Stefano M. Zuccaro

Firenze 1-2 Luglio 2011

OPPIODI E ANZIANO COMPLESSO: UN

DOCUMENTO DEL GERIATRIC

WORKING GROUP DELL’ AIFA

Eriksen 2000, N = 20% DoloreDenmark 20,000 > 6 mesi

Blyth et al N = Telefono 18,5% Dolore molti17,543 giorni per 3

mesiPAIN 2001AustraliaPAIN 2001 N = Telefono 19% Dolore moltiIn Europe 46,374 giorni per 6 mesi

Autori Numerointerviste

Modalitàintervista

% Pazienti

condolore

Definizionedi dolore

cronico

Dolore: un problema mondiale 3 grandi Studi

STUDIO PAIN IN EUROPE

Prevalenza del dolore cronico per Paese basata sull’esame completo dei dati

Prevalenza Generale = 19% (n=46,394)

Moderato 13% Severo 6%

14%

13%

12%

17%

15%

13%

19%

21%

8%

13%

8%

9%

4%

7%

5%

4%

0% 50%

5%

8%

9%

10%

10%

10%

7%

12%

6%

6%

10%

5%

5%

4%

5%

6%

0% 50%

Norway (n=2,018)

Poland (n=3,812)

Italy (n=3,849)

Belgium (n=2,451)

Finland (n=2,004)

Austria (n=2,004)

Sweden (n=2,563)

Netherlands (n=3,197)

Germany (n=3,832)

Israel (n=2,244)

Denmark (n=2,169)

Switzerland (n=2,083)

France (n=3,846)

UK (n=3,800)

Ireland (n=2,722)

Spain (n=3,801)

17%

17%

16%

16%

15%

13%

13%

11%

30%

27%

26%

23%

21%

19%

18%

18%

Moderato Severo

Pain in Europe

27%

STUDIO PAIN IN EUROPE

Terapia farmacologica sul campione osservato

(% Pz trattati)

Italia UK Tot. EU

1. FANS 68 23 44

2. INIBITORI COX 2 7 3 6

3. PARACETAMOLO 6 38 18

4. OPPIOIDI MINORI 13 50 23

5. OPPIOIDI MAGGIORI 0 12 5

•

Francia in un campione di anziani

istituzionalizzati

il 24% avvertiva dolore costantemente2

Il dolore cronico affligge

il 74,4% dei soggetti >65 anni3

UK 463 pazienti con Dolore significativo1

Assistenza Domiciliare/ RSA

• 63% - 65 e 74 anni

• 74% - 75 e 84 anni

Interferenze significative

•50%: sonno / mobilità / postura•Almeno un terzo dei pz associava la

sensazione di depressione con il dolore

30%: Comunicazione / Cognizione

1 Jenq GY et al. Timing in the communication of pain among nursing home residents, nursing staff and

clinicians. Arch Intern Med 2004; 164: 1508-1512.

2 Ferrell BA,19903 Brochet, 1991

Il Dolore nel paziente anziano

Survey SIGOs: risultati

Ospedale Città Referente N° schede

Ospedale Civile Cassino Di Cioccio 85

INRCA Roma Gianni 67

S. Giuseppe Moscati Avellino Policicchio 65

Patti Messina D'Amico 46

Israelitico Roma Madaio–Zuccaro 44

INRCA Fermo Postacchini 42

Ospedale Civico Piacenza Franchi 18

Sono state raccolte 387 schede di cui 367 valutabiliLa distribuzione per i vari centri è stata la seguente:

Gianni et al, 2009

Rilevazione del dolore

In 12 pazienti non si è proceduto alla valutazione del dolore; 3 di loro non erano in grado di interagire con il medico

32,7 % dei pazienti (120) con dolore nullo o lieve

– NRS 0 66,6% (80 pz)

– NRS 1-3 33,4% (40 pz)

67,3% dei pazienti (235) con dolore moderato-severo

– NRS 4 12,3% (29 pz)

– NRS 5 12,7% (30 pz)

– NRS 6 17,0% (40 pz)

– NRS 7 17,8% (42 pz)

– NRS 8 16,7% (39 pz)

– NRS 9 15,8% (37 pz)

– NRS 10 7,7% (18 pz)Gianni et al, 2009

Come sono trattati?Trattati % Di questi il:

NRS = 4 38 91% FANS 9% oppioidi deboli

NRS = 5 30 100% FANS

NRS = 6 52,5 73% FANS 7% oppioidi deboli

NRS = 7 43 72,2% FANS22,2% oppioidi deboli

5,6% antiepilettici

NRS = 8 59 43,5% FANS39% oppioidi deboli

17,4% altro

NRS = 9 62,2 69,5% FANS

17,4% oppioidi deboli

4,4% oppioidi forti

8,7% antiepilettici

NRS = 10 63 27,2% FANS36,4% oppioidi deboli

36,4% oppioidi forti

Gianni et al, Arch Gerontol Geriatr. 2009 Dec 21

Patologie concomitanti (CIRS:3,1)(Comorbidità)

Ipertensione 67,1% Malattie artroreumatiche 48,8%

Diabete 16,6%

Cardiovasculopatie 18,8%

Decadimento Cognitivo 12,4%

Neoplasie (varie sedi) 3,8%

Scompenso cardiaco 3,8%

Insuff.Respiratoria 2,7%Patologie gastrointestinali 2,6%Altro 8,5%

Il dolore comelesione fisica

Il dolore come ascesida sopportare in silenzio

Il dolore come parte integrantedel processo di invecchiamento

I miti da sfatare sul dolore

Miti da sfatare sull’uso degli oppioidiDa parte del medico:

• Possono causare dipendenza fisica

• Possono causare depressione respiratoria

• Possono causare un deterioramento cognitivo e funzionale

• Possono andare rapidamente incontro a tolleranza

• Possono causare disforia

• Problemi nella prescrizione(Legge 138 2010)

• Elevata incidenza di effetti collaterali

Interazione tra farmaci e farmaco-patologia

OPPIOFOBIA “il dramma della sofferenza inutile” (Melzack)

J Pain Symptom Manage 41(4):707-14, 2011. Epub 2010 Dec 10

Valutazione dello stato cognitivo-comportamentale

Miglioramento dell’autosufficienza - Indice di Barthel

Punteggio iniziale medio: 72,7/100, discreta auto-sufficienza

Punteggio finale medio: 76,9/100 (p<0,05)

Assenza di decadimento cognitivo - MMSE

Punteggio iniziale medio: 24,7/30 (assenza decadimento cognitivo)

Punteggio finale medio: 25/30 (N.S.)

Miglioramento dei disturbi comportamentali - NPI

Punteggio iniziale medio: 17,8/144 (frequenza e gravità basse nei disturbi comportamentali)

Punteggio finale medio: 13,4/144 (p<0,01)

Distress score del care giver: basale 9,8/60, fine trattamento 7,8/60 (p<0,01)

Valutazione della comorbidità

Stazionarietà della condizione clinica - CIRS

Indice medio di comorbidità iniziale: 3,4/13(tre categorie d’organo con comorbidità grave) Indice medio di comorbidità finale: 3,1/13

(N.S.) Indice medio di severità iniziale: 1,8/5

(grading basso delle patologie presenti) Indice medio di severità finale: 1,7/5 (N.S.)

Age-related increasein N. Of Disease

70

60

50

40

30

20

10

0

%

65 – 69 70 – 74 75 – 79 80 - 84

0 Disease 1 - 2 Disease > 2 Disease

ILSA

Miti da sfatare sull’uso degli oppioidiDa parte del medico:

• Possono causare dipendenza fisica

• Possono causare depressione respiratoria

• Possono causare un deterioramento cognitivo e funzionale

• Possono andare rapidamente incontro a tolleranza

• Possono causare disforia

• Problemi nella prescrizione(Legge 138 2010)

• Elevata incidenza di effetti collaterali

Interazione tra farmaci e farmaco-patologia

OPPIOFOBIA “il dramma della sofferenza inutile” (Melzack)

Brandt N, Adv Stud Med, 6(4): 182-188, 2006

ADVERSE DRUG REACTIONS AS A FUNCTION OF INCREASING AGE

Age-related changes in

pharmacokinetics

Age-related changes in

pharmacodynamics

Frailty

Estimated Annual Incidence of

ADEs treated in USA

Circa il 50% delle morti legate

all’uso di farmaci avvengono in

soggetti >60 anni.

La frequenza delle ADRs è

risultata più del doppio negli >65

rispetto ai soggetti di media età.

Negli USA, il 17% dei ricoveri

ospedalieri negli anziani è

causato da ADEs.

La frequenza di successivo

ricovero a causa di complicanze

iatrogene è 7 volte maggiore

negli anziani rispetto ai giovani.

Budnitz DS et al. JAMA.2006;296:1858-66

Miti da sfatare sull’uso degli oppioidiDa parte del medico:

• Possono causare dipendenza fisica

• Possono causare depressione respiratoria

• Possono causare un deterioramento cognitivo e funzionale

• Possono andare rapidamente incontro a tolleranza

• Possono causare disforia

• Problemi nella prescrizione(Legge 138 2010)

• Elevata incidenza di effetti collaterali

Interazione tra farmaci e farmaco-patologia

OPPIOFOBIA “il dramma della sofferenza inutile” (Melzack)

Man mano che i pazienti della terza età vanno avanti con gli anni, spesso passando da medici a medici, aumenta il rischio che accumulino strati su strati di terapie farmacologiche, così come accade con il “reef” che con il passare del tempo accumula strati su strati di coralli.

Gurwitz et al. Polypharmacy: a new paradigm for quality drug therapy in the elderly? Arch Intern Med 2004; 164: 1957-9.

La probabilità delle interazioni tra farmaci dipende dal numero dei farmaci prescritti/assunti

• 36• 9

• Interactions

• Number of

prescribed

drugs

• 0• 1

• 1• 2

• 28• 8

• 21• 7

• 3• 3

• 6• 4

• 10• 5

• 6 • 15

• 45• 10[ Drug count ] x ([ Drug count ] – 1)

2Interactions =

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

40

35

30

25

20

15

10

5

0Po

ten

zia

lly

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tica

lly

re

lev

an

t D

DIs

(%

)

Po

ten

zia

lly

seri

ou

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Is (

%)

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 8 19 >20

Relationship between Number of Drugs andPotential Drug-Drug Interactions in th Elderly

Number of dispensed drugs

Potentially clinically relevant (type C) DDIs

Potentially serious (type D) DDIs

Johnell & Klarin, Drug Safety 2007; 30: 911-918 (mod.)

Un secondo farmaco può modificare sia la dinamica che la

cinetica di un primo farmaco

Il fegato: relazione metabolismo & trasporto

ATP

X

X X-OH X-SO4

X-O-gluc

X

Drug Phase 0 Phase I Phase II Phase III Excretion

uptake functionalization conjugation export

Oatp

oct

oxidations(CYP450)

reductions

hydrolysis

isomerizations

glucuronidation(UGT)

sulfation (ST)

glutathion conjug.(GST)

methylation

acetylation

P-gp (MDR1)

TC transporter(cBST)

cMOAT (MRP2)

Metabolismo epatico

Polimorfismi a carico di :

CYP2C19

CYP2 C9

CYP2D6

CYP2D6 e oppiacei

OSSICODONE CODEINA TRAMADOLO

CYP 2 D6

OSSIMORFONE MORFINA O-DEMETIL

TRAMADOLO

Lötsch J. J Pain Symptom Manage 2005;29:S10-S24.

The criteria for selecting analgesics for pain

treatment in the elderly include:

- overall efficacy, - overall side-effect profile,

- abuse potential, - practical issues,

- cost and availability - severity and type of pain

- onset of action, - drug interactions.

TUTOR: F. BERTICOORDINATORI: S.M. ZUCCARO, L. DI CIOCCIO

M. CECI M. COSTARELLAV. FIOREW. GIANNI R. A. MADAIO M. MARCI L. TRIGGIANI

Hanno collaborato:V. Virdis, P. Beninca’, V. Palma, A.M. Abbatecola

Un sincero ringraziamento alla Grünenthal-Italia

per il supporto incondizionato alla realizzazione di questo progetto.

Management farmacologico del

dolore CRONICO persistente

nell’anziano con comorbidità

Dolore persistente/cronico,

intendendo come tale un dolore che

supera le normali fasi di acuzie legata

alla malattia. Se dobbiamo definire un

limite temporale si considera come

tale un dolore oltre i 3-6 mesi in

considerazione del fatto che la

letteratura si è divisa nel considerare

dei cut-off precisi.

Boswell MV, et all. Pain physician 2005; 8:1 - 48

Il vecch

io c

he

so

ffre

V. V

an

Go

gh

, 1882

Finding ricerca delle Linee Guida nelle principali Banche Dati Internazionali

Appraising valutazione delle Linee Guida con lo strumento AGREE nel tentativo di selezionare la Linea Guida a più alto contenuto metodologico

Integrating integrazione di argomenti non trattati dalla Linea Guida stessa

Adapting adattamento locale della Linea Guida, in tal caso alla situazione italiana

Updating definizione di una strategia per l’aggiornamento della Linea Guida

adottata

La ricerca di linee guida sulla gestione del

dolore cronico è stata condotta sulle

principali banche dati di linee guida con la

parola chiave: “pain”.

Sono state identificate 34 linee guida sul

dolore di cui 8 pertinenti all’argomento

trattato:

“Management farmacologico del dolore

persistente, non oncologico, nell’anziano

complesso”

Il gruppo di lavoro, ha esaminato 8 linee guidasecondo i criteri di GRILLI: SIGN, VETERANS,CANADIAN, ICSI, AGS, NHS, BGS, BPS;

Due linee guida sono state escluse poichè nonrispettavano i criteri di Grilli e le restanti 6 sonostate valutate con lo strumento AGREE II.

Tre linee guida hanno presentato i miglioripunteggi (SIGN, VETERANS, CANADIAN) e sonostate valutate.

La linea guida che ha ottenuto il punteggio più altoè stata la

“Canadian guideline for safe and effective use ofopioids for chronic non-cancer pain”.

Si è dunque deciso di implementare questa linea guida, anche se è diretta solo al trattamento,con oppioidi, del dolore cronico non da cancro ,al paziente anziano.

Con lo stesso criterio il Gruppo di lavoro ha poi deciso di integrare le Linee Guida della Canadian con le raccomandazioni dell’”American Geriatrics Society” nella sezione del trattamento senza oppioidi per le sue precise peculiarità nel soggetto anziano anche se non facente parte delle 3 con punteggio più alto.

Le altre linee guida valutate sono risultate di qualità e sono state utilizzate durante il lavoro come documenti di integrazione alla linea guida scelta, come ad esempio l’utilizzo delle scale di valutazione nell’anziano.

April 30 2010 Version 5.6

http://nationalpaincentre.mcmaster.ca/opioid/

Cluster 1:

Decisione di iniziare la terapia con oppioidiR01 Prima di iniziare la terapia con oppioidi bisogna raccogliere una

documentazione completa sul livello di dolore del paziente che tenga conto della sua condizione medica generale, della storia psicosociale(classe C), dello stato psichiatrico e della presenza di una eventuale storia pregressa o attuale di abuso(Grado B).

R02 Prima di iniziare la terapia con oppioidi, è consigliabile utilizzare uno strumento di screening per determinare il rischio di dipendenza del paziente. (Grado B).

R03 eliminata (pazienti tossicodipendenti)

R04 Nei pazienti con dolore cronico non oncologico, prima di iniziare la terapia con oppioidi, esaminare le prove concernenti l’ efficacia nella pratica clinica. (Grado A).

R05 Prima di iniziare la terapia con oppioidi occorre acquisire il consenso informato dei pazienti, spiegando loro i potenziali benefici, gli effetti avversi, le complicanze e i rischi (Grado B). Può essere utile un piano terapeutico condiviso, particolarmente per i pazienti non ben conosciuti dal medico e potenzialmente esposti ad un rischio più alto di abuso di oppioidi. (Grado C).

R06 Per i pazienti che assumono benzodiazepine, in particolare per i pazienti anziani, va preso in considerazione un inizio graduale della terapia (Grado B). Se il tentativo di iniziare con basse dosi non trovasse indicazione o non riuscisse subito, gli oppioidi dovrebbero essere titolati più lentamente e con dosi ancora più basse. (Grado C).

R07 All’inizio di una nuova terapia con oppioidi, durante la titolazione della dose, consigliare al paziente di evitare di guidare un veicolo a motore fino a quando non si è raggiunto un dosaggio stabile e fino a quando non si è certi che l’oppioide non determini sedazione (Grado C); evitare l’assunzione contemporanea di oppioidi con alcool, benzodiazepine, o altri farmaci sedativi. (Grado B).

R08 Durante l’inizio di una terapia con oppioidi, occorre selezionare l'oppioide più appropriato per un approccio terapeutico a gradini, ed occorre considerare la sicurezza di impiego dello stesso. (Grado C).

R09 Quando si inizia una terapia con oppioidi, cominciare con un dosaggio basso, aumentare gradualmente il dosaggio e monitorare l'efficacia degli oppioidi fino a quando non si raggiunga la dose ottimale. (Grado C).

R10 Il dolore cronico non oncologico può essere gestito in modo efficace nella maggior parte dei pazienti con dosi di morfina, o equivalente, pari o inferiore a 200 mg al giorno (grado A). Dosaggi più alti richiedono un'attenta rivalutazione del dolore e del rischio di abuso e un frequente controllo del livello di miglioramento dei sintomi. (Grado C).

R11 Quando si inizia una terapia con oppioidi nei pazienti ad alto rischio di abuso, occorre prescriverli solo in presenza di ben definite tipologie di dolore somatico o neuropatico (grado A), occorre iniziare con dosi più basse , procedere con incrementi a piccole dosi (Grado B), e seguire attentamente eventuali segni di comportamenti aberranti legati all’impiego dei farmaci. (Grado C).

R12 Durante il monitoraggio di un paziente in terapia a lungo termine, valutare ed osservare l'efficacia degli oppioidi, gli effetti negativi o le complicazioni mediche ed i segni di comportamenti aberranti legati all’utilizzo dei farmaci. (Grado C).

R13 Per i pazienti che presentino effetti negativi inaccettabili o una insufficiente efficacia terapeutica di uno specifico oppioide, si provi a prescrivere un oppioide diverso o si sospenda la terapia. (Grado B).

R14 Nel valutare la sicurezza della guida nei pazienti in trattamento a lungo termine con oppioidi, occorre considerare i fattori che potrebbero compromettere le capacità cognitive e le abilità psicomotorie, soprattutto in presenza di un dolore persistente di tipo severo, ed occorre considerare allo stesso modo i disturbi del sonno e l’eventuale assunzione concomitante di farmaci che aumentano la sedazione.

(Grado C).

R15 I pazienti trattati con oppioidi per un periodo prolungato, che potrebbero non aver avuto un percorso appropriato di terapia, fare in modo che la terapia a lungo termine sia giustificata ed individuare la dose ottimale. (Grado C).

R16 Quando si inviano i pazienti per un consulto, bisogna comunicare e chiarire i ruoli e le aspettative tra i medici della assistenza primaria e i consulenti al fine di garantire la continuità delle cure e l’impiego efficace e sicuro degli oppioidi. (Grado C).

R17 La terapia con oppioidi per i pazienti anziani può essere sicura ed efficace (Grado B) con adeguate precauzioni, tra cui basse dosi di partenza, titolazione più lenta, intervallo più lungo fra le dosi, monitoraggio più frequente, e la diminuzione di eventuale terapia con benzodiazepine. (Grado C).

R20 I pazienti con una diagnosi psichiatrica sono a maggior rischio di effetti avversi quando trattati con oppioidi. Di solito in questi pazienti, gli oppiacei devono essere riservati alla presenza di dolore somatico o neuropatico ben definito. Occorre titolare più lentamente il dosaggio dei farmaci e seguire con maggiore attenzione i pazienti e , ove possibile , richiedere consulti. (Grado B).

R18 eliminata (adolescenti)

R19 eliminata (donne in gravidanza)

R ……….. (successive raccomandazioni da integrare)

eliminate

Raccomandazioni specifiche (American Geriatric Society Maggio 2009) per la terapia del dolore nel paziente anziano:

Oppioidi:

- tutti i pazienti con dolore cronico moderato-severo, che influisce sulla qualità di vita, sulle relazioni sociali e sullo stato funzionale, dovrebbero essere sottoposti a terapia farmacologia con oppiodi (bassa qualità di evidenza; raccomandazione forte);

- è di fondamentale importanza prevedere, accertare e identificare gli eventi avversi potenzialmente legati agli oppioidi (moderata qualità di evidenza; raccomandazione forte);

- quando si utilizzano dosi fisse di oppioidi in combinazione con paracetamolo e/o FANS è opportuno ridurre il dosaggio di questi ultimi;

1) RICERCA NELLA LETTERATURA

DELLE EVENTUALI INTERAZIONI

DELLA TERAPIA CON OPPIOIDI

NELL’ANZIANO CON DOLORE CRONICO-PERSISTENTE

IN PRESENZA DELLE SEGUENTI PATOLOGIE

1.CARDIOVASCOLARI

2.RESPIRATORIE

3.ENDOCRINO-METABOLICHE

4.GASTROINTESTINALI

5.UROLOGICHE

6.NEUROLOGICHE

7. ARTROREUMATICHE

2) RICERCA NELLA LETTERATURA

DELLE EVENTUALI INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

IN CORSO DI TERAPIA CON OPPIOIDI

VS I FARMACI PIU’ COMUNEMENTE PRESCRITTI

IN PRESENZA DELLE PATOLOGIE CONSIDERATE

NELL’ANZIANO CON DOLORE CRONICO-PERSISTENTE

Sono state considerate le seguenti molecole di oppioidi:

Ossicodone, Morfina, Fentanyl, Buprenorfina, Hydromorfone, Codeina e Tramadolo

1.

1. lettura dei termini Mesh nell’articolo più rilevante ed eventuale ulteriore

ricerca con i nuovi termini Mesh;

2. valutazione sul titolo circa la pertinenza degli articoli trovati

3. valutazione su abstract sulla pertinenza degli articoli trovati

4. qualora non si trovino articoli rilevanti (numero articoli <5) si toglie la

limitazione 65+ years

5. valutazione sul titolo circa la pertinenza degli articoli trovati

6. valutazione su abstract sulla pertinenza degli articoli trovati

7. si reperisce il full text degli articoli pertinenti

8. gli articoli si dividono in tre tabelle separate tra RS, RCT e studi

osservazionali

9. la valutazione del singolo articolo viene fatta da due valutatori a cieco

10. i dubbi si risolvono con la discussione e qualora esistesse ancora dissenso

con un terzo valutatore

Metodologia di ricerca su

MedLine

Le interazioni farmacologiche ricercate su Pubmed ed EMBASE hanno evidenziato una

scarsità di lavori scientifici inerenti.

Mediante DRUGS.com il gruppo di lavoroha ricercato l’esistenza di interazioni tra lesingole molecole di oppioidi e le singolemolecole delle diverse classi di farmaciesaminate, con maggiori risultati

La “piramide” delle evidenze

Studi di coorte

Studi caso-

controllo

Serie di casi

Case-report

SRs of

RCTs

Systematic Reviews of RCTs

CT

Medline su Terapia con Oppioidi e Patologia Gastroenterologica

Con MEsh sono stati incrociati:

("Analgesics, Opioid"[Mesh]) AND "Gastrointestinal Diseases"[Mesh] :

Limits Activated: Aged: 65+ years- Results : 110

-("Analgesics, Opioid"[Mesh] AND “Gastrointestinal Agents"[Mesh]:

-Limits Activated: Aged: 65+ years- Results : 92

In ogni caso, la ricerca non ha prodotto risultati propriamente inerenti

al nostro scopo di lavoro, più specificamente non esistono RCT o studi

osservazionali sull’argomento nè review o altro tipo di lavori che

possano rappresentare un modello su cui fare riferimento come Linee

Guida. Ovvero, tali studi non sono su anziani con polipatologia, in

trattamento con oppiacei per dolore cronico, ma per lo più si

riferiscono all’uso di oppioidi come farmaci anestesiologici o a

meccanismi fisiopatologici su modelli animali

Farmaci gastrointestinali indagati

Antiacidi (mesh “anti-Ulcer Agents”) sali di magnesio, di alluminio

di sodio o di calcio (bicarbonati e citrati); antisecretori: inibitori

della pompa protonica (omeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo,

esomeprazolo, lansoprazolo); antagonisti del recettore H2,

(cimetina, ranitidina, famotidina, nizatidina); Citoprotettori:

sucralfato, bismuto colloidale, carbenoxolone, misoprostolo,

alginati.

Procinetici e Antiemetici: metoclopramide,cisapride,domperidone

Antinfiammatori: mesalazina e salazopirina

Spasmolitici: scopolamina, ottatropina metilbromuro + diazepam

(valpinax), papaverina cloridrato e belladonna, cimetropio

bromuro (alginor), rociverina (rilaten), floroglucina biidrata

(spasmex).

Lassativi: polisaccaridi; osmotici:lattulosio, mannitolo;stimolanti

della motilità intestinale: bisacodile, fenolftaleina

Antidiarroici: Oppioidi: loperamide, difenossilato

Interazioni farmacologiche tra oppiodi e

farmaci gastrointestinali

("Analgesics, Opioid"[Mesh]) AND "Metoclopramide"[Mesh]

Results: 45 , 2 selected

“Metoclopramide decreases emesis but increases sedation in tramadol patient-

controlled analgesia”.

Pang WW, Wu HS, Lin CH, Chang DP, Huang MH.

Can J Anaesth. 2002 Dec;49(10):1029-33.

Publication Types:

Randomized Controlled Trial

“Pharmacokinetic interaction between butorphanol nasal spray and oral

metoclopramide in healthy women”.

Vachharajani NN, Shyu WC, Barbhaiya RH.

J Clin Pharmacol. 1997 Oct;37(10):979-85

Publication Types:

Randomized Controlled Trial

La ricerca di interazioni farmacologiche mediante DRUGS.com ha evidenziato un totale di 36 interazioni note, di cui

2 maggiori,

2, moderate

32 minori.

!

!

!

Esempio:

Interazioni farmacologiche tra oppiodi e

farmaci gastrointestinali

Ed in particolare…..

Drug interactions between metoclopramide and tramadol

Results for the following 2 drugs:

metoclopramide tramadol

Interactions between your selected drugs

I major metoclopramide ↔ tramadol

Applies to:metoclopramide and tramadol

MONITOR CLOSELY: The risk of seizures may be increased during coadministration of tramadol with any substance that can reduce the seizure threshold, such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI antidepressants or anorectics), monoamine oxidase inhibitors, neuroleptic agents, central nervous system stimulants, opioids, tricyclic antidepressants, other tricyclic compounds (e.g., cyclobenzaprine, phenothiazines), carbapenems, cholinergic agents, fluoroquinolones, interferons, chloroquine, mefloquine, lindane, and theophylline. These agents are often individually epileptogenic and may have additive effects when combined. Many of these agents also exhibit CNS-and/or respiratory-depressant effects, which may be enhanced during their concomitant use with tramadol.MANAGEMENT: Caution is advised if tramadol is administered with any substance that can reduce the seizure threshold, particularly in the elderly and in patients with epilepsy,a history of seizures, or other risk factors for seizures (e.g., head trauma, brain tumor, metabolic disorders, alcohol and drug withdrawal, CNS infections).

!

Ossicodone = 5 interazioni moderate vs (cimetidina,metoclopramide, scopolamina, belladonna, loperamide)

Morfina= 4 interazioni moderate vs (cimetidina, scopolamina, belladonna, loperamide), 2 interazioni minori vs(metoclopramide,cisapride)

Fentanyl = 4 interazioni moderate vs (cimetidina,metoclopramide, scopolamina, belladonna)

Buprenorfina= 4 interazioni moderate vs (cimetidina,metoclopramide, scopolamina, belladonna)

Idromorfone= 4 interazioni moderate vs (cimetidina,metoclopramide, scopolamina, loperamide)

Codeina= 5 interazioni moderate vs (loperamide, cimetidina, metoclopramide, scopolamina, belladonna)

Tramadolo= 1 interazione maggiore vs (metoclopramide)

Metadone= 6 interazioni moderate vs (cimetidina,metoclopramide, scopolamina, belladonna, lattulosio, loperamide) , 1 interazione maggiore vs (cisapride).

Medline su Terapia con Oppioidi e Patologia Diabetica

Con MEsh sono stati incrociati:

- ("Diabetes Mellitus"[Mesh]) AND "Analgesics, Opioid" [Pharmacological Action]: 163 lavori

- ("Diabetes Mellitus"[Mesh]) AND "Analgesics, Opioid"[Mesh]: 33 lavori

- ("Analgesics, Opioid" [Pharmacological Action]) AND "Hypoglycemic Agents"

[Pharmacological Action]: 20 lavori

- Hyperglycemic effects: nessun item

-("Analgesics, Opioid"[Mesh]) AND "Sulfonylurea Compounds/adverse effects"[Mesh]: nessun

item

- limite per animals and Aged: 65+ years and diabetic neuropathy

In ogni caso, non esistono RCT o studi osservazionali sull’argomento nè review o altro tipo di

lavori che possano rappresentare un modello su cui fare riferimento come Linee Guida. I

lavori trovati si riferiscono all’uso di oppioidi nella neuropatia diabetica, all’uso di farmaci

anestesiologici o a meccanismi fisiopatologici su modelli animali

Vari studi hanno dimostrato in uomini e modelli animali l'associazione tra consumo

di Oppioidi, assunzione di Carboidrati e relativo metabolismo.

1) Relazione tra somministrazione di O. e Consumo di Carboidrati

- Studi su modelli animali hanno dimostrato l'azione degli agonisti mu a livello dei

nuclei ipotalamici è associata con preferenze dolci

- è stato ipotizzato che nel ratto, l’incrementato agonismo dei recettori oppiacei mu

associato con l’assunzione di carboidrati è legato alla down regulation della

produzione dell'mRNA di Enkefaline

- l'esposizione agli agonisti dei recettori mu detrmina prefernza per cibi ad alto

contenuto di carboidrati

-pazienti in mantenimento con Metadone manifestano aumentato consumo di

carboidrati;

2) Relazione tra Assunzione di O. e incremento di Peso

- La preferenza per cibi ricchi di zuccheri in seguito alla somministrazione

di O. (assunzione di Metadone) può portare a eccesso di grasso corporeo

e aumento di peso e del BMI

-studi clinici e su animali hanno dimostrato l’aumento delle b-endorfine e la

diminuzione della leptina

3) Consumo di O. e controllo glicemico

- La somministrazione cronica di agonisti dei recettori mu è associata a un

quadro clinico simile al T2DM

- L'uso di Eroina è associato ad aumento dell'insulinemia a riposo e della

risposta insulinemica al carico di glucosio

-Pz in mantenimento con Metadone hanno una risposta insulinemica

ritardardata all'assunzione di cibo con associata iperglicemia

- è stato ipotizzato che la Morfina e gli O. non hanno un’azione diretta

sull’attività insulinemica ma piuttosto sulla rallentata motilità e svuotamento

gastrico e conseguementemente ritardato assorbimento di glucosio e

rilascio insulinemico

Studio di coorte retrospettivo nell’US Department of Veterans

Affairs durante il 2004.

L’obbiettivo era quello di chiarire se l’uso di Oppioidi determinasse

un impedimento o un peggioramento nella cura del diabete

Venivano esaminati i diabetici che ricevevano terapia cronica con

Oppioidi (casi) vs i diabetici che non assumevano O. (controlli), al

fine di valutare se ci fosse un peggioramento delle misure di

performance.

A tale scopo venivano analizzate misure di processo (HbA1c, LDL,

dilatazione pupillare) e misure di outcome (HbA1c < 9; LDL < 130

mg/dl)

I casi erano associati a un moderato peggioramento delle misure di

performance vs i controlli (86.4% vs 89).

Tra i casi, quelli che ricevevano O. ad alte dosi, avevano un

ulteriore peggioramento nelle misure di performance

Medline su Terapia con Oppioidi e Patologia Diabetica

Inoltre, sono stati incrociate su Pubmed,EMBASE e su Drugs.com i termini

morfina, tramadolo, buprenorfina, Idromorfone, Ossicodone, Fentanyl con le

principali classi di ipoglicemizzanti sia orali (Glibenclamide, Glimepiride,

Glyburide, Gliclazide, Repaglinide, Pioglitazon, Metformin, Saxagliptin, Sitagliptin,

Liraglutide, Exenatide) che insulina al fine di valutare possibili interferenze o

interazioni farmacologiche.

There were no interactions found in database between glyburide,

pioglitazone secretin, insulin and morphine

There were no interactions found in database between saxagliptin,

sitagliptin liraglutide, and morphine

fatta eccezione per un cenno sulla metformina peraltro non confermato su

pubmedMANAGEMENT: If morphine and metformin must be used together, particularly slow and

cautious titration of metformin dosage is recommended. The maximal dose of metformin

probably also should be reduced until further information about this interaction is available.

Patients should be advised to monitor their blood glucose and to promptly notify their

physician if they experience possible signs of lactic acidosis such as malaise, myalgia,

respiratory distress, hyperventilation, slow or irregular heartbeat, somnolence, abdominal

upset, or other unusual symptoms

GRAZIE PER L’ATTENZIONE