. Kliniskt kan inte SPG1 skiljasfrån SPG2, som är synonymt medPelizaeus-Merzbachers syndrom,lokaliserat till Xq22. Detta känne-tecknas av hypotonus, psykomo-torisk retardation och nystagmushos pojkar och spastiska paraplegihos tonåringar och vuxna och gårmed en dysmyelinisering av vitsubstans i det centrala nervsyste-met.

Det defekta proteinet vid SPG2är proteolipidprotein, PLP, som ut-gör omkring 50% av det centralanervsystemets protein. Duplikatio-ner, deletioner och punktmutatio-ner av genen kan förekomma ochdärigenom blir många av familjer-

na molekylärgenetiskt något olika.Hos två autosomalt dominantaparaplegier har det defekta prote-inet identifierats, atlastin vid SPG3och spastin vid SPG4. En annanSPG-form debuterar redan vid 3års ålder, går med en sfincterpå-verkan, nedsättning av vibrations-sinne, förlängd nervledningshas-tighet och uppvisar ett minskatantal grova fibrer och en axonaldegeneration. Den visar på att detkan förekomma övergångsformermellan neuronala-axonala heredit-ära neuropatier och spastiska pa-raplegier. Debuten av SPG4 är iung vuxen ålder och parapleginvisar en anticipation med tendensatt förvärras mellan generationer-na. Proteinet vid en recessivt ärft-lig paraplegi har identifierats, pa-raplegin, vid SPG7. Det är lokalise-rat till mitokondriets membran ochpatienterna uppvisar en defekt ox-

idativ fosforylering.

Framtiden och spastiskparaplegiI kort perspektiv kommer med allsannolikhet flera gener och gen-produkter för spastiska paraple-gier att identifieras.

Successivt kommer vi att kunnabygga upp en kunskap om de långaaxonens strukturella proteinkemioch transportmekanismer på ettsätt som påminner om de genetis-ka myopatierna. Vi kommer ocksåatt förvånas över den fenotypavariationen inom och mellan fa-miljer. Här kan finnas uppslag tillsjukdomsmodifierande insatser –vad gör en benign fenotyp till be-nign? Patogenesen kommer att sys-selsätta oss och frågan om hur alltgår till kommer att envetet förföljaoss.

Vad vi nu tror oss veta om pato-genesen vid spastisk paraplegi äratt de extremt utsträckta celler somneuronen, med sina ibland mer än1 meter långa axon utgör, utsättsför en distalt degenererande pato-logisk process. Den retrograda ax-onala degenerationen synes varaden yttersta gemensamma näm-naren för flera av proteindefekter-na vid de genetiska spastiska para-plegierna.

Referenslistafinner Du på den elektroniska

versionen avORION PHARMA NEUROLOGI

www.orion.seDu kan också beställa

referenserna via e-post:[email protected]

Spastisk paraplegigenetik

Lokus Protein Form

X-bundnaSPG1 Xq28 L1CAM komplex

SPG2 XQ22 PLP komplex

SPG16 Xq11.2 komplex

Autosomalt recessivaSPG5 8p12 komplex

SPG7 16q24.3 paraplegin komplex

SPG11 15q13 ren

SPG14 3q27 komplex

SPG15 14q22 komplex

SPG17 11q12 komplex

Autosomalt dominantaSPG3 14q11.2 atlastin komplex

SPG4 2p22 spastin komplex

SPG6 15q11 komplex

SPG8 8q23 ren

SPG9 10q23 komplex

SPG10 12q13 ren

SPG12 19q13 ren

SPG13 2q24 ren

Tabell 3


EPILEPSIEPILEPSIEPILEPSIEPILEPSIEPILEPSIKongress

De finns få epidemiologiska studier av epilepsifrån Ryssland, men nu

presenterades en studie av före-komsten av epileptiska anfall i enstroke-population från Moskva(A. Guekht). En kohort med 328patienter som insjuknat i akutischemiskt stroke följdes i två åreller till dess de avlidit. Totalt 32patienter (10%) fick epileptiskaanfall. Anfallen kom underförsta veckan (ES, early seizures)hos 20 patienter (6%). Sex pa-tienter med ES fick även anfallefter första veckan (oprovocera-de anfall). Dessa sex utgjorde30% av de 18 som fick senaoprovocerade anfall. Den kumu-lativa risken för sena anfall tvåår efter strokeinsjuknande var6,7%. Sammanlagt 20% avpatienterna med ES dog underförsta månaden efter strokein-

Epilepsikongressi Madrid

Av Lars Forsgren

I början av oktober samlades flera tusen läkare,forskare och andra epilepsiintresserade i Mad-rid för deltagande den i 5:e internationella epi-lepsikongressen. För den ambitiöse kunde pro-grammet fyllas från tidig morgon med frukost-seminarier, följt av en förmiddag medhuvudsession och ett större läkemedelsbolags-arrangerat symposium, en eftermiddag medposter session, fria föredrag, och diskussion kring något tema för attslutligen avsluta kvällen med ett så kallat tapas-seminarium (d.v.s.lyssna till ett seminarium under intagande av typiska spanska små-rätter).

sjuknande, att jämföra med 8%som inte hade ES.

Den enda riskfaktor för ES ochför senare oprovocerade anfallsom identifierades med multipellogistisk regressionsanalys varförmaksflimmer (ES: OR 8,6; 95%CI 2,7-27 samt för sena oprovo-

cerade anfall: OR 5,0; 95% CI1,6-16). Dessutom är ES i sig enriskfaktor för senare oprovocera-de anfall (OR 7,7; 95% CI 2,1-28).

Förekomsten av epileptiska an-fall efter ischemiska stroke är nå-got högre i denna studie och i

nivå med vad man funnit förhela stroke-gruppen (även inklu-derande blödningar).

Mer än anfallEpilepsipatienter har ofta andraproblem än anfall

I ett symposium med titeln”Optimizing Patient Outcomes inEpilepsy” talade Andres Kannerfrån Chicago bl. a. om problemetmed depression vid epilepsi – ettbåde underdiagnostiserat ochunderbehandlat tillstånd. Förden intresserade finns en nyligenpublicerad artikel om sambandetepilepsi och depression (KannerAM, Balabanov A. Depression andepilepsy. How closely related arethey? Neurology 2002;58:S27-S39). Av särskilt intresse är derasgenomgång av användande avläkemedel mot depression videpilepsi. Vissa antiepileptika har i

Epilepsipatienterhar ofta andra

problem änanfall


sig en antidepressiv effekt hos endel patienter – valproat, karba-mazepin, lamotrigin – och inne-bär att samtidig förekomst avdepression och epilepsi iblandkan behandlas med ett och sam-ma läkemedel. Om specifika anti-depressiva läkemedel måste an-vändas förespråkar författarnaSSRI-preparat, på grund av sinprofil som effektiva antidepressi-va läkemedel med få biverkning-ar jämfört med tricykliska anti-depressiva, samt att de mycketsällan förvärrar anfallssituatio-nen. De flesta SSRI-läkemedel in-hiberar ett eller flera isoenzym icytokrom P-450-systemet varige-nom metabolismen för en delantiepileptika kan påverkas.Sertralin (Zoloft) påverkar dettasystem i ringa omfattning ochcitalopram (Cipramil) har ingakända interaktioner med antiepi-leptika.

Författarna använder mestsertralin vid depression hosepilepsipatienter och börjar meden dagsdos på 25-50 mg och ökarmed 50 mg var tredje vecka tilluppnådd effekt eller biverkningareller uppnådd maxdos på 200mg. Om patienten inte svarar påden-na behandling försöker man

med venflaxin (Effexor) som ären kombinerad upptagshämmareav noradrenalin och serotonin.

Symtomremission nåddes pådoser mellan 75-225 mg/dag,även för patienter som inte svaratpå citalopram. I en öppen studiepå 76 patienter med partiellepilepsi var det ingen som fick enförsämrad anfallssituation vidbehandling med venflaxine.Slutligen påpekar man att i

farmakologiskt terapiresistentadepressionsfall är epilepsi ingenkontraindikation för ECT-be-handling.

VagusstimuleringElinor Ben-Menachem frånGöteborg har mycket stor erfa-renhet av vagusstimulering videpilepsi och redogjorde för detaktuella läget. Sedan introduktio-nen 1988 har drygt 15000 patien-ter fått denna behandling, som ärgodkänd i flera länder – bl. a. iEU och USA. Indikationen förvagusstimulering vid epilepsi ärterapiresistent epilepsi där epi-lepsikirurgi inte gett ett gottresultat eller där epilepsikirurgiinte är möjlig.

Medianreduktionen av anfallär cirka 25 %. Effekten avtar inte.Efter tre år ses en anfallsreduk-tion på minst 50 % hos 43 %.Denna effekt är jämförbar medden som finns för nya antiepilep-tika som ges som tilläggsbehand-ling. De flesta patienter tolererarbehandling väl och några senakomplikationer efter flera årsanvändning har inte noterats.Batteriets livslängd är cirka 8 år.

Kostnaden för vagusstimule-ringsutrustning är betydande. Enekonomisk utvärdering av dedirekta sjukhuskostnaderna hospatienter med vagusstimuleringhar nyligen gjorts (Ben-MenachemE, et al. Analysis of direct hospitalcosts before and 18 months aftertreatment with vagus nerve stimu-lation therapy in 43 patients.Neurology 2002;59:S44-S47). Manfann att vagusstimulering resul-terade i en årlig genomsnittligminskning av sjukhuskostnadermotsvarande $3000 per patient,vilket innebär att kostnaderna förvagusstimulering betalar sig.

ECTingen

kontraindikationvid depression

och epilepsi

5th European Congress onEpileptology.Madrid 6 – 10 oktober 2002




Det finns ur tolkningssyn-punkt tveksamma citatfrån Bibeln som skulle göra

gällande att man varnade för alko-holskador under graviditet, menäven om misstankar om alkoholsskadeverkningar funnits, var deförst vid förra sekelskiftet som miss-tanken om alkohols terratogenaeffekter framfördes mer vetenskap-ligt (Sullivan 1899).

Ungefär vid samma tid observe-rar en annan forskare att alkoholinte stoppades av placentan utantransporterades vidare till fostret.Sedan hände inte så mycket, forsk-ningen inom området var uppen-barligen ointressant eller gav intede önskade resultaten ity det intepublicerades något i ämnet förränpå 1960-talet och då efter upp-märksammade teratogena effek-ter (Hiroshima/Nagasaki och atom-bombseffekter på fostren som utsat-tes för strålningsskador samtthalidomidskadorna – cirka 10 000barn fick fokomeli efter modernsintag av detta läkemedel) som gjor-de att det också blev intressant attse på andra möjliga substanser.Alkohol var en sådan och 1968kommer första rapporten från denbelgiske forskaren Lemoine sombeskriver fysiska defekter hos 127barn födda av alkoholiserade möd-rar.

Lemoine publicerade sin studiepå franska, vilket gjorde den min-dre läst och mindre uppmärksam-mad, varför huvudartiklarna iämnet tillskrivs Jones och Smithsom publicerade sina resultat 1973(två artiklar) i Lancet. Syndrometsbeskrivning leder till en diagnos-tisk klassificering och det är ocksånu som begreppet fetalt alkoholsyn-drom (FAS) myntas:1. Pre- och postnatal tillväxtretardation

Såväl längd, vikt som huvudomfångunder 10:e percentilen

2. AnsiktsanomalierTunn överläpp, epikantusveck,utsuddat filtrum

3. CNS-dysfunktionerLåg IQ, beteendeproblem

Alkohol och graviditet- historik och aktualiteter

Randall C. Alcohol and Pregnancy:Highlights from Three Decades ofResearch. J Stud Alcohol 2001;62:554-561Kesmodel U, Wisborg K, Olsen SF,Henriksen TB, Secher NJ. ModerateAlcohol Intake in Pregnancy and theRisk of Spontaneous Abortion.Alcohol Alcoholism 2002;37:87-92

Efter Jones och Smiths artiklaraccepterades alltmer alkohol somen teratogen substans, något somtills nu ihärdigt förnekats av speci-ellt den medicinska professionen.För att få konklusiva resultat kräv-des också djurstudier.

Wilson och Warkany publicera-de 1972 den härefter accepteradebeskrivningen av en teratogen sub-stans:1. Substansen måste orsaka död,

missbildningar, tillväxtretardation och/eller funktionshinder

2. Effekten ska vara dosrelaterad (justörre dos desto större skador)

3. Det måste finnas kritiska perioder avmottaglighet under utvecklingen

4. Mottagligheten för substansen måstepåverkas genom interaktion mellangenetiska och miljöbetingade faktorer

De första djurstudierna som på-visade teratogena skador kom 1975och 1976. Nu fanns inget tvivellängre.

Jones och Smiths beskrivning avFAS har stått sig genom åren menförtydligats något efterhand somfler forskningsrapporter publice-rats. Det gäller speciellt den ungeindividens tillkortakommanden ibeteendet och NIAAA publicera-de 2000 en sammanfattning:

• brist i uppmärksamhet• hyperaktivitet• impulsivitet• försenad inlärning• dåligt minne• dålig rörelsekoordination• försämrad utförandefunktion• försämrad social interaktionTill en början ansågs alkohols

skada på fostrets hjärna vara dif-fus och generell, men numera, sålångt MRI och CT kan visa, menarforskarna att det är framför alltskador på corpus callosum, cere-bellum och basala ganglierna somger de typiska CNS-defekterna.Övriga delar av hjärnan är oska-dade enligt de undersökningsme-toder som idag finns. Mekanismer-na bakom hjärnskadorna är okän-da. Spekulationer kring att ökadprostaglandinutsöndring skulle ge

teratogena effekter finns, men ävenandra hypoteser florerar.

En ultima teratogen skada måett icke livsdugligt foster vara, d.v.s.en spontan abort. Tidigare studierhar varit svårtolkade och även ennyligen publicerad dansk studiehar sina brister, men det är svårtatt komma ifrån resultatet efterdenna stora undersökning: över24 000 graviditeter undersöktesmellan åren 1989 och 1996. Riskenför spontan abort var trefaldigtökad för de kvinnor som dagligendrack genomsnittligen 5 drinkar (1drink=12 gram eller 15 ml ren alko-hol) eller mer under första trimes-tern. Däremot fanns inget sam-band mellan spontanabort och al-koholkonsumtion under andratrimestern. Djurstudier visar påökad spontanabort vid alkoholin-tag.

Forskningen kring skadorna ärnu så långt gången, att det tillkom-mer föga nytt. Vad som för denkliniska vardagen är mer intres-sant är att möjliggöra en snabbhjälp för de barn och mödrar somdrabbats, d.v.s. hur identifierarman högkonsumerande gravida såatt hjälp kan ges så tidigt som möj-ligt, ja, naturligtvis helst före kon-ceptionen. En nära kontakt mellanmissbruksvård, socialtjänsten, mö-dravård, barnklinik e.t.c. är ensjälvklarhet för att nå rimliga re-sultat.

Översiktsartikeln är kort ochverkligen översiktlig. Referenslis-tan är också kort, relevant och bramen kunde varit lite bättre uppda-terad. bs



Polyneuropati kan definierassom utbrett symmetriskt axo-nalt engagemang med senso-

riska och motoriska symtom.Polyneuropatisjukdomen börjar

alltid distalt med de nervfibrer somär längst och har den största dia-metern i de nedre extremiteterna,till en mindre del påverkas de övreextremiteterna. Etiologin till poly-neuropatin är oklar, men dagensforskning pekar mot att alkohol-konsumtionen leder till en kom-plex interaktion mellan etanolsneurotoxicitet, näringsbrist (främst

Vanligt neurologiskt problem

AlkoholpolyneuropatiVittadini G, Buonocore M, Colli G, Terzi M, Fonte R, Biscaldi G. Alcoholic Polyneuropathy: A

Clinical and Epidemiological Study. Alcohol Alcoholism 2001;36:393–400

Under en tvåårsperiod undersöktes 296 alkoholberoende vid avdelningenför klinisk neurofysiologi vid Paviasjukhuset i Italien (patienterna inkomtill sjukhusets avgiftningsenhet). De patienter som inkluderades varalkoholberoende och hade ett dagligt alkoholintag på minst 100 gram.Resultatet avslöjar en hög frekvens av polyneuropati i denna patient-grupp. Sjukdomsbilden var ofta kliniskt asymtomatisk och avslöjadesdärför först vid elektroneurografisk (ENG) undersökning. Fler män änkvinnor diagnostiserades.

Man fann signifikant korrelation mellan polyneuropati och- alkoholismens längd- typ av intagen alkoholsort (vin farligast)- leversjukdom och- makrocytos

KOMMENTKOMMENTKOMMENTKOMMENTKOMMENTARARARARAR

Kliniska symtom- distala och symmetriska- domningskänsla i fötterna- smärtsensationer (krampliknande,

brännande eller stickande)- gångsvårigheter- hudförändringar

B-vitaminer och aminosyror) ochmöjligen också genetisk predispo-sition. För neurotoxiciteten stårbland annat den bly som finns ivin.

Längden av missbruket är denviktigaste faktorn för uppkomstenav polyneuropati. Subjektiva sym-tom kan komma efter 1 – 5 årsmissbruk men det tar ungefär 10års kraftigt missbruk innan svårpolyneuropati kommer.

För översikt över de kliniska sym-tomen, se bild. Förmågan att ex-empelvis gå blir med sjukdomsut-vecklingen allt sämre och beror påen kombination av muskelsvaghet,

känselbortfall och ataxi. Ju längrepolyneuropatin framskrider destomer uttalade blir symtomen. Vidsvår polyneuropati förekommerberöringssmärta och/eller ävendjup palpationssmärta. Hudför-ändringar kommer i en senare fasoch innefattar rodnad, atrofisk hudsom förlorar hår.

Att det finns en stark korrelationtill leversjukdom och makrocytosbekräftar alkoholens multidimen-sionella påverkan på kroppen.

Behandlingen är totalt alkohol-stopp och kommer man in tidigt ipolyneuropatisjukdomen finnsmed helnykterhet stora möjlighe-ter till fullständig regress. Proble-met är att i många fall går polyneu-ropatin länge utan kliniska sym-tom och därför ställs inte dia-gnostisen.

bs

När CDT introducerades för klinisk användning vardet många som menade att tack vare den godasensitiviteten och specificiteten var markören över-

lägsen alla andra. Nu, cirka femton år senare, kan vi konsta-tera att så inte är fallet och senare års studier visar att detegentligen inte är någon större skillnad mellan GGT ochCDT. Ett arbete presenterat 2001 (Reif A et al CarbohydrateDeficient Transferrin is elevated in catabolic female patients.Alcohol Alcoholism 2001;36:603–7) framhåller tveksamheteratt använda CDT på kvinnor.

Forskargruppen kring Tabakoff tillåter sig påpeka, attCDT:s höga specificitet är i en klass för sig bland de aktuellamarkörerna, men till priset av den modesta sensitiviteten.

Konstateras kan, att vi fortfarande saknar en riktigt brabiologisk markör för högkonsumtion alkohol och för riskfylltdrickande har vi ingen alls att förlita oss på.

bs

Senaste nytt om alkoholmarkörerConigrave K, Degenhardt L, Whitfield J, Saunders J, Helander

A, Tabakoff B. CDT, GGT, and AST As Markers of AlcoholUse: The WHO/ISBRA Collaborative Project.

Alcoholism:Clinical Experimental Research 2002;26:332–9Från fem länder ingick 1863 patienter i dennaav WHO och ISBRA initierade undersökning aveffektiviteten av framför allt CDT och GGTmed avseende på upptäckt och uppföljning avalkoholberoende samt tidigupptäckt av ickeberoende med riskfylld alkoholkonsumtion.

Resultatet blev att CDT var lite bättre änGGT då det gällde att hitta manliga högriskkon-sumenter, för övrigt var markörerna tämligenlikvärda, vilket bland annat innebär att de varlika dåliga för tidig upptäckt av icke beroende.

Eftersom de två markörerna är föga beroendeav varandra är det värdefullt att använda bådaför en säkrare diagnos.


Orion Pharma AB, Box 334, 192 30 SollentunaTelefon 08-623 64 40. Telefax 08-623 64 80.Medicinsk service: 020-49 83 60HEMSIDA: www.orionpharma.se - E-POST: [email protected]

MEDICINSK SERVICE

POSTTIDNING B

8th Prague InternationalSymposium of Child NeurologyPrag, Tjeckien, 22–25 mars 2003E-post: [email protected]

55th Annual Meeting Ameri-can Academy of NeurologyHonolulu, USA, 29mar–5apr 2003E-post: [email protected]: www.aan.com

44th Annual and 3rd Mediterra-nean Meeting SCNPJuan-les-Pins, Frankrike, 9–12 apr2003E-post: [email protected]: www.scnp-nordic.org

ASAM Annual MeetingAmerican Society of AddictionMedicineToronto, Kanada, 1–4 maj 2003E-post: [email protected]: www.asam.org

6th International Conference onAlzheimer's Disease-Parkinson's DiseaseSevilla, Spanien, 8–12 maj 2003E-post: [email protected]: www.kenes.com/adpd

13th Meeting of EuropeanNeurological Society ENSIstanbul, Turkiet, 14–18jun 2003E-post: [email protected]: www.akm.ch

38th Meeting CanadianCongress Neurological SciencesQuebec, Kanada, 17–21 jun 2003E-post: [email protected]: www.ccns.org

79th Annual Meeting AmericanAssociation NeuropathologistsAANOrlando, USA, 19–22 jun 2003E-post: [email protected]: www.aanp-jnen.com/aanpframes.html

RSA American ResearchSociety

Fort Lauderdale, USA, 21–26 jun2003E-post: [email protected]: www.rsoa.org

XXIst International Symposiumon Cerebral Blood Flow &MetabolismCalgary, Canada, 29 juni–4 juli2003E-post: [email protected]: www.brain2003.org

6th IBRO World Congress ofNeurosciencePrag, Tjeckien, 10–15 juli 2003Hemsida:uemweb.biomed.cas.cz/ibro2003.htm

CatecholamiesOxford, UK, 3–8 aug 2003E-post: [email protected]: www.grc.uri.edu

7th European Federation ofNeurological Societies (EFNS)Helsingfors, Finland, 30 aug–3 sep2003E-post:[email protected]: www.efns.org

8th World Congress of Biologi-cal PsychiatryBuenos Aires, Argentina, 31 aug–5 sep 2003E-post:[email protected]:www.congresosint.com.ar

9th Congress of the EuropeanSociety for Biomedical Researchon Alcoholism ESBRAPrag, Tjeckien, 11–14 sep 2003E-post: [email protected]:www.esbra2003.vscht.cz

15th International Congress ofNeuropathologyTurin, Italien, 14–18 sep 2003E-post: [email protected]: www.nan.org.uk/2000/turin.shtml

16th ECNPEuropean College of Neuropsy-chopharmacologyPrag, Tjeckien, 20–24 sep 2003E-post: [email protected]

25th International EpilepsyCongressTunis, Tunisien, 12–16 okt 2003Hemsida:www.epilepsytunis2003.org

128th Annual Meeting AmericanNeurological Association ANASan Francisco, USA, 19–22 okt2003E-post: [email protected]: www.aneuroa.org

5th Conference of the EuropeanChild Neurology Society(EPNS)Taormina, Italien, 22–25 okt 2003Hemsida: www.epns.it

8th World Congress BiologicalPsychiatry WCBPBuenos Aires, Arg, 26–31 okt 2003E-post:[email protected]:www.congresosint.com.ar

ASAM Annual MeetingAmerican Society of AddictionMedicineWashington DC, 22–25 apr 2004E-post: [email protected]: www.asam.org

56th Annual Meeting & Exhibitof American Academy ofNeurology (AAN)San Francisco, USA, 24 apr–1 maj2004E-post: [email protected]: www.aan.com

World Parkinson's Disease DayWien, Österrike, april 2004E-post: [email protected]: www.shef.ac.uk

38th Meeting CanadianCongress Neurological SciencesCalgary, Kanada, 8–12 jun 2004E-post: [email protected]: www.ccns.org

16th Triennial InternationalCongress of the InternationalCommission on Alcohol, Drugsand Traffic SafetyGlasgow, Skottland, 9–13 aug 2004

First World Congress of Deve-lopmental MedicineLjuljana, Slovenien, 22–26 aug2004E-post:[email protected]

8th European Federation ofNeurological Societies (EFNS)Paris, Frankrike, 4B9 sep 2004E-post: [email protected]: www.efns.org

12th World Congress onBiomedical Alcohol ResearchISBRAHeidelberg, Tyskland, 15–18 sep2004Hemsida: 222.isbra2004.de

129th Annual Meeting Ameri-can Neurological AssociationANAToronto, Kanada, 3–6 okt 2004E-post:[email protected]: www.aneuroa.org

57th Annual Meeting AmericanAcademy of Neurology AANMiami Beach, USA, 9–16 apr 2005E-post: [email protected]: www.aan.com

16th International Congress onParkinson’s DiseaseBerlin, Tyskland, 5–9 jun 2005Tel: (0931)203-318 +49

18th World Congress of Interna-tional Association ofGerontologyRio de Janeiro, Brasilien, 24–30 jun2005E-post: reboucas2ams.com.br

9th Congress of the EuropeanFederation of NeurologicalSocieties EFNSAten, Grekland 17–21 sep 2005E-post: [email protected]: www.efns.org

Documents

opn4 2002 am - Orionpharma Neurologi - 2002.pdf · Paul Uvebrant är professor i neuropediatrik och verksamhetschef för området för barn-neurologi, neuropsykiatri och habilitering