Upload
dinhxuyen
View
221
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERZA V MARIBORU
FAKULTETA ZA KEMIJO IN KEMIJSKO TEHNOLOGIJO
LIDIJA PUŠNIK VERDNIK
OPTIMIZACIJA STROJNEGA PRANJA OPREME
V NAMENSKEM PENICILINSKEM OBRATU
DIPLOMSKA NALOGA
Maribor, november 2012
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 2
Diplomsko delo visoko-strokovnega študijskega programa
OPTIMIZACIJA STROJNEGA PRANJA OPREME V NAMENSKEM
PENICILINSKEM OBRATU
OPTIMIZATION OF THE WASHING MACHINE PROGRAM FOR
EQUIPMENT IN PENICILLIN DEDICATED PRODUCTION PLANT
Študentka: LIDIJA PUŠNIK VERDNIK
Študijski program: visoko-strokovni, Kemijska tehnologija
Smer: Kemijska tehnologija
Predviden strokovni naslov: dipl. inž. kem.tehnol. (VS)
Mentorica: doc. dr. ALJANA PETEK
Somentorica: red. prof. dr. DARINKA BRODNJAK-VONČINA
mag. JANEZ GROŠELJ, mag. farm. spec., Lek d.d. Ljubljana
Lektorica: Majda Jurač, slovenistka predm. uč., svetnica
Maribor, november 2012
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 3
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 4
IZJAVA
Izjavljam, da sem diplomsko delo izdelala sama s pomočjo mentorice: doc. dr. Aljane Petek in
somentorjev: red. prof. dr. Darinke Brodnjak-Vončina in mag. Janeza Grošlja,
prispevki drugih so posebej označeni.
Pregledala sem strokovno literaturo iz področja diplomskega dela po naslednjih elementih:
Vir: COBISS/COBIB
ISI Web of Knowledge
Skupina gesel:
Validacija čiščenja in kriterij določitve zaostanka aktivne učinkovine
Determining Cleaing Validation and Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations
Časovno obdobje: 1993 - 2012
Število referenc: 105
Število prebranih izvlečkov: 12
Število prebranih člankov: 11
Število prebranih knjig: 2
Diplomsko delo sem opravljala v Leku, članu skupine Sandoz, v proizvodnji penicilinskih
izdelkov na Prevaljah, kjer sem tudi redno zaposlena, pod mentorstvom mag. Janeza Grošlja,
mag. farm. spec.
Maribor, november 2012 Lidija Pušnik Verdnik
_________________________
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 5
ZAHVALA
Za pomoč in vodenje pri opravljanju diplomskega dela se zahvaljujem mentorici doc. dr. Aljani Petek in somentorici red. prof. dr. Darinki Brodnjak-Vončina.
Za strokovno podporo in usmerjanje vsebine diplomskega dela se zahvaljujem somentorju mag. Janezu Grošlju.
Hvala tudi vsem sodelavkam in sodelavcem, ki so sodelovali pri testiranjih ter analizah.
Zahvala tudi domačim za potrpljenje in podporo v času izrednega študija in izdelavi diplomskega dela.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 6
OPTIMIZACIJA STROJNEGA PRANJA OPREME V NAMENSKEM
PENICILINSKEM OBRATU
Povzetek
V proizvodnem procesu farmacevtskih izdelkov je čiščenje proizvodne opreme skrbno
nadzorovan delovni proces.
Stroga regulatorna pravila veljajo še zlasti za področje čiščenja proizvodne opreme v
penicilinskem obratu, kjer je zahtevana tudi uporaba namenske opreme. Penicilinski izdelki
spadajo namreč med izdelke z visokim varnostnim tveganjem.
Na podlagi večletnih izkušenj poznavanja procesa strojnega pranja opreme smo v okviru
diplomske naloge izvedli optimizacijo strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem
obratu. Izvedenih je bilo več testiranj v sklopu spremembe ciklov strojnega pranja ter analiza
rizika spremembe procesa strojnega pranja. V sklopu naloge smo ovrednotili optimiziran način
strojnega pranja za kontejner (vsebnik), ki velja za eno izmed specifičnih oprem v produkciji
penicilinskih izdelkov in je tudi najpogosteje v neposrednem stiku z izdelkom. Na osnovi
rezultatov kemijskih analiz, ki določajo nivo zaostanka aktivne učinkovine na opremi, smo
potrdili optimiziran program strojnega pranja opreme. Optimiziran program pranja smo potrdili
tudi na osnovi mikrobioloških analiz, ki potrjujejo odsotnost mikroorganizmov na opremi.
Ugotovili smo, da s spremenjenim programom strojnega pranja vsebnika zadostimo
zahtevanim predpisom očiščenosti enako kot pred spremembo programa (prisotnost
amoksicilin trihidrata (pod 100 µm/bris) in prisotnosti števila celokupnih mikroorganizmov (pod
50/bris). Sprememba je zajemala spremembo temperature in časa pranja v posameznih fazah
strojnega pranja ter spremembo časa ohlajanja opreme.
Optimizacija strojnega pranja je pomembna tudi z vidika zmanjševanja stroškov na račun krajšega časa pranja, saj s tem prihranimo energijo, kontejner pa lahko tudi hitreje uporabimo. Na osnovi izvedenih analiz smo potrdili spremembo optimiziranega programa strojnega pranja
opreme v obratu penicilinske proizvodnje. Rezultati predstavljajo osnovo za nadaljevanje
optimizacije programa strojnega pranja tudi za drugo namensko proizvodno opremo.
Ključne besede: optimizacija, validacija čiščenja, zaostanek aktivne učinkovine, strojno
pranje opreme, vsebnik
UDK: 577.182.22:542.058(043.2)
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 7
OPTIMIZATION OF THE WASHING MACHINE PROGRAM FOR
EQUIPMENT IN PENICILLIN DEDICATED PRODUCTION PLANT
Abstract
Cleaning of production equipment is highly controlled operation in the production process of
pharmaceutical products.
Strict regulatory rules are valid in particular in the field of cleaning manufacturing equipment in
the penicillin plant where the use of dedicated equipment is required because the penicillin
products belong among products with high security risks.
On the basis of many years experience on the process of washing equipment and the testing
performed in the frame of varying washing machine cycles and the analysis of the risk of
changing washing process machine the optimization of the machine washing equipment in the
penicillin dedicated production plant was established.
The optimized program of the washing machine for the container which is considered to be
one of the specific products available in the production of penicillin and is also the most
frequently in the direct contact with the product, was evaluated in the context of the thesis. On
the basis of the analytical results that determine the level of the active substance residue on
the equipment and on the basis of the microbiological analyses confirming the absence of
micro-organisms on the equipment, we proved that the program of washing machine for
equipment was successfully optimized.
It was found out that with the modified machine washing container program (by varying the
temperature and the time of the individual phases for the machine washing) and by varying the
time of cooling of the equipment we met the required cleaning regulations as they were set
before the change of the program (the presence of amoxicillin trihydrate below 100 µm/swab,
the presence of total micro-organisms under 50/swab).
Optimization of the machine cycle is also important from the viewpoint of reducing costs at the
expense of shorter washing time. In such a way the energy could be saved and the container
you can also be used the faster.
On the basis of analyses performed the change of the washing machine-optimized scrubbing
equipment at the plant for penicillin production was proved. The results present the basis for
the continuation of the of the washing machine program optimization for other dedicated
production equipment.
Key words: optimization, cleaning validation, residue of the active substance, process of
washing equipment, container
UDK: 577.182.22:542.058(043.2)
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 8
VSEBINA
1 UVOD IN NAMEN DELA ................................................................................................ 15
1.1 Proizvodnja izdelkov v farmaciji ............................................................................... 15
1.2 Proizvodnja penicilinskih izdelkov in značilnosti penicilinov ....................................... 15
1.3 Alergogenost penicilinskih izdelkov in odpornost bakterij na antibiotike ................... 16
2 TEORETIČNI DEL .......................................................................................................... 17
2.1 Čiščenje proizvodne opreme v farmacevtskem obratu ............................................. 17
2.1.1 Postopki čiščenja opreme in metode čiščenja ................................................................. 17
2.1.2 Ocena tveganja – analiza rizika čistilnega postopka ........................................................ 18
2.1.3 Zahteve regulatornih organov pri čiščenju namenske opreme ....................................... 19
2.2 Čiščenje proizvodne opreme v namenskem penicilinskem obratu ............................ 20
3 MATERIALI IN METODE DELA ..................................................................................... 22
3.1 Materiali ................................................................................................................... 22
3.1.1 Izdelki ............................................................................................................................... 22
3.1.2 Kontejner - vsebnik .......................................................................................................... 22
3.1.3 Pomivalni stroj - CWT ....................................................................................................... 23
3.1.4 Delovanje pomivalnega stroja ......................................................................................... 26
3.2 Metode ..................................................................................................................... 29
3.2.1 Strojno pranje kontejnerja v CWT ................................................................................... 29
3.3 Analizne metode ...................................................................................................... 30
3.4 Mesta vzorčenja za kemijsko, mikrobiološko in organoleptično metodo ................... 32
4 REZULTATI .................................................................................................................... 34
4.1 Vzorčenje stičnih površin kontejnerja: ....................................................................... 34
4.2 Kriterij kemijske, mikrobiološke in vizualne metode .................................................... 35
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 9
4.3 Plan in izvedba optimizacije strojnega pranja kontejnerja ............................................ 36
4.4 Ekonomska analiza .................................................................................................. 47
5 RAZPRAVA .................................................................................................................... 49
5.1 Sprememba programa strojnega pranja kontejnerja ................................................. 50
5.2 Ocena prihranka porabe energije zaradi krajšega časa pranja pri nižji temperaturi .. 52
6 SKLEP ............................................................................................................................ 53
7 LITERATURA ................................................................................................................. 54
8 PRILOGE ........................................................................................................................ 56
8.1 Priloga 1, primer: Analitski izvid – mikrobiološka določitev ....................................... 56
8.2 Priloga 2, primer: Analitski izvid – kemijska določitev ............................................... 57
8.3 Priloga 3, primer: Izpis programa pranja – predhodni program ................................. 58
8.4 Priloga 4, primer: Izpis programa pranja – optimiziran program ................................... 59
9 ŽIVLJENJEPIS ............................................................................................................... 60
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 10
SEZNAM SLIK
Slika 2-1: Amoksicilin: 6-[2-amino-2-(p-hidroksifenil)acetamido]3,3-dimetil-7-okso-4-tia-1-aza-
biciklo-[3.2.0]heptan-2-karboksilna kislina ........................................................................................ 20
Slika 2-2: Klavulanska kislina: (2R,5R)-3-[(Z)-2-hidroksietiliden]-7-okso-4-oksa-1-
azabiciklo[3.2.0]heptan-2-karboksilna kislina ................................................................................... 21
Slika 3-1: Kontejner - vsebnik ............................................................................................................. 23
Slika 3-2: Transport kontejnerja .......................................................................................................... 24
Slika 3-3: Notranje šobe ....................................................................................................................... 25
Slika 3-4: Zunanje šobe ....................................................................................................................... 25
Slika 3-5: Namestitev kontejnerja v CWT. ......................................................................................... 27
Slika 3-6: Upravljanje s pomivalnim strojem ..................................................................................... 28
Slika 3-7: Izpustna loputa..................................................................................................................... 29
Slika 3-8: Zgornji pokrov na kontejnerju ............................................................................................ 29
Slika 3-9: Fishbone diagram - optmizacija strojnega pranja .......................................................... 30
Slika 3-10: Vsebnik - kontejner ........................................................................................................... 32
Slika 3-11: Notranjost kontejnerja....................................................................................................... 33
Slika 3-12: Mesta vzorčenja ................................................................................................................ 33
Slika 4-1: Bris za kemijsko metodo .................................................................................................... 34
Slika 4-2: Bris za mikrobiološko metodo ........................................................................................... 35
Slika 4-3: Spreminjanje temperature v posameznih fazah pranja ................................................. 38
Slika 4-4: Spreminjanje časa v posameznih fazah pranja .............................................................. 39
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 11
SEZNAM TABEL
Tabela 4-1: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja I.testiranje ............................................... 36
Tabela 4-2: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja II.testiranje .............................................. 37
Tabela 4-3: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja III.testiranje ............................................. 37
Tabela 4-4: Optimiran program pranja za oralno suspenzijo ......................................................... 37
Tabela 4-5: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja po posameznih fazah ........................... 38
Tabela 4-6: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (obstoječi program pranja
T/90 °C) .................................................................................................................................................. 40
Tabela 4-7: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C) –
preliminarno testiranje I.. ...................................................................................................................... 40
Tabela 4-8: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C) –
preliminarno testiranje II....................................................................................................................... 41
Tabela 4-9: Rezultati kemijskega mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C), krajši
čas pranja in sušenja (I. ponovitev) .................................................................................................... 41
Tabela 4-10: Rezultati kemijskega mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C), krajši
čas pranja in sušenja (II. ponovitev) ................................................................................................... 42
Tabela 4-11: Rezultati kemijskega mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C), krajši
čas pranja in sušenja (III. ponovitev) ................................................................................................. 42
Tabela 4-12: Rezultati kemijskega mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C), krajši
čas pranja in sušenja (IV. ponovitev) ................................................................................................. 43
Tabela 4-13: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/30°C),
krajši čas pranja in sušenja ................................................................................................................. 43
Tabela 4-14: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C),
krajši čas pranja in sušenja za peroralno suspenzijo ...................................................................... 44
Tabela 4-15: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C),
krajši čas pranja in sušenja, prvič ....................................................................................................... 45
Tabela 4-16: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C),
krajši čas pranja in sušenja, drugič .................................................................................................... 45
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 12
Tabela 4-17: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C),
krajši čas pranja in sušenja, tretjič ...................................................................................................... 46
Tabela 4-18: Količinski izračun porabe medijev glede na čas strojnega pranja vsebnika ......... 47
Tabela 4-19: Količinski izračun porabe medijev glede na posamezne faze strojnega pranja
vsebnika.................................................................................................................................................. 47
Tabela 4-20: Čas obratovanja pomivalnega stroja v enem dnevu ................................................ 48
Tabela 4-21: Poraba in prihranek energije na letnem nivoju .......................................................... 48
Tabela 4-22: Prikaz porabe in prihranek električne energije v € glede na ceno industrijske
kWh na letnem nivoju ........................................................................................................................... 48
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 13
UPORABLJENI SIMBOLI
V prostornina -volumen L
A površina m²
p tlak bar
T temperatura ºC
tmax maksimalni čas min
h ura
t čas sek, min
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 14
UPORABLJENE KRATICE
CGMP Curent Good Manufacturing Practice - Dobra proizvodna praksa
DPP Dobra proizvodna praksa
EMEA Evropska agencija za zdravila (European Medicines Agency)
FDA Agencija za hrano in zdravila (Food and Drug Administration)
WHO Svetovna zdravstvena organizacija (World Health Organization)
CWT Pomivalni stroj – Der Container das Waschen und Trocknen
PPI Proizvodnja penicilinskih izdelkov
SP Splošni postopek
Št. Številka
KKL Kalijev klavulanat
o.s. oralna suspenzija
max maksimum
min minimum
tbl tableta
pmd pod mejo zaznavnosti
notr.obri. notranje obrizgavanje
zun.obri. zunanje obrizgavanje
demi demineralizirano
notr. notranje
zun. zunanje
ppm parts per million
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 15
1 UVOD IN NAMEN DELA
1.1 Proizvodnja izdelkov v farmaciji
Zdravila so izdelki posebnega pomena, zato želi družba zagotoviti varna, kakovostna in učinkovita zdravila. Farmacevtska industrija sodi zaradi tega med najbolj regulirane industrijske panoge. Regulatorni organi so farmacevtski industriji v okviru registracij zdravil postavili stroga pravila v razvoju, proizvodnji in kontroli zdravil. Ta pravila za farmacevtsko industrijo so sicer upravičena zaradi posebnega statusa, ki ga imajo zdravila, vendar pa lahko imajo tudi neželene učinke, predvsem na področju optimizacij, s katerimi lahko znižamo stroške in povečamo produktivnost. Ta pravila so se v zadnjih letih nekoliko omilila v smislu, da z optimizacijami izboljšamo delovni proces, kakovost zdravila pa ostaja nespremenjena [1].
Farmacevtska industrija se mora vedno odzvati na regulatorne in tržne razmere, ki jih pogojujejo spremembe na podlagi regulatornih oblasti: (FDA, EMEA, WHO,…). Regulatorna pravila se morajo upoštevati pri uvajanju novih tehnologij osnovanih na obvladovanju tveganj na eni strani, na drugi strani pa so prisotni konkurenčni pritiski v generični industriji, ki zahtevajo strogo obvladovanje stroškov.
1.2 Proizvodnja penicilinskih izdelkov in značilnosti penicilinov
Za izdelavo penicilinskih izdelkov je potrebna namenska oprema. Razlogi za izbor namenske opreme pa so odvisni od lastnosti učinkovine. Namenska oprema se uporablja predvsem za izdelke, ki so slabo topni in se težko čistijo, ter za izdelke z visokim varnostnim tveganjem, kot so penicilinski izdelki. V proizvodnji farmacevtskih izdelkov s penicilinskimi antibiotiki obstaja večja nevarnost za paciente zaradi navzkrižne kontaminacije z ostalimi farmacevtskimi izdelki, ki niso penicilinske narave. Penicilinski izdelki namreč spadajo v skupino izdelkov z visokim varnostnim tveganjem zaradi svoje alergogenosti.
Penicilini spadajo v skupino -laktamskih antibiotikov in so šibke organske kisline. Pri zdravljenju se uporabljajo v obliki alkalijskih soli. Delujejo na sestavino mikroorganizma, ki je sesalci nimamo in blokirajo sintezo celične stene. Penicilini delujejo baktericidno na bakterije, ki so v fazi razmnoževanja, medtem ko na bakterije v stanju mirovanja nimajo vpliva [6].
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 16
1.3 Alergogenost penicilinskih izdelkov in odpornost bakterij na
antibiotike
Penicilini najpogosteje povzročajo alergične reakcije. Dokazano je, da kar 50% alergij povzročajo ravno penicilinska zdravila. Alergije nastopijo v 0,7 do 4% zdravljenj, možne so tudi komplikacije v obliki anafilaktičnega šoka. Le te so na srečo redkejše, in sicer od 0,004% do 0,04%. Ocenjujejo, da na svetu letno umre okoli 300 bolnikov zaradi alergijskih reakcij.
Alergijsko delovanje penicilinov pripisujejo penicilojski kislini, ki nastane ob odprtju -laktamskega obroča. Ta reagira s proteini in tako spodbudi imunski sistem za razvoj alergične reakcije [6, 21, 26].
Odpornost bakterij na β-laktamske antibiotike temelji na inaktivaciji -laktamaz, ki izničijo učinek antibiotikov. Odpornost bakterij zaradi beta laktamaz je pridobljena, pojavi se samo pri nekaterih sevih znotraj vrste zaradi mutacije ali prenosa nove genetske informacije za sintezo encimov. Potencialni vzroki za pridobljeno odpornost bakterij so pretirana poraba antibiotikov in nepravilni odmerki [6].
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 17
2 TEORETIČNI DEL
2.1 Čiščenje proizvodne opreme v farmacevtskem obratu
Agencija za hrano in zdravila (FDA) je leta 1978 prvič objavila načela dobre proizvodne
prakse. Pred tem se je čiščenje proizvodne opreme obravnavalo kot delovna operacija, ki se
je izvajala konec dneva, zanjo pa so bili zadolženi delavci z najmanj delovnimi izkušnjami.
Postopki čiščenja niso bili nadzorovani, pogosto slabo predpisani in delavcem tudi
nerazumljivi. Postopek čiščenja je bil običajno opisan dokaj preprosto, npr: »operi s čistilom«.
V primeru, da oprema ni bila čista, se je pred ponovno uporabo ponovno očistila. Čiščenje ni
bilo nadzorovani proces. Zaradi tega je pogosto prihajalo do navzkrižne kontaminacije
izdelkov, ki so se izdelovali na večnamenski proizvodni opremi. Regulatorne oblasti so zaradi
tega pričele izdajati priporočila za čiščenje proizvodne opreme in za validacijo predpisanih
čistilnih postopkov. Čiščenje proizvodne opreme je tako postalo regulirano in nadzorovano.
Čiščenje opreme še vedno ostaja del razvoja farmacevtskega postopka, s tem pa se vključuje
tudi v sistem zagotavljanja kakovosti, varnosti in učinkovitosti farmacevtskih izdelkov.
Čiščenje je proces odstranjevanja vizualnih nečistoč ter kemijskih in mikrobioloških
onesnaževalcev (kontaminantov) s površine proizvodne opreme. S tem tudi onemogočimo
možnost kontaminacije naslednjega izdelka pri nadaljnji uporabi opreme.
Dobra proizvodna praksa zahteva, da mora biti oprema očiščena tako, da je zagotovljena
kakovost, varnost in učinkovitost naslednje serije, ki se uporablja v isti opremi [8, 9, 19, 22].
2.1.1 Postopki čiščenja opreme in metode čiščenja
Čiščenje opreme lahko izvajamo:
- ročno,
- pol - avtomatizirano,
- avtomatizirano - strojno čiščenje.
Glede na kontaminiranost uporabljene opreme lahko izberemo različne metode čiščenja, in sicer mehansko čiščenje, kemijsko čiščenje ali termično čiščenje.
Čiščenje opreme se izvaja po predpisanem čistilnem postopku, kjer je podrobno opisan postopek čiščenja. Izvajalci, ki izvajajo čiščenje, morajo biti pred tem ustrezno izobraženi.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 18
2.1.2 Ocena tveganja – analiza rizika čistilnega postopka
Pri določitvi obsega čiščenja moramo izvesti oceno tveganja čistilnega postopka (ang. risk assessment). Kriteriji, ki jih moramo upoštevati, so naslednji [14]:
topnost oziroma netopnost učinkovin ter pomožnih snovi,
odmerek učinkovine oziroma njegova toksičnost,
stična ali nestična površina,
enonamenska ali večnamenska oprema,
kritična ali nekritična površina,
adsorpcija na površini opreme,
sterilna ali nesterilna farmacevtska oblika,
enoserijska ali večserijska proizvodnja,
kampanjska proizvodnja,
oprema kot samostojna enota ali kompleksna linija,
primarna ali sekundarna vloga opreme,
trda, tekoča, poltrdna farmacevtska oblika,
nizko ali visoko tveganje izdelka,
seriji izdelka z manjšim odmerkom sledi serija enakega izdelka z večjim odmerkom in obratno,
velikost serij in menjava izdelkov,
čas in pogoji stanja opreme, ki ni v uporabi,
intervali čiščenja,
uporaba ali neuporaba detergenta,
mikrobiološka kontaminacija,
uporaba ali neuporaba dezinfekcije,
varnostno tveganje za pacienta.
Čistilni postopek mora biti vedno natančno opredeljen in izvajan tako, da se preprečijo vsa tveganja, ki bi lahko vplivala na proizvodni proces ter na končnega uporabnika.
Glavni temelj DPP v farmacevtski proizvodnji je uporaba čiste opreme. FDA v svojih navodilih glede čiščenja opreme za farmacevtsko industrijo navaja, da mora biti oprema čista in redno vzdrževana.
Na osnovi tega se je začela uvajati validacija čiščenja. Validacija čiščenja je dokumentiran proces, ki zagotavlja, da je izbrani in potrjeni čistilni postopek ustrezen in zagotavlja opremo čisto ter primerno za uporabo v proizvodnji. Z validiranim procesom čiščenja tudi preprečimo kemijsko navzkrižno kontaminacijo ter zagotovimo predpisano stopnjo mikrobiološke čistosti opreme [22].
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 19
2.1.3 Zahteve regulatornih organov pri čiščenju namenske opreme
Za alergene farmacevtske izdelke, kamor sodijo tudi penicilini, mora biti čiščenje opreme in vzorčenje po čiščenju izvedeno zelo natančno. Za analizo določanja zaostankov moramo izbrati najbolj občutljivo analitsko metodo, da preprečimo kontaminacijo ostalih farmacevtskih izdelkov, če seveda uporabljamo enako opremo za več izdelkov. Veliko lažje je, če se za določene farmacevtske proizvode uporablja samo namenska oprema. Čiščenje namenske opreme mora biti prav tako natančno in učinkovito, kot se zahteva za večnamensko proizvodnjo, obseg validacije čiščenja in kriteriji sprejemljivih zaostankov pa so za namensko opremo manj strogi kot za večnamensko, saj se izdelujejo izdelki z enako učinkovino. Tako za potrditev čistosti namenske opreme zadostuje kriterij vizualno čisto [14, 19]. Do leta 1992 se je v splošnem uporabljalo zelo veliko pristopov določanja neizogibnih količin zaostankov. Glede na nadaljnje študije pa se od leta 1993 [5, 14, 22] za določanje neizogibnih količin zaostankov uporabljajo predvsem naslednji kriteriji:
0,1 % dnevnega terapevtskega odmerka v naslednjem izdelku,
ne več kot 10 ppm v naslednjem izdelku,
ni vidnih zaostankov, pri čemer se upošteva kriterij 100 μg/bris [5]. Kriterij »vizualno čisto« zadostuje tudi za potrditev čistosti v proizvodnji aktivne učinkovine, ker je oprema namenska. V primeru visoke toksičnosti aktivne učinkovine je sprejemljiv kriterij »ne več kot 10 ppm« v naslednjem izdelku [15].
Kriterij vizualno čisto pomeni, da na proizvodni opremi ni vidnih zaostankov predhodnega
izdelka. Študije so pokazale, da je mogoče zaostanke izdelka na opremi opaziti v
koncentracijah od 1,0 – 4,0 µg/cm². Za veliko sestavin farmacevtskih izdelkov, ki jih
kategorizirajo kot netoksične, je to primeren kriterij čistosti opreme in lahko strategijo
vizualnega kriterija uporabimo tudi pri določanju mej zaostankov na namenski opremi [5, 22].
a) Ameriška zakonodaja: FDA
V smernicah Agencije za hrano in zdravila FDA glede čiščenja se navaja, da pri čiščenju med
serijami istega izdelka zadostuje kriterij vizualno čista oprema.
Smernice navajajo, da morajo biti kriteriji za določevanje količine ostankov predhodnega
izdelka osnovani na poznavanju vstopajočih materialov dokazljivi in znanstveno podprti,
penicilinska proizvodnja pa naj bi bila fizično ločena od proizvodnje nepenicilinskih izdelkov
zaradi visokega tveganja za paciente [22].
b) Evropska zakonodaja
Evropska komisija jasno definira pričakovanja glede validacije čiščenja, vendar pa glede validacije čiščenja med serijami istega izdelka ne omenja posebnih zahtev, zahteva pa uporabo ocene rizika za validacijo čiščenja ter validacijo čiščenja površin opreme, ki pridejo v stik z izdelkom [4].
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 20
c) Interne zahteve
Med interne zahteve sodi uporaba ocene rizika za določitev obsega validacije čiščenja. Pri validaciji namenske opreme se lahko validacija čiščenja reducira na odsotnost detergentov in mikrobiološko kontaminacijo. Oprema mora zadostiti kriteriju »vizualno čisto«. Na osnovi analize rizika je potrebno določiti intervale čiščenja, da se prepreči nabiranje zaostanka izdelka ali njegovih razpadnih produktov na opremi [14].
Evropska in ameriška zakonodaja – (EMEA in FDA) v svojih regulatornih zahtevah glede čiščenja proizvodne opreme v farmacevtski industriji priporočata, da se uporablja ocena rizika glede na čistilni postopek, ki je predpisan za posamezno strojno opremo [25].
2.2 Čiščenje proizvodne opreme v namenskem penicilinskem obratu
V namenskem penicilinskem obratu, ki ga obravnavamo, se izdelujejo izdelki, ki vsebujejo dve aktivni učinkovini:
- penicilinski antibiotik amoksicilin, - inhibitor beta laktamaz, to je klavulanska kislina v obliki kalijevega klavulanata - KKL.
AMOKSICILIN
Je širokospektralni penicilinski antibiotik in deluje baktericidno. Veže se na bakterijske beljakovine, ki vežejo penicilin in tako zavira nastajanje sten bakterijskih celic. Amoksicilin razgrajuje beta laktamaza - penicilaza, zato mu dodajajo klavulansko kislino, ki ga ščiti pred razgradnjo [3].
Slika 2-1: Amoksicilin: 6-[2-amino-2-(p-hidroksifenil) acetamido] 3,3-dimetil-7-okso-4-tia-1-aza-
biciklo-[3.2.0] heptan-2-karboksilna kislina
KLAVULANSKA KISLINA
Klavulanska kislina je ireverzibilni inhibitor beta laktamaz, encimov, ki jih proizvajajo bakterije. Kalijev klavulanat učinkuje šibko protibakterijsko in ne vpliva na mehanizem delovanja amoksicilina [3].
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 21
Slika 2-2: Klavulanska kislina: (2R,5R)-3-[(Z)-2-hidroksietiliden]-7-okso-4-oksa-1-azabiciklo[3.2.0]
heptan-2-karboksilna kislina
Za čiščenje opreme – v našem primeru strojno pranje vsebnika (kontejnerja) v namenski proizvodnji penicilinskih izdelkov velja naslednje [20]:
gre za namensko opremo,
za čiščenje stičnih površin se uporablja samo voda brez detergenta,
tehnologija izdelave je za izdelke v osnovi enaka, gre za suho tehnologijo priprave izdelkov, ki poteka pod kontroliranimi pogoji (temperatura okolja do 25ºC in relativna vlaga do 30%),
oprema, ki se čisti, je iz nerjavečega materiala,
površine so gladke in enostavne za čiščenje.
Za določitev neizogibnih količin zaostankov po čiščenju opreme so upoštevani naslednji kriteriji [5]:
kriterij 0,1 % dnevnega terapevtskega odmerka v naslednjem izdelku,
kriterij 10 ppm,
kriterij 100 µg/25 cm².
Sprejemljivo količino zaostankov po čiščenju opreme po predpisanem postopku čiščenja predstavlja najmanjša količina ostanka, ki je dobljena z enim od navedenih zgornjih kriterijev.
Iz navedenih stališč je namen diplomske naloge:
Izvesti optimizacijo - spremembo procesa strojnega pranja opreme – na kontejnerju kot
specifični opremi v produkciji penicilinskih izdelkov, ki je najpogosteje v neposrednem
stiku z izdelkom.
Potrditi in validirati optimiziran - spremenjen program strojnega pranja z ustreznimi
rezultati po kemijski in mikrobiološki metodi določevanja najmanjše možne količine
zaostanka amoksicilina in odsotnosti mikroorganizmov na izdelku z najvišjo možno
količino aktivne učinkovine (amoksicilin trihidratom), in sicer za granulat za 1000 mg
tablete in za oralno suspenzijo 600/42,9 mg.
Oceniti prihranek časa pranja in energije zaradi spremenjenega programa strojnega
pranja opreme.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 22
3 MATERIALI IN METODE DELA
3.1 Materiali
3.1.1 Izdelki
granulat za tablete 1000 mg:
- amoksicilin trihidrat - kalijev klavulanat - pomožne snovi (avicel, aerosil, poliplasdon, acdisol, magnezijev stearat)
zmes za peroralno suspenzijo 600/42,9 mg:
- amoksicilin trihidrat - kalijev klavulanat - pomožne snovi (avicel, aerosil, siloid, manitol, citronska kislina, natrijev citrat, gumi ksantan, natrijev saharinat, arome)
3.1.2 Kontejner - vsebnik
Vsebnik – kontejner (slika 3 - 1), je izdelan iz nerjavečega jekla razreda AISI 316 in je v
proizvodnji penicilinskih izdelkov ena izmed najbolj specifičnih oprem, ki je največkrat v
neposrednem stiku z izdelkom. S tega stališča je tudi največkrat uporabljena oprema v
obratovalnem času, saj se tudi največkrat čisti oziroma strojno opere v pomivalnem stroju.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 23
Slika 3-1: Kontejner (vsebnik)
3.1.3 Pomivalni stroj - CWT
Pomivalni stroj - CWT je namenjen za pomivanje in sušenje kontejnerjev in ostale večje nerjaveče opreme [13]. Izbira programa pranja je odvisna od vrste opreme in stopnje umazanosti. Rezervoarji in celotna komora so toplotno izolirani, stroj je izdelan iz nerjavečih materialov. Pomivalni stroj omogoča pranje v naslednjih fazah:
- predpomivanje, - pomivanje, - izpiranje s pitno vodo, - izpiranje z demineralizirano vodo, - izpihovanje in - sušenje.
Osnovni shematični prikaz transporta kontejnerja v pomivalni stroj in pranje sta prikazana na sliki 3 - 2.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 24
Shema transporta kontejnerja pri strojnem pranju:
Slika 3-2: Transport kontejnerja
Predpomivanje Za predpomivanje se uporablja demineralizirana voda, ki je bila uporabljena za zadnje izpiranje z demineralizirano vodo in sveža pitna voda, s katero se je dopolnil rezervoar predpomivanja. V rezervoarju je vgrajen parni grelec tako, da se lahko izbira med hladnim in toplim predpomivanjem. Pri kontejnerjih se uporablja notranje vbrizgavanje. Pnevmatski cilinder potisne vrtljivo šobo (360 ºC), (slika 3 - 3), v notranjosti kontejnerja. Količina vode v rezervoarju je 400 L, temperatura vode pa je nastavljiva do maksimalno 90 ºC.
POMIVALNI
STROJ
UMAZAN
KONTEJNER
POMIVALNI STROJ ČISTI KONTEJNER
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 25
Slika 3-3: Notranje šobe
Pomivanje Za pomivanje se uporablja ogreta voda v pomivalnem rezervoarju. Voda se ogreva s parnim grelcem, temperatura je nastavljiva do maksimalno 90 ºC. Zunanje vbrizgavanje se izvaja najprej s šobami nameščenimi na šobnem sistemu (slika 3 - 4). Notranje vbrizgavanje pa se izvaja z vrtljivo šobo (slika 3 - 3), podobno kot pri predpomivanju.
Slika 3-4: Zunanje šobe
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 26
Izpiranje Faza izpiranja se izvaja enako kot faza predpomivanja, le da se tu uporabi čista pitna voda.
Izpiranje z demineralizirano vodo Za izpiranje se uporablja demineralizirana voda iz internega omrežja. Demineralizirana voda se ogreje na želeno temperaturo pri prehodu skozi ploščni grelnik. Najprej se izvaja zunanje vbrizgavanje, zatem pa še notranje, temperatura vode je nastavljiva do maksimalno 90 ºC.
Izpihovanje Na sobnem sistemu v komori stroja je tudi razvod komprimiranega zraka. Na tem razvodu so šobe, s katerimi se odpihne zaostala voda na vdolbinah in mrtvih kotih kontejnerja. Izpihovanje se izvaja posamično za vsako stran, šobe se gibljejo skupaj s šobnim sistemom. Čas izpihovanja je nastavljiv (od 20 do 999 sekund).
Sušenje Sušenje se izvaja z vpihovanjem ogretega zraka v notranjost kontejnerja. Ko se prične sušenje, ventilator sesa zrak iz strojnice skozi filter in ga potiska skozi parni grelec, nato pa pnevmatsko krmiljene lopute usmerja zrak v notranjost kontejnerja.
3.1.4 Delovanje pomivalnega stroja
a) Meritev prevodnosti uporabljene demineralizirane vode Na odtočnem cevovodu je v obvodu (»by passu«) vgrajeno tipalo prevodnosti uporabljene demineralizirane vode. Merjenje prevodnosti demineralizirane vode se izvaja med izpiranjem. Tipalo za merjenje prevodnosti je povezano z merilnikom prevodnosti, ki se nahaja v glavni elektro omari. Na ekranu merilnika se izpisuje vrednost prevodnosti vode, ki trenutno obliva tipalo. Limitna vrednost prevodnosti demineralizirane vode se nastavlja glede tehnološke zahteve uporabnika stroja, v našem primeru maksimalno 5 µS/cm [17]. Izpiranje poteka kontinuirano vse dotlej, da se doseže nastavljena prevodnost vode. Če pa se po določenem času ne doseže zahtevane prevodnosti, se alarmira napaka.
b) Pogon šobnega sistema Pogon šobnega sistema je izveden s polžnim gonilom in verižnim prenosom. Pogon je varovan proti preobremenitvi z mehansko sklopko. Po vsakokratni uporabi vrtljivih šob za notranje pomivanje in izpiranje se izvede izpiranje obeh šob z demineralizirano vodo.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 27
Instalacija za demineralizirano vodo se izpiha s čistim komprimiranim zrakom po vsakem zaključku pomivanja. Prav tako se lahko izprazni eden ali oba rezervoarja vode. Centrifugalni ventilator odsesa zrak iz strojnice med pripravo na pomivanje, iz komore pa, ko se prične vbrizgavanje. V času sušenja se odsesava zrak iz komore neprekinjeno, enako tudi pri odpiranju vrat.
c) Transport kontejnerja v komori Kontejner se postavi na dve vzporedni transportni progi s prosto vrtečimi valjčki. Pogon je zunaj komore (slika 3 - 6) na glavni gredi, za sklopko pa je nameščena merilna veriga z dvema magnetoma in senzorjem, kar omogoča, da se kontejner vedno pravilno postavi (pozicionira). Veriga s prijemali potisne kontejner do sredine komore. Po končanem programu se izhodna vrata odprejo, veriga s prijemali pa potisne kontejner na izhodno progo (slika 3 - 5).
a) Kapaciteta pomivalnega stroja
Kapaciteta pomivalnega stroja je odvisna od izbire programa in od opreme, ki se pere v pomivalnem stroju. Stroj je opremljen s štirimi nosilnimi okvirji, ki poleg kontejnerjev omogočajo tudi pranje druge opreme, kot so npr. palete, sodi različnih velikosti – 200 L, 100 L, 50 L.
Slika 3-5: Namestitev kontejnerja v CWT.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 28
Slika 3-6: Upravljanje s pomivalnim strojem
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 29
3.2 Metode
3.2.1 Strojno pranje kontejnerja v CWT
Priprava vsebnika za pranje [12]
- pred pranjem kontejnerja v stroju CWT se odstrani izpustna loputa (slika 3 - 7) in odpre zgornji pokrov na kontejnerju (slika 3 - 8);
- kontejner se z viličarjem postavi na progo pralnega stroja. Vodila na progi zagotavljajo zdrs kontejnerja pri spuščanju v pravilno lego. Kontejner mora stati na progi v območju označb na progi;
- izbran program omogoča pričetek pranja;
- v času strojnega pranja kontejnerja poteka ročno čiščenje izpustne lopute (slika 3 - 7).
Slika 3-7: Izpustna loputa
Slika 3-8: Zgornji pokrov na kontejnerju
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 30
3.3 Analizne metode
a) Analiza rizika
Na osnovi znanih dejstev, ki so prikazana v diagramu vzrokov in posledic (»fishbone« diagramu), (slika 3 - 9), [27], smo ocenili možnost optimizacije strojnega pranja. Glede na opremo (gladka površina), material (nerjaveči), proces (namenska proizvodnja, večfazno pranje pri visokih tlakih) in učinkovino ter njeno topnost v vodi (amoksicilin je v vodi topen, vendar težje od kalijevega klavulanata, ki je v vodi lahko topen in razpade) [9, 10], sprememba programa ni kritična. Na osnovi tega lahko optimiziramo strojno pranje opreme - kontejnerja, kot najbolj pogosto uporabljeno opremo v produkciji penicilinskih izdelkov.
Oprema Proces
Pranje pri visokih tlakih s fazami:
Gladka površina: Penicilinska proizvodnja: - predpomivanje, - ni mrtvih kotov - namenska proizvodnja - pomivanje, - ustrezen izgled - dvojno izpiranje
Nerjaveči material: Topnost v vodi: Ni zaostanka zmesi:
- enostavno čiščenje - amoksicilin topen, - mehansko - KKL lahko topen odstranjevanje ostankov in razpade s spiranjem
Material Učinkovina
Slika 3-9: »Fishbone« diagram – optimizacija strojnega pranja
Optimizacija
strojnega pranja
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 31
b) Kemijska metoda
V sklopu kemijske metode smo se odločili za določitev minimalnega zaostanka aktivne
učinkovine na opremi, in sicer amoksicilin trihidrata, ki se v vodi raztaplja, na opremi pa ostanejo
njegove sledi.
Določitev sledov amoksicilina se je izvajala v analitskih laboratorijih Leka po validirani analitski
metodi [11].
Sledi amoksicilina v brisih smo določevali s tankoplastno kromatografijo (TLC), ki se uporablja
kot limitni test. Kot topilo za jemanje brisov smo uporabili demineralizirano vodo. Pri podajanju
rezultatov se upošteva umeritvena krivulja. Če je ocenjena koncentracija vzorca manjša od
0,1 μg/bris, se poda rezultat opisno: pod mejo zaznavnosti (LOD). Če je ocenjena koncentracija
vzorca med 0,1 μg in 0,7 μg se rezultat poda kot realna vrednost amoksicilina v μg z
upoštevanjem faktorja izkoristka, ki je 1,3.
Amoksicilin je po videzu bel kristalitičen prašek, ki je topen v vodi.
Topnost amoksicilina v vodi pri 25 ºC je 4,0 mg/mL [23].
Za določitev minimalnega zaostanka kalijevega klavulanata se nismo odločili, saj je v vodi
neobstojen [2].
c) Mikrobiološka metoda
V sklopu mikrobiološke metode smo določevali prisotnosti celokupnega števila mikroorganizmov
in patogenih mikroorganizmov na opremi. Mikrobiološka določitev se je izvajala v analitskih
laboratorijih, ki so potrjeni iz strani Leka kot ustrezni za izvajanje analiz.
d) Organoleptični pregled opreme
Organoleptični pregled oziroma vizualno kontrolo čistosti notranjosti kontejnerja smo izvajali po
vsakem pranju v sklopu testiranja in vzorčenja površin na kontejnerju.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 32
3.4 Mesta vzorčenja za kemijsko, mikrobiološko in organoleptično metodo
1. notranja površina zgornjega pokrova
2. notranja površina kontejnerja - levo
3. notranja stran stropa kontejnerja
4. notranja površina kontejnerja - desno
5. spodnja odprtina kontejnerja - levo
6. spodnja odprtina kontejnerja – desno
Mesta vzorčenja na kontejnerju (slika 3 - 10) kot specifični opremi v proizvodnji penicilinskih izdelkov prikazujeta sliki 3 - 11 in 3 - 12.
Slika 3-10: Vsebnik - kontejner
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 33
Slika 3-11: Notranjost kontejnerja
Slika 3-12: Mesta vzorčenja
Notranja površina levo = 2 Notranja površina desno = 4
Spodnja odprtina levo = 5 Spodnja odprtina desno = 6
Notranja stran stropa = 3
Notranja površina
zgornjega pokrova =1
Notranjost kontejnerja
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 34
4 REZULTATI
Rezultati procesa strojnega pranja kontejnerja po kemijski, mikrobiološki in organoleptični -
vizualni metodi so bili ovrednoteni po uporabi kontejnerja z izdelkom z najvišjo možno
vsebnostjo aktivne učinkovine (amoksicilin trihidrat):
- v granulatu za 1000 mg tablete,
- peroralni suspenziji 600/42,9 mg.
4.1 Vzorčenje stičnih površin kontejnerja:
- po strojnem pranju kontejnerja smo za dokazovanje ustreznosti pranja stična mesta vzorčili z
brisi:
za kemijsko metodo:
- bris smo omočili z demineralizirano vodo in prebrisali površino v velikosti 25 cm² na določenih
odvzemnih mestih (slika 4 - 1).
Slika 4-1: Bris za kemijsko metodo
za mikrobiološko metodo :
- bris smo omočili s fiziološko raztopino in prebrisali površino velikosti 25 cm² na določenih
odvzemnih mestih (slika 4 - 2).
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 35
Slika 4-2: Bris za mikrobiološko metodo
za organoleptično metodo oziroma vizualni kriterij čistosti:
- vizualno kontrolo čistosti notranjosti kontejnerja smo izvajali vizualno (oprema je morala biti
povsem čista).
4.2 Kriterij kemijske, mikrobiološke in vizualne metode
Pri analizah brisov smo upoštevali naslednje kriterije:
Kemijska metoda:
a) Zaostanek aktivne učinkovine - Amoksicilin trihidrat - pod 100 g/bris.
Mikrobiološka metoda:
a) Celokupno število mikroorganizmov - do 50/bris.
b) Patogeni mikroorganizmi – odsotni.
Organoleptična metoda - vizualni kriterij čistosti:
a) Čistost kontejnerja potrjena vizualno.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 36
4.3 Plan in izvedba optimizacije strojnega pranja kontejnerja
Optimizacija strojnega pranja kontejnerja je obsegala več testiranj, skozi katere smo na podlagi kemijske, mikrobiološke in organoleptične metode določili optimalno pranje. Osnova za optimizacijo strojnega pranja je bila najprej analiza rizika, ki smo jo izdelali na podlagi »fishbone« diagrama (slika 3 - 9) in je pokazala, da glede na opremo, material, proces in učinkovino, sprememba programa ni kritična. Na osnovi tega smo se odločili, da optimiziramo strojno pranje kontejnerja, kot najbolj pogosto uporabljeno opremo v produkciji penicilinskih izdelkov. Program strojnega pranja opreme je sestavljen iz več faz:
- predpomivanje (zunanje in notranje obrizgavanje), - pomivanje (zunanje in notranje obrizgavanje), - izpiranje s pitno vodo (zunanje in notranje obrizgavanje), - izpiranje z demineralizirano vodo (zunanje in notranje obrizgavanje), - sušenje (zunanje in notranje sušenje).
Po končanem strojnem pranju kontejnerja sledi faza ohlajanja, zato smo dodatno ovrednotili tudi fazo ohlajanja, ki je bila pred optimizacijo predpisana do 60 minut. S spremembo temperature v posameznih fazah pranja lahko skrajšamo čas ohlajanja do 10 minut, kar doprinese kar 50 minutni prihranek časa. Potrjevanje optimiziranega programa pranja je potekalo po pranju kontejnerja, ki je bil onesnažen z dvema različnima izdelkoma:
a) granulat za tablete 1000 mg, b) zmes za peroralno suspenzijo 600/42,9 mg.
a) Vsebnik - kontejner po pranju z najvišjo možno količino učinkovine: granulat za tablete (1000 mg):
I. testiranje – znižanje temperature v fazah pranja z vidika, da topnost aktivne učinkovine ni odvisna od T. Sistematični pregled testiranja je podan v tabeli 4 - 1.
Tabela 4-1: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja – I. testiranje
PREDPOMIVANJE
POMIVANJE
IZPIRANJE Z DEMINERALIZIRANO VODO
obstoječe 85 ºC 90 ºC 80 ºC
optimizacija 60 ºC 60 ºC 60 ºC
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 37
II. testiranje – krajši čas pranja in sušenja pri čemer smo upoštevali, da je T v fazah pranja ostala – 60 ºC, saj se je pokazala kot ustrezna v prvem testiranju, krajšanje časa pranja in sušenja pa smo spremenili iz vidika dodatne optimizacije pranja in sušenja ob nespremenjenih pogojih T sušenja. Sistematični pregled testiranja je podan v tabeli 4 - 2.
Tabela 4-2: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja – II. testiranje
čas predpomivanja
/s/
čas pomivanja
/s/
čas izpiranja s pitno vodo
/s/
čas izpiranja z demineralizirano
vodo /s/
čas sušenja /min/
notr. obri. zun. obri. not. obri. not. obri. zun.obri. zun. notr.
obstoječe 60 120 600 60 120 7 7
optimizacija 30 60 300 30 60 5 5
III. testiranje – dodatno znižanje temperature pranja na 30 ºC, iz vidika določitve robnih pogojev znižanja T, pri katerih bi bilo pranje še učinkovito; čas pranja in sušenja kot tudi pogoji sušenja, so ostali enaki kot pri izvedbi drugega testiranja. Sistematični pregled testiranja je podan v tabeli 4 - 3.
Tabela 4-3: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja – III. testiranje
predpomivanje
/ºC/
Pomivanje
/ºC/
izpiranje s pitno vodo
/ºC/
izpiranje z demineralizirano vodo
/ºC/
optimizacija 60 60 60 60
robni pogoji 30 30 30 30
b) Vsebnik - kontejner po pranju z najvišjo možno vsebnostjo učinkovine zmes za peroralne suspenzije (600/42,9 mg)
Pranje je bilo izvedeno po optimiziranem programu, ki se je v prvi fazi testiranja pokazalo kot ustrezno. Sistematični pregled testiranja je podan v tabeli 4 - 4. Tabela 4-4: Optimiziran program pranja za oralno suspenzijo
predpomivanje pomivanje izpiranje pitna voda
izpiranje demi voda
sušenje
T
/C/ t /s/
T
/C/ t /s/
T
/C/ t /s/
T
/C/ t /s/
t /min/
t /min/
not.obri. zun.
obri. notr. obri.
notr obri. zun. obri. zun.
not.
optimizacija 60 30 60 60 300 60 30 60 60 5 5
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 38
Po vsaki spremembi strojnega pranja je bilo izvedeno vzorčenje stičnih površin kontejnerja. Osnova
potrjevanja čistosti opreme je bila kemijska metoda določevanja najmanjše možne količine
zaostanka amoksicilin trihidrata in mikrobiološka metoda določevanja odsotnosti mikroorganizmov
ter vizualna očiščenost.
Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja po posameznih fazah je prikazano v tabeli 4 - 5.
Tabela 4-5: Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja po posameznih fazah
PREDPOMIVANJE POMIVANJE IZPIRANJE pitna voda
IZPIRANJE demi voda
SUŠENJE
T
/C/ t /s/
T
/C/ t /s/
T
/C/ t /s/
T
/C/ t /s/
t /min/
t /min/
not.obri. zun.
obri. notr. obri.
notr.obri. zun. obri. zun.
not.
Obstoječi
program
85 60 90 120 600 60 60 80 120 7 7
Sprememba
I.
60 60 60 120 600 60 60 60 120 7 7
Sprememba
II.
60 30 60 60 300 60 30 60 60 5 5
Sprememba
III.
30 30 30 60 300 30 30 30 60 5 5
Spreminjanje strojnega pranja kontejnerja po posameznih fazah je prikazano tudi v grafični obliki.
Slika 4 – 3 prikazuje spreminjanje temperature v posameznih fazah pranja.
Slika 4-3: Spreminjanje temperature v posameznih fazah pranja
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 39
Slika 4 – 4 prikazuje spreminjanje časa v posameznih fazah pranja.
Slika 4-4: Spreminjanje časa v posameznih fazah pranja
Z rezultati kemijskega, mikrobiološkega in organoleptičnega testiranja smo ovrednotili optimalno
pranje. Rezultati testiranja, ki so bili izvedeni glede na spremembe strojnega pranja, so podani v
tabelah v nadaljevanju. Optimalen način strojnega pranja smo potrdili s štirimi ponovitvami pranja in
vzorčenja stičnih površin kontejnerja. Kljub temu, da so bili rezultati vzorčenja po pranju kontejnerja
pri T = 30 °C ustrezni, smo se odločili za spremembo programa pranja pri T = 60 °C. Pranje pri
T = 30 °C pa ostaja kot spodnja minimalna meja znižanja temperature, ki bi še lahko bila
sprejemljiva.
Z rezultati analiz v tabelah 4 - 6, 4 - 7, 4 - 8, 4 - 9, 4 - 10, 4 - 11, 4 - 12, 4 - 13 in 4 - 14, kjer so
zajeta posamezna testiranja in ponovitve, smo dokazali, da je oprema vizualno čista in kemijsko ter
mikrobiološko ustrezna za uporabo, optimiziran program pranja pa ustrezen.
Optimiziran program strojnega pranja kontejnerja smo potrdili z validacijo čiščenja, ki smo jo izvajali
po uporabi kontejnerja v vseh fazah tehnološkega procesa v sklopu izdelave ene serije na izdelku
granulata za tablete 1000 mg. Vzorčenje kontejnerja je bilo izvedeno po zaključenem pranju v
pomivalnem stroju trikrat zaporedoma in je poleg vzorčnih mest na kontejnerju vsebovalo tudi
vzorčenje izpustne lopute v točkah 4.,5. in 6. ki se čisti ročno.
Z rezultati analiz v tabelah 4 - 15, 4 - 16 in 4 - 17 smo dodatno potrdili, da je optimiziran program
pranja kontejnerja v pomivalnem stroju ustrezen.
Osnova optimizacije strojnega pranja je bil kriterij kemijske metode, po kateri se določuje zaostanek
amoksicilin trihidrata na opremi in znaša pod 100 μg na bris. Rezultati obstoječega programa
pranja (zaostanek amoksicilin trihidrata) so bili pod mejo zaznavnosti, kar je razvidno tudi v tabeli
4 - 6.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 40
a) Granulat za tablete 1000 mg
Rezultati obstoječega programa pranja
Tabela 4-6: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (obstoječ program pranja T/90°C)
Amok. film.ob.tbl.
1000 mg
kemijsko testiranje mikrobiološko
testiranje
vizualna
očiščenost
PREDPIS: manj kot 100g/bris do 50/bris. oprema vizualno čista
Rezultat Rezultat Rezultat
ŠT.
KONTEJNERJA:
Mesto
vzorčenja
USTREZNOST USTREZNOST USTREZNOST
Brez upoštevanja
faktorja izkoristka
/g/bris/
Z upoštevanjem
faktorja izkoristka
/g/bris/
Celokupno št.
mikroorganizmov/
bris
67010 1. LOD LOD Ø ustreza
2. LOD LOD Ø ustreza
3. LOD LOD Ø ustreza
4. LOD LOD Ø ustreza
5. LOD LOD Ø ustreza
6. LOD LOD Ø ustreza
V prvem preliminarnem testiranju, znižanje T v vseh fazah pranja, smo želeli preveriti zaostanek
amoksicilin trihidrata na stičnih površinah kontejnerja. Rezultati so bili ustrezni in pod 100 μg na
bris, kar je prikazano v tabeli 4 - 7. To pa je bilo tudi osnova za nadaljnja testiranja.
Rezultati po spremembi programa pranja I.:
Tabela 4-7: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C - preliminarno
testiranje I.)
Amok. film.ob.tbl.
1000 mg
kemijsko testiranje mikrobiološko
testiranje
vizualna
očiščenost
PREDPIS: manj kot 100 g/bris do 50/bris. oprema vizualno čista
Rezultat Rezultat Rezultat
ŠT.
KONTEJNERJA:
Mesto
vzorčenja
USTREZNOST USTREZNOST USTREZNOST
Brez upoštevanja
faktorja izkoristka
/g/bris/
Z upoštevanjem
faktorja izkoristka
/g/bris/
Celokupno št.
mikroorganizmov/
bris
67008 1. LOD LOD <10 ustreza
2. 12 16 <10 ustreza
3. 8 11 <10 ustreza
4. 20 27 <10 ustreza
5. 28 37 <10 ustreza
6. 20 27 <10 ustreza
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 41
Nadaljnja testiranja so pokazala, da je zaostanek amoksicilin trihidrata precej pod predpisano
vrednostjo 100 μg na bris, kar je razvidno tudi v tabeli 4 - 8, to pa nam je bila tudi osnova, da lahko
gremo v dodatno optimizacijo.
Rezultati po spremembi programa pranja I.:
Tabela 4-8: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C - preliminarno
testiranje II.)
Amok. film.ob.tbl.
1000 mg
kemijsko testiranje mikrobiološko
testiranje
vizualna
očiščenost
PREDPIS: manj kot 100g/bris do 50/bris. oprema vizualno čista
Rezultat Rezultat Rezultat
ŠT.
KONTEJNERJA:
Mesto
vzorčenja
USTREZNOST USTREZNOST USTREZNOST
Brez upoštevanja
faktorja izkoristka
/g/bris/
Z upoštevanjem
faktorja izkoristka
/g/bris/
Celokupno št.
mikroorganizmov/
bris
63813 1. 1,0 1,3 <10 ustreza
2. LOD LOD <10 ustreza
3. LOD LOD <10 ustreza
4. LOD LOD <10 ustreza
5. LOD LOD <10 ustreza
6. LOD LOD <10 ustreza
Dodatna optimizacija je obsegala skrajšanje časa pranja v vseh fazah ter dodatno še skrajšanje
časa sušenja. Rezultati dodatnih testiranj glede zaostanka amoksicilin trihidrata so bili ustrezni,
prav tako tudi rezultati mikrobiološke kontaminiranosti ter vizualne očiščenosti. Sledile so ponovitve
pranja in analiza brisov, rezultati so podani v tabelah 4 - 9, 4 - 10, 4 - 11 in 4 - 12.
Rezultati po spremembi programa pranja II.:
Tabela 4-9: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C), krajši čas
pranja in sušenja (I. ponovitev)
(I.ponovitev)
Amok. film.ob.tbl. 1000 mg
kemijsko testiranje mikrobiološko testiranje
vizualna očiščenost
PREDPIS: manj kot 100g/bris do 50/bris. oprema vizualno čista
Rezultat Rezultat Rezultat
ŠT. KONTEJNERJA:
Mesto vzorčenja
USTREZNOST USTREZNOST USTREZNOST
Brez upoštevanja faktorja izkoristka
/g/bris/
Z upoštevanjem faktorja izkoristka
/g/bris/
Celokupno št. mikroorganizmov/bris
55615 1. LOD LOD <10 ustreza
2. LOD LOD <10 ustreza
3. LOD LOD <10 ustreza
4. LOD LOD <10 ustreza
5. LOD LOD <10 ustreza
6. LOD LOD <10 ustreza
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 42
Rezultati po spremembi programa pranja II.:
Tabela 4-10: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C), krajši čas
pranja in sušenja (II. ponovitev)
(II.ponovitev)
Amok. film.ob.tbl. 1000 mg
kemijsko testiranje mikrobiološko testiranje
vizualna očiščenost
PREDPIS: manj kot 100 g/bris do 50/bris. oprema vizualno čista
Rezultat Rezultat Rezultat
ŠT.
KONTEJNERJA:
Mesto
vzorčenja
USTREZNOST USTREZNOST USTREZNOST
Brez upoštevanja
faktorja izkoristka
/g/bris/
Z upoštevanjem
faktorja izkoristka
/g/bris/
Celokupno št.
mikroorganizmov/
bris
67004 1. LOD LOD Ø ustreza
2. LOD LOD Ø ustreza
3. LOD LOD Ø ustreza
4. LOD LOD Ø ustreza
5. LOD LOD Ø ustreza
6. LOD LOD Ø ustreza
Rezultati po spremembi programa pranja II.:
Tabela 4-11: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C), krajši čas
pranja in sušenja (III. ponovitev)
(III.ponovitev)
Amok. film.ob.tbl. 1000 mg
kemijsko testiranje mikrobiološko testiranje
vizualna očiščenost
PREDPIS: manj kot 100g/bris do 50/bris. oprema vizualno čista
Rezultat Rezultat Rezultat
ŠT.
KONTEJNERJA:
Mesto
vzorčenja
USTREZNOST USTREZNOST USTREZNOST
Brez upoštevanja
faktorja izkoristka
/g/bris/
Z upoštevanjem
faktorja izkoristka
/g/bris/
Celokupno št.
mikroorganizmov/
bris
67004 1. LOD LOD Ø ustreza
2. LOD LOD Ø ustreza
3. LOD LOD Ø ustreza
4. LOD LOD Ø ustreza
5. LOD LOD Ø ustreza
6. LOD LOD Ø ustreza
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 43
Rezultati po spremembi programa pranja II.:
Tabela 4-12: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C), krajši čas
pranja in sušenja (IV. ponovitev)
(IV.ponovitev)
Amok. film.ob.tbl. 1000 mg
kemijsko testiranje mikrobiološko testiranje
vizualna očiščenost
PREDPIS: manj kot 100g/bris do 50/bris. oprema vizualno čista
Rezultat Rezultat Rezultat
ŠT.
KONTEJNERJA:
Mesto
vzorčenja
USTREZNOST USTREZNOST USTREZNOST
Brez upoštevanja
faktorja izkoristka
/g/bris/
Z upoštevanjem
faktorja izkoristka
/g/bris/
Celokupno št.
mikroorganizmov/
bris
00310
1. LOD LOD Ø ustreza
2. LOD LOD Ø ustreza
3. LOD LOD Ø ustreza
4. LOD LOD Ø ustreza
5. LOD LOD Ø ustreza
6. LOD LOD Ø ustreza
Dodatno smo ovrednotili tudi robne pogoje pranja pri T = 30ºC, čas pranja in sušenja pa smo pustili
enako kot v fazi spremembe program II., rezultati so podani v tabeli 4 - 13.
Rezultati po spremembi programa pranja III.:
Tabela 4-13: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/30°C), krajši čas
pranja in sušenja
Amok. film.ob.tbl. 1000 mg
kemijsko testiranje mikrobiološko testiranje
vizualna očiščenost
PREDPIS: manj kot 100g/bris do 50/bris. oprema vizualno čista
Rezultat Rezultat Rezultat
ŠT.
KONTEJNERJA:
Mesto
vzorčenja
USTREZNOST USTREZNOST USTREZNOST
Brez upoštevanja
faktorja izkoristka
/g/bris/
Z upoštevanjem
faktorja izkoristka
/g/bris/
Celokupno št.
mikroorganizmov/
bris
55574
1. LOD LOD Ø ustreza
2. LOD LOD Ø ustreza
3. LOD LOD Ø ustreza
4. LOD LOD Ø ustreza
5. LOD LOD Ø ustreza
6. LOD LOD Ø ustreza
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 44
b) Zmes za peroralno suspenzijo 600/42,8 mg
Optimiziran program pranja smo potrdili tudi na drugem izdelku z najvišjo možno količino aktivne
učinkovine (peroralna suspenzija). Rezultati zaostanka aktivne učinkovine so bili ustrezni, prav tako
so bili ustrezni tudi rezultati mikrobiološkega testiranja in vizualne očiščenosti, kar je prikazano v
tabeli 4 - 14.
Rezultati po spremembi programa pranja II.:
Tabela 4-14: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C), krajši čas
pranja in sušenja za peroralno suspenzijo
Peroralna suspenzija 600/42,9MG
kemijsko testiranje mikrobiološko testiranje
vizualna očiščenost
PREDPIS: manj kot 100 g/bris do 50/bris. oprema vizualno čista
Rezultat Rezultat Rezultat
ŠT.
KONTEJNERJA:
Mesto
vzorčenja
USTREZNOST USTREZNOST USTREZNOST
Brez upoštevanja
faktorja izkoristka
/g/bris/
Z upoštevanjem
faktorja izkoristka
/g/bris/
Celokupno št.
mikroorganizmov/
bris
67583
1. 2,0 2,7 Ø ustreza
2. 3,0 4,0 Ø ustreza
3. LOD LOD Ø ustreza
4. LOD LOD Ø ustreza
5. LOD LOD Ø ustreza
6. LOD LOD Ø ustreza
Rezultati po izvedeni validaciji čiščenja
Optimiziran program pranja smo dodatno potrdili z validacijo čiščenja kontejnerja in sicer po treh
zaporednih pranjih na izdelku granulat za tablete 1000 mg. Rezultati analiz so bili ustrezni in so
podani v tabelah 4 - 15, 4 - 16 in 4 - 17.
S tem je dobil čistilni postopek, ki predpisuje strojno čiščenje oziroma pranje kontejnerja v
pomivalnem stroju, status »validirano«
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 45
Tabela 4-15: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C), krajši čas
pranja in sušenja - prvič
Amok. film.ob.tbl. 1000 mg
kemijsko testiranje mikrobiološko testiranje
vizualna očiščenost
PREDPIS: manj kot 100g/bris do 50/bris. oprema vizualno čista
Rezultat Rezultat Rezultat
ŠT.
KONTEJNERJA:
Mesto
vzorčenja
USTREZNOST USTREZNOST USTREZNOST
Brez upoštevanja
faktorja izkoristka
/g/bris/
Z upoštevanjem
faktorja izkoristka
/g/bris/
Celokupno št.
mikroorganizmov/
bris
55616
1. 3 4,0 Ø ustreza
2. 2 2,7 Ø ustreza
3. LOD LOD Ø ustreza
4. 5 6,7 Ø ustreza
5. 2 2,7 Ø ustreza
6. 1 1,3 Ø ustreza
Tabela 4-16: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C), krajši čas
pranja in sušenja - drugič
Amok. film.ob.tbl. 1000 mg
kemijsko testiranje mikrobiološko testiranje
vizualna očiščenost
PREDPIS: manj kot 100g/bris do 50/bris. oprema vizualno čista
Rezultat Rezultat Rezultat
ŠT.
KONTEJNERJA:
Mesto
vzorčenja
USTREZNOST USTREZNOST USTREZNOST
Brez upoštevanja
faktorja izkoristka
/g/bris/
Z upoštevanjem
faktorja izkoristka
/g/bris/
Celokupno št.
mikroorganizmov/
bris
67005
1. 5 6,7 Ø ustreza
2. 2 2,7 Ø ustreza
3. LOD LOD Ø ustreza
4. 5 6,7 Ø ustreza
5. 3 4,0 Ø ustreza
6. 2 2,7 Ø ustreza
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 46
Tabela 4-17: Rezultati kemijskega in mikrobiološkega testiranja (program pranja T/60°C), krajši čas
pranja in sušenja - tretjič
Amok. film.ob.tbl. 1000 mg
kemijsko testiranje mikrobiološko testiranje
vizualna očiščenost
PREDPIS: manj kot 100g/bris do 50/bris. oprema vizualno čista
Rezultat Rezultat Rezultat
ŠT.
KONTEJNERJA:
Mesto
vzorčenja
USTREZNOST USTREZNOST USTREZNOST
Brez upoštevanja
faktorja izkoristka
/g/bris/
Z upoštevanjem
faktorja izkoristka
/g/bris/
Celokupno št.
mikroorganizmov/
bris
67585
1. 2 2,7 Ø ustreza
2. 2 2,7 Ø ustreza
3. 1 1,3 Ø ustreza
4. 3 4,0 Ø ustreza
5. 2 2,7 Ø ustreza
6. 1 1,3 Ø ustreza
Rezultati kemijskih in mikrobioloških analiz, ki smo jih izvajali v sklopu validacije čiščenja, so bili
ustrezni, prav tako tudi rezultati vizualne očiščenosti.
Z validacijo čiščenja smo potrdili ustreznost optimiziranega programa strojnega pranja.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 47
4.4 Ekonomska analiza
V sklopu diplomske naloge smo ovrednotili:
- krajši čas pranja in sušenja (iz 50 minut na 34 minut = 32% prihranek časa), brez upoštevanja takojšnje uporabe,
- prihranek energije zaradi pranja pri nižji temperaturi (iz 85 ºC pri predpomivanju, 90 ºC pri pomivanju ter izpiranju z demineralizirano vodo iz 80 ºC na 60 ºC),
- hitrejša uporaba kontejnerja (po pranju pri nižji temperaturi je možna takojšnja uporaba kontejnerja, saj je bilo potrebno po pranju pri temperaturi = 85 ºC oz. 90 ºC kontejner ohlajati do 60 minut).
V tabeli 4 - 18, je podan izračun porabe medijev glede na obstoječ in spremenjen program
pranja, v tabeli 4 - 19 pa količinski izračun porabe medijev glede na posamezne faze strojnega
pranja vsebnika [13].
Tabela 4-18: Količinski izračun porabe medijev glede na čas strojnega pranja vsebnika
Količinski izračun porabe medijev glede na čas strojnega pranja vsebnika
Pred spremembo Po optimizaciji
Para 1026 kg/h 855 kg/h 581 kg/h
Hladna pitna voda 500 L/h 417 L/h 283 L/h
Topla pitna voda 500 L/h 417 L/h 283 L/h
Demineralizirana voda 500 L/h 417 L/h 283 L/h
Poraba komprimiranega zraka
120 N /h 100 N /h 68 N /h
Električna energija 16 kW 13,3 kWh 9,1 kWh
Tabela 4-19: Količinski izračun porabe medijev glede na posamezne faze strojnega pranja
vsebnika
Količinski izračun porabe medijev glede na posamezne faze strojnega pranja vsebnika
Pred spremembo Po optimizaciji
Moč parnega grelca
Poraba elek.energije v kWh Poraba elek.energije v kWh
PREDPOMIVANJE 133 kW 2,79 kWh 1,17 kWh
POMIVANJE 133 kW 26,6 kWh 8,90 kWh
DEMI IZPIRANJE 562 kW 34,3 kWh 18,7 kWh
SUŠENJE 36 kW 4,2 kWh 3,0 kWh
SKUPAJ 67,9 kWh 31,8 kWh
V tabeli 4 - 20, 4 - 21 in 4 – 22 je prikazan čas obratovanja stroja v enem dnevu, poraba in
prihranek energije ter stroškov na letnem nivoju, prihranek na zaposlenega delavca, ki lahko
zaradi hitrejšega strojnega pranja, opravi več del tudi na drugih delovnih mestih.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 48
Tabela 4-20: Čas obratovanja pomivalnega stroja v enem dnevu
Čas obratovanja pomivalnega stroja v enem dnevu
1. IZMENA 2. IZMENA 3. IZMENA Prihranek časa Poraba v kWh
Pred spremembo 300 min 300 min 300 min 96 min na
izmeno 288
min/dan
669,6 kWh
Po optimizaciji
204 min 204 min 204 min 217,8 kWh
Tabela 4-21: Poraba in prihranek energije na letnem nivoju
Čas obratovanja pomivalnega stroja v enem letu
Število obratovalnih delovnih ur v letu
(220 dni)
Prihranek ur v enem letu Poraba v kWh
Pred spremembo
3300 ur 1065 ur
147.312
Po optimizaciji
2244 ur 47.916
Tabela 4-22: Prikaz porabe in prihranek električne energije v € glede na ceno industrijske kWh na
letnem nivoju
Čas obratovanja pomivalnega stroja v enem letu
Število obratovalnih delovnih dni v letu (220
dni)
Poraba v kWh
Razlika v kWh
STROŠKI (v €)
Pred spremembo
3300 ur 147.312 99.396
11.490,00
Po optimizaciji
2244 ur 47.916 - 3.737,00
Prihranek na zaposlenega v € na letnem nivoju zaradi hitrejšega strojnega pranja in opravljanja dela na drugih delovnih mestih
+ 9.375,00
SKUPAJ prihranek: = 17.128,00 €
Optimiziran program strojnega pranja kontejnerjev v pomivalnem stroju omogoča hitrejše
kroženje kontejnerjev v procesu proizvodnje. Namesto šestih kontejnerjev se lahko v eni izmeni
opere devet kontejnerjev, kar precej izboljša pretočnost opreme pri njeni kontinuirni uporabi. Z
obstoječo opremo je tako z optimiziranim programom pranja možno zadostiti kar 30%
povečanemu obsegu proizvodnje.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 49
5 RAZPRAVA
V okviru diplomske naloge smo v namenski proizvodnji penicilinskih izdelkov proučili optimizacijo strojnega pranja proizvodne opreme, natančneje vsebnika (kontejnerja). Pri tem smo upoštevali dejavnike, ki vplivajo na optimizacijo strojnega čiščenja kot so:
a) oprema
- vizualna očiščenost opreme, - odsotnost mikroorganizmov na opremi, kar določujemo z mikrobiološko metodo.
b) učinkovina
- nivo zaostanka aktivne učinkovine na opremi v skladu s predpisom, kar določujemo s kemijsko
metodo.
c) izdelek
- granulat za tablete – 1000 mg,
- zmes za peroralno suspenzijo - 600/42,9 mg.
a1) OPREMA
Ker gre za optimizacijo strojnega pranja, smo pri tem izbrali kontejner kot najpogosteje uporabljeno opremo v proizvodnji. Pri tem smo upoštevali:
- da je to namenska proizvodna oprema, - da se uporablja v fazah za izdelavo vseh izdelkov (granulata za tablete, zmesi za
peroralne suspenzije), - da ima največjo stično površino, ki pride v neposredni stik z izdelkom (64000 cm²), - da se najpogosteje čisti.
b1) UČINKOVINA
Penicilinski izdelki, ki so predmet diplomske naloge, vsebujejo amoksicilin trihidrat in kalijev klavulanat. Za aktivno učinkovino smo izbrali amoksicilin, ker je delež amoksicilina pri vseh izdelkih za 2 - 14 krat večji kot delež kalijevega klavulanata. Za optimizacijo strojnega pranja nam je bila osnova zaostanek aktivne učinkovine, to je amoksicilin trihidrata, ki se v vodi slabše topi in na opremi pušča sledi, medtem ko je kalijev klavulanat v vodi neobstojen. Pri tem smo upoštevali tudi dejstvo, da je pranje proces mehanskega odstranjevanja ostankov s spiranjem.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 50
c1) IZDELEK
Pri optimizaciji strojnega pranja kontejnerja smo upoštevali še dejstvo, da se kontejner uporablja za vse izdelke, pri tem pa smo izpostavili uporabo kontejnerja pri največji vsebnosti aktivne učinkovine v izdelku, zato je optimizacija strojnega pranja obsegala uporabo kontejnerja po uporabi :
- granulata za 1000 mg tablete z največjim deležem aktivne učinkovine - amoksicilin trihidrata (razmerje: amoksicilin/kalijev klavulanat = 7/1),
- zmesi za peroralne suspenzije z največjim deležem aktivne učinkovine – amoksicilin trihidrata - 600/42,9 mg (razmerje: amoksicilin/kalijev klavulanat = 14/1).
5.1 Sprememba programa strojnega pranja kontejnerja
Osnovna izhodišča za optimizacijo oziroma za spremembo programa strojnega pranja so bila:
- obe aktivni učinkovini (amoksicilin trihidrat in klavulanska kislina) sta topni v vodi, - pranje je mehanski proces odstranjevanja ostankov (spiranje površin), - proces pranja poteka pri visokih tlakih (p ≥ 3bare), - oprema, ki se uporablja v proizvodnji, je iz nerjavečega materiala in je predpisana za
farmacevtsko industrijo, - oprema, oprana po spremenjenem programu pranja, je ovrednotena z rezultati kemijske
in mikrobiološko metode za določevanje zaostanka aktivne učinkovine (amoksicilin trihidrata) ter s prisotnostjo oziroma odsotnostjo mikroorganizmov in vizualno očiščenostjo opreme.
Optimizacijo pranja smo izvedli v treh zaporednih korakih:
1. testiranje – znižanje temperature v fazah pranja (sprememba: predpomivanja, pomivanja, izpiranja z demineralizirano vodo).
2. testiranje – krajši čas pranja in sušenja (T v fazah pranja = 60 ºC, T sušenja pustili nespremenjeno =110 ºC)
(sprememba: predpomivanje - čas notranjega obrizgavanja, pomivanje - čas zunanjega in notranjega obrizgavanja, izpiranje s pitno vodo - čas notranjega obrizgavanja, izpiranje z demineralizirano vodo - čas zunanjega obrizgavanja, sušenje – čas sušenja).
3. testiranje – dodatno znižanje temperature pranja na 30 ºC (določitev robnih pogojev, pri že optimiranih časih pranja in sušenja)
(sprememba: predpomivanja, pomivanja, izpiranja s pitno in z demineralizirano vodo). Pri optimizaciji programa strojnega pranja smo upoštevali dejstvo, da je kontejner onesnažen z največjo možno količino aktivne učinkovine (amoksicilin trihidrat), ki je prisoten v granulatu za tablete 1000 mg in zmesi za peroralne suspenzije 600/42,9 mg. Zaostanek amoksicilin trihidrata lahko na opremi po pranju ostane v koncentraciji do 100 μg/bris.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 51
Prvo preliminarno testiranje spremembe programa pranja, ki je obsegalo najprej spremembo temperature pranja: - iz 85 ºC pri predpomivanju, - iz 90 ºC pri pomivanju ter - ter pri izpiranju z demineralizirano vodo iz 80 ºC na 60 ºC, je pokazalo, da so rezultati zaostanka aktivne učinkovine pod predpisano vrednostjo 100 μg/bris (LOD - 37,0 μg/bris). Zaradi potrditve spremembe programa smo izvedli še dodatno testiranje, tudi tu so bili rezultati zaostanka aktivne učinkovine pod predpisano vrednostjo 100 μg/bris (LOD - 1,3 μg/bris).
Ugodni rezultati testiranj so vodili v dodatno optimizacijo programa strojnega pranja predvsem iz vidika krajšanja časa vseh faz pranja (predpomivanja, pomivanja, izpiranja s pitno in demineralizirano vodo) ter sušenja, saj lahko s tem v časovno enakem obsegu operemo več kontejnerjev in tako pridobimo na hitrejšem kroženju kontejnerjev.
Izvedene so bile ponovitve optimiziranega pranja, ki so zajemale nižjo temperaturo in krajši čas pranja ter sušenja. Rezultati analiz zaostanka aktivne učinkovine so bili ves čas ustrezni, prav tako tudi rezultati analiz mikrobiološkega testiranja in vizualne očiščenosti kontejnerja.
Za določitev robnih pogojev pranja smo izvedli še testiranje, kjer je bila temperatura v vseh fazah pranja (predpomivanja, pomivanja, izpiranja s pitno in demineralizirano vodo) 30 ºC. Rezultati zaostanka aktivne učinkovine so bili ustrezni, enako tudi rezultati analiz mikrobiološkega testiranja in vizualne očiščenosti kontejnerja. S tem smo dodatno ovrednotili robne pogoje znižanja temperature, kjer bi pranje še bilo učinkovito.
Kljub ustreznim rezultatom pranja pri 30 ºC smo pri končni določitvi optimalne temperature pranja z upoštevanjem varnostnega faktorja definirali temperaturo pranja pri 60 ºC, temperatura pranja pri 30ºC pa ostaja kot možnost dodatne optimizacije strojnega pranja.
Z ustreznimi rezultati testiranj na prisotnost zaostanka aktivne učinkovine in odsotnost mikroorganizmov smo potrdili ustreznost pranja pri vseh spremembah programov pranja.
Ker poteka čiščenje oziroma strojno pranje v penicilinski proizvodnji namenske opreme brez detergenta, smo za optimalno spremembo pranja definirali temperaturo pranja 60 ºC ter spremembo časa pranja v posameznih fazah pranja in sušenja. S tem smo sam proces skrajšali za šestnajst minut. Ker zaradi pranja pri temperaturi 60 ºC kontejnerja ni potrebno dodatno ohlajati, smo s tem dodatno prihranili na času. Pred spremembo programa pranja je bilo definirano ohlajanje kontejnerja do 60 minut, po optimizaciji pranja tako dolgo ohlajanje kontejnerja ni več potrebno, saj se ohladi v 10 minutah.
Pranje kontejnerja pri nižji temperaturi omogoča hitrejšo manipulacijo s kontejnerjem, kar pomeni, da se lahko pripravi za ponovno uporabo z montirano izpustno loputo, slika 3 - 7, ki se pred strojnim pranjem kontejnerja demontira in ročno očisti.
Spremembo programa pranja smo dodatno ovrednotili in potrdili z validacijo čiščenja kontejnerja po treh zaporednih pranjih na kontejnerju, ki je bil onesnažen z najvišjim deležem aktivne učinkovine. Rezultati zaostanka aktivne učinkovine so bili prav tako ustrezni in v koncentraciji do 100 μg/bris. S tem smo tudi uradno potrdili optimiziran program pranja kontejnerjev v pomivalnem stroju CWT.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 52
5.2 Ocena prihranka porabe energije zaradi krajšega časa pranja pri nižji
temperaturi
S spremenjenim postopkom pranja doprinesemo približno 40% prihranka časa pranja vsebnika, saj lahko kontejner po koncu pranja takoj uporabimo.
V primerjavi z obstoječim postopkom pranja lahko s spremenjenim oziroma optimiziranim programom pranja na letnem nivoju prihranimo okoli 17.100,00 €. Pri enakem obsegu pranja števila kontejnerjev dnevno in z upoštevanjem dejstva, da lahko zaradi hitrejšega strojnega pranja kontejnerjev, operater v enakem času opravi tudi druga pomožna dela, to doprinese na letnem nivoju dodaten prihranek.
Zaradi hitrejšega pranja lahko v eni izmeni količinsko povečamo obseg pranja kontejnerjev (s šestih na devet kontejnerjev), kar tudi izboljša pretočnost opreme pri njeni kontinuirni uporabi. Pri enakem obsegu pranja po optimiziranem programu znaša razlika kar za 1065 obratovalnih ur stroja.
Pri tem upoštevamo še hitrejšo manipulacijo s kontejnerjem, saj ni več potrebno dodatno ohlajanje.
Optimiziran program strojnega pranja kontejnerjev v pomivalnem stroju doprinese k hitrejšemu
kroženju kontejnerjev v procesu proizvodnje. Z obstoječo opremo je tako z optimiziranim
programom pranja možno zadostiti kar 30% povečanemu obsegu proizvodnje.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 53
6 SKLEP
1. Namen diplomske naloge je bil optimizirati strojno pranje opreme, in sicer kontejnerja v penicilinskem obratu. Pri tem nam je bila osnova:
namenska oprema,
za čiščenje stične opreme se uporablja le voda brez detergentov,
čiščenje se izvaja na opremi, ki je enostavna za čiščenje in primerna za uporabo v farmacevtski industriji.
2. Osnova optimizacije strojnega pranja opreme je bil vsebnik – kontejner kot najpogosteje
uporabljena oprema v proizvodnji penicilinskih izdelkov in je tudi najpogosteje v neposrednem stiku z izdelkom. Optimizacijo strojnega pranja smo izvajali na vsebniku, ki je bil v stiku z najvišjo možno količino aktivne učinkovine (amoksicilin trihidrata) – granulat za 1000 mg tablete in peroralno suspenzijo 600/42,9 mg. Ugotovili in dokazali smo, da lahko s krajšim časom pranja in nižjo temperaturo pranja zagotavljamo:
vizualno očiščenost opreme,
odsotnost mikroorganizmov,
minimalni zaostanek aktivne učinkovine v opremi.
3. Optimizacija strojnega pranja po oceni doprinese približno 40% prihranka časa pranja vsebnika, saj lahko kontejner po koncu pranja hitro uporabimo. Dodatno ohlajanje zaradi pranja pri nižji temperaturi ni več potrebno. Optimizacija pranja zmanjšuje tudi stroške porabe električne energije, daje možnost pranja povečanega števila vsebnikov v eni izmeni in omogoča, da operater ob enakem obsegu dela opravi še dodatna dela na drugih delovnih mestih.
4. Glede na dejstvo, da je vsa oprema v penicilinskem obratu namenska in da se strojno
pere tudi ostala oprema, bi v nadaljevanju optimizacije časa strojnega pranja lahko
optimizirali tudi program pranja za ostale vsebnike (sode, palete in ostale predmete
pranja).
5. Ugodni rezultati testiranja določitve robnih pogojev temperature pranja pri 30 ºC
omogočajo nadaljnjo optimizacijo programa strojnega pranja v okviru dodatne
spremembe temperature in časa pranja.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 54
7 LITERATURA
[1] Cvelbar M., Šmid-Korbar J., Budihna M., Farmacevtski zakoniki: Evropska farmakopeja in Formularium Slovenicum z dopolnili; Zdravniški vestnik 72, 25-26, 2003.
[2]
Breže M.: Podatki o zdravilu, Amoksiklav 2x, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za
farmacijo, relay.ffa.uni-lj.si/bf/Zasebni/Uni/.../Amoksicilin,%20Klavulanat.doc.
[3]
Črnič A.: Proučevanje sproščanja amoksicilina iz dvoplastnih plavajočih tablet na osnovi ksantana, Diplomska naloga, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, 13 -15, 2008.
[4] European Commision: to the EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal Products for Human and Veterinary Use, Qualification and validation, Vol. 4, Annex 15, 2001.
[5] Fourman, G.L. and Mullen, M.V., "Determining Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations," Pharm. Technol.; 17(4), 54-60, 1993.
[6] Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., New York: McGraw-Hill; 1143-1169, 1189-1206, 2001.
[7] Hall E. William: Cleaning in the pharmaceutical industry- past, present, and future; Journal of Validation Technology, 42-48, 2007.
[8] FDA, Current Good Manufacturing Practices for Finished Pharmaceuticals, Title 21, Part 211/ published september 29, 1978. http://www.fda.gov/cder/dmpq/cgmpregs.htm.
[9]
Rudolph E.S.J., Zomerdijk M., Luyben K.Ch.A.M., Wielen vander L.A.M, 903-912, junij 1999. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S037838129900059X.
[10] Martindale: The Complete Drug Reference, 32nd edition, str.: 152- 190, 1999. http://mymediviews.com/work_PDF/AmoxyclavIV.pdf.
[11] Interno gradivo Lek Prevalje, Amoksicilin trihidrat – določevanje sledov amoksicilina v brisih.
[12] Interno gradivo Lek Prevalje, Čistilni postopek za pranje kontejnerja z izpustno loputo.
[13]
Interno gradivo Lek Prevalje, Navodila za uporabo pomivalnega stroja.
[14] Interno gradivo , Novartis Quality Manual: Cleaning validation: QM6.8, Edition 01, 1-15, 2012.
[15]
Interno gradivo , Novartis Quality Manual: Cleaning validation – Manufacture of APIs: S22.1, 1-15, 2012.
[16]
Interno gradivo Lek Prevalje, Program validacije čiščenja opreme v PPI.
[17]
Interno gradivo Lek Prevalje, Vode za farmacevtsko industrijo.
[18]
Interno gradivo Lek Prevalje, Lekov interni standard za kvaliteto prostorov za proizvodnjo farmacevtskih izdelkov.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 55
[19]
Jenkins K. M, Vanderwielen A. J. Cleaning validation: An overall perspective. Pharmaceutical Technology 18, 60-73, 1994.
[20]
Kotta M., Diplomska naloga; Uporaba analize tveganja pri optimizaciji čiščenja proizvodne opreme v namenskem farmacevtskem obratu, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za Farmacijo, 21, 2008.
[21] Krbavčič A: Zdravilne učinkovine – povzročiteljice alergij. SFD Simpozij Alergija in zdravila, 43-56, 1983.
[22]
LeBlanc A.Destin: Cleaning validation, Practical compliance solutions for pharmaceutical manufacturing, PDA, Davis Healthcare International Publishing, LLC, 2006.
[23]
Mlinarič B., Diplomska naloga: Proučevanje sproščanja amoksicilina iz plavajočih tablet na osnovi hidroksipropilmetilceluloze in vrednotenje vpliva mikrookolja v tableti na proces sproščanja, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za Farmacijo, 14, 2011.
[24] Nogrady T: Medicinal Chemistry, Oxford University Press, New York, 294-301, 1985.
[25]
U.S. Food and Drug Administration: Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century - A Risk-Based Approach, Final Report 2004, Department of Health and Human Services; 2004.
[26] Varagić V, Milošević M: Farmakologija, Medicinska knjiga Beograd-Zagreb, 387-440, 1986.
[27] Vesper L.James: Risk Assessment and Risk Management in the Farmaceutical Industry Clear and Simple, PDA, Davis Healthcare International Publishing, LLC, 36-38, 2006.
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 56
8 PRILOGE
8.1 Priloga 1, primer: Analitski izvid – mikrobiološka določitev
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 57
8.2 Priloga 2, primer: Analitski izvid – kemijska določitev
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 58
8.3 Priloga 3, primer: Izpis programa pranja – predhodni program
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 59
8.4 Priloga 4, primer: Izpis programa pranja – optimiziran program
Optimizacija strojnega pranja opreme v namenskem penicilinskem obratu 60
9 ŽIVLJENJEPIS
Datum rojstva 01.07.1966
Kraj rojstva Slovenj Gradec
Državljanstvo slovensko
Izobraževanje - FNT Ljubljana, Kemija in kemijska tehologija, diploma št. 20, z dne
16.4.1988 - višješolski študij kemijske tehnologije,
- 2008/2009 vpis na Fakulteto za kemijo in kemijsko tehnologijo UM –
3.letnik študij ob delu - Visokošolski strokovni študijski program kemijska
tehnologija
Delovne izkušnje 1988 – do 10. 2002 – Livarna Vuzenica – Kemijsko-metalurški laboratorij
od 11.2002 dalje – Lek Ljubljana - Proizvodnja penicilinskih izdelkov
Prevalje
Druga znanja računalništvo (Word, Excel, internet, Powerpoint)
znanje angleškega jezika
Vozniški izpit A, B, G, H