OPTISKĀ NEIROMIELĪTA KLĪNISKĀS NORISES UN ĀRSTĒŠANAS ... › sites › default › files › ... · Fonseca, Costa et al. 2009, Handel, Disanto et al. 2011, Damasceno, Von

1

Liene Elsone

OPTISKĀ NEIROMIELĪTA KLĪNISKĀS

NORISES UN ĀRSTĒŠANAS RAKSTUROJUMS

Promocijas darbs

medicīnas doktora zinātniskā grāda iegūšanai

Specialitāte neiroloģija

Darba zinātniskie vadītāji:

Dr. med. asociētais profesors Ardis Platkājis

Dr. med. docents Guntis Karelis

Darba zinātniskā konsultante: Anu Jacob (MD, FRCP)

Promocijas darbs veikts ar ESF projekta “Atbalsts doktorantiem studiju programmas apguvei un zinātniskā grāda ieguvei Rīgas Stradiņa universitātē”

un Lielbritānijas NHS nacionālās NMO programmas atbalstu

Rīga, 2015

2

DARBA ANOTĀCIJA

Promocijas darbs ir veltīts aktuālai, tomēr līdz šim nepietiekami izpētītai slimībai –

optiskajam neiromielītam (NMO) jeb Devika slimībai. NMO ir iekaisīga un demielinizējoša

centrālās nervu sistēmas slimība, kas klīniski izpaužas galvenokārt ar recidivējošu redzes

nervu un muguras smadzeņu bojājumu. Tomēr, neskatoties uz diagnostisko metožu

uzlabošanos, slimība joprojām ir nepietiekami atpazīta un nereti sākotnēji kļūdaini uzskatīta

par multiplo sklerozi (MS). To apgrūtina fakts, ka daudzas klīniskās, laboratoriskās un

radioloģiskās pazīmes abām slimībām ir līdzīgas.

Savlaicīgi neārstēta vai ārstēta ar medikamentiem, kas paredzēti MS ārstēšanai,

Devika slimība ir ar augstu invaliditātes un mirstības risku (Palace, Leite et al. 2010, Barnett,

Prineas et al. 2012, Jacob, Hutchinson et al. 2012, Kleiter, Hellwig et al. 2012, Min, Kim et

al. 2012, Izaki, Narukawa et al. 2013, Jurynczyk, Zaleski et al. 2013, Lee, Laemmer et al.

2014, Dubey, Kieseier et al. 2015). Randomizēti, placebo kontrolēti pētījumi slimības smagās

norises un augstā invaliditātes riska dēļ būtu neētiski, tādēļ ārstēšanas izvēle balstās uz

atsevišķu gadījumu aprakstiem un klīnicistu iepriekšējo pieredzi (Jacob, McKeon et al. 2013,

Mealy, Wingerchuk et al. 2014).

Daudzas NMO klīniskās un norises īpatnības joprojām nav apzinātas. Pietiekami nav

apzinātas arī NMO terapijā pielietojamo medikamentu priekšrocības un riski pacientiem ar

dažādu klīnisko norisi.

Šī darba mērķis ir izpētīt un raksturot NMO/NMOS klīniskās norises īpatnības un

ārstēšanas efektivitāti, kā arī Latvijas MS reģistrā ievadāmos datus, ar nolūku uzlabot

NMO/NMOS pacientu diagnostiku, ārstēšanu un slimības iznākumu.

Apkopojot promocijas darbā iegūtos rezultātus, raksturotas iepriekš mazāk pazīstamas

NMO klīniskās pazīmes, kas varētu ietekmēt savlaicīgu NMO diagnostiku un līdz ar to agrīnu

terapijas uzsākšanu. Pētījuma rezultātā pirmo reizi izpētīta NMO sezonalitāte rietumu

populācijā un noskaidrots, ka augstāka NMO/NMOS paasinājumu aktivitāte, pretēji MS,

reģistrēta oktobrī un novembrī, bet zemāka – jūnijā un jūlijā (Koziol and Feng 2004, Fonseca,

Costa et al. 2009, Handel, Disanto et al. 2011, Damasceno, Von Glehn et al. 2012). Pirmo

reizi noskaidrots, ka piektdaļai NMO/NMOS slimnieku pirmie simptomi attīstās progresējoši

– 4 un vairāk nedēļu laikā, un apstiprināts, ka sekundāri progresējoša slimības norise attīstās

līdz 4% slimnieku (Wingerchuk, Pittock et al. (2007). Pirmo reizi izpētīts neiropātiskās niezes

(NN) biežums un īpatnības, un noskaidrots, ka NN un toniskas spazmas ir raksturojoši

NMO/NMOS simptomi, kas var izpausties kā paasinājuma pirmā pazīme.

3

Pētījuma rezultātā izpētīts MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips un, pretēji iepriekš

uzskatītajam, secināts, ka MOG-IgG antivielas sastop gan monofāzisku, gan recidivējošu

NMO slimnieku serumā (Kitley, Woodhall et al. 2012, Kitley, Waters et al. 2014).

Vienlaicīgi pētījuma rezultāti parādīja, ka azatioprīns, līdzīgi kā ziņots iepriekš

(Mandler, Ahmed et al. 1998, Bichuetti, Lobato de Oliveira et al. 2010, Costanzi, Matiello et

al. 2011), samazina slimības aktivitāti līdz pat 89% slimnieku (pilnīga klīniska remisija 61%),

tomēr tā efektivitāte ir ievērojami zemāka slimniekiem ar izteiktāku slimības aktivitāti pirms

ārstēšanas etapā (pilnīga klīniska remisija 44%). Noskaidrots, ka blakusefekti ir biežākais

azatioprīna pārtraukšanas iemesls.

Pirmo reizi izpētīts un, pētījuma rezultātā noskaidrots, ka intravenozi imūnglobulīni ir

efektīvi NMO/NMOS paasinājumu agrīnā terapijā.

Savukārt, izanalizējot Latvijas MS reģistrā ievadāmo datu kvalitāti un kvantitāti,

jāsecina, ka tie nav pietiekami, lai retrospektīvi atklātu NMO/NMOS gadījumus.

Darba noslēgumā sniegtas rekomendācijas gan Latvijas MS reģistra uzlabošanā, gan

klīniski praktiskas rekomendācijas NMO/NMOS slimnieku diagnostikas un ārstēšanas

uzlabošanai.

4

ANNOTATION

The doctoral theses “The clinical and treatment characteristics of neuromyelitis

optica” has been dedicated to cover a topic about a condition called neuromyelitis optica

(NMO) or Devic’s disease, which is a disease that is not fully understood yet. NMO is a

relapsing inflammatory demyelinating disease of the central nervous system, and clinically it

affects predominantly the optic nerves and spinal cord. Despite significant work, which has

been previously made to diagnose NMO, it is still often not recognised, or accidentally

diagnosed as multiple sclerosis. In fact, many clinical, laboratory or radiological

characteristics are common in both NMO and multiple sclerosis.

Devic’s disease, if not treated promptly or accidentally treated as multiple sclerosis, is

a very disabling disease with a high mortality rate (Palace, Leite et al. 2010, Barnett, Prineas

et al. 2012, Jacob, Hutchinson et al. 2012, Kleiter, Hellwig et al. 2012, Min, Kim et al. 2012,

Izaki, Narukawa et al. 2013, Jurynczyk, Zaleski et al. 2013, Lee, Laemmer et al. 2014, Dubey,

Kieseier et al. 2015). Treatment of the disease is based on anecdotal case reports. Due to

severity and high disability of the disease, randomised placebo controlled treatment trials are

unethical (Jacob, McKeon et al. 2013, Mealy, Wingerchuk et al. 2014).

Many characteristics of NMO have probably not been identified and studied yet.

Criteria to select the best treatment for patients with different phenotypes are also unknown.

The purpose of this work was to analyse and characterise clinical features, efficacy of

treatment of NMO/NMO spectrum, as well as to analyse the data entered into the Latvian MS

register, for the purpose to improve diagnostic accuracy, treatment efficacy, and the outcomes

of patients with NMO/NMOS.

As a result of this work, several previously ignored NMO features have been described

which may lead to earlier identification of the disease and therefore an earlier initiation of

treatment.

This is the first report describing NMO seasonality in western populations. The results,

in contrast to MS, indicated higher NMO relapse activity during October and November but

lower in June and July (Koziol and Feng 2004, Fonseca, Costa et al. 2009, Handel, Disanto

et al. 2011, Damasceno, Von Glehn et al. 2012). For the first time it has been established that

gradual NMO onset over 4 or more weeks represents around one fifth of the cases. The study

also confirmed that secondary progressive disease occurs in 4% of the patients (Wingerchuk,

Pittock et al. 2007).

This is the first report describing the frequency and characteristics of neuropathic

pruritus (NP) in patients with NMO/NMOS. Results showed that NP and also tonic spasms

5

are common representing features of NMO/NMOS and can be the first sign of upcoming

relapse.

This study also looked at clinical phenotype of patients tested positive for MOG-IgG.

In contrast to the previous reports (Kitley, Woodhall et al. 2012, Kitley, Waters et al. 2014), it

was found that MOG-IgG are present in the sera of both, monophasic and relapsing NMO

patients.

Results confirmed that azathioprine is an effective immunosupresant in up to 89%

(relapse free 61%) of patients (Mandler, Ahmed et al. 1998, Bichuetti, Lobato de Oliveira et

al. 2010, Costanzi, Matiello et al. 2011), but also showed that its efficacy is significantly

reduced in patients with more active and frequently relapsing disease (relapse free 44%).

Despite its good efficacy, side effects were the most common reason for discontinuation of

azathioprine.

These are the first case series-describing efficacy of intravenous immunoglobulins in

treatment of NMO relapse. IVIG were effective if used early in almost half of the patients.

The analysis of Latvian MS register showed that the quality and quantity of data

entered into the register is not sufficient for retrospective identification of suspected

NMO/NMOS cases.

As the result of work, recommendations to improve the quality of Latvian MS register,

early recognition and treatment of NMO were made.

6

SATURS

SAĪSINĀJUMI ..................................................................................................................................... 10

1. IEVADS ....................................................................................................................................... 13 1.1. Darba mērķis .................................................................................................................... ..14 1.2. Darba uzdevumi .................................................................................................................. 14 1.3. Darba hipotēzes ................................................................................................................... 14 1.4. Darba zinātniskā novitāte un praktiskā nozīmība................................................................ 15 1.5. Personiskais ieguldījums ..................................................................................................... 16 1.6. Ētiskie aspekti ..................................................................................................................... 16 1.7. Darba struktūra un apjoms .................................................................................................. 17

2. LITERATŪRAS APSKATS ........................................................................................................ 18 2.1. Vēsturiskie pamatfakti......................................................................................................... 18 2.2. Diagnostiskie kritēriji .......................................................................................................... 19

2.2.1. Multiplās sklerozes diagnostiskie kritēriji ................................................................ 20 2.2.1.1. Radioloģiskie kritēriji diseminācijai telpā ................................................. 20 2.2.1.2. Radioloģiskie kritēriji diseminācijai laikā ................................................. 21

2.2.2. Akūta diseminēta encefalomielīta diagnostiskie kritēriji .......................................... 21 2.2.3. Optiskā neiromielīta diagnostiskie kritēriji ............................................................... 21

2.2.3.1. 2006. gada Vingerčuka NMO diagnostiskie kritēriji ................................. 21 2.2.3.2. NMO spektra diagnostiskie kritēriji .......................................................... 22

2.3. Patoģenēze ........................................................................................................................... 22 2.4. Epidemioloģija .................................................................................................................... 26 2.5. Klīniskās norises raksturojums............................................................................................ 28

2.5.1. Slimības norise un prognostiskie rādītāji .................................................................. 28 2.5.1.1. Klīniski izolēts sindroms ........................................................................... 28 2.5.1.2. Multiplā skleroze ....................................................................................... 29 2.5.1.3. Optiskais neiromielīts ................................................................................ 31

2.5.2. Klīniskie simptomi .................................................................................................... 33 2.5.2.1. MS raksturojošie simptomi ........................................................................ 33 2.5.2.2. NMO raksturojošie simptomi .................................................................... 33 2.5.2.3. Citi NMO simptomi ................................................................................... 34

2.5.3. Iespējamās grūtības saistītas ar optiskā neiromielīta atdiferencēšanu no multiplās sklerozes .................................................................................................... 35

2.6. Ārstēšanas pamatprincipi .................................................................................................... 38 2.6.1. Ārstēšana paasinājumu akūtā periodā ....................................................................... 38 2.6.2. Imūnmodulējoša ārstēšana ........................................................................................ 39

2.7. Multiplās sklerozes un citu demielinizējošo slimību reģistri un datu bāzes........................ 41 2.7.1. Slimību reģistru pamatuzdevumi .............................................................................. 41 2.7.2. Pamata definīcijas ..................................................................................................... 41 2.7.3. Slimību reģistru pamatnosacījumi un kritēriji .......................................................... 42 2.7.4. Esošo demielinizējošo slimību un/vai multiplās sklerozes reģistru

vispārējs raksturojums ............................................................................................... 43 2.7.5. Optiskā neiromielīta reģistri un datu bāzes ............................................................... 48

2.8. Literatūras datu apkopojums un aktuāli jautājumi .............................................................. 49

3. MATERIĀLS UN METODES ..................................................................................................... 53 3.1. Pētījuma vispārējs raksturojums .......................................................................................... 53

3.1.1. Optiskā neiromielīta klīniskās norises raksturojums................................................. 53

7

3.1.2. Optiskā neiromielīta ārstēšanas efektivitātes raksturojums ...................................... 53 3.1.2.1. IVIG paasinājumu akūtā periodā ............................................................... 53 3.1.2.2. Ārstēšana ar azatioprīnu ............................................................................ 54

3.1.3. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu analīze .................................... 54 3.2. Pētījuma materiāls ............................................................................................................... 54

3.2.1. Pētījuma populācija un tās atlase .............................................................................. 54 3.2.1.1. Paasinājumu sezonalitāte ........................................................................... 55 3.2.1.2. Pirmā klīniskā epizode............................................................................... 56 3.2.1.3. Sekundāri progresīva norise ...................................................................... 56 3.2.1.4. Neiropātiska nieze un toniskas spazmas .................................................... 56 3.2.1.5. MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips ........................................................ 56 3.2.1.6. IVIG paasinājumu akūtā periodā ............................................................... 57 3.2.1.7. NMO ārstēšana ar azatioprīnu ................................................................... 57

3.2.2. Latvijas multiplās sklerozes reģistra dati .................................................................. 58 3.3. Pētījuma metodes ................................................................................................................ 58

3.3.1. Neiroloģiskā stāvokļa novērtējums ........................................................................... 60 3.3.2. Ārstēšanas efektivitātes izvērtējums ......................................................................... 60 3.3.3. Diagnostiskie kritēriji ................................................................................................ 60

3.3.3.1. NMO diagnostiskie kritēriji ....................................................................... 60 3.3.3.2. SPNMO kritēriji ........................................................................................ 61 3.3.3.3. Pētījumā izmantotās definīcijas ................................................................. 61

3.3.4. Laboratoriskie testi .................................................................................................... 62 3.3.5. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu izvērtēšanas metodes .............. 63 3.3.6. Statistiskā apstrāde .................................................................................................... 63

4. REZULTĀTI ................................................................................................................................ 70 4.1. Optiskā neiromielīta klīniskās norises raksturojums ........................................................... 70

4.1.1. Paasinājumu sezonalitāte .......................................................................................... 70 4.1.1.1. Demogrāfiskie rādītāji un NMO/NMOS gadījumu vispārējs raksturojums ............................................................................................... 70 4.1.1.2. Paasinājumu raksturojums ......................................................................... 70

4.1.2. Pirmās klīniskās epizodes īpatnības .......................................................................... 73 4.1.2.1. AQP4-IgG negatīvi gadījumi (n = 27) ....................................................... 74 4.1.2.2. AQP4-IgG pozitīvi pacienti (n = 94) ......................................................... 74 4.1.2.3. Pacienti ar pakāpenisku saslimšanas sākumu (n = 22) .............................. 75

4.1.3. Sekundāri progresīva norise ...................................................................................... 78 4.1.4. Neiropātiska nieze ..................................................................................................... 81

4.1.4.1. Neiropātiskas niezes slimnieku raksturojums ............................................ 81 4.1.4.2. Neiropātiskas niezes raksturojums ............................................................ 82

4.1.5. Toniskas spazmas...................................................................................................... 84 4.1.5.1. Tonisku spazmu slimnieku raksturojums ............................................... 84 4.1.5.2. Tonisku spazmu raksturojums .................................................................. 85

4.1.6. MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips ....................................................................... 86 4.2. Optiskā neiromielīta ārstēšanas raksturojums ..................................................................... 88

4.2.1. Intravenozie imūnglobulīni paasinājumu akūtā periodā ........................................... 88 4.2.1.1. Pacientu raksturojums................................................................................ 88 4.2.1.2. IVIG indikācijas ........................................................................................ 88 4.2.1.3. Terapijas efektivitāte ................................................................................. 92 4.2.1.4. Blakusefekti ............................................................................................... 92

8

4.2.2. Ārstēšana ar azatioprīnu ............................................................................................ 93 4.2.2.1. Pacientu raksturojums................................................................................ 93 4.2.2.2. Ārstēšanas vispārējs raksturojums ............................................................. 93 4.2.2.3. Ārstēšanas efektivitātes raksturojums: paasinājumu skaits ....................... 94 4.2.2.4. Ārstēšanas efektivitātes raksturojums: invaliditāte jeb funkciju zudums ...................................................................................................... 98 4.2.2.5. Blakusefekti ............................................................................................... 98 4.2.2.6. Ārstēšanas nepārtrauktība .......................................................................... 99

4.3. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu analīze ............................................. 101 4.3.1. Mērķpopulācija ....................................................................................................... 101 4.3.2. Minimāls standartizētu datu apjoms ....................................................................... 102 4.3.3. Datu moduļu vispārējs raksturojums....................................................................... 102 4.3.4. Reģistra tehniskais nodrošinājums .......................................................................... 103 4.3.5. Datu aizsardzība, konfidencionalitāte ..................................................................... 103 4.3.6. Ētikas pamatprincipu ievērošana ............................................................................ 103 4.3.7. Paziņošanas kārtība un datu kvalitātes kontrole ..................................................... 104 4.3.8. Sistēmas nepārtrauktība .......................................................................................... 104 4.3.9. Iespēja operēt ar iegūtajiem datiem, datu lietderīgums ........................................... 104 4.3.10.Iespēja atklāt retus slimības variantus/atipiskus gadījumus un simptomus ............ 104

5. DISKUSIJA ............................................................................................................................... 154 5.1. Optiskā neiromielīta klīniskās norises raksturojums ......................................................... 106

5.1.1. Paasinājumu sezonalitāte ........................................................................................ 106 5.1.2. Pirmās klīniskās epizodes īpatnības ........................................................................ 108 5.1.3. Sekundāri progresīva norise .................................................................................... 109 5.1.4. Neiropātiska nieze ................................................................................................... 110 5.1.5. Toniskas spazmas.................................................................................................... 112 5.1.6. MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips ..................................................................... 114

5.2. Optiskā neiromielīta ārstēšanas raksturojums ................................................................... 116 5.2.1. Intravenozie imūnglobulīni paasinājumu akūtā periodā ......................................... 116 5.2.2. Ārstēšana ar azatioprīnu .......................................................................................... 117

5.3. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu analīze ............................................. 122

6. SECINĀJUMI ............................................................................................................................ 129

7. REKOMENDĀCIJAS ................................................................................................................ 130 7.1. Klīniski praktiskās rekomendācijas optiskā neiromielīta diagnostikas un ārstēšanas uzlabošanai ................................................................................................... 130 7.2. Rekomendācijas Latvijas multiplās sklerozes reģistra kvalitātes uzlabošanai .................. 131 8. IZMANTOTĀ LITERATŪRA ........................................................................................ 132 9. PUBLIKĀCIJAS UN ZIŅOJUMI PAR PĒTĪJUMA TĒMU .......................................... 149 9.1. Zinātniskie raksti starptautiski citējamos žurnālos saistībā ar darba tēzēm (pirmais autors) .................................................................................................................. 149 9.2. Konferenču tēzes, publicētas starptautiski citējamos žurnālos, saistībā ar darba tēzēm (pirmais autors) ......................................................................................... 149 9.3. Publikācijas (zinātniskie raksti) par pētījuma tēmu .......................................................... 149 9.4. Konferenču tēzes par pētījuma tēmu ................................................................................. 151 9.5. Ziņojumi konferencēs par darba rezultātiem ..................................................................... 152 9.6. Ziņojumi konferencēs par pētījuma tēmu .......................................................................... 152

10. PATEICĪBAS .............................................................................................................................. 154

9

11. PIELIKUMI ................................................................................................................................. 155 11.1. Multiplās sklerozes pacienta karte .................................................................................... 156 11.2. Multiplās sklerozes pacienta kartes aizpildīšanas nolikums ............................................. 165 11.3. Muskuļu spēka novērtējuma skala .................................................................................... 170 11.4. Izvērsta invaliditātes statusa skala (EDSS) ....................................................................... 171 11.5. Redzes asuma skalu salīdzinājums .................................................................................... 172 11.6. Optiskā neiromielīta invaliditātes izvērtējuma skala ......................................................... 173

10

SAĪSINĀJUMI

ADEM – akūts diseminēts encefalomielīts

ANMO – optiskais neiromielīts ar izteiktu slimības aktivitāti jeb bieži recidivējošs NMO

a/p – abpusējs

ASV – Amerikas Savienotās Valstis

AQP4 – akvaporīns 4

AQP4-IgG – antiakvaporīna 4 antivielas

AZA – azatioprīns

BK – Britu Kolumbija,

BUS – Birmingemas Universitātes slimnīca

C – cervikāls

CBA – uz šūnu analīzi balstīts tests (cell based assay) CCL4 – makrofāgu iekaisuma proteīns

CCL11 – eotaksīns

CNS – centrālā nervu sistēma

CSŠ – cerebrospinālais šķidrums

DS – demielinizējoša slimība

EBV – Epšteina Barra vīruss

EDSS – izvērsta invaliditātes statusa skala (Expanded Disability Status Scale) Eo – eozinofilie leikocīti

GAP – gastrīnu atbrīvojošais proteīns

G-CSF – granulocītu kolonnu stimulējošais faktors G

Gd – gadolīnijs

GU – gaismas uztvere

ĢĀ – ģimenes ārsts

HEB – hematoencefāliskā barjera

IgG – imūnglobulīns G

IL-6 – interleikīns 6

IL-17 – interleikīns 17

i/m – intramuskulāri

IMT – imūnmodulējoša terapija

IST – imūnsupresējoša terapija

IT – informācijas tehnoloģijas

i/v – intravenozi

IVIG – intravenozi imūnglobulīni

IVMP – intravenozs metilprednizolons

11

IQR – iekšējais kvartiļu diapazons (intrequartile range) MPO – mieloperoksidāze

KCP – kraniocervikālā pāreja

KIS – klīniski izolēts sindroms

KS – kortikosteroīdi

LJMC – Latvijas Jūras medicīnas centrs

LM – longitudināls mielīts

MAC – membrānas komplekss

MANMO – optiskais neiromielīts ar mazāk izteiktu slimības aktivitāti (mazāk aktīvs NMO)

max – maksimālā vērtība

mg – miligrami

min – minimālā vērtība

MO – iegarenās smadzenes

MOG – mielīna oligodendrocītu glikoproteīns

MRC – medicīnas zinātniskās padomes vērtējuma sistēma (medical research council grading system)

MR – magnētiskā rezonanse

MS – multiplā skleroze

MSFP – multiplās sklerozes pētniecība un projektu izstrāde

NARCOMS – Ziemeļamerikas MS zinātniskā komiteja

NGU – pilnīgs aklums (gaismas uztvere nav iespējama)

NHS – Lielbritānijas Nacionālā veselības aprūpes sistēma (national healthcare system)

NMO – optiskais neiromielīts

NMO-IgG – optiskā neiromielīta IgG

NMOS – optiskā neiromielīta spektra slimības

NN – neiropātiska nieze

NV – novērošanas vizīte

NZ – nav zināms

OCB – oligoklonālās ķēdes (oligoclonal bands) ON – redzes nerva neirīts

PKE – pirmā klīniskā epizode (onset attack vai index event) PLEX – plazmaferēze

PML – progresējoša multifokāla leikoencefalopātija

p/o – perorāli jeb iekšķīgi

PPMS – primāri progresējoša multiplā skleroze

PRES – mugurējā reversiblā encefalopātija (posterior reversible encephalopathy)

12

RAKUS – Rīgas Austrumu klīniskā universitātes slimnīca, klīnika “Gaiļezers”

RRMS – recidivējoši remitējoša multiplā skleroze

RS – Džona Radklifes slimnīca (John Radcliffe) RSG – vidējais recidīvu skaits gadā

S – sieviete

s/c – zemādā

SD – standarta deviācija

Sm. st. boj. – smadzeņu stumbra bojājums

SP – sekundāri progresīva norise

SPKC – slimību profilakses un kontroles centrs

SPMS – sekundāri progresējoša multiplā skleroze

SPNMO – sekundāri progresīvi noritošs NMO

SSK-10 – starptautiskā slimību klasifikatora 10. redakcija

Th – torakāls

TI – ticamības intervāls

TM – transversāls mielīts (transverse myelitis) TNF-alfa – tumora nekrotizējošais faktors alfa

TPMT – tiopurīna metiltransferāze

TS – toniskas spazmas (tonic spasms) T2 – T2 uzsvērtie attēli magnētiskās rezonanses izmeklējumā

VHA – Veterānu Veselības Administrācija (veteran health administration) V – vīrietis

v/p – vienpusējs

VUS – Velsas Universitātes slimnīca

WEBINO (Wall Eyed Bilateral Internuclear Ophthalmoplegia) – abpusēja šķielējoša intranukleāra oftalmopleģija

VNNC – Valtonas Neiroloģijas un neiroķirurģijas centrs

QoL – dzīves kvalitātes novērtējuma skala

13

1. IEVADS

Centrālās nervu sistēmas demielinizējošās slimības (DS) raksturo mielīna bojājums un

aksonu zudums. Atkarībā no patoloģiskā procesa lokalizācijas tās izpaužas ar raksturīgu

redzes, galvas smadzeņu vai muguras smadzeņu bojājuma sindromu. Multiplā skleroze (MS)

ir visplašāk pazīstamā DS, un ar to pasaulē slimo vairāk nekā 2,5 miljoni slimnieku. Līdz pat

95% MS gadījumu sākotnēji noris ar recidīviem, kuru laikā visbiežāk novēro vieglu līdz

mērenu neiroloģisko funkciju deficītu. Paliekoša invaliditāte šiem slimniekiem saistīta ar

nepilnīgu funkciju atjaunošanos pēc recidīviem un pakāpenisku (pat dekāžu garumā) stāvokļa

pasliktināšanos starp recidīviem jeb remisijas periodā (Trojano, Avolio et al. 1995,

Bergamaschi, Berzuini et al. 2001, Confavreux, Vukusic et al. 2003, Leray, Yaouanq et al.

2010). Ilgus gadus par MS slimības variantu uzskatīja arī optisko neiromielītu (NMO) jeb

Devika slimību. Tā ir salīdzinoši reta DS: augstas MS prevalences valstīs konstatē 1 gadījumu

uz katriem 40-100 MS slimniekiem (Wingerchuk, Lennon et al. 2006, Bichuetti, Rivero et al.

2008, Asgari, Lillevang et al. 2011). Līdzīgi optikospinālai MS tas izpaužas ar izolētu redzes

nervu un muguras smadzeņu bojājumu. Kopš specifisko patoģenētisko antivielu (NMO-IgG)

atklāšanas šiem slimniekiem, optiskais neiromielīts DS grupā ieņem neatkarīgu pozīciju

(Lennon, Wingerchuk et al. 2004).

Atšķirībā no MS slimniekiem, kuriem vidējais laiks līdz nozīmīgam ambulatorās

funkcijas zudumam (pārvietojoties nepieciešams vienpusējs atbalsts) ir 15 līdz 30 gadi un

dzīvildze sasniedz 25 un vairāk gadus, NMO gadījumos novēro izteiktu invaliditāti un augstu

letalitāti jau līdz ar pirmajiem simptomiem (Weinshenker, Bass et al. 1989, Confavreux,

Vukusic et al. 2003, Tremlett, Paty et al. 2006, McLeod, Barnett et al. 2007, Leray, Yaouanq

et al. 2010, Scalfari, Neuhaus et al. 2010, Kister, Chamot et al. 2013), (Pittock, Mayr et al.

2004, Pittock, Mayr et al. 2004, Pittock, McClelland et al. 2004). Daudzas klīniskās,

laboratoriskās un radioloģiskās pazīmes abām slimībām ir līdzīgas, tādēļ NMO nereti

sākotnēji tiek kļūdaini diagnosticēts kā MS. Ārstēšana abos gadījumos atšķiras. Savlaicīgi

neārstēta vai, pielietojot medikamentus, kas paredzēti MS ārstēšanai, Devika slimība recidivē

(Palace, Leite et al. 2010, Jacob, Hutchinson et al. 2012, Palace, Leite et al. 2012). Savukārt

katrs jauns NMO uzliesmojums var novest līdz izteiktai invaliditātei vai pat beigties letāli.

14

1.1. Darba mērķis

Šī darba mērķis ir padziļināti izpētīt un raksturot NMO/NMOS klīniskās norises

īpatnības un ārstēšanas efektivitāti, kā arī Latvijas MS reģistrā ievadāmos datus, ar nolūku

uzlabot NMO/NMOS pacientu diagnostiku, ārstēšanu un slimības iznākumu.

1.2. Darba uzdevumi

1. Izpētīt un raksturot NMO/NMOS klīniskās norises īpatnības:

NMO paasinājumu sezonalitātes tendences,

progresējošas slimības norises biežumu un īpatnības,

neiropātiskās niezes un tonisku spazmu biežumu un īpatnības,

MOG-IgG antivielu pozitīvu pacientu fenotipu

2. Noskaidrot NMO/NMOS ārstēšanas efektivitāti:

intravenozu imūnglobulīnu (IVIG) efektivitāti NMO paasinājumu ārstēšanā,

azatioprīna (AZA) efektivitāti kā imūnmodulējošam medikamentam

NMO/NMOS slimniekiem ar dažādu slimības aktivitāti

3. Veikt Latvijas MS reģistrā iekļaujamo datu kvalitātes un kvantitātes analīzi

NMO/NMOS gadījumu atklāšanā.

1.3. Darba hipotēzes

1. NMO/NMOS paasinājumiem, līdzīgi kā MS, ir sezonāls raksturs, savukārt

progresējoša slimības norise ir reta un nav slimību raksturojoša.

2. Neiropātiska nieze un toniskas spazmas ir bieži un raksturojoši simptomi

NMO/NMOS slimniekiem, un var būt kā paasinājuma indikators.

3. MOG-IgG antivielas novēro slimniekiem ar dažādu klīnisko norisi un

neiroloģisko funkciju zuduma pakāpi.

4. Intravenozi imūnglobulīni un azatioprīns ir efektīvi medikamenti NMO/NMOS

ārstēšanā, tomēr to efektivitāte atšķiras atkarībā no slimības iepriekšējās

aktivitātes un/vai uzsākšanas savlaicīguma.

5. Latvijas MS reģistrā ievadāmo datu kvalitāte un apjoms ir nepietiekams, lai

retrospektīvi atklātu NMO gadījumus.

15

1.4. Darba zinātniskā novitāte un praktiskā nozīmība

NMO ir salīdzinoši reta CNS saslimšana, bet savlaicīgi nediagnosticēta un neārstēta –

ar augstu letalitāti un invaliditātes risku. Lai no tā izvairītos, ir svarīgi atpazīt šīs slimības

klīniskās īpatnības, apzināt potenciālus un efektīvus ārstēšanas līdzekļus. Īpaši nozīmīgi šķita

noskaidrot un raksturot NMO klīniskās īpatnības un to nozīmi slimības diagnostikā, par

kurām pašreizējā literatūrā informācija nav pieejama vai arī tā ir niecīga.

Tādējādi, apkopojot promocijas darbā iegūtos rezultātus, pirmreizēji raksturotas

vairākas NMO klīniskās pazīmes, kas varētu ietekmēt agrīnu NMO gadījumu diagnostiku un

līdz ar to savlaicīgu ārstēšanu:

pirmo reizi pasaulē izpētīta NMO/NMOS paasinājumu sezonalitāte rietumu

populācijā,

atklāts unikāls slimību raksturojošs simptoms – neiropātiska nieze, un izpētīts tās

biežums un īpatnības,

pirmo reizi pasaulē noskaidrots, ka pirmās klīniskās epizodes simptomu attīstība

var noritēt arī progresējoši – vairāku mēnešu garumā, kā arī noskaidrots

progresējoši noritošas pirmās klīniskās epizodes biežums.

pirmo reizi pasaulē raksturota MOG-IgG pozitīvu NMO gadījumu sērija ar

recidivējošu norisi un izteiktu funkciju deficītu.

noskaidrots tonisku spazmu un sekundāri progresīvi noritoša NMO biežums un

īpatnības.

NMO/NMOS ilgtermiņa jeb imūnmodulējošā ārstēšanā izmanto imūnsupresīvus

medikamentus, kuru lietošana balstās uz atsevišķu gadījumu aprakstiem. Randomizēti,

placebo kontrolēti pētījumi slimības smagās norises un augstā invaliditātes riska dēļ būtu

neētiski.

Azatioprīns ir lēts, plaši pazīstams un viens no biežāk lietotiem pirmās līnijas

medikamentiem NMO/NMOS ārstēšanā, tomēr tā lietošanas ilgums un ar to saistītie iemesli,

kā arī efektivitāte slimniekiem ar dažādu slimības aktivitāti nav iepriekš pētīta.

Apkopojot promocijas darba rezultātus, veikts līdz šim pasaulē lielākais pētījums par

azatioprīna efektivitāti NMO/NMOS, t.sk. pētījuma rezultāti balstīti vienīgi uz AQP4-IgG

pozitīviem gadījumiem. Pirmo reizi pasaulē izvērtēts tā lietošanas ilgums un ar medikamenta

pārtraukšanu saistītie faktori, kā arī efektivitāte NMO/NMOS slimniekiem ar dažādu slimības

aktivitāti pirms ārstēšanas etapā.

Kā viens no kritiskiem posmiem NMO/NMOS ārstēšanā ir arī savlaicīga un efektīva

paasinājumu terapija. Tā nereti aprobežojas ar kortikosteroīdu un plazmaferēzes (PLEX)

16

lietošanu, kas ne vienmēr ir efektīvi. Tādu imūnmediētu slimību kā miastēnija, Gijēna-Barrē

sindroma u.c. akūtā ārstēšanā nereti izmanto IVIG. To efektivitāte paasinājumu ārstēšanā un

ar IVIG lietošanu saistītie riski, piemēram, progresīvā reversiblās encefalopātijas sindroma

(PRES) u.c. attīstība, NMO/NMOS slimniekiem iepriekš nav apzināti.

Promocijas darba rezultātā pirmo reizi pasaulē izpētīta un aprakstīta intravenozo

imūnglobulīnu efektivitāte un iespējamie riski NMO/NMOS pacientiem akūtu paasinājumu

ārstēšanā. tādējādi paverot jaunas terapijas iespējas.

Darba rezultātā izstrādātas klīniski praktiskās rekomendācijas NMO/NMOS

diagnostikas un ārstēšanas uzlabošanai.

Atsevišķi autori ziņo par NMO gadījumu retrospektīvu atklāšanu, izmantojot lokālos

DS vai MS reģistrus (Cossburn, Tackley et al. 2012, Pandit, Mustafa et al. 2013). Promocijas

darbā veikta analīze par Latvijas MS reģistrā iekļaujamo datu kvalitāti un kvantitāti, lai

noskaidrotu, vai tie ir pietiekami retrospektīvai potenciālu NMO/NMOS gadījumu atklāšanai,

tādējādi aktualizējot jautājumu par MS reģistra pilnveidošanu, kā arī NMO pacientu

atklāšanas iespējām Latvijā. Izstrādātas rekomendācijas Latvijas MS reģistra uzlabošanai.

1.5. Personiskais ieguldījums

Autore pastāvīgi izstrādājusi Valtonas Neiroloģijas un neiroķirurģijas centra

(Liverpūle, Apvienotā Karaliste) NMO pacientu datu bāzi, kā arī vākusi un apkopojusi tajā

iekļaujamos datus par pacientiem ar NMO, NMOS un aizdomu NMO, t.sk. anketu izveidi, kā

arī veikusi medicīniskās dokumentācijas analīzi, pacientu intervijas, objektīvu neiroloģisku

izmeklēšanu. Autore piedalījusies Apvienotās Karalistes nacionālā NMO pētījuma izpildē par

pacientu klīnisko raksturojumu, laboratoriskām izmeklēšanas metodēm un izmantotās

ārstēšanas efektivitāti. Autore ir iniciatore vairākiem apakšpētījumiem (t.sk. multicentru),

piedalījusies pētījuma dizaina izstrādē, kā arī pētījuma ietvaros ieguvusi, sistematizējusi,

apstrādājusi un analizējusi iegūtos datus.

Autore patstāvīgi veikusi Latvijas MS slimnieku reģistra datu analīzi, vākusi,

apkopojusi, sistematizējusi un analizējusi pacientu klīniskos datus, kā arī pati aktīvi

piedalījusies MS un NMO pacientu diagnostikā un ārstēšanā.

1.6. Ētiskie aspekti

Pētījums nav saistīts ar ētiska rakstura problēmām. Pacienti netika pakļauti nekādiem

papildu eksperimentiem vai izmeklējumiem. Darbā tika izmantoti ikdienas prakses ietvaros

veikto izmeklējumu un ārstēšanas rezultātu dati, kā arī izmeklējumu metodes, kas dod papildu

svarīgu informāciju diagnostikas un ārstēšanas rezultātu uzlabošanā. Pētījuma pirmā daļa (par

17

NMO klīniskām pazīmēm un ārstēšanu) veikta Lielbritānijas nacionālā NMO pētījuma

ietvaros, kas 2003. gadā reģistrēts reģionālā ētikas komitejā (MREC02/8/082) Mančestrā,

Lielbritānijā, kā arī VNNC zinātniskās darbības pārraudzības komitejā (Liverpūle,

Lielbritānija). Pētījumā izmantoti tikai to pacientu dati, kas devuši rakstisku pacientu

informēto piekrišanu. Tikai viens pacients atteica dalību pētījumā, un tā dati turpmākā analīzē

netika iekļauti.

Otrā daļa (Latvijas MS reģistra analīze) veikta pētījuma “Demielinizējošo slimību

epidemioloģisko, klīnisko un laboratorisko rādītāju raksturojums Latvijā” ietvaros, kas

reģistrēts Rīgas Stradiņa universitātes Ētikas komitejā 25.10.2012.

1.7. Darba struktūra un apjoms

Darbs uzrakstīts latviešu valodā. Tam ir sekojošas daļas: ievads, darba aktualitāte,

darba mērķis, darba uzdevumi, izmantotais materiāls un metodes, iegūtie rezultāti un to

apspriešana ar literatūras datiem, galvenie izdarītie secinājumi un rekomendācijas. Literatūras

sarakstā ietverti 334 darbu nosaukumi. Kopējais darba apjoms (neskaitot izmantotās

literatūras sarakstu un pielikumus) ir 131 lappuse, darbā ir 33 tabulas un 15 attēli. Par

disertācijas materiālu publicēti 8 darbi, kopējais publikāciju skaits par darba tēmu – 31.

18

2. LITERATŪRAS APSKATS

2.1. Vēsturiskie pamatfakti

Pēdējās desmitgades laikā, strauji progresējot zinātniskiem atklājumiem, izpratne par

centrālās nervu sistēmas DS, t.sk., NMO, ir mainījusies ļoti būtiski. Lai izprastu un pareizi

interpretētu šodien spēkā esošos NMO diagnostiskos un ārstēšanas kritērijus, ir svarīgi

iepazīties ar nozīmīgākajiem vēsturiskiem faktiem par šīs slimības epidemioloģiju.

Visbiežāk NMO, līdzīgi kā vairums citu DS (t.sk. MS), norit hroniski, līdz ar to ir

iespējams izsekot slimības gaitai daudzu gadu garumā. Jau kopš epidemioloģijas

pirmsākumiem uzskatīts, ka DS nerodas nejauši, bet gan pēc kopēja šablona. To

patoģenētiskie pamatprocesi ietver mielīna destrukciju un aksonu deģenerāciju dažādās CNS

daļās, t.i., redzes nervos, smadzeņu stumbrā, smadzenēs, smadzenītēs un muguras smadzenēs.

Devika slimība jeb NMO, kas ilgus gadus tika uzskatīts kā MS variants, pirmoreiz tika

aprakstīts jau 19.gs 70. gados vai pat vēl agrāk. Albuts to aprakstīja kā sindromu, kas klīniski

izpaužas ar redzes nervu (“sympathetic disorder of the eye”) un spinālu bojājumu (Allbutt

1870, Pearce 2005, Jarius and Wildemann 2013).

1894. gadā Deviks ar savu līdzstrādnieku Gaultu slimību aprakstīja kā akūtu vai

subakūtu monofāzisku optikospinālu sindromu; vēlāk viņa vārdā slimība arī nosaukta (Devic

1894, Gault 1894, Jarius and Wildemann 2013).

1999. gadā Vingerčuks kopā ar saviem līdzstrādniekiem kādā vadošā ASV klīnikā,

apkopojot un klasificējot klīniskos un radioloģiskos datus par šiem slimniekiem, definēja

pirmos starptautiskos plaši lietotos kritērijus diagnozes apstiprināšanai. Šajos kritērijos

dominējoša loma piešķirta atradnei magnētiskās rezonanses (MR) izmeklējumos, īpaši

muguras smadzeņu izmeklējumos, tādējādi skaidri iezīmējot noteiktas atšķirības starp NMO

un MS (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999).

Turpinot novērojumus un izpēti par šo slimību, 2004. gadā pētnieku grupai no Maijo

klīnikas ASV izdevās slimnieku serumā identificēt specifisku cirkulējošu antivielu

(NMO-IgG) (Lennon, Wingerchuk et al. 2004). Šo atklājumu uzskata par stūrakmeni

turpmākās izpratnes attīstībai par NMO.

Nedaudz vēlāk tika noskaidrots, ka NMO-IgG saistās ar specifisku astrocītu

starpmembrānu olbaltumvielu – akvaporīnu 4 (AQP4), kas nodrošina ūdens homeostāzi, un

nosauca to par AQP4-IgG (skat. 2.1. attēlu) (Lennon, Kryzer et al. 2005).

19

2.1. attēls. AQP4-IgG antivielas, izmantojot imūnfluorescences metodi Adaptēts (Mader, Lutterotti et al. 2010).

Anti AQP4-IgG (sarkans) jeb NMO-IgG piesaiste akvaporīnam 4 (zaļš) NMO pacientu serumā. NMO-IgG (sarkans) piesaiste dažādām AQP4 izoformām (AQP4-M1 – skat B, zaļš un AQP4 – M23 – skat A, zaļš),

atšķiras – attēlā redzams kā dažādas intensitātes krāsojums. Vājāka piesaiste (mazākas intensitātes krāsojums) vērojama AQP4-M1 izoformai. AQP4 – akvaporīns 4

Pēc specifisko NMO-IgG atklāšanas 2006. gadā tiek modificēti arī 1999. gadā

postulētie NMO diagnostiskie kritēriji (Wingerchuk et al, 2006).

2.2. Diagnostiskie kritēriji

Praksē nereti grūtības sagādā NMO/NMOS atdiferencēšana no MS, bet pie

pirmreizējas klīniskās epizodes – arī no akūta diseminēta encefalomielīta (ADEM). Šo slimību

diagnostiskie kritēriji atšķiras, tādēļ būtiski ar katru no tiem iepazīties atsevišķi (skat. zemāk).

20

2.2.1. Multiplās sklerozes diagnostiskie kritēriji

Pašreiz MS diagnostikā ir aktuāli 2010. gadā modificētie Makdonalda diagnostiskie

kritēriji (2.1. tabula), kas balstīti uz klīniskiem datiem, Barkhofa radioloģiskiem kritērijiem

diseminācijai telpā (3 no 4) un likvora izmeklējumiem. To pielietojums ir vienkāršots ar

uzlabotu sensitivitāti, vienlaikus uzsverot nepieciešamību izslēgt citu slimību, īpaši NMOS

iespējamību raksturīgu klīnisko vai radioloģisko pazīmju gadījumā (Polman, Reingold et al.

2011). 2.1. tabula

2010. gada Makdonalda MS kritēriji

Klīniskā izpausme Nepieciešamie papildus kritēriji 2 paasinājumi ar 1) objektīvu klīnisku pierādījumu par 2 perēkļiem vai 2) objektīvu klīnisku pierādījumu par 1 perēkli ar anamnēzē apstiprinātu paasinājumu

Nav

2 paasinājumi ar objektīvu klīnisku pierādījumu 1 perēklim

1) izplatība telpā atbilstoši radioloģiskiem kritērijiem vai 2) jauns paasinājums ar citu anatomisko lokalizāciju CNS

1 paasinājums ar objektīvu klīnisku pierādījumu par 2 perēkļiem

1) izplatība laikā atbilstoši radioloģiskiem kritērijiem vai 2) jauns klīnisks paasinājums

1 paasinājums ar objektīvu klīnisku pierādījumu 1 perēklim

1) izplatība telpā un laikā atbilstoši radioloģiskiem kritērijiem vai 2) jauns paasinājums ar citu anatomisko lokalizāciju CNS

Progresējoši simptomi kopš saslimšanas sākuma

Retrospektīvi vai prospektīvi fiksēta slimības progresēšana, kas ilgst 1 gadu un 2 papildu kritēriji: 1) 1 MR T2 galvas smadzeņu perēklis lokalizēts periventrikulāri, jukstakortikāli vai infratentoriāli 2) 2 MR T2 muguras smadzeņu perēkļi 3) pozitīvas oligoklonālās ķēdes vai paaugstināts IgG indekss smadzeņu likvorā*

Adaptēta (Polman, Reingold et al. 2011). * Vienlaikus asins serumā nosaka albumīna daudzumu, IgG līmeni un oligoklonālās ķēdes

2.2.1.1. Radioloģiskie kritēriji diseminācijai telpā

Vismaz 1 perēklis MR T2 uzsvērtā attēlā 2 no 4 CNS daļās:

periventrikulāri,

jukstakortikāli,

infratentoriāli,

spināli.

21

2.2.1.2. Radioloģiskie kritēriji diseminācijai laikā

Radioloģiskie kritēriji diseminācijai laikā ietver vismaz vienu no sekojošiem

kritērijiem:

jauns perēklis atkārtotā MR izmeklējumā (T2 uzsvērtā attēlā),

jauns gadolīniju krājošs perēklis atkārtotā MR izmeklējumā,

vienlaicīga asimptomātisku gadolīniju krājošu un nekrājošu perēkļu esamība.

2.2.2. Akūta diseminēta encefalomielīta diagnostiskie kritēriji

ADEM diagnostiskie kritēriji apkopoti 2.2. tabulā.

2.2. tabula

ADEM diagnostiskie kritēriji

Slimniekiem jāatbilst vismaz 2 no 3 sekojošiem kritērijiem

1. Viens vai vairāki simptomi netipiski MS

Izteikta miegainība, encefalopātija, kognitīvi traucējumi, hemiplēģija vai tetraplēģija, afāzija, krampju lēkme, iepriekšējs infekciozs prodroms vai vakcinācija

2. Iztrūkst oligoklonālās ķēdes smadzeņu likvorā

3. Pelēkās smadzeņu vielas iesaiste (bazālie gangliji, smadzeņu garoza), ko apstiprina radioloģiski (MR)

Adaptēts (de Seze, Debouverie et al. 2007)

2.2.3. Optiskā neiromielīta diagnostiskie kritēriji

2.2.3.1. 2006. gada Vingerčuka NMO diagnostiskie kritēriji

Vēl joprojām ir aktuāli un zinātniskos pētījumos līdz pat šim plaši izmantoti 2006.

gada Vingerčuka NMO diagnostiskie kritēriji, tomēr drīzumā gaidāma to modifikācija, pie

kuras izstrādes strādā starptautiska ekspertu grupa (Wingerchuk, D.M., Banwell B et al, 2014,

ema.europa.eu 2014). Esošo 2006. gada kritēriju sensitivitāte ir 99% un specifitāte – 90%

(p<0,0001). Kritēriji ietver obligātos nosacījumus un apstiprinošos parametrus (Wingerchuk,

Lennon et al. 2006).

Obligātie nosacījumi:

anamnēzes dati par redzes nerva neirītu,

anamnēzes dati par mielītu,

vismaz 2 no 3 apstiprinošie kritēriji:

22

o longitudināls spināls perēklis MR izmeklējumā 3 vertebrālo segmentu garumā,

o atradne galvas smadzeņu MR neatbilst MS diagnostiskiem kritērijiem,

o pozitīvas NMO-IgG antivielas (jeb AQP4-IgG) serumā vai cerebrospinālā

šķidrumā.

2.2.3.2. NMO spektra diagnostiskie kritēriji

Klīniskais sindroms raksturīgs demielinizējošai/iekaisīgai CNS slimībai, taču, iztrūk-

stot kādam no iepriekš minētajiem kritērijiem, kas nepieciešami, lai apstiprinātu NMO

diagnozi (Wingerchuk, Lennon et al. 2006, Wingerchuk, Lennon et al. 2007).

Obligāts nosacījums: pozitīvas NMO-IgG antivielas (jeb AQP4-IgG) serumā vai

cerebrospinālā šķidrumā.

2.3. Patoģenēze

NMO patoģenēze, kā arī tās potenciālie izraisītājfaktori joprojām nav noskaidroti.

Daudzas teorijas un atklājumi par NMO patoģenēzi nereti balstās uz līdzšinējām zināšanām

par MS. Un tas nebūt nav pārsteidzoši, jo zināms, ka tikai salīdzinoši nesen NMO sāka

uzskatīt par atsevišķu slimību, nevis MS variantu. No otras puses, tā kā NMO ir otra biežākā

(aiz MS) demielinizējošā CNS slimība, un daudzas gan klīniskās, laboratoriskās, gan

radioloģiskās pazīmes abām slimībām ir līdzīgas, varētu sagaidīt, ka arī etiopatoģenētiskajos

procesos ir novērojamas līdzīgas tendences.

MS gadījumā viena no vadošajām teorijām izvirza to kā multifaktoriālu autoimūnu

slimību, kas rodas mijiedarbojoties dažādiem ārējās vides faktoriem indivīdiem ar ģenētisku

predispozīciju (Ebers 2008, Alcina, Ramagopalan et al. 2010, Ebers 2013, International

Multiple Sclerosis Genetics, Beecham et al. 2013). Ārējās vides loma MS u.c. iekaisīgu

slimību patoģenēzē pētīta jau vairākas dekādes.

Ir novērots, ka MS aktivitāte un izplatība pieaug, attālinoties no ekvatora. Pastāv

hipotēze, ka šāda parādība izskaidrojama ar solārās aktivitātes un D vitamīna sintēzes lomu

MS etiopatoģenēzē (Handel, Giovannoni et al. 2010, Handel, Handunnetthi et al. 2010,

Spelman, Gray et al. 2014). Kādā nesenā pētījumā pazemināts D vitamīna līmenis serumā

korelēja ar augstāku invaliditāti un slimības aktivitāti arī NMO pacientiem, iezīmējot ārējās

vides iespējamo lomu slimības etiopatoģenēzē (Min, Waters at el. 2014). Jādomā, ka

NMO/NMOS recidīvi visticamāk ir sekas imūnu reakciju kaskādei, kuras rezultātā rodas CNS

iekaisums ar tam sekojošu klīnisku pasliktināšanos. Vai arī NMO, līdzīgi MS un citām

iekaisīgām CNS slimībām, kuru aktivitātei ir sezonāls raksturs, izpaužas, mijiedarbojoties

ārējās vides un ģenētiskiem faktoriem, joprojām nav noskaidrots. Slimības aktivitātes

23

sezonālās svārstības NMO/NMOS slimniekiem arī nav plaši pētītas. Līdz šim ir bijis tikai

viens ziņojums, bet tā rezultāti nav pārliecinoši (Muto, Mori et al. 2013).

Arī tādi faktori kā saskarsme ar dažādiem vīrusiem bērnībā, diēta, toksīnu iedarbība,

smēķēšana u.c. tiek saistīti ar paaugstinātu MS saslimšanas risku (Ebers 2009, Banwell, Bar-

Or et al. 2011, Berlanga-Taylor, Disanto et al. 2011, Disanto, Handel et al. 2011, Orton,

Wald et al. 2011, Ramagopalan, Handel et al. 2011). Tomēr kādā nesenā pētījumā vīrusu

loma (EBV, HSV1, CMV) NMO patoģenēzē neapstiprinājās (Graves, Grandhe et al, 2014).

Analizējot iedzīvotāju migrāciju starp dažādām valstīm, fiksēts, ka agrā bērnībā

pārceļoties no augsta uz zema riska ģeogrāfisko apgabalu, saslimšanas risks ar MS samazinās,

tādējādi apstiprinot hipotēzi par ārējās vides faktoru lomu slimības izraisīšanā (Cabre 2009,

McLeod, Hammond et al. 2011, Kurtzke 2013). Epidemioloģiskie dati par NMO ir niecīgi, un

ziņojumi par iedzīvotāju migrācijas ietekmi uz slimības attīstības risku literatūrā nav

atrodami.

Pastāv daudzas neskaidrības arī attiecībā uz iespējamo pašu patoģenētisko procesu

kaskādi, kas nosaka NMO attīstību. Tiek uzskatīts, ka pretēji MS, kas ir autoreaktīvu

T limfocītu mediēta slimība, aktivētiem T limfocītiem migrējot caur hematoencefālisko

barjeru (HEB) un aktivējot dažādas imūnās šūnas un faktorus tādus kā citokīnus,

komplementu, antivielu sintēzi u.c. ar sekojošu iekaisuma reakciju, mikroglijas aktivāciju,

daļēju remielinizāciju un oligodendrocītu deģenerāciju CNS baltajā vielā (Lucchinetti, Bruck

et al. 1996, Pittock, McClelland et al. 2005), NMO patoģenēzē dominē B limfocītu aktivitāte.

Vispārzināms ir fakts, ka B limfocītu vadošā loma ir antivielu produkcija. Līdz ar to NMO

uzskata par antivielu mediētu demielinizējošu un iekaisīgu slimību.

Šo hipotēzi apstiprina fakts, ka 2004. gadā NMO slimnieku serumā tika atklātas

specifiskas antivielas, kuras tika nosauktas par NMO-IgG antivielām (NMO-IgG antibodies)

un konstatē līdz pat 80-90% NMO slimnieku (Lennon, Wingerchuk et al. 2004). Ir

noskaidrots, ka šīs antivielas ir patoģenētiskas un saistās ar specifisku astrocītu

starpmembrānu proteīnu – akvaporīnu 4 (AQP4), kas piedalās ūdens homeostāzē (Lennon,

Kryzer et al. 2005). AQP4 galvenokārt tiek ekspresēts 2 formās (M1-AQP4 un M23-AQP4).

To funkcionālās atšķirības šobrīd nav vēl pietiekami izpētītas, tomēr pētījumu dati norāda, ka

vājāka NMO-IgG jeb AQP4-IgG piesaiste vērojama M23-AQP4 izoformai. Ar to

izskaidrojams ir fakts, ka kļūdaini noteiktu kā negatīvu (false – negative) rezultātu skaits ir

augstāks, nosakot antivielas tikai pret M1 izoformu (Mader, Lutterotti et al. 2010).

NMO perēkļi veidojas CNS daļās ar augstu AQP4 densitāti: redzes nervos, muguras

smadzeņu centrālā daļā, ap smadzeņu vēderiņiem, hipotalāmā, hipokampā (Pittock, Lennon

et al. 2006, Cabrera-Gomez, Quevedo-Sotolongo et al. 2007).

24

Tomēr interesants ir fakts, ka, ievadot NMO slimnieku serumu, kas satur NMO-IgG,

eksperimentālam dzīvniekam ar neskartu HEB, astrocītu destrukcija CNS ar sekojošu klīnisku

pasliktināšanos netiek novērota (Bradl, Misu et al. 2009).

Interesanti arī, ka vairākos patoģenētiskos pētījumos multiplās sklerozes slimniekiem

iekaisuma aktivitāte CNS atklāta jau agrīni – pat vairākas dekādes pirms klīnisko simptomu

parādīšanās. Tā korelē ar klīniskās un radioloģiskās aktivitātes periodu, kam seko klīniski

progresējoša slimības norise ar vecumu saistītas kumulatīvas deģenerācijas rezultātā (Charil

and Filippi 2007, Leray, Yaouanq et al. 2010, Hampton, Serio et al. 2013). NMO

slimniekiem šāda parādība līdz šim nav pārliecinoši novērota, lai gan NMO-IgG antivielu

cirkulāciju NMO slimnieku asinsritē nereti konstatē pat 10 un vairāk gadus pirms sākotnējo

klīnisko izpausmju parādīšanās (Nishiyama, Ito et al.2009).

Faktori un apstākļi, kas nepieciešami, lai ierosinātu cirkulējošo NMO-IgG antivielu

piesaisti astrocītiem ar sekojošu CNS audu bojājumu, nav līdz galam noskaidroti. Vairāku

eksperimentu rezultātā, cenšoties ierosināt NMO procesam līdzīgu ainu eksperimentāliem

dzīvniekiem, iegūtas norādes uz iespējamu komplementa un T limfocītu lomu slimības

izraisīšanā. Tiek uzskatīts, ka T limfocīti ir nepieciešami, lai atvērtu HEB un tādējādi

nodrošinātu komplementa un NMO-IgG piekļuvi un piesaisti astrocītiem. Savukārt, lai

izraisītu tālāku astrocītu bojājumu, nepieciešami vēl citi palaidējfaktori un mehānismi. To

lomu, iespējams, pilda citokīni un citi iekaisuma mediatori, kas vienlaikus nodrošina arī

neitrofilo un eozinofilo leikocītu iekļūšanu CNS parenhīmā (Bradl and Lassmann, 2014).

Lielus infiltrējošus granulocītus vienlaicīgi ar eozinofiliem un plazmocītiem, kā arī

tūsku, nekrozi un izteiktu AQP4 zudumu novēro veicot NMO perēkļu histoloģisko analīzi

(Lucchinetti, Mandler et al. 2002, Roemer, Parisi et al. 2007, Lucchinetti, Guo et al. 2014).

Vienlaicīgi, histopatoloģiskos pētījumos konstatēts, ka atšķirīgi no MS, kur primārais

T limfocītu un antivielu mērķis ir mielīns (T limfocītu mediēta slimība), vadošie patoloģiskie

procesi norit astrocītos, bet mielīna destrukcijai notiekot sekundāri (Roemer, Parisi et al.

2007, Wingerchuk 2007).

Dažādu citokīnu u.c. iekaisuma mediatoru lomu (IL-6, IL-17, TNF-alfa, G-CSF utt.)

NMO patoģenēzē, kā arī iespējamās atšķirības starp MS un NMO, ir centušās noskaidrot

vairākas starptautiskas zinātnieku grupas (Uzawa, Mori et al. 2010). Kādā nesenā

pilotpētījumā, izmantojot neakūtā stadijā iegūtus seruma paraugus AQP4-IgG pozitīviem

slimniekiem, arī mums izdevās noskaidrot iespējamās atšķirības atsevišķu mediatoru (IL-17,

G-CSF, MPO, CCL4 un CCL11) sintēzē starp abām slimībām, lai gan hipotēzes

apstiprināšanai ir nepieciešami plašāki pētījumi ar lielāku slimnieku skaitu (Michael, Elsone

et al. 2013).

25

Jāsecina, ka lai gan ir noskaidrota AQP4 un to specifisko bloķējošo antivielu

(AQP4-IgG) loma NMO izraisīšanā, pilnīgas skaidrības par slimības patoģenēzi joprojām

nav. Pilnveidojoties laboratoriskai metodikai šo antivielu noteikšanā, nozīmīgi uzlabojusies

arī veikto analīžu sensitivitāte (no 73 līdz 91%) un specifitāte (tuvu 100%) (Waters and

Vincent 2008, Waters, McKeon et al. 2012).

Tomēr, neskatoties uz to, joprojām ir slimnieku daļa, kas klīniski un radioloģiski

atbilst NMO diagnostiskiem kritērijiem, bet to serumā vai likvorā NMO-IgG netiek

konstatētas. Iespējams, tas saistīts ar nepietiekamu analīžu sensitivitāti (līdz 91%).

Salīdzinoši nesen vairākas neatkarīgas zinātnieku grupas AQP4-IgG negatīviem

pacientiem ar optisku neirītu vai mielītu, kā arī monofāzisku NMO atklājušas kādu citu,

iespējams, patoģenētisku, antivielu klātbūtni (MOG-IgG), kas piesaistās uz mielīna un

oligodendrocītu virsmas ekspresētam proteīnam. Tomēr jāatzīst, ka MOG-IgG loma NMO

patoģenēzē joprojām ir neskaidra (Kitley, Woodhall et al. 2012, Kitley, Waters et al. 2014).

Iespējamo AQP4-IgG pozitīva NMO patoģenēzes shematisku atspoguļojumu skat.

2.2. attēlā.

2.2. attēls. NMO patoģenēze Adaptēts (Michael, Elsone et al. 2013)

Shematisks atspoguļojums AQP4-IgG antivielu, eozinofilo un neitrofilo leikocītu migrācijai no asinīm uz CNS

parenhīmu, komplementa iniciētai AQP4-IgG antivielu piesaistei astrocītiem, iekaisuma mediatoru aktivācijai un iekaisuma reakcijas formēšanai CNS parenhīmā ar sekojošu demielinizāciju, aksonālu bojājumu un nekrozi.

CSŠ – cerebrospinālais šķidrums, CCL4 – makrofāgu iekaisuma proteīns, CCL1 – eotaksīns. Eo – eozinofilie leikocīti, G-CSF – granulocītu kolonnu stimulējošais faktors, M – mikroglija/monocīti/makrofāgi, MAC – membrānas komplekss, MPO – mieloperoksidāze, N – neitrofilie, B – B limfocīti, IL17a – interleikīns 17a

26

2.4. Epidemioloģija

Lai labāk izprastu NMO īpatnības, būtiski arī epidemioloģiskos datus apskatīt MS

kontekstā. MS sastopama visā pasaulē un viennozīmīgi ir visbiežāk sastopamā demieli-

nizējošā slimība Eiropā un Ziemeļamerikā. Savukārt NMO proporcionāli biežāk novēro tieši

Āzijas un Karību jūras reģiona valstīs (Wingerchuk, Lennon et al. 2007).

Literatūras dati par NMO epidemioloģiskiem rādītājiem ir niecīgi. Slimība ir

salīdzinoši reta un joprojām netiek pietiekami atpazīta. Tā daudzviet bieži tiek kļūdaini

diagnosticēta kā MS, tādēļ NMO prevalence un incidence ir grūti nosakāmas. Sevišķas

grūtības sagādā NMO atdiferencēt no “optikospinālas” MS. Jāatzīmē, ka NMO sāka uzskatīt

par no MS atšķirīgu slimību tikai salīdzinoši nesen. Pēc literatūras datiem augstākā

saslimstība (44 gadījumi uz 1 miljonu iedzīvotāju) fiksēta Eiropā (Dānijā), savukārt

viszemākā (3,2 uz 1 miljonu iedzīvotāju) − Āzijā (Japānā), skat. 2.3. tabulu.

Salīdzināšanai – pēc Pasaules Veselības organizācijas datiem ar MS slimo vairāk nekā

2,5 miljoni cilvēku. Augstākā MS incidence un prevalence (>30 uz 100 000 un dažos reģionos

tādos kā Dienvidskotija, Ziemeļīrija >200 uz 100 000) reģistrēta Skandināvijā,

Ziemeļamerikā, Kanādā, Dienvidaustrālijā, Jaunzēlandē, savukārt, zemākā slimības izplatība

vērojama Āzijā, Dienvidamerikā un Āfrikā (Marrie and Gryba 2013). Tuvākajās kaimiņ-

valstīs prevalences rādītāji svārstās no 80‒122/100 000 Skandināvijā, Polijā, Ungārijā un

aptuveni 60/100 000 Krievijā (Pugliatti, Rosati et al. 2006). Latvijā fiksēta MS prevalence

aptuveni 49 gadījumi uz 100 000 (Metra 2006).

Eiropā vidējie MS incidences rādītāji svārstās no 4‒11,6 jauniem saslimšanas

gadījumiem gadā uz 100 000 iedzīvotāju. Augstākā incidence reģistrēta Somijā (11,6 uz

100 000), Skotijas dienvidaustrumu daļā (9,3 uz 100 000), Norvēģijas austrumos (8,7 uz

100 000) (Pugliatti, Rosati et al. 2006). Vadoties pēc šiem izejas skaitļiem un Latvijā

reģistrēto iedzīvotāju skaitu, prognozējamais jaunu MS gadījumu skaits gadā svārstās robežās

no 80 līdz 250.

Jāatzīmē, ka MS izplatība pieaug attālinoties no ekvatora, respektīvi, ziemeļu-dienvidu

virzienā Ziemeļu puslodē un dienvidu-ziemeļu virzienā Dienvidu puslodē (Compston 2006).

Neatkarīgi no tā, ka slimības izplatība dažādos reģionos ir atšķirīga, pēdējo gadu desmitu

laikā novērojams tās nepārtraukts pieaugums. To bieži vien izskaidro ar informētības par

slimību, diagnostisko kritēriju sensitivitātes uzlabošanos, kā arī gadījumu uzskaites, t.sk.

slimības reģistru, lomu un jaunu efektīvāku ārstēšanas metožu pieejamību.

Tomēr, tā kā līdz šim ir tikai daži ziņojumi par NMO izplatību, šobrīd nav iespējams

noteikt, vai arī šīs slimības izplatībā, līdzīgi kā pie MS, ir novērojamas būtiskas ģeogrāfiskas

atšķirības. Interesants ir fakts, ka pēdējos gados novērojams ne tikai MS, bet arī NMO

27

izplatības pieaugums. To uzskatāmi parāda NMO prevalences rādītāji Japānā, kas apmēram

30 gadu laikā ir trīskāršojusies (no 0,32 uz 0,9 uz 100 000 iedzīvotāju). Iespējams, to var

izskaidrot ar diagnostisko kritēriju jutības un informētības par slimību uzlabošanos.

2.3. tabula

NMO prevalence pasaulē

Valsts, nacionalitāte/izcelsme (autors, publicēšanas gads)

Vispārējā prevalence uz

100000 Gadījumu konstatācijai izmantotie resursi

Japāna, japāņi (Kuroiwa, Igata et al. 1975)

0,32 ‒

Kuba, kaukāziešu (Caucasians) izcelsmes (Cabrera-Gomez, Kurtzke et al. 2009)

0,42 MS datu bāze, medicīniskā dokumentācija, ĢĀ, dažādu specialitāšu ārsti, slimnieku asociācijas, mediji

Kuba, visi NMO (Cabre, Gonzalez-Quevedo et al. 2009, Cabrera-Gomez, Kurtzke et al. 2009)


Austrija, visi NMO (Aboul-Enein, Seifert-Held et al. 2013)

0,7 Nacionāls pētījums, visas neiroloģijas nodaļas, laboratorijas dati

Merseisaida, Apvienotā Karaliste, 95% kaukāziešu (Caucasians) izcelsmes (Jacob, Panicker et al. 2013)

0,72 Lokāla datu bāze (nacionālās NMO programmas ietvaros), medicīniskā dokumentācija, laboratorijas dati, neirologi

Kuba, afro-karībieši (Cabrera-Gomez, Kurtzke et al. 2009)


Japānas ziemeļu daļa (Houzen, Niino et al. 2012)

0,90 MS centri, ar MS aprūpi saistītas iestādes

Meksika, Mehiko pilsēta (aptver 79% rezidentus) (Rivera, Kurtzke et al. 2008)

1,00 Lokālā medicīniskā dokumentācija

Dienvidvelsa, Lielbritānija, 95.6% kaukāziešu (Caucasians) izcelsmes (Cossburn, Tackley et al. 2012)

1,97 Reģionālā datu bāze, slimnīcu un laboratorijas dokumentācija, neirologi

Gvadalupe&Martinika (Cabre, Gonzalez-Quevedo et al. 2009)

2,30 Administratīvās datu bāzes, dažādu specialitāšu ārsti

Franču Antiļas (Cabrera-Gomez, Bonnan et al. 2009)

3,1 ‒

Franču Martinika, Franču Antiļas (Cabre, Heinzlef et al. 2001)

3,64 ‒

Dānija, vecums 15, 94% dāņi, 6% citas tautības (Asgari 2013)

4,40 Administratīvās datu bāzes, dažādu specialitāšu ārsti

28

2.5. Klīniskās norises raksturojums

NMO un MS klīniskā norise un prognostiskie rādītāji krasi atšķiras. Lai savlaicīgi

atpazītu un spētu atdiferencēt NMO no MS, ir būtiski pārzināt abu slimību raksturojošās

pazīmes, kā arī norises īpatnības (skat. zemāk).

2.5.1. Slimības norise un prognostiskie rādītāji

2.5.1.1. Klīniski izolēts sindroms Ar KIS klīniskā praksē visbiežāk apzīmē MS raksturīgu pirmo klīnisko epizodi. Nereti

slimība saglabājas monofāziska, turpmākiem recidīviem vai pakāpeniskam simptomu

progresam tā arī neattīstoties. Šādi sākotnēji var izpausties ne tikai MS, bet arī idiopātisks

recidivējošs optisks neirīts vai mielīts un NMO.

Lai izvērtētu turpmāko prognozi, būtiski ņemt vērā instrumentālās izmeklēšanas

rezultātus.

Ja pirmreizējā MR izmeklējumā subklīnisku perēkļu klātbūtni nekonstatē, turpmāku

recidīvu risks nepārsniedz 20%. MS attīstības risks paaugstinās līdz pat 60‒80%, ja

pirmreizējā MR izmeklējumā konstatē asimptomātiskus MS lokalizācijai raksturīgus

demielinizējošus perēkļus, kā arī vienlaicīgu kontrastvielu krājošu un nekrājošu perēkļu

klātbūtni; risks ir proporcionāls perēkļu skaitam (Filippi, Horsfield et al. 1994, O'Riordan,

Losseff et al. 1998, O'Riordan, Thompson et al. 1998, Filippi 2001, Miller, Barkhof et al.

2005). Turpmāku recidīvu un MS attīstības risks paaugstinās arī, ja likvora izmeklējumā

konstatē paaugstinātu IgG indeksu vai oligoklonālās ķēdes (Miller, Ormerod et al. 1989,

Tintore, Rovira et al. 2001, Sastre-Garriga, Tintore et al. 2003, Miller, Barkhof et al. 2005,

Miller, Chard et al. 2012). Vienlaicīgi, MS attīstības risks pieaug slimniekiem ar jaunāku

saslimšanas vecumu, ne kaukāziešu etnisko izcelsmi, spināliem, corpus callosum perēkļiem,

kā arī perēkļiem, kas skar kustību ceļus (Mowry, Pesic et al. 2009, Cobo Calvo, Mane

Martinez et al. 2013, Giorgio, Battaglini et al. 2013, Sombekke, Wattjes et al. 2013).

Vairākkārt pētīta dažādu klīnisko sindromu saistība ar turpmāko recidīvu risku. Kādā

nesenā pētījumā 13% MS slimnieku, kuru sākotnējā klīniskā norise raksturojās ar akūtu

izolētu transversālu mielītu, vidēji 2,9 (1‒4,8) gadu novērošanas periodā attīstījās turpmāks

klīnisks paasinājums (Cobo Calvo, Mane Martinez et al. 2013).

AQP4-IgG antivielu klātbūtne pacienta serumā arī liecina par paaugstinātu risku

turpmākiem recidīviem un NMO attīstībai (Weinshenker, Wingerchuk et al. 2006, Matiello,

Lennon et al. 2008, Weinstock-Guttman, Miller et al. 2008).

29

2.5.1.2. Multiplā skleroze

Apmēram 85‒95% MS sākotnēji izpaužas ar recidīviem (RRMS), kas ilgst no dažām

dienām līdz nedēļām ar pilnīgu vai daļēju funkciju atjaunošanos remisijas periodā, respektīvi,

jaunu simptomu attīstību vai iepriekšējo simptomu pakāpenisku pieaugumu starprecidīvu

periodā nevēro. Svarīgi atzīmēt, ka nepilnīga funkciju atjaunošanās pēc paasinājuma RRMS

fāzē vēl neliecina par sekundāri progresīvu slimības norisi.

Funkcionālo spēju zudumu slimniekiem ar RRMS rada galvenokārt nepilnīga funkciju

atjaunošanās pēc recidīva, pāreja sekundāri progresīvā MS (SPMS) un kognitīvi traucējumi

(Trojano, Avolio et al. 1995, Bergamaschi, Berzuini et al. 2001, Confavreux, Vukusic et al.

2003, Leray, Yaouanq et al. 2010).

Sekundāri progresīva norise attīstās apmēram 65% recidivējoši remitējošas MS

slimnieku (Compston and Coles 2008). Vidēji RRMS pāriet sekundāri progresīvā slimības

norisē 16 gadu periodā, tomēr vairums RRMS (90%) slimnieku sasniedz sekundāri progresīvu

slimības norisi 25 gadu laikā (Leray, Yaouanq et al. 2010, Ebers 2001).

Sekundāri progresīva norise (SPMS) raksturojas ar lēni un pakāpeniski (mēnešu līdz

pat vairāku gadu garumā) noritošu jaunu (citā CNS lokalizācijā) un/vai iepriekš esošo

simptomu pasliktināšanos starp recidīviem. SPMS var noritēt ar/bez recidīviem.

Salīdzinoši nelielai slimnieku grupai (5‒15%) novēro pakāpenisku slimības

pasliktināšanos jau no saslimšanas sākuma (PPMS). Uz norises tipiem balstās arī MS

klasifikācija, un tajā izdala divus galvenos slimības variantus: recidivējoši remitējošu un

progresējošu, kas iedalās tālāk apakštipos (Lublin, Reingold et al. 2014), skat. 2.3. attēlā.

30

2.3. attēls. Multiplās sklerozes klīniskās norises pamatvarianti.

RRMS (recidivējoši remitējoša multiplā skleroze) – slimības klīniskās norises paveids, kas izpaužas ar recidīviem un ar vai bez pilnīgas remisijas periodu starp eksacerbācijām.

SPMS (sekundāri progresējoša multiplā skleroze) – sākotnēji norit recidivējoši remitējoši, bet vēlāk izpaužas ar pakāpenisku simptomu progresu starprecidīvu periodā.

PPMS (primāri progresējoša multiplā skleroze) – pakāpeniski progresējoša slimības norise jau no pirmo simptomu parādīšanās brīža bez turpmāku recidīvu esamības.

PRMS (progresējoši recidivējoša multiplā skleroze) – pakāpeniski progresējoša slimības norise jau no pirmo simptomu parādīšanās brīža bet ar turpmāku recidīvu esamību.

Labvēlīgāku prognozi novēro slimniekiem ar zemāku recidīvu aktivitāti pirmajos

slimības gados, garāku intervālu starp pirmo un otro paasinājumu (Trojano, Avolio et al.

1995, Myhr, Riise et al. 2001, Simone, Carrara et al. 2002, Confavreux, Vukusic et al. 2003,

Binquet, Quantin et al. 2006, Leray, Yaouanq et al. 2010). Prognoze ir labvēlīgāka arī

pacientiem ar agrīnu saslimšanas vecumu un ar redzes traucējumiem pirmā paasinājuma laikā,

kā arī tiem ar garāku laika periodu līdz EDSS 3 vai 4 pakāpei (Simone, Carrara et al. 2002,

Confavreux, Vukusic et al. 2003, Bergamaschi 2006, Binquet, Quantin et al. 2006, Koch,

Mostert et al. 2007, Leray, Yaouanq et al. 2010, Hurwitz 2011). Slimnieka vecums korelē ar

labāku atlabšanu pēc recidīva (Cossburn, Ingram et al. 2012). Interesants ir fakts, ka iepriekš

minēto rādītāju un laika, kas nepieciešams līdz SPMS attīstībai, korelāciju nevēro, ja ir PPMS

vai pēc EDSS 4 sasniegšanas, tādējādi izvirzot hipotēzi, ka MS ir slimība, kuras norisē

31

raksturīgas divas dažādas stadijas (Confavreux, Vukusic et al. 2003, Leray, Yaouanq et al.

2010).

Paasinājumu skaits gadā (kopējais paasinājumu skaits indivīdam izdalīts ar slimības

ilgumu gados) pirms ārstēšanas novērots augstāks (2,8) slimniekiem, kas saslimuši bērnu

vecumā salīdzinoši ar saslimušajiem pieaugušo vecumā (1,78) (Ghezzi, Amato et al. 2005,

Gorman, Healy et al. 2009). Pieaugot slimnieka vecumam, recidīvu skaits samazinās.

Savukārt, risks attīstīties izteiktākam funkcionālo spēju zudumam slimniekiem ar atipisku

klīnisko norisi saslimšanas sākumā, lielāku kopējo recidīvu skaitu un saslimšanas vecumu

pieaug pat par 21% (Confavreux, Vukusic et al. 2003). Vairāki pētnieki ir vienisprātis, ka

laika intervāls no pirmajiem simptomiem līdz SPMS, iespējams, nekorelē ar slimības

sākotnējo aktivitāti, respektīvi, paasinājumu skaitu recidivējoši remitējošā fāzē (Confavreux

and Vukusic 2006, Hurwitz 2011, Scalfari, Neuhaus et al. 2011, Scalfari, Neuhaus et al.

2013).

Laika intervāls no saslimšanas sākuma līdz EDSS 6 (nepieciešams vienpusējs atbalsts,

nereti novēro tikai SPMS stadijā) pēc dažādu pētnieku datiem svārstās vidēji no 15 līdz 20

gadiem Kanādā (London Ontārio), Francijā un līdz pat 30 gadiem Austrālijā, ASV Olmstedas

apvidū un Britu Kolumbijā (Weinshenker, Bass et al. 1989, Confavreux, Vukusic et al. 2003,

Leray, Yaouanq et al. 2010, Scalfari, Neuhaus et al. 2010, Edan, Comi et al. 2011) (Pittock,

Mayr et al. 2004, Pittock, Mayr et al. 2004, Tremlett, Paty et al. 2006, McLeod, Barnett et al.

2007, Kister, Chamot et al. 2013).

Salīdzinot ar datiem par vispārējo populāciju, invaliditāte MS slimniekiem nereti ir

saistīta ar paaugstinātu letalitāti (Bronnum-Hansen, Koch-Henriksen et al. 2004, Bronnum-

Hansen, Hansen et al. 2006, Leray, Morrissey et al. 2007, Grytten Torkildsen, Lie et al. 2008,

Chruzander, Johansson et al. 2013). Tomēr jāatzīmē, ka slimības progresija norit lēnāk nekā

sākotnēji uzskatīts, un līdz pat 70-95% MS slimnieku dzīvildze sasniedz 25 gadus kopš

saslimšanas sākuma, bet nereti pat 40 un vairāk gadus (Weinshenker, Bass et al. 1989,

Bronnum-Hansen, Koch-Henriksen et al. 2004, Leray, Morrissey et al. 2007, Grytten

Torkildsen, Lie et al. 2008).

2.5.1.3. Optiskais neiromielīts

NMO pirmā klīniskā epizode var izpausties gan ar izolētu mielītu, gan izolētu

vienpusēju/abpusēju redzes nerva neirītu, gan vienlaicīgu redzes nervu un muguras smadzeņu

bojājuma rašanos. Pētījumu dati viennozīmīgi parāda, ka monofāziska (monophasic) NMO

norise, par kādu pirmsākumos ziņoja Deviks, un kam raksturīgs vienpusējs vai abpusējs

redzes nervu un vienlaicīgi spināls bojājums, bet bez turpmākiem slimības paasinājumiem,

32

sastop tikai 10-20% gadījumu (Devic, 1894, Wingerchuk, Lennon et al, 2007). Vairumam

NMO slimnieku novēro recidivējošu slimības norisi. Kā jau minēts iepriekš, turpmāku

paasinājumu risks ir augstāks AQP4-IgG pozitīviem pacientiem.

Atšķirībā no MS, kuras gadījumā invaliditāte saistīta galvenokārt ar pakāpenisku

simptomu progresu jeb sekundāri progresējošu slimības norisi, NMO gadījumā izteikta

invaliditāte rodas, paliekošam neiroloģisko funkciju deficītam akumulējoties pēc katra

recidīva. Sekundāri progresējoša norise NMO slimniekiem nav raksturīga, un to novēro tikai

ap 2 % gadījumu (Wingerchuk, Pittock et al. 2007).

Vienā no pirmajiem ziņojumiem izteiktu redzes zudumu vai kustību traucējumus

vairumā NMO gadījumu novēroja jau 5 gadu laikā kopš saslimšanas sākuma, savukārt,

gandrīz trešdaļai attīstījās elpošanas mazspēja, kas nereti beidzās letāli (Wingerchuk and

Weinshenker 2003). Līdz ar to vēl dekādi atpakaļ NMO viennozīmīgi uzskatīja par slimību ar

nelabvēlīgu prognozi un augstu mirstību. NMO prognostiskie rādītāji pēdējo gadu laikā jeb

kopš specifisko AQP4-IgG antivielu un strauji pieaugošu jaunu ārstēšanas metožu atklāšanas

ir nozīmīgi uzlabojušies.

Pēc dažādu autoru datiem vidējais paasinājumu skaits gadā neārstētos gadījumos

svārstās no 1,48-2,8 un ir ar tendenci laika gaitā mazināties (Mandler, Ahmed et al. 1998,

Bakker and Metz 2004, Cree, Lamb et al. 2005, Weinstock-Guttman, Ramanathan et al. 2006,

Capobianco, Malucchi et al. 2007, Jacob, Weinshenker et al. 2008, Imamura, Tanaka et al.

2009, Jacob, Matiello et al. 2009, Miyamoto and Kusunoki 2009, Bichuetti, Lobato de

Oliveira et al. 2010, Bedi, Brown et al. 2011, Costanzi, Matiello et al. 2011, Kim, Kim et al.

2011, Bichuetti, Oliveira et al. 2012, Ayzenberg, Kleiter et al. 2013, Cabre, Olindo et al.

2013, Ip, Lau et al. 2013, Kageyama, Komori et al. 2013, Kim, Huh et al. 2013, Kitley, Elsone

et al. 2013, Elsone, Kitley et al. 2014, Fernandez-Megia, Casanova-Estruch et al. 2014,

Mealy, Wingerchuk et al. 2014, Ramanathan, Malhotra et al. 2014) (Kitley, Leite et al. 2012).

Kādā nesenā pētījumā mēs konstatējām, ka vairāk nekā 90% novēroto slimnieku bija

pārcietuši vidēji 4,5 paasinājumus, un to vidējā dzīvildze pārsniedza 8 gadus (Kitley, Leite et

al. 2012). Līdzīgu atradni fiksējuši arī citi autori, dzīvildzi pat 5, 10, 15 gadus un vairāk

sasniedz 8%, 12% un 23% pacientu (Ghezzi, Bergamaschi et al. 2004).

Nelabvēlīgs slimības iznākums korelē ar lielāku saslimšanas vecumu un paasinājumu

skaitu, īsāku intervālu starp pirmo un otro paasinājumu, un motoro funkciju atjaunošanās

pakāpi pēc recidīva. Jāatzīmē, ka pēdējos gados ir vērojama tendence NMO prognostiskiem

rādītājiem uzlaboties, tomēr tā joprojām ir izteikti invalidizējoša slimība: līdz pat 20%

pacientu attīstās pastāvīgi redzes traucējumi un 25% kļūst atkarīgi no riteņkrēsla 6 gadu laikā

(Kitley, Leite et al. 2012).

33

2.5.2. Klīniskie simptomi

NMO un MS klīniskie simptomi ir līdzīgi, tomēr novēro arī būtiskas atšķirības, tādēļ

tie aprakstīti katrai slimībai atsevišķi, skat. zemāk.

2.5.2.1. MS raksturojošie simptomi

Attīstoties progresīvai multiplai sklerozei (SPMS, PPMS), tās diagnostika un

atdiferencēšana no NMO vairumā gadījumu grūtības nesagādā, tādēļ atspoguļoti tikai vadošie

RRMS raksturojošie simptomi (skat. 2.4. tabulu).

2.4. tabula

RRMS raksturojošie simptomi

Iesaistītā CNS daļa Klīniskais sindroms Raksturojošie simptomi un pazīmes Redzes nervs Optisks neirīts Sāpes pie acs ābola kustībām,

redzes miglošanās, vienpusējs neizteikts vai mērens redzes asuma pazeminājums vai redzes lauka defekts, krāsu redzes traucējumi, Ūthofa (Uhthoff) fenomens (epizodiska redzes miglošanās

Smadzeņu stumbrs

Intranukleāra oftalmoplēģija; motori vai sensori traucējumi t.sk. sejā; motori vai sensori traucējumi līdzīgi kā pie spināla bojājuma

Abpusēja redzes miglošanās vai dubultošanās, acs ābolu kustību traucējumi, runas traucējumi (dizartrija)

Smadzenītes

Cerebellārs sindroms Nestabilitāte, vertigo, dinamiska vai statiska ataksija, horizontāls vai rotators nistagms

Muguras smadzenes

Muguras smadzeņu daļēja šķērsbojājuma sindroms (piramidālā, spinotalāmiskā trakta un/vai mugurējo ragu bojājums)

Viegla vai mērena mono-, hemi- vai parapa-rēze, vienpusējs vai abpusējs nejūtīgums vai parestēzijas, sensorais līmenis, samazināta sāpju uztvere, vibrācijas sajūta vai dziļās jušanas traucējumi, aizcietējumi, bieža urinā-cija, urīna nesaturēšana, erektīla disfunkcija, Lermita (L’hermitte’s) fenomens (elektriskās strāvas sajūta pie kakla kustībām), gaitas trau-cējumi (galvenokārt slimības vēlīnā posmā)

Galvas smadzeņu puslodes

Motori vai sensori traucējumi t.sk. sejā, kognitīvi traucējumi

Fatigue (izteikts neizskaidrojams nogurums), depresija

Adaptēta (Ian McDonald 2006)

2.5.2.2. NMO raksturojošie simptomi

NMO galvenokārt izpaužas ar redzes nerva neirītam un mielītam raksturīgiem

simptomiem, tomēr pēdējos gados arvien biežāk parādās ziņojumi par smadzeņu stumbra

bojājumu (skat. 2.5. tabulu).

34

2.5. tabula NMO raksturojošie simptomi

Iesaistītā CNS daļa Klīniskais sindroms Raksturojošie simptomi un pazīmes

Redzes nervs Optisks neirīts Sāpes pie acs ābolu kustībām, mēreni izteikts/izteikts vienpusējs vai abpusējs redzes asuma pazeminājums, krāsu redzes traucējumi

Smadzeņu stumbrs

Intranukleāra oftalmoplēģija; motori vai sensori traucējumi t.sk. sejā; motori vai sensori traucējumi līdzīgi kā pie spināla bojājuma; area postrema sindroms

Dubultošanās, žagošanās, vemšana, respiratori traucējumi, rīšanas traucējumi

Muguras smadzenes

Muguras smadzeņu šķērsbojājuma sindroms (piramidālā, spinotalāmiskā trakta un mugurējo ragu bojājums)

Mērena/izteikta paraparēze vai tetraparēze; nejūtīgums, parestēzijas un/vai sāpes ar vibrācijas sajūtas un/vai dziļās jušanas traucējumiem, sensoro līmeni; aizcietējumi, bieža urinācija, urīna nesaturēšana, erektīla disfunkcija; gaitas traucējumi; respiratori traucējumi

2.5.2.3. Citi NMO simptomi

Citi NMO simptomi, kas aprakstīti salīdzinoši nesen, un iespējams, sastopami retāk,

uzskaitīti zemāk:

paroksizmālas sāpes,

izteikta miegainība, simptomātiska narkolepsija (Baba, Nakashima et al. 2009,

Kanbayashi, Shimohata et al. 2009, Sato and Fujihara 2011, Iyer, Elsone et al.

2014),

hipotermija (Suzuki, Nakamura et al. 2012, Nakano, Dei et al. 2014),

centrālas ģenēzes endokrinopātijas (Kira and Kawano 1997, Nakajima, Fujiki et al.

2011, Nakano, Fujimoto et al. 2011, You, Qin et al. 2011, Sakai, Matsui et al.

2014),

pseidokoma jeb “locked-in” sindroms,

mugurējā reversiblā encefalopātija jeb „PRES ” (progressive reversible encephalo-

pathy), (Magana, Matiello et al. 2009),

krampju lēkmes u.c. encefalopātiju sindromi (Nakano, Tanaka et al. 2013),

dzirdes traucējumi (Jarius, Lauda et al. 2013, Kremer, Mealy et al. 2013, Gratton,

Amjad et al. 2014, Takanashi, Misu et al. 2014),

oscilopsijas (Kim, Kim et al. 2012),

WEBINO sindroms (Shinoda, Matsushita et al. 2011),

35

neiropātiska nieze (El Otmani, Dany et al. 2015, Wang, Qi et al. 2015),

toniskas spazmas (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999, Kim, Go et al. 2012,

Usmani, Bedi et al. 2012, Abaroa, Rodriguez-Quiroga et al. 2013).

2.5.3. Iespējamās grūtības saistītas ar optiskā neiromielīta atdiferencēšanu no multiplās sklerozes

Lai gan šķiet, ka lielākoties diagnosticēt klasisku MS vai NMO nesagādā nekādas

grūtības, arvien vairāk parādās ziņojumu par jauniem NMO gadījumiem, kas MS raksturīgo

pazīmju dēļ sākotnēji kļūdaini diagnosticēti kā MS. Visbiežāk dilemma rodas pie pirmās

klīniskās epizodes, kad diferencēt starp abām slimībām ir visgrūtāk. Nereti to tā arī neizdodas

izdarīt, tādēļ ieviests termins – optikospinālas demielinizācijas sindroms. NMO un MS

raksturīgu redzes nervu un muguras smadzeņu bojājumu (MR), kā arī oligoklonālās ķēdes

smadzeņu likvorā skat. 2.4., 2.5. un 2.6. attēlā.

MS, NMO un optikospinālu demielinizāciju raksturojošās pazīmes literatūrā ir plaši

aprakstītas, to apkopojumu skat. 2.6. tabulā (Filippi, Rocca et al. 1999, Wingerchuk,

Hogancamp et al. 1999, Bergamaschi, Tonietti et al. 2004, Ghezzi, Bergamaschi et al. 2004,

Nociti, Cianfoni et al. 2005, Chang, Lyu et al. 2006, Confavreux and Vukusic 2006,

Fukazawa 2006, Agosta and Filippi 2007, Vukusic and Confavreux 2007, Andes 2008,

Argyriou and Makris 2008, Freedman, Hughes et al. 2008, Rivera, Kurtzke et al. 2008,

Bichuetti, Oliveira et al. 2009, Wingerchuk 2009, Liu, Qi et al. 2010, Palace, Leite et al.

2010, Uzawa, Mori et al. 2010, Wingerchuk 2010, Jarius, Paul et al. 2011, Nagaishi, Takagi

et al. 2011, Sato and Fujihara 2011, Fernandes, Ramos Rde et al. 2012, Jacob, Hutchinson et

al. 2012, Jarius, Ruprecht et al. 2012, Kim, Kim et al. 2012, Kitley, Leite et al. 2012, Abaroa,

Rodriguez-Quiroga et al. 2013, Aboul-Enein, Seifert-Held et al. 2013, Asgari 2013,

Collongues, Marignier et al. 2013, Jacob, McKeon et al. 2013, Kim, Huh et al. 2013, Kister,

Herbert et al. 2013, Kremer, Mealy et al. 2013, Merle, Olindo et al. 2013, 2014, Iyer, Elsone

et al. 2014, Karussis 2014, Lin, Zhu et al. 2014, Marrie, Reider et al. 2014, Flanagan,

Weinshenker et al. 2015)(Nakajima, Hosokawa et al. 2010, Fernandes, Ramos Rde et al.

2012, Storoni, Davagnanam et al. 2013).

36

2.4. attēls. Redzes nerva neirīts*

*Abpusējs redzes nerva diska nobālējums fundus izmeklējumā pēc pārciesta redzes nerva neirīta

2.5. attēls. Transversāls mielīts. Muguras smadzeņu MR T2 uzsvērtie attēli sagitālā plaknē

A: longitudināls mielīts (pārsniedz 3 vertebrālos segmentus),

B: multipli perēkļi muguras smadzeņu kakla daļā, kas nepārsniedz 1 vertebrālo segmentu

37

2.6. attēls. Oligoklonālās ķēdes smadzeņu šķidrumā Adaptēts (Miller 2007)

OCB – oligoklonālās ķēdes (oligoclonal bands)

2.6. tabula

NMO, MS un optikospināla demielinizējoša sindroma raksturojošās pazīmes

Pazīmes Klasiska MS NMO

Optikospināla demielinizācija

(neatbilst MS vai NMO kritērijiem)

Redzes nerva neirīts

Parasti vienpusējs ar labu spontānu funkciju atjaunošanos, abpusējs – ļoti reti; galvenokārt – centrāla skotoma; var noritēt subklīniski (konstatē veicot izsauktos redzes potenciālus)

Bieži abpusējs, izteikts redzes zudums ar minimālu/bez funkciju atjaunošanos; bieži altitudināls redzes lauka defekts

Var būt vienpusējs/abpusējs izteikts redzes zudums ar/bez pilnīgu funkciju spontānu atjaunošanos

Transversāls mielīts

Pirmajai klīniskai epizodei seko pilnīga vai gandrīz pilnīga funkciju atjaunošanās

Nereti izteikta para – vai tetraparēze jau pēc pirmās epizodes

Var būt izteikti traucējumi ar/bez pilnīgas funkciju spontānas atjaunošanās

Citu CNS daļu iesaiste

Bieži izpaužas ar smadzenīšu, smadzeņu stumbra bojājumu jau agrīnā slimības stadijā, arī subklīniski

Var tikt skarts smadzeņu stumbrs, īpaši gados jaunākiem slimniekiem; smadzenīšu vai smadzeņu garozas iesaiste – ļoti reti un nav raksturīga; nereti area postrema sindroms, hipotalāma iesaiste

Nav raksturīga

Saslimšanas sākums

Galvenokārt 20‒40 gadu vecumā; vēlīns saslimšanas sākums (>50 gadu vecumā) reti

Galvenokārt 40‒50 gadu vecumā, nereti vēlīns saslimšanas sākums (pat 70, 80 gadu vecumā)

Dažādi

38

2.6. tabulas turpinājums

Pazīmes Klasiska MS NMO

Optikospināla demielinizācija

(neatbilst MS vai NMO kritērijiem)

Atradne muguras smadzeņu MR

Perēkļu garums nepārsniedz 2 vertebrālos segmentus

Perēkļu garums tipiski pārsniedz 3 vertebrālos segmentus; pavadoša tūska; iespējami arī perēkļi, kas nepārsniedz 3 vertebrālos segmentus

NMO-IgG (jeb AQP4-IgG)

Negatīvas Pozitīvas līdz pat 90% Negatīvas

Sistēmisku antivielu noteikšana serumā

Var būt pozitīvas Bieži pozitīvas Var būt pozitīvas

Ārstēšana Ārstēšana ar beta interferoniem, glatiramera acetātu vai natalizumabu; šobrīd pieejami arī perorālie aģenti

Ārstēšana ar imūnsupresīviem medikamentiem; ārstēšana ar beta interferoniem vai natalizumabu var pasliktināt slimības norisi

Ieteicama ārstēšana ar imūnsupresantiem

2.6. Ārstēšanas pamatprincipi

NMO ārstēšanu var iedalīt 3 posmos: akūta jeb paasinājumu ārstēšana, ilgtermiņa –

slimības gaitu modificējoša jeb imūnmodulējoša terapija, lai samazinātu turpmāku

paasinājumu risku, kā arī simptomātiska ārstēšana, balstīta uz simptomu kontroli un

rehabilitāciju.

2.6.1. Ārstēšana paasinājumu akūtā periodā

NMO paasinājumu ārstēšanai, pretēji MS, lai maksimāli samazinātu risku izteiktam

paliekošam CNS bojājumam, jābūt savlaicīgai un agresīvai. Paasinājumu ārstēšanu iesaka

sākt ar lielām (1000 mg) KS pulsa devām intravenozi (i/v) 5‒7 dienu kursa veidā, turpinot ar

perorālu prednizolonu (1 mēnesi 1mg/kg ķermeņa svara, pēc tam 6‒12 mēnešu laikā devu

pakāpeniski mazinot), nepilnīgas efektivitātes gadījumā turpinot ar 5‒7 plazmaferēzes

kursiem (Palace, Leite et al. 2012, Jacob, McKeon et al. 2013).

Salīdzināšanai – MS recidīvu ārstēšanā nereti pielieto kortikosteroīdus (KS),

lielākoties metilprednizolonu 500‒1000 mg intravenozi vai perorāli pulsa veidā 3‒5 dienas

(Barnes, Hughes et al. 1997, Sellebjerg, Barnes et al. 2005, Frohman, Shah et al. 2007,

Ciccone, Beretta et al. 2008, Perumal, Caon et al. 2008, Tumani 2008, Myhr and Mellgren

39

2009, Thrower 2009, Annovazzi, Tomassini et al. 2013). Savukārt, KS pielietošana MS

paasinājumu terapijā, iespējams, samazina simptomu ilgumu, taču neietekmē gala rezultātu,

tādēļ, atšķirībā no NMO, ne vienmēr ir nepieciešama (Perumal, Caon et al. 2008, Nickerson

and Marrie 2013, Krieger, Sorrells et al. 2014). Līdz ar to vieglāku MS paasinājumu

gadījumā pirms KS nozīmēšanas, ir rūpīgi jāizvērtē potenciālais ieguvums un riski saistīti ar

medikamenta lietošanas blaknēm.

2.6.2. Imūnmodulējoša ārstēšana

NMO/NMOS slimnieku invaliditātes attālināšanai vai nozīmīgu funkciju traucējumu

novēršanai, izšķiroša loma ir ne tikai aktīvai terapijai paasinājumu periodā, bet arī savlaicīgas

un ilgstošas imūnmodulējošas ārstēšanas nozīmēšanai. Lai to nodrošinātu, ļoti būtiski ir šos

pacientus atklāt savlaicīgi un piedāvāt tiem efektīvāko un drošāko ārstēšanu. Medikamenta

izvēlei jābūt ļoti rūpīgai. Svarīgi atzīmēt, ka tādi imūnmodulējošie medikamenti kā beta

interferoni, natalizumabs, fingolimods, alemtuzumabs, ko tradicionāli izmanto MS ārstēšanā,

NMO slimniekiem var būt bīstami, izraisot nozīmīgu slimības pasliktināšanos (Palace, Leite

et al. 2010, Barnett, Prineas et al. 2012, Jacob, Hutchinson et al. 2012, Kleiter, Hellwig et al.

2012, Min, Kim et al. 2012, Izaki, Narukawa et al. 2013, Jurynczyk, Zaleski et al. 2013, Lee,

Laemmer et al. 2014, Dubey, Kieseier et al. 2015).

NMO ilgtermiņa jeb imūnmodulējošā ārstēšanā, kas balstīta uz gadījumu sēriju

aprakstiem, ir iespējams pielietot vairākus imūnsupresīvus medikamentus. Biežāk lietotie no

tiem ir apkopoti 2.7. tabulā. Jāatzīmē, ka šie medikamenti, lietojot ilgtermiņā, ne vienmēr ir

pietiekami efektīvi un droši, tādēļ nākotnē milzīga loma būtu jāpievērš jaunu aģentu atklāšanā

(Jacob, McKeon et al. 2013, Mealy, Wingerchuk et al. 2014). Salīdzinoši nesen parādījās

ziņojumi par tādu jaunās paaudzes medikamentu efektivitāti NMO/NMOS ārstēšanā kā

ekulizumabs un tocilizumabs, tomēr to plašāku lietošanu šobrīd krietni ierobežo medikamentu

nesalīdzināmi augstās izmaksas (Araki, Aranami et al. 2013, Ayzenberg, Kleiter et al. 2013,

Kieseier, Stuve et al. 2013, Paul 2013, Pittock, Lennon et al. 2013, Araki 2014, Araki,

Matsuoka et al. 2014, Lauenstein, Stettner et al. 2014, Yamamura and Araki 2014).

40

2.7. tabula

Biežāk izmantotie imūnmodulējošie medikamenti NMO ārstēšanai

Medikamenta nosaukums

Vidējais recidīvu skaits gadā (RSG) pirms un pēc

ārstēšanas (autors un ziņojuma gads)

Deva un ievades veids Ar medikamenta lietošanu saistītie riski

Prednizolons Vidējā RSG samazinājums no 1,48 uz 0,49 (Watanabe, Misu et al. 2007)

2,5‒20 mg p/o dienā Diabēts, katarakta, paaugstināts ķermeņa svars, infekcijas

Azatioprīns

Vidējā RSG samazinājums no 1,5‒2,20 uz 0−0,82 (Mandler, Ahmed et al. 1998, Bichuetti, Lobato de Oliveira et al. 2010, Costanzi, Matiello et al. 2011, Elsone, Kitley et al. 2014)

2,0‒3,0 mg/kg p/o dienā +/- zemas devas prednizolons

Audzēju risks, infekcijas, hematoloģiski traucējumi

Metotreksāts

Vidējā RSG samazinājums no 1,39 uz 0,18 (Minagar 2000, Kitley, Elsone et al. 2013, Ramanathan, Malhotra et al. 2014)

50 mg i/v vai 17,5 mg p/o nedēļā +/‒ zemas devas prednizolons

Teratogenitāte

Mikofenolāta mofetils

Vidējā RSG samazinājums no 1,3 uz 0,09 (Jacob, Matiello et al. 2009, Huh, Kim et al. 2014, Mealy, Wingerchuk et al. 2014)

Vidēji 2000 mg p/o dienā (variē no 750 līdz 3000 mg dienā)

Audzēju risks, teratogenitāte, hipogammaglobulinēmija, bronhektāzes

Rituksimabs

Vidējā RSG samazinājums no 1,7‒2,5 uz 0-0,9 (Cree, Lamb et al. 2005, Jacob, Weinshenker et al. 2008, Bedi, Brown et al. 2011, Pellkofer, Krumbholz et al. 2011, Kim, Huh et al. 2013)

Uzsāk ar/bez 375 mg/m2 vienreiz nedēļā 4 nedēļas vai 1000 mg infūzā 2 reizes ar 2 nedēļu starplaiku, turpinot uzturošu terapiju 1000 mg 2 infūzi (pirmā un 14.dienā) i/v ik pa 6–9 mēnešiem vai vadoties pēc laboratoriskiem rādītājiem (CD19/CD27 skaita)

PML

Mitoksantrona hidrohlorīds (Novantrone)

Vidējā RSG samazinājums no 2,4‒2,8 uz 0,4‒0,7 (Weinstock-Guttman, Ramanathan et al. 2006, Kim, Kim et al. 2011)

12 mg/m2 vienu infūzu mēnesī 6 mēnešus, pēc tam turpinot ar 1 infūzu reizi 3 mēnešos līdz 2 gadiem (maksimālā kumulatīvā deva 100 mg/m2)

Kardiotoksisks, leikēmijas un audzēju risks, teratogenitāte

41

2.7. Multiplās sklerozes un citu demielinizējošo slimību reģistri un datu bāzes

2.7.1. Slimību reģistru pamatuzdevumi

Slimību reģistra izveidošanas uzdevumi nereti atkarīgi no valsts veselības aprūpes

īpatnībām, tomēr jāuzsver, ka to loma medicīnā arvien pieaug. Lai apkopotu medicīnisko

informāciju par kādu slimību, izmeklēšanas vai ārstēšanas metodi, pieaug nepieciešamība pēc

lokālu datu bāžu un nacionālo reģistru izveides. Uzlabojoties diagnostikas un ārstēšanas

procesiem, palielinās arī vajadzība identificēt retākas slimības un to pazīmes, kas bieži ir

dzīvību apdraudošas vai ar augstu risku neatgriezeniskas invaliditātes attīstībai. Šobrīd ar

Eiropas Parlamenta un Padomes 1999. gada 29. aprīļa lēmumu Nr.1295/1999/EK ir pat

noteikta Kopienas valstu rīcības programma reto (prevalence definēta līdz 5 slimniekiem uz

10 000) slimību jomā t.sk. par reģistru izveidi (Rare-diseases 2009).

Pie dzīvību apdraudošām slimībām ar augstu mirstības un invaliditātes risku

pieskaitāms arī NMO. Šī ir salīdzinoši reta slimība, lai gan pēc definīcijas (< 5 uz 10 000)

atsevišķās valstīs vairs neietilpst reto slimību grupā. Pēc esošiem datiem NMO prevalence

svārstās no 3,2 Japānā līdz 44 uz 10 000 Dānijā (Jacob, Panicker et al. 2013).

DS/MS reģistru dati nereti kalpo par galveno materiālu NMO pētījumos (Collongues,

Marignier et al. 2010, Cossburn, Tackley et al. 2012, Simon, Schmidt et al. 2014). Atsevišķās

valstīs ir izveidoti pat NMO reģistri (Marrie and Gryba 2013).

Biežāk definētie slimību, t.sk. DS/MS, reģistru uzdevumi uzskaitīti zemāk:

kontrolēt slimības prevalenci un incidenci,

raksturot slimības norises gaitu,

kontrolēt pacientu drošības rādītājus (t.sk. medikamentu “postmārketinga” moni-

torings),

noteikt ārstēšanas klīnisko efektivitāti,

aprūpes kvalitātes mērījumi, turpmākās aprūpes plānošana,

noskaidrot atipiskas slimības pazīmes un variantus,

veikt zinātniskās aktivitātes.

2.7.2. Pamata definīcijas

Datu kopa – datu sērija, kas satur informāciju par konkrētiem saslimšanas gadījumiem,

slimību un to simptomu raksturojumu, izmeklējumu rezultātiem, pielietotās ārstēšanas

metodēm un efektivitāti utt.

42

Datu bāze – integrēta sistēma, kas apkopo un uzglabā datus (elektroniski vai uz citiem

datu nesējiem) par gadījumiem ar kādu konkrētu slimību, slimības pazīmi vai saņemto

ārstēšanu utt. ar iespēju manipulēt ar saglabātajiem datiem.

Reģistrs – integrēta sistēma, kas apkopo un uzglabā datus par visiem ar konkrēto

slimību slimojošiem gadījumiem ar iespēju manipulēt ar saglabātajiem datiem un noskaidrot

incidenci un prevalenci konkrētajā populācijā, kā arī ar iespēju apsekot noteikto indivīdu

grupu ilgākā laika periodā (M.Pugliatti 2010).

2.7.3. Slimību reģistru pamatnosacījumi un kritēriji

Lai reģistrs darbotos veiksmīgi, jānodrošina tā atbilstību vispārpieņemtiem

standartiem, kā arī dažādām starptautiski vispārpieņemtām normām un reglamentējumiem

normatīvos aktos. Pamatkritēriji, kas nepieciešami veiksmīgai reģistra darbībai uzskaitīti

2.8. tabulā.

2.8. tabula

Pamatkritēriji veiksmīgai slimību reģistra darbībai

Kritērijs Nepieciešamie nosacījumi/metodes kritērija darbības nodrošināšanai Piezīmes, iespējamie papildus nosacījumi

Mērķpopulācija (datu ieguve kādā noteiktā ģeogrāfiskā apvidū)

Visaptverošas iedzīvotāju aptaujas, specializēti slimību centri, dažādi speciālisti, ģimenes ārsti, slimību asociācijas; datu sasaiste ar citiem reģistriem un datu sistēmām, piemēram, diagnožu kodiem, medikamentu sarakstiem, izmeklējumu sarakstiem, slimības vēsturēm utt.

Rezultātā iespējams noteikt slimības incidenci un prevalenci

Reģistra tehniskais nodrošinājums

Mūsdienīgu IT sistēmu pielietojums; profesionālu un iepriekš sagatavotu datu ievades operatoru nepārtraukta pieejamība

Ērts un viegli saprotams sistēmas pielietojums; nodrošina sistēmas regulāru atjaunošanu atbilstoši tagadnes iespējām; nodrošina adekvātu piekļuvi datu sistēmai

Minimāls standartizētu datu apjoms

Kvalificētu speciālistu vadībā izstrādātas datu ievades formas/anketas papīra un/vai elektroniskā formātā, kas satur moduļus (veidoti izmantojot standartizētus parametrus, starptautisku nomenklatūru, definīcijas, diagnostiskos kritērijus) ar minimāli ievadāmajiem datiem (ar iespēju pievienot papildus datus)

Sistēmā iestrādāti lauki, kas neļauj pabeigt datu ievadi pirms visu minimālo lauku ievade pabeigta; visbiežāk iekļaujamie moduļi: sociodemogrāfiskie rādītāji, klīniskie dati, diagnostiskās metodes, to veikšanas datums un rezultāti, ģimenes saslimšanu un blakus saslimšanu anamnēze, saņemtā ārstēšana, laika posms un rezultāts, socioekonomiskie dati, dzīves kvalitātes rādītāji, riska faktori; nosakot minimālo datu ievades apjomu, būtiski ņemt vērā motivāciju un resursus, kas pieejami datu ieguvei un ievadei, kā arī datu potenciālo vērtību un nozīmīgumu

43


Kritērijs Nepieciešamie nosacījumi/metodes kritērija darbības nodrošināšanai Piezīmes, iespējamie papildus nosacījumi

Datu aizsardzība, konfidencionali-tātes un ētikas pamatprincipu ievērošanas nodrošināšana

Pacientu informēta piekrišana (atbilstoši valsts likumdošanai); stingra uzskaite un kontrole par personu skaitu, kam nodrošināta piekļuve datiem, kādā apmērā; Individualizēta drošības piekļuves sistēma atbilstoši katras personas funkcijām; pastāv vairāki datu iegūšanas veidi: anonīmi kolekcionēti dati, anonimizēti dati, netieši identificējami, tieši identificējami; ētikas prasības reglamentē Helsinku deklarācija, kā arī katras valsts likumdošana

Nodrošina personas datu drošību atbilstoši vispārpieņemtām normām, likumdošanai; nodrošina drošu datu eksportēšanu vai sasaisti ar citām sistēmām; vēlams izstrādāt instrukciju konfidencionalitātes nodrošināšanai un datu piekļuvei

Paziņošanas kārtība un datu kvalitāte

Personu apmācība; papīra vai elektroniska anketa, ko nosūta centrālajam birojam, kur datus pārskata; dati ievadāmi tiešsaistes sistēmā (manuāli/automātiski)

Ja reģistrs kalpo par pamatu ilgtermiņa datu iegūšanai, svarīgi paredzēt, kādā veidā notiks jaunu gadījumu un informācijas maiņas identificēšana un paziņošana, kā arī datu regulāras atjaunošanas kontrole

Sistēmas nepārtrauktība

Stabils nepārtraukts finansējums Datu ieguve ilgtermiņā, esošo datu papildināšana, atjaunošana, t.sk. jaunu gadījumu iekļaušana;

Iespēja operēt ar iegūtajiem datiem, datu lietderīgums

Aktuālu datu/moduļu ieguves formu izveide, esošo pilnveidošana kvalificētu un pieredzējušu speciālistu vadībā

Nodrošina datu lietderīgu turpmāku pielietojumu un/vai analīzi atbilstoši vispārējiem starptautiskas prakses principiem/piemēriem; būtiski definēt datu īpašnieku un tiesības veikt datu analīzi, kā arī datu publiskošanas nosacījumus

Adaptēta (M.Pugliatti 2010).

2.7.4. Esošo demielinizējošo slimību un/vai multiplās sklerozes reģistru vispārējs raksturojums

Atsevišķās valstīs tādās kā Dānija, Zviedrija, Francija, ASV DS/MS reģistri sākti

veidot jau vairākus gadu desmitus atpakaļ. Darbojas arī vairāki starptautiski reģistri, kurus

iespējams izmantot dažādu valstu vai atsevišķu centru lokālām vajadzībām. Pie tiem

pieskaitāmi iMed, MSbase, EUREMS u.c., taču tie šajā darbā netiks detalizētāk apskatīti.

Vadošo nacionālo MS reģistru vispārējs raksturojums atspoguļots 2.9., 2.10. un 2.11. tabulā.

Šie MS reģistri nereti kalpojuši par piemēru reģistru izveidei un pilnveidošanai arī citās

valstīs. Literatūrā dati par citu valstu DS/MS reģistriem plašākai publikai nav pieejami.

Pēc Eiropas MS savienības (European MS platform) veiktā “Barometra” pētījuma

datiem nacionālie MS reģistri darbojas arī tādās Eiropas valstīs kā: Zviedrija, Grieķija,

Krievija, Horvātija, Francija, Islande, Norvēģija, Dānija, Slovākija, Malta, Slovēnija, Vācija,

44

Lielbritānija, Bosnija-Hercegovina un Austrija, lai gan pēdējās četrās no tām reģistrs aptver

datus tikai par 1‒24% pacientiem slimojošiem ar MS. Pētījumā norādīts, ka Maltā, Dānijā,

Zviedrijā, Islandē, Krievijā, Norvēģijā, Grieķijā, Slovēnijā, Vācijā, Bosnijā-Hercegovinā,

Lielbritānijā un Austrijā MS reģistrs kalpo arī par pamatu nacionālo aprūpes vadlīniju

izstrādei pacientiem slimojošiem ar MS (Barometer 2013). Atsevišķas valstis, t.sk. Latvija,

šajā pētījumā nepiedalījās, tādēļ dati par tām nav pieejami.

2.9. tabula

Eiropas MS reģistru vispārējs raksturojums 1. daļa

Kritērijs/reģistrs (gads, kad izveidots)

Mērķpopulācija (iekļauto pacientu skaits) Minimāls standartizētu datu apjoms

Dānijas MS reģistrs (1956, sākts 1948. gadā)

Nacionāls; visi Dānijas pilsoņi ar MS vai aizdomu MS diagnozi, ko apstiprinājis neirologs

(>19163)

Sociodemogrāfiskie dati, slimību anamnēze, paasinājumi ( to datums, simptomi, invaliditāte), laboratoriskie un MR rezultāti, dati par saņemto ārstēšanu, neatgriezenisku funkciju zudumu, neiroloģiskās izmeklēšanas dati, pašreizējais stāvoklis, komentāri u.c.

Zviedrijas MS reģistrs (1995 Stokholma)* 2001

Nacionāls; visi Zviedrijas iedzīvotāji ar MS diagnozi, aizdomu MS, KIS

(>10937)

Sociodemogrāfiskie dati, ģimenes anamnēze, klīniskie dati dinamikā (paasinājumi, simptomi, saslimšanas sākums, slimības norise, SP datums, invaliditāte), izmeklējumu rezultāti, saņemtās ārstēšanas monitorēšana; QoL

Norvēģijas MS reģistrs (1998)

Nacionāls; visi Norvēģijas iedzīvotāji ar MS diagnozi

(>4680)

Sociodemogrāfiskie dati, ģimenes un slimību anamnēze, klīniskie dati (simptomi, saslimšanas sākums, slimības norise, invaliditāte), izmeklējumu rezultāti, saņemtā ārstēšana; dati dinamikā pacientiem ar IMT

Itālijas MS datu bāze (2001)

Nacionāls; visi Itālijas iedzīvotāji ar MS diagnozi, aizdomu MS, KIS

(> 15836)

Demogrāfiskie, medicīniskā anamnēze, klīniskie dati t.sk. slimības norise, recidīvi, neiroloģiskais izvērtējums dinamikā (EDSS), izmeklējumu dati, saņemtā ārstēšana

Katalānas MS reģistrs (2008)

Lokāls; visi reģiona iedzīvotāji ar MS diagnozi, KIS

(> 240)

Sociodemogrāfiskie, klīniskie dati

Toskānas MS reģistrs (2006)

Lokāls; visi reģiona iedzīvotāji ar MS diagnozi, KIS

(NZ)

Demogrāfiskie, klīniskie dati

EDMUS* (Veidots, balstoties uz Lionas MS datu bāzi) (1976)

Nacionāls ar starptautiska reģistra funkciju; MS un aizdomu MS, NMO un citas demielinizējošas saslimšanas

(> 5500)

Demogrāfiskie, medicīniskā anamnēze, klīniskie dati (simptomi, slimības norise, recidīvi, neiroloģiskais izvērtējums dinamikā (EDSS), izmeklējumu dati, saņemtā ārstēšana

45



Mērķpopulācija (iekļauto pacientu skaits) Minimāls standartizētu datu apjoms

Vācijas MS reģistrs (2001), šobrīd arī EDMUS sastāvā; līdz 2002. gadam dažādas lokālas datu bāzes

Nacionāls; visi Vācijas iedzīvotāji ar MS diagnozi, KIS

(> 28323)

Demogrāfiskie, klīniskie dati (pirmreizējās klīniskās epizodes simptomi, diagnozes, slimības norise, invaliditāte), klīniskā izvērtējuma skalas, saņemtā IMT un simptomātiskā ārstēšana

Apvienotās Karalistes MS reģistrs^ (2011)

Nacionāls (šobrīd darbojas kā MS reģistra prototips 5 MS centriem); visi Apvienotās Karalistes iedzīvotāji ar MS diagnozi (dalība brīvprātīga)

(> 10865)

Demogrāfiskie dati, pamatinformācija par MS, socioekonomiskie rādītāji, ārstēšana, QoL u.c. izvērtējuma skalas

MS – multiplā skleroze, QoL – dzīves kvalitātes novērtējuma skala, IMT – imūnmodulējoša terapija, EDSS – izvērstā invaliditātes statusa skala (expanded disability status scale), KIS – klīniski izolēts sindroms, NZ – nav zināms, NMO – optiskais neiromielīts

2.10. tabula

Eiropas MS reģistru vispārējs raksturojums 2.daļa


Reģistra tehniskais nodrošinājums/

paziņošanas kārtība/ datu kvalitāte un tās kontrole

Datu aizsardzība, konfidencionalitātes un ētikas pamatprincipu

ievērošanas nodrošināšana

Iespēja operēt ar iegūtajiem

datiem, datu lietderīgums

Dānijas MS reģistrs (1956, sākts 1948. gadā)

Medicīniskās dokumentācijas kopijas nosūta uz reģistru; datus iegūst no neirologiem, MS rehabilitācijas centriem, MS slimnieku asociācijas, ģimenes ārstiem, publiskiem reģistriem u.c.; visus gadījumus pārskata 1 no 3 MS neirologiem

Reģistra personālam nodrošināta neierobežota piekļuve datiem

Multiplas zinātniskas publikācijas

Zviedrijas MS reģistrs (1995 Stokholma)* 2001

Kopš 2004. gada datu ievade centralizēti tiešsaistes režīmā

Saistīts ar nacionālo iedzīvotāju reģistru, mirušo reģistru; individuāla pieeja ar divpakāpju autorizāciju; parole un piekļuves kods ar tā pirmreizēju verifikāciju; katram centram ir individuāla piekļuve centra pacientu datiem; nepieciešama pacientu mutiska piekrišana (dokumentēts medicīniskos pierakstos)


Norvēģijas MS reģistrs (1998)

Nosūtot pacientu kartes uz reģistru jeb datus ievadot centralizēti tiešsaistes režīmā; datus iegūst no neirologiem

Minimāls personu skaits ar piekļuvi vispārējiem datiem; katram neirologam ir individualizēta piekļuve savu pacientu datiem; nepieciešama pacientu rakstiska piekrišana


46



Reģistra tehniskais nodrošinājums/ paziņošanas kārtība/ datu kvalitāte un tās

kontrole

Datu aizsardzība, konfidencionalitātes un

ētikas pamatprincipu ievērošanas nodrošināšana

Iespēja operēt ar iegūtajiem datiem, datu lietderīgums

Itālijas MS datu bāze (2001)

Centralizēti tiešsaistes režīmā caur iMed sistēmu; datus nosūta no jebkuras neiroloģijas nodaļas; apmācība par datu ievadi, terminoloģiju, ieslēgšanas kritērijiem u.c.; lokāli – monitorējošs neirologs, kas atbildīgs par datu kvalitāti, nepārtrauktību; izstrādāti vienoti kritēriji, lai diagnostika, ārstēšana, funkcionālā deficīta izvērtēšana dažādos centros neatšķirtos

Ierobežota piekļuve tikai datu bāzes locekļiem; anonimizētus datus no perifēriem centriem nosūta uz centrālo sistēmu


Katalānas MS reģistrs (2008)

Centralizēti tiešsaistes režīmā; automatizēta kvalitātes kontrole

Personificētiem datiem var piekļūt tikai reģistra personāls; slimnīcām katrai atsevišķi individualizēta pieeja saviem datiem


Toskānas MS reģistrs (2006)

Centralizēti tiešsaistes režīmā; Centralizēta piekļuve tiešsaistes režīmā ar īpašu paroli

Nav zināms

EDMUS* (Veidots, balstoties uz Lionas MS datu bāzi) (1976)

Centralizēti tiešsaistes režīmā; automatizēta kvalitātes kontrole

Dažāds piekļuves līmenis Multiplas zinātniskas publikācijas

Vācijas MS reģistrs (2001), šobrīd arī EDMUS sastāvā; līdz 2002. gadam dažādas lokālas datu bāzes

Pseidonimizētus datus neirologi (t.sk. privātprakses), rehabilitologi nosūta uz reģistru caur MSFP; datu ievades asistenti, datus analizē un pārskata apmācīti MS neirologi, nepilnīgus datus sūta atpakaļ papildināšanai

Caur MSFP; Nepieciešama rakstiska pacientu piekrišana


Apvienotās Karalistes MS reģistrs^ (2011)

Datu kolekcionēšana tiešsaistes režīmā; katrā no 5 centriem ir 1 atbildīgais neirologs, kurš atbild par datu kvalitāti, nepārtrauktību

Nepieciešama rakstiska pacientu piekrišana; datus iegūst pa tiešo no slimniekiem, no neirologiem, pacientu aprūpes sistēmām, ikdienas administratīvo datu resursiem (slimnīcas, ĢĀ prakses u.c. iespējama datu anonimizēšana

Nav zināms

Adaptēta (M.Pugliatti 2010). SP – sekundāri progresīva norise, QoL – dzīves kvalitātes novērtējuma skala, IMT – imūnmodulējoša terapija, MSFP – multiplās sklerozes pētniecība un projektu izstrāde, ĢĀ – ģimenes ārsts ^ līdz šim funkcionē vairākas lokālas datu bāzes, centralizēta datu pārsūtīšana uz reģistru nenotiek

47

2.11. tabula

Ziemeļamerikas MS reģistru un datu bāžu vispārējs raksturojums

Kritērijs/ reģistrs

(gads, kad izveidots)

Mērķpopu-lācija

(iekļauto pacientu skaits)

Minimāls standartizētu datu

apjoms

Reģistra tehniskais

nodrošinājums/ paziņošanas kārtība/datu

kvalitāte un tās kontrole

Datu aizsardzība, konfidenciona-litātes un ētikas pamatprincipu


Iespēja operēt ar iegūtajiem

datiem, datu lietderīgums

Londonas Ontārio MS datu bāze, Kanāda (1972)

Pacienti ar MS (> 5000)

Demogrāfiskie, klīniskie dati, EDSS u.c.

Nav zināms Nav zināms Multiplas zinātniskas publikācijas

Britu Kolumbijas MS datu bāze, Kanāda (1980)

Apvieno MS slimniekus no 4 MS centriem BK (> 8000)

Demogrāfiskie dati, diagnozes datums, MS apakštips, paasinājumi, EDSS, ambulatorais indekss, IMT

1980-2004. gadam datus apkopojuši 5 MS neirologi

Iespējams sasaistīt ar citiem vispārējiem reģistriem


Ņujorkas MS reģistrs, ASV (1996)

Pacienti ar MS (> 9000)

Demogrāfiskie, klīniskie (sākotnēji zinātniskām vajadzībām), reproduktīvie dati, socio-ekonomiskie rādītāji, ģimenes anamnēze, funkcionalitāte, QoL, ar MS saistīta klīniskā informācija, IMT, funkcionālā stāvokļa izvērtējuma skalas u.c.

Informāciju sniedz gan pacienti, gan neirologi

Nav zināms Multiplas zinātniskas publikācijas

Kara veterānureģistrs, ASV (NZ)

Pacienti ar MS u.c. (> 17470)

Nav pieejami dati par saslimšanas sākumu, EDSS, slimības subtipa datiem

Izveidots pēc noteiktiem kritērijiem noskrīnējot VHA datu bāzi; informāciju dokumentējuši MS neirologi

Dati iegūti, noskrīnējot vispārējo VHA reģistru, tādēļ savietojami ar vispārējo medicīnisko informāciju


48


Kritērijs/ reģistrs

(gads, kad izveidots)

Mērķpopu-lācija

(iekļauto pacientu skaits)

Minimāls standartizētu datu

apjoms

Reģistra tehniskais

nodrošinājums/ paziņošanas kārtība/datu

kvalitāte un tās kontrole

Datu aizsardzība,

konfidencionalitātes un

ētikas pamatprincipu


Iespēja operēt ar iegūtajiem datiem, datu

lietderīgums

NARCOMS reģistrs, ASV (1993)

Pacienti ar MS; Brīvprātī-ga dalība (> 36000)

Demogrāfiskie rādītāji, slimības vēsture (diagnoze, recidīvi, sākotnējie simptomi), funkcionalitāte, QoL, citas slimības, saņemtā ārstēšana

Pacienti sniedz informāciju centralizēti tiešsaistes režīmā; ziņo ārsti, pacienti; veikta datu pārbaude nelielam pacientu skaitam, un rezultāti apstiprināja diagnozes precizitāti 98,9%

Nepiecieša-ma pacientu rakstiska piekrišana


NARCOMS – Ziemeļamerikas MS zinātniskā komiteja, BK – Britu Kolumbija, VHA – Veterānu Veselības Administrācija, IMT – imūnmodulējoša terapija, EDSS – izvērsta invaliditātes statusa skala, QoL – dzīves kvalitāte 2.7.5. Optiskā neiromielīta reģistri un datu bāzes

Zināmie NMO reģistri apkopoti 2.12. tabulā. Sīkāks detalizēts raksturojums par tiem

pagaidām nav pieejams.

2.12. tabula

NMO reģistri

Reģistra nosaukums Valsts, kur reģistrs darbojas

Gatī-Džeksones NMO repozitorijs ASV NMO Klīniskais konsorcijs ASV (3 centri) Apvienotās Karalistes NMO reģistrs Apvienotā Karaliste (nacionāls) Optiskā neiromielīta pacientu reģistrs Vācija EDMUS–NMOADUMS Francija (nacionāls) Korejas Multiplās Sklerozes reģistrs * Koreja (nacionāls) Āzijas un Klusā okeāna piekrastes valstu Iekaisīgi demielinizējošo slimību reģistrs *

Āzija un Klusā okeāna piekrastes valstis (internacionāls)

Brazīlijas NMO datu bāze Brazīlija Mangalores DS reģistrs* Indija Adaptēta (Marrie and Gryba 2013) *uzskaita arī NMO gadījumus

49

2.8. Literatūras datu apkopojums un aktuāli jautājumi

NMO ir salīdzinoši reta, tomēr otra biežākā no demielinizējošām CNS slimībām.

Epidemioloģiskie dati par NMO ir niecīgi. Reģistrētā slimības prevalence svārstās no 3,2

(Japānā) līdz 44 (Dānijā) uz 1 000 000 iedzīvotāju (Jacob, Panicker et al. 2013). Vidēji

novēro 1 NMO slimnieku uz katriem 40-100 MS gadījumiem (Wingerchuk, Lennon et al.

2006, Bichuetti, Rivero et al. 2008, Asgari, Lillevang et al. 2011).

Ilgus gadus NMO tika uzskatīts par MS variantu. Tikai 1999. gadā tiek skaidri

noteiktas atšķirības starp abām slimībām, un tiek definēti pirmie plašāk lietotie slimības

diagnostiskie kritēriji (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999). Kopš tā laika strauji pieaug

slimības atpazīstamība.

Sākotnējie NMO diagnostiskie kritēriji 2006. gadā tiek modificēti – t.s. Vingerčuka

2006. gada diagnostiskie kritēriji, un tiek starptautiski plaši atzīti un praksē pielietoti vēl

šobrīd (Wingerchuk, Lennon et al. 2006). Jāatzīst, ka pēdējo gadu atklājumi ir strauji

mainījuši līdzšinējo izpratni par NMO, tādēļ arī šos kritērijus būtu nepieciešams pārskatīt.

Svarīgs pavērsiena punkts NMO diagnostikā – 2004. gads, kad vairumam

slimnieku (līdz pat 70‒90%) serumā konstatē specifiskas antivielas, kuras tiek nosauktas par

NMO-IgG (Lennon, Wingerchuk et al. 2004). Tās izrādās patoģenētiskas un saistās ar

specifisku astrocītu starp-membrānu proteīnu – akvaporīnu 4 (AQP4), tādēļ tiek nosauktas par

AQP4-IgG (Lennon, Kryzer et al. 2005). Tomēr jāatzīst, ka, neskatoties uz AQP4-IgG

atklāšanu, par NMO patoģenēzi joprojām ir ļoti daudz neatbildētu jautājumu. Viens no tiem –

vai AQP4-IgG negatīvs NMO ir NMO?

Salīdzinoši nesen daļai AQP4-IgG negatīvu slimnieku ar izolētu redzes nerva

neirītu, mielītu un optikospinālu sindromu, serumā tika konstatētas antivielas kas piesaistās uz

mielīna un oligodendrocītu virsmas ekspresētam proteīnam – MOG-IgG. AQP4-IgG

pozitīviem slimniekiem MOG-IgG antivielas nevēro. Atsevišķas pētnieku grupas pat

izteikušas varbūtību, ka MOG-IgG visticamāk reprezentē vieglāku slimības gaitu un

monofāzisku jeb ADEM tipa norisi (Kitley, Woodhall et al. 2012, Kitley, Waters et al. 2014,

Saadoun, Waters et al. 2014)). Likumsakarīgi, ka tā rezultātā rodas jautājums, vai MOG-IgG

līdzīgi kā AQP4-IgG var tikt izmantots kā biomarķieris slimības turpmākās prognozes

noteikšanai?

Visaugstākā AQP4 densitāte novērota redzes nervos, muguras smadzeņu centrālā

daļā, ap smadzeņu vēderiņiem, hipotalāmā, hipokampā (Pittock, Lennon et al. 2006, Cabrera-

Gomez, Quevedo-Sotolongo et al. 2007). Ar to izskaidro arī faktu, ka NMO raksturīgus

50

perēkļus MR izmeklējumā visbiežāk konstatē tieši šajās CNS daļās. Interesants ir fakts, ka arī

AQP4-IgG negatīviem NMO pacientiem novēro līdzīgu radioloģisko atradni.

Klīniski NMO galvenokārt izpaužas ar optikospinālu sindromu. Redzes nervu un

spināls bojājums ir raksturīgs arī MS, tādēļ NMO joprojām (īpaši slimības sākotnējā fāzē)

nereti tiek kļūdaini diagnosticēts kā MS. Izteiktas grūtības sagādā AQP4-IgG negatīvu NMO

gadījumu atdiferencēšana no optikospinālas MS. Lai nodrošinātu agrīnu NMO diagnostiku,

svarīgi ir izpētīt un noskaidrot NMO norises īpatnības un raksturīgus unikālus simptomus.

Vairumā NMO gadījumu slimība ir ar recidivējošu norisi jeb izpaužas ar

atkārtotiem paasinājumiem (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999). Vidējais paasinājumu

skaits gadā ir 0,82, tomēr var būt arī daudz augstāks (Kitley, Leite et al. 2012). Slimniekiem

ar pozitīvām AQP4-IgG antivielām paasinājumu risks ir paaugstināts (Matiello, Lennon et al.

2008, Weinstock-Guttman, Miller et al. 2008, Akman-Demir, Tuzun et al. 2011)Matiello et al,

Weinstock-Guttman et al).

MS slimnieku slimības aktivitātē vērojamas sezonālas svārstības, nereti ar

stacionēto slimnieku skaita pieaugumu tieši gada „siltajos” mēnešos (Bamford, Sibley et al.

1983, Jin, de Pedro-Cuesta et al. 2000, Koziol and Feng 2004, Ogawa, Mochizuki et al. 2004,

Abella-Corral, Prieto et al. 2005, Fonseca, Costa et al. 2009, Balashov, Pal et al. 2010,

Meier, Balashov et al. 2010, Salvi, Bartolomei et al. 2010, Handel, Disanto et al. 2011,

Damasceno, Von Glehn et al. 2012, Iuliano 2012, Hart and Gorman 2013, Muto, Mori et al.

2013, Spelman, Gray et al. 2014). Par NMO sezonalitātes tendencēm līdz šim ir tikai viens

ziņojums, tomēr tā rezultāti ir vērtējami pretrunīgi (Muto, Mori et al. 2013).

NMO paasinājumu laikā novēro raksturīgu izteiktu vienpusēju/abpusēju redzes

nervu bojājumu, izteiktu para – vai tetraparēzi, elpošanas un mazā iegurņa darbības

traucējumus. Pēdējos gados ir daudz ziņojumu arī par smadzeņu stumbra bojājumu (bieži area

postrema bojājumu), kas nereti izpaužas ar profūzu vemšanu un žagošanos (Kremer, Mealy et

al. 2013). Ir ziņojumi arī par izteiktu miegainību, narkolepsiju, hipotermiju, dzirdes

traucējumiem, kā arī izteiktu sāpju sindromu un toniskām spazmām, neiropātisku niezi u.c.

simptomiem NMO slimniekiem ar mielītu un/vai smadzeņu stumbra bojājumu (Baba,

Nakashima et al. 2009, Kanbayashi, Shimohata et al. 2009, Sato and Fujihara 2011, Iyer,

Elsone et al. 2014), (Suzuki, Nakamura et al. 2012, Nakano, Dei et al. 2014,Jarius, Lauda

et al. 2013, Kremer, Mealy et al. 2013, Gratton, Amjad et al. 2014, Takanashi, Misu et al.

2014, El Otmani, Dany et al. 2015, Wang, Qi et al. 2015, Wingerchuk, Hogancamp et al.

1999, Kim, Go et al. 2012, Usmani, Bedi et al. 2012, Abaroa, Rodriguez-Quiroga et al. 2013).

Tomēr ne visu šo minēto simptomu gadījumos (t.sk. neiropātiskas niezes, tonisko spazmu) ir

../Downloads/phD/l

../Downloads/phD/l

../Downloads/phD/l

../Downloads/phD/l

../Downloads/phD/l

../Downloads/phD/l

../Downloads/phD/l

../Downloads/phD/l

/l%20

/l%20

/l%20

/l%20

/l%20

/l%20

/l%20

/l%20

/l%20

/l%20

/l%20

/l%20

/l%20

51

noskaidrots, vai tie ir NMO slimību raksturojoši; nereti ziņojumi aprobežojas tikai ar viena

atsevišķa klīniskā gadījuma aprakstu.

Visbiežāk funkciju atjaunošanās pēc NMO paasinājuma ir nepilnīga, izteiktai

invaliditātei akumulējoties ar katru recidīvu, tādēļ savlaicīga NMO simptomu atpazīšana un

ārstēšanas uzsākšana ir vitāli svarīga (Palace, Leite et al. 2010, Jacob, Hutchinson et al. 2012,

Palace, Leite et al. 2012).

Savukārt tiek pieņemts uzskatīt, ka progresējoša slimības norise, kas ir viens no

noteicošajiem faktoriem invaliditātes attīstībā MS slimniekiem, nav NMO raksturīga

(Trojano, Avolio et al. 1995, Bergamaschi, Berzuini et al. 2001, Confavreux, Vukusic et al.

2003, Leray, Yaouanq et al. 2010). Līdz šim ir tikai viens pētījums (pirms 8 gadiem) par

sekundāri progresējošas norises biežumu NMO slimniekiem; tā novērota tikai 2% gadījumu

(Wingerchuk, Pittock et al. 2007). Arī progresējošs saslimšanas sākums (pirmā paasinājuma

simptomu attīstība vairāku mēnešu garumā) līdz šim ir aprakstīts tikai vienā klīniskā gadījumā

(Woo, Chiu et al. 2014).

Vidējā NMO slimnieku dzīvildze ir 8 gadi; dzīvildze 5, 10,15 un vairāk gadu

sasniedz 8%, 12% un 23% slimnieku. 5‒6 gadu laikā pastāvīgi redzes traucējumi attīstās līdz

pat 20% slimnieku, savukārt, 25% kļūst atkarīgi no riteņkrēsla, bet apmēram vienai trešdaļai

attīstās elpošanas mazspēja (Wingerchuk and Weinshenker 2003, Kitley, Leite et al. 2012,

Ghezzi, Bergamaschi et al. 2004).

Ārstēšana NMO un MS gadījumos atšķiras. Nereti, NMO slimnieku ārstēšanā

pielietojot imūnmodulējošos medikamentus (beta interferonu, natalizumabu, fingolimodu,

alemtuzumabu), ko klasiski izmanto MS terapijā, novēro slimības izteiktu pasliktināšanos, kas

var beigties arī letāli (Palace, Leite et al. 2010, Barnett, Prineas et al. 2012, Jacob,

Hutchinson et al. 2012, Kleiter, Hellwig et al. 2012, Min, Kim et al. 2012, Izaki, Narukawa

et al. 2013, Jurynczyk, Zaleski et al. 2013, Lee, Laemmer et al. 2014, Dubey, Kieseier et al.

2015).

NMO paasinājumu ārstēšanai jābūt savlaicīgai un agresīvai. To tipiski uzsāk ar

augstām intravenoza metilprednizolona devām, pēc tam ilgstoši turpinot ar prednizolonu

perorāli. Nepietiekamas steroīdu efektivitātes gadījumā rekomendē pielietot plazmaferēzi,

tomēr arī tā ne vienmēr ir efektīva (Palace, Leite et al. 2012, Jacob, McKeon et al. 2013).

Citu iekaisīgu un antivielu mediētu slimību (piemēram, miastēnijas, GBS u.c.) ārstēšanā

efektīvi tiek pielietoti arī IVIG, kas teorētiski varētu būt alternatīvs ārstēšanas līdzeklis arī

paasinājumu akūtā terapijā NMO slimniekiem (Jacob, McKeon et al. 2013, Mealy,

Wingerchuk et al. 2014). Līdz šim ir bijuši ziņojumi par IVIG lietošanu NMO slimniekiem

tikai starprecidīvu periodā, lai samazinātu turpmāku paasinājumu risku (Bakker and Metz

../Downloads/phD/l

../Downloads/phD/l

../Downloads/phD/l

52

2004, Okada, Tsuji et al. 2007, Magraner, Coret et al. 2013, Wingerchuk 2013). Vai IVIG ir

efektīvi un droši, pielietojot NMO paasinājumu akūtā terapijā?

NMO slimības gaitas modificēšanai praksē tiek pielietoti dažādi imūnsupresīvi

medikamenti (galvenokārt – azatioprīns, metotreksāts, mikofenolāta mofetils, mitoksantrona

hidrohlorīds, rituksimabs, ciklofosfamīds) (Palace, Leite et al. 2010, Jacob, Hutchinson et al.

2012, Palace, Leite et al. 2012). Parādās ziņojumi arī par tādu medikamentu kā ekulizumaba

un tocilizumaba efektivitāti NMO slimniekiem, tomēr to izmaksas ir ļoti augstas (Araki,

Aranami et al. 2013, Ayzenberg, Kleiter et al. 2013, Kieseier, Stuve et al. 2013, Paul 2013,

Pittock, Lennon et al. 2013, Araki 2014, Araki, Matsuoka et al. 2014, Lauenstein, Stettner

et al. 2014, Yamamura and Araki 2014). NMO terapijā pielietoto medikamentu izvēle balstās

uz atsevišķu gadījumu aprakstiem un klīnicistu iepriekšējo pieredzi. Randomizēti, placebo

kontrolēti pētījumi, būtu neētiski slimības smagās norises un augstās invaliditātes un

letalitātes dēļ.

Azatioprīns ir lēts, plaši pieejams un tādēļ viens no plašāk lietotajiem

imūnsupresīviem medikamentiem NMO slimības ārstēšanā ar jau iepriekš pierādītu

efektivitāti Mandler, Ahmed et al. 1998, Bichuetti, Lobato de Oliveira et al. 2010, Costanzi,

Matiello et al. 2011). Tomēr tā pārtraukšanas iemesli un lietošanas ilgums NMO slimniekiem

iepriekš nav pētīti. Pārliecinošu datu par to, vai azatioprīna lietošana galvenokārt tiek

pārtraukta samazinātas efektivitātes vai arī blakņu profila un nepanesamības dēļ, literatūrā nav

pieejami.

Atsevišķi autori ziņo par NMO gadījumu retrospektīvu atklāšanu, izmantojot

lokālos DS vai MS reģistrus (Cossburn, Tackley et al. 2012, Pandit, Mustafa et al. 2013).

Nereti MS un/vai NMO reģistru dati kalpo par materiālu NMO pētījumos (Collongues,

Marignier et al. 2010, Cossburn, Tackley et al. 2012, Simon, Schmidt et al. 2014). Arī Latvijā

darbojas MS reģistrs. Vai, izmantojot tā datus, iespējams atklāt NMO gadījumus arī Latvijā?

53

3. MATERIĀLS UN METODES

3.1. Pētījuma vispārējs raksturojums

Šis pētījums veikts divās daļās. Pirmā daļa, kas raksturo NMO klīnisko norisi un

ārstēšanas efektivitāti, veikta nacionālās NMO programmas ietvaros Valtonas Neiroloģijas un

neiroķirurģijas centrā (VNNC) Liverpūlē Lielbritānijā laika periodā no 2011.−2014. gadam,

darbojoties šajā centrā kā klīniskajam-zinātniskajam līdzstrādniekam. VNNC ir terciārs

veselības aprūpes pakalpojumu sniedzējs un NHS ietvaros pilda nacionālā NMO centra

funkcijas. Uz centru nosūta pacientus no Lielbritānijas ziemeļu un rietumu daļas, Velsas

ziemeļu daļas, kā arī no Skotijas. NMO pacientu aprūpi pārējā Lielbritānijas daļā nodrošina

Džona Radklifes slimnīca Oksfordā. Velsas dienvidos aprūpi šiem slimniekiem piedāvā arī

Velsas Universitātes slimnīca Kārdifā.

Otrā pētījuma daļā ietilpst analīze par Latvijas MS reģistrā iekļaujamo datu kvalitāti

un kvantitāti un to izmantošanu potenciālu NMO/NMOS gadījumu retrospektīvai atklāšanai.

Šis pētījums veikts projekta “Demielinizējošo slimību epidemioloģisko, klīnisko un labora-

torisko rādītāju raksturojums Latvijā” ietvaros.

3.1.1. Optiskā neiromielīta klīniskās norises raksturojums

Pētījumā (izņemot sadaļā par NMO sezonalitāti) dati apkopoti (retrospektīvi un

prospektīvi) tikai par pacientiem, kas tikuši nosūtīti uz VNNC vai arī reģistrēti Liverpūles

NMO/NMOS pacientu datu bāzē. Šis pētījums raksturo:

paasinājumu sezonalitāti,

pirmās klīniskās epizodes īpatnības,

neiropātiskas niezes īpatnības,

tonisku spazmu īpatnības,

sekundāri progresējošas norises īpatnības,

MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotipu.

3.1.2. Optiskā neiromielīta ārstēšanas efektivitātes raksturojums 3.1.2.1. IVIG paasinājumu akūtā periodā

Pētījumā retrospektīvi apkopoti dati par NMO/NMOS pacientiem, kas ārstējušies

VNNC laika periodā no 2003. gada augustam līdz 2012. gada 1. decembrim un ārstēšanā

saņēmuši IVIG. Šī pētījuma ietvaros veikta retrospektīva analīze par IVIG efektivitāti un

lietošanas riskiem, pielietojot akūto paasinājumu ārstēšanā NMO/NMOS slimniekiem.

54

3.1.2.2. Ārstēšana ar azatioprīnu

Šis ir retrospektīvs pētījums par azatioprīna pielietošanu NMO/NMOS ilgtermiņa

imūnmodulējošai ārstēšanai, lai samazinātu//novērstu turpmāku paasinājumu risku. Pētījumā

iekļauti slimnieku dati, kas iegūti no 4 vadošiem terciārās aprūpes medicīniskiem centriem

Lielbritānijā, t.sk. abiem nacionālajiem NMO centriem Lielbritānijā (Liverpūlē, Oksfordā) un

vienīgā NMO centra Velsā, kā arī Birmingemas universitātes slimnīcas neiroloģijas centra.

3.1.3. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu analīze

Šis ir aprakstošs pētījums, kurā veikta analīze par Latvijas MS pacientu reģistrā

iekļaujamiem datiem un to potenciālu izmantošanu, lai retrospektīvi atklātu NMO/NMOS u.c.

reto DS gadījumus. Vienlaicīgi izvērtēta reģistra funkcionalitāte salīdzinājumā ar vadošiem

MS reģistriem pasaulē.

3.2. Pētījuma materiāls

3.2.1. Pētījuma populācija un tās atlase

Pētījuma pirmajā daļā iekļauti un analizēti slimnieki, kas reģistrēti kādā no lokālajām

NMO datu bāzēm (Liverpūles, Oksfordas vai Kārdifas) un kuriem, atbilstoši vispār-

pieņemtajiem kritērijiem (Wingerchuk, Lennon et al. 2006), apstiprināta NMO/NMOS

diagnoze (skat. 2.2. nodaļu). Slimnieku atlases nosacījumi katra pētījuma uzdevuma izpildei ir

atšķirīgi, detalizētāku aprakstu skat. atsevišķi.

55

Pacientu plūsmas vispārēju shematisku atspoguļojumu skat. 3.1. attēlā.

3.1. attēls. Pacientu plūsmas shematisks atspoguļojums

NMO – optiskais neiromielīts, NMOS – optiskā neiromielīta spektra slimības, N – gadījumu skaits, RS – Džona

Radklifes slimnīca, VUS –Velsas Universitātes slimnīca, BUS – Birmingemas universitātes slimnīca, IVIG – intravenozi imūnglobulīni, AQP4-IgG – anti akvaporīna 4 antivielas

3.2.1.1. Paasinājumu sezonalitāte

Pētījumā iekļauti 165 pacienti (t.sk. 69 no VNNC), kas regulāri novēroti un reģistrēti

NMO datu bāzē kādā no 3 terciāriem medicīniskās aprūpes neiroloģijas centriem Lielbritānijā

(VNNC Liverpūlē, Džona Radklifes slimnīca Oksfordā, Velsas Universitātes slimnīca

Kārdifā).

Pacientu atlases kritēriji:

apstiprināta NMO/NMOS diagnoze (atbilstoši Wingerchuk et al, 2006 kritērijiem),

pozitīvs AQP4-IgG (serumā),

regulāri novēroti laika posmā no 2010. gada 1. jūnijam līdz 2012. gada 31. martam.

Citos medicīniskos centros (RS, VUS) atlasīto pētījuma slimnieku dati, kā arī pacientu

neiroloģiskā izmeklēšana veikta katrā lokālā medicīnas centrā atsevišķi; centru iesniegtā

informācija atkārtoti detalizēti nav izvērtēta.

56

Lai izvairītos no iespējamām diagnostikas kļūdām, AQP4-IgG negatīvi pacienti

pētījumā netika iekļauti.

3.2.1.2. Pirmā klīniskā epizode

Pētījumā iekļauti visi (n = 123) NMO/NMOS slimnieki, kas reģistrēti Liverpūles

NMO/NMOS pacientu datu bāzē laika posmā līdz 2014. gada 1. augustam.

Pētījuma slimnieki sadalīti vairākās apakšgrupās:

AQP4-IgG pozitīvi (n = 94),

AQP4-IgG negatīvi (n = 27),

pacienti ar pakāpenisku slimības sākumu (n = 22), definīciju skat. zemāk.

3.2.1.3. Sekundāri progresīva norise

Pētījumā iekļauti visi (n = 123) NMO/NMOS slimnieki, kas reģistrēti Liverpūles

NMO/NMOS pacientu datu bāzē laika posmā līdz 2014. gada 1. augustam.

3.2.1.4. Neiropātiska nieze un toniskas spazmas

Pētījumā iekļauti visi (n = 44) Liverpūles NMO/NMOS pacientu datu bāzē reģistrētie

pacienti, kas atbilda zemāk minētajiem ieslēgšanas kritērijiem.


AQP4-IgG pozitīvs NMO/NMOS,

anamnēzē konstatēts mielīts un/vai smadzeņu stumbra bojājums,

apmeklējuši VNNC laika posmā no 2011. gada 1. janvāra līdz 2012. gada 1.

martam,

parakstījuši pacienta informēto piekrišanu.

Lai izvairītos no iespējamām diagnostikas kļūdām, AQP4-IgG negatīvi pacienti

pētījumā netika iekļauti.

3.2.1.5. MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips

Pētījumā iekļauti visi (n = 98) Liverpūles NMO/NMOS pacientu datu bāzē reģistrētie

pacienti, kas atbilda zemāk minētajiem ieslēgšanas kritērijiem.

57


AQP4-IgG negatīvs NMO vai aizdomu NMOS (izolēts redzes nerva neirīts,

smadzeņu stumbra bojājums, mielīts vai optikospināla demielinizācija, kas neatbilst

NMO un MS kritērijiem),

apmeklējuši VNNC laika posmā līdz 2014. gada maijam,

parakstījuši pacienta informēto piekrišanu,

noteikts MOG-IgG statuss (asinīs).

3.2.1.6. IVIG paasinājumu akūtā periodā

Pētījumā iekļauti visi (n = 93) NMO/NMOS pacienti, kas ārstējušies VNNC laika

periodā no 2003. gada augusta līdz 2012. gada 1. decembrim, lai atlasītu pacientus, kas

ārstēšanā saņēmuši IVIG.

3.2.1.7. NMO ārstēšana ar azatioprīnu

Pētījumā iekļauti visi (n = 103) NMO/NMOS slimnieki, kas ārstējušies kādā no 4

terciārās aprūpes neiroloģijas centriem Lielbritānijā (Liverpūle, Oksforda, Kārdifa,

Birmingema) un atbilda iekļaušanas kritērijiem..


AQP4-IgG pozitīvs NMO/NMOS,

slimības laikā saņēmuši azatioprīnu,

laika posmā līdz 2014. gada maijam apmeklējuši kādu no iepriekš minētajiem

aprūpes centriem.

Lai izvērtētu ārstēšanas efektivitāti slimniekiem ar dažādu slimības aktivitāti un

funkcionālo spēju zudumu pirms ārstēšanas etapā, kā arī dažādu novērošanas ilgumu, pacienti

sadalīti vairākās apakšgrupās:

1. apakšgrupa (n = 72): slimnieki ar novērošanas ilgumu ≥ 6 mēneši,

2. apakšgrupa (n = 36): slimnieki ar izteiktāku slimības aktivitāti jeb vismaz

2 paasinājumiem pēdējo 6 mēnešu vai vismaz 3 paasinājumiem pēdējo 12 mēnešu

laikā pirms AZA uzsākšanas. Šim sadalījumam par pamatu ņemti pacientu atlases

kritēriji, kas izmantoti ekulizumaba (eculizumab jeb medikaments ar līdz šim

augstāko uzrādīto efektivitāti NMO/NMOS ārstēšanā) pētījumā (Pittock, Lennon

et al. 2013).

58

3. apakšgrupa (n = 67): slimnieki ar mazāk nekā 2 paasinājumiem pēdējo 6 mēnešu

laikā vai 3 paasinājumiem pēdējo 12 mēnešu laikā jeb slimnieki, kas neietilpst

2. apakšgrupā,

4. apakšgrupa (n = 62): slimnieki ar izteiktu funkciju deficītu 6 mēnešu laikā pirms

AZA terapijas uzsākšanas: mielīta gadījumā maksimālais vai reziduālais

neiroloģisko funkciju deficīts vērtējams ar EDSS pakāpi 6 (pārvietojas ar

vienpusēju atbalstu) un redzes nerva neirīta gadījumā – ar EDSS pakāpi 3

(vizuālā skala 4 ar maksimālo redzes asumu 6/36-6/60 sliktākajā acī).

Citos medicīniskos centros (RS, VUS, BUS) atlasīto pētījuma slimnieku dati, kā arī

pacientu neiroloģiskā izmeklēšana veikta katrā lokālā medicīnas centrā atsevišķi; centru

iesniegtā informācija atkārtoti detalizēti nav izvērtēta.

Paasinājumu risks slimniekiem ar pozitīvu AQP4-IgG ir paaugstināts, tādēļ pētījumā

iekļauti tikai AQP4-IgG pozitīvi pacienti (Weinshenker, Wingerchuk et al. 2006, Matiello,

Lennon et al. 2008, Weinstock-Guttman, Miller et al. 2008).

3.2.2. Latvijas multiplās sklerozes reģistra dati

Latvijas MS reģistra analīzei izmantota Latvijas MS pacienta kartē iekļaujamā

informācija (Ministru Kabineta 2008. gada 15. septembra noteikumi Nr. 746; 13. pielikums),

kas ir par pamatu datu ievadei reģistrā, kā arī autores personīgā pieredze, strādājot kā

neirologam Latvijas Jūras medicīnas centrā (līdz šim vienīgais MS datu operators) laika

posmā no 2003. līdz 2010. gadam.

3.3. Pētījuma metodes

Datu ieguve , neiropātisku niezi, toniskām spazmām,

niezes raksturojums, t.sk. dati par blakus saslimšanām (lai izslēgtu gadījumus, kad

nieze saistīta ar dermatoloģiskām problēmām vai sistēmisku saslimšanu), jautājumi

par niezes īpatnībām un pavadošām pazīmēm, niezes intensitāti (izvērtēta niezes

saistība ar citām neiroloģiskām pazīmēm un MR atradni. Niezes intensitāte no-

teikta, izmantojot numeroloģisko sāpju skalu, respektīvi, izsakot vērtējumu 0‒10).

tonisku spazmu raksturojums, t.sk., datums, kad TS attīstījās, spazmu lokalizācija,

TS biežums un ilgums, raksturojums, pavadošās pazīmes, intensitāte diennakts

laikā, izraisītājfaktori, saņemtā ārstēšana, saistība ar citiem mielīta simptomiem

(izvērtēta TS savstarpējā saistība ar neiroloģiskām pazīmēm un MR atradni),

IVIG efektivitāte un panesamība, uzsākšanas datums,

59

AZA efektivitāte, panesamība, lietošanas ilgums, pārtraukšanas iemesli,

1. Laboratorisko izmeklējumu dati (t.sk. AQP4-IgG un MOG-IgG statuss, likvora

izmeklējumi, hematoloģiskie rādītāji ārstēšanas periodā u.c.)

2. Radioloģisko izmeklējumu dati (radioloģiskie izmeklējumi izvērtēti kopā ar

neiroradiologu VNNC radioloģijas nodaļā).

Visu pētījumā iekļauto pacientu dati (demogrāfiskie un klīniskie rādītāji, izmeklējumu

rezultāti, kā arī dati par saņemto ārstēšanu) iegūti retrospektīvi vai prospektīvi, iztaujājot

pacientus pēc iepriekš izstrādātām datu anketām.

Iegūtā informācija salīdzināta ar ierakstiem medicīniskā dokumentācijā un ievadīta

Liverpūles NMO pacientu datu bāzē. Nepieciešamības gadījumā informācija precizēta, un

papildus dati iegūti no pacientu aprūpē iesaistītiem ģimenes ārstiem, neirologiem u.c.

speciālistiem vai veicot pacientu intervijas kārtējās pieņemšanas, mājas vizītes apmeklējuma

laikā vai telefoniski.

Citos medicīniskos centros (RS, VUS, BUS) atlasīto pētījuma slimnieku dati, kā arī

pacientu neiroloģiskā izmeklēšana (paasinājumu sezonalitātes un azatioprīna efektivitātes

pētījumam) veikta katrā lokālā medicīnas centrā atsevišķi, Iesniegtā informācija apkopota un

analizēta VNNC.

Pētījuma datu ieguves metožu vispārēju atspoguļojumu skat. 3.2. attēlā.

3.2. attēls. Pētījuma datu ieguves metožu vispārējs atspoguļojums

60

3.3.1. Neiroloģiskā stāvokļa novērtējums

EDSS izvērtējums dinamikā: 0‒10 (0 – nav invaliditātes pazīmju, 10 – miris); skat.

11.4. pielikumu,

muskuļu spēka izvērtējums dinamikā pēc MRC klasifikācijas: 0‒5 (5 – normāls

muskuļu spēks, 0 – pilnīga pleģija); skat. 11.3 pielikumu.

3.3.2. Ārstēšanas efektivitātes izvērtējums

Ārstēšanas efektivitāte izvērtēta, ņemot vērā parametrus/rādītājus, kas izmantoti citos

NMO pētījumos:

vidējais recidīvu skaits gadā (RSG) – kopējais paasinājumu skaits slimības laikā

izdalīts ar slimības ilgumu gados (pirms un pēc ārstēšanas uzsākšanas),

slimnieku skaits (%), kas sasnieguši slimības remisiju,

laika intervāls no ārstēšanas uzsākšanas brīža līdz nākamajam recidīvam,

neiroloģiskā stāvokļa izmaiņas (t.sk. EDSS dinamikā – uzsākot ārstēšanu un pēdējā

novērošanas vizītē jeb ārstēšanas beigās),

ārstēšanu pārtraukušo slimnieku skaits (%).

3.3.3. Diagnostiskie kritēriji

3.3.3.1. NMO diagnostiskie kritēriji

Pacientu atlasei un sistematizācijai izmantoti starptautiskā praksē vispārpieņemtie

NMO/NMOS diagnostiskie kritēriji, kas izstrādāti Maijo klīnikā (ASV) 2006. gadā

(Wingerchuk, Lennon et al. 2006). Šie kritēriji attiecas uz visām darba nodaļām.

Obligātie nosacījumi:

anamnēzes dati par redzes nerva neirītu,

anamnēzes dati par mielītu,

vismaz 2 no 3 apstiprinošie kritēriji:

o longitudināls spināls perēklis MR izmeklējumā 3 vertebrālo segmentu garumā,

o atradne galvas smadzeņu MR neatbilst MS diagnostiskiem kritērijiem,

o pozitīvas NMO-IgG antivielas (jeb AQP4-IgG) serumā.

Kritēriji NMO spektra apstiprināšanai: redzes nerva neirīts VAI longitudināls mielīts

UN pozitīvas akvaporīna 4 antivielas.

Aizdomu NMO/NMOS: idiopātisks monofāzisks vai recidivējošs redzes nerva neirīts,

smadzeņu stumbra bojājums vai mielīts, kas neatbilst NMO vai MS diagnostiskiem

kritērijiem.

61

3.3.3.2. SPNMO kritēriji

Par sekundāri progresīvu NMO norisi līdz šim ir tikai viens ziņojums. (Wingerchuk,

Pittock et al. 2007). Iepriekšējā ziņojumā pielietotie SPNMO kritēriji pielietoti arī šajā darbā

un ir sekojoši:

Pakāpeniska nepārtraukta stāvokļa pasliktināšanās (vizuālā, motorā vai sensorā

funkcija) > 6 mēnešus ilgi un vismaz 1 no sekojošiem rādītājiem, kas apstiprina progresiju:

1) redzes asuma samazinājums par ≥ 2 punktiem (0 – normāls, 7 – pilnīgs aklums;

skat. 11.5. un 11.6. pielikumu),

2) muskuļu spēka samazinājums ≥ 1 loceklī par 2 punktiem (0 – pleģija, 5 – nor-

māls), izvērtējot pēc MRC skalas (skat. 11.3. pielikumu) ≥ 2 antigravitātes

muskuļos (augšējā ekstremitāte: deltveida, tricepss, pirkstu atliecēji, apakšējā

ekstremitātē: augšstilba saliecējs, augšstilba mugurējie muskuļi, pēdas dorsālie

saliecēji),

3) EDSS pieaugums par ≥ 2 punktiem, salīdzinot ar pēdējo stabilo izvērtējumu pirms

progresijas.

3.3.3.3. Pētījumā izmantotās definīcijas

Paasinājums (recidīvs) – klīniskā epizode, kurai raksturīga simptomu akūta attīstība

vai iepriekšējo simptomu pasliktināšanās, kas ilgst vismaz 24 stundas bez aktīvas

infekcijas vai drudža pazīmēm ar vismaz 1 mēneša intervālu starp epizodēm, un ko

apstiprinājis neirologs. Epizodes, kas attīstījās ar mazāk nekā 30 dienu starplaiku,

vērtētas kā viens paasinājums.

Pirmā klīniskā epizode jeb pirmais paasinājums (PKE) – pirmreizējs redzes nervu,

smadzeņu stumbra vai muguras smadzeņu bojājumu raksturojošs simptomu

komplekss, kas ilgts vismaz 24 stundas un ko apstiprinājis neirologs. Tādi izolēti

nespecifiski simptomi kā slikta dūša, reibonis vai vemšana, nesekojot citām

pavadošām NMO raksturīgām klīniskām pazīmēm tuvāko dienu vai nedēļu laikā,

netika vērtēti kā saslimšanas sākums.

Klīniska remisija – laika posms starp recidīviem, kurā neiroloģiskā stāvokļa

pasliktināšanās nav novērojama (izņemot gadījumus, kad neiroloģiskā stāvokļa

pasliktināšanās saistīta ar infekcijas un/vai drudža klātbūtni u.tml.).

Pakāpeniski jeb lēni noritošs NMO/NMOS saslimšanas sākums – pirmā

paasinājuma simptomu attīstības laika periods, kas ilgst vismaz 1 mēnesi (4 nedēļas

jeb 28 dienas).

62

Pēdējais paasinājums pirms SP norises sākuma – pēdējais (akūts vai subakūts –

dažu nedēļu laikā) iepriekšējo simptomu nozīmīgs pieaugums vai jaunu simptomu

attīstība nesaistīti ar steroīdu devas samazināšanu vai nesenu infekciju.

SP norises sākums – retrospektīvi noteikts laika punkts, kad saistīti vai nesaistīti ar

pēdējo klīnisko paasinājumu, neskatoties uz saņemto ārstēšanu, novērota pakāpe-

niski progresējoša neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās, kas turpinās atbilstoši

SPNMO kritērijiem.

Medikamenta lietošanas ilgums – laika periods, kurā pacients turpina saņemt

medikamentu un atspoguļo tā efektivitāti un panesamību.

3.3.4. Laboratoriskie testi

Asins paraugi akvaporīna-4 (AQP4-IgG) un anti-MOG (MOG-IgG) antivielu

noteikšanai ņemti VNNC kārtējo klīnisko vizīšu apmeklējumu laikā un analizēti Oksfordas

Radklifes slimnīcā neiroimunoloģijas laboratorijā, izmantojot metodi, kas ir ar augstāko

specifitāti un sensitivitāti jeb imūnfluorescences metodi (CBA) pēc iepriekš aprakstītas

metodikas (Waters and Vincent 2008, Kitley, Woodhall et al. 2012, Woodhall, Coban et al.

2013, Kitley, Waters et al. 2014).

AQP4-IgG noteiktas visiem Liverpūles NMO/NMOS pacientu datu bāzē reģis-

trētajiem slimniekiem.

MOG-IgG noteiktas tikai AQP4-IgG negatīviem pacientiem, kas apmeklēja VCNN

klīnisko pieņemšanu laika periodā no 2012. gada janvāra līdz 2014. gada maijam. MOG-IgG

noteiktas 98 slimniekiem:

21 no 24 datu bāzē reģistrētiem AQP4-IgG negatīviem NMO pacientiem,

77 pacientiem ar aizdomu NMOS (AQP4-IgG negatīvs monofāzisks vai

recidivējošs redzes nerva neirīts, mielīts, smadzeņu stumbra bojājums vai

optikospinālas demielinizācijas sindroms, kas neatbilst NMO vai MS

diagnostiskiem kritērijiem).

Visi MOG-IgG pozitīvi gadījumi (NMO, redzes nerva neirīts, mielīts, smadzeņu

stumbra bojājums) tika testēti atkārtoti, pielietojot modificētu analīžu metodiku, respektīvi,

nosakot MOG-IgG1 subtipu. Gala rezultātā tikai gadījumi ar pozitīvu MOG-IgG1 tika vērtēti

kā pozitīvi.

63

3.3.5. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu izvērtēšanas metodes

Pētījumā izvērtēta reģistrā iekļaujamo datu kvalitāte un kvantitāte, balstoties uz

iespējamību pēc tiem, norādot konkrētu NMO/NMOS raksturojošu pazīmi, retrospektīvi

atlasīt potenciālus NMO/NMOS gadījumus:

anamnēzes dati par blakus saslimšanām (citām autoimūnām slimībām);

klīnisko simptomu jeb paasinājumu vēsture (t.sk. izteiktības pakāpe, funkciju

atjaunošanās);

laboratorisko izmeklējumu rezultāti;

radioloģisko izmeklējumu rezultāti;

saņemtās specifiskās terapijas efektivitāte.

Pētījumā vērtēta arī reģistra datu atbilstība parametriem, kas izmantoti veidojot citu

valstu reģistrus:

mērķpopulācija;

minimāls standartizētu datu apjoms;

reģistra tehniskais nodrošinājums;

datu aizsardzība, konfidencionalitātes un ētikas pamatprincipu nodrošināšana;

paziņošanas kārtība un datu kvalitāte;

sistēmas nepārtrauktība;

iespēja operēt ar iegūtajiem datiem, datu lietderīgums.

Pētījuma rezultātā veiktas rekomendācijas pēc sekojošiem kritērijiem:

nozīme pacientu ikdienas aprūpes nodrošināšanā konkrētā populācijā;

nacionālās prioritātes;

starptautiskās rekomendācijas;

potenciālā ietekme Latvijas MS diagnostisko un ārstēšanas vadlīniju sastādīšanā;

nozīmīgums MS u.c. DS pacientu Latvijā turpmākās veselības aprūpes plānošanā;

ētiskie aspekti;

tehniskais nodrošinājums.

3.3.6. Statistiskā apstrāde

Pētījuma datu apstrāde un statistiskā analīze veikta pēc vispārējām medicīniskās

statistikas metodēm, izmantojot aprakstošo un analītisko statistiku.

Visi paasinājumi tika kategorizēti pa grupām atkarībā no to reģistrēšanas datuma

precizitātes (precizitāte pa dienām, nedēļām, mēnešiem, gadiem, dekādes). Tikai epizodes ar

64

precizitāti 0−30 dienas iekļautas pētījumā. Paasinājumi, kas attīstījās ar mazāk nekā 30 dienu

starplaiku, vērtētas kā viena kopīga epizode.

Grupu raksturošanai tika pielietotas aprakstošās statistikas metodes. Atkarībā no

mainīgā lieluma veida tika aprēķināti centrālās tendences rādītāji: mediānais lielums (median)

vai vidējais aritmētiskais (mean), mazākā (min) un lielākā (max) aritmētiskā vērtība.

Vairums pētījuma datu ir izteikti asimetriski un normālam sadalījumam neatbilstoši,

tādēļ par grupas centrālās tendences rādītāju pārsvarā izmantota mediāna (median), izkliedi

atspoguļojot kā mazākā un lielākā aritmētiskā vērtība vai atsevišķos gadījumos kā iekšējo

kvartiļu diapazons - IQR (interquartile range) jeb intervāls starp sadalījuma 25. un 75. per-

centili (1.un 3. kvartili). Savukārt, kā centrālās tendences rādītāju nosakot vidējo aritmētisko,

norādīta izkliede vienas standartnovirzes (SD) apmērā. Pazīmes relatīvā izteiktība noteikta,

pazīmes vērtību summu izdalot ar pazīmes biežumu (gadījumu skaitu), un izteikta procentuāli.

Salīdzināšanai vienas grupas ietvaros (piemēram, paasinājumu biežumu gadā un EDSS

pakāpi pirms un pēc ārstēšanas) izmantots Vilkoksona tests (Wilcoxon matched-pairs signed

rank test), bet salīdzināšanai starp divām neatkarīgām izlasēm – Manna–Vitnija

(Mann-Whitney) U tests.

Lai spriestu par varbūtību, ka pacienti turpinās saņemt medikamentu (AZA) laika

gaitā, izmantota Kaplana-Maijera analīze. Salīdzinot starp multipliem parametriem, korekcijas

netika veiktas.

Mirušie pacienti vērtēti kā galamērķi nesasnieguši (right censored). Dublikāta

gadījumi analīzē netika iekļauti.

Savukārt, veicot statistiskos aprēķinus, lai noskaidrotu paasinājumu sezonalitātes

tendences, statistiskā apstrāde veikta 2 daļās, izmantojot R versiju 2.14.1. Pirmkārt, dati

analizēti, izmantojot vienkāršotu analīzi (sadalot kopējo paasinājumu skaitu ar 12 jeb mēnešu

skaitu gadā), kā arī Puasona regresiju (koriģējot pēc mēnešu garuma), kas noteica kopējā

paasinājumu skaita variācijas pa mēnešiem. Pēc tam veikta papildus analīze par paasinā-

jumiem, kas fiksēti laika posmā no 2002. gada 1. janvāra līdz 2011. gada 31. decembrim.

Pētījuma noslēgumā, izmantojot loģistisko regresiju, noteiktas asociācijas starp paasinājumu

risku katrā gada mēnesī atsevišķi (koriģējot pēc saslimšanas vecuma un slimības ilguma).

Pētījumā par statistiski ticamām pieņemtas p vērtības, kas ir mazākas par 0,05, t.i.

p < 0,05.

Kopsavilkums par pētījuma materiālu un izmantotām metodēm atspoguļots 3.1. tabulā

(skat. tālāk).

65

3.1. tabula

Pētījumā izmantotās metodikas kopsavilkums

Pētījuma nosaukums un

veids

Pētāmo cilvēku grupa un tās lielums

Analizējamie parametri Metodes Statistiskās analīzes

metodes

Paasinājumu sezonalitāte

165 AQP4-IgG pozitīvi NMO/NMOS pacienti, kas pastāvīgi novēroti un reģistrēti NMO datu bāzē kādā no centriem (VNNC, RS, VUS) laika posmā no 2010. gada 1. jūnijam līdz 2012. gada 31. martam

Demogrāfiskie dati, visi klīniskie paasinājumi pēc to datuma (pa mēnešiem). Analīzē iekļauti tikai paasinājumi ar vismaz 1 mēneša (0-30 dienas) precizitāti

Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, nestrukturizētas pacientu intervijas (kārtējās pieņemšanas laikā, mājas vizītes, telefonintervijas); datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude; dublikātu izslēgšana

R versija 2.14.1; vienkāršota analīze (sadalot kopējo paasinājumu skaitu ar 12 jeb mēnešu skaitu gadā; Puasona regresija (koriģējot pēc mēnešu garuma), kas noteica kopējā paasinājumu skaita variācijas pa mēnešiem; papildus analīze par paasinājumiem, kas fiksēti tikai laika posmā no 2002. gada 1. janvāra līdz 2011. gada 31. decembrim; loģistiskā regresija (nosakot asociācijas starp paasinājumu risku katrā gada mēnesī atsevišķi un koriģējot pēc saslimšanas vecuma un slimības ilguma); vispārējās aprakstošās statistikas metodes

Retrospektīvs, aprakstošs novērošanas pētījums ar vēsturisko kontroles grupu

Pirmās klīniskās epizodes īpatnības

Visi (n = 123) NMO/ NMOS slimnieki, kas reģistrēti VNNC datu bāzē laika posmā līdz 2014. gada 1. augustam

Demogrāfiskie dati, PKE simptomu raksturojums, t.sk. laika intervāls līdz simptomu kulminācijai, neiroloģiskā deficīta pakāpe simptomu kulminācijas laikā un pēc ārstēšanas, saņemtā ārstēšana; MR atradne

Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, nestrukturizētas pacientu intervijas (kārtējās pieņemšanas laikā, mājas vizītes, telefonintervijas); neiroloģiskā izmeklēšana (EDSS), datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude

Vispārējās aprakstošās statistikas metodes; grupas centrālā tendence atspoguļota kā mediāna (median), un izkliede atspoguļota kā mazākā un lielākā aritmētiskā vērtība


66


Pētījuma nosaukums

un veids



metodes

Neiropātiska nieze

Visi (n = 44) AQP4-IgG pozitīvi NMO/ NMOS slimnieki, kas apmeklēja VNNC laika posmā no 2011. gada 1. janvāra līdz 2012. gada 1. martam

Demogrāfiskie dati, slimības vispārējs raksturojums, t.sk. paasinājumu raksturojums, MR atradne; niezes raksturojums; niezes saistība ar neiroloģisko atradni un MR izmeklējumu rezultātiem

Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, strukturizētas pacientu intervijas pēc iepriekš izveidotas anketas (kārtējās pieņemšanas laikā, mājas vizītes, telefonintervijas); numeroloģiska niezes intensitātes izvērtēšana pēc sāpju skalas (0-10); neiroloģiskā izmeklēšana (EDSS), datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude

Vispārējās aprakstošās statistikas metodes; grupas centrālā tendence atspoguļota kā mediāna (median), un izkliede atspoguļota kā mazākā un lielākā aritmētiskā vērtība


Toniskas spazmas

Visi (n = 44) AQP4-IgG pozitīvi NMO/ NMOS slimnieki, kas apmeklēja VNNC laika posmā no 2011. gada 1. janvāra līdz 2012. gada 1. martam

Demogrāfiskie dati, slimības vispārējs raksturojums, t.sk. paasinājumu raksturojums, MR atradne; tonisku spazmu raksturojums; tonisku spazmu saistība ar neiroloģisko atradni un MR izmeklējumu rezultātiem

Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, strukturizētas pacientu intervijas (kārtējās pieņemšanas laikā, mājas vizītes, telefonintervijas) pēc iepriekš izveidotas anketas; neiroloģiskā izmeklēšana (EDSS), datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude

Vispārējās statistiskās aprakstošās metodes; grupas centrālā tendence atspoguļota kā mediāna (median), un izkliede atspoguļota kā mazākā un lielākā aritmētiskā vērtība


67


Pētījuma nosaukums un

veids



metodes

Sekundāri progresējoša norise

Visi (n = 123) NMO/ NMOS slimnieki, kas reģistrēti VNNC datu bāzē līdz 2014. gada 1. augustam

Demogrāfiskie dati, slimības vispārējs raksturojums, MR atradne, saņemtā ārstēšana, SP norises raksturojums, neiroloģisko traucējumu atspoguļojums dinamikā, (EDSS)

Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, strukturizētas pacientu intervijas (kārtējā pieņemšanas vizīte, mājas vizītes, telefonintervijas) pēc iepriekš izveidotas anketas, neiroloģiskā izmeklēšana (EDSS, MRC skala, ambulatorais indekss), datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude; pacientu izvērtēšana atbilstoši SPNMO kritērijiem

Vispārējās statistiskās aprakstošās metodes; grupas centrālā tendence atspoguļota kā vidējais aritmētiskais (mean), un izkliede atspoguļota vienas standartnovirzes diapazonā


MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips

Visi (n = 98) VNNC slimnieki, kam līdz 2014. gada maijam noteiktas MOG-IgG antivielas

Demogrāfiskie dati, slimības vispārējs raksturojums, t.sk. paasinājumu fenotips, MR atradne, laboratoriskie dati, saņemtā ārstēšana, neiroloģisko traucējumu atspoguļojums

Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, strukturizētas pacientu intervijas (kārtējās pieņemšanas laikā, mājas vizītes, telefonintervijas) pēc iepriekš izveidotas anketas, neiroloģiskā izmeklēšana (EDSS); laboratorisko datu skrīnings, visu MOG-IgG pozitīvu pacientu un AQP4-IgG negatīvu NMO atkārtota testēšana, nosakot MOG-IgG1 subtipu; EDSS skala neiroloģiskā deficīta noteikšanai; datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude



68



un veids



metodes

Ārstēšana ar IVIG

Visi (n = 93) NMO/NMOS slimnieki, kas ārstējušies VNNC laika periodā no 2003. gada augusta līdz 2012. gada 1.decembrim

Demogrāfiskie dati, slimības vispārējs raksturojums, neiroloģisko traucējumu atspoguļojums dinamikā, (EDSS), IVIG efektivitātes un panesamības izvērtējums; slimnieki, kam IVIG pielietots slimības stabilizēšanai vai terapijas periodā nenovēroja akūtu paasinājumu, turpmākā analīzē netika iekļauti

Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, strukturizētas pacientu intervijas (kārtējās pieņemšanas laikā, mājas vizītes, telefonintervijas) pēc iepriekš izveidotas anketas, neiroloģiskā izmeklēšana (EDSS), datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude


Retrospektīvs novērojuma pētījums

Ārstēšana ar azatioprīnu

Visi (n = 103) NMO/NMOS slimnieki, kas ārstējušies kādā no 4 centriem (VNNC, RS, VUS, BUS) un slimības periodā (līdz 2013. gada maijam) saņēmuši azatioprīnu; 72 slimnieki ar novērošanas ilgumu 6 mēneši, 36 slimnieki ar ANMO, 62 pacienti ar izteiktiem neiroloģisko funkciju traucējumiem

Demogrāfiskie dati, slimības vispārējs raksturojums, neiroloģisko traucējumu atspoguļojums dinamikā, (EDSS), AZA efektivitātes, lietošanas ilguma un panesamības izvērtējums

Datu anketas un datu bāzes izveide; sistematizēta medicīnisko dokumentu analīze, strukturizētas pacientu intervijas (kārtējās pieņemšanas laikā, mājas vizītes, telefonintervijas) pēc iepriekš izveidotas anketas, neiroloģiskā izmeklēšana (EDSS), datu salīdzināšana un kvalitatīva pārbaude; dublikātu izslēgšana

Vispārējās aprakstošās un analītiskās statistikas metodes; apakšgrupu analīze; katras grupas centrālā tendence atspoguļota kā mediāna (median), un izkliede atspoguļota kā mazākā un lielākā aritmētiskā vērtība vai iekšējo kvartiļu diapazons (IQR); Vilkoksona ranga zīmju tests (Wilcoxon Signed Ranks Test) salīdzināšanai vienas grupas ietvaros, Manna–Vitnija (Mann–Whitney) U tests- salīdzināšanai starp divām neatkarīgām izlasēm; Kaplana-Maijera analīze; Mirušie pacienti vērtēti kā gala punktu nesasnieguši (right censored).


69

3.1.tabulas turpinājums


un veids

Pētāmo cilvēku

grupa un tās lielums

Analizējamie parametri Metodes Statistiskās analīzes metodes

Latvijas MS reģistrā ievadāmo datu analīze

Latvijas MS pacienta karte (2008. gada 10. septembra Ministru kabineta noteikumu Nr. 746‒13. pielikums)

Anamnēzes dati par blakus saslimšanām (citām autoimūnām slimībām), klīnisko simptomu jeb paasinājumu vēsture (t.sk. izteiktības pakāpe, funkciju atjaunošanās), laboratorisko un radioloģisko izmeklējumu rezultāti, saņemtās specifiskās ārstēšanas efektivitāte; vispārējie reģistru raksturojošie parametri: mērķpopulācija, minimālais standartizētu datu apjoms un moduļi, tehniskais nodrošinājums, datu aizsardzība un konfidencionalitāte, paziņošanas kārtība un datu kvalitatīva kontrole, sistēmas nepārtrauktība, iespēja operēt ar iegūtajiem datiem, datu lietderīgums

Latvijas MS pacienta kartes datu kvalitatīva un kvantitatīva analīze; MS reģistra potenciālās lomas izvērtēšana retrospektīvai NMO/NMOS gadījumu atklāšanai; reģistra funkcionalitātes salīdzinājums ar literatūras datiem par vadošajiem DS/MS reģistriem

Vispārējās aprakstošās statistiskas metodes

Aprakstošs pētījums

VNNC – Valtonas centrs, RS – Džona Radklifes slimnīca, VUS – Velsas Universitātes slimnīca, BUS – Birmingemas universitātes slimnīca, ANMO – optiskais neiromielīts ar izteiktāku slimības aktivitāti, SPNMO – sekundāri progresīvs optiskais neiromielīts, AZA – azatioprīns, EDSS – izvērsta invaliditātes statusa skala, IVIG – intravenozi imūnglobulīni, MRC – muskuļu spēka izvērtējuma skala, MOG-IgG – antivielas pret mielīna oligodendrocītu proteīnu, PKE – pirmā klīniskā epizode

70

4. REZULTĀTI

4.1. Optiskā neiromielīta klīniskās norises raksturojums

4.1.1. Paasinājumu sezonalitāte

Kopā 3 centros atlasīti un sākotnēji analizēti dati par 165 AQP4-IgG pozitīviem

pacientiem, kas atbilda NMO/NMOS diagnostiskiem kritērijiem. Pēc dublikātu, kā arī

pacientu ar neprecīzu paasinājumu vēsturi (piemēram, zināmi dati tikai par pirmo klīnisko

epizodi) izslēgšanas, turpmāk aplūkoti un padziļināti analizēti dati par 150 pacientiem. To

vispārējais raksturojums atspoguļots 4.1. tabulā.

4.1. tabula Populācijas raksturojums

Pacientu skaits Kopā 150 Sievietes (%) 130 86,7% Vīrieši (%) 20 13,3%

Vecums saslimšanas sākumā, gadi (vidējais, SD) 41,3 17,12 Slimības ilgums, gadi (vidējais, SD) 8,6 7,27 Mediānais paasinājumu skaits uz pacientu (min, max) 4 1-28

SD-standarta deviācija 4.1.1.1. Demogrāfiskie rādītāji un NMO/NMOS gadījumu vispārējs raksturojums

Vidējais slimības ilgums šiem pacientiem bija 8,6 (0,3‒37) gadi. Šajā periodā reģistrēti

772 paasinājumi, mediāni 4 (1‒28) paasinājumi uz vienu pacientu ar vidējo recidīvu skaitu

gadā (RSG) ‒ 0,59. 11% (17/150) pacientu novēroja tikai vienu slimības recidīvu, savukārt,

77% (115/150) reģistrēti 3 un vairāk paasinājumu.

4.1.1.2. Paasinājumu raksturojums

Kopumā bija pieejami dati par 772 paasinājumiem. Izslēdzot 80 (10%) recidīvus,

kuriem precīzs simptomu attīstības sākums nebija zināms, respektīvi, kā minimums līdz

mēneša precizitātei (zināms tikai aptuvenais gads), turpmākai analīzei iekļauti 692

paasinājumi 150 pacientiem. Veicot vienkāršotu analīzi un kopējo paasinājumu skaitu (100%)

izdalot ar 12 (mēnešu skaitu gadā), vidējais paredzamais paasinājumu skaits mēnesī būtu 57,6

(8,33%). Reālais kopējais paasinājumu skaita sadalījums pa mēnešiem bija samērā vienmērīgs

un svārstās no 46 jeb 6,6% (jūnijā) līdz 69 jeb 9,8% (janvārī) (skat. 4.2. tabulu). Būtiskas

atšķirības starp abiem dzimumiem, kā arī, analizējot datus tikai par pirmo klīnisko epizodi,

nebija novērojamas.

71

4.2. tabula

Kopējais paasinājumu sadalījums pa mēnešiem

Tālākiem aprēķiniem izmantota Puasona regresija, veicot korekcijas pēc mēnešu garuma.

Rezultāti atspoguļoti kā koeficienti un p vērtība (skat. 4.3. tabulu).

4.3. tabula

Puasona regresija, koeficienti un p vērtības. Paasinājumi pa mēnešiem

Mēnesis Paasinājumu biežuma proporcija (95% ticamības intervāls) P vērtība

Janvāris Atsauces mēnesis Atsauces mēnesis

Februāris 1,05 (0,70‒1,59) 0,81

Marts 0,89 (0,59‒1,36) 0,59

Aprīlis 0,94 (0,62‒1,43) 0,78

Maijs 1,04 (0,70‒1,56) 0,84

Jūnijs 0,74 (0,47‒1,16) 0,19

Jūlijs 0,87 (0,57‒1,33) 0,52

Augusts 1,02 (0,68‒1,53) 0,92

Septembris 1,12 (0,75‒1,68) 0,57

Oktobris 1,02 (0,68‒1,53) 0,92

Novembris 1,06 (0,70‒1,59) 0,79

Decembris 1,07 (0,71‒1,59) 0,76

Puasona regresijas rezultāti bija līdzīgi kā vienkāršotā analīzē, viszemāko aktivitāti

uzrādot jūnijā, tomēr statistiski nozīmīgas paasinājumu skaita atšķirības, salīdzinot gada

mēnešus, netika novērotas. Analizējot paasinājumus tikai par laika periodu no 2002. gada

Mēnesis Paasinājumu skaits (%)

Janvāris 69 (9,8) Februāris 54 (7,8) Marts 57 (8,2) Aprīlis 56 (8,1)

Maijs 68 (9,8) Jūnijs 46 (6,6)

Jūlijs 53 (7,7) Augusts 57 (8,2)

Septembris 58 (8,4) Oktobris 58 (8,4) Novembris 59 (8,5) Decembris 57 (8,2)

72

1. janvāra līdz 2011. gada 31. decembrim, rezultāti bija līdzīgi, un ir atspoguļoti 4.1. un

4.2. attēlā, kur pārtrauktā līnija reprezentē janvāri jeb atsauces (references) mēnesi.

4.1. attēls. Paasinājumu attēlojums pa mēnešiem laika periodā no 2002. līdz 2011. gadam,

izmantojot joslu histogrammu

Rec. skaits – recidīvu skaits

4.2 attēls. Puasona regresijas rezultāti

Lai noteiktu, vai gada mēnesis ir riska faktors paasinājumam, izmantota loģistiskā

regresija (koriģējot pēc vecuma saslimšanas sākumā un slimības ilguma). Šajā aprēķinā ņemti

vērā gan pacienti ar lielu paasinājumu skaitu, gan pacienti ar novērošanas jeb slimības

periodu, kas bija īsāks par pētījuma kopējo laika periodu (2002. ‒2011. gadam), tādējādi, ja to

saslimšanas sākums bija tikai 2005. gadā, viņu dati tika iekļauti analīzē tikai par laika periodu

no 2005. -2011. gadam, bet ne agrāk. Šīs analīzes rezultāti norādīja uz nedaudz lielāku

varbūtību, ka paasinājumi attīstīsies novembrī (p = 0,007) vai oktobrī (p = 0,04) salīdzinājumā

ar janvāri (skat. 4.4. tabulu).

73

4.4. tabula

Loģistiskā regresija

Mēnesis Rezultāti p vērtība

Janvāris Atsauces mēnesis Atsauces mēnesis Februāris 1,5×10-18 0,92 Marts 2,0×10-18 0,90 Aprīlis 1,5×10-18 0,93

Maijs 2,6×10-18 0,87

Jūnijs 2,4×10-18 0,89 Jūlijs 2,1×10-18 0,90 Augusts 1,8×10-18 0,91

Septembris 3,3×10-18 0,83 Oktobris 3,3×10-18 0,04 Novembris 4,4×10-17 0,007 Decembris 1,0×10-18 0,95

Slimības ilgums 8,6×10-19 0,06 Saslimšanas vecums -1×10-19 0,28

4.1.2. Pirmās klīniskās epizodes īpatnības

Pētījumam tika atlasīti 123 slimnieki. Diviem slimniekiem klīniskā informācija

attiecībā uz pirmo paasinājumu nebija pietiekama, tādēļ tie turpmākā analīzē netika iekļauti.

Tā rezultātā – padziļināti analizēti un turpmāk atspoguļoti dati par 121 slimniekiem, starp

kuriem bija 93 sievietes un 94 bija AQP4-IgG pozitīvi. Atsevišķos gadījumos nebija

iespējams precizēt dienu skaitu līdz simptomu maksimumam, EDSS pakāpi, bojājuma precīzu

lokalizāciju MR, PKE laikā saņemto ārstēšanu vai funkciju atjaunošanās pakāpi. Slimnieku

mediānais saslimšanas vecums bija 40 (5‒79) un slimības ilgums – 6,8 (0,2‒10,8) gadi. PKE

izpaudās ar vienpusēju ON ‒ 24% (n = 29), abpusēju ON – 18,3% (n = 10), TM – 49,6%

(n = 60), vienpusēju ON un TM – 5,8% (n = 7), abpusēju ON un TM ‒ 5% (n = 6). Laika

intervāls no simptomu sākuma līdz to kulminācijai PKE laikā (zināms 93 slimniekiem) bija

mediāni 9 dienas: dienas laikā – 13% (n = 12), dažu dienu (nesasniedzot 1 nedēļu) laikā –

27% (n = 25), vairāku nedēļu laikā (nesasniedzot 1 mēnesi) ‒ 36,6% (n = 34) vai vairāku

mēnešu (1‒18) laikā – 23,7% (n = 22).

Pacientu vispārēju raksturojumu skat. 4.5. tabulā, tomēr galvenokārt dati atspoguļoti

katrai analizējamai grupai (AQP4-IgG negatīvi un AQP4-IgG pozitīvi pacienti) atsevišķi.

74

4.1.2.1. AQP4-IgG negatīvi gadījumi (n = 27)

Starp AQP4-IgG negatīviem pacientiem bija 15 sievietes un 12 vīrieši. To mediānais

saslimšanas vecums bija 37,92 (5,08‒61,33) un slimības ilgums – 6,58 (0,17‒26,58) gadi.

15% (n = 4) pacientu pirmā klīniskā epizode izpaudās ar vienpusēju ON, 15% (n = 4) –

abpusējiem redzes traucējumiem, 40,7% (n = 11) – transversālu mielītu, 18,5% (n = 5) –

vienpusēju ON un mielītu un 11% (n = 3) – ar abpusēju ON un mielītu. Visiem pacientiem

novēroja atkārtotus paasinājumus, un mediānais laiks līdz pirmajam recidīvam bija 5 (1‒299)

mēneši. Laika intervāls no simptomu sākuma līdz to kulminācijai PKE laikā nebija zināms

8 pacientiem. Pārējos gadījumos (n = 19) līdz simptomu izteiktības maksimumam bija

mediāni 12,5 (1‒168) dienas. Simptomu kulminācija PKE tika sasniegta dienas laikā tikai

1 pacientam (5,3%), pārējos gadījumos simptomu izteiktības pakāpes maksimumu novēroja

dažu dienu (nesasniedzot 1 nedēļu) laikā – 15,8% (n = 3), vairāku nedēļu laikā (nesasniedzot

1 mēnesi) – 42,1% (n = 8) vai vairāku mēnešu (1‒18) laikā – 36,8% (n = 7).

Paasinājuma simptomu kulminācijā mediānā EDSS pakāpe (zināma 74% jeb 20/27

pacientiem) bija 5,75 (1,5‒8). 80% (16/20) novēroja izteiktu funkciju deficītu (EDSS 3

pacientiem ar ON un EDSS 6 pacientiem ar mielītu). Terapiju paasinājumu akūtā periodā

saņēma 22 pacienti: 86,4% (n = 19) – steroīdus, 9,1% (n = 2) – steroīdus kombinācijā ar

plazmaferēzi –, 4,5% (n = 1) – ciklofosfamīdu.

Nozīmīgu neiroloģisko funkciju atjaunošanos (zināma 24/27 pacientiem) novēroja

33% (n = 8). Pārējos gadījumos, neskatoties uz nozīmīgu funkciju uzlabošanos, saglabājās

izteikts funkciju deficīts (n = 12) vai arī stāvokļa uzlabošanās bija nenozīmīga (n = 4).

4.1.2.2. AQP4-IgG pozitīvi pacienti (n = 94)

Starp AQP4-IgG pozitīviem pacientiem bija 78 sievietes un 16 vīrieši. To mediānais

slimības ilgums bija 6,58 (0,5‒38,3) un saslimšanas vecums 40,6 (7,2‒78,6) gadi. 26,6%

(n = 25) pirmā klīniskā epizode izpaudās ar vienpusēju ON, 6,4% (n = 6) abpusēju ON, 52,1%

(n = 49) TM, 2% (n = 2) vienpusēju ON un TM, 3,2% (n = 3) abpusēju ON un TM, 9,6%

(n = 9) cita veida klīnisko sindromu. Līdz simptomu izteiktības maksimumam jeb kulmi-

nācijai (zināms 74 slimniekiem) bija mediāni 7 (1‒126) dienas. 15,7% (N = 11) to novēroja 24

stundu laikā; 29,7% (n = 22) dažu dienu, bet mazāk nekā nedēļas laikā; 35,1% (n = 26) vienas

līdz 4 nedēļu laikā; 20,3% (n = 15) mēnešu (1) laikā. Mediānais EDSS (zināms 67/94

pacientiem) bija 4 (1‒8). 77,6% (n = 52) no šiem pacientiem novēroja izteiktus neiroloģiskos

traucējumus (EDSS 3 pacientiem ar ON un EDSS 6 pacientiem ar mielītu).

75

Terapiju paasinājumu akūtā periodā saņēma 61 (65%) pacients (steroīdus – 56,

steroīdus kombinācijā ar plazmaferēzi – 3, plazmaferēzi – 1, citu – 1), ārstēšanu nesaņēma 23

(24,5%), savukārt, 10 gadījumos dati par ārstēšanu nebija pieejami. 15,5% (n = 14) slimnieku

funkciju atjaunošanās pēc PKE (zināms 90/94 slimniekiem) bija nenozīmīga un 52,2%

(n = 47) laba. Savukārt, atlikušai trešdaļai (n = 29), neskatoties uz funkciju uzlabošanos,

saglabājās nozīmīgs neiroloģisks deficīts. 91,4% (n = 86) gadījumu, mediāni pēc 8 (1‒278)

mēnešiem, attīstījās jauns slimības recidīvs.

4.5. tabula

Pacientu vispārējs raksturojums

Pacientu raksturojums/AQP4-IgG statuss Negatīvi (N = 27) Pozitīvi (N = 94) Kopā (N = 121)

Mediānais saslimšanas vecums, gadi 37,92 (5,08‒61,33) 40,6 (7,2‒78,6) 40 (5‒79) Slimības ilgums, gadi 6,58 (0,17‒26,58) 6,58 (0,5‒38,3) 6,8 (0,2‒10,8) Klīniskais fenotips: vienpusējs ON 4 (15%) 25 (26,6%) 29 (24%)

abpusējs ON 4 (15%) 6 (6,4%) 10 (8,3%) TM 11 (40,7%) 49 (52,1%) 60 (49,6%) vienpusējs ON + TM 5 (18,5%) 2 (2%) 7 (5,8%) abpusējs ON + TM 3 (11%) 3 (3,2%) 6 (5%) cits ‒ 9 (9,6%) 9 (7,4%)

Mediānais t līdz simptomu maksimumam: 12,5 dienas 7 dienas 9 dienas dienas laikā 1 (5,3%) 11 (15,7%) 12/93* (13%) >1 diena, <1 nedēļa 3 (15,8%) 22 (29,7%) 25/93* (27%) > 1 nedēļa, <1 mēnesis 8 (42,1%) 26 (35,1%) 34/93* (36,6%) >1 mēnesis (1-18) 7 (36,8%) 15 (20,3%) 22/93* (23,7%)

EDSS kulminācijā 5,75 (1,5‒8) 4 (1‒8) ‒ Izteikts f-ju deficīts simptomu kulminācijā 16/20* (80%) 52/67* (77,6%) 68/87* (78,2%) Nozīmīga neiroloģisko f-u atjaunošanās 8/24* (33%) 47/90* (52,2%) 55/114* (48,2%)

* dati zināmi tikai daļai pacientu ON – redzes nerva neirīts, TM – transversāls mielīts, EDSS – izvērstā invaliditātes statusa skala, N – pacientu skaits, f-ju – funkciju, t – laika intervāls

4.1.2.3. Pacienti ar pakāpenisku saslimšanas sākumu (n = 22)

Dati par laika periodu līdz simptomu izteiktības maksimumam pirmās klīniskās

epizodes laikā bija zināmi 93 no 121 analizētajos gadījumos. PKE simptomi savu izteiktības

maksimumu sasniedza 7 dienu laikā 56 jeb 60,2% gadījumos un 39% (22/56) no tiem –

subakūti jeb progresējoši, respektīvi, 4 un vairāk nedēļu laikā (mediāni 2,3 (1‒18) mēnešos),

kas sastāda 23,7% no visiem NMO/NMOS slimniekiem.

Pacientu ar progresējošu slimības sākumu vispārēju raksturojumu skat. 4.6. tabulā.

76

4.6. tabula Pacientu ar progresējošu slimības sākumu vispārējs raksturojums

Raksturlielums Rezultāts

Mediānais saslimšanas vecums, gadi 42,5 (18,2‒67,5)

AQP4-IgG statuss: pozitīvs negatīvs

15/22 (68,2%) 7/22 (31,8%)

Klīniskais fenotips: vienpusējs redzes nerva neirīts abpusējs redzes nerva neirīts mielīts vienpusējs redzes nerva neirīts un mielīts abpusējs redzes nerva neirīts un mielīts cits

2 (9,1%) 1 (4,5%) 12 (54,5%) 1 (4,5%) 3 (13,6%) 3 (13,6%)

Laika intervāls līdz simptomu maksimumam: mediānais, mēneši > 4 nedēļu laikā

2,3 (1-18) 22/93 (23,7%)

Mediānā EDSS pakāpe simptomu kulminācijā 4 (1‒8) Nozīmīga neiroloģisko funkciju atjaunošanās 9/22 (41%)

Pacientu demogrāfiskie rādītāji un paasinājumu vispārējs raksturojums apkopoti

4.7. un 4.8. tabulā. AQP4-IgG antivielas bija pozitīvas 68,2% (15/22). Mediānais saslimšanas

vecums bija 42,5 (18,2‒67,5), bet mediānais slimības ilgums – 5,4 (0,17‒28,6) gadi.

Turpmākus slimības recidīvus novēroja 82% (18/22) slimnieku. Mediānais laiks līdz

pirmajam slimības recidīvam bija 5 (2‒299) mēneši. 3/4 slimnieku ar monofāzisku slimības

norisi slimības ilgums nepārsniedza 1 gadu, bet 1 atlikušajā gadījumā tas bija 5,1 gadi.

4.7. tabula

Demogrāfiskie un klīniskie rādītāji pacientiem ar progresējošu saslimšanas sākumu

Nr. Dzimums

Vecums saslimšanas

sākumā, gadi

Novērošanas ilgums, gadi AQP4-IgG Diagnoze

Atradne muguras smadzeņu MR izmeklējumā

1 S 42 1,9 + NMOS Multipli C, Th ar tūsku 2 S 34 7,9 ‒ NMO C5‒7 3 S 45 0,2 ‒ NMO LM 4 S 52 3,3 + NMO C2‒4 ar tūsku, Th8‒9 5 S 45 5 + NMO C7‒Th6 6 S 39 15,8 + NMO C1‒7 7 V 63 5,3 + NMOS ‒ 8 S 52 6,7 + NMOS C6‒Th6 9 S 53 10,2 + NMOS Th2‒10 10 S 49 1 + NMOS Th5‒8 11 S 67 5,1 + NMOS C4‒Th9 12 V 55 10,7 ‒ NMO C3‒Th2 13 S 22 28,6 + NMO C2‒5 14 V 42 5,4 ‒ NMO LM

77


Nr. Dzimums

Vecums saslimšanas

sākumā, gadi

Novērošanas ilgums, gadi AQP4-IgG Diagnoze

Atradne muguras smadzeņu MR izmeklējumā

15 V 51 1 + NMOS C4‒7 ar tūsku 16 S 29 26,6 ‒ NMO LM 17 S 18 1,5 ‒ NMO LM 18 V 40 5,3 + NMOS C7‒conus medullaris 19 S 21 13,3 + NMO MO‒KCP, C1‒Th12 20 S 24 8,7 + NMO C2‒6 21 S 40 0,25 ‒ NMO LM 22 S 35 12,3 + NMO KCP–C4, Th4, Th6‒7

LM – longitudināls mielīts, precīza perēkļa lokalizācija nav zināma, MR – magnētiskās rezonanses izmeklējums, S – sieviete, V – vīrietis, C – muguras smadzeņu cervikālā daļa, Th – muguras smadzeņu torakālā daļa, MO – iegarenās smadzenes, KCP – kraniocervikālā pāreja

4.8. tabula

Pirmās klīniskās epizodes raksturojums pacientiem ar progresējošu slimības sākumu

Nr. Subtips

Ilgums līdz simptomu

maksimumam, mēneši

Smaguma pakāpe, EDSS

Saņemtā terapija

Funkciju atjaunošanās

Laika intervāls līdz

1.recidīvam, mēneši

1 TM 4,5 6,5 ‒ Nepilnīga 8 2 TM 3 6 Steroīdi Nepilnīga 5 3 a/p ON un

TM 1,5 NZ Steroīdi NZ 2

4 a/p ON 2 2 ‒ Laba 2 5 Sm.st. boj. 2,5 6,5 Steroīdi Laba 5 6 Sm.st.boj. 2 NZ Steroīdi Nepilnīga 3 7 v/p ON 4 3 Steroīdi Nav 13 8 TM 2,5 6 Steroīdi Nav 5 9 TM 3 5,5 Steroīdi Laba 51 10 TM 1,5 6 Steroīdi, PLEX Laba ‒ 11 TM 2,1 7 PLEX Nepilnīga ‒ 12 TM 18 5,5 Steroīdi Nav 33 13 v/p ON 12 4 ‒ Nav 278 14 TM 1,5 6,5 Steroīdi Nepilnīga 2 15 TM 2 8 Steroīdi Nepilnīga ‒ 16 v/p ON un

TM 1 NZ Steroīdi Nav 299

17 TM 6 4 Steroīdi Laba 13 18 TM 1 1 Steroīdi Laba 2 19 Sm. st. boj. 2 NZ NZ Laba 2 20 a/p ON un

TM 2,5 4 Steroīdi Laba 2

21 a/p ON un TM

1 3 Steroīdi Nepilnīga ‒

22 TM 3 8 Steroīdi, ciklofosfamīds

Laba 22

ON – optisks neirīts, TM – transversāls mielīts, NZ – nav zināms, v/p – vienpusējs, a/p – abpusējs, sm. st. boj. – smadzeņu stumbra bojājums, PLEX – plazmaferēze, EDSS – izvērsta invaliditātes statusa skala

78

4.1.3. Sekundāri progresīva norise

Pētījumā analizēti dati par 123 slimniekiem (starp tiem – 95 sievietes un 96 AQP4-IgG

pozitīvi). To mediānais saslimšanas vecums bija 40 (5‒79) un slimības ilgums 6,8 (0,2‒38,3)

gadi. No visiem analizētajiem slimniekiem 5/123 atbilda SPNMO kritērijiem. Tas sastāda 4%

no visiem NMO/NMOS gadījumiem. Visi, izņemot vienu, bija AQP4-IgG pozitīvi. SPNMO

slimnieku demogrāfiskie rādītāji un to slimības vispārējs raksturojums apkopots 4.9. un 4.10.

tabulā. Simptomu attīstība dinamikā šiem slimniekiem aprakstīta zemāk.

4.9. tabula

SPNMO slimnieku demogrāfiskie rādītāji un vispārējs raksturojums

Nr., dzimums

Pacienta vecums

saslimša-nas

sākumā (SP

sākumā)

Dg AQP4-IgG

Atradne muguras

smadzeņu MR

izmeklē-jumā

Atradne galvas

smadzeņu sākotnējā

MR izmeklējumā

OCB Saņemtā ārstēšana

1. V 69 (71) NMO + Cervikāls LM

Normāla ‒ Metotreksāts, prednizolons, IVIG

2. V 55 (58) NMO ‒ Kakla un krūšu LM

Normāla ‒ Azatioprīns

3. V 32 (52) NMO + Cervikāls mielīts

Normāla + Azatioprīns, prednizolons

4. S 74 (76) NMOS + Torakāls LM

Normāla Nav zināms

Azatioprīns, prednizolons

5. S 32 (50) NMO + Cervikāls mielīts

Nespecifiskas baltās vielas izmaiņas

Nav zināms

Azatioprīns, metotreksāts

Vidējais 52,4 (61,4)

‒ AQP4-IgG (+) 80%

‒ ‒ ‒ ‒

V – vīrietis, S – sieviete, SP – sekundāri progresīva norise, MR – magnētiskā rezonanse, OCB – oligoklonālās ķēdes (oligoclonal bands), ‘+’pozitīvs, ‘‒ ‘negatīvs, LM – longitudināls mielīts, IVIG – intravenozi imūnglobulīni, Dg – diagnoze

79

4.10. tabula

SPNMO slimnieku neiroloģiskā deficīta raksturojums

Nr.

Kopējais slimības ilgums

(laiks no slimības sākuma līdz SP),

gados

Progr. neirol.

def. ilgums, gados

Kopē-jais

R.sk. (R sk. pirms SP)*

EDSS pirms

SP

EDSS pēdējā

NV

Atbilstība SP NMO kritērijiem

Pakā-penis-

ka simp-tomu

progre-sija >6

mēn. ilgi

Redzes asuma samaz. par ≥ 2

punktiem (0-nor-māls, 7 –

pilnīgs aklums)

Muskuļu spēka samaz.

≥ 1 loceklī par 2

punktiem, izvērtējot pēc MRC skalas ≥ 2 antigravi-

tātes muskuļos

EDSS pieaug. par ≥ 2 pun-

ktiem, salīdzi-not ar pēdējo izvērtē-jumu

pirms SP

1 6,7 (2,7) 4 5 (5*) 6,5 8,5 ir nav ir ir

2 9,2 (3,9) 5 2 (2*) 4,0 6 ir nav ir ir

3 30,4 (19) 3,4 2 (2*) 4,0 6 ir nav nav ir

4 8,6 (1,5) 7 3 (3*) 6,0/6,5 8 ir nav nav dokumen-

tēts

ir

5 12 (7) 5 1 (1) 4,0 7,5 ir nav nav dokumen-

tēts

ir

Vidējais 13,38 (6,82)

4,88 2,6 (2,6*)

5 7 ‒ ‒ ‒ ‒

pēdējais uzskaitītais paasinājums iespējams vērtējams kā SP norises sākums nevis paasinājums

NV – novērošanas vizīte, SP – sekundāra progresija, EDSS – izvērsta invaliditātes statusa skala, MRC – skala muskuļu spēka noteikšanai, progr. neirol.def – progresējošs neiroloģiskais deficīts, R.sk – recidīvu skaits, samaz. – samazinājums, pieaug. – pieaugums, mēn. – mēneši

Pacients Nr. 1

69 gadus vecam vīrietim 1997. gada aprīlī attīstījās pēkšņs kreisās redzes zudums bez

pavadošām sāpēm, kas ilga apmēram 5 dienas. Septiņus mēnešus vēlāk viņam attīstījās sāpes

sprandā ar pavadošu tetraparēzi un gaitas traucējumiem. Līdzīgi traucējumi atkārtojās 5 un

12 mēnešus vēlāk, kas uzlabojās pēc kortikosteroīdu terapijas kursa. 1999. gada novembrī

attīstījās atkārtots muskuļu vājuma pieaugums rokās un kājās, taču bez uzlabošanās no

kortikosteroīdu terapijas. Turpmāko mēnešu laikā novēroja pakāpeniski pieaugošu labās

rokas neveiklību, nejūtīgumu, elpas trūkumu un gaitas traucējumus. 2000. gada augustā

pacients spēja pastāvīgi pārvietoties apmēram 5‒10 metrus (muskuļu spēks MRC 4/5, EDSS

6/6,5), taču 2003. gada novembrī jau bija gulošs un kopjams (muskuļu spēks MRC 2‒3/5,

EDSS 8,5).

80

Pacients Nr. 2

55 gadus vecam vīrietim 2003. gada aprīlī attīstījās progresējošs vājums kājās un

jušanas traucējumi pēdās, kas vairāku dienu laikā ascendēja līdz pat kakla līmenim,

pievienojās gaitas traucējumi. Pēc ārstēšanas ar kortikosteroīdiem vēroja neiroloģisko

funkciju uzlabošanos, un ambulatorā funkcija bija saglabāta. 2006. gada novembrī viņam

attīstījās abpusējs redzes nerva neirīts un tika nozīmēta kortikosteroīdu terapija, pēc kuras

sekoja pilnīga redzes atjaunošanās. Kopš 2005. gada novembra viņš novēroja pakāpeniski

pieaugošas dizestēzijas, vājumu, stīvumu kājās un pārvietošanās traucējumus. Trīs mēnešus

vēlāk viņš joprojām spēja brīvi bez atbalsta pārvietoties vairāk nekā 500 metrus (muskuļu

spēks MRC 5/5, EDSS 4,0), taču jau 2007. gada februārī bez apstājas spēja noiet 100 metrus

(EDSS 5,5) un tā paša gada novembrī vairs tikai 50 metrus (muskuļu spēks MRC 4/5, EDSS

6,0). Traucējumi turpināja lēnām progresēt. 2012. gada februārī neiroloģiskā izmeklēšanā

muskuļu spēks bija jūtami samazināts (MRC 3‒4/5, EDSS 6,0); attālums, ko viņš varēja

iepriekš bez apstājas noiet, bija saglabājies, bet laiks, kas nepieciešams noteiktās distances

veikšanai, bija būtiski pagarinājies.

Pacients Nr. 3

32 gadus vecam vīrietim 1981. gada sākumā attīstījās redzes traucējumi kreisajā acī,

kas ilga vairākas nedēļas, tomēr ar pakāpenisku redzes atjaunošanos. 2000. gadā, 53 gadu

vecumā pievienojās kreisās pēdas vājums un gaitas nestabilitāte. Sākotnēji viņš spēja

pārvietoties neierobežotus attālumus, taču pakāpeniski turpmāko gadu garumā traucējumi

turpināja pastiprināties. 2010. gada novembrī viņš vairs nespēja noiet pa taisni (muskuļu

spēks MRC 4/5, EDSS 4,0), bet 2013. gada aprīlī pārvietojoties jau bija nepieciešams

vienpusējs atbalsts (muskuļu spēks MRC 4/5, EDSS 6,0).

Pacients Nr. 4

74 gadus vecai sievietei 2004. gada novembrī attīstījās jušanas traucējumi kājās. Pēc

dažām nedēļām viņai parādījās neiropātiskas sāpes un vājums kājās, urīna un fēču

nesaturēšana un kļuva guloša. Pēc kortikosteroīdu terapijas mazā iegurņa orgānu darbība

atjaunojās, un viņa atkal spēja pārvietoties ar abpusēju atbalstu (EDSS 6/6,5). 2005. gada

decembrī (13 mēnešus vēlāk) viņai atkārtoti parādījās ascendējoši jušanas traucējumi un

vājums kājās, taču ar funkciju atjaunošanos pēc ārstēšanas. Apmēram vēl pēc gada vājums

locekļos un gaita pakāpeniski pasliktinājās, un dažu mēnešu laikā viņa spēja noiet vairs tikai

81

dažus soļus (muskuļu spēks MRC 4/5, EDSS 6,5). Traucējumi pakāpeniski turpināja

progresēt, un apmēram 2011. gada septembrī viņa jau atkal bija guļoša (EDSS 8,0).

Pacients Nr. 5

32 gadus vecai sievietei 2001. gadā attīstījās nejūtīgums kājās ar spontānu remisiju.

Kopš 2008. gada viņai novēro pakāpeniski pieaugošu vājumu kājās, gaitas traucējumus

(EDSS 4,0). 2010. gadā viņa sāka pārvietoties ar vienpusēju atbalstu (EDSS 6,0), bet no 2012.

gada – ar abpusēju atbalstu (EDSS 6,5). Kopš 2013. gada viņa pārvietojas sēdkrēslā ar citu

palīdzību (EDSS 7,5).

4.1.4. Neiropātiska nieze

Pētījumā tika iekļauti 44 slimnieki, kas tika padziļināti intervēti vidēji 64 (4‒444)

mēnešus pēc NMO saslimšanas sākuma. Niezi anamnēzē (kopš pirmo NMO simptomu

parādīšanās) atzīmēja 15/44 slimnieku. Neiropātisku niezi (NN) jeb niezi bez izsitumiem vai

citiem pavadošiem sistēmiskiem simptomiem atzīmēja 27,3% (12/44 ) no visiem

NMO/NMOS pacientiem. 3/44 gadījumos tā bija saistīta ar sistēmisku reakciju (alerģiska

reakcija, hiperbilirubinēmija vai nieze kā izolēts simptoms bez citiem pavadošiem

neiroloģiskiem simptomiem). NN slimnieku vispārējs raksturojums un tās raksturojošās

pazīmes apkopotas 4.9. tabulā un detalizētāk aprakstītas sekojošās apakšnodaļās.

4.1.4.1. Neiropātiskas niezes slimnieku raksturojums

Starp 12 NN slimniekiem bija 2 (16,7%) vīrieši un 10 (83,3%) sievietes. Vidējais

saslimšanas vecums bija 45 (33–77) gadi un vidējais vecums saslimšanas sākumā – 38

(21‒69) gadi. Mielīts vai stumbra bojājums anamnēzē, kas apstiprināts MR, bija konstatēts

visiem 12 slimniekiem. Longitudināls, centrāli lokalizēts mielīts bija visos, izņemot vienā

gadījumā (11/12), kurā konstatēti 2 īsi perēkļi muguras smadzeņu MR T2 uzsvērtos attēlos

(skat. 4.11. tabulu).

25% (3/12) gadījumu nieze izpaudās kā pirmais mielīta simptoms. Citi mielīta

simptomi (ietverot NN skartos segmentus) šiem pacientiem attīstījās mediāni 5 (2‒28) dienas

vēlāk. Vienā no šiem gadījumiem NN bija pirmā NMO paasinājuma pirmais simptoms.

Tomēr vairums slimnieku (9/12) NN atzīmēja mediāni 7 (1‒120) dienas pēc mielītam

raksturīgo sensorimotoro simptomu parādīšanās. Niezes skartie segmenti atbilda pārējo

sensorimotoro simptomu lokalizācijai.

82

4.1.4.2. Neiropātiskas niezes raksturojums

Visbiežāk NN skartās ķermeņa daļas bija: ekstremitātes (75%), rumpis (67%) un

pakauša apvidus (25%). 91,7% (11/12) pacientu ziņoja par NN pavadošiem citiem jušanas

traucējumiem: parestēzijas (n = 2), hiperestēzija (n = 1), nejūtīgums (n = 7), sāpes (n = 7), kas

attīstījās mediāni 8,5 dienu laikā. 50% (6/12) gadījumu nieze izpaudās paroksizmu veidā,

mediāni 1‒5 reizes dienā ar mediāno paroksizma ilgumu 240 (10‒600) sekundes. Savukārt

41,67% (5/12) NN atzīmēja kā pastāvīgu – mediāni 3 (1‒104) nedēļu garumā, bet vienā

gadījumā tā ilga apmēram 60 minūtes. Mediānā NN izteiktības pakāpe bija 6/10 (2‒9) un

apmēram pusē gadījumu pieskārieni, karsts ūdens vai sāpes to pastiprināja. Trijos gadījumos

skartās vietas kasīšana sniedza īslaicīgu atvieglojuma sajūtu, taču vienā gadījumā tā niezi

pastiprināja.

Viena slimniece niezes skartās vietas kasīšanai izmantoja pat palīgierīci (skat.

4.3. attēlu). Citas fokālas pazīmes tādas kā pastiprinātu ādas svīšanu, apsārtumu vai

hipertermiju niezes rajonā norādīja 2 slimnieki.

4.3. attēls. Palīgierīce niezošās vietas pakasīšanai

(skat. gadījumu 8 tabulā 4.11.)

83

4.11. tabula

Neiropātiskas niezes slimnieku vispārējs raksturojums

Nr., dzi-mums, vecums

TM epizo-de, kas

izpaužas ar NN

Laika intervāls starp NN un mielīta

simptomiem

MR atradne

NN lokalizācija

NN inten-sitāte

Vidējais (kopējais) NN epizodes

ilgums un biežums

1. S, 77 1, 4, 9 5 dienas pirms nejūtīguma labajā rokā

C1‒7 Labais plecs 4 3 min (dažas dienas)

2. S, 54 1 4 dienas pēc sāpēm, hiperestēzijas, parestēzijām labajā rokā

C2‒4, Th2, Th8‒9

Labā roka, pakauša rajons

5 3 min katrs, uznākot un pārejot visas dienas garumā (10 dienas)

3.V, 74 1 4 mēnešus pēc sāpēm, nejūtīguma, vājuma labās puses locekļos

C4, C7 Spranda, krūšu daļa, labais plecs, labais cirksnis

5 10 min, maksimums 1−2 reizes dienā (nav zināms)

4. S, 43 2 1 nedēļu pēc nejūtīguma kreisajā rokā un sānā

KCP‒C7 Muguras augšpuse, vēdera rajons, abas rokas, kreisā auss, kakls

5 5 min, 5 reizes dienā (1 mēnesi)

5. S, 39 2 10 dienas pēc sāpēm, parestēzijām krūšu daļā

KCP – Th7

Krūšu augšdaļa

8 4 min katrs, uznākot un pārejot visas dienas garumā, (6 mēneši)

6. V, 34 1 5 nedēļas pēc nejūtīguma (tam sākot izzust) augšstilbos

Th1‒12 Abi augšstilbi

7 3 min, 1−2 reizes dienā, (1 gadu)

7. S, 33 2, 4 2 epizodes saistītas ar 2 atsevišķiem paasinājumiem: 1.) 2 nedēļas pēc TM; 2.) 4 nedēļas pirms TM

MO‒Th12

Visi 4 locekļi un rumpis

8 Nepārtraukti (1 mēnesi)

8. S, 50 1 2 dienas pēc žagošanās, vemšanas, tetraparēzes

MO – conus medullaris

Abas rokas 8 Nepārtraukti (1 mēnesi)

9. S, 54 1,3 Dažas stundas pēc dubultošanās, vemšanas, sāpēm labajā plecā

MO-C1 Labais plecs, roka, rumpja augšdaļa

7 Nepārtraukti (dažas nedēļas)

S – sieviete, V – vīrietis, LM – longitudināls mielīts, TM – transversāls mielīts, NN – neiropātiska nieze, MR – magnētiskā rezonanse, KCP – kraniocervikālā pāreja, MO – iegarenās smadzenes, C – muguras smadzeņu kakla daļas segmenti, Th – muguras smadzeņu krūšu daļas segmenti, conus medullaris – muguras smadzeņu konusa daļa

84

4.11.tabulas turpinājums

Nr, dzi-mums, vecums

TM epizode, kas izpaužas

ar NN

Laika intervāls starp NN un

mielīta simptomiem

MR atradne

NN lokalizācija

NN inten-sitāte

Vidējais (kopējais) NN epizodes ilgums

un biežums

10. S, 45

1 2 dienas pirms labās puses locekļu vājuma, parestēzijām, sāpēm, nejūtīguma

C3‒C5 Virs labās lāpstiņas

9 Nepārtraukti (2 nedēļas)

11. S, 45

1 2 nedēļu laikā kopš vājuma, nejūtīguma locekļos

C2‒5 Pakauša rajons, kakls, labais augšdelms

5 Nepārtraukti (1 nedēļu)

12. S, 36

1 2 dienas pēc sāpēm, vājuma, spazmām labās puses locekļos

Sākot no iegare-nām smadze-nēm līdz muguras smadze-ņu krūšu daļas vidum

Labā plauksta, sprandas kreisā puse

2 1 stundu katrs, 5 reizes dienā (1 nedēļu)

S – sieviete, V – vīrietis, LM – longitudināls mielīts, TM – transversāls mielīts, NN – neiropātiska nieze, MR – magnētiskā rezonanse, KCP – kraniocervikālā pāreja, MO – iegarenās smadzenes, C – muguras smadzeņu kakla daļas segmenti, Th – muguras smadzeņu krūšu daļas segmenti, conus medullaris – muguras smadzeņu konusa daļa

4.1.5. Toniskas spazmas

No 44 pētījumā iekļautajiem AQP4-IgG pozitīviem pacientiem par TS anamnēzē

ziņoja 55% (24/44). Divos gadījumos klīniskie dati bija nepilnīgi, tādēļ tie padziļināti netika

analizēti. Padziļināti tika intervēti 22 pacienti, mediāni 64 (4‒444) mēnešus pēc NMO

saslimšanas sākuma.

4.1.5.1. Tonisku spazmu slimnieku raksturojums

Starp TS slimniekiem bija 20 sievietes un 2 vīrieši. Intervijas laikā slimnieku

mediānais vecums bija 50 (14−76), bet saslimšanas sākumā 43 (7−69) gadi. 58% (14/22) no

TS pacientiem bija diagnosticēts NMO, bet pārējiem 8 – NMOS. Mediānais slimības ilgums

bija 79 (11−443), bet laiks no saslimšanas sākuma līdz pēdējam TM, pēc kura novēroja

TS – 14 (0‒300) mēneši.

85

4.1.5.2. Tonisku spazmu raksturojums

54,5% gadījumu TS parādījās pēc PKE jeb tās laikā. Vairumam slimnieku TS attīstījās

pēc citu sensori – motoru simptomu parādīšanās: 40,1% (n = 9) mēneša laikā, bet mediāni 2

(0,5‒8) mēnešu laikā – 59,9% (n = 13). Vienam pacientam (4,5%) TS izpaudās kā NMO

paasinājuma pirmais simptoms, citiem sensori-motoriem traucējumiem attīstoties 2 nedēļas

vēlāk.

Vairums pacientu (63,6%) ziņoja par TS pavadošu izteiktu sāpju sajūtu. TS biežums

variēja robežās no 1 paroksizma dienā līdz pat spazmu epizodei ik pa 10 minūtēm. Mediānais

katras TS epizodes ilgums bija 40 (10‒240) sekundes. Pacienti ziņoja par TS attīstību jebkurā

diennakts laikā, 54% pacientu spazmas novēroja vienīgi rīta vai vakara stundās. Atsevišķiem

slimniekiem spazmu dēļ bija traucēts miegs.

57% pacientu spazmi bija ierobežoti tikai kājās un 4% tikai rokās, bet atlikušajiem

39% spazmas novēroja gan rokās, gan kājās. TS lokalizācija atspoguļota 4.4. attēlā.

4.4. attēls. Tonisku spazmu skartās ķermeņa daļas Spazmas provocējošus faktorus atzīmēja 63,6% (n = 14) pacientu: mehānisks

spiediens jeb pieskāriens – 4,5% (n = 1), ķermeņa stāvokļa maiņa, kustība jeb fiziska

aktivitāte – 50% (n = 11), stress – 4,5% (n = 1), aukstums – 4,5% (n = 1). Longitudināls

mielīts MR izmeklējumos bija konstatēts 95,4% gadījumu.

Saņemtā ārstēšana TS kupēšanai bija zināma 17 pacientiem. 12/17 pacienti saņēma

karbamazepīnu, un 9 (75%) no tiem ar mērenu vai labu efektivitāti. Baklofēnu saņēma

6 pacienti, taču neviens no tiem neuzrādīja nozīmīgu uzlabojumu. Spazmu terapijā ar nelielu

86

simptomu uzlabojumu tika pielietots arī klonazepāms, pregabalīns, gabapentīns, fenitoīns,

lamotridžīns.

4.1.6. MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips

Kārtējo klīnisko vizīšu ietvaros līdz 2014. gada maijam MOG-IgG1 antivielas bija

noteiktas 98 pacientiem ar sekojošām diagnozēm: 21 no 24 AQP4-IgG negatīvi NMO,

77 aizdomu NMOS saslimšana (AQP4-IgG negatīvs monofāzisks vai recidivējošs redzes

nerva neirīts, mielīts vai stumbra bojājums, kas neatbilst NMO vai MS diagnostiskiem

kritērijiem).

MOG-IgG1 bija pozitīvas 11 no 98 testētajiem slimniekiem (5 sievietes un 6 vīrieši).

Starp MOG-IgG1 pozitīviem pacientiem bija: 8 AQP4-IgG negatīvi NMO (sastāda

38% jeb 8 no 21 AQP4-IgG negatīviem NMO), 1 monofāziska optikospināla demielinizācija,

1 monofāzisks mielīts, 1 recidivējošs mielīts ar smadzeņu stumbra bojājumu.

Recidivējošu slimības norisi novēroja 64% (7/11). Vidējais recidivējošo pacientu

vecums saslimšanas sākumā bija 20 9 un vidējais saslimšanas ilgums 7,9 5 gadi. Savukārt,

vidējais monofāzisku pacientu vecums saslimšanas sākumā bija 29,5 12 un vidējais

saslimšanas ilgums 1,3 0,7 gadi. Slimnieku klīniskā raksturojuma, izmeklējumu rezultātu un

saņemtās ārstēšanas kopsavilkums atspoguļots 4.12. tabulā.

4.12. tabula MOG-IgG pozitīvu gadījumu raksturojums

Nr., dzimums/vecums pēdējā

apmeklē-jumā

Slimī-bas il-gums, gados

(kopējais R

skaits)

Klīnis-kais

fenotips (noti-kumu skaits)

Periods starp pirmo un otro R (intervāls

starp pirmo ON un

pirmo TM)

Atradne muguras

smadzeņu MR (perēkļa

lokalizācija)

Likvors: OCB

(citoze)

F-ju atjauno-

šanās pēc

pirmās klīniskās epizodes

EDSS (redzes traucē-jumi) pēdējā apmek-lējumā

Pašreizējā ārstēšana

1.S, 26

12,6 (13)

ON (13) un TM (1)

4 gadi (7 gadi)

KCP‒C7, Th2‒8

Negatī-vas (nav zināms)

Pilnīga 4 (6) IVIG pulsa veidā ik pa 6 nedēļām un p/o prednizolons

2.V, 19

3,9 (7)

ON (> 7) un TM (2)

2 mēneši (vienlai-cīgi)

Th4‒11 Nav zināms (14)

Gandrīz pilnīga

3 (5) Rituksimabs, IVIG pulsa veidā ik pa 6 nedēļām un p/o prednizolons

87


Nr., dzimums/ vecums pēdējā

apmeklē-jumā

Slimības ilgums, gados

(kopējais P skaits)

Klīniskais fenotips

(notikumu skaits)

Periods starp pirmo un otro P (intervāls

starp pirmo ON un

pirmo TM)

Atradne muguras

smadzeņu MR (perēkļa

lokalizācija)

Likvors: OCB

(citoze)

F-ju atjauno-

šanās pēc

pirmās klīniskās epizodes

EDSS (redzes

traucējumi) pēdējā

apmeklē-jumā

Pašreizējā ārstēšana

3.V, 26 7,4 (3) ON (2) un TM (1)

6 gadi (6 gadi)

C6‒ conus medullaris

Nav zināms (272)

Daļēja 4 (1) Mikofe-nolāta mofetils

4.S, 20 15,6 (2)

ON (1) un TM (1)

4 gadi (4 gadi)

MO‒C7 Neg. (13)

Nav 9 (1) Azatioprīns un p/o prednizo-lons

5.S, 21 13,6 (3)

ON (2), TM (2), cerebrāls (1)

1 gads (1 gads)

Perēklis visā muguras smadzeņu garumā

Neg, (264)

Gandrīz pilnīga

6 (0) Azatioprīns un p/o prednizo-lons

6.V, 22 6,1 (2) ON (1), TM (1), cerebrāls (1)

3 mēneši (3 mēneši)

Th3 – 7, Th9‒11

Neg. (nav zināms)

Gandrīz pilnīga

1 (1) Azatioprīns un p/o prednizo-lons

7.V, 42 2,3 (1) ON (1) un TM (1)

Tikai 1 P (vienlaicīgi)

C2‒7, Th6, Th9 – conus medullaris

Neg. (161)

Gandrīz pilnīga

2 (1) Nav

8.S, 41 8.S, 41 ON (1) un TM (1)


Th8‒12 Neg. (189)

Daļēja 5,5 (2) Nav

9.V, 20 1 (1) ON (1) un TM (1)


Īsi, nesaplūstoši plankumveida (visā muguras smadzeņu garumā)

Neg. (140)

Gandrīz pilnīga

1,5 (1) Nav

10.V, 40 1,8 (2) TM (1) un sm.st. boj. (1)

2 mēneši (optisks neirīts nav bijis)

Longitudināls perēklis (precīza lokalizācija nav zināma)

Neg. (35)

Pilnīga 6 (0) Azatioprīns un p/o prednizo-lons

11.S, 19 0,8 (1) TM (1) Tikai 1 P (tikai TM)

C2‒Th12 Nav zināms

Daļēja 6,5 (0) Mikofeno-lāta mofetils, prednizo-lons

S – sieviete, V – vīrietis, MR – magnētiskā rezonanse, C – cervikāls, Th – torakāls, MO – iegarenās smadzenes, KCP – kraniocervikālā pāreja, EDSS – izvērstā invaliditātes statusa skala, IVIG – intravenozi imūnglobulīni, p/o – perorāli, ON – redzes nerva neirīts, TM – transversāls mielīts, OCB – oligoklonālās ķēdes (oligoclonal bands), f-ju – funkciju, P. – paasinājums, neg. – negatīvas, sm,st.boj. – smadzeņu stumbra bojājums

88

4.2. Optiskā neiromielīta ārstēšanas raksturojums

4.2.1. Intravenozie imūnglobulīni paasinājumu akūtā periodā

4.2.1.1. Pacientu raksturojums

Izanalizējot datus par 93 slimniekiem, pētījumā identificēti 15 NMO slimnieki, kas

saņēmuši IVIG akūtu paasinājumu ārstēšanā. 5 gadījumos iegūt pilnvērtīgu klīnisko

informāciju nebija iespējams, tādēļ turpmākajā analīzē iekļauti dati par 10 pacientiem, tie

apkopoti 4.13. tabulā. Starp šiem pacientiem bija 8 sievietes un 2 vīrieši. AQP4-IgG antivielas

bija pozitīvas 8 gadījumos. Deviņos gadījumos novērots NMO klīniskais fenotips (optisks

neirīts un mielīts), bet vienā – AQP4-IgG pozitīvs izolēts mielīts (NMO spektrs). Ārstēšanas

brīdī mediānais pacientu vecums bija 41,9 (7,4‒79,0) un mediānais slimības ilgums – 3,3

(0,5‒16,6) gadi.

4.2.1.2. IVIG indikācijas

IVIG kursu saņēma 10 NMO/NMOS pacienti 11 paasinājumu kupēšanai. Septiņas no

tām izpaudās ar LM un 4 ar abpusēju ON. Desmit gadījumos pirms IVIG bija saņemti

kortikosteroīdi 3-5 dienu intravenoza kursa veidā un 5 gadījumos arī PLEX. Visos šajos

gadījumos funkciju atjaunošanās, neskatoties uz saņemto terapiju, bija nepilnīga un tika

uzsākti IVIG. Vienam NMO pacientam IVIG uzsāka kā pirmās līnijas terapiju, jo sākotnēji

bija kļūdaini noteikta GBS diagnoze (GBS ārstēšanu nereti uzsāk ar IVIG). Vienā gadījumā

PLEX netika uzsākta iespējamu blakusefektu dēļ; pārējos gadījumos iemesli, kādēļ priekšroka

dota IVIG, nevis PLEX, nav zināmi.

IVIG tika nozīmēts 2g uz kg ķermeņa svara 5 dienu kursa veidā. Pēc akūtā terapijas

kursa pabeigšanas IVIG tika nozīmēts preventīvai ārstēšanai atkārtotu kursu veidā ik pa

6‒8 nedēļām vienam slimniekam, savukārt, 9 gadījumos pacienti turpināja saņemt kortiko-

steroīdus perorāli.

89

4.13. tabula

Pacientu, kas saņēmuši IVIG terapiju, raksturojums

Nr.p.k, vecums, dzimums

Diagnoze (ar IVIG ārstētā

recidīva klīniskais fenotips)

AQP4-IgG

Funkcionālie atlieku traucējumi

pēc iepriekšējā paasinājuma (pirms esošā paasinājuma) pēc EDSS skalas

Imūnsupresīva ārstēšana pirms IVIG (ārstēšana,

kas saņemta pirms IVIG esošā paasinājuma

terapijai)

IVIG indikācija

Saņemtā ārstēšana

pēc IVIG

EDSS pirms IVIG

EDSS pēc IVIG (mēnešu skaits pēc ārstēšanas

un pirms nākamā

paasinājuma)

Funkciju uzlaboša-nās objek-tīvā neiro-

loģiskā izmeklē-

šanā

Blaknes

1. 43, S

NMO (cervikāls LM, arefleksija, elpošanas mazspēja)

+ 3 (kreisajā acī pilnīgs redzes zudums − bez gaismas uztveres (NGU))

Nav Kļūdaini diagnosticēts kā Gijēna-Barrē sindroms

p/o prednizo-lons

9 6,5 (2) Jā Nav

2. 38, S

NMO (abpusējs ON (GU))

+ 3 (precīzs redzes asums nav zināms, spēj lasīt lielu druku)

Metotreksāts kopā ar KS p/o (PLEX, p/o prednizolons)

Nav uzlabošanās no PLEX un prednizolona

p/o prednizo-lons

4 4 (0,5) Nē Nav

3. 49, S

NMO (torakāls LM, muskuļu spēks kājās MRC 2-3/5)

+ Precīzs EDSS nav zināms (spēj staigāt)

Rituksimabs, ciklofosfamīds (IVMP)

Nav uzlabošanās no IVMP, kļūdaini diagno-sticēts kā sistēmas sarkanā vilkēde

Nav zināms

7 7 (5) Nē Nav

4. 40, S

NMO (cervikāls LM, elpošanas mazspēja, muskuļu spēks rokās un kājās MRC 2-4/5)

+ 6,5 (pārvietojas ar 2 kruķu atbalstu; atjaunošanās fāzē pēc nesena paasinājuma)

Nav (IVMP turpinot ar p/o prednizolonu)

Nav uzlabošanās no IVMP un prednizolona

p/o prednizo-lons

8,5 4,5 (3) Jā Nav

5. 79, S

NMO (cervikāls LM, tetraparēze, muskuļu spēks rokās un kājās MRC 1-3/5)

+ 7 (paraplēģija, pārvietojas, sēd krēslā)

Prednizolons kopā ar azatioprīnu (IVMP turpinot ar p/o prednizolonu)

Nav uzlabošanās no IVMP un prednizolona; PLEX nav ieteicama

p/o prednizo-lons

8 8 (1) Nē Miokarda infarkts (seru-mā paaug-stināts T troponīna līmenis), pneimonija

90





AQP4-IgG

Funkcionālie atlieku traucējumi pēc

iepriekšējā paasinājuma (pirms esošā paasinājuma) pēc EDSS skalas

Imūnsupresīva ārstēšana pirms IVIG (ārstēšana,

kas saņemta pirms IVIG esošā

paasinājuma terapijā)

IVIG indikācija


pēc IVIG

EDSS pirms IVIG

EDSS pēc IVIG (mēnešu skaits pēc ārstēšanas

un pirms nākamā

paasinājuma)

Funkciju uzlabošanās

objektīvā neiroloģiskā izmeklēšanā

Blaknes

6. 57, V

NMO (cervikāls un torakāls LM, muskuļu spēks rokās un kājās MRC 0-3/5)

+ 6,5 (pārvietojas ar 2 kruķu atbalstu)

Azatioprīns (IVMP)

Nav uzlabošanās no IVMP

Nav zināms

7 6,5 (12) Jā Nav

7. 38, S NMOS (cervikāls LM, muskuļu spēks rokās un kājās MRC 1-2/5)

+ 7,5 (tetraparēze, atjaunošanās fāzē pēc nesena recidīva)

Nav (IVMP, PLEX turpinot ar p/o prednizolonu)

Nav uzlabošanās no IVMP, PLEX un prednizolona

p/o predni-zolons

8,5 7,5 (3) Jā Nav

8. 55, V NMO (abpusējs ON, 1/60)

+ 7 (pārvietojas, sēd krēslā)

Prednizolons p/o, metotreksāts (p/o prednizolons)

Nav uzlabošanās no prednizolona

p/o predni-zolons

7 7 (0,5) Nē Nav

9. 24, S NMO (abpusējs ON, GU)

‒ 3 (labajā acī GU, kreisajā 6/18)

Mitoksantrons, p/o steroīdi (IVMP, PLEX)

Nav uzlabošanās no IVMP un PLEX

p/o predni-zolons

4 3 (4) Jā Izteiktas galvassāpes ar pavadošu vemšanu, bezmiegu un spontānu remisiju dažu stundu laikā

91





AQP4-IgG

Funkcionālie atlieku traucējumi

pēc iepriekšējā paasinājuma (pirms esošā paasinājuma) pēc EDSS skalas

Imūnsupresīva ārstēšana pirms

IVIG (ārstēšana, kas saņemta pirms IVIG esošā paasinājuma

terapijā)

IVIG indikācija


pēc IVIG

EDSS pirms IVIG

EDSS pēc IVIG (mēnešu

skaits pēc ārstēšanas un pirms nākamā paasinājuma)

Funkciju uzlabošanās

objektīvā neiroloģiskā izmeklēšanā

Blaknes

10.1* 7, S

NMO (abpusējs ON, GU)

‒ Nav (pirmā klīniskā epizode)

PLEX ik pa 2 nedēļām hemolītiski urēmiskā sindroma ārstēšanai (IVMP turpinot ar p/o prednizolonu)

Nav uzlabošanās no IVMP un PLEX

p/o prednizo-lons

4 4 (1) Nē Nav

10.2* 7, S

NMO (cervikāls LM, muskuļu spēks rokās un kājās MRC 0/5)

‒

4 (GU abpusēji) Nav uzlabošanās no IVMP un PLEX

p/o prednizo-lons

9 9 (1) Nē Nav

IVIG – intravenozi imūnglobulīni, GU – gaismas uztvere, NGU – pilnīgs aklums, gaismas uztvere nav iespējama, p/o – perorāli, PLEX – plazmaferēze, IVMP – metilprednizolons intravenozi, NMO – optiskais neiromielīts, LM – longitudināls mielīts, S – sieviete, V – vīrietis, ON – optisks neirīts, KS – kortikosteroīdi, MRC – skala muskuļu spēka izvērtēšanai

92

4.2.1.3. Terapijas efektivitāte

IVIG ārstēšanu uzsāka mediāni 0,5 (0‒6) mēnešus pēc paasinājuma simptomu sākuma.

Izteikts funkciju zudums pirms ārstēšanas bija vērojams visos gadījumos. Savukārt, mediāni

2 (0−12) mēnešus pēc ārstēšanas kursa beigām, bija vērojams EDSS skalas uzlabojums par

0,5 punktiem, respektīvi, mediāni no EDSS 7,0 (4‒7,5) uz EDSS 6,5 (3‒9).

Kopumā funkciju uzlabošanās bija reģistrēta 45,5% (5/11). Vienā no šiem 5 gadī-

jumiem – slimniecei (skat. 4.13. tabulā gadījumu Nr. 1) ar sākotnēju, kļūdaini noteiktu, GBS

diagnozi un izteiktu neiroloģisko funkciju zudumu (guloša, sekundāra elpošanas mazspēja,

EDSS 9) IVIG uzsāka agrīni. Pēc pozitīvu AQP4-IgG rezultātu saņemšanas viņa uzsāka arī

kortikosteroīdus perorāli; 2 mēnešus pēc IVIG terapijas kursa bija vērojams izteikts stāvokļa

uzlabojums (EDSS 6,5).

Arī kādai citai guļošai (EDSS 8,5) slimniecei ar sekundāru elpošanas mazspēju (skat.

4.13. tabulā gadījumu Nr. 4), kam IVIG uzsāka 14 dienas pēc recidīva sākuma (4 mēnešus pēc

iepriekšējā mielīta un izteiktiem reziduāliem kustību traucējumiem, EDSS 6,5) fiksēts

nozīmīgs neiroloģisko funkciju uzlabojums. Iepriekšējai ārstēšanai ar kortikosteroīdiem nebija

klīniski nozīmīga efekta, taču 3 mēnešus pēc IVIG terapijas kursa viņa jau spēja pārvietoties

bez atbalsta (EDSS 4,5).

Līdzīgi bija arī 3 citos gadījumos (skat. 4.13. tabulā gadījumus Nr. 6,7,9), kad, uzsākot

ārstēšanu ar IVIG 7‒9 dienu laikā kopš recidīva sākuma (pēc kortikosteroīdu neefektivitātes),

novēroja ievērojamu neiroloģiskā deficīta samazinājumu.

Nozīmīga redzes uzlabošanās (EDSS 3) fiksēta arī kādai AQP4-IgG negatīvai

slimniecei (Skat. 4.13. tabulā gadījumu Nr. 9) ar izteiktu abpusēju redzes zudumu (EDSS 4).

Interesants ir fakts, ka, ārstējot iepriekšējos paasinājumus, viņa vairākkārt bija saņēmusi

plazmaferēzi, taču bez klīniski nozīmīga efekta.

4.2.1.4. Blakusefekti

Blakusefekti, kas varētu būt saistīti ar IVIG, reģistrēti 2 gadījumos. Pirmajā gadījumā,

79 gadus vecai pacientei (skat. 4.13. tabulā gadījumu Nr. 5) 7 dienas pēc pēdējā IVIG infūza

attīstījās pneimonija un miokarda infarkts (paaugstināts T troponīns serumā). Lai gan

sākotnēji tika novērota stāvokļa uzlabošanās un paciente izrakstīta no stacionāra turpmākai

sociālai aprūpei, 3 nedēļas vēlāk iestājās exitus letalis; kā nāves cēlonis minēta pneimonija.

Jāuzsver, ka pirms IVIG uzsākšanas šī slimniece bija ar izteiktu invaliditāti (tetrapleģija), kam

ārstēšana ar steroīdiem izrādījās neefektīva, savukārt, PLEX sakarā ar pacientes lielo vecumu

un paaugstinātu trombotisku komplikāciju risku šķita kontrindicēta.

93

Savukārt, kādā citā gadījumā pēc pirmā IVIG infūza attīstījās vienreizējas izteiktas

galvassāpes ar pavadošu vemšanu, bezmiegu un spontānu remisiju dažu stundu laikā (skat.

4.13. tabulā gadījumu Nr. 9).

4.2.2. Ārstēšana ar azatioprīnu

4.2.2.1. Pacientu raksturojums

AZA saņēma 103 slimnieki. To demogrāfiskie rādītāji un vispārējs klīniskais

raksturojums atspoguļots 4.14. tabulā.

4.14. tabula

Pacientu demogrāfiskie rādītāji un vispārējs klīniskais raksturojums

Raksturojums Rezultāti Kopējais pacientu skaits 103 Klīniskais fenotips: NMO NMOS

60 43

24 Recidivējošs LM 8 Recidivējošs ON 2 Monofāzisks ON 9 Monofāzisks LM

Dzimums: Sievietes (%) Vīrieši (%) Sievietes: vīrieši

91 (88) 12 (12) 7,6:1

Mediānais (diapazons) vecums (gados): Saslimšanas sākumā Uzsākot AZA Pēdējā novērošanas vizītē

42,4 (2,8‒76,8) 45,8 (3,7‒79,0) 50 (5‒80)

Uzsākot AZA, pacientu mediānais vecums bija 45,8 (3,7‒79,0) gadi; 8 pacienti bija

jaunāki par 16 gadiem un 11 – vecāki par 65 gadiem. Mediānais NMO slimības ilgums pēdējā

novērošanas vizītē bija 6 (0,42‒32,5) gadi. AZA tika uzsākts mediāni 2 (0-31) gadus pēc

saslimšanas sākuma un pēc 3 (0‒22) paasinājumiem. Divos gadījumos AZA tika uzsākts vēl

pirms NMO simptomu sākuma: pacientam ar sistēmisko vilkēdi (1 mēnesi pirms) un

pacientam ar miastēniju (2,5 gadus agrāk).

4.2.2.2. Ārstēšanas vispārējs raksturojums

AZA kā pirmās līnijas medikamentu ar vai bez prednizolona uzsāka 88% (91/103)

slimnieku; 9 gadījumos AZA uzsāka citu imūnsupresantu neefektivitātes dēļ pēc mediāni 5

(3‒10) paasinājumiem. Trīs pacientiem sākotnēji bija kļūdaini noteikta MS diagnoze un

saņēma beta interferonu, glatiramera acetātu vai natalizumabu. Visi šie medikamenti, izņemot

94

prednizolonu, pirms AZA uzsākšanas tika pilnībā pārtraukti. Trijos gadījumos AZA terapija

bija iniciēta ar vienu ciklofosfamīda intravenozu injekciju.

Mediānais ārstēšanas ilgums ar AZA bija 18 (0,01‒256) mēneši. Pēdējā NV mediānā

AZA deva bija 125 (25‒275) mg; 63% (65/103) pacientu papildus saņēma prednizolonu

perorāli mediāni 4,5 (1,25‒45) mg dienā.

4.2.2.3. Ārstēšanas efektivitātes raksturojums: paasinājumu skaits Visi pacienti (n=103) ar vidējo novērošanas periodu 18 mēneši

89% (92/103) pacientu novēroja RSG samazinājumu, no mediāni 1,5 (IQR, 0,6‒4,0)

pirms ārstēšanas uz 0 (IQR, 0‒0,27, p<0,00005) pēc ārstēšanas. Pilnīgu remisiju sasniedza

61% (63/103) gadījumu. Atlikušie 39% (40/103) pacientu turpināja recidivēt. Trešdaļai

(n=12) no tiem jaunu paasinājumu novēroja jau pirmo trīs mēnešu laikā. Pārējās divās

trešdaļās nākamo recidīvu novēroja mediāni pēc 21 (4‒83) mēnešu ārstēšanas perioda, tomēr,

neskatoties uz to, fiksēts nozīmīgs RSG samazinājums (mediāni no 1,65 uz 0,27). 65%

(26/40) recidivējušo pacientu un 62% (39/63) pacientu ar klīnisku remisiju ārstēšanā saņēma

arī prednizolonu, respektīvi, mediānā prednizolona deva bija 4 (1,5‒30) mg pirmajā un 5

(1,25‒45) mg otrajā gadījumā.

Slimniekiem, kuriem iepriekšējā imūnsupresija bija neefektīva, ārstēšanas rezultātā ar

AZA arī fiksēts RSG samazinājums: mediāni no 1,7 (0,9‒3,6) uz 0,27 (0‒1,14).

Pacienti ar dažādu slimības aktivitāti, novērošanas ilgumu vai funkcionālo spēju

zuduma pakāpi apskatīti arī atsevišķi.

Pacienti ar vismaz 6 mēnešu novērošanas periodu (n=72)

24 pacienti AZA pārtrauca pirmo sešu mēnešu laikā, un 7 pacienti saņēma mazāk par

6 mēnešiem. Pārējos 72 (70%) gadījumos ārstēšanas kurss ar AZA ilga vismaz 6 mēnešus.

Ārstēšanas rezultātā mediānais RSG (n = 72) samazinājās no 1,6 (IQR 0,6‒4) uz 0,1 (IQR

0‒0,5), p < 0,00005. Pilnīgu remisiju novēroja 49% (n = 35) pacientu.

Pacienti ar ≥ 2 pēdējo 6 mēnešu vai ≥ 3 paasinājumiem pēdējo 12 mēnešu laikā (n=36)

36 no 103 gadījumos novēroja izteiktu slimības aktivitāti jeb vismaz 2 paasinājumus

pēdējo 6 mēnešu vai vismaz 3 paasinājumus pēdējo 12 mēnešu laikā pirms AZA uzsāk-

šanas (ANMO). Pacientu demogrāfiskie rādītāji un vispārējs slimības raksturojums apkopots

4.13. tabulā.

95

Kopējais mediānais paasinājumu skaits šiem pacientiem pirms AZA uzsākšanas bija 4

(2-12) paasinājumi. Mediānais RSG pirms ārstēšanas, rēķinot uz visu slimības periodu

kopumā, bija 3,8 (0,28-12), bet pēdējo 12 mēnešu periodā pirms AZA uzsākšanas – 3

(0,6‒6,9). Mediānais novērošanas periods šiem pacientiem bija 22 (0,03‒256) mēneši. 23/36

pacientiem novērošanas periods bija ilgāks par 1 gadu, respektīvi, mediāni 37 (14‒166)

mēneši.

Visā šajā apakšgrupā kopumā RSG samazinājās 86% (31/36) pacientu no mediāni 3,8

(0,28‒12) uz 0,21 (0‒6,67, IQR 0‒0,85) un 87% (20/23) slimnieku ar novērošanas periodu

ilgāku par 1 gadu no mediāni 3,6 (0,28-8) uz 0,27 (0‒156; IQR 0‒0,84).

Visā šajā grupā kopumā pilnīgu remisiju novēroja 44% (16/36) pacientu un 30,4%

(7/23) ANMO pacientu ar minimālo novērošanas ilgumu 12 mēneši. Uz pārējiem 20 ANMO

slimniekiem kopā (56%) novēroja 69 recidīvus; 35% (7/20) recidivēja pirmo 4 mēnešu laikā.

Mediānais laika periods līdz pirmajam recidīvam bija 24 (IQR 5‒83) mēneši. AZA pēc pirmā

paasinājuma tika turpināts visos, izņemot vienā, gadījumos, un 63% (12/19) pacientu mediāni

pēc 84 (IQR 30‒88) mēnešiem recidivēja atkārtoti (skat. 4.16. tabulu un 4.5. attēlu).

Pacienti ar ≤ 2 pēdējo 6 mēnešu vai 3 paasinājumiem pēdējo 12 mēnešu laikā (n=67)

Mazāk nekā 2 paasinājumus pēdējo 6 mēnešu laikā vai 3 paasinājumus pēdējo 12

mēnešu laikā novēroja 67 pētījuma slimniekiem (mazāk aktīva slimības norise jeb MANMO).

To mediānais slimības novērošanas ilgums bija 17 (0,01‒254) mēneši. Pacientu

demogrāfiskie rādītāji un vispārējais slimības raksturojums apkopoti 4.15. tabulā.

4.15. tabula

Pacientu vispārējs raksturojums pa grupām

Rādītāji ANMO N = 36

MANMO N = 67

Dzimums: Sievietes Vīrieši

33 (92%) 3 (8%)

58 (87%) 9 (13%)

Mediānais vecums, uzsākot AZA, gadi 39,9 (3,7‒75,8) 50,1 (17,2‒79) Mediānais vecums pēdējā novērošanas vizītē, gadi 45 (5‒77) 52 (18‒80) Mediānais slimības ilgums, uzsākot AZA, gadi 1 (0,08‒14,42) 43 (0‒31,47*) mēneši AZA kā pirmās līnijas medikaments 27/36 (75%) 63/67 (94%) Mediānais AZA lietošanas ilgums (mēneši) 22 (0,03‒256) 17 (0,01‒254) Mediānā AZA deva, mg dienā 100 (25‒250) 150 (25‒275) Mediānā prednizolona deva (mg) 5 (3,75‒40) 2,5 (1,25‒45) Mediānais kopējais paasinājumu skaits pirms AZA 4 (2‒12) 2 (0‒22)* Mediānais paasinājumu skaits 12 mēnešus pirms AZA 3 (2‒5) 1 (0‒12)*

*2 pacienti sāka AZA pirms NMO sākuma IST – imūnsupresīva terapija, AZA – azatioprīns, EDSS – izvērstā invaliditātes statusa skala, ANMO – NMO ar izteiktāku slimības aktivitāti, MANMO – NMO ar mazāk izteiktu aktivitāti

96

70% pacientu ar MANMO slimības norisi novēroja klīnisku remisiju, bet mediānais

RSG samazinājās no 1 (0‒12) uz 0 (0‒2,27; IQR 0‒0,17) un bija nozīmīgāks nekā ANMO

pacientiem (0,0025), skat. 4.16. tabulu. Arī mediānais laika periods līdz pirmajam un otrajam

recidīvam šiem pacientiem, salīdzinot ar ANMO, bija statistiski nozīmīgi ilgāks (p = 0,03 un

p = 0,0097), respektīvi, 52 (30,.) un 176 (62,.) mēneši attiecībā pret 24 un 84 mēnešiem

(skat. 4.5. attēlu).

4.16. tabula

Ārstēšanas efektivitātes salīdzinājums

Iznākums ANMO (N = 36)

MANMO (N = 67)

Mediānais RSG Pirms AZA, kopējais 12 mēnešus pirms AZA Saņemot AZA

3,8 (0,28‒12) 3 (0,6‒6,9) 0,21 (0‒6,67)

1 (0,06‒25) 1 (0,2‒12) 0 (0‒2,27)

Mediānais EDSS Pirms AZA Pēc AZA Neiroloģiskās funkcijas stabilizācija vai uzlabošanās, %

5,5 4,5 (p = 0,35) 86

6 6 (p = 0,59) 75 (50/67)

Klīniska remisija, % 44 70 Mediānais laiks līdz pirmajam recidīvam, mēneši 24 52 Mediānais laiks līdz otrajam recidīvam, mēneši 84 176

97

4.5. attēls. Kaplana-Maijera līkne. Varbūtība, ka pacientiem, kas saņem AZA, attīstīsies pirmais

un otrais paasinājums laika gaitā

ANMO – NMO ar izteiktāku slimības aktivitāti, MANMO – mazāk izteikta NMO aktivitāte

Pacienti ar izteiktiem funkciju traucējumiem pirms ārstēšanas periodā (n = 62)

Izteiktu funkciju deficītu 6 mēnešu laikā pirms AZA terapijas uzsākšanas jeb

maksimālo vai reziduālo neiroloģisko funkciju deficītu, kas vērtējams ar EDSS pakāpi 6

(pārvietojas ar vienpusēju atbalstu) mielīta gadījumā un/vai EDSS pakāpi 3 (vizuālā skala 4

ar maksimālo redzes asumu 6/36‒6/60 sliktākajā acī) redzes nerva neirīta gadījumā, novēroja

62 pētījuma slimniekiem.

98

To mediānais slimības ilgums bija 20 mēneši. 35 (56%) pacienti klīniski atbilda NMO

fenotipam, pārējiem novēroja izolētu TM vai ON (vairumam recidivējošu): 15 (23,8%)

recidivējošs TM, 4 (6,3%) recidivējošs ON un 8 (12,7%) monofāzisks TM.

Mediānais AZA ārstēšanas ilgums bija 17,5 (0,02‒256) mēneši. Mediānā AZA deva

bija 150 (25‒275) mg dienā. 39/62 (62%) papildus saņēma prednizolonu ar mediāno devu 5

(1,25‒45) mg dienā.

Ārstēšanas rezultātā 66% (41/62) novēroja klīnisku remisiju. Mediānais RSG

samazinājās no 1,7 uz 0 (IQR 0‒0,2). Rezultāti šajā grupā bija bez statistiski būtiskas

atšķirības, salīdzinot ar pacientiem, kam neiroloģisko funkciju deficīts bija mazāk izteikts

(p = 0,26). Atlikušajiem 21 pacientam kopā reģistrēti 66 paasinājumi. 15% (10/66) no visiem

paasinājumiem (9 pacientiem) izpaudās ārstēšanas pirmo 6 mēnešu laikā. Mediānais laiks līdz

pirmajam paasinājumam bija 67 (IQR 17,.) mēneši.

Neviens no 21 pacientiem ārstēšanu pēc pirmā recidīva nepārtrauca un 71% novēroja

atkārtotu recidīvu mediāni 5 (2‒172) mēnešus vēlāk. Neiroloģiskā funkcija (pēc EDSS)

saglabājās relatīvi nemainīga.

4.2.2.4. Ārstēšanas efektivitātes raksturojums: invaliditāte jeb funkciju zudums

Neiroloģisko funkciju (pēc EDSS) bija iespējams izvērtēt 96/103 pacientu. 61%

(59/96) tā saglabājās nemainīga. 23% (22/96) gadījumu bija vērojams funkciju uzlabojums

par mediāni 2 (1‒4,5) EDSS punktiem (p = 0,02), bet 16% (15/96) ‒ pasliktinājums. Kopumā

bija fiksēts EDSS uzlabojums, mediāni no 6 (IQR 3,5‒6,5) uz 5 (IQR 3,5‒6,5). Pēc mirušo

(n = 9, EDSS = 10) pacientu izslēgšanas no aprēķina, vēroja EDSS samazinājumu no 5,5

(IQR 3,5‒6,5) uz 4,0 (IQR 3,5‒6,0), p = 0,03. Visiem pacientiem, izņemot 2, (tiem novēroja

izteiktu funkciju pasliktinājumu), kas iepriekš bija saņēmuši citu imūnsupresīvu terapiju,

EDSS vērtība saglabājās nemainīga.

EDSS stabilizāciju vai funkciju uzlabošanos reģistrēja arī 86% (31/36) NMO

slimnieku ar izteiktu slimības aktivitāti jeb vismaz 2 paasinājumiem pēdējo 6 mēnešu vai

vismaz 3 paasinājumiem pēdējo 12 mēnešu laikā pirms AZA uzsākšanas.

4.2.2.5. Blakusefekti

Blakusefekti, ko novēroja 60% (62/103) pacientu, bija vadošais (62%, 29/47) iemesls

AZA pārtraukšanai. Blaknes ir apkopotas 4.17. tabulā.

99

4.17. tabula

AZA blakusefekti

Blakusefekti Procentuālais

pacientu daudzums (pacientu skaits)

Procentuālais pacientu daudzums (pacientu skaits), kas pārtrauca

AZA blakņu dēļ

Kopā 60 (62) 47 (29) Gastrointestināli traucējumi 24,3 (25) 72 (18)

Slikta dūša un/vai vemšana 19 (12) 83 (10) Dzelte/hiperbilirubinēmija 3,9 (4) 50 (2) Sāpes vēderā 1,9 (2) 100 (2) Aknu enzīmu izmaiņas 13,3 (14) 71 (10) Paaugstināta amilāze 0,9 (1) 100 (1)

Hematoloģiski traucējumi 23,3 (24) 33 (8) Pancitopēnija 6,8 (7) 71,4 (5) Anēmija 12,6 (13) 0 Leikopēnija 3,9 (4) 0 Neitropēnija 3,9 (4) 25 (1) Limfopēnija 13,5 (14) 7 (1) Makrocitoze 8,7 (9) 0 Leikocitoze 0,9 (1) 0 Neitrofīlija 2,9 (3) 0

Kardiorespiratorie traucējumi 5,8 (6) 0 Elpošanas ceļu infekcija 2,9 (3) 0 Aspirācijas pneimonija 0,9 (1) 0 Sirds labās puses mazspēja, plaušu embolisms

0,9 (1) 0

Miokarda infarkts (paaugstināts troponīns)

0,9 (1) 0

Infekcijas 2,9 (3) 33 (1) Jostas roze 0,9 (1) 0 Drudzis 0,9 (1) 100 (1) Sepse 0,9 (1) 0

Citi 7,8 (8) 75 (6) Slikta panesamība (konkrēts iemesls nav uzrādīts)

2,9 (3) 100 (3)

Miaļģija 1,9 (2) 100 (2) Matu izkrišana 1,9 (2) 50 (1) Nogurums 0,9 (1) 0 Artraļģija 0,9 (1) 100 (1)

4.2.2.6. Ārstēšanas nepārtrauktība

Uzskaitot visus gadījumus, mediānais ārstēšanas ilgums ar AZA bija 18 (0,01−256)

mēneši. Pēdējā NV medikamenta lietošanu turpināja 54% (56/103) slimnieku. 23% (n = 24)

pacientu ārstēšanu pārtrauca pirmo 6 mēnešu laikā. Pārējie pacienti (n = 72) turpināja AZA

mediāni 31,5 (7−256) mēnešus. Ārstēšana tika pārtraukta: 62% (n = 29) blakņu, 19% (n = 9)

exitus letalis, 15% (n = 7) paasinājumu, 2% (n = 1) grūtniecības dēļ. Pārtraukšanas iemesls

nebija precizēts vienā gadījumā (2%). AZA lietošanu blakņu dēļ pārtrauca mediāni

100

2 mēnešos, kas bija daudz agrāk, salīdzinot ar 16 mēnešiem (mediāni pēc 3 paasinājumiem)

slimības aktivitātes dēļ.

Izvērtējot AZA pārtraukšanas laiku dažādās apakšgrupās (ANMO, MANMO,

slimnieki ar izteiktu neiroloģisko funkciju deficītu), statistiski nozīmīgas atšķirības starp

grupām, kā arī to dažādām kombinācijām netika novērotas (p = 0,48, p = 0,956).

Analizējot mirušos pacientus (skat. 4.18. tabulu), nozīmīgi funkcionāli traucējumi jau

pirms terapijas sākuma (mediānais EDSS 7,5 (6−8)) bija fiksēti visiem pacientiem. Mediānais

AZA lietošanas ilgums tiem bija 31 (2−256) mēneši un slimības ilgums 6,25 (0,47−32,5)

gadi.

4.18. tabula

Mirušo pacientu klīniskais raksturojums

Nr. Vecums, dzimums

RSG pirms AZA

Recidīvu skaits AZA

laikā (RSG)

EDSS pirms AZA

AZA deva (mg)

AZA lietošanas

ilgums (mēneši)

Nāves cēlonis

1 43, S 0,78 0 (0) 8 150 31 sepse

2 55, S 6,0 0 (0) 8 nav zināms

3 sirds mazspēja, plaušu embolisms

3 65, S 6,0 5 (0,55) 6 100 109 nav zināms

4 18, S 0,5 1 (0,6) 7,5 125 20 aspirācijas pneimonija

5 59, S 12,0 1 (0,22) 6 100 55 nav zināms

6 62, S 12,0 4 (0,19) 6 200 256 pneimonija

7 59, S 2,5 0 (0) 7,5 150 45 nav zināms

8 50, S 0,26 0 (0) 8 150 25 nav zināms

9 79, S 0,24 0 (0) 8 50 2 pneimonija, miokarda infarkts

Starp pacientiem, kas AZA saņēma vismaz 6 mēnešus (izslēdzot pacientus, kas AZA

pārtrauca agrīni vai līdz iekļaušanai pētījumā saņēma medikamentu mazāk nekā 6 mēnešus),

mediānais ārstēšanas ilgums bija 31,5 (7‒256) mēneši.

Pēc Kaplana-Maijera analīzes tika novērtēta varbūtība turpināt AZA laika gaitā

(4.6. attēls). Pētījumā rezultātā aprēķināts, ka varbūtība, ka pacienti turpinās lietot AZA

vismaz 1 gadu ir 73% (95% TI: 63,81), vismaz 3 gadus – 58% (95% TI: 47,68), vismaz

5 gadus – 47% (95% TI: 34,59) un vismaz 10 gadus – 33% (95% TI: 19,48).

101

4.6. attēls. Kaplana-Maijera līkne. Varbūtība, ka pacienti turpinās saņemt AZA (ar 95% ticamības intervāliem)

4.3. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu analīze

4.3.1. Mērķpopulācija

Latvijas MS reģistrs ir veidots kā nacionāls slimības reģistrs ar mērķi ilgtermiņā

apkopot visus gadījumus ar MS un aizdomu MS. Reģistrs, izveidots jau 1997. gadā; sākotnēji

tas darbojās kā MS datu bāze, kurai piekļuve tika nodrošināta tikai LJMC ietvaros. Līdz pat

2011. gadam visus pacientus, kuriem bija aizdomas par MS, tika paredzēts nosūtīt uz LJMC

(valsts apmaksāta programma). LJMC neirologi, apstiprinot MS diagnozi, aizpildīja slimnieka

karti, pēc kuras datu ievadīja reģistrā. Kopš 2012. gada datus iegūst 3 specializētos MS

centros (papildus arī P.Stradiņa klīniskā universitātes slimnīcā un Rīgas Austrumu klīniskā

universitātes slimnīcā, klīnika “Gaiļezers”), uz kurieni slimniekus nosūta speciālisti vai

ģimenes ārsti, savukārt akūta paasinājuma gadījumā arī ātrās medicīniskās palīdzības dienests.

Valstī aktīvi darbojas MS slimnieku asociācija, tai nav līdzdarbojoša loma datu

ieguvē. Reģistrs darbojas patstāvīgi un nesaistīti ar citiem slimību reģistriem vai datu bāzēm.

102

4.3.2. Minimāls standartizētu datu apjoms

Minimālu standartizētu datu apjomu nodrošina, aizpildot LJMC speciālistu vadībā

izstrādātu datu ievades formu jeb MS slimnieka karti. Tā izstrādāta jau centra darbības

pirmsākumos. Pārskatāmākai datu ievadei IT sistēmā 2008. gadā veikts anketas tehnisks

pilnveidojums (Ministru Kabineta 2008. gada 15. septembra noteikumi Nr. 746, 13.

pielikums). Datu ievades formas izstrādē izmantoti standartizēti parametri, starptautiska

nomenklatūra.

4.3.3. Datu moduļu vispārējs raksturojums

Datu ievades forma sastāv no 6 moduļiem; pie atsevišķiem moduļiem iespējams

pievienot papildus datus brīvā tekstā (skat. 11.1. pielikumu). Iekļauti šādi moduļi: personas

dati jeb demogrāfiskie rādītāji, ģimenes anamnēze, dzīves anamnēze, MS anamnēze,

neiroloģisko funkcionālo traucējumu dinamika, ziņas par pēdējo apmeklējumu.

Personas datu modulis ietver atzīmi par invaliditātes esamību, kā arī tautību un

nodarbošanos, atzīmējot ar kodu atbilstoši profesiju klasifikatoram.

Ģimenes anamnēzē iekļauta kolagenožu, alerģisku slimību un citu hronisku slimību un

MS (atbilstoši SSK10) esamība mātei, tēvam, brāļiem, māsām vai bērniem.

Dzīves anamnēze ietver ziņas par veikto vakcināciju, uzskaita pārslimotās infekcijas

slimības (masaliņas, masalas, vējbakas, epidēmiskais parotīts, pēdējā herpes infekcija, vīrusu

hepatīti). Šis modulis sniedz ziņas arī par endokrīno slimību esamību, ginekoloģisko

anamnēzi.

MS anamnēze ietver ziņas par pirmā, otrā un pēdējā paasinājuma simptomiem (brīvā

tekstā) un to sākuma datumu, saslimšanas vietu.

Modulī par neiroloģisko funkciju traucējumu dinamiku uzskaita dažādu simptomu

nepastāvīgu un pastāvīgu esamību, norādot gadu, kad simptomi novēroti. Ietvertas dažādas

simptomu grupas ar detalizētāku to raksturojumu: redzes traucējumi (t.sk. dubultošanās),

smadzeņu stumbra funkcijas traucējumi, jušanas traucējumi tādi kā tirpoņa, sāpes, elektriskās

strāvas sajūta, dedzināšana, salšanas sajūta, grūtība sajust pamatu zem kājām vai priekšmetus

rokās. Uzskaitāmi arī zarnu un urīnpūšļa darbības traucējumi, kustību traucējumi,

ambulatorais indekss, kustību koordinācijas traucējumi, augstākās nervu sistēmas darbības

traucējumi, seksuālo funkciju traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas traucējumi. Šajā

modulī nepieciešams norādīt arī diagnozes kodu un noteikšanas datumu.

Pēdējā modulī sniedz ziņas par pēdējo apmeklējumu (jānorāda apmeklējuma datums)

un sūdzībām (līdzīgi kā iepriekšējā modelī – pa simptomu grupām), datus par atradni

103

objektīvā neiroloģiskā izmeklēšanā atbilstoši Kurtzkes jeb EDSS izvērtējuma skalai (norādot

piramidālo funkciju, smadzenīšu funkciju, smadzeņu stumbra funkciju, zarnu un urīnpūšļa

simptomus, vizuālo funkciju, mentālo funkciju, sensoro funkciju, kā arī datus par citiem

neiroloģiskiem traucējumiem), skalas kopvērtējumu.

Jānorāda arī slimības norise, forma atbilstoši slimības anatomiskai lokalizācijai,

slimības fāze, MR izmeklējumu veikšanas datumi, uzskaites grupa (A – apstiprināta MS,

B – aizdomu jeb iespējama MS, C – apstiprināta cita saslimšana), imunoloģisko analīžu

veikšanas datums un vispārējā atradne, kartes aizpildīšanas datums.

4.3.4. Reģistra tehniskais nodrošinājums

Lai nodrošinātu sākotnējās MS datu bāzes transformēšanu par MS reģistru ar piekļuvi

datiem tiešsaistē, veikts būtisks IT sistēmas uzlabojums. Datus, kas iegūti kādā no MS

centriem, ir paredzēts ievadīt sistēmā tiešsaistē vai nosūtot aizpildītu datu anketu LJMC

(vienīgais datu operators) vai slimību profilakses un kontroles centram (SPKC).

4.3.5. Datu aizsardzība, konfidencionalitāte

Par MS reģistru atbildīgā institūcija ir SPKC, tā normatīvo pamatojumu nodrošina

15.09.2008. MK noteikumi Nr.746 “Ar noteiktām slimībām slimojošu pacientu reģistra

izveides, papildināšanas un uzturēšanas kārtība’’. Personu datu operators joprojām ir LJMC.

Iespēja ievadīt datus par jauniem slimības gadījumiem var tikt piešķirta MS speciālistiem no

visiem 3 specializētiem MS centriem uz iepriekšēja iesnieguma pamata, tomēr piekļuve

iepriekš ievadīto slimnieku datiem ir stingri ierobežota. Piekļuve ir aizsargāta ar

individualizētu piekļuves paroli. Konfidencionalitāte nodrošināta atbilstoši likumdošanā

noteiktām normām (Fizisko personu datu aizsardzības likums).

Lai iegūtu pilnvērtīgu visaptverošu informāciju (par kopējo slimnieku skaitu vai to

grupām pēc noteiktiem rādītājiem), jāsazinās ar atbildīgo institūciju – SPKC.

Atbilstoši MK noteikumu prasībām, dati jāspēj sasaistīt ar citām sistēmām, t.sk.,

mirušo datu bāzi u.c.

4.3.6. Ētikas pamatprincipu ievērošana

Lai gan MS reģistra dati satur pacientu identificējamu informāciju, tiek nodrošināta

stingra uzskaite un kontrole par personu skaitu, kam nodrošināta piekļuve datiem un kādā

apmērā. Tiek nodrošināta individualizēta drošības piekļuves sistēma, kā arī piekļuves datu

apjoms atbilstoši katras personas funkcijām.

104

Jāatzīmē, ka nepieciešamie dati ievadei MS reģistrā galvenokārt tiek iegūti kārtējā

pacienta klīniskās pieņemšanas laikā, līdz ar to vairums datu tiek iegūti ikdienas medicīnas

vajadzībām. MS pacienta karti iespējams aizpildīt vienlaicīgi ar slimības vēstures un

ambulatorās kartes aizpildīšanu vai vēlāk; kartes datus pēc tam ievada elektroniskā datu

sistēmā.

Nav dotas konkrētas instrukcijas attiecībā uz pacientu informēšanu par to datu

reģistrēšanu MS reģistrā, arī jautājums par pacientu informēto piekrišanu nav atrunāts vai

pieminēts.

4.3.7. Paziņošanas kārtība un datu kvalitātes kontrole

Personu apmācība par datu ievadi notiek pašmācības ceļā, iepazīstoties ar MS pacientu

kartes datu ievades instrukciju (skat. 11.2. pielikumu).

Paredzēts, ka dati par visiem jaunas saslimšanas gadījumiem pēc to apkopošanas MS

pacienta kartē tiek ievadīti MS reģistrā.

Datu reģistrēšana sistēmā notiek pēc godprātības principa. Kontroles mehānismi

praksē nedarbojas.

4.3.8. Sistēmas nepārtrauktība Reģistra darbību nodrošina stabils nepārtraukts finansējums.

4.3.9. Iespēja operēt ar iegūtajiem datiem, datu lietderīgums

Tieša piekļuve datiem šobrīd ir nodrošināta SPKC atbildīgiem darbiniekiem, kā arī

datu operatoram-LJMC. Par datu īpašnieku un kārtība, kādā pieteikties datu izmantošanai

zinātniskiem mērķiem, nav konkrēti atrunāts, un informācija publiski nav pieejama.

Šobrīd ir spēkā esoša MS pacienta datu karte, kas apstiprināta MK noteikumos 2008.

gadā un kuras pamatizstrāde veikta jau tālajā 1997. gadā. Ievadāmo datu moduļu pārskatīšana

un aktualizēšana atbilstoši mūsdienu aktualitātēm nav veikta. 4.3.10. Iespēja atklāt retus slimības variantus/atipiskus gadījumus un simptomus

Datu modulis par MS anamnēzi nodrošina slimības simptomu detalizētu uzskaitījumu.

Tas ietver arī klasifikāciju pēc slimības formas (cerebrālā, cerebrospinālā, spinālā) un norises

(recidivējoši remitējoša, labvēlīgi recidivējoši-remitējoša, sekundāri progresīva ar recidīviem,

progresīvi noritoša, primāri progresīva, progresīvi recidivējoša MS).

105

Sākotnējā MS pacientu datu bāze (LJMC), kā arī datu karte paredzēja apkopot datus

par citiem DS (ne MS) gadījumiem, respektīvi B grupu (aizdomu MS) un C grupu

(apstiprināta cita ticamāka saslimšana), tomēr praksē tas tā nenotiek. Latvijas MS reģistra

analīzes kopsavilkums attiecībā uz potenciālu NMO gadījumu retrospektīvu atklāšanu pēc

klīniskiem anamnēzes datiem, laboratoriskiem un MR rezultātiem atspoguļots 4.19. tabulā.

4.19. tabula

Latvijas MS reģistra analīzes kopsavilkums

Vadošie parametri Raksturojošā pazīme Atradne

Klīniskie anamnēzes dati Saslimšanas vecums Ir nosakāms Recidīvu raksturojums:

- anatomiskā lokalizācija - izteiktības pakāpe - iznākums

Daļēji nosakāms nav nosakāms nav nosakāms

Specifisku klīnisko simptomu esamība/neesamība

Ir iespēja uzskaitīt

Saņemtās ārstēšanas efektivitāte (slimības stabilizācija/ pasliktināšanās/bez izmaiņām)

Nav nosakāms

Laboratoriskie dati Blakus saslimšanu anamnēze (citas autoimūnas saslimšanas)

Ir iespēja uzskaitīt

MR atradne Perēkļu lokalizācija galvas smadzenēs

Nav nosakāms

Perēkļu lokalizācija muguras smadzenēs

Nav nosakāms

Perēkļu raksturojums muguras smadzenēs (vai ir iespējams noteikt perēkļu garumu?)

Nav nosakāms

106

5. DISKUSIJA 5.1. Optiskā neiromielīta klīniskās norises raksturojums

5.1.1. Paasinājumu sezonalitāte

Vairumā gadījumu NMO izpaužas ar recidīviem, radot izteiktu neatgriezenisku

neiroloģisko funkciju zudumu. Vidējais paasinājumu skaits gadā ir 0,82 (Kitley, Leite et al.

2012). Slimniekiem, kam asins serumā konstatē pozitīvas AQP4-IgG antivielas (līdz pat

90%), recidīvu risks ir paaugstināts (Matiello, Lennon et al. 2008, Weinstock-Guttman, Miller

et al. 2008, Akman-Demir, Tuzun et al. 2011)Matiello et al, Weinstock-Guttman et al). AQP4-

IgG pozitīviem pacientiem ar klīniski ierobežotu NMO formu (izolēts mielīts vai redzes nerva

neirīts) turpmāku recidīvu pirmā gada laikā novēro apmēram pusei, un tikai vienai trešdaļai

slimnieku saglabājas klīniska remisija pirmo divu gadu periodā (Kitley, Leite et al. 2012).

Lai gan izraisošie faktori joprojām nav noskaidroti, NMO/NMOS recidīvi visticamāk

ir sekas imūnu reakciju kaskādei, kuras rezultātā rodas CNS iekaisums ar tam sekojošu

klīnisku pasliktināšanos. Ārējās vides loma MS u.c. iekaisīgu saslimšanu patoģenēzē pētīta

jau vairākas dekādes. Ir novērots, ka MS aktivitāte un izplatība pieaug, attālinoties no

ekvatora. Pastāv hipotēze, ka šāda parādība izskaidrojama ar solārās aktivitātes un D vitamīna

sintēzes lomu MS etiopatoģenēzē (Handel, Giovannoni et al. 2010, Handel, Handunnetthi et

al. 2010, Spelman, Gray et al. 2014). Interesants ir fakts, ka pretēji hipotēzei par ultravioleto

staru imūnsupresīvu darbību Ziemeļu puslodes indivīdiem ar MS vai ON augstāko saslimstību

un slimības aktivitāti novēroja “siltajos” mēnešos, lai gan ar dažām variācijām atšķirīgos

gados. Atsevišķi autori ziņo par vairākiem aktivitātes pīķiem vienlaicīgi gan “aukstajos”, gan

“siltajos” mēnešos (Bamford, Sibley et al. 1983, Jin, de Pedro-Cuesta et al. 2000, Koziol and

Feng 2004, Ogawa, Mochizuki et al. 2004, Abella-Corral, Prieto et al. 2005, Fonseca, Costa

et al. 2009, Balashov, Pal et al. 2010, Meier, Balashov et al. 2010, Salvi, Bartolomei et al.

2010, Handel, Disanto et al. 2011, Damasceno, Von Glehn et al. 2012, Iuliano 2012, Hart

and Gorman 2013, Muto, Mori et al. 2013, Spelman, Gray et al. 2014).

Joprojām nav noskaidrots, vai arī NMO, līdzīgi MS un citām iekaisīgām CNS

saslimšanām, kuru aktivitātei ir sezonāls raksturs, izpaužas, mijiedarbojoties ārējās vides un

ģenētiskiem faktoriem.

Pašreizējā literatūrā ziņojumi par paasinājumu sezonalitāti NMO slimniekiem rietumu

populācijā nav atrodami. Salīdzinoši nesenā pētījumā no Japānas slimības aktivitātē sezonāls

raksturs netika novērots (Muto, Mori et al. 2013). Tomēr jāatzīmē, ka tajā pētījumā bija

iekļauti arī AQP4-IgG negatīvi slimnieki, kas varēja ietekmēt pētījuma negatīvu rezultātu. Kā

107

zināms, tad Āzijas valstīs prevalējoši dominē optikospināla MS, kuras atdiferencēšana no

NMO ne vienmēr ir vienprātīga.

Šis ir pirmais pētījums, kurš ziņo par NMO sezonalitāti rietumu populācijā un

reprezentē datus no Apvienotās Karalistes. Lai izvairītos no diagnostiskām kļūdām, pētījumā

iekļauti dati tikai par AQP4-IgG pozitīviem pacientiem.

Sākotnējā vienkāršotajā analīzē, izdalot paasinājumu skaitu ar 12 jeb mēnešu skaitu

gadā, tika noskaidrots, ka salīdzinoši mazāk paasinājumu bija jūnija mēnesī (6,6% pret

prognozētajiem 8,33%, paasinājumu proporcijas koeficients 0,74) un, iespējams, jūlijā (7,7%,

paasinājumu proporcijas koeficients 0,87), taču bez statistiski nozīmīgas atšķirības (p = 0,19

un 0,52). Tas, iespējams, izskaidrojams ar to, ka blakus esošajos mēnešos (maijā un augustā)

vērojamais paasinājumu skaits bija nedaudz augstāks.

Savukārt, izmantojot loģistisko regresiju, nedaudz statistiski ticami augstāks bija

paasinājumu skaits oktobra (p = 0,04) un novembra (p = 0,007) mēnešos.

Interesants ir fakts, ka šī pētījuma rezultāti, demonstrējot paaugstinātu slimības

aktivitāti tieši “aukstajos mēnešos”, uzrāda pretēju tendenci kāda novērota MS slimniekiem

rietumu populācijā (Koziol and Feng 2004, Fonseca, Costa et al. 2009, Handel, Disanto et al.

2011, Damasceno, Von Glehn et al. 2012). Tomēr jāatzīst, ka, lai gan p vērtība uzrāda

statistiski ticamus rezultātus, analizētā pacientu grupa ir salīdzinoši neliela, tādēļ rezultāti

jāvērtē piesardzīgi. Vienlaikus jāpatur prātā, ka dati no Japānas neuzrādīja NMO paasinājumu

sezonālu raksturu. Tas, savukārt, veicina domāt, ka ārējo faktoru loma, ja vien tāda ir vispār,

NMO gadījumā ir atšķirīga no MS. Iespējams, ka NMO fāzē, kad slimība jau ir pilnībā

attīstījusies, patoģenētiskie mehānismi nav sensitīvi pret sezonālām vai ārējo faktoru

svārstībām. Šī pētījuma rezultāti, līdzīgi kā citu pētījumu rezultāti par klīniskām,

laboratoriskām (citokīni utt.) un radioloģiskām īpatnībām, apstiprina hipotēzi, ka NMO un

MS ir divas atšķirīgas slimības.

Pētījuma rezultātu interpretāciju ietekmē ne tikai nelielais pētāmo objektu skaits, bet

arī citi faktori. Katrs no pētījumā iesaistītiem centriem pārstāv lokālo terciārās veselības

aprūpes centru, uz kuru nosūtāmi pacienti ar NMO, tomēr šis nav uz visu valsts populāciju

balstīts pētījums, tādējādi pastāv iespēja, ka tiek nosūti iepriekš selektīvi atlasīti pacienti, kuri

neatspoguļo visu NMO slimnieku populāciju valstī. Iespējams arī, ka retrospektīvs pētījuma

dizains ir ietekmējis rezultātu akurātumu. Jāpiebilst, ka iekļautie paasinājumi tika apstiprināti

galvenokārt klīniski, radioloģisks apstiprinājums netika pieprasīts. Paasinājuma datumu (līdz

mēneša precizitātei) precizēt nebija iespējams 10% gadījumu. Vienlaicīgi, nelielā pacientu

skaita dēļ netika nodalīti un atsevišķi vērtēti paasinājumi pirms un pēc imūnsupresīvas

terapijas uzsākšanas, kuras ietekmē kopējais paasinājumu skaits ir mainījies vairumam

108

pacientu. Iespējams arī, ka kāds no paasinājumiem netika ieskaitīts, jo gadījumos, kad jaunu

simptomu vai iepriekšējo simptomu būtiska pasliktināšanās bija vērojama tikai ar 30‒60 dienu

starpību, tie tika uzskatīti par vienu paasinājumu, respektīvi, kā iepriekšējā paasinājuma

turpinājums nevis 2 atšķirīgi.

Ņemot vērā NMO recidīvu potenciālo komplikāciju smagumu, ir nepieciešami

turpmāki prospektīvi pētījumi, kas, iespējams, palīdzētu noskaidrot potenciālos mehānismus,

kas ir paasinājumu rašanās pamatā, tādējādi ietekmējot jaunu terapijas virzienu attīstību.

5.1.2. Pirmās klīniskās epizodes īpatnības

Vairākus gadu desmitus NMO uzskatīja par akūtu monofāzisku optikospinālas

demielinizācijas sindromu. Vēl salīdzinoši nesen literatūrā bija aprakstīti tikai daži šīs

slimības gadījumi. Zināšanas un izpratne par to krasi mainījās 1999. gadā, kad Vingerčuks

pirmo reizi definēja NMO diagnostiskos kritērijus (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999) un

sniedza plašāku gadījumu raksturojumu, un atkārtoti – 2004. gadā, kad vairāku šo pacientu

serumā identificēja specifiskas antivielas – NMO-IgG (Lennon, Wingerchuk et al. 2004), kas

izrādījās unikālas tieši NMO slimniekiem. Kopš tā laika parādījās arī citi ziņojumi par NMO

kā recidivējošu slimību un prezentējošiem simptomiem, kas raksturīgi ne tikai redzes nerva

vai muguras smadzeņu bojājumam, bet arī smadzeņu stumbra (Kremer, Mealy et al. 2013) un

galvas smadzeņu pusložu iesaistei u.c. Vidējais MS saslimšanas sākums ir 20‒40 gadu

vecumā. NMO simptomi sāk izpausties vidēji tikai 40-50 gadu vecumā, nereti pat pārsniedzot

50 gadu slieksni (Collongues, Marignier et al. 2013).

Sākotnējā ziņojumā, kur analizētas NMO klīniskās īpatnības 71 pacientam, PKE laikā

novēroja: vienpusēju ON – 26% slimnieku ar monofāzisku un 48% slimnieku ar recidivējošu

slimības norisi, abpusēju ON – 17% ar monofāzisku un 8% ar recidivējošu NMO, bet TM –

22% ar monofāzisku un 48% ar recidivējošu NMO (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999).

Šajā pētījumā raksturotais NMO/NMOS slimnieku skaits ir viens no lielākajiem, kāds

sastopams literatūrā. PKE fenotips, kas vairumam pacientu manifestējās kā mielīts, un tās

izteiktības pakāpe neatšķīrās no citu autoru ziņojumiem (Wingerchuk, Hogancamp et al.

1999, Bichuetti, Oliveira et al. 2009, Bizzoco, Lolli et al. 2009, Collongues, Marignier et al.

2010, Asgari, Lillevang et al. 2011). Vienlaicīgs redzes un muguras smadzeņu bojājums,

līdzīgi kā iepriekšējos ziņojumos, biežāk bija novērojams AQP4-IgG negatīviem pacientiem

(29% salīdzinot ar 5%) (Jarius, Ruprecht et al. 2012). Arī novērotais laika intervāls līdz

pirmajam recidīvam bija līdzīgs kā ziņots iepriekš (Bichuetti, Oliveira et al. 2009, Cabrera-

Gomez, Bonnan et al. 2009, Collongues, Marignier et al. 2010, Jarius, Ruprecht et al. 2012).

109

Līdz šim pieņemts uzskatīt, ka NMO, pretēji MS, stāvokļa pasliktināšanās vienmēr ir

akūti, dažu stundu, līdz dienu laikā, tomēr ir zināms, ka 2% NMO gadījumu novēro sekundāri

progresīvu slimības norisi (Wingerchuk, Pittock et al. 2007) ar neiroloģisko funkciju

pasliktināšanos pakāpeniski, deficītam progresējot vairāku gadu garumā starprecidīvu

periodā. Praksē ir redzams, ka simptomu attīstību subakūti jeb progresējoši – vairāku nedēļu

līdz pat mēnešu garumā var novērot arī saslimšanas sākumā. Literatūrā ir aprakstīts kāds

klīniskais gadījums, kad AQP4-IgG pozitīvam slimniekam sākotnējie simptomi (mielīts)

attīstījās progresējoši vairāku mēnešu garumā (Woo, Chiu et al. 2014). Progresējoši noritošu

sākotnējo simptomu biežums nav zināms.

Šis ir pirmais pētījums, kurā raksturots laika intervāls no PKE pirmo simptomu

sākuma līdz to izteiktības maksimumam. Pētījuma rezultātā noskaidrots, ka akūtu simptomu

attīstību dažu stundu līdz dienu laikā novēro tikai apmēram pusei pacientu, pārējos gadījumos

tā var ieilgt pat vairāku nedēļu vai mēnešu garumā, raksturojot progresējošu (subakūtu vai

hroniski noritošu) NMO sākumu. Vienā gadījumā sākotnējo simptomu attīstība noritēja

progresējoši aptuveni 18 mēnešu garumā (skat. 4.6. tabulā gadījumu Nr. 12). Ņemot vērā to,

ka AQP4-IgG antivielas šim slimniekam ir negatīvas, MS diagnoze joprojām ir iespējama,

tomēr jāatzīmē, ka, pēc klīniskām un radioloģiskām pazīmēm viņš atbilda NMO

diagnostiskiem kritērijiem (Wingerchuk, Lennon et al. 2006).

Iespējams, progresējošu NMO/NMOS sastop daudz biežāk, un daudzi līdzīgi gadījumi

joprojām slēpjas aiz progresējošas mielopātijas, MS u.c. diagnozēm. Patoģenētiskos procesus

šādiem progresējošiem gadījumiem ir grūti izskaidrot, taču, iespējams, arī NMO patoģenēzē,

līdzīgi kā MS, vienlīdz nozīmīgu lomu spēlē gan iekaisīgi, gan deģeneratīvi procesi.

Varētu argumentēt un uzskatīt, ka šie progresējošie gadījumi nav NMO, tomēr

AQP4-IgG antivielas, kas ir ļoti specifisks NMO biomarķieris, bija nosakāmas 68% (15/22)

gadījumu.

Šī pētījuma rezultātu interpretēšanu ierobežo galvenokārt tā retrospektīvs dizains;

nereti informācija iegūta vairākus gadus pēc saslimšanas sākuma. Tos ietekmē arī citi

ierobežojošie faktori, kas ir raksturīgi novērošanas pētījumam, kur darba materiāls ir

gadījumu sērija ar nelielu slimnieku skaitu: gadījumu sērija nav pilnīga gadījumu uzskaite,

pacientu atlase rada selekcijas novirzi, nejaušas sakritības iespēja, nav salīdzinošās kontroles

grupas.

5.1.3. Sekundāri progresīva norise

80-90% NMO ir raksturīga recidivējoši remitējoša norise. Slimības iznākums ir

atkarīgs no paasinājumu skaita un biežuma, neiroloģisko funkciju deficītam akumulējoties ar

110

katru nākamo recidīvu (respektīvi, starp recidīviem simptomu progresiju nevēro). Tikai

10‒20% slimnieku novēro monofāzisku norisi un turpmāku klīnisku remisiju.

65% RRMS gadījumu vidēji 16 gadu laikā pāriet sekundāri progresējošā slimības

norisē, kam raksturīgs pakāpenisks funkciju zudums periodā starp paasinājumiem un

pieaugoša invaliditāte (Leray, Yaouanq et al. 2010). Savukārt, slimības aktivitāte recidīvu

periodā gala rezultātu var arī neietekmēt (Scalfari, Neuhaus et al. 2011).

Par sekundāri progresīvu norisi NMO slimniekiem ir tikai viens ziņojums pirms 8

gadiem, kurā SPNMO novēroja 2% (2 no 95) gadījumu (Wingerchuk, Pittock et al. 2007).

Šajā pētījumā reģistrētais SPNMO slimnieku skaits bija līdzīgs (4%). Niecīgais procentuālais

NMO slimnieku skaits ar SP norisi ir, iespējams, saistīts ar lielāku vidējo saslimšanas vecumu

un sliktākiem dzīvildzes rādītājiem, kas nereti ir krietni īsāka par vidējo laika periodu līdz SP

norises sākumam slimniekiem ar MS. Interesants ir fakts, ka SP norise NMO slimniekiem,

salīdzinot ar MS, neskatoties uz biežākiem paasinājumiem un izteiktāku audu bojājumu jeb

aksonu zudumu, ir reta parādība. Pētījumā iekļauto pacientu saslimšanas vecums bija samērā

atšķirīgs un svārstās no 32 līdz 74 gadiem, bet SP norise visos gadījumos viennozīmīgi bija

novērojama pēc 50 gadu sliekšņa sasniegšanas. Gados jaunākiem pacientiem (32 gadi) laiks

no saslimšanas sākuma līdz SP norises sākumam bija salīdzinoši garāks (19 un 7 gadi),

salīdzinot ar 69, 55 un 74 gadus veciem slimniekiem (2,7; 3,9 un 1,5 gadi). Iespējams,

NMO/NMOS patoģenēzes procesi līdzīgi kā MS gadījumā ietver divas fāzes – iekaisuma un

deģeneratīvo, un jāpiekrīt apgalvojumam, ka SP norise iestājas neatkarīgi no aksonu zuduma

pakāpes jeb iepriekšējās paasinājumu aktivitātes (Wingerchuk, Pittock et al. 2007)

(Confavreux, Vukusic et al. 2000, Scalfari, Neuhaus et al. 2011)(Confavreux, Vukusic et al.

2000, Leray, Yaouanq et al. 2010). Novērotajiem NMO/NMOS slimniekiem periods no

slimības sākuma līdz SP norisei bija īsāks (vidēji 6,8 7gadi) nekā MS gadījumā (vidēji

16 gadi).

Pētījumu ierobežojošie faktori: retrospektīvs dizains, gadījumu sērija nav pilnīga

gadījumu uzskaite, pacientu atlase rada selekcijas novirzi, nejaušas sakritības iespēja, nav

pielīdzinātas salīdzinošās kontroles grupas, kā kontroles grupa izmantota vēsturiskā grupa jeb

literatūras dati, kas, iespējams, ir atšķirīga.

5.1.4. Neiropātiska nieze

Nieze (pruritus) ir “nepatīkama ādas sajūta, kas rada nepārvaramu vēlmi pakasīt” un ir

raksturīgs dažādu dermatoloģisku saslimšanu simptoms, taču var izpausties arī sistēmisku,

t.sk. neiroloģisku, slimību gadījumā. NN ir rets, bet skaidri definēts neiroloģisks simptoms,

111

kas rodas sinaptiskās vadīšanas traucējumu dēļ centrālajā vai perifērā nervu sistēmā bez ādas

kairinātāja jeb bojājuma (pruritogēna) klātbūtnes (Twycross, Greaves et al. 2003, Oaklander

2011, Oaklander 2014). NN var izpausties gan pēcherpētiskas neiralģijas, mono – un poli –

neiropātiju, trigeminālas neiralģijas, traumatiska nervu bojājuma, kompleksa reģionāla sāpju

sindroma, multiplās sklerozes, Kreicfelda-Jakoba slimības, insulta un pat NMO gadījumos

(Osterman 1976, Osterman 1979, Yamamoto, Yabuki et al. 1981, Yamamoto, Kawazawa et al.

1989, Koeppel, Bramont et al. 1993, Binder, Koroschetz et al. 2008, Alai, Skinner et al. 2010)

(Oaklander 2012). NN nav reta NMO/NMOS pacientu problēma, tomēr aprakstīta tikai kā

atsevišķi gadījumi (El Otmani, Dany et al. 2015, Wang,

Qi et al. 2015). Tās biežums un īpatnības līdz pat šim nebija plašāk atspoguļotas.

Pruritoceptīvās niezes patoģenētisko mehānismu pamatā ir primārs ādas kairinājums

pruritogēnu ietekmē, kas izraisa nervu C šķiedru kairinājumu, kas tālāk tiek aizvadīts uz

ganglija šūnām pa muguras smadzeņu mugurējo saknīti. Tās, savukārt, satur gastrīnu

atbrīvojošo proteīnu (GAP) u.c., kas iesaistās niezes izraisīšanā. Tiek uzskatīts, ka muguras

smadzenēs niezes fizioloģiskos procesos iesaistās gan histamīnerģiski, gan ne-histamīnerģiski

neironi (Oaklander 2011, Oaklander 2014). Muguras smadzeņu mugurējie ragi, savukārt,

satur neironus, uz kuru virsmas izvietoti GAP, neiromedīna B u.c. receptori, kuru funkcija ir

niezes pārvade (Sun and Chen 2007, Sun, Zhao et al. 2009, Su and Ko 2011). Tālāk aferentie

impulsi no šiem neironiem pa spinotalāmisko ceļu caur talāmu nokļūst smadzeņu garozas

somatosensorā zonā. Līdzīgi procesi novērojami arī trigeminālā sensorā sistēmā. Tiek

uzskatīts, ka sāpju ceļiem ir modulējoša ietekme uz niezi, t.i., sāpes niezi nomāc, t.sk.

niezošās vietas kasīšana sniedz atvieglojumu. Lai gan neiropātiskas niezes fizioloģiskie

procesi joprojām nav pilnībā noskaidroti, pētnieki uzskata, ka niezi var izraisīt bojājums

jebkurā šo sensoro ceļu posmā nervu sistēmā (Binder, Koroschetz et al. 2008, Jeffry, Kim et

al. 2011, Oaklander 2011, Mochizuki and Kakigi 2014, Mochizuki, Papoiu et al. 2014,

Oaklander 2014).

MS slimniekiem niezi var izraisīt gan muguras, gan galvas smadzeņu bojājums

(Ostermann and Westerberg 1975, Yamamoto, Yabuki et al. 1981, Yamamoto, Kawazawa et

al. 1989, Sandyk 1994, Oaklander 2012). NMO mielīta gadījumā NN, visticamāk, izraisa

iekaisuma un demielinizācijas process, kas skar niezes neironus muguras smadzeņu

mugurējos ragos, savukārt smadzeņu stumbra bojājuma gadījumā – trigeminālā nerva spinālo

kodolu vai pelēko vielu ap III un IV smadzeņu vēderiņiem (Mochizuki, Tashiro et al. 2003,

Liu, Berta et al. 2012, Mochizuki, Papoiu et al. 2014). Interesanti, ka NMO slimniekiem

(27,3%) salīdzinot ar MS (4,5%) NN bija novērojama daudz biežāk. NN kā pirmo

112

neiroloģisko simptomu var novērot 6% MS slimnieku (1 no 17 jeb 6% gadījumi starp 377 MS

slimniekiem) (Matthews 1975).

Šajā pētījumā NN kā sākotnējais mielīta simptoms novērota 25% (3/12) NMO/NMOS

gadījumu.

Iespējams, ka NN salīdzinoši augstā sastopamība NMO slimniekiem saistīta ar

atšķirīgu spinālo perēkļu novietojumu. NMO slimniekiem muguras smadzeņu perēkļi ir

pārsvarā lokalizēti centrāli, savukārt MS gadījumos – perifērijā. Kā zināms, tad muguras

smadzeņu mugurējie ragi satur daudz GAP, kā arī neiromedīna B receptorus, kas pilda

starpnieka funkciju niezes fizioloģiskos procesos (Su and Ko 2011). Iespējams, ka nervaudi,

kas iesaistīti niezes patoģenēzē, ir bagāti ar AQP4, kuru loma NMO patoģenēzē ir

vispārzināma. Lai to apstiprinātu, ir nepieciešami plašāki salīdzinoši pētījumi.

Literatūrā aprakstītajiem MS pacientiem nieze sākās pēkšņi, ilga no dažām sekundēm

līdz dažām minūtēm un izpaudās labi norobežotā ādas apvidū ar pavadošiem jušanas

traucējumiem vai sāpēm (Matthews 1975, Yamamoto, Yabuki et al. 1981). Līdzīgi

paroksizmāla nieze izpaudās arī mūsu novērotajiem NMO slimniekiem.

Jāatzīst, ka šim pētījumam ir savi ierobežojumi. Kā viens no būtiskākajiem ir

retrospektīvs dizains (dati iegūti mediāni 64 (4-444) mēnešus pēc NN). Iespējams arī, ka NN

kā neiroloģisks simptoms ir nepietiekami atpazīta; ar lielāko varbūtību vairums neirologu

savus slimniekus par tās esamību neizvaicā. Tomēr fakts, ka liela daļa NMO slimnieku paši

ziņo par NN esamību, liek domāt par NN un NMO savstarpējo saistību.

Citi ierobežojošie faktori: gadījumu sērija nav pilnīga gadījumu uzskaite, pacientu

atlase rada selekcijas novirzi, nejaušas sakritības iespēja, nav pielīdzinātas salīdzinošās

kontroles grupas.

Jāuzsver, ka NMO, savlaicīgi neārstēts, ir strauji noritoša slimība ar augstu

invaliditātes un mirstības risku, tādēļ jebkura pazīme, kas spētu norādīt par agrīnu slimības

aktivitāti, ir ar potenciālu šo risku samazināt. Būtiski atcerēties, ka neizskaidrojama nieze

atsevišķos gadījumos var būt kā pirmais brīdinājuma signāls par NMO paasinājuma sākumu.

5.1.5. Toniskas spazmas

TS, dažreiz aprakstīti arī kā paroksizmāla distonija, ir pēkšņas, nekontrolētas,

paroksizmālas, īsas un stereotipas kustības, kuru rezultātā locekļos rodas distoniskas,

visbiežāk vienpusējas, pozas izmaiņas, bet bez paliekošiem funkcionāliem traucējumiem.

TS var izpausties dažādu DS gadījumos arī kā to pirmā klīniskā pazīme (Matthews

1958, Zhao, Mutch et al. 2014, Muto, Mori et al. 2015). TS var veicināt apzināta kustība,

113

emocijas vai hiperventilācija. CNS bojājuma rezultātā TS nereti pavada sensori vai motorie

traucējumi locekļos vai ķermenī.

TS sastopamība MS slimniekiem ir aptuveni 4‒17% (Matthews 1958, Kuroiwa and

Araki 1963, Shibasaki and Kuroiwa 1974, Matthews 1975). NMO/NMOS pacientiem TS

novēro daudz biežāk (14‒95%) (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999, Kim, Go et al. 2012,


TS rodas, ja ir bojāti kustību ceļi (jebkurā CNS līmenī), bet visbiežāk – muguras

smadzeņu bojājuma rezultātā. Tiek uzskatīts, ka TS, līdzīgi kā citi DS raksturīgi paroksizmāli

stāvokļi, rodas pastiprinātas ektopisku impulsu darbības dēļ pārmērīgas aksonu uzbudinā-

mības rezultātā (Matthews 1958) (Ostermann and Westerberg 1975).

Pacientam TS var būt ļoti mokoši un sāpīgi, bet nereti viegli koriģējami ar membrānu

stabilizējošiem medikamentiem, tādiem kā karbamazepīnu. Lai uzlabotu dzīves kvalitāti šiem

slimniekiem, ir ļoti svarīgi šo klīnisko sindromu atpazīt savlaicīgi.

Šī pētījuma rezultāti apstiprina, ka TS ir ļoti biežs (> 55%) invalidizējošs atlieku

simptoms pēc pārciesta mielīta slimniekiem ar NMO/NMOS. Ir uzskatāmi, ka TS novēroja

biežāk pētījumos ar prospektīvu (pacientu intervijas) ne retrospektīvu (medicīniskās

dokumentācijas analīze) dizainu (Wingerchuk, Hogancamp et al. 1999, Kim, Go et al. 2012,


TS ievērojami biežāk (38% salīdzinot ar 5%) novēro AQP4-IgG pozitīviem

slimniekiem (Iorio, Damato et al. 2013). Šī un iepriekšējo pētījumu dati liek domāt, ka TS ir

NMO/NMOS slimniekus raksturojoša klīniskā pazīme.

Retos gadījumos (šajā pētījumā – 4,5%) TS var izpausties kā mielīta pirmais

simptoms, tomēr vairumam slimnieku tie attīstās atveseļošanās fāzē pēc pirmā TM. Tas,

savukārt, vedina domāt par daļējas remielinizācijas lomu TS attīstībā (Kim, Go et al. 2012),

un, ja vien spazmi nav mielīta pirmā klīniskā izpausme, ārstēšana ar kortikosteroīdiem

visticamāk būs neefektīva. Līdzīgi kā citu autoru ziņojumos, arī šajā pētījumā iesaistītie

pacienti TS terapijā saņēma karbamazepīnu, gabapentīnu, fenitoīnu. Vispārliecinošāko

efektivitāti uzrādīja karbamazepīns. Karbamazepīnu nomainot uz gabapentīnu, var novērot TS

pieaugumu (Kim, Go et al. 2012). Tas, savukārt, liek domāt par pārejošu jonu kanālu

disfunkciju kā primāro patoģenētisko mehānismu TS pacientiem ar aktīvu demielinizāciju

(Waubant, Alize et al. 2001).

Šī pētījuma rezultātu interpretāciju ietekmē vairāki faktori. Viens no tiem –

retrospektīvs pētījuma dizains. Nesenā literatūrā TS biežums MS slimniekiem nav

atspoguļots, un, lai precīzi izvērtētu atšķirības starp abām slimībām, nepieciešams veikt

salīdzinošu prospektīvu pētījumu. Citi ierobežojošie faktori: gadījumu sērija nav pilnīga

114

gadījumu uzskaite, pacientu atlase rada selekcijas novirzi, nejaušas sakritības iespēja, nav

pielīdzinātas salīdzinošās kontroles grupas, kā kontroles grupa izmantota vēsturiskā grupa jeb

literatūras dati, kas, iespējams, ir atšķirīga.

5.1.6. MOG-IgG pozitīvu pacientu fenotips

Ir zināms, ka NMO slimniekiem, kuru serumā (līdz 90%) konstatē AQP4 – IgG

antivielas, ir paaugstināts turpmāku paasinājumu risks (Matiello, Lennon et al. 2008,

Weinstock-Guttman, Miller et al. 2008, Akman-Demir, Tuzun et al. 2011, Etemadifar,

Mollabashi et al. 2012). Lai tos pasargātu no turpmākiem recidīviem un invaliditātes,

nepieciešams savlaicīgi uzsākt ilgstošu imūnsupresīvu terapiju. Daļa seronegatīvu NMO

gadījumu norit monofāziski, turpmākiem recidīviem tā arī neattīstoties, tādēļ seronegatīvi

slimnieki, kas sastāda ap 10‒30% no visiem NMO gadījumiem, gan klīnicistiem, gan

pētniekiem nereti ir kā mistērija.

Relatīvi nesen, testējot AQP4-IgG negatīvu ON, TM un NMO slimnieku serumu, daļai

no tiem izdevās noteikt anti-MOG antivielas (MOG-IgG), kas saistās ar specifisku mielīna

oligodendrocītu olbaltumvielu. Analīžu sensitivitāte un specifitāte atkarīga no pielietotās

metodoloģijas.

Kādā nesenā pētījumā vairumam (3/4) MOG-IgG pozitīvu (AQP4-IgG negatīvu)

NMO slimnieku novēroja monofāzisku slimības norisi, kas raksturojās ar mazāk izteiktu

neiroloģisko funkciju zudumu. Tā rezultātā pētnieki secināja, ka MOG-IgG antivielas

reprezentē ADEM tipa saslimšanu un relatīvi labvēlīgu iznākumu (Kitley, Woodhall et al.

2012, Kitley, Waters et al. 2014). Kādā citā laboratoriskā pētījumā ar pelēm novēroja MOG-

IgG mediētu demielinizāciju (ar sekojošu remielinizāciju), bet bez AQP4-IgG pozitīvam

NMO raksturīgā astrocītu bojājuma, komplementa aktivācijas vai izteiktas iekaisuma

reakcijas, un klīniski izpaužoties bez izteikta funkciju deficīta (Saadoun, Waters et al. 2014),

tādējādi apstiprinot iepriekšējās pētnieku grupas izvirzīto hipotēzi. Tomēr, neskatoties uz

iepriekšējiem ziņojumiem, arvien biežāk tiek ziņots par MOG-IgG seropozitivitāti

slimniekiem ar recidivējošu norisi (Rostasy, Mader et al. 2012, Ramanathan, Reddel et al.

2014, Tsuburaya, Miki et al. 2015).

Šis pētījums apgāž hipotēzi par to, ka MOG-IgG raksturo ADEM tipa jeb monofāzisku

NMO ar mazāk izteiktu neiroloģisko funkciju deficītu, un raksturo 6 MOG-IgG (MOG-IgG1

subtips) pozitīvus (AQP4-IgG negatīvus) recidivējošus NMO gadījumus. Kopumā šajā darbā

aprakstīti 11 MOG-IgG1 pozitīvi NMO vai aizdomu NMOS gadījumi (8 AQP4-IgG negatīvi

NMO un 3 pacienti ar klīniski limitētu formu).

115

Pētījuma rezultātā jāsecina, ka MOG-IgG antivielas nav unikāls biomarķieris

monofāziskai slimības norisei vai klīniski neizteiktam funkciju zudumam, un ir sastopamas

arī recidivējošos NMO gadījumos ar izteiktu invaliditāti. Šajā pētījumā pēdējās novērošanas

vizītes laikā izteikti redzes vai motori traucējumi tika reģistrēti vairāk nekā pusei slimnieku.

Turklāt, neskatoties uz to, ka funkciju atjaunošanās pēc PKE bija relatīvi laba.

Nesen aprakstīti arī MOG-IgG pozitīvi recidivējoša redzes nerva neirīta gadījumi, taču

neviens no tiem neatbilda NMO diagnostiskiem kritērijiem. Interesants ir fakts, ka šo

slimnieku mediānais gada paasinājumu skaits (0,5) būtiski neatšķīrās no AQP4-IgG

pozitīviem (0,7) vai AQP4-IgG negatīviem (0,9) NMO pacientiem (Sato, Callegaro et al.

2014). Līdzīgi arī šajā pētījumā – nozīmīgs paasinājumu skaits bija fiksēts 4/11 pacientiem,

kuru novērošanas ilgums bija vairāk nekā 3 gadi. Četriem pacientiem, kam reģistrēts tikai 1

paasinājums, slimības ilgums bija mazāk nekā 2 gadi. Jāuzsver, ka šajā pētījumā apkopoti dati

tikai par recidīviem, kas apstiprināti pēc neiroloģiskas pacientu izvērtēšanas un/vai

radioloģiski. Divos gadījumos (skat. 4.10. tabulā gadījumus Nr. 2 un 9) tika novēroti pārejoši

traucējumi, kas izpaudās, samazinot steroīdu devu vai saistībā ar infekciju, tādēļ tie netika

ieskaitīti kā paasinājumi.

Redzes nerva neirīts un mielīts vienlaicīgi, sekojot prodroma periodam, novērots gan

monofāziska, gan recidivējoša NMO gadījumos.

Interesants ir fakts, ka vidējais saslimšanas vecums bija lielāks slimniekiem ar

monofāzisku norisi (29,5 12 salīdzinot ar 20 9).

Pēc literatūras datiem vairumam NMO slimnieku, atšķirībā no MS, oligoklonālās

ķēdes ir negatīvas, bet citoze nereti ir augstāka par 50. Līdzīgi rezultāti bija arī šajā pētījumā:

oligoklonālās ķēdes bija negatīvas 8/8 gadījumos, savukārt pleocitoze > 100 konstatēta 71%

(5/7) gadījumu.

Lai izvairītos no viltus pozitīviem gadījumiem, MOG-IgG pozitīvie paraugi tika testēti

atkārtoti, izmantojot pašreiz labāko pieejamo metodiku un nosakot MOG-IgG1.

Ir būtiski ārstēt recidivējošus NMO (t.sk. AQP4-IgG negatīvus) slimniekus jau

preventīvi, pielietojot imūnsupresīvus medikamentus (Jacob, McKeon et al. 2013).

Neskatoties uz iepriekšējiem ziņojumiem, šī pētījuma rezultātā neradās pārliecība, ka MOG-

IgG pozitīvos gadījumos neiroloģisko funkciju zudums ir viegls vai antivielu klātbūtne norāda

uz monofāzisku slimību. Kādā ziņojumā imūnsupresīva terapija – p/o steroīdi (9) kopā ar/bez

azatioprīnu (4) vai mitoksantrons (1) tika uzsākta vairāk nekā pusei (10/16) pacientu, no

kuriem 70% (7/10) pēc tam novēroja klīnisku remisiju (Sato, Callegaro et al. 2014).

116

Jāatzīmē, ka MOG-IgG loma joprojām nav pilnībā noskaidrota, un vadīties tikai pēc

MOG-IgG analīžu rezultātiem, lai izteiktu prognostiskos minējumus un izdarītu ārstēšanas

izvēli šiem pacientiem, nebūtu ētiski.

Citi ierobežojošie faktori: retrospektīvs dizains, gadījumu sērija nav pilnīga gadījumu

uzskaite, pacientu atlase rada selekcijas novirzi, nejaušas sakritības iespēja, nav pielīdzinātas

salīdzinošās kontroles grupas, kā kontroles grupa izmantota vēsturiskā grupa jeb literatūras

dati, kas, iespējams, ir atšķirīga. Dažādos pētījumos, MOG-IgG antivielu noteikšanai, nereti

izmantota arī atšķirīga metodika ar nevienlīdzīgu sensitivitāti un specifitāti.

5.2. Optiskā neiromielīta ārstēšanas raksturojums

5.2.1. Intravenozie imūnglobulīni paasinājumu akūtā periodā

NMO/NMOS slimniekiem funkciju deficīts akumulējas ar katru recidīvu, radot

neatgriezenisku invaliditāti, tādēļ agresīva un savlaicīga paasinājumu ārstēšana ir vitāli

svarīga. Lai arī NMO ārstēšanā ir pieejami vairāki medikamenti, tiem galvenokārt ir tikai

preventīva ietekme, paasinājumu kupēšanai aprobežojoties ar kortikosteroīdu lietošanu vai to

nepilnīgas efektivitātes gadījumā – ar plazmaferēzi (PLEX). Intravenozos imūnglobulīnus

(IVIG) praksē lieto dažādu imūnsistēmas mediētu akūtu stāvokļu, piemēram, miastēnijas un

Gijēna Barrē sindroma (GBS) gadījumos, kā arī NMO recidīvu preventīvai terapijai (Bakker

and Metz 2004, Okada, Tsuji et al. 2007, Magraner, Coret et al. 2013, Wingerchuk 2013).

To potenciāls NMO paasinājumu akūtā periodā nav līdz galam apzināts.

Šis ir pirmais ziņojums par IVIG pielietojumu NMO paasinājumu ārstēšanā.

Lai gan ir gandrīz neiespējami norobežot IVIG terapijas efektu no iepriekš saņemto

steroīdu un PLEX potenciālā vēlīnā efekta, šajā pētījumā nozīmīga neiroloģisko funkciju

uzlabošanās pēc IVIG kursa bija novērojama gandrīz pusei (5/11 jeb 45,5%) slimnieku.

Vairums slimnieku (4/5), kas uzrādīja nozīmīgu klīnisku efektivitāti, bija AQP4-IgG pozitīvi.

Jāatzīmē, ka atlikušajos gadījumos (6/11) bija vērojama stāvokļa stabilizācija. Šādi

rezultāti bija sagaidāmi, jo IVIG efektivitāte jau ir pierādīta citu imūnmediētu stāvokļu

ārstēšanā.

Iespējams, ka funkciju uzlabojums saistīts ar KS pielietojumu (tipiskā gadījumā

vairāku mēnešu garumā pēc akūta terapijas kursa), tomēr jāatzīmē, ka nozīmīga neiroloģisko

funkciju atjaunošanās ir vērojama tajos gadījumos, kad IVIG ārstēšana uzsākta agrīnāk:

mediānais laiks – 1 (0‒2) nedēļas kopš simptomu sākuma salīdzinājumā ar mediāno laiku –

3,5 (0,5‒6) mēneši pārējos gadījumos. Visiem slimniekiem (izņemot vienā gadījumā), kam

117

nozīmīgs funkciju uzlabojums netika novērots, jau bija izteikti neatgriezeniski atlieku

traucējumi pēc iepriekšējiem paasinājumiem, tādēļ nozīmīgs uzlabojums nebija sagaidāms.

Pētījuma rezultātā jāsecina, ka nopietnu blakņu risks, pielietojot intravenozos

imūnglobulīnus NMO akūto paasinājumu ārstēšanā, ir relatīvi zems. Vienā no gadījumiem

pēc IVIG kursa attīstījās miokarda infarkts un pneimonija, visticamāk multifaktoriālas

etioloģijas. Jāpiebilst, ka šai pacientei jau bija paaugstināts miokarda infarkta un pneimonijas

risks lielā vecuma un izteiktā funkciju deficīta (tetraparēze, sekundāra hipoventilācija) dēļ, kā

arī IVIG tika uzsākts vienlaicīgi ar azatioprīnu.

Būtiskākais šī pētījuma ierobežojošais faktors ir tā retrospektīvs dizains. Arī neliels

slimnieku skaits un izteikta intervālu atšķirība starp saņemto ārstēšanu un funkciju izvērtēšanu

(0−12 mēneši), kā arī citu medikamentu pielietošana liek būt piesardzīgiem, izdarot galējos

secinājumus par IVIG efektivitāti NMO paasinājumu ārstēšanā.

Citi ierobežojošie faktori: gadījumu sērija nav pilnīga gadījumu uzskaite, pacientu

atlase rada selekcijas novirzi, nejaušas sakritības iespēja, nav salīdzinošās kontroles grupas.

Lai būtu skaidra pārliecība par klīniski nozīmīgu IVIG efektivitāti, pētījuma rezultātus

nepieciešams apstiprināt randomizētā pētījumā ar lielāku slimnieku skaitu.

5.2.2. Ārstēšana ar azatioprīnu

Randomizēti pētījumi par NMO ārstēšanu līdz šim nav veikti, tādēļ terapijas izvēle ir

empīriska un balstīta uz gadījumu sēriju aprakstiem. Vairums imūnsupresantu, ko izmanto

NMO/NMOS ārstēšanā, pēc vairāku autoru datiem samazina vidējo gada recidīvu skaitu no

1,48‒2,8 uz 0‒0,93, slimības remisiju nodrošinot 37‒74% pacientu (Mandler, Ahmed et al.

1998, Cree, Lamb et al. 2005, Weinstock-Guttman, Ramanathan et al. 2006, Watanabe, Misu

et al. 2007, Jacob, Weinshenker et al. 2008, Jacob, Matiello et al. 2009, Bichuetti, Lobato de

Oliveira et al. 2010, Bedi, Brown et al. 2011, Costanzi, Matiello et al. 2011, Kim, Kim et al.

2011, Pellkofer, Krumbholz et al. 2011, Cabre, Olindo et al. 2013, Ip, Lau et al. 2013, Kim,

Huh et al. 2013, Kitley, Elsone et al. 2013, Pittock, Lennon et al. 2013, Elsone, Kitley et al.

2014, Huh, Kim et al. 2014). Salīdzinājumā ar citiem medikamentiem azatioprīns (AZA) tā

pieejamības, zemo izmaksu un blakņu profila dēļ ir viens no plašāk lietotiem imūn-

supresantiem NMO ārstēšanā. AZA ir tiopurīns, un tā imūnsupresējošais efekts izpaužas kā

endogēno purīnu, kas ir DNS, RNS un atsevišķu enzīmu sastāvā, antagonistam

(Sahasranaman, Howard et al. 2008). AZA tiek metabolizēts ar tiopurīna metiltransferāzes

(TPMT) palīdzību, tādējādi pacientiem, kuriem ir iedzimts TPMT deficīts vai samazināta tās

aktivitāte (apmēram 11% populācijas), ir paaugstināts AZA toksicitātes risks, t.sk.

mielotoksicitātes. AZA sākotnējā deva NMO gadījumos parasti ir 25 mg p/o dienā, vairāku

118

nedēļu laikā pakāpeniski paaugstinot līdz 2,5−3mg/kg/dienā. Nereti to uzsāk vienlaicīgi ar

prednizolonu 0,5−1mg/kg/dienā, kas, sasniedzot AZA terapeitisko devu, tiek lēnām

samazināts līdz minimālai devai (galvenokārt 6 mēnešu laikā) (Palace, Leite et al. 2012,

Jacob, McKeon et al. 2013). Neskatoties uz terapeitisko efektivitāti, AZA lietošanu nereti

pārtrauc izteiktās nepanesamības vai turpmāko recidīvu dēļ. AZA efektivitāte bieži

recidivējoša un/vai klīniski smagi noritoša NMO/NMOS ārstēšanā, kā arī tā pārtraukšanas

riski un pielietojums ilgtermiņā pacientiem ar NMO/NMOS nav iepriekš pētīti.

Šis ir līdz šim plašākais pētījums par AQP4-IgG pozitīvu NMO slimnieku ārstēšanu,

savukārt pirmais ziņojums par AZA efektivitāti slimniekiem ar bieži recidivējošu NMO.

Pētījumā, lai izvairītos no iespējamām diagnostikas kļūdām, iekļauti tikai AQP4-IgG pozitīvi

gadījumi. Pētījuma slimnieki AZA terapiju uzsāka mediāni 2 gadus pēc saslimšanas sākuma

un 3 slimības paasinājumiem.

Pētījuma rezultāti parādīja, ka 89% no visiem slimniekiem novēroja paasinājumu

skaita samazinājumu (mediānais RSG samazinājums no 1,6 līdz 0,1), kas ir līdzīgi kā

iepriekšējos ziņojumos par AZA efektivitāti NMO slimniekiem (Costanzi et al − 76%,

Bichuetti et al − 70%, Mandler − 100%), skat. 5.1. tabulu un 5.1. attēlu.

5.1. tabula

Azatioprīna lietošana NMO ārstēšanā, publicēto pētījumu kopsavilkums

Publikā-cijas

autors, gads

Pētī-juma

dizains

Kopējais pacientu skaits (% AQP4-

IgG pozitīvi)

Mediā-nais*

novēro-šanas

ilgums (mēneši)

Mediānā deva,

mg/dienā

Mediā-nais* RSG

visiem pacientiem

Pacien-ti klī-niskā remi-

sijā, %

EDSS stabilizā-cija vai uzlabo-šanās (%)

AZA pārtraukšana (%)

Pacien-tu

skaits Iemesls

Elsone, 2013 (esošais pētījums)

Retro-spek-tīvs

103 (100)

18 125 Samazinā-jums no 1,6 uz 0,1a

61 78 46 62 blaknes, 21 ex letalis, 15 paasi-nājums, 2 grūtniecība

(Costanzi, Matiello et al. 2011)

Retro-spek-tīvs

70 (64c)

22 Nav zināms, 48 pacienti saņēma >2,0 mg/kg un 22 <2,0 mg/kg

Samazinā-jums no 2,18 uz 0,64b

34 31 54 58 blaknes, 34 paasi-nājumi, 8 limfoma

(Bichuetti, Lobato de Oliveira et al. 2010)

Retro-spek-tīvs

29 (nav zināms)

28* 125* Samazinā-jums no 2,1 uz 0,6*

55 69 Nav zināms

119

Publikā-cijas

autors, gads

Pētī-juma

dizains

Kopējais pacientu skaits (% AQP4-

IgG pozitīvi)

Mediā-nais*

novēro-šanas

ilgums (mēneši)

Mediānā deva,

mg/dienā

Mediā-nais* RSG

visiem pacientiem

Pacien-ti klī-niskā remi-

sijā, %

EDSS stabilizā-cija vai uzlabo-šanās (%)

AZA pārtraukšana (%)

Pacien- tu skaits Iemesls

(Sahraian, Moinfar et al. 2010)

Retro-spek-tīvs

28 (31) 18,82* 200 Samazinā-jums no 0,99 uz 0,4

57 Nav zināms

Nav zināms

(McKeon, Lennon et al. 2008)

Retro-spek-tīvs

10 (nav zināms)

42 Nav zināms

Nav zināms

50 Nav zināms

Nav zināms

(Mandler, Ahmed et al. 1998)

Retro-spek-tīvs

7 (nav zināms)

18 75-100 Nav zināms

100 100 Nav zināms

AZA – azatioprīns, EDSS – izvērsta invaliditātes statusa skala * daži autori ziņo par vidējiem (mean) nevis mediāniem rādītājiem a novēroti vismaz 6 mēnešus b novēroti vismaz 12 mēnešus c 64 no 99 bija AQP4-IgG pozitīvi, tikai 70 no visiem iekļauti analīzē

5.1. attēls. Azatioprīna efektivitātes kopsavilkums

Šajā attēlā atspoguļoti pētījumu rezultāti par azatioprīna efektivitāti NMO/NMOS slimnieku ārstēšanā. Tajā norādīts gada recidīvu skaits (RSG) pirms un pēc ārstēšanas ar azatioprīnu un katra pētījuma kopējais iekļauto

pacientu skaits. Iekavās norādīts pacientu novērošanas ilgums (mēneši).

ANMO: NMO ar izteiktāku slimības aktivitāti *Atsevišķi autori norādījuši vidējos ne mediānos lielumus.

¹minimālais novērošanas ilgums 12 mēneši; 2minimālais novērošanas ilgums 6 mēneši

Nozīmīgs recidīvu skaita samazinājums vērojams arī 86% ANMO gadījumos

(mediānais RSG samazinājums no 3,8 līdz 0,21). Pilnīgu klīnisku remisiju novēroja 61% no

visiem pētījumā iekļautiem pacientiem un 44% pacientu ar ANMO, savukārt, neiroloģisko

funkciju uzlabojumu vai stabilizāciju – 78% no visiem pacientiem. Analizējot tikai pacientus

ar novērošanas periodu ilgāku par 6 mēnešiem (izslēdzot tos, kas AZA uzsākuši salīdzinoši

120

nesen vai pārtraukuši agrīni), pacientu skaits, kam novēroja pilnīgu klīnisku remisiju,

samazinājās līdz 49%. Vienlaicīgi rezultāti norāda uz AZA efektivitātes proporcionālu

samazinājumu slimniekiem ar pirms ārstēšanas periodā paaugstinātu slimības aktivitāti un

garāku novērošanas periodu. Svarīgi ir atzīmēt, ka, neskatoties uz nozīmīgu RSG sama-

zinājumu un to, ka vairumam slimnieku novēroja slimības remisiju, šis pētījums viennozīmīgi

demonstrē, ka AZA pacientiem ar ANMO ir salīdzinoši mazāk efektīvs kā pacientiem ar

zemāku slimības aktivitāti.

Interesants ir fakts, ka gandrīz trešdaļai (12/40 jeb 30% kopējā grupā un 7/20 jeb 35%

ANMO) recidivējošo slimnieku jauns paasinājums attīstījās pirmo 3‒4 mēnešu laikā, kas,

iespējams, saistīts ar lēnu medikamenta titrēšanu, tādējādi paildzinot nepieciešamo laiku

pilnīgas efektivitātes sasniegšanai. Lai gan, jāpiebilst, ka slimniekiem ar ANMO laiks līdz

nākamajam paasinājumam bija īsāks (24 salīdzinot ar 52 mēnešiem). Iespējams to daļēji

ietekmēja zemāka medikamenta deva pacientiem ar ANMO. Būtiski ir atzīmēt, ka terapiju pēc

pirmā recidīva pārtrauca tikai vienam no slimniekiem ar ANMO un 12 no 19 gadījumos

novēroja atkārtotus klīniskus recidīvus. Mediānais laiks līdz otrajam paasinājumam (176

mēneši attiecībā pret 84 mēnešiem) arī bija garāks pacientiem ar zemāku slimības aktivitāti

pirms ārstēšanas etapā.

Jāatzīmē, ka nozīmīgam slimnieku skaitam AZA lietošanas laikā reģistrēta vismaz

viena medikamenta blakne, kuru dēļ ārstēšanu pārtrauca 47% (29/62) slimnieku. AZA

blakusefekti izrādījās arī biežākais medikamenta pārtraukšanas iemesls – 62% (n = 29/47),

salīdzinot ar 15% (7/47) paasinājumu, 2% (1/47) grūtniecības un 2% (1/47) neprecizētu

iemeslu dēļ. Vēl 9 gadījumos medikaments pārtraukts, iestājoties exitus letalis, kas bija

saistīts drīzāk ar slimības terminālu stāvokli kā medikamenta lietošanu (visos gadījumos bija

vērojama nozīmīga invaliditāte jau pirms medikamenta uzsākšanas). Interesants ir fakts, ka

blakņu dēļ ārstēšanu pārtrauca arī 38% (24/63) pacientu, kam vēroja klīnisku remisiju. Blakņu

dēļ pārtraukušo slimnieku skaits (58%) bija līdzīgs arī citos ziņojumos par NMO, tomēr

procentuāli augstāks nekā citu slimību gadījumos (salīdzinoši līdz 22%) (Pinto, Chebli et al.

2009, Prefontaine, Macdonald et al. 2010, Costanzi, Matiello et al. 2011, Timmer, McDonald

et al. 2012, Chaparro, Ordas et al. 2013, Oglesby, Shaul et al. 2013) .

Viens no būtiskākiem blakus efektiem, kuru dēļ tika pārtraukts AZA (trešdaļa

gadījumu) bija hematoloģiski traucējumi (limfopēnija, neitropēnija vai pancitopēnija).

Mērķtiecīgu limfopēniju un makrocitozi ar saglabātu neitrofīlo skaitu nereti izmanto kā

marķieri medikamenta efektivitātes izvērtēšanai, tādēļ medikamenta pastāvīgu pārtraukšanu

daudzos gadījumos var novērst ar devas īslaicīgu korekciju. Līdzīgi ir ar aknu enzīmu

paaugstinājumu, kas nereti ir tikai pārejošs un izzūd, īslaicīgi samazinot vai pārtraucot

121

medikamenta lietošanu. Medikamenta pārtraukšana vai turpināšana šādos apstākļos nereti

saistīta ar klīnicista pieredzi medikamenta lietošanā.

Tomēr ir neiespējami noteikt un nodalīt, vai blaknes bija saistītas vienīgi ar AZA

lietošanu. Visi pētījuma slimnieki blakus terapijā saņēma arī citus medikamentus, piemēram,

steroīdus, pretsāpju, urīnpūšla disfunkcijas, spazmu u.c. simptomu korekcijai. No visiem

blakus efektiem, kas pētījumā tika atklāti, visticamāk ar AZA lietošanu saistāmi

hematoloģiskie un gastrointestinālie traucējumi. Hematoloģisku izmaiņu dēļ AZA pārtrauca

8% (8/103) un gastrointestinālu traucējumu dēļ − 18% (18/103) pētījuma slimnieku. Rezultāti

ir līdzīgi kā citā ziņojumā ar nākamo lielāko NMO/NMOS pacientu skaitu, kas bija ārstēti ar

AZA: 9% (6/70) un vismaz 14% (10/70) (Costanzi, Matiello et al. 2011). Lielākos

randomizēti kontrolētos pētījumos, kur AZA saņēma citu saslimšanu terapijā, hematoloģiskas

blaknes bija konstatētas 6-50%, bet gastrointestinālas – 3 līdz 21% pacientu, savukārt,

infekcijas ārstēšanas laikā attīstījas 42% gadījumu (Chaparro, Ordas et al. 2013).

Pētījuma rezultāti apstiprina, ka AZA kopā ar zemas devas prednizolonu ir efektīvs

būtiskam NMO/NMOS slimnieku skaitam. Salīdzinot ar pārējiem nelicenzētiem

medikamentiem, ko izmanto NMO/NMOS ārstēšanā, AZA lietošanas izmaksas ir zemas

(salīdzināšanai ekulizumaba izmaksas mērāmas pāris simptos tūkstošu eiro). Jāpiekrīt gan

apgalvojumam, ka pie tādām slimībām kā NMO, kas neārstētos gadījumos rada izteiktu

neatgriezenisku invaliditāti, ārstēšanas izmaksas nedrīkst būt vadošais noteicējs medikamenta

izvēlē. Vienlaicīgi jāatzīst, ka šobrīd NMO ilgtermiņa ārstēšanai vēl nav pieejami

medikamenti ar 100% efektivitāti un bez nopietnu blakņu riska, tādējādi atsverot visas

ārstēšanas izmaksas. Kamēr šāda terapija nav iespējama, AZA atvēlētā vieta kā pirmās līnijas

medikamentam NMO slimniekiem ar mazāk izteiktu slimības aktivitāti, to nomainot uz

izmaksu ziņā dārgāku medikamentu tikai turpmāka slimības recidīva gadījumā, šķiet

adekvāta. To pašu gan nevar teikt par slimniekiem ar ANMO, kad jau ārstēšanas sākumā būtu

svarīgi izvēlēties medikamentu ar potenciaļi augstāko efektivitāti.

Jāatzīmē, ka arī šī pētījuma rezultātu interpretēšanu ietekmē vairāki faktori. Viens no

tiem ir pētījuma retrospektīvs dizains. Pastāv arī iespējamība, ka mazāk izteiktas blaknes

nebija dokumentētas. Vienlaicīgi, nebija zināms katra individuālā pacienta ķermeņa svars

ārstēšanas periodā, tādēļ AZA devu atbilstoši ķermeņa masai nebija iespējams aprēķināt.

Pētījumā nebija zināmas arī precīzas medikamentu devas un MCV (vidējais eritrocītu tilpums)

recidīvu laikā, ko nereti izmanto kā biomarķieri AZA efektivitātes izvērtēšanā (Costanzi,

Matiello et al. 2011). Nebija zināms arī augstas devas kortikosteroīdu lietošanas ilgums

pacientiem, kam attīstījās jauni paasinājumi. Citi ierobežojošie faktori: gadījumu sērija nav

pilnīga gadījumu uzskaite, pacientu atlase rada selekcijas novirzi, nejaušas sakritības iespēja,

122

nav pielīdzinātas salīdzinošās kontroles grupas, kā kontroles grupa izmantota vēsturiskā grupa

jeb literatūras dati, kas, iespējams, ir atšķirīga.

5.3. Latvijas multiplās sklerozes reģistrā ievadāmo datu analīze

Latvijā līdz pat 2012. gadam bija izveidojusies situācija, kad nacionālā mērogā

darbojās tikai viens specializēts MS centrs (lokalizēts LJMC), kur nodrošināt mērķtiecīgu ar

MS un citām DS slimojošo aprūpi. Tādējādi visus šos slimniekus diagnozes apstiprināšanai un

ārstēšanas plāna izveidei bija plānots nosūtīt uz LJMC. Arī pacientus, kam diagnosticēta

aizdomu vai apstiprināta MS kādā no universitātes slimnīcām (P.Stradiņa klīniskā

universitātes slimnīca un Rīgas Austrumu klīniskā universitātes slimnīca, klīnika ‘Gaiļezers’)

turpmākai diagnostikai un ārstēšanai sākotnēji nosūtīja uz LJMC.

LJMC, diagnostisko neskaidrību (t.sk. atipisko variantu un NMO) gadījumos un,

izlemjot jautājumu par specifisku imūnmodulējošu ārstēšanu, slimniekus izvērtēja MS speciā-

listu konsīlijs, kura sastāvā bija neirologi, neiroimunologs, neiroradiologi, neirooftalmologs.

Līdz 2009. gada decembrim Latvijas MS reģistrā bija iekļauti vairāk nekā 1600

gadījumi ar apstiprinātu MS diagnozi (A grupa) un vismaz vēl tikpat ar aizdomu MS diagnozi

vai citu neprecizētu DS (B grupa).

Ir zināms, ka NMO gadījumi nereti tiek sākotnēji kļūdaini diagnosticēti kā MS. Ja

pieņem, ka katrs 40‒100 MS slimnieks ir neatpazīts NMO, tad Latvijā kopumā būtu jābūt

reģistrētiem vismaz 40-160 slimniekiem ar apstiprinātu NMO diagnozi (Wingerchuk, Lennon

et al. 2006, Asgari, Lillevang et al. 2011). Vadoties pēc literatūras datiem par NMO

prevalenci, kas svārstās no 0,32 līdz 4,40 gadījumiem uz 100 tūkstošiem iedzīvotāju (skat.

2.3. tabulu 30. lpp), minimālais Latvijā sagaidāmais NMO gadījumu skaits (pēc statistikas

pārvaldes datiem kopējais reģistrētais iedzīvotāju skaits 2014. gada sākumā bija 2001500)

ir 6 līdz 88.

Interesants ir fakts, ka, lai gan slimniekus uz MS centru LJMC nosūtīja no visas

Latvijas, laika periodā no 2003. gada septembra līdz 2009. gada decembrim ieskaitot, NMO

diagnoze netika apstiprināta nevienam slimniekam, bet diviem tika izteiktas aizdomas par

NMO. Iespējams, tas izskaidrojams ar nepietiekamu slimības atpazīstamību, kā arī to, ka

Latvijā uz vietas specifisku antivielu (AQP4-IgG jeb NMO-IgG) noteikšana šajā periodā

nebija pieejama, bet analīžu veikšana ārpus valsts robežām bija izpildāma vienīgi kā maksas

pakalpojums.

Starptautiskā praksē ir vispārpieņemts, ka MS speciālistiem jāorientējas un jāspēj

atšķirt un piedāvāt adekvātu ārstēšanu ne tikai slimniekiem ar MS, bet arī citām centrālās

123

nervu sistēmas DS. Ņemot vērā DS un to aprūpes specifiskumu, tajā skaitā nereti augstās

ārstēšanas izmaksas, Latvijas MS reģistrā ievadītai informācijai būtu jāspēj kalpot arī par

informācijas avotu nepārtrauktas un pilnvērtīgas šo slimnieku aprūpes nodrošināšanai, t.sk.

ārstēšanas efektivitātes, slimības norises un invaliditātes monitorēšanai, dažādu MS subtipu

un citu centrālās nervu sistēmas DS (t.sk. NMO) identificēšanai.

Latvijas MS pacienta apsekošanas karte aptver lielu daļu biežāk starptautiskā praksē

lietotos moduļus un datus, kas nepieciešami MS prevalences un incidences aprēķiniem.

Iespējams pievienot arī datus par B (aizdomu MS) un C (apstiprināta cita slimība, kas

izskaidro simptomus) grupu pacientiem t.sk. klīniski izolētu sindromu, aizdomu MS, NMO

u.c. demielinizējošām slimībām, līdzīgi kā tas ir, piemēram, Dānijas, Zviedrijas, Itālijas,

Lionas (EDMUS) u.c. MS reģistros vai datu bāzēs. Tomēr Latvijas MS reģistrā mērķtiecīgi

dati tiek ievadīti tikai par pacientiem ar apstiprinātu MS diagnozi.

Vairākās valstīs, tādās kā Dānija, Francija, Koreja, Indija u.c., kur MS vai aizdomu

MS slimnieku datus ievada DS/MS reģistrā, pēc dažādām klīniskām un radioloģiskām

pazīmēm izdevies retrospektīvi atlasīt pacientus ar iespējamu NMO diagnozi un nosūtīt

laboratoriskai izmeklēšanai un diagnozes precizēšanai (Cossburn, Tackley et al. 2012, Pandit,

Mustafa et al. 2013, Viswanathan, Arip et al. 2014).

Kā viena no raksturīgām pazīmēm NMO slimniekiem ir longitudināls (vairāk nekā 3

vertebrālo segmentu garumā) spināls perēklis un negatīvas oligoklonālās ķēdes, savukārt, MS

gadījumā muguras smadzeņu perēkļi tipiski nepārsniedz viena segmenta garumu, bet

oligoklonālās ķēdes ir pozitīvas.

Jāatzīmē, ka Latvijas MS pacienta kartē dati par veiktiem izmeklējumiem ir ļoti

virspusīgi. Piemēram, tiek pieminēts tikai MR izmeklējuma datums, bet pilnībā neatspoguļo

izmeklējumu rezultātus un neparedz iekļaut datus par likvora izmeklējumiem, t.sk.

oligoklonālām ķēdēm. Tas automātiski izslēdz iespēju pārskatīt un kontrolēt reģistrēto MS

gadījumu atbilstību slimības diagnostiskiem kritērijiem, kā arī iespēju retrospektīvi atklāt citu

slimību, t.sk. NMO.

Ņemot vērā, ka Latvijas veselības aprūpe un tās izmaksas būtiski atšķiras no citu, īpaši

attīstītāko valstu prakses un iespējām, socioekonomisko datu iekļaušana varētu sniegt

informatīvu lomu turpmāko finanšu resursu plānošanai.

Datus reģistram nodrošina tikai specializēto MS centru ārstniecības personas, bet to

iepriekšēja apmācība praksē ir ļoti ierobežota. Arī datu pārskatīšana par atbilstību prasībām,

starptautiskiem kritērijiem, definīcijām utt. pēc to apkopošanas anketā vai ievades reģistrā

netiek veikta, tādējādi ievadāmo datu kļūdas varbūtība ir paaugstināta.

124

Cik zināms, tad citos reģistros, piemēram, EDMUS vai Kataloniešu, ir iestrādātas

formulas, kas automatizēti pārbauda datu kvalitāti, t.sk. to atbilstību diagnostiskiem

kritērijiem, EDSS novērtējumu u.c. Daudzās valstīs datu kvalitāti kontrolē arī neliels skaits

kvalificētu „MS neirologu”, t.sk. apjoma ziņā lielākā un vecākā jeb Dānijas MS reģistra datus.

Atgriežoties pie Latvijas MS pacienta kartes un tātad reģistrā iekļaujamās

informācijas, novērojamas arī daudzas būtiskas neprecizitātes neiroloģiskās izvērtēšanas

(neiroloģiskās anamnēzes, objektīvā atradne un izmeklējumi, kas to apstiprina), diagnostikas

un ārstēšanas sadaļās. Turpmāk uzskaitītas un analizētas tikai būtiskākās nepilnības, pamatā

balstoties uz lietojuma vienkāršotību un starptautisko pieredzi.

Attiecībā uz invaliditāti, norādot tās konstatēšanas gadu ne tikai esamības vai

neesamības faktu, rastos iespēja aprēķināt vidējo laiku līdz būtiskam funkciju zudumam

konkrētajā populācijā.

Pie NMO slimnieku būtiskākajām raksturojošajām pazīmēm jāatzīmē: redzes nerva

neirīts ar vienpusēju vai abpusēju izteiktu redzes zudumu un mielīts ar izteiktiem kustību,

jušanas un mazā iegurņa orgānu darbības traucējumiem. Tos nereti pavada vemšana, slikta

dūša, ilgstoša žagošanās, nieze, sāpes vai toniskas spazmas. MS anamnēzes sadaļa šajā kartē

ir detalizēta, tai pašā laikā šķiet nepārdomāta, respektīvi, iekļaujot tikai daļu, pēc nezināmiem

kritērijiem atlasītus, varbūtējos MS simptomus, vienlaikus nepieminot daudzus raksturīgākos,

arī nenorādot to smaguma pakāpi. Lai identificētu NMO un citas DS (nereti tiek sākotnēji

kļūdaini diagnosticēti kā MS), šajā modulī būtu nepieciešamas būtiskas izmaiņas. Tajā skaitā,

lai atvieglotu klīnicistu un datu operatoru darbu, simptomus iespējams klasificēt, piemēram,

piramidāls bojājums, virspusējās jušanas traucējumi, dziļās jušanas traucējumi, parestēzijas,

sāpes, urīnpūšļa darbības traucējumi un tamlīdzīgi, paredzot iespēju atzīmēt atipiskus vai retus

simptomus, un norādīt to izteiktības pakāpi (viegls, mērens, izteikts) atbilstoši EDSS

funkcionālo skalu izvērtējumam. Šāds risinājums sniegtu iespēju automatizēti aprēķināt EDSS

vērtību. Pēc līdzīga principa darbojas arī daudzi starptautiskie reģistri, piemēram, EDMUS,

Imed.

Būtiski minēt gadus ne tikai pirmajam un otrajam recidīvam, kā tas ir pašreizējā kartē,

bet arī turpmākajiem, lai spētu aprēķināt recidīvu biežumu, aprūpes efektivitāti utt., izvēlēties

turpmāko ārstēšanas metodi.

Lai spriestu par servisa pieejamību, svarīgi kartē norādīt, kad slimnieks pirmo reizi

nokļuvis MS centrā, kā arī datumu un ārstniecības iestādi, kurā noteikta diagnoze. Lai

izvērtētu vidējos slimības norises rādītājus, prognozi populācijā, svarīgi noteikt datumu, kad

mainās slimības forma un norise, piemēram KIS pāreja par RRMS un SPMS. Esošajās kartēs

125

netiek norādīti arī tādi slimības subtipi kā optikospināla, maligna MS u.c., kam starptautiskā

praksē pievērsta strauji pieaugoša uzmanība.

Analizējot moduli par neiroloģisko traucējumu dinamiku, svarīgi atzīmēt, ka esošā

kartes variantā paredzēts tikai fiksēt datumu (gadu), kad radušies kustību traucējumi. Tomēr,

tā kā tas ir viens no svarīgākajiem iemesliem invaliditātei, svarīgi minēt arī ambulatoro

funkciju, īpaši norādot katras zuduma pakāpes (pārvietojas ar vienpusēju vai abpusēju

atbalstu, sēdkrēslā, gulošs u.tml.) konstatēšanas laiku. Svarīgi norādīt EDSS pakāpi dinamikā,

piemēram, diagnozes noteikšanas brīdī, kartes aizpildīšanas brīdī, uzsākot specifisku

ārstēšanu, pēdējā apmeklējuma laikā utt., tādējādi būtiski paaugstinot datu vērtību, liet-

derīgumu un pielietojumu klīniskā praksē, t.sk., lai novērtētu slimības aktivitātes tendences,

izvēlētos turpmāko ārstēšanu.

Klīniskā praksē pilnam un detalizētam EDSS izvērtējumam nav nozīmes un tas būtiski

apgrūtina pašreizējās kartes aizpildīšanu; ir pietiekami, ja tiek uzskaitīts katras funkcionālās

sistēmas kopējais vērtējums.

Specifisku ārstēšanu MS slimniekiem Latvijā nozīmē MS neirologi vai MS speciālistu

konsīlijs. Datu aktualizēšana reģistrā vai pārējo MS centru centralizēta informēšana šajos

gadījumos nenotiek. Preventīvi, lai savlaicīgi novērstu neatgriezeniskas neadekvātas

ārstēšanas (dubultārstēšanas, blaknes utt.) sekas, svarīgi kartēs un reģistrā iekļaut un regulāri

aktualizēt informāciju par saņemto specifisko ārstēšanu un tās laika posmu, kā arī atzīmēt,

kurš MS centrs šo specifisko ārstēšanu nozīmējis vai pārtraucis, lai jautājumu gadījumā

zinātu, ar ko kontaktēt.

Valstiski nav stingri atrunāts, kādā veidā notiks jaunu gadījumu un informācijas

maiņas identificēšana un paziņošana, kā arī nav skaidras informācijas par datu regulāras

atjaunošanas kontroli. Tas paaugstina risku, ka nozīmīgs slimnieku skaits netiek reģistrēts.

Fizisko personu datu aizsardzības likums paredz, ka personu datiem jābūt drošībā,

neizmantojot tos bez viņu pašu brīvas gribas jeb piekrišanas.

Iegūstot datus ikdienas medicīnas vajadzībām, kā tas visbiežāk ir arī saistībā ar

informācijas ieguvi MS pacientiem, vairumā gadījumu pacientu datu iegūšana notiek bez

iepriekš skaidri definēta mērķa medicīniskos datus nākotnē izmantot zinātniskiem

pētījumiem. Tādēļ nākas saskarties ar to, ka pacienti nav informēti par to sniegtās

informācijas iespējamu izmantošanu pētījumos, nav devuši tam rakstisku piekrišanu.

Latvijas MS reģistrā informācija apkopota par vairākiem gadu desmitiem, vairāk nekā

1600 pacientu. Sakontaktēt visus pacientus un iegūt to piekrišanas datu turpmākai

izmantošanai būtu sarežģīti vai pat neiespējami.

126

Izmantojot šādus iepriekš zinātniskiem nolūkiem neparedzētus reģistrētus pacientu

datus, jāsaskaras ar dažādiem ētiskiem aspektiem. Viens no tiem, vai datus, kas iegūti

ikdienas medicīnas vajadzībām, ieskaitot bioloģiskos paraugus, ir ētiski vēlāk izmantot

citiem, iepriekš neparedzētiem, mērķiem tādiem kā zinātniskie pētījumi (Regidor 2004).

Daudzās valstīs pacientu reģistri un datu bāzes gan fiziskā, gan elektroniskā formā ar

daudzu gadu desmitu laikā uzkrātu liela apjoma informāciju ir veidotas un veiksmīgi

funkcionē ar iespēju iegūto informāciju izmantot pētījumiem.

Teorētiski riski, izmantojot iepriekš iegūtu informāciju – noglabātus un „fiksētus”

pacientu medicīniskos datus salīdzinājumā ar zāļu pētījumiem vai jaunu pētāmo instrumentālu

izmeklēšanas metožu ieviešanu, nav augsti jeb ir nenozīmīgi un maz ticami, ja vien ievēro

konfidencialitāti, personu privātumu. Salīdzinoši ļoti zemi riski ir pētījumos ar anonimizētiem

neidentificējamiem pacientu datiem, par risku uzskatot iespējamu kaitējumu jeb nevēlamu

gala rezultātu; šādu iespēju ir būtiski paredzēt jau reģistra izstrādes procesā. Daudzās valstīs

pētījumu veikšanai, izmantojot medicīniskos datus, pastāv atvieglojumi. Pacientu datu

izmantošana zema riska medicīniskiem pētījumiem ar identificējamu pacientu informāciju bez

piekrišanas tiek atļautas, ja metodes konfidencialitātes nodrošināšanai ir skaidri norādītas,

nodrošinot identificējamās informācijas agrīnu iznīcināšanu (Kass, Natowicz et al. 2003).

Savukārt, atsevišķās valstīs, tādās kā Lielbritānija, datiem pirms to izmantošanas

medicīniskiem pētījumiem, jābūt anonimizētiem (UK Guidelines ).

Lai samazinātu identificēšanas iespēju, daudzās valstīs piekopj praksi nereģistrēt

personu identificējamu informāciju (personas vārdu, adresi) datu bāzēs vai reģistros, bet tā

vietā piešķirot unikālu zinātnisko kodu. Pēc šī koda, kura atšifrējums nav pieejams pētnieku

grupai vai citām neparedzētām personām, nepieciešamības gadījumā būtu iespējams pacientu

perspektīvā identificēt. Tas nodrošina konfidencionalitāti, vienlaikus saglabājot iespēju

pievienot jaunu informāciju.

Reģistru dati nereti tiek izmantoti arī ikdienas vajadzībām, un tie var saturēt personu

identificējošu informāciju. Nereti, pielietojot vienkāršas metodes, ir iespējams zinātnieku

grupai nodot tālāk pētīšanai jau anonimizētus datus. Daudzās valstīs, ja riski ir pielīdzināti

nullei, piemēram, izmantojot anonimizētus datus no pacientu reģistriem vai datu bāzēm ar

lielu indivīdu grupu, veikt pētījumus ar medicīnisko dokumentāciju var arī bez personas

piekrišanas. Tādos gadījumos, ja vien dati nav iegūti reģionā ar ļoti niecīgu iedzīvotāju skaitu,

kur viens otru spēj atpazīt vien norādot personas vecumu, dzimumu vai dzimšanas datumu,

identificēt konkrēto indivīdu praktiski nav iespējams. No tā izriet, ka, gadījumos, ja nav

iespējams iegūt pacientu piekrišanas, bet pētījuma mērķis ir sniegt būtisku ieguldījumu

127

sabiedrības interesēs un risks ir minimāls, ētikas komitejas kompetencē ir sniegt vai noraidīt

atļauju šādu pētījumu veikšanai.

Pēc atsevišķu autoru domām pacientu vēlēšanās piedalīties medicīniskos pētījumos

pieaug, ja datu bāzē iekļaujamo informāciju paredzēts anonimizēt. Anonimitātes nodrošinā-

šanai būtiski veikt dažādus preventīvus pasākumus, piemēram, jau reģistru veidošanas stadijā

pacientu identificējošu informāciju aizstājot ar zinātniskiem kodiem, kuri būtu pieejami tikai

atsevišķai indivīdu grupai, kas izgājuši iepriekšēju kontroli (nav bijuši iepriekš krimināli

sodīti utt.) (Kass, Natowicz et al. 2003, Robling, Hood et al. 2004, Miller 2008).

Izmantojot identificējamus datus, risku ievērojami var samazināt, samazinot personu

skaitu, kuriem ir piekļuve datiem pirms to anonimizēšanas, līdz minimumam. Tiek uzskatīts,

ka, ja šo personu skaits ir minimāls, risks ir niecīgs. Līdzīgu praksi ievēro Latvijas MS

reģistra gadījumā.

Fizisko personu datu aizsardzības likums arī nodrošina personai tiesības atļaut vai

aizliegt izmantot datus pētījumu vajadzībām, kā arī pieprasīt tos izdzēst no jebkādiem

reģistriem. Tas liek šķietami noticēt, ka dati un to pārvaldības kontrole joprojām pieder

personai. Tā kā dati fiziski atrodas ārstniecības iestādes pārziņā, tad, neskatoties uz to, ka

zinātnieku grupa no citas institūcijas ir ieguvusi ētikas atļauju un pacientu piekrišanu datu

izmantošanai pētījumā, tās piekļuve šai informācijai varētu būt apgrūtināta. Tas, savukārt,

ierobežo personas tiesības pārvaldībā par saviem datiem un to nodošanu pētnieku grupai.

Latvijas likumdošanā šādas situācijas nav atrunātas.

Likums paredz personas datu apstrādi tikai, ja likumā nav noteikts citādi un ja ir

vismaz viens no šādiem nosacījumiem:

1) ir datu subjekta piekrišana;

2) datu apstrāde izriet no datu subjekta līgumsaistībām vai, ievērojot datu subjekta

lūgumu, datu apstrāde nepieciešama, lai noslēgtu attiecīgu līgumu;

3) datu apstrāde nepieciešama pārzinim likumā noteikto pienākumu veikšanai;

4) datu apstrāde nepieciešama, lai aizsargātu datu subjekta vitāli svarīgas intereses,

tajā skaitā dzīvību un veselību;

5) datu apstrāde nepieciešama, lai nodrošinātu sabiedrības interešu ievērošanu vai

realizētu publiskās varas uzdevumus, kuru veikšanai personas dati ir nodoti pārzinim vai

pārraidīti trešajai personai;

6) datu apstrāde ir nepieciešama, lai, ievērojot datu subjekta pamattiesības un brīvības,

realizētu pārziņa vai tās trešās personas likumiskās intereses, kurai personas dati atklāti

(Fizisko personu datu aizsardzības likums, 2000).

128

Dažādas tiesiskās normas un ētiskie regulējumi paredz indivīda informēšanu par

iespējamu viņa datu izmantošanu apstrādei, pētījumiem. Taču Pacientu tiesību aizsardzības

likums paredz neinformēt subjektu par datu apstrādi, ja to veic zinātniskiem, vēsturiskiem un

statistiskiem pētījumiem vai nacionālā dokumentārā mantojuma veidošanai, vai arī datu

subjektu informēšana prasa nesamērīgas pūles un ir neiespējama.

Šim pētījumam ir savi ierobežojošie faktori: pētījuma analīzei nebija pieejams pats

reģistrs, bet tikai MS pacienta karte, pēc kuras dati ievadāmi, tādēļ iespējams, ka kartē minētie

dati ir ar mazāku apjomu un precīzi neatbilst reģistrā potenciāli ievadāmo datu apjomam.

Vienlaicīgi, literatūras dati par citu valstu DS/MS reģistriem ir ierobežota, kas ierobežo datu

salīdzināšanas iespējas. Citu medicīnisko resursu, tādu kā stacionāro vai ambulatoro karšu

ieraksti šajā pētījumā netika veikti.

129

6. SECINĀJUMI

1. Salīdzinot gada mēnešus, paasinājumu aktivitāte NMO/NMOS, pretēji MS, bija

nedaudz zemāka jūnija, bet paaugstināta – oktobra un novembra mēnešos, taču, lai

pārliecinoši izteiktos par NMO/NMOS paasinājumu sezonālu raksturu, ir nepieciešami

plašāki, prospektīvi pētījumi.

2. Nozīmīgai pacientu daļai (18%) novēro progresējošu saslimšanas sākumu, respektīvi –

simptomu kulmināciju pirmā paasinājuma laikā sasniedzot pakāpeniski 4 un vairāk

nedēļu laikā. Šāds saslimšanas sākums AQP4-IgG negatīviem pacientiem ir novē-

rojams biežāk nekā AQP4-IgG pozitīviem pacientiem. Savukārt, sekundāri progresīva

norise NMO/NMOS nav raksturīga (novēro tikai līdz 4% gadījumu).

3. Neiropātiskā nieze ir bieža un raksturojoša NMO klīniskā pazīme, kuru novēro vismaz

trešdaļai NMO/NMOS slimnieku ar transversālu mielītu, bet ceturtdaļai slimnieku tā

var izpausties kā pirmais paasinājuma simptoms. Toniskas spazmas ir biežs (līdz pat

55%) un raksturojošs NMO/NMOS simptoms pacientiem ar transversālu mielītu, un to

galvenokārt novēro atveseļošanās fāzē. Tikai nelielai daļai (4,5%) TS izpaužas kā

mielīta pirmā izpausme.

4. Pretēji iepriekš uzskatītajam, NMO/NMOS pacientiem ar pozitīvām MOG-IgG

antivielām var novērot ne tikai monofāzisku, bet arī recidivējošu norisi, savukārt,

neiroloģisko funkciju deficīts var būt ar dažādu izteiktības pakāpi.

5. Intravenozi imūnglobulīni ir efektīvi agrīnā NMO/NMOS paasinājumu terapijā

gandrīz pusei slimnieku.

6. Azatioprīns ir efektīvs medikaments NMO/NMOS recidīvu preventīvai ārstēšanai,

samazinot vidējo gada paasinājumu skaitu līdz pat 89% slimnieku un nodrošinot

pilnīgu klīnisku remisiju līdz pat 61%, tomēr tā efektivitāte slimniekiem ar izteiktāku

slimības aktivitāti (biežiem recidīviem) ir ievērojami zemāka.

7. Latvijas MS reģistrā iekļaujamo datu kvalitāte un kvantitāte nav pietiekama, lai

retrospektīvi atklātu NMO/NMOS gadījumus.

130

7. REKOMENDĀCIJAS 7.1. Klīniski praktiskās rekomendācijas optiskā neiromielīta diagnostikas un

ārstēšanas uzlabošanai

1. Visos gadījumos ar raksturīgu klīnisko sindromu (ON, TM), pat ja slimība norit

progresējoši (saslimšanas sākumā vai vēlāk), nepieciešams apsvērt NMO/NMOS

varbūtību un nosūtīt atbilstošai izmeklēšanai.

2. Neizskaidrojama nieze atsevišķos gadījumos var būt kā pirmais brīdinājuma signāls

par NMO paasinājuma sākumu. Ja slimniekam ar demielinizējošai slimībai raksturīgu

sindromu anamnēzē attīstās neizskaidrojama nieze, lokalizēta dermatomu robežām

raksturīgā apvidū, svarīgi pievērst uzmanību, vai neattīstīsies citi neiroloģiski simp-

tomi, un pie atbilstoša nosacījuma uzsākt savlaicīgu ārstēšanu ar kortikosteroīdiem.

3. TS ir biežs atlieku simptoms pēc pārciesta mielīta NMO/NMOS slimniekiem. Izteikto

muskuļu kontrakciju un to pavadošo sāpju dēļ slimniekiem TS var būt ļoti mokoši. TS

koriģēšanu ieteicams uzsākt savlaicīgi. TS kupēšanā kā pirmās līnijas medikamentu

ieteicams izmantot karbamazepīnu (membrānu stabilizējošs medikaments) un tikai tā

neefektivitātes vai nepanesamības gadījumā pāriet uz citu izvēli.

4. MOG-IgG antivielas konstatē gan monofāzisku, gan recidivējošu NMO/NMOS

slimnieku serumā, un to loma NMO patoģenēzē joprojām ir neskaidra, tādēļ MOG-

IgG pozitīvos gadījumos rekomendējams vadīties pēc vispārējiem NMO/NMOS

terapijas principiem, respektīvi, recidivējošos gadījumos uzsākt agrīnu imunoterapiju.

5. NMO/NMOS paasinājumu ārstēšanai, izteiktā invaliditātes riska dēļ, jābūt savlaicīgai

un agresīvai. Kortikosteroīdu un plazmaferēzes neefektivitātes gadījumā NMO/NMOS

paasinājuma ārstēšanai vēlams nozīmēt papildus IVIG terapijas kursu.

6. Azatioprīns ir efektīvs pirmās līnijas medikaments vairumam slimnieku ar mazāk

aktīvu slimības norisi. Slimniekiem ar izteiktu slimības aktivitāti jeb biežiem

paasinājumiem, kā arī turpmāku recidīvu gadījumā, ārstēšanu ieteicams nomainīt ar

citu, efektīvāku medikamentu.

7. Ņemot vērā, ka proporcionāli nozīmīgam pacientu skaitam pirmais paasinājums,

uzsākot AZA terapiju, attīstījās pirmo 3‒4 mēnešu laikā, AZA devas titrēšanu iespēju

robežās ieteicams paātrināt jeb turpināt lietot fonā augstas devas kortikosteroīdus līdz

pat brīdim, kad AZA titrēšana ir pabeigta.

131

7.2. Rekomendācijas Latvijas multiplās sklerozes reģistra kvalitātes uzlabošanai

Būtiski pārstrādāt esošajās MS kartēs ievadāmo informāciju, vadoties pēc klīniskā,

zinātniskā un finanšu resursu plānošanas lietderīguma. Lai to nodrošinātu, nepieciešams

vienkāršot lielākajā daļā moduļu iekļautos datus. Tiem jābūt viegli saprotamiem, ērti lieto-

jamiem, kā arī ar turpmāku vērtību.

Izmantojot klasifikāciju (simptomu, slimības norises, formu u.t.t.), nepieciešams

balstīties uz starptautiskā praksē pielietotu klasifikāciju. Vienlaicīgi rekomendējams ietverot

tos pilnā apmērā ne tikai daļu. Simptomus ir vērts uzskaitīt atbilstoši EDSS skalā norādītajām

funkcionālām sistēmām jeb vienkāršot un norādīt vienīgi klīnisko sindromu un tā pakāpi,

piemēram, redzes traucējumi, kustību, mazā iegurņa orgānu darbības traucējumi u.t.t. Šajā

sakarā būtu būtiski norādīt arī citas slimības formas un norises variantus, t.sk. optikospinālu,

malignu, kā arī norādīt slimības norises un diagnozes maiņas gadus.

Būtiski norādīt visus paasinājumus un to izteiktības pakāpi, kā arī diagnostikas etapā

veikto radioloģisko un likvora izmeklējumu rezultātus.

No ētiskā viedokļa, būtu rekomendējams izstrādāt un ieviest praksē arī pacientu

informētās piekrišanas par to datu ievietošanu MS reģistrā un potenciālu izmantošanu

pētījumos.

132

8. IZMANTOTĀ LITERATŪRA 1. Abaroa, L., S. A. Rodriguez-Quiroga, L. Melamud, T. Arakaki, N. S. Garretto and A. M. Villa

(2013). "Tonic spasms are a common clinical manifestation in patients with neuromyelitis optica." Arq Neuropsiquiatr 71(5): 280–283.

2. Abella-Corral, J., J. M. Prieto, D. Dapena-Bolano, S. Iglesias-Gomez, M. Noya-Garcia and M. Lema (2005). "[Seasonal variations in the outbreaks in patients with multiple sclerosis]." Rev Neurol 40(7): 394–396.

3. Aboul-Enein, F., T. Seifert-Held, S. Mader, B. Kuenz, A. Lutterotti, H. Rauschka, P. Rommer, F. Leutmezer, K. Vass, A. Flamm-Horak, R. Stepansky, W. Lang, E. Fertl, T. Schlager, T. Heller, C. Eggers, G. Safoschnik, S. Fuchs, J. Kraus, H. Assar, S. Guggenberger, M. Reisz, P. Schnabl, M. Komposch, P. Simschitz, A. Skrobal, A. Moser, M. Jeschow, D. Stadlbauer, M. Freimuller, M. Guger, S. Schmidegg, C. Franta, V. Weiser, S. Koppi, M. Niederkorn-Duft, B. Raber, I. Schmeissner, J. Jecel, A. Tinchon, M. K. Storch, M. Reindl, T. Berger and W. Kristoferitsch (2013). "Neuromyelitis optica in Austria in 2011: to bridge the gap between neuroepidemiological research and practice in a study population of 8.4 million people." PLoS One 8(11): e79649.

4. Agosta, F. and M. Filippi (2007). "MRI of spinal cord in multiple sclerosis." J Neuroimaging 17 Suppl 1: 46S–49S.

5. Akman–Demir, G., E. Tuzun, P. Waters, S. Icoz, M. Kurtuncu, S. Jarius, Z. Yapici, M. Mutlu, N. Yesilot, A. Vincent and M. Eraksoy (2011). "Prognostic implications of aquaporin–4 antibody status in neuromyelitis optica patients." J Neurol 258(3): 464–470.

6. Alai, N. N., H. B. Skinner, S. T. Nabili, E. Jeffes, S. Shahrokni and A. M. Saemi (2010). "Notalgia paresthetica associated with cervical spinal stenosis and cervicothoracic disk disease at C4 through C7." Cutis 85(2): 77–81.

7. Alcina, A., S. V. Ramagopalan, O. Fernandez, A. Catala-Rabasa, M. Fedetz, D. Ndagire, L. Leyva, C. Arnal, C. Delgado, M. Lucas, G. Izquierdo, G. C. Ebers and F. Matesanz (2010). "Hexose-6-phosphate dehydrogenase: a new risk gene for multiple sclerosis." Eur J Hum Genet 18(5): 618–620.

8. Allbutt TC (1870). „On the opthalmoscopic signs of spinal disease.” Lancet 95:76–78. 9. Andes, R. J. (2008). "The uninvited guest. An overview of multiple sclerosis." Adv Nurse Pract

16(1): 37–40; quiz 41. 10. Annovazzi, P., V. Tomassini, B. Bodini, L. Boffa, M. Calabrese, E. Cocco, C. Cordioli, G. De

Luca, G. Frisullo, A. Gallo, S. Malucchi, D. Paolicelli, I. Pesci, M. Radaelli, P. Ragonese, L. Roccatagliata, C. Tortorella, M. Vercellino, V. Zipoli, C. Gasperini, M. Rodegher and C. Solaro (2013). "A cross-sectional, multicentre study of the therapeutic management of multiple sclerosis relapses in Italy." Neurol Sci 34(2): 197–203.

11. Araki, M. (2014). "[Recent advances in the treatment of neuromyelitis optica]." Nihon Rinsho 72(11): 2038–2044.

12. Araki, M., T. Aranami, T. Matsuoka, M. Nakamura, S. Miyake and T. Yamamura (2013). "Clinical improvement in a patient with neuromyelitis optica following therapy with the anti-IL-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab." Mod Rheumatol 23(4): 827–831.

13. Araki, M., T. Matsuoka, K. Miyamoto, S. Kusunoki, T. Okamoto, M. Murata, S. Miyake, T. Aranami and T. Yamamura (2014). "Efficacy of the anti-IL-6 receptor antibody tocilizumab in neuromyelitis optica: a pilot study." Neurology 82(15): 1302–1306.

14. Argyriou, A. A. and N. Makris (2008). "Neuromyelitis optica: a distinct demyelinating disease of the central nervous system." Acta Neurol Scand 118(4): 209–217.

15. Asgari, N. (2013). "Epidemiological, clinical and immunological aspects of neuromyelitis optica (NMO)." Dan Med J 60(10): B4730.

16. Asgari, N., S. T. Lillevang, H. P. Skejoe, M. Falah, E. Stenager and K. O. Kyvik (2011). "A population–based study of neuromyelitis optica in Caucasians." Neurology 76(18): 1589–1595.

17. Ayzenberg, I., I. Kleiter, A. Schroder, K. Hellwig, A. Chan, T. Yamamura and R. Gold (2013). "Interleukin 6 receptor blockade in patients with neuromyelitis optica nonresponsive to anti-CD20 therapy." JAMA Neurol 70(3): 394–397.

18. Baba, T., I. Nakashima, T. Kanbayashi, M. Konno, T. Takahashi, K. Fujihara, T. Misu, A. Takeda, Y. Shiga, H. Ogawa and Y. Itoyama (2009). "Narcolepsy as an initial manifestation of neuromyelitis optica with anti-aquaporin-4 antibody." J Neurol 256(2): 287–288.

133

19. Bakker, J. and L. Metz (2004). "Devic's neuromyelitis optica treated with intravenous gamma globulin (IVIG)." Can J Neurol Sci 31(2): 265–267.

20. Balashov, K. E., G. Pal and M. L. Rosenberg (2010). "Optic neuritis incidence is increased in spring months in patients with asymptomatic demyelinating lesions." Mult Scler 16(2): 252–254.

21. Bamford, C. R., W. A. Sibley and C. Thies (1983). "Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Arizona." Neurology 33(6): 697–701.

22. Banwell, B., A. Bar–Or, D. L. Arnold, D. Sadovnick, S. Narayanan, M. McGowan, J. O'Mahony, S. Magalhaes, H. Hanwell, R. Vieth, R. Tellier, T. Vincent, G. Disanto, G. Ebers, K. Wambera, M. B. Connolly, J. Yager, J. K. Mah, F. Booth, G. Sebire, D. Callen, B. Meaney, M. E. Dilenge, A. Lortie, D. Pohl, A. Doja, S. Venketaswaran, S. Levin, E. A. Macdonald, D. Meek, E. Wood, N. Lowry, D. Buckley, C. Yim, M. Awuku, P. Cooper, F. Grand'maison, J. B. Baird, V. Bhan and R. A. Marrie (2011). "Clinical, environmental, and genetic determinants of multiple sclerosis in children with acute demyelination: a prospective national cohort study." Lancet Neurol 10(5): 436–445.

23. Barnes, D., R. A. Hughes, R. W. Morris, O. Wade–Jones, P. Brown, T. Britton, D. A. Francis, G. D. Perkin, P. Rudge, M. Swash, H. Katifi, S. Farmer and J. Frankel (1997). "Randomised trial of oral and intravenous methylprednisolone in acute relapses of multiple sclerosis." Lancet 349(9056): 902–906.

24. Barnett, M. H., J. W. Prineas, M. E. Buckland, J. D. Parratt and J. D. Pollard (2012). "Massive astrocyte destruction in neuromyelitis optica despite natalizumab therapy." Mult Scler 18(1): 108–112.

25. Barometer (2013). Retrieved 26.01.2015., from http://www.emsp.org/tmp/ms_barometer_2013_May_2014.pdf.

26. Bedi, G. S., A. D. Brown, S. R. Delgado, N. Usmani, B. L. Lam and W. A. Sheremata (2011). "Impact of rituximab on relapse rate and disability in neuromyelitis optica." Mult Scler 17(10): 1225–1230.

27. Bergamaschi, R. (2006). "Prognosis of multiple sclerosis: clinical factors predicting the late evolution for an early treatment decision." Expert Rev Neurother 6(3): 357–364.

28. Bergamaschi, R., C. Berzuini, A. Romani and V. Cosi (2001). "Predicting secondary progression in relapsing remitting multiple sclerosis: a Bayesian analysis." J Neurol Sci 189(1–2): 13–21.

29. Bergamaschi, R., S. Tonietti, D. Franciotta, E. Candeloro, E. Tavazzi, G. Piccolo, A. Romani and V. Cosi (2004). "Oligoclonal bands in Devic's neuromyelitis optica and multiple sclerosis: differences in repeated cerebrospinal fluid examinations." Mult Scler 10(1): 2–4.

30. Berlanga-Taylor, A. J., G. Disanto, G. C. Ebers and S. V. Ramagopalan (2011). "Vitamin D-gene interactions in multiple sclerosis." J Neurol Sci 311(1–2): 32–36.

31. Bichuetti, D. B., E. M. Lobato de Oliveira, D. M. Oliveira, N. Amorin de Souza and A. A. Gabbai (2010). "Neuromyelitis optica treatment: analysis of 36 patients." Arch Neurol 67(9): 1131–1136.

32. Bichuetti, D. B., E. M. Oliveira, C. Boulos Fde and A. A. Gabbai (2012). "Lack of response to pulse cyclophosphamide in neuromyelitis optica: evaluation of 7 patients." Arch Neurol 69(7): 938–939.

33. Bichuetti, D. B., E. M. Oliveira, N. A. Souza, R. L. Rivero and A. A. Gabbai (2009). "Neuromyelitis optica in Brazil: a study on clinical and prognostic factors." Mult Scler 15(5): 613–619.

34. Bichuetti, D. B., R. L. Rivero, D. M. Oliveira, N. A. Souza, N. Abdala, E. M. Oliveira and A. A. Gabbai (2008). "Neuromyelitis optica: brain abnormalities in a Brazilian cohort." Arq Neuropsiquiatr 66(1): 1–4.

35. Binder, A., J. Koroschetz and R. Baron (2008). "Disease mechanisms in neuropathic itch." Nat Clin Pract Neurol 4(6): 329–337.

36. Binquet, C., C. Quantin, G. Le Teuff, J. F. Pagliano, M. Abrahamowicz and T. Moreau (2006). "The prognostic value of initial relapses on the evolution of disability in patients with relapsing remitting multiple sclerosis." Neuroepidemiology 27(1): 45–54.

37. Bizzoco, E., F. Lolli, A. M. Repice, B. Hakiki, M. Falcini, A. Barilaro, R. Taiuti, G. Siracusa, M. P. Amato, T. Biagioli, S. Lori, M. Moretti, A. Vinattieri, P. Nencini, L. Massacesi and S.

http://www.emsp.org/tmp/ms_barometer_2013_May_2014.pdf

134

Mata (2009). "Prevalence of neuromyelitis optica spectrum disorder and phenotype distribution." J Neurol 256(11): 1891–1898.

38. Bradl M, Lassmann H. (2014). “Experimental models of neuromyelitis optica.” Brain pathology 24: 74–82).

39. Bradl M, Misu T, Takahashi T, Watanabe M, Mader S, Reindl M et al. (2009). “Neuromyelitis optica: pathogenicity of patient immunoglobulin in vivo.” Ann Neurol 66:630–643.

40. Bronnum–Hansen, H., T. Hansen, N. Koch-Henriksen and E. Stenager (2006). "Fatal accidents among Danes with multiple sclerosis." Mult Scler 12(3): 329–332.

41. Bronnum–Hansen, H., N. Koch-Henriksen and E. Stenager (2004). "Trends in survival and cause of death in Danish patients with multiple sclerosis." Brain 127(Pt 4): 844–850.

42. Butzkueven, H., J. Chapman, E. Cristiano, F. Grand'Maison, M. Hoffmann, G. Izquierdo, D. Jolley, L. Kappos, T. Leist, D. Pohlau, V. Rivera, M. Trojano, F. Verheul and J. P. Malkowski (2006). "MSBase: an international, online registry and platform for collaborative outcomes research in multiple sclerosis." Mult Scler 12(6): 769–774.

43. Cabre, P. (2009). "Environmental changes and epidemiology of multiple sclerosis in the French West Indies." J Neurol Sci 286(1–2): 58–61.

44. Cabre, P., A. Gonzalez–Quevedo, M. Bonnan, A. Saiz, S. Olindo, F. Graus, D. Smadja, H. Merle, L. Thomas and J. A. Cabrera–Gomez (2009). "Relapsing neuromyelitis optica: long term history and clinical predictors of death." J Neurol Neurosurg Psychiatry 80(10): 1162–1164.

45. Cabre, P., A. Gonzalez-Quevedo, A. Lannuzel, M. Bonnan, H. Merle, S. Olindo, N. Chausson, R. Lara-Rodriguez, D. Smadja and J. Cabrera-Gomez (2009). "[Descriptive epidemiology of neuromyelitis optica in the Caribbean basin]." Rev Neurol (Paris) 165(8–9): 676–683.

46. Cabre, P., O. Heinzlef, H. Merle, G. G. Buisson, O. Bera, R. Bellance, J. C. Vernant and D. Smadja (2001). "MS and neuromyelitis optica in Martinique (French West Indies)." Neurology 56(4): 507–514.

47. Cabre, P., S. Olindo, R. Marignier, S. Jeannin, H. Merle, D. Smadja and S. Aegis of French National Observatory of Multiple (2013). "Efficacy of mitoxantrone in neuromyelitis optica spectrum: clinical and neuroradiological study." J Neurol Neurosurg Psychiatry 84(5): 511–516.

48. Cabrera-Gomez, J. A., M. Bonnan, A. Gonzalez-Quevedo, A. Saiz-Hinarejos, R. Marignier, S. Olindo, F. Graus, D. Smadja, H. Merle, L. Thomas, A. Gomez-Garcia and P. Cabre (2009). "Neuromyelitis optica positive antibodies confer a worse course in relapsing-neuromyelitis optica in Cuba and French West Indies." Mult Scler 15(7): 828–833.

49. Cabrera-Gomez, J. A., J. F. Kurtzke, A. Gonzalez-Quevedo and R. Lara-Rodriguez (2009). "An epidemiological study of neuromyelitis optica in Cuba." J Neurol 256(1): 35–44.

50. Cabrera-Gomez, J. A., L. Quevedo-Sotolongo, A. Gonzalez-Quevedo, S. Lima, Y. Real-Gonzalez, M. Cristofol-Corominas, K. Romero-Garcia, C. Ugarte-Sanchez, J. Jordan-Gonzalez, J. E. de la Nuez, J. G. Lahera, R. Tellez, I. Pedroso-Ibanez, R. R. Roca and A. Y. Cabrera-Nunez (2007). "Brain magnetic resonance imaging findings in relapsing neuromyelitis optica." Mult Scler 13(2): 186–192.

51. Capobianco, M., S. Malucchi, A. di Sapio, F. Gilli, A. Sala, R. Bottero, F. Marnetto, C. Doriguzzi Bozzo and A. Bertolotto (2007). "Variable responses to rituximab treatment in neuromyelitis optica (Devic's disease)." Neurol Sci 28(4): 209–211.

52. Chang, K. H., R. K. Lyu, C. M. Chen, W. C. Hsu, Y. R. Wu, S. T. Chen and L. S. Ro (2006). "Clinical characteristics of multiple sclerosis in Taiwan: a cross-sectional study." Mult Scler 12(4): 501–506.

53. Chaparro, M., I. Ordas, E. Cabre, V. Garcia-Sanchez, G. Bastida, M. Penalva, F. Gomollon, E. Garcia-Planella, O. Merino, A. Gutierrez, M. Esteve, L. Marquez, M. Garcia-Sepulcre, J. Hinojosa, I. Vera, F. Munoz, J. L. Mendoza, J. L. Cabriada, M. A. Montoro, M. Barreiro-de Acosta, G. Cena, C. Saro, X. Aldeguer, J. Barrio, J. Mate and J. P. Gisbert (2013). "Safety of thiopurine therapy in inflammatory bowel disease: long-term follow-up study of 3931 patients." Inflamm Bowel Dis 19(7): 1404–1410.

54. Charil, A. and M. Filippi (2007). "Inflammatory demyelination and neurodegeneration in early multiple sclerosis." J Neurol Sci 259(1–2): 7–15.

55. Chruzander, C., S. Johansson, K. Gottberg, U. Einarsson, S. Fredrikson, L. W. Holmqvist and C. Ytterberg (2013). "A 10-year follow-up of a population-based study of people with multiple sclerosis in Stockholm, Sweden: changes in disability and the value of different factors in predicting disability and mortality." J Neurol Sci 332(1–2): 121–127.

135

56. Ciccone, A., S. Beretta, F. Brusaferri, I. Galea, A. Protti and C. Spreafico (2008). "Corticosteroids for the long-term treatment in multiple sclerosis." Cochrane Database Syst Rev(1): CD006264.

57. Cobo Calvo, A., M. A. Mane Martinez, A. Alentorn-Palau, J. Bruna Escuer, L. Romero Pinel and S. Martinez-Yelamos (2013). "Idiopathic acute transverse myelitis: outcome and conversion to multiple sclerosis in a large series." BMC Neurol 13: 135.

58. Collongues, N., R. Marignier, A. Jacob, M. Leite, A. Siva, F. Paul, H. Zephir, G. Akman-Demir, L. Elsone, S. Jarius, C. Papeix, K. Mutch, S. Saip, B. Wildemann, J. Kitley, R. Karabudak, O. Aktas, D. Kuscu, A. Altintas, J. Palace, C. Confavreux and J. De Seze (2013). "Characterization of neuromyelitis optica and neuromyelitis optica spectrum disorder patients with a late onset." Mult Scler 20(8): 1086–1094.

59. Collongues, N., R. Marignier, H. Zephir, C. Papeix, F. Blanc, C. Ritleng, M. Tchikviladze, O. Outteryck, S. Vukusic, M. Fleury, B. Fontaine, D. Brassat, M. Clanet, M. Milh, J. Pelletier, B. Audoin, A. Ruet, C. Lebrun-Frenay, E. Thouvenot, W. Camu, M. Debouverie, A. Creange, T. Moreau, P. Labauge, G. Castelnovo, G. Edan, E. Le Page, G. Defer, B. Barroso, O. Heinzlef, O. Gout, D. Rodriguez, S. Wiertlewski, D. Laplaud, F. Borgel, P. Tourniaire, J. Grimaud, B. Brochet, P. Vermersch, C. Confavreux and J. de Seze (2010). "Neuromyelitis optica in France: a multicenter study of 125 patients." Neurology 74(9): 736–742.

60. Compston, A. (2006). "Making progress on the natural history of multiple sclerosis." Brain 129(Pt 3): 561–563.

61. Compston, A. and A. Coles (2008). "Multiple sclerosis." Lancet 372(9648): 1502–1517. 62. Confavreux, C. and S. Vukusic (2006). "Accumulation of irreversible disability in multiple

sclerosis: from epidemiology to treatment." Clin Neurol Neurosurg 108(3): 327–332. 63. Confavreux, C. and S. Vukusic (2006). "Age at disability milestones in multiple sclerosis."

Brain 129(Pt 3): 595–605. 64. Confavreux, C., S. Vukusic and P. Adeleine (2003). "Early clinical predictors and progression

of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process." Brain 126(Pt 4): 770–782. 65. Confavreux, C., S. Vukusic, T. Moreau and P. Adeleine (2000). "Relapses and progression of

disability in multiple sclerosis." N Engl J Med 343(20): 1430–1438. 66. Cossburn, M., G. Ingram, C. Hirst, Y. Ben–Shlomo, T. P. Pickersgill and N. P. Robertson

(2012). "Age at onset as a determinant of presenting phenotype and initial relapse recovery in multiple sclerosis." Mult Scler 18(1): 45–54.

67. Cossburn, M., G. Tackley, K. Baker, G. Ingram, M. Burtonwood, G. Malik, T. Pickersgill, J. te Water Naude and N. Robertson (2012). "The prevalence of neuromyelitis optica in South East Wales." Eur J Neurol 19(4): 655–659.

68. Costanzi, C., M. Matiello, C. F. Lucchinetti, B. G. Weinshenker, S. J. Pittock, J. Mandrekar, P. Thapa and A. McKeon (2011). "Azathioprine: tolerability, efficacy, and predictors of benefit in neuromyelitis optica." Neurology 77(7): 659–666.

69. Cree, B. A., S. Lamb, K. Morgan, A. Chen, E. Waubant and C. Genain (2005). "An open label study of the effects of rituximab in neuromyelitis optica." Neurology 64(7): 1270–1272.

70. Cree (2008). "Treatment of neuromyelitis optica with rituximab: retrospective analysis of 25 patients." Arch Neurol 65(11): 1443–1448.

71. Damasceno, A., F. Von Glehn, L. de Deus–Silva and B. P. Damasceno (2012). "Monthly variation of multiple sclerosis activity in the southern hemisphere: analysis from 996 relapses in Brazil." Eur J Neurol 19(4): 660–662.

72. de Seze, J., M. Debouverie, H. Zephir, C. Lebrun, F. Blanc, V. Bourg, S. Wiertlewski, S. Pittion, D. Laplaud, E. Le Page, R. Deschamps, P. Cabre, J. Pelletier, I. Malikova, P. Clavelou, V. Jaillon, G. Defer, P. Labauge, O. Gout, C. Boulay, G. Edan and P. Vermersch (2007). "Acute fulminant demyelinating disease: a descriptive study of 60 patients." Arch Neurol 64(10): 1426–1432.

73. Devic E. (1894). „Myelite aigue compliquee de nevrite optique.” Bull Med (Paris) 8:1033–34. 74. Disanto, G., A. E. Handel, J. M. Morahan, G. C. Deluca, S. M. Kimball, E. Hypponen, G.

Giovannoni, G. C. Ebers and S. V. Ramagopalan (2011). "Vitamin D and multiple sclerosis hospital admissions in Scotland." QJM 104(11): 1001–1003.

75. Dubey, D., B. C. Kieseier, H. P. Hartung, B. Hemmer, W. A. Miller–Little and O. Stuve (2015). "Clinical management of multiple sclerosis and neuromyelitis optica with therapeutic

136

monoclonal antibodies: approved therapies and emerging candidates." Expert Rev Clin Immunol 11(1): 93–108.

76. Ebers GC (2001). “Natural history of multiple sclerosis.” J Neurol Neurosurg Psychiatry 17:16–9.

77. Ebers, G. (2013). "Interactions of environment and genes in multiple sclerosis." J Neurol Sci 334(1–2): 161–163.

78. Ebers, G. C. (2008). "Environmental factors and multiple sclerosis." Lancet Neurol 7(3): 268–277.

79. Ebers, G. C. (2009). "Editorial regarding "Explaining multiple sclerosis prevalence by ultraviolet exposure: a geospatial analysis," by Beretich and Beretich." Mult Scler 15(8): 889–890.

80. Edan, G., G. Comi, E. Le Page, E. Leray, M. A. Rocca, M. Filippi and G. French-Italian Mitoxantrone Interferon-beta-1b Trial (2011). "Mitoxantrone prior to interferon beta-1b in aggressive relapsing multiple sclerosis: a 3-year randomised trial." J Neurol Neurosurg Psychiatry 82(12): 1344–1350.

81. El Otmani, H., F. Dany, B. El Moutawakil, M. Abdoh–Rafai and I. Slassi (2015). "Intractable hiccup and vomiting, neuropathic pruritus and tonic spasms in a case of neuromyelitis optica spectrum disorder." Acta Neurol Belg.

82. Elsone, L., J. Kitley, S. Luppe, D. Lythgoe, K. Mutch, S. Jacob, R. Brown, K. Moss, B. McNeillis, Y. Y. Goh, M. I. Leite, N. Robertson, J. Palace and A. Jacob (2014). "Long-term efficacy, tolerability and retention rate of azathioprine in 103 aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder patients: a multicentre retrospective observational study from the UK." Mult Scler 20(11): 1533–1540.

83. Ema.europa.eu(2014).New diagnostic criteria for NMO, presented at AAN http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2014/10/WC500176304.pdf

84. Etemadifar, M., M. Mollabashi, A. Chitsaz, O. Behnamfar, E. Bahrami, A. Minagar and A. H. Maghzi (2012). "Seroprevalence of NMO-IgG among patients with neuromyelitis optica and opticospinal multiple sclerosis." Clin Neurol Neurosurg 114(1): 17–20.

85. Fernandes, D. B., I. Ramos Rde, C. Falcochio, S. Apostolos-Pereira, D. Callegaro and M. L. Monteiro (2012). "Comparison of visual acuity and automated perimetry findings in patients with neuromyelitis optica or multiple sclerosis after single or multiple attacks of optic neuritis." J Neuroophthalmol 32(2): 102–106.

86. Fernandez-Megia, M. J., B. Casanova-Estruch, F. Perez-Miralles, J. Ruiz-Ramos, C. Alcala-Vicente and J. L. Poveda-Andres (2014). "Clinical evaluation of rituximab treatment for neuromyelitis optica." Neurologia.

87. Filippi, M. (2001). "Magnetic resonance imaging findings predicting subsequent disease course in patients at presentation with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis." Neurol Sci 22 Suppl 2: S49–51.

88. Filippi, M., M. A. Horsfield, S. P. Morrissey, D. G. MacManus, P. Rudge, W. I. McDonald and D. H. Miller (1994). "Quantitative brain MRI lesion load predicts the course of clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis." Neurology 44(4): 635–641.

89. Filippi, M., M. A. Rocca, L. Moiola, V. Martinelli, A. Ghezzi, R. Capra, F. Salvi and G. Comi (1999). "MRI and magnetization transfer imaging changes in the brain and cervical cord of patients with Devic's neuromyelitis optica." Neurology 53(8): 1705–1710.

90. Flanagan, E. P., B. G. Weinshenker, K. N. Krecke, V. A. Lennon, C. F. Lucchinetti, A. McKeon, D. M. Wingerchuk, E. A. Shuster, Y. Jiao, E. S. Horta and S. J. Pittock (2015). "Short Myelitis Lesions in Aquaporin-4-IgG-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders." JAMA Neurol 72(1): 81–87.

91. Fonseca, A. C., J. Costa, C. Cordeiro, R. Geraldes and J. de Sa (2009). "Influence of climatic factors in the incidence of multiple sclerosis relapses in a Portuguese population." Eur J Neurol 16(4): 537–539.

92. Freedman, M. S., B. Hughes, D. D. Mikol, R. Bennett, B. Cuffel, V. Divan, N. LaVallee and A. Al-Sabbagh (2008). "Efficacy of disease-modifying therapies in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic comparison." Eur Neurol 60(1): 1–11.

137

93. Frohman, E. M., A. Shah, E. Eggenberger, L. Metz, R. Zivadinov and O. Stuve (2007). "Corticosteroids for multiple sclerosis: I. Application for treating exacerbations." Neurotherapeutics 4(4): 618–626.

94. Fukazawa, T. (2006). "[What are the unique characteristics of optico–spinal MS in Japanese and neuromyelitis optica in western populations]." Rinsho Shinkeigaku 46(11): 863–865.

95. Gault F (1894). „De la neuromyelite optique aigue. Lyon”. 96. Ghezzi, A., M. P. Amato, M. Capobianco, P. Gallo, G. Marrosu, V. Martinelli, N. Milani, C.

Milanese, L. Moiola, F. Patti, V. Pilato, C. Pozzilli, M. Trojano, M. Zaffaroni, G. Comi and M. S. G. Immunomodulatory Treatment of Early onset (2005). "Disease-modifying drugs in childhood-juvenile multiple sclerosis: results of an Italian co-operative study." Mult Scler 11(4): 420–424.

97. Ghezzi, A., R. Bergamaschi, V. Martinelli, M. Trojano, M. R. Tola, E. Merelli, L. Mancardi, P. Gallo, M. Filippi, M. Zaffaroni, G. Comi and G. Italian Devic's Study (2004). "Clinical characteristics, course and prognosis of relapsing Devic's Neuromyelitis Optica." J Neurol 251(1): 47–52.

98. Giorgio, A., M. Battaglini, M. A. Rocca, A. De Leucio, M. Absinta, R. van Schijndel, A. Rovira, M. Tintore, D. Chard, O. Ciccarelli, C. Enzinger, C. Gasperini, J. Frederiksen, M. Filippi, F. Barkhof, N. De Stefano and M. S. Group (2013). "Location of brain lesions predicts conversion of clinically isolated syndromes to multiple sclerosis." Neurology 80(3): 234–241.

99. Gorman, M. P., B. C. Healy, M. Polgar-Turcsanyi and T. Chitnis (2009). "Increased relapse rate in pediatric-onset compared with adult-onset multiple sclerosis." Arch Neurol 66(1): 54–59.

100. Gratton, S., F. Amjad, F. Ghavami, B. Osborne, C. Tornatore and C. Mora (2014). "Bilateral hearing loss as a manifestation of neuromyelitis optica." Neurology 82(23): 2145–2146.

101. Graves J, Grandhe S, Weinfurtner K, Krupp L, Belman A, Chitnis T, Ness J, Weinstock-Guttman B, Gorman M, Patterson M, Rodriguez M, Lotze T, Aaen G, Mowry EM, Rose JW, Simmons T, Casper TC, James J, Waubant E; US Network of Pediatric Multiple Sclerosis Centers (2014).” Protective environmental factors for neuromyelitis optica.” Neurology. Nov 18;83(21):1923–9. doi: 10.1212/WNL.0000000000001001. Epub 2014 Oct 22.

102. Grytten Torkildsen, N., S. A. Lie, J. H. Aarseth, H. Nyland and K. M. Myhr (2008). "Survival and cause of death in multiple sclerosis: results from a 50-year follow-up in Western Norway." Mult Scler 14(9): 1191–1198.

103. Guidelines (2015). "UK good clinical practice guidelines." Retrieved 26.1.2015., from http://www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Inspectionandstandards/GoodClinicalPractice/

104. Hampton, D. W., A. Serio, G. Pryce, S. Al–Izki, R. J. Franklin, G. Giovannoni, D. Baker and S. Chandran (2013). "Neurodegeneration progresses despite complete elimination of clinical relapses in a mouse model of multiple sclerosis." Acta Neuropathol Commun 1(1): 84.

105. Handel, A. E., G. Disanto, L. Jarvis, R. McLaughlin, A. Fries, G. C. Ebers and S. V. Ramagopalan (2011). "Seasonality of admissions with multiple sclerosis in Scotland." Eur J Neurol 18(8): 1109–1111.

106. Handel, A. E., G. Giovannoni, G. C. Ebers and S. V. Ramagopalan (2010). "Environmental factors and their timing in adult-onset multiple sclerosis." Nat Rev Neurol 6(3): 156–166.

107. Handel, A. E., L. Handunnetthi, G. Giovannoni, G. C. Ebers and S. V. Ramagopalan (2010). "Genetic and environmental factors and the distribution of multiple sclerosis in Europe." Eur J Neurol 17(9): 1210–1214.

108. Hart, P. H. and S. Gorman (2013). "Exposure to UV Wavelengths in Sunlight Suppresses Immunity. To What Extent is UV-induced Vitamin D3 the Mediator Responsible?" Clin Biochem Rev 34(1): 3–13.

109. Houzen, H., M. Niino, M. Hirotani, T. Fukazawa, S. Kikuchi, K. Tanaka and H. Sasaki (2012). "Increased prevalence, incidence, and female predominance of multiple sclerosis in northern Japan." J Neurol Sci 323(1–2): 117–122.

110. Huh, S. Y., S. H. Kim, J. W. Hyun, A. R. Joung, M. S. Park, B. J. Kim and H. J. Kim (2014). "Mycophenolate mofetil in the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder." JAMA Neurol 71(11): 1372–1378.

111. Hurwitz, B. J. (2011). "Registry studies of long–term multiple sclerosis outcomes: description of key registries." Neurology 76(1 Suppl 1): S3–6.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25339213

http://www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Inspectionandstandards/GoodClinicalPractice/

http://www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Inspectionandstandards/GoodClinicalPractice/

138

112. Ian McDonald, A. C. (2006). The symptoms and signs of multiple sclerosis. McAlpines Multiple Sclerosis.: 347–388.

113. Imamura, H., M. Tanaka, N. Kitagawa, M. Tahara, M. Oono, K. Tanaka and T. Konishi (2009). "[Trial of rituximab in three patients with neuromyelitis optica]." Rinsho Shinkeigaku 49(8): 457–462.

114. International Multiple Sclerosis Genetics, C., A. H. Beecham, N. A. Patsopoulos, D. K. Xifara, M. F. Davis, et al (2013). "Analysis of immune–related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis." Nat Genet 45(11): 1353–1360.

115. Iorio, R., V. Damato, M. Mirabella, A. Evoli, A. Marti, D. Plantone, G. Frisullo and A. P. Batocchi (2013). "Distinctive clinical and neuroimaging characteristics of longitudinally extensive transverse myelitis associated with aquaporin-4 autoantibodies." J Neurol 260(9): 2396–2402.

116. Ip, V. H., A. Y. Lau, L. W. Au, F. S. Fan, A. Y. Chan, V. C. Mok and K. S. Wong (2013). "Rituximab reduces attacks in Chinese patients with neuromyelitis optica spectrum disorders." J Neurol Sci 324(1–2): 38–39.

117. Iuliano, G. (2012). "Multiple sclerosis: long time modifications of seasonal differences in the frequency of clinical attacks." Neurol Sci 33(5): 999–1003.

118. Iyer, A., L. Elsone, R. Appleton and A. Jacob (2014). "A review of the current literature and a guide to the early diagnosis of autoimmune disorders associated with neuromyelitis optica." Autoimmunity 47(3): 154–161.

119. Izaki, S., S. Narukawa, A. Kubota, T. Mitsui, H. Fukaura and K. Nomura (2013). "[A case of neuromyelitis optica spectrum disorder developing a fulminant course with multiple white–matter lesions following fingolimod treatment]." Rinsho Shinkeigaku 53(7): 513–517.

120. Jacob, A., M. Hutchinson, L. Elsone, S. Kelly, R. Ali, I. Saukans, N. Tubridy and M. Boggild (2012). "Does natalizumab therapy worsen neuromyelitis optica?" Neurology 79(10): 1065–1066.

121. Jacob, A., M. Matiello, B. G. Weinshenker, D. M. Wingerchuk, C. Lucchinetti, E. Shuster, J. Carter, B. M. Keegan, O. H. Kantarci and S. J. Pittock (2009). "Treatment of neuromyelitis optica with mycophenolate mofetil: retrospective analysis of 24 patients." Arch Neurol 66(9): 1128–1133.

122. Jacob, A., A. McKeon, I. Nakashima, D. K. Sato, L. Elsone, K. Fujihara and J. de Seze (2013). "Current concept of neuromyelitis optica (NMO) and NMO spectrum disorders." J Neurol Neurosurg Psychiatry 84(8): 922–930.

123. Jacob, A., J. Panicker, D. Lythgoe, L. Elsone, K. Mutch, M. Wilson, K. Das and M. Boggild (2013). "The epidemiology of neuromyelitis optica amongst adults in the Merseyside county of United Kingdom." J Neurol 260(8): 2134–2137.

124. Jacob, A., B. G. Weinshenker, I. Violich, N. McLinskey, L. Krupp, R. J. Fox, D. M. Wingerchuk, M. Boggild, C. S. Constantinescu, A. Miller, T. De Angelis, M. Matiello and B. A.

125. Jarius, S., F. Lauda, B. Wildemann and H. Tumani (2013). "Steroid-responsive hearing impairment in NMO-IgG/aquaporin-4-antibody-positive neuromyelitis optica." J Neurol 260(2): 663–664.

126. Jarius, S., F. Paul, D. Franciotta, K. Ruprecht, M. Ringelstein, R. Bergamaschi, P. Rommer, I. Kleiter, O. Stich, R. Reuss, S. Rauer, U. K. Zettl, K. P. Wandinger, A. Melms, O. Aktas, W. Kristoferitsch and B. Wildemann (2011). "Cerebrospinal fluid findings in aquaporin-4 antibody positive neuromyelitis optica: results from 211 lumbar punctures." J Neurol Sci 306(1–2): 82–90.

127. Jarius, S., K. Ruprecht, B. Wildemann, T. Kuempfel et al.(2012). "Contrasting disease patterns in seropositive and seronegative neuromyelitis optica: A multicentre study of 175 patients." J Neuroinflammation 9: 14.

128. Jarius, S. and B. Wildemann (2013). "The history of neuromyelitis optica." J Neuroinflammation 10: 8.

129. Jarius, S. and B. Wildemann (2013). "On the contribution of Thomas Clifford Allbutt, F.R.S., to the early history of neuromyelitis optica." J Neurol 260(1): 100–104.

130. Jeffry, J., S. Kim and Z. F. Chen (2011). "Itch signaling in the nervous system." Physiology (Bethesda) 26(4): 286–292.

131. Jin, Y., J. de Pedro-Cuesta, M. Soderstrom, L. Stawiarz and H. Link (2000). "Seasonal patterns in optic neuritis and multiple sclerosis: a meta-analysis." J Neurol Sci 181(1–2): 56–64.

139

132. Jurynczyk, M., K. Zaleski and K. Selmaj (2013). "Natalizumab and the development of extensive brain lesions in neuromyelitis optica." J Neurol 260(7): 1919–1921.

133. Kageyama, T., M. Komori, K. Miyamoto, A. Ozaki, T. Suenaga, R. Takahashi, S. Kusunoki, S. Matsumoto and T. Kondo (2013). "Combination of cyclosporine A with corticosteroids is effective for the treatment of neuromyelitis optica." J Neurol 260(2): 627–634.

134. Kanbayashi, T., T. Shimohata, I. Nakashima, H. Yaguchi, I. Yabe, M. Nishizawa, T. Shimizu and S. Nishino (2009). "Symptomatic narcolepsy in patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis: new neurochemical and immunological implications." Arch Neurol 66(12): 1563–1566.

135. Karussis, D. (2014). "The diagnosis of multiple sclerosis and the various related demyelinating syndromes: a critical review." J Autoimmun 48–49: 134–142.

136. Kass, N. E., M. R. Natowicz, S. C. Hull, R. R. Faden, L. Plantinga, L. O. Gostin and J. Slutsman (2003). "The use of medical records in research: what do patients want?" J Law Med Ethics 31(3): 429–433.

137. Kieseier, B. C., O. Stuve, T. Dehmel, N. Goebels, V. I. Leussink, A. K. Mausberg, M. Ringelstein, B. Turowski, O. Aktas, G. Antoch and H. P. Hartung (2013). "Disease amelioration with tocilizumab in a treatment-resistant patient with neuromyelitis optica: implication for cellular immune responses." JAMA Neurol 70(3): 390–393.

138. Kim, S. H., S. Y. Huh, W. Kim, M. S. Park, S. W. Ahn, J. Y. Cho, B. J. Kim and H. J. Kim (2013). "Clinical characteristics and outcome of multiple sclerosis in Korea: does multiple sclerosis in Korea really differ from that in the Caucasian populations?" Mult Scler 19(11): 1493–1498.

139. Kim, S. H., S. Y. Huh, S. J. Lee, A. Joung and H. J. Kim (2013). "A 5-year follow-up of rituximab treatment in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder." JAMA Neurol 70(9): 1110–1117.

140. Kim, S. H., W. Kim, M. S. Park, E. H. Sohn, X. F. Li and H. J. Kim (2011). "Efficacy and safety of mitoxantrone in patients with highly relapsing neuromyelitis optica." Arch Neurol 68(4): 473–479.

141. Kim, S. M., M. J. Go, J. J. Sung, K. S. Park and K. W. Lee (2012). "Painful tonic spasm in neuromyelitis optica: incidence, diagnostic utility, and clinical characteristics." Arch Neurol 69(8): 1026–1031.

142. Kim, S. M., J. S. Kim, Y. E. Heo, H. R. Yang and K. S. Park (2012). "Cortical oscillopsia without nystagmus, an isolated symptom of neuromyelitis optica spectrum disorder with anti-aquaporin 4 antibody." Mult Scler 18(2): 244–247.

143. Kim, W., S. H. Kim, S. Y. Huh and H. J. Kim (2012). "Brain abnormalities in neuromyelitis optica spectrum disorder." Mult Scler Int 2012: 735486.

144. Kira, J. and Y. Kawano (1997). "Recurrent optic neuromyelitis with endocrinopathies." Neurology 49(5): 1475–1476.

145. Kister, I., E. Chamot, A. R. Salter, G. R. Cutter, T. E. Bacon and J. Herbert (2013). "Disability in multiple sclerosis: a reference for patients and clinicians." Neurology 80(11): 1018–1024.

146. Kister, I., J. Herbert, Y. Zhou and Y. Ge (2013). "Ultrahigh-Field MR (7 T) Imaging of Brain Lesions in Neuromyelitis Optica." Mult Scler Int 2013: 398259.

147. Kitley, J., L. Elsone, J. George, P. Waters, M. Woodhall, A. Vincent, A. Jacob, M. I. Leite and J. Palace (2013). "Methotrexate is an alternative to azathioprine in neuromyelitis optica spectrum disorders with aquaporin-4 antibodies." J Neurol Neurosurg Psychiatry 84(8): 918–921.

148. Kitley, J., M. I. Leite, I. Nakashima, P. Waters, B. McNeillis, R. Brown, Y. Takai, T. Takahashi, T. Misu, L. Elsone, M. Woodhall, J. George, M. Boggild, A. Vincent, A. Jacob, K. Fujihara and J. Palace (2012). "Prognostic factors and disease course in aquaporin-4 antibody-positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan." Brain 135(Pt 6): 1834–1849.

149. Kitley, J., P. Waters, M. Woodhall, M. I. Leite, A. Murchison, J. George, W. Kuker, S. Chandratre, A. Vincent and J. Palace (2014). "Neuromyelitis optica spectrum disorders with aquaporin-4 and myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibodies: a comparative study." JAMA Neurol 71(3): 276–283.

140

150. Kitley, J., M. Woodhall, P. Waters, M. I. Leite, E. Devenney, J. Craig, J. Palace and A. Vincent (2012). "Myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibodies in adults with a neuromyelitis optica phenotype." Neurology 79(12): 1273–1277.

151. Kleiter, I., K. Hellwig, A. Berthele, T. Kumpfel, R. A. Linker, H. P. Hartung, F. Paul, O. Aktas and G. Neuromyelitis Optica Study (2012). "Failure of natalizumab to prevent relapses in neuromyelitis optica." Arch Neurol 69(2): 239–245.

152. Koch, M., J. Mostert, D. Heersema and J. De Keyser (2007). "Progression in multiple sclerosis: further evidence of an age dependent process." J Neurol Sci 255(1–2): 35–41.

153. Koeppel, M. C., C. Bramont, M. Ceccaldi, M. Habib and J. Sayag (1993). "Paroxysmal pruritus and multiple sclerosis." Br J Dermatol 129(5): 597–598.

154. Koziol, J. A. and A. C. Feng (2004). "Seasonal variations in exacerbations and MRI parameters in relapsing-remitting multiple sclerosis." Neuroepidemiology 23(5): 217–223.

155. Kremer, L., M. Mealy, A. Jacob, I. Nakashima, P. Cabre, S. Bigi, F. Paul, S. Jarius, O. Aktas, L. Elsone, K. Mutch, M. Levy, Y. Takai, N. Collongues, B. Banwell, K. Fujihara and J. de Seze (2013). "Brainstem manifestations in neuromyelitis optica: a multicenter study of 258 patients." Mult Scler.

156. Krieger, S., S. F. Sorrells, M. Nickerson and T. W. Pace (2014). "Mechanistic insights into corticosteroids in multiple sclerosis: war horse or chameleon?" Clin Neurol Neurosurg 119: 6–16.

157. Kuroiwa, Y. and S. Araki (1963). "Lhermitte's sign and reflex tonic spasm in demyelinating diseases with special reference to their localizing value." Kyushu J Med Sci 14: 29–38.

158. Kuroiwa, Y., A. Igata, K. Itahara, S. Koshijima and T. Tsubaki (1975). "Nationwide survey of multiple sclerosis in Japan. Clinical analysis of 1,084 cases." Neurology 25(9): 845–851.

159. Kurtzke, J. F. (1983). "Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS)." Neurology 33(11): 1444–1452.

160. Kurtzke, J. F. (2013). "Epidemiology in multiple sclerosis: a pilgrim's progress." Brain 136(Pt 9): 2904–2917.

161. Latvijas multiplās sklerozes vadlīnijas (2014). http://www.vmnvd.gov.lv/uploads/files/548ea667900da.pdf

162. Lauenstein, A. S., M. Stettner, B. C. Kieseier and E. Lensch (2014). "Treating neuromyelitis optica with the interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab." BMJ Case Rep 2014.

163. Lee, D. H., A. B. Laemmer, A. Waschbisch, T. Struffert, C. Maihofner, S. Schwab and R. A. Linker (2014). "Neuromyelitis optica presenting with relapses under treatment with natalizumab: a case report." J Med Case Rep 8: 155.

164. Lennon, V. A., T. J. Kryzer, S. J. Pittock, A. S. Verkman and S. R. Hinson (2005). "IgG marker of optic–spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel." J Exp Med 202(4): 473–477.

165. Lennon, V. A., D. M. Wingerchuk, T. J. Kryzer, S. J. Pittock, C. F. Lucchinetti, K. Fujihara, I. Nakashima and B. G. Weinshenker (2004). "A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis." Lancet 364(9451): 2106–2112.

166. Leray, E., S. Morrissey, J. Yaouanq, M. Coustans, E. Le Page, J. Chaperon and G. Edan (2007). "Long-term survival of patients with multiple sclerosis in West France." Mult Scler 13(7): 865–874.

167. Leray, E., J. Yaouanq, E. Le Page, M. Coustans, D. Laplaud, J. Oger and G. Edan (2010). "Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis." Brain 133(Pt 7): 1900–1913.

168. Lin, A., J. Zhu, X. Yao, S. Lin, S. Murong and Z. Li (2014). "Clinical manifestations and spinal cord magnetic resonance imaging findings in Chinese neuromyelitis optica patients." Eur Neurol 71(1–2): 35–41.

169. Liu, J. G., X. K. Qi, B. Xiong, L. P. Li, S. Yao and F. Qiu (2010). "[A clinical comparative study of multiple sclerosis and neuromyelitis optica.]." Zhonghua Nei Ke Za Zhi 49(2): 111–114.

170. Liu, T., T. Berta, Z. Z. Xu, C. K. Park, L. Zhang, N. Lu, Q. Liu, Y. Liu, Y. J. Gao, Y. C. Liu, Q. Ma, X. Dong and R. R. Ji (2012). "TLR3 deficiency impairs spinal cord synaptic transmission, central sensitization, and pruritus in mice." J Clin Invest 122(6): 2195–2207.

171. Lublin, F. D., S. C. Reingold, J. A. Cohen, G. R. Cutter, P. S. Sorensen, A. J. Thompson, J. S. Wolinsky, L. J. Balcer, B. Banwell, F. Barkhof, B. Bebo, Jr., P. A. Calabresi, M. Clanet, G.

141

Comi, R. J. Fox, M. S. Freedman, A. D. Goodman, M. Inglese, L. Kappos, B. C. Kieseier, J. A. Lincoln, C. Lubetzki, A. E. Miller, X. Montalban, P. W. O'Connor, J. Petkau, C. Pozzilli, R. A. Rudick, M. P. Sormani, O. Stuve, E. Waubant and C. H. Polman (2014). "Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions." Neurology 83(3): 278–286.

172. Lucchinetti, C. F., W. Bruck, M. Rodriguez and H. Lassmann (1996). "Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity on pathogenesis." Brain Pathol 6(3): 259–274.

173. Lucchinetti, C. F., Y. Guo, B. F. Popescu, K. Fujihara, Y. Itoyama and T. Misu (2014). "The pathology of an autoimmune astrocytopathy: lessons learned from neuromyelitis optica." Brain Pathol 24(1): 83–97.

174. Lucchinetti, C. F., R. N. Mandler, D. McGavern, W. Bruck, G. Gleich, R. M. Ransohoff, C. Trebst, B. Weinshenker, D. Wingerchuk, J. E. Parisi and H. Lassmann (2002). "A role for humoral mechanisms in the pathogenesis of Devic's neuromyelitis optica." Brain 125(Pt 7): 1450–1461.

175. Ludwig Kappos (2011), Neurology, University Hospital Basel, 4031, Basel, Switzerland; Version 04/10.2 www.neurostatus.net

176. M.Pugliatti (2010). Databasing and registries:methodological issues. 26th Congress of the European Commitee for treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS). Gothenburg, Sweden: 3–18.

177. Mader, S., A. Lutterotti, F. Di Pauli, B. Kuenz, K. Schanda, F. Aboul–Enein, M. Khalil, M. K. Storch, S. Jarius, W. Kristoferitsch, T. Berger and M. Reindl (2010). "Patterns of antibody binding to aquaporin-4 isoforms in neuromyelitis optica." PLoS One 5(5): e10455.

178. Magana, S. M., M. Matiello, S. J. Pittock, A. McKeon, V. A. Lennon, A. A. Rabinstein, E. Shuster, O. H. Kantarci, C. F. Lucchinetti and B. G. Weinshenker (2009). "Posterior reversible encephalopathy syndrome in neuromyelitis optica spectrum disorders." Neurology 72(8): 712–717.

179. Magraner, M. J., F. Coret and B. Casanova (2013). "The effect of intravenous immunoglobulin on neuromyelitis optica." Neurologia 28(2): 65–72.

180. Mandler, R. N., W. Ahmed and J. E. Dencoff (1998). "Devic's neuromyelitis optica: a prospective study of seven patients treated with prednisone and azathioprine." Neurology 51(4): 1219–1220.

181. Marrie, R. A. and C. Gryba (2013). "The incidence and prevalence of neuromyelitis optica: a systematic review." Int J MS Care 15(3): 113–118.

182. Marrie, R. A., N. Reider, J. Cohen, O. Stuve, P. S. Sorensen, G. Cutter, S. C. Reingold and M. Trojano (2014). "A systematic review of the incidence and prevalence of autoimmune disease in multiple sclerosis." Mult Scler.

183. Matiello, M., V. A. Lennon, A. Jacob, S. J. Pittock, C. F. Lucchinetti, D. M. Wingerchuk and B. G. Weinshenker (2008). "NMO-IgG predicts the outcome of recurrent optic neuritis." Neurology 70(23): 2197–2200.

184. Matthews, W. B. (1958). "Tonic seizures in disseminated sclerosis." Brain 81(2): 193–206. 185. Matthews, W. B. (1975). "Paroxysmal symptoms in multiple sclerosis." J Neurol Neurosurg

Psychiatry 38(6): 617–623. 186. McKeon, A., V. A. Lennon, T. Lotze, S. Tenenbaum, J. M. Ness, M. Rensel, N. L. Kuntz, J. P.

Fryer, H. Homburger, J. Hunter, B. G. Weinshenker, K. Krecke, C. F. Lucchinetti and S. J. Pittock (2008). "CNS aquaporin-4 autoimmunity in children." Neurology 71(2): 93–100.

187. McLeod, J. G., M. H. Barnett, P. Macaskill and D. B. Williams (2007). "Long–term prognosis of multiple sclerosis in Australia." J Neurol Sci 256(1–2): 35–38.

188. McLeod, J. G., S. R. Hammond and J. F. Kurtzke (2011). "Migration and multiple sclerosis in immigrants to Australia from United Kingdom and Ireland: a reassessment. I. Risk of MS by age at immigration." J Neurol 258(6): 1140–1149.

189. Mealy, M. A., D. M. Wingerchuk, J. Palace, B. M. Greenberg and M. Levy (2014). "Comparison of relapse and treatment failure rates among patients with neuromyelitis optica: multicenter study of treatment efficacy." JAMA Neurol 71(3): 324–330.

190. Medical Research Council.(1943)" Aids to the investigation of the peripheral nervous system." London: Her Majesty's Stationary Office; http://www.vmnvd.gov.lv/uploads/files/548ea667900da.pdf

http://www.vmnvd.gov.lv/uploads/files/548ea667900da.pdf

142

191. Meier, D. S., K. E. Balashov, B. Healy, H. L. Weiner and C. R. Guttmann (2010). "Seasonal prevalence of MS disease activity." Neurology 75(9): 799–806.

192. Merle, H., S. Olindo, S. Jeannin, R. Hage, A. Donnio, R. Richer and P. Cabre (2013). "Visual field characteristics in neuromyelitis optica in absence of and after one episode of optic neuritis." Clin Ophthalmol 7: 1145–1153.

193. Metra (2006). "Analysis of clinical manifestations in the initial phase of Multiple Sclerosis from data base of Latvia since 1997." ECTRIMS.

194. Michael, B. D., L. Elsone, M. J. Griffiths, B. Faragher, R. Borrow, T. Solomon and A. Jacob (2013). "Post-acute serum eosinophil and neutrophil-associated cytokine/chemokine profile can distinguish between patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis; and identifies potential pathophysiological mechanisms – a pilot study." Cytokine 64(1): 90–96.

195. Miller, D. (2007). "Multiple sclerosis: new insights and therapeutic progress." Lancet Neurol 6(1): 5–6.

196. Miller, D., F. Barkhof, X. Montalban, A. Thompson and M. Filippi (2005). "Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis." Lancet Neurol 4(5): 281–288.

197. Miller, D. H., D. T. Chard and O. Ciccarelli (2012). "Clinically isolated syndromes." Lancet Neurol 11(2): 157–169.

198. Miller, D. H., I. E. Ormerod, P. Rudge, B. E. Kendall, I. F. Moseley and W. I. McDonald (1989). "The early risk of multiple sclerosis following isolated acute syndromes of the brainstem and spinal cord." Ann Neurol 26(5): 635–639.

199. Miller, F. G. (2008). "Research on medical records without informed consent." J Law Med Ethics 36(3): 560–566.

200. Min, J. H., B. J. Kim and K. H. Lee (2012). "Development of extensive brain lesions following fingolimod (FTY720) treatment in a patient with neuromyelitis optica spectrum disorder." Mult Scler 18(1): 113–115.

201. Min JH, Waters P, Vincent A, Cho HJ, Joo BE, Woo SY, Lee SY, Shin HY, Lee KH, Kim BJ (2014). “Low levels of vitamin D in neuromyelitis optica spectrum disorder: association with disease disability.” PLoS One Sep 11;9(9):e107274. doi: 10.1371/journal.pone.0107274. eCollection

202. Minagar (2000). "Treatment of Devic's disease with methotrexate and prednisone." Int J MS care 2: 43–49.

203. Ministru kabinets (2008). "MS pacienta karte: Ministru Kabineta 2008. gada 15. septembra noteikumu Nr. 746 13. pielikums." Retrieved 26.1.2015., from http://www.spkc.gov.lv/mediciniska–uzskaites–un–statistikas–dokumentacija/.

204. Miyamoto, K. and S. Kusunoki (2009). "Intermittent plasmapheresis prevents recurrence in neuromyelitis optica." Ther Apher Dial 13(6): 505–508.

205. Mochizuki, H. and R. Kakigi (2014). "Central mechanisms of itch." Clin Neurophysiol. 206. Mochizuki, H., A. D. P. Papoiu and G. Yosipovitch (2014). Brain Processing of Itch and

Scratching. Itch: Mechanisms and Treatment. E. Carstens and T. Akiyama. Boca Raton (FL). 207. Mochizuki, H., M. Tashiro, M. Kano, Y. Sakurada, M. Itoh and K. Yanai (2003). "Imaging of

central itch modulation in the human brain using positron emission tomography." Pain 105(1–2): 339–346.

208. Mowry, E. M., M. Pesic, B. Grimes, S. R. Deen, P. Bacchetti and E. Waubant (2009). "Clinical predictors of early second event in patients with clinically isolated syndrome." J Neurol 256(7): 1061–1066.

209. Murray, T. J. (2009). "The history of multiple sclerosis: the changing frame of the disease over the centuries." J Neurol Sci 277 Suppl 1: S3–8.

210. Muto, M., M. Mori, Y. Sato, A. Uzawa, S. Masuda and S. Kuwabara (2013). "Seasonality of multiple sclerosis and neuromyelitis optica exacerbations in Japan." Mult Scler 19(3): 378–379.

211. Muto, M., M. Mori, Y. Sato, A. Uzawa, S. Masuda, T. Uchida and S. Kuwabara (2015). "Current symptomatology in multiple sclerosis and neuromyelitis optica." Eur J Neurol 22(2): 299–304.

212. Myhr, K. M. and S. I. Mellgren (2009). "Corticosteroids in the treatment of multiple sclerosis." Acta Neurol Scand Suppl(189): 73–80.



http://www.spkc.gov.lv/mediciniska-uzskaites-un-statistikas-dokumentacija/

143

213. Myhr, K. M., T. Riise, C. Vedeler, M. W. Nortvedt, R. Gronning, R. Midgard and H. I. Nyland (2001). "Disability and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variables important for the ability to walk and awarding of disability pension." Mult Scler 7(1): 59–65.

214. Nagaishi, A., M. Takagi, A. Umemura, M. Tanaka, Y. Kitagawa, M. Matsui, M. Nishizawa, K. Sakimura and K. Tanaka (2011). "Clinical features of neuromyelitis optica in a large Japanese cohort: comparison between phenotypes." J Neurol Neurosurg Psychiatry 82(12): 1360–1364.

215. Nakajima, H., Y. Fujiki, T. Ito, H. Kitaoka and T. Takahashi (2011). "Anti–aquaporin–4 antibody–positive neuromyelitis optica presenting with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion as an initial manifestation." Case Rep Neurol 3(3): 263–267.

216. Nakajima, H., T. Hosokawa, M. Sugino, F. Kimura, J. Sugasawa, T. Hanafusa and T. Takahashi (2010). "Visual field defects of optic neuritis in neuromyelitis optica compared with multiple sclerosis." BMC Neurol 10: 45.

217. Nakano, H., M. Tanaka, M. Kinoshita, M. Tahara, M. Matsui, K. Tanaka and T. Konishi (2013). "Epileptic seizures in Japanese patients with multiple sclerosis and neuromyelitis optica." Epilepsy Res 104(1–2): 175–180.

218. Nakano, T., F. Dei, Y. Kawamoto, T. Takahashi, F. Tanaka and K. Koyama (2014). "[Hypothermia and memory disturbance as initial manifestations associated with lesions of the diencephalon in a patient with anti–aquaporin 4 antibody–associated disorder: a case report]." Rinsho Shinkeigaku 54(8): 653–656.

219. Nakano, T., T. Fujimoto, Y. Fukuda, T. Takahashi and T. Kanbayashi (2011). "[Neuromyelitis optica with syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone and hypersomnia associated with bilateral hypothalamic lesions: a case report]." Rinsho Shinkeigaku 51(8): 599–602.

220. Nickerson, M. and R. A. Marrie (2013). "The multiple sclerosis relapse experience: patient–reported outcomes from the North American Research Committee on Multiple Sclerosis (NARCOMS) Registry." BMC Neurol 13: 119.

221. Nishiyama S, Ito T, Misu T, Takahashi T, Kikuchi A, Suzuki N et al (2009). „A case of NMO seropositive for aquaporin–4 antibody more than 10 years before onset.” Neurology 72:1960–1961).

222. Nociti, V., A. Cianfoni, M. Mirabella, M. Caggiula, G. Frisullo, A. K. Patanella, C. Sancricca, F. Angelucci, P. A. Tonali and A. P. Batocchi (2005). "Clinical characteristics, course and prognosis of spinal multiple sclerosis." Spinal Cord 43(12): 731–734.

223. O'Riordan, J. I., N. A. Losseff, C. Phatouros, A. J. Thompson, I. F. Moseley, D. G. MacManus, W. I. McDonald and D. H. Miller (1998). "Asymptomatic spinal cord lesions in clinically isolated optic nerve, brain stem, and spinal cord syndromes suggestive of demyelination." J Neurol Neurosurg Psychiatry 64(3): 353–357.

224. O'Riordan, J. I., A. J. Thompson, D. P. Kingsley, D. G. MacManus, B. E. Kendall, P. Rudge, W. I. McDonald and D. H. Miller (1998). "The prognostic value of brain MRI in clinically isolated syndromes of the CNS. A 10-year follow-up." Brain 121 ( Pt 3): 495–503.

225. Oaklander, A. L. (2011). "Neuropathic itch." Semin Cutan Med Surg 30(2): 87–92. 226. Oaklander, A. L. (2012). "Common neuropathic itch syndromes." Acta Derm Venereol 92(2):

118–125. 227. Oaklander, A. L. (2014). Neuropathic Itch. Itch: Mechanisms and Treatment. E. Carstens and T.

Akiyama. Boca Raton (FL). 228. Ogawa, G., H. Mochizuki, M. Kanzaki, K. Kaida, K. Motoyoshi and K. Kamakura (2004).

"Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Japan." Neurol Sci 24(6): 417–419. 229. Oglesby, A., A. J. Shaul, T. Pokora, C. Paramore, L. Cragin, G. Dennis, S. Narayanan and A.

Weinstein (2013). "Adverse event burden, resource use, and costs associated with immunosuppressant medications for the treatment of systemic lupus erythematosus: a systematic literature review." Int J Rheumatol 2013: 347520.

230. Okada, K., S. Tsuji and K. Tanaka (2007). "Intermittent intravenous immunoglobulin successfully prevents relapses of neuromyelitis optica." Intern Med 46(19): 1671–1672.

231. Orton, S. M., L. Wald, C. Confavreux, S. Vukusic, J. P. Krohn, S. V. Ramagopalan, B. M. Herrera, A. D. Sadovnick and G. C. Ebers (2011). "Association of UV radiation with multiple sclerosis prevalence and sex ratio in France." Neurology 76(5): 425–431.

232. Osterman, P. O. (1976). "Paroxysmal itching in multiple sclerosis." Br J Dermatol 95(5): 555–558.

144

233. Osterman, P. O. (1979). "Paroxysmal itching in multiple sclerosis." Int J Dermatol 234. 18(8): 626–627. 235. Ostermann, P. O. and C. E. Westerberg (1975). "Paroxysmal attacks in multiple sclerosis."

Brain 98(2): 189–202. 236. Palace, J., M. I. Leite and A. Jacob (2012). "A practical guide to the treatment of neuromyelitis

optica." Pract Neurol 12(4): 209–214. 237. Palace, J., M. I. Leite, A. Nairne and A. Vincent (2010). "Interferon Beta treatment in

neuromyelitis optica: increase in relapses and aquaporin 4 antibody titers." Arch Neurol 67(8): 1016–1017.

238. Pandit, L., S. Mustafa, R. Kunder, R. Shetty, Z. Misri, S. Pai and R. Shetty (2013). "Optimizing the management of neuromyelitis optica and spectrum disorders in resource poor settings: Experience from the Mangalore demyelinating disease registry." Ann Indian Acad Neurol 16(4): 572–576.

239. Paul, F. (2013). "Hope for a rare disease: eculizumab in neuromyelitis optica." Lancet Neurol 12(6): 529–531.

240. Pearce, J. M. (2005). "Historical descriptions of multiple sclerosis." Eur Neurol 54(1): 49–53. 241. Pearce, J. M. (2005). "Neuromyelitis optica." Spinal Cord 43(11): 631–634. 242. Pellkofer, H. L., M. Krumbholz, A. Berthele, B. Hemmer, L. A. Gerdes, J. Havla, R. Bittner, M.

Canis, E. Meinl, R. Hohlfeld and T. Kuempfel (2011). "Long-term follow-up of patients with neuromyelitis optica after repeated therapy with rituximab." Neurology 76(15): 1310–1315.

243. Perumal, J. S., C. Caon, S. Hreha, R. Zabad, A. Tselis, R. Lisak and O. Khan (2008). "Oral prednisone taper following intravenous steroids fails to improve disability or recovery from relapses in multiple sclerosis." Eur J Neurol 15(7): 677–680.

244. Pinto, A. L., L. A. Chebli, M. S. Ribeiro, F. H. Pace, J. P. Moraes, F. J. do Amaral, Jr., P. D. Gaburri, A. F. Meirelles de Souza and J. M. Chebli (2009). "Azathioprine therapy in steroid-dependent patients with Crohn disease: results of a 10–year longitudinal follow–up study." Med Sci Monit 15(5): PI19–26.

245. Pittock, S. J., V. A. Lennon, K. Krecke, D. M. Wingerchuk, C. F. Lucchinetti and B. G. Weinshenker (2006). "Brain abnormalities in neuromyelitis optica." Arch Neurol 63(3): 390–396.

246. Pittock, S. J., V. A. Lennon, A. McKeon, J. Mandrekar, B. G. Weinshenker, C. F. Lucchinetti, O. O'Toole and D. M. Wingerchuk (2013). "Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders: an open-label pilot study." Lancet Neurol 12(6): 554–562.

247. Pittock, S. J., W. T. Mayr, R. L. McClelland, N. W. Jorgensen, S. D. Weigand, J. H. Noseworthy and M. Rodriguez (2004). "Disability profile of MS did not change over 10 years in a population-based prevalence cohort." Neurology 62(4): 601–606.

248. Pittock, S. J., W. T. Mayr, R. L. McClelland, N. W. Jorgensen, S. D. Weigand, J. H. Noseworthy, B. G. Weinshenker and M. Rodriguez (2004). "Change in MS-related disability in a population-based cohort: a 10–year follow-up study." Neurology 62(1): 51–59.

249. Pittock, S. J., R. L. McClelland, S. J. Achenbach, F. Konig, A. Bitsch, W. Bruck, H. Lassmann, J. E. Parisi, B. W. Scheithauer, M. Rodriguez, B. G. Weinshenker and C. F. Lucchinetti (2005). "Clinical course, pathological correlations, and outcome of biopsy proved inflammatory demyelinating disease." J Neurol Neurosurg Psychiatry 76(12): 1693–1697.

250. Pittock, S. J., R. L. McClelland, W. T. Mayr, N. W. Jorgensen, B. G. Weinshenker, J. Noseworthy and M. Rodriguez (2004). "Clinical implications of benign multiple sclerosis: a 20-year population-based follow-up study." Ann Neurol 56(2): 303–306.

251. Polman, C. H., S. C. Reingold, B. Banwell, M. Clanet, J. A. Cohen, M. Filippi, K. Fujihara, E. Havrdova, M. Hutchinson, L. Kappos, F. D. Lublin, X. Montalban, P. O'Connor, M. Sandberg-Wollheim, A. J. Thompson, E. Waubant, B. Weinshenker and J. S. Wolinsky (2011). "Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria." Ann Neurol 69(2): 292–302.

252. Prefontaine, E., J. K. Macdonald and L. R. Sutherland (2010). "Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn's disease." Cochrane Database Syst Rev(6): CD000545.

253. Pugliatti, M., G. Rosati, H. Carton, T. Riise, J. Drulovic, L. Vecsei and I. Milanov (2006). "The epidemiology of multiple sclerosis in Europe." Eur J Neurol 13(7): 700–722.

145

254. Ramagopalan, S. V., A. E. Handel, G. Giovannoni, S. Rutherford Siegel, G. C. Ebers and G. Chaplin (2011). "Relationship of UV exposure to prevalence of multiple sclerosis in England." Neurology 76(16): 1410–1414.

255. Ramanathan, R. S., K. Malhotra and T. Scott (2014). "Treatment of neuromyelitis optica/neuromyelitis optica spectrum disorders with methotrexate." BMC Neurol 14: 51.

256. Ramanathan, S., S. W. Reddel, A. Henderson, J. D. Parratt, M. Barnett, P. N. Gatt, V. Merheb, R. Y. Kumaran, K. Pathmanandavel, N. Sinmaz, M. Ghadiri, C. Yiannikas, S. Vucic, G. Stewart, A. F. Bleasel, D. Booth, V. S. Fung, R. C. Dale and F. Brilot (2014). "Antibodies to myelin oligodendrocyte glycoprotein in bilateral and recurrent optic neuritis." Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 1(4): e40.

257. Rare–diseases (2009). "PATIENT REGISTRIES IN THE FIELD OF RARE DISEASES." Overview of the issues surrounding the establishment, management, governance and financing of academic registries, from http://www.eucerd.eu/?post_type=document&p=1218.

258. (Rare-diseases) Plāns reto slimību jomā 2013.–2015.gadam. Retrieved 26.1.2015., from http://www.orpha.net/national/data/LV–LV/www/uploads/reto_slimibu_plans_13_15.pdf.

259. Regidor, E. (2004). "The use of personal data from medical records and biological materials: ethical perspectives and the basis for legal restrictions in health research." Soc Sci Med 59(9): 1975–1984.

260. Rivera, J. F., J. F. Kurtzke, V. J. Booth and V. T. t. Corona (2008). "Characteristics of Devic's disease (neuromyelitis optica) in Mexico." J Neurol 255(5): 710–715.

261. Robling, M. R., K. Hood, H. Houston, R. Pill, J. Fay and H. M. Evans (2004). "Public attitudes towards the use of primary care patient record data in medical research without consent: a qualitative study." J Med Ethics 30(1): 104–109.

262. Roemer, S. F., J. E. Parisi, V. A. Lennon, E. E. Benarroch, H. Lassmann, W. Bruck, R. N. Mandler, B. G. Weinshenker, S. J. Pittock, D. M. Wingerchuk and C. F. Lucchinetti (2007). "Pattern-specific loss of aquaporin-4 immunoreactivity distinguishes neuromyelitis optica from multiple sclerosis." Brain 130(Pt 5): 1194–1205.

263. Rolak, L. A. (2003). "MS: the basic facts." Clin Med Res 1(1): 61–62. 264. Rostasy, K., S. Mader, K. Schanda, P. Huppke, J. Gartner, V. Kraus, M. Karenfort, D. Tibussek,

A. Blaschek, B. Bajer-Kornek, S. Leitz, M. Schimmel, F. Di Pauli, T. Berger and M. Reindl (2012). "Anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies in pediatric patients with optic neuritis." Arch Neurol 69(6): 752–756.

265. Saadoun, S., P. Waters, G. P. Owens, J. L. Bennett, A. Vincent and M. C. Papadopoulos (2014). "Neuromyelitis optica MOG–IgG causes reversible lesions in mouse brain." Acta Neuropathol Commun 2: 35.

266. Sahasranaman, S., D. Howard and S. Roy (2008). "Clinical pharmacology and pharmacogenetics of thiopurines." Eur J Clin Pharmacol 64(8): 753–767.

267. Sahraian, M. A., Z. Moinfar, S. Khorramnia and M. M. Ebrahim (2010). "Relapsing neuromyelitis optica: demographic and clinical features in Iranian patients." Eur J Neurol 17(6): 794–799.

268. Sakai, W., N. Matsui, K. Fujita, Y. Izumi, Y. Nishida, T. Takahashi, T. Kanbayashi and R. Kaji (2014). "[A case of neuromyelitis optica spectrum disorder associated with central pontine and extrapontine myelinolysis preceded by syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion]." Rinsho Shinkeigaku 54(7): 556–560.

269. Salvi, F., I. Bartolomei, M. H. Smolensky, A. Lorusso, E. Barbarossa, A. M. Malagoni, P. Zamboni and R. Manfredini (2010). "A seasonal periodicity in relapses of multiple sclerosis? A single-center, population-based, preliminary study conducted in Bologna, Italy." BMC Neurol 10: 105.

270. Sandyk, R. (1994). "Paroxysmal itching in multiple sclerosis during treatment with external magnetic fields." Int J Neurosci 75(1–2): 65–71.

271. Sastre-Garriga, J., M. Tintore, A. Rovira, E. Grive, I. Pericot, M. Comabella, A. J. Thompson and X. Montalban (2003). "Conversion to multiple sclerosis after a clinically isolated syndrome of the brainstem: cranial magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid and neurophysiological findings." Mult Scler 9(1): 39–43.

272. Sato, D. and K. Fujihara (2011). "Atypical presentations of neuromyelitis optica." Arq Neuropsiquiatr 69(5): 824–828.

http://www.eucerd.eu/?post_type=document&p=1218

http://www.orpha.net/national/data/LV-LV/www/uploads/reto_slimibu_plans_13_15.pdf

146

273. Sato, D. K., D. Callegaro, M. A. Lana-Peixoto, I. Nakashima and K. Fujihara (2014). "Seronegative Neuromyelitis Optica Spectrum – the challenges on disease definition and pathogenesis." Arq Neuropsiquiatr 72(6): 445–450.

274. Scalfari, A., A. Neuhaus, M. Daumer, G. C. Deluca, P. A. Muraro and G. C. Ebers (2013). "Early relapses, onset of progression, and late outcome in multiple sclerosis." JAMA Neurol 70(2): 214–222.

275. Scalfari, A., A. Neuhaus, M. Daumer, G. C. Ebers and P. A. Muraro (2011). "Age and disability accumulation in multiple sclerosis." Neurology 77(13): 1246–1252.

276. Scalfari, A., A. Neuhaus, A. Degenhardt, G. P. Rice, P. A. Muraro, M. Daumer and G. C. Ebers (2010). "The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study 10: relapses and long-term disability." Brain 133(Pt 7): 1914–1929.

277. Sellebjerg, F., D. Barnes, G. Filippini, R. Midgard, X. Montalban, P. Rieckmann, K. Selmaj, L. H. Visser, P. S. Sorensen and E. T. F. o. T. o. M. S. Relapses (2005). "EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of multiple sclerosis relapses." Eur J Neurol 12(12): 939–946.

278. Shibasaki, H. and Y. Kuroiwa (1974). "Painful tonic seizure in multiple sclerosis." Arch Neurol 30(1): 47–51.

279. Shinoda, K., T. Matsushita, K. Furuta, N. Isobe, T. Yonekawa, Y. Ohyagi and J. Kira (2011). "Wall-eyed bilateral internuclear ophthalmoplegia (WEBINO) syndrome in a patient with neuromyelitis optica spectrum disorder and anti–aquaporin–4 antibody." Mult Scler 17(7): 885–887.

280. Simon, K., H. Schmidt, S. Loud and A. Ascherio (2014). "Risk factors for multiple sclerosis, neuromyelitis optica and transverse myelitis." Mult Scler.

281. Simone, I. L., D. Carrara, C. Tortorella, M. Liguori, V. Lepore, F. Pellegrini, A. Bellacosa, A. Ceccarelli, I. Pavone and P. Livrea (2002). "Course and prognosis in early–onset MS: comparison with adult-onset forms." Neurology 59(12): 1922–1928.

282. Sombekke, M. H., M. P. Wattjes, L. J. Balk, J. M. Nielsen, H. Vrenken, B. M. Uitdehaag, C. H. Polman and F. Barkhof (2013). "Spinal cord lesions in patients with clinically isolated syndrome: a powerful tool in diagnosis and prognosis." Neurology 80(1): 69–75.

283. Sorensen, P. S. (2011). "Balancing the benefits and risks of disease–modifying therapy in patients with multiple sclerosis." J Neurol Sci 311 Suppl 1: S29–34.

284. Sorensen, P. S. (2014). "New management algorithms in multiple sclerosis." Curr Opin Neurol 27(3): 246–259.

285. Sorensen, P. S., N. Koch–Henriksen, M. Ravnborg, J. L. Frederiksen, K. Jensen, A. Heltberg, H. Schaldemose, S. Deth, O. Kristensen, M. Worm, E. Stenager, H. J. Hansen, B. Sivertsen, J. Torring and G. Danish Multiple Sclerosis Study (2006). "Immunomodulatory treatment of multiple sclerosis in denmark: a prospective nationwide survey." Mult Scler 12(3): 253–264.

286. Spelman, T., O. Gray, M. Trojano, T. Petersen, G.et al. (2014). "Seasonal variation of relapse rate in multiple sclerosis is latitude dependent." Ann Neurol 76(6): 880–890.

287. Stellmann, J. P., A. Neuhaus, L. Herich, S. Schippling, M. Roeckel, M. Daumer, R. Martin and C. Heesen (2012). "Placebo cohorts in phase–3 MS treatment trials – predictors for on–trial disease activity 1990–2010 based on a meta–analysis and individual case data." PLoS One 7(11): e50347.

288. Stellmann, J. P., A. Neuhaus, C. Lederer, M. Daumer and C. Heesen (2014). "Validating predictors of disease progression in a large cohort of primary-progressive multiple sclerosis based on a systematic literature review." PLoS One 9(3): e92761.

289. Storoni, M., I. Davagnanam, M. Radon, A. Siddiqui and G. T. Plant (2013). "Distinguishing optic neuritis in neuromyelitis optica spectrum disease from multiple sclerosis: a novel magnetic resonance imaging scoring system." J Neuroophthalmol 33(2): 123–127.

290. Su, P. Y. and M. C. Ko (2011). "The role of central gastrin-releasing peptide and neuromedin B receptors in the modulation of scratching behavior in rats." J Pharmacol Exp Ther 337(3): 822–829.

291. Sun, Y. G. and Z. F. Chen (2007). "A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord." Nature 448(7154): 700–703.

292. Sun, Y. G., Z. Q. Zhao, X. L. Meng, J. Yin, X. Y. Liu and Z. F. Chen (2009). "Cellular basis of itch sensation." Science 325(5947): 1531–1534.

147

293. Suzuki, K., T. Nakamura, K. Hashimoto, M. Miyamoto, T. Komagamine, T. Nagashima, N. Izawa, T. Kanbayashi, T. Takahashi and K. Hirata (2012). "Hypothermia, hypotension, hypersomnia, and obesity associated with hypothalamic lesions in a patient positive for the anti-aquaporin 4 antibody: a case report and literature review." Arch Neurol 69(10): 1355–1359.

294. Takanashi, Y., T. Misu, K. Oda, H. Miyazaki, I. Yahata, H. Hidaka, K. Fujihara, T. Kawase, T. Kobayashi and Y. Katori (2014). "Audiological evidence of therapeutic effect of steroid treatment in neuromyelitis optica with hearing loss." J Clin Neurosci 21(12): 2249–2251.

295. Thrower, B. W. (2009). "Relapse management in multiple sclerosis." Neurologist 15(1): 1–5. 296. Timmer, A., J. W. McDonald, D. J. Tsoulis and J. K. Macdonald (2012). "Azathioprine and

6-mercaptopurine for maintenance of remission in ulcerative colitis." Cochrane Database Syst Rev 9: CD000478.

297. Tintore, M., A. Rovira, L. Brieva, E. Grive, R. Jardi, C. Borras and X. Montalban (2001). "Isolated demyelinating syndromes: comparison of CSF oligoclonal bands and different MR imaging criteria to predict conversion to CDMS." Mult Scler 7(6): 359–363.

298. Tremlett, H., D. Paty and V. Devonshire (2006). "Disability progression in multiple sclerosis is slower than previously reported." Neurology 66(2): 172–177.

299. Trojano, M., C. Avolio, C. Manzari, A. Calo, F. De Robertis, G. Serio and P. Livrea (1995). "Multivariate analysis of predictive factors of multiple sclerosis course with a validated method to assess clinical events." J Neurol Neurosurg Psychiatry 58(3): 300–306.

300. Tsuburaya, R. S., N. Miki, K. Tanaka, T. Kageyama, K. Irahara, S. Mukaida, K. Shiraishi and M. Tanaka (2015). "Anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antibodies in a Japanese boy with recurrent optic neuritis." Brain Dev 37(1): 145–148.

301. Tumani, H. (2008). "Corticosteroids and plasma exchange in multiple sclerosis." J Neurol 255 Suppl 6: 36–42.

302. Twycross, R., M. W. Greaves, H. Handwerker, E. A. Jones, S. E. Libretto, J. C. Szepietowski and Z. Zylicz (2003). "Itch: scratching more than the surface." QJM 96(1): 7–26.

303. Usmani, N., G. Bedi, B. L. Lam and W. A. Sheremata (2012). "Association between paroxysmal tonic spasms and neuromyelitis optica." Arch Neurol 69(1): 121–124.

304. Uzawa, A., M. Mori, K. Arai, Y. Sato, S. Hayakawa, S. Masuda, J. Taniguchi and S. Kuwabara (2010). "Cytokine and chemokine profiles in neuromyelitis optica: significance of interleukin-6." Mult Scler 16(12): 1443–1452.

305. Uzawa, A., M. Mori, S. Hayakawa, S. Masuda and S. Kuwabara (2010). "Different responses to interferon beta-1b treatment in patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis." Eur J Neurol 17(5): 672–676.

306. Viswanathan, S., M. Arip, N. Mustafa, J. S. Dhaliwal, N. Rose, S. Muda, S. D. Puvanarajah, M. H. Rafia and M. C. Wing Loong (2014). "The frequency of anti-aquaporin-4 Ig g antibody in neuromyelitis optica and its spectrum disorders at a single tertiary referral center in malaysia." Mult Scler Int 2014: 568254.

307. Vukusic, S. and C. Confavreux (2007). "Natural history of multiple sclerosis: risk factors and prognostic indicators." Curr Opin Neurol 20(3): 269–274.

308. Wang, R., D. Qi and Y. Zhang (2015). "Neuromyelitis optica spectrum disorder initiated with hemiageusia and pruritus: A case report." J Neurol Sci 348(1–2): 288–289.

309. Watanabe, S., T. Misu, I. Miyazawa, I. Nakashima, Y. Shiga, K. Fujihara and Y. Itoyama (2007). "Low-dose corticosteroids reduce relapses in neuromyelitis optica: a retrospective analysis." Mult Scler 13(8): 968–974.

310. Waters, P. and A. Vincent (2008). "Detection of anti-aquaporin-4 antibodies in neuromyelitis optica: current status of the assays." Int MS J 15(3): 99–105.

311. Waters, P. J., A. McKeon, M. I. Leite, S. Rajasekharan, V. A. Lennon, A. Villalobos, J. Palace, J. N. Mandrekar, A. Vincent, A. Bar–Or and S. J. Pittock (2012). "Serologic diagnosis of NMO: a multicenter comparison of aquaporin-4-IgG assays." Neurology 78(9): 665–671; discussion 669.

312. Waubant, E., P. Alize, A. Tourbah and Y. Agid (2001). "Paroxysmal dystonia (tonic spasm) in multiple sclerosis." Neurology 57(12): 2320–2321.

313. Waubant, E., S. Vukusic, L. Gignoux, F. D. Dubief, I. Achiti, S. Blanc, C. Renoux and C. Confavreux (2003). "Clinical characteristics of responders to interferon therapy for relapsing MS." Neurology 61(2): 184–189.

148

314. Weinshenker, B. G., B. Bass, G. P. Rice, J. Noseworthy, W. Carriere, J. Baskerville and G. C. Ebers (1989). "The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability." Brain 112 ( Pt 1): 133–146.

315. Weinshenker, B. G., D. M. Wingerchuk, S. Vukusic, L. Linbo, S. J. Pittock, C. F. Lucchinetti and V. A. Lennon (2006). "Neuromyelitis optica IgG predicts relapse after longitudinally extensive transverse myelitis." Ann Neurol 59(3): 566–569.

316. Weinstock-Guttman, B., C. Miller, E. Yeh, M. Stosic, M. Umhauer, N. Batra, F. Munschauer, R. Zivadinov and M. Ramanathan (2008). "Neuromyelitis optica immunoglobulins as a marker of disease activity and response to therapy in patients with neuromyelitis optica." Mult Scler 14(8): 1061–1067.

317. Weinstock–Guttman, B., M. Ramanathan, N. Lincoff, S. Q. Napoli, J. Sharma, J. Feichter and R. Bakshi (2006). "Study of mitoxantrone for the treatment of recurrent neuromyelitis optica (Devic disease)." Arch Neurol 63(7): 957–963.

318. Wingerchuk, D. M. (2007). "Neuromyelitis optica: new findings on pathogenesis." Int Rev Neurobiol 79: 665–688.

319. Wingerchuk, D. M. (2009). "Neuromyelitis optica: effect of gender." J Neurol Sci 286(1–2): 18–23.

320. Wingerchuk, D. M. (2010). "Neuromyelitis optica spectrum disorders." Continuum (Minneap Minn) 16(5 Multiple Sclerosis): 105–121.

321. Wingerchuk, D. M. (2013). "Neuromyelitis optica: potential roles for intravenous immunoglobulin." J Clin Immunol 33 Suppl 1: S33–37.

322. Wingerchuk, D. M., W. F. Hogancamp, P. C. O'Brien and B. G. Weinshenker (1999). "The clinical course of neuromyelitis optica (Devic's syndrome)." Neurology 53(5): 1107–1114.

323. Wingerchuk, D. M., V. A. Lennon, C. F. Lucchinetti, S. J. Pittock and B. G. Weinshenker (2007). "The spectrum of neuromyelitis optica." Lancet Neurol 6(9): 805–815.

324. Wingerchuk, D. M., V. A. Lennon, S. J. Pittock, C. F. Lucchinetti and B. G. Weinshenker (2006). "Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica." Neurology 66(10): 1485–1489.

325. Wingerchuk, D. M., S. J. Pittock, C. F. Lucchinetti, V. A. Lennon and B. G. Weinshenker (2007). "A secondary progressive clinical course is uncommon in neuromyelitis optica." Neurology 68(8): 603–605.

326. Wingerchuk, D. M. and B. G. Weinshenker (2003). "Neuromyelitis optica: clinical predictors of a relapsing course and survival." Neurology 60(5): 848–853.

327. Wingerchuk, D.M., Banwell B Bennett J et al (2014). "Revised Diagnostic criteria for Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders." Neurology April 8, 2014 vol. 82 no. 10 Supplement S63.001

328. Woo, P. Y., J. H. Chiu, K. M. Leung and K. Y. Chan (2014). "Seropositive Neuromyelitis Optica imitating an Intramedullary Cervical Spinal Cord Tumor: Case Report and Brief Review of the Literature." Asian Spine J 8(5): 684–688.

329. Woodhall, M., A. Coban, P. Waters, E. Ekizoglu, M. Kurtuncu, E. Shugaiv, R. Turkoglu, G. Akman–Demir, M. Eraksoy, A. Vincent and E. Tuzun (2013). "Glycine receptor and myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies in Turkish patients with neuromyelitis optica." J Neurol Sci 335(1–2): 221–223.

330. Yamamoto, K., S. Kawazawa, Y. Takase, T. Fukusako and M. Morimatsu (1989). "[Paroxysmal itching and magnetic resonance imaging of the spinal cord in multiple sclerosis]." Rinsho Shinkeigaku 29(11): 1345–1351.

331. Yamamoto, M., S. Yabuki, T. Hayabara and S. Otsuki (1981). "Paroxysmal itching in multiple sclerosis: a report of three cases." J Neurol Neurosurg Psychiatry 44(1): 19–22.

332. Yamamura, T. and M. Araki (2014). "[Use of tocilizumab, an antibody against interleukin–6 receptor, for the treatment of neuromyelitis optica]." Brain Nerve 66(10): 1159–1165.

333. You, X. F., W. Qin and W. L. Hu (2011). "Aquaporin-4 antibody positive neuromyelitis optica with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion." Neurosciences (Riyadh) 16(1): 68–71.

334. Zhao, S., K. Mutch, L. Elsone, J. Miller and A. Jacob (2014). "An unusual case of 'itchy paralysis': neuromyelitis optica presenting with severe neuropathic itch." Pract Neurol.

149

9. PUBLIKĀCIJAS UN ZIŅOJUMI PAR PĒTĪJUMA TĒMU 9.1. Zinātniskie raksti starptautiski citējamos žurnālos saistībā ar darba tēzēm

(pirmais autors)

Elsone L., Kitley J., Luppe S., Lythgoe D., Mutch K., Jacob S., Brown R., Moss K., McNeillis B., Goh Y.Y., Leite M.I., Robertson N., Palace J., Jacob A. Long–term efficacy, tolerability and retention rate of azathioprine in 103 aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder patients: a multicentre retrospective observational study from the UK. Mult Scler. 2014 Oct;20(11):1533–40. doi:10.1177/1352458514525870. Epub 2014 Mar 19.PMID: 24647557

Elsone L., Panicker J., Mutch K., Boggild M., Appleton R., Jacob A. Role of intravenous immunoglobulin in the treatment of acute relapses of neuromyelitis optica: experience in 10 patients. Mult Scler. 2013 Sep 2.

Elsone L., Townsend T., Mutch K., Das K., Boggild M., Nurmikko T., Jacob A. Neuropathic pruritus (itch) in neuromyelitis optica. Mult Scler. 2013 Apr;19(4):475–9. doi: 10.1177/1352458512457720.

9.2. Konferenču tēzes, publicētas starptautiski citējamos žurnālos, saistībā ar darba

tēzēm (pirmais autors)

Elsone L, Kitley J., Luppe S., Lythgoe D., Brown R., McNeillis B., Yen Goh Y., Mutch K., Jacob S., Leite M., Robertson N., Palace J., Jacob A. Is azathioprine effective in highly-active Neuromyelitis optica? A multicentre study from the United Kingdom. Multiple Sclerosis Journal 2013; 19: (S1) 233

Elsone L., Kitley J., Luppe S., Lythgoe D., Brown R., McNeillis B., Yen Goh Y., Mutch K., Jacob S., Leite M., Robertson N., Palace J., Jacob A. Long term efficacy, adherence and reasons for discontinuation in 103 cases of neuromyelitis optica treated with azathioprine: a multicentre study from the United Kingdom. Multiple Sclerosis Journal 2013; 19: (S1) 446

Elsone L., Goh Y.Y, Trafford R., Mutch K., Jacob A. How often does respiratory failure occur in Neuromyelitis optica? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84:11 e2 doi:10.1136/jnnp–2013–306573.175

Elsone L., Luppe S., Kitley J., Chater-Lea P., Harding K., Mutch K., Leite M.I., Palace J., Robertson N., Jacob A. Seasonal pattern of variation in neuromyelitis optica relapses. Multiple Sclerosis Journal 2012; 18: (S4) 279–508

Elsone L., Mutch K., Townsend T., Boggild M., Nurmikko T., Jacob A.. Neurogenic pruritus in neuromyelitis optica. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:Suppl 2 A16–A17 doi:10.1136/jnnp–2012–304200a.62

Elsone L., Townsend T., Mutch K., Das K., Boggild M., Jacob A. Tonic spasms in neuromyelitis optica. 16th Congress of the European Federation of Neurological Societies – EFNS (Stokholma, Zviedrija, 09/2012), konferences tēžu krājums.

9.3. Publikācijas (zinātniskie raksti) par pētījuma tēmu

Rathnasabapathi D., Elsone L., Krishnan A., Young C., Larner A., Jacob A. Solitary Sclerosis: Progressive neurological deficit from a spatially isolated demyelinating lesion – A further report. The Journal of Spinal Cord Medicine (2014). Pieņemts publicēšanai (references Nr. JSCM–D–14–00027R2).





150

Zhao S., Mutch K., Elsone L., Miller J., Jacob A. An unusual case of 'itchy paralysis': neuromyelitis optica presenting with severe neuropathic itch. Pract Neurol. 2014 Nov 17. pii: practneurol–2014–000936. doi: 10.1136/practneurol–2014–000936. [Epub ahead of print].PMID:25404417.

Iyer A., Rathnasabapathi D., Elsone L., Mutch K., Terlizzo M., Footitt D., Jacob A. Transverse myelitis associated with an itchy rash and hyperCkemia: neuromyelitis optica associated with dermatitis herpetiformis. JAMA Neurol. 2014 May;71(5):630–3. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.6277. PMID:24637913.

Iyer A., Elsone L., Appleton R., Jacob A. A review of current literature and guide to the early diagnosis of the autoimmune disorders associated with neuromyelitis optica. JAMA Neurol (2014) Autoimmunity, Early Online: 1–9. PMID:24512514.

Zhao S., Mutch K., Elsone L., Nurmikko T., Jacob A. Neuropathic pain in neuromyelitis optica affects activities of daily living and quality of life. Mult Scler. 2014 Feb 5. PMID:24493470.

Michael B.D., Elsone L., Griffiths M.J., Faragher B., Borrow R., Solomon T., Jacob A. Post–acute serum eosinophil and neutrophil–associated cytokine/chemokine profile can distinguish between patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis; and identifies potential pathophysiological mechanisms – a pilot study. Cytokine. 2013 Oct;64(1):90–6. doi: 10.1016/j.cyto.2013.07.019.

Collongues, N., Marignier R., Jacob A., Leite M., Siva A., Paul F, …Elsone L. et al. Characterization of neuromyelitis optica and neuromyelitis optica spectrum disorder patients with a late onset. Mult Scler.2013. doi:10.1177/1352458513515085.

Kremer L., Mealy M., Jacob A., Nakashima I., Cabre P., Bigi S., Paul F., Jarius S., Aktas O., Elsone L. et al. Brainstem manifestations in neuromyelitis optica: a multicenter study of 258 patients. Mult Scler. 2013 Oct 7.

Kitley J., Leite M. I., Elsone L., Jacob A., Palace, J. (2013). Time to next relapse as a primary endpoint in neuromyelitis optica clinical trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry. doi:10.1136/jnnp–2013–306541.

Kitley J., Elsone L., George J., Waters P., Woodhall M., Vincent A., Jacob A., Leite M.I., Palace J. Methotrexate is an alternative to azathioprine in neuromyelitis optica spectrum disorders with aquaporin-4 antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Aug;84(8):918–21. doi: 10.1136/jnnp–2012–304774. Epub 2013 Mar 6.

Jacob A., Panicker J., Lythgoe D., Elsone L., Mutch K., Wilson M., Das K., Boggild M.J. The epidemiology of neuromyelitis optica amongst adults in the Merseyside county of United Kingdom. Neurol. 2013 Aug;260(8):2134–7. doi: 10.1007/s00415–013–6926–y.

Jacob A., McKeon A., Nakashima I., Sato D.K., Elsone L., Fujihara K., de Seze J. Current concept of neuromyelitis optica (NMO) and NMO spectrum disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Aug;84(8):922–30. doi: 10.1136/jnnp–2012–302310.

Jacob A., Hutchinson M., Elsone L., Kelly S., Ali R., Saukans I., Tubridy N., Boggild M. Does natalizumab therapy worsen neuromyelitis optica? Neurology. 2012 Sep 4;79(10):1065–6. doi: 10.1212/WNL.0b013e31826845fe.

Kitley J., Leite M. I., Nakashima I., Waters P., McNeillis B., Brown R. …Elsone L. et al Palace, J. Prognostic factors and disease course in aquaporin-4 antibody-positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan.. Brain 2012:135(Pt 6), 1834–1849. doi:10.1093/brain/aws109, PMID: 22577216.

Elsone L., Platkajis A., Karelis G., Saukans I.. Frequency and Localization of spinal cord demyelination in MS patients, coexistence of intervertebral disc protrusion. Acta Chirurgica Latviensis.2011 (11).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov.ezproxy.liv.ac.uk/pubmed/25404417

http://www.ncbi.nlm.nih.gov.ezproxy.liv.ac.uk/pubmed/25404417






http://dx.doi.org/10.1177/1352458513515085



http://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2013-306541







http://dx.doi.org/10.1093/brain/aws109

151

Elsone L., Platkājis A., Karelis G. et al. Tumefactive Multiple Sclerosis mimicking Neoplasm. Acta CHIRURGICA Latviensis. 2010; lpp.378–384

Elsone L., Platkājis A., Karelis G. Pasaules literatūras datu par multiplās sklerozes izplatības tendencēm salīdzinājums ar multiplās sklerozes epidemioloģisko situāciju Latvijā. RSU zinātnisko rakstu krājums 2010.

9.4. Konferenču tēzes par pētījuma tēmu

Kitley J., Kattenbelt M., Waters P., Woodhall M., George J., Elsone L., Jacob A., Leite M.I., Palace J., Vincent A. Alternative antigen targets in aquaporin-4 antibodynegative neuromyelitis optica spectrum disorders. Multiple Sclerosis Journal 2013; 19: (S1) 83.

Kitley J., Leite M.I., Elsone L., Jacob A., Palace J. Time to next relapse as a primary endpoint in Neuromyelitis optica clinical trials. Multiple Sclerosis Journal 2013; 19: (S1) 331.

Rathnasabapathi D., Elsone L., Jacob A. Progressive neurological deficit from a solitary spatially isolated demyelinating lesion: solitary sclerosis–the first series from the UK. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:11 e2 doi:10.1136/jnnp–2013–306573.187.

Mutch K., Methley A., Ennis M., Elsone L., Jacob A. Effects of fatigue on neuromyelitis optica. Multiple Sclerosis Journal 2013; 19: (S1) 308.

Zhao S., Mutch K., Elsone L., Nurmikko T., Jacob A. Pain in Neuromyelitis optica is under-recognised but disabling symptom. J Neurol Neurosury Psychiatry 2013;84:11 e2 doi:10.1136/jnnp–2013–306573.195.

Kremer L., Mealy M., Jacob A., Nakashima I., Cabre P., Bigi S., Paul F., Jarius S., Aktas O., Elsone L., Mutch K., Levy M., Takai Y., Collongues N., Banwell B., Fujihara K., de Seze J. Multiple Sclerosis Journal 2012; 18: (S4) 279–508.

Collongues N., Marignier R., Jacob A., Siva A., Paul F., Zephir H., Leite M.I., Akman-Demir G., Elsone L. et al. Characterization of NMO and NMOSD patients with a late onset. Multiple Sclerosis Journal 2012; 18: (S4) 279–508.

Kitley, J., Elsone, L., George, J., Jacob, A., Leite, M. I., & Palace, J. Methotrexate may be an alternative to azathioprine in neuromyelitis optica with aquaporin-4 antibodies. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2012:(83). doi:10.1136/jnnp–2012–304200a.70.

Vainsteine L., Kozica D., Karelis G., Elsone L. Risk of developing multiple sclerosis after clinically isolated optic neuritis in Latvian patients. EFNS Septembris 2012. Konferences tēžu krājums.

Elsone L., Platkajis A., Karelis G., Murzina M. Frequency of spinal cord cord lesions and correlation with clinical presentation of multiple sclerosis in Latvian patients. Lisabona, Portugāle. ENS.Maijs.2011. konferences tēžu krājums.

Elsone L., Platkājis A., Mētra M., Kalniņa J., Paegle A., Karelis G. Retrospektīva datu analīze par imūnmodulējošas terapijas pielietojumu multiplās sklerozes slimniekiem Latvijā. Rīgas Stradiņa Universitātes 2011. gada zinātniskās konferences tēzes

Elsone L., Platkājis A., Karelis G. Klīniski prognostiskie rādītāji multiplās sklerozes slimniekiem Latvijā. Rīgas Stradiņa Universitātes 2010. gada zinātniskās konferences tēzes.

Mētra M., Elsone L., Kalniņa J., Paegle A. Imunmodulējošas terapijas retrospektīva datu analīze MS pacientiem. Latvijas Jūras Medicīnas Centra 2010. gada zinātniskās konferences tēzes.

http://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2012-304200a.70

152

Kliniskā paasinājuma izvertējums pacientiem ar multiplo sklerozi un mugurkaula kakla daļas spondilozi. Kalniņa J., Mētra M., Dzelzīte S., Murziņa M., Paegle A., Elsone L. Latvijas Jūras Medicīnas Centra 2010. gada zinātniskās konferences tēzes.

Multiplās sklerozes centra datu bāzes analīze uz 2009. gada 15. decembri. Mētra M., Kalniņa J., Paegle A., Murziņa M., Elsone L. Latvijas Jūras Medicīnas Centra 2010. gada zinātniskās konferences tēzes.

9.5. Ziņojumi konferencēs par darba rezultātiem

Elsone L., Panicker J., Mutch K., Boggild M., Appleton R., Jacob A. Role of intravenous immunoglobulin in the treatment of acute relapses of neuromyelitis optica: experience in 10 patients. AAN (stenda referāts, Sandjego, ASV, 03/2013).

Elsone L., Kitley J., Luppe S., Lythgoe D., Brown R., McNeillis B., Goh Y.Y., Mutch K., Jacob S., Leite M., Robertson N., Palace J., Jacob A. Is azathioprine effective in highly–active Neuromyelitis optica? A multicentre study from the United Kingdom. ECTRIMS (stenda referāts, Kopenhāgena, Dānija, 10/2013).

Elsone L., Kitley J., Luppe S., Lythgoe D., Brown R., McNeillis B., Goh Y.Y., Mutch K., Jacob S., Leite M., Robertson N., Palace J., Jacob A.. Long term efficacy, adherence and reasons for discontinuation in 103 cases of neuromyelitis optica treated with azathioprine: a multicentre study from the United Kingdom. ECTRIMS (stenda referāts, Kopenhāgena, Dānija, 10/2013).

Elsone L., Luppe S., Kitley J., Chater-Lea P., Harding K., Mutch K., Leite M.I., Palace J., Robertson N., Jacob A. Seasonal pattern of variation in neuromyelitis optica relapses. ECTRIMS (stenda referāts, Liona, Francija, 10/2012).

Elsone L., Mutch K., Townsend T., Boggild M., Nurmikko T., Jacob A. Neurogenic pruritus in neuromyelitis optica. ABN (stenda referāts, Lielbritānija, 05/2012).

Elsone L., Townsend T., Mutch K., Das K., Boggild M., Jacob A. Tonic spasms in neuromyelitis optica. 16th Congress of the European Federation of Neurological Societies – EFNS (stenda referāts, Stokholma, Zviedrija, 09/2012).

Elsone L., Leite M.I., McNeillis B., Brown R., Palace J., Boggild M., Jacob A. Treatment of Neuromyelitis Optica with Azathioprine. ABN (stenda referāts, Lielbritānija, 10/2011).

Elsone L., Mutch K. and Jacob A. IVIG in NMO Refractory/Intolerant to Rituximab. ABN. (stenda referāts, Lielbritānija, Kārdifa, 05/2014).

Elsone L., Waters P., Woodhall M., Jacob A. Relapsing AQP4 antibody negative NMO with MOG antibodies. ABN. (stenda referāts, Lielbritānija, Kārdifa, 05/2014).

9.6. Ziņojumi konferencēs par pētījuma tēmu

Elsone L., Bhojak M., Mutch K., Jacob A. MS typical spinal cord and bramin lesions in NMO – 2 examples. ABN. (stenda referāts, Lielbritānija, Kārdifa, 05/2014).

Mutch K., Methley A., Zhao S., Elsone L., et al. The frequency of bladder, bowel and sexual dysfunction in neuromyelitis optica. ABN. (stenda referāts, Lielbritānija, Kārdifa, 05/2014).




153

Elsone L., Goh Y.Y., Trafford R., Mutch K., Jacob A. How often does respiratory failure occur in Neuromyelitis optica? ABN. (stenda referāts, Skotija, Glāzgova, 05/2013).

Kitley J., Kattenbelt M., Waters P., Woodhall M., George J., Elsone L., Jacob A., Leite M.I., Palace J., Vincent A. Alternative antigen targets in aquaporin-4 antibodynegative neuromyelitis optica spectrum disorders. ECTRIMS (stenda referāts, Kopenhāgena, Dānija, 10/2013).

Kitley J., Leite M.I., Elsone L., Jacob A., Palace J. Time to next relapse as a primary endpoint in Neuromyelitis optica clinical trials. ECTRIMS (stenda referāts, Kopenhāgena, Dānija, 10/2013).

Rathnasabapathi D., Elsone L., Jacob A.. Progressive neurological deficit from a solitary spatially isolated demyelinating lesion: solitary sclerosis – the first series from the UK. ABN (stenda referāts, Skotija, Glāzgova, 05/2013).

Mutch K., Methley A., Ennis M., Elsone L., Jacob A. Effects of fatigue on neuromyelitis optica. ECTRIMS (stenda referāts, Kopenhāgena, Dānija, 10/2013).

Mutch K., Elsone L., Jacob A. Neuropathic pain: A disabling Symptom of Neuromyelitis Optica. 16th Congress of the European Federation of Neurological Societies – EFNS (stenda referāts, Stokholma, Zviedrija, 09/2012).

Zhao S., Mutch K., Elsone L., Nurmikko T., Jacob A. Pain in Neuromyelitis optica is under–recognised but disabling symptom. ABN (stenda referāts, Skotija, Glāzgova, 05/2013).

Collongues N., Marignier R., Jacob A., Siva A., Paul E., Zephir H., Leite M.I., Akman-Demir G., Elsone L., et al. Characterization of NMO and NMOSD patients with a late onset. AAN (stenda referāts, Sandjego, ASV, 03/2013).

Michael B.D., Elsone L., et al. A Panel of Serum Cytokines/Chemokines Can Distinguish between Patients with Neuromyelitis Optica and Multiple Sclerosis and Identifies Potential Pathophysiological Mechanisms and Therapeutic Targets. AAN (stenda referāts, Sandjego, ASV, 03/2013).

Kitley, J., Elsone, L., George, J., Jacob, A., Leite, M. I., & Palace, J. Methotrexate may be an alternative to azathioprine in neuromyelitis optica with aquaporin-4 antibodies. ABN (stenda referāts, Lielbritānija, 05/2012)

Vainsteine L., Kozica D., Karelis G., Elsone L. Risk of developing multiple sclerosis after clinically isolated optic neuritis in Latvian patients. EFNS (stenda referāts, 09/2012).

Elsone L., Platkajis A., Karelis G., Murzina M. Frequency of spinal cord cord lesions and correlation with clinical presentation of multiple sclerosis in Latvian patients. Lisabona, Portugale. ENS.( stenda referāts, 05/2011).

Elsone L., Platkājis A., Mētra M., Kalniņa J., Paegle A., Karelis G. Retrospektīva datu analīze par imūnmodulējošas terapijas pielietojumu multiplās sklerozes slimniekiem Latvijā. Rīgas Stradiņa universitātes 2011. gada zinātniskā konference (stenda referāts, 2011).

Elsone L., Platkājis A., Karelis G. Klīniski prognostiskie rādītāji multiplās sklerozes slimniekiem Latvijā. Rīgas Stradiņa universitātes 2010. gada zinātniskā konference (stenda referāts, 2010).

154

10. PATEICĪBAS

Sirsnīgi pateicos mana promocijas darba vadītājiem asoc. prof. Ardim Platkājim un

doc. Guntim Karelim par disertācijas darba koordinēšanu, vērtīgajiem zinātniskiem pado-

miem un atbalstu darba tapšanā, kā arī disertācijas dizaina izstrādē. Viennozīmīgi milzīgs

paldies jāsaka darba zinātniskam konsultantam un “NMO” zinātniskā projekta vadītājam

Dr. Anu Jacob no Valtonas Neiroloģijas un neiroķirurģijas centra Liverpūlē, Lielbritānijā, kas

sniedza savas neatkārtojamās zināšanas un milzīgu atbalstu gan motivēšanā un apmācībā, gan

pētījumu dizaina izveidē, to vadīšanā, rezultātu apstrādē un analīzē, kā arī publikāciju tapšanā.

Pētījumu statistiskā apstrāde, izņemot apakšpētījumā par sezonalitāti, veikta sadarbībā ar

Lithgoe D. no Liverpūles universitātes Lielbritānijā. Statistiskā apstrāde pētījumā par

sezonalitāti veikta sadarbībā ar Harding K. no Kārdifas Universitātes. Darbs nebūtu iespējams

arī bez citu Lielbritānijas kolēģu atbalsta, tajā skaitā neirologiem no visas Apvienotās

Karalistes, kas nosūtīja pacientus uz NMO centru Liverpūlē, kā arī palīdzēja datu

kolekcionēšanā.

Paldies jāsaka arī LJMC kolektīvam, jo īpaši Dr. M. Mētrai un profesorei V. Eniņai

par iepazīstināšanu ar demielinizējošām saslimšanām un motivēšanu neapstāties pie sasniegtā.

Darba literāro detaļu saskaņošana (t.sk. terminu latviskošana) veikta sadarbībā ar Rīgas

Stradiņa universitātes redaktori I. Galiņu. Milzīgs paldies arī viņai par veltīto laiku.

Visdziļāko pateicību pelnījusi arī ģimene, jo īpaši vīrs, kā arī draugi, bez kuru

nesavtīgā atbalsta un pacietības šo darbu nebūtu bijis iespējams pabeigt.

Darbs tapis un prezentēts starptautiskās konferencēs ar nacionālās NMO programmas

Lielbritānijā un Eiropas Sociālā fonda projekta “Atbalsts doktorantiem studiju programmas

apguvei un zinātniskā grāda ieguvei Rīgas Stradiņa universitātē” finansiālu atbalstu.

155

11. PIELIKUMI

156

1. pielikums

11.1. Multiplās sklerozes pacienta karte

157

158

159

160

161

162

163

164

165

2. pielikums

11.2. Multiplās sklerozes pacienta kartes aizpildīšanas nolikums

MULTIPLĀS SKLEROZES PACIENTA KARTES AIZPILDĪŠANAS UN NOSŪTĪŠANAS VADLĪNIJAS

I. Informācijas nosūtīšanas kārtība Multiplās sklerozes pacienta karte (turpmāk tekstā - Karte) ir pamats Ar noteiktām slimībām slimojošu pacientu reģistra par pacientiem, kuri slimo ar multiplo sklerozi (turpmāk tekstā - Reģistrs), uzturēšanai un papildināšanai.

Sniegt informāciju par to, ka multiplās sklerozes pacients ir miris, nav nepieciešams, jo regulāri notiek informācijas aktualizācija no Veselības statistikas un medicīnas tehnoloģiju valsts aģentūras Nāves cēloņu datu bāzes.

Vēršam uzmanību, ka multiplās sklerozes pacientu noņem no Reģistra uzskaites tikai trijos gadījumos:

Izbraucis no Latvijas uz pastāvīgu dzīvi ārvalstīs,

Kļūdaini noteikta multiplās sklerozes diagnoze,

Miris.

II. Kartes aizpildīšana Ārstniecības iestādes nosaukums – ieraksta Ārstniecības iestāžu reģistra izsniegto iestādes nosaukumu un tās kodu, vai šo ierakstu aizstāj ar skaidri salasāmu spiedogu, kas satur šo informāciju.

Personas dati 1. Pacienta vārds – ieraksta pacienta vārdu.

2. Pacienta uzvārds – ieraksta pacienta uzvārdu.

3. Pacienta personas kods – ieraksta pacienta personas kodu. Pacientiem, kuriem nav personu apliecinoša dokumenta, pirmajās sešās rūtiņās ieraksta personas dzimšanas datumu, mēnesi, dzimšanas gada pēdējos divus ciparus, bet septītajā rūtiņā ieraksta ciparu 1, ja persona dzimusi no 1900. līdz 2000.g., vai ciparu 2, ja persona dzimusi pēc 2000. gada.

4. Pacienta dzimums (vajadzīgo atzīmēt) – ieraksta attiecīgo kodu: 1 – vīrietis, 2 – sieviete.

5. Tautība – atzīmē tautību vai rūtiņā ieraksta atbilstošo kodu no Ministru kabineta 08.04.2008. noteikumiem Nr. 246 „Noteikumi par Tautību klasifikatoru”.

6. Deklarētā dzīvesvieta – ieraksta deklarētās dzīvesvietas adresi.

7. Deklarētās dzīvesvietas administratīvā teritorija – rūtiņās ieraksta administratīvi teritoriālās vienības kodu, saskaņā ar Ministru kabineta 19.05.2008. noteikumiem Nr. 337 „Noteikumi par Administratīvo teritoriju un teritoriālo vienību klasifikatoru”.

8. Faktiskā dzīvesvieta – ieraksta faktiskās dzīvesvietas adresi.

9. Faktiskās dzīvesvietas administratīvā teritorija – rūtiņās ieraksta administratīvi teritoriālās vienības kodu, saskaņā ar Ministru kabineta 19.05.2008. noteikumiem Nr. 337 „Noteikumi par Administratīvo teritoriju un teritoriālo vienību klasifikatoru.

10. Nodarbošanās – ieraksta pacienta nodarbošanos vai atbilstošo nodarbošanās kodu: (1-pirmskolas vecuma bērns; 2-skolēns; 3-students; 4-strādnieks; 5-kalpotājs; 6-zemnieks;

166

7-mājsaimnieks; 8-pašnodarbinātais; 9-bezdarbnieks; 10-pensionārs; 11-invalīds; 12-ilgstoši darba nespējīgs; 99-cits).

11. Invaliditāte: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

Ģimenes anamnēze

12. Mātei: 12.1. kolagenozes: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā

12.2. alerģiskas slimības: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā

12.3. citas hroniskas slimības: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā

13. Tēvam:

13.1. kolagenozes: atzīmē un ieraksta atbilstošo kodu rūtiņā



14. Brāļiem, māsām:




15. Bērniem:




16. Multiplās sklerozes saslimšanas gadījumi ģimenē 16.1. mātei: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

16.2. tēvam: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

16.3. brāļiem, māsām: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

16.4. bērniem: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

Dzīves anamnēze 17. Ziņas par veikto vakcināciju:

17.1. pret tuberkulozi: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

17.2. pret difteriju, garo klepu, stinguma krampjiem: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

17.3. gads, kad veikta pēdējā vakcinācija pret ērču encefalītu: norādīt gadu, kurā veikta pēdējā vakcinācija

17.4. gads, kad veikta pēdējā vakcinācija pret difteriju: norādīt gadu, kurā veikta pēdējā vakcinācija

17.5. cita: norādīt, ja ir bijusi cita vakcinācija

17.6. nav bijusi: atzīmēt iemeslus, kāpēc nav veikta vakcinācija

167

18. Ziņas par pārslimotajām infekcijas slimībām: 18.1. masaliņas: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

18.2. masalas: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

18.3. vējbakas: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

18.4. epidēmiskais parotīts: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

18.5. pēdējā herpes infekcija un konstatēšanas gads: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu un norāda gadu, kad ir konstatēta pēdējā herpes infekcija

18.6. vīrusu hepatīts un atklāšanas gads: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu un norāda vīruss hepatīta atklāšanas gadu

19. Endokrīnās slimības: 19.1. cukura diabēts: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

19.2. vairogdziedzera slimības: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

19.3. Icenko-Kušinga slimība: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

19.4. citas slimības: atzīmē un norāda diagnozes kodu, atbilstoši SSK-10

20. Ginekoloģiskā anamnēze: 20.1. slimības: norādīt slimības un to konstatēšanas gadu

20.2. vecums, kad sākās menstruācijas: norādīt pilnus gadus, kad sākās pirmās menstruācijas

20.3. menopauzes sākums: norādīt gadu, kad sākās menopauze

20.4. ginekoloģiskas operācijas: norādīt veiktās operācijas un gadu, kad tās ir veiktas

20.5. dzemdības:

20.5.1. fizioloģiskas: norādīt gadu (-s), kad bijušas fizioloģiskas dzemdības

20.5.2. patoloģiskas: norādīt gadu (-s), kad bijušas patoloģiskas dzemdības

20.6. aborts (-i):

20.6.1. abortu skaits: norādīt dzīves laikā veikto abortu skaitu

20.6.2. gads(-i), kurā aborts (-i) veikts (-i): norādīt gadu (-us), kurā aborts(-i) veikti

Multiplās sklerozes anamnēze

21. Pirmo klīnisko simptomu izpausme un to sākuma datums: precīzi norādīt neiroloģisko funkciju traucējumu simptomu (-us), kas liecina par multiplās sklerozes attīstību, un to sākuma datumu (diena, mēnesis, gads)

22. Otrā paasinājuma klīniskie simptomi un to sākuma datums: precizēt neiroloģisko funkciju traucējumu simptomus un to sākuma datumu (diena, mēnesis, gads)

23. Saslimšanas vieta: norādīt pilsētu, kurā pacients dzīvo, precizēt vai pacients nav mainījis dzīvesvietu

24. Pēdējā paasinājuma klīniskie simptomi un to sākuma datums: precizēt neiroloģisko funkciju traucējumu simptomus un to sākuma datumu (diena, mēnesis, gads)

168

Neiroloģisko funkcionālo traucējumu dinamika

25. Redzes traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem

26. Smadzeņu stumbra funkcijas traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem

27. Jušanas traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem

28. Zarnu un urīnpūšļa darbības traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem

29. Kustību traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem

29.1. attālums metros, kuru var noiet patstāvīgi: norādīt attālumu (metros), kuru pacients var noiet patstāvīgi

29.2. pacients spēj piecelties no sēdkrēsla:

29.2.1. nepastāvīgi: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

29.2.2. pastāvīgi: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

29.3. guļošs: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

30. Kustību koordinācijas traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem

31. Augstākās nervu sistēmas darbības traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem

32. Seksuālo funkciju traucējumi: 32.1. nepastāvīgi: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

32.2. pastāvīgi: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

33. Veģetatīvās sistēmas traucējumi: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem

34. Diagnoze: atzīmēt diagnozes nosaukumu un kodu, atbilstoši SSK-10

35. Datums, kad diagnoze noteikta: atzīmēt dienu, mēnesi un gadu, kad diagnoze noteikta

Ziņas par pēdējo apmeklējumu

36. Datums, kad bijis pēdējais apmeklējums akciju sabiedrībā „Latvijas Jūras medicīnas centrs”: norāda dienu, mēnesi, gadu, kurā pacients pēdējo reizi bijis Multiplās sklerozes centrā

37. Sūdzības pēdējā apmeklējuma laikā: atzīmē konstatētos traucējumus

38. Neiroloģiskā stāvokļa novērtējums pēc Kurtzke neiroloģisko funkciju traucējumu skalas: ierakstīt pēc iespējas precīzus datus, atbilstoši neiroloģisko funkciju traucējumu simptomiem

39. Izvērstā funkcionālā neiroloģiskā stāvokļa izvērtējums pēc Kurtzke neiroloģisko funkciju traucējuma skalas: atzīmēt precīzu neiroloģiskā stāvokļa izvērtējumu

40. Slimības norise: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

41. Slimības forma: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

42. Slimības fāze: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

169

43.Multiplās sklerozes diagnozes apstiprinājums ar magnētiskās rezonanses izmeklējumu: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

44. Datumi, kad veikti magnētiskās rezonanses izmeklējumi: ieraksta dienu, mēnesi, gadu, kad veikti magnētiskās rezonanses izmeklējumi

45. Uzskaites grupa: norādīt gadu, kurā pacients iekļauts attiecīgajā grupā

46. Imunoloģiskā atradne: atzīmē vai ieraksta atbilstošo kodu

47. Datums, kad veiktas analīzes: ieraksta dienu, mēnesi, gadu, kad veiktas analīzes

48. Ārsts: ārsta, kurš aizpilda karti, paraksts un tā atšifrējums

49. Datums, kad karte aizpildīta: ieraksta kartes aizpildīšanas dienu, mēnesi, gadu

50. Operators: operatora, kurš ievada karti reģistrā, vārds un uzvārds

51. Datums, kad veikta datu ievade reģistrā: ieraksta kartes ievadīšanas dienu, mēnesi

un gadu

170

3. pielikums

11.3. Muskuļu spēka novērtējuma skala

MRC skala muskuļu spēka izvērtēšanai

Atradne muskuļu spēka pārbaudē Vērtējums no 0-5*

Normāls muskuļa spēks 5

Samazināts muskuļa spēks; aktīva kustība pārvarot pretestību, bet nesasniedzot pilnu spēku

4

Samazināts muskuļa spēks; aktīva kustība pārvarot gravitāciju, bet nespēj pārvarēt pretestību

3

Samazināts muskuļu spēks, kustība iespējama tikai tad, ja izslēgta smaguma spēka ietekme jeb gravitāte (redzama kustība vienīgi gravitācijas virzienā)

2

Kontrakcijas var saskatīt, bez redzamas kustības locītavā

1

Muskuļu kontrakcijas nav nosakāmas 0

Adaptēts (Medical Research Council, 1943) * Pārbauda katram muskulim individuāli

171

4. pielikums

11.4. Izvērsta invaliditātes statusa skala (EDSS)

EDSS pakāpe 0‒10 Skaidrojums

0 Normāla neiroloģiskā atradne (visās FS vērtējums ir 0)

1,0 Nav nespējas pazīmju, minimālas izmaiņas 1 no FS (vienā FS vērtējums 1)

1,5 Nav nespējas pazīmju, minimālas izmaiņas vairāk kā 1 FS (>1 FS ar novērtējumu 1)

2,0 Vieglas nespējas pazīmes 1 FS (1 FS vērtējums ir 2, citās 0 vai 1)

2,5 Vieglas nespējas pazīmes 2 FS (2 FS vērtējums ir 2, citās 0 vai 1)

3,0 Mērena nespēja 1 FS (1 FS vērtējums ir 3, citās 0 vai 1), tomēr pilnībā spējīgs pārvietoties; vai arī vieglas nespējas pazīmes 3 līdz 4 FS (3 līdz 4FS vērtējums ir 2, citās 0 vai 1), tomēr pilnībā spējīgs pārvietoties

3,5 Pilnībā spējīgs pārvietoties, bet ir mērena nespēja 1 FS (vienā FS vērtējums ir 3) un viegla nespēja 1 vai 2 FS (1 līdz 2 FS vērtējums ir 2) un citās 0 vai 1; vai pilnībā spējīgs pārvietoties ar vērtējumu 3 divās FS (citās 0 vai 1); vai pilnībā spējīgs pārvietoties ar vērtējumu 2 piecās FS (citās 0 vai 1)

4,0 Spēj pārvietoties bez palīdzības vai atpūtas ≥ 500m; kājās spēj pavadīt aptuveni 12 stundas, lai gan pastāv izteikta nespēja vienā FS (1 FS vērtējums ir 4, citās 0 vai 1) jeb cita kombinācija ar mazākas pakāpes vērtējumu (FS<4, bet novērtējums smagāks kā iepriekšējos punktos)

4,5 Nepieciešama minimāla palīdzība. Spēj pārvietoties bez atbalsta vai atpūtas ≥300m; kājās spēj pavadīt lielāko dienas daļu, raksturīga samērā izteikta nespēja, parasti 1 FS vērtējums ir 4 un mazākas pakāpes vērtējumu kombinācija citās FS, kura neiekļaujas iepriekšējā novērtējumā

5,0 Spēj pārvietoties bez palīdzības vai atpūtas ≥200m (parasti vismaz 1 FS vērtējums ir 5) vai mazākas pakāpes vērtējumu kombinācija, kura parasti pārsniedz 4,5 novērtējumu

5,5 Spēj pārvietoties bez palīdzības vai atpūtas ≥100m; nevar nostrādāt nepilnu darba dienu bez speciāli aprīkotas darba vietas

6,0 Ar vienpusēju atbalstu (spieķis vai kruķis) spējīgs noiet vismaz 100m ar vai bez atpūtas;

6,5 Pārvietojoties nepieciešams pastāvīgs abpusējs atbalsts (spieķi vai kruķi), spēj noiet bez apstājas 20 metrus

7,0 Nespēj noiet 5 metrus pat ar palīdzību, būtībā ierobežots ratiņkrēslā; spēj pārvietoties viens pats un pavadīt ratiņkrēslā apmēram 12 stundas dienā

7,5 Nespēj paspert vairāk par dažiem soļiem, pārvietošanās ierobežota ratiņkrēslā; nepieciešama palīdzība, lai pārvietotu sevi un ratus

8,0 Būtībā piesaistīts gultai, krēslam vai ratiņkrēslam, bet lielāko dienas daļu pavada ārpus gultas; spēj sevi aprūpēt ar roku palīdzību

8,5 Būtībā piesaistīts gultai lielāko dienas daļu; spēj labi izmantot roku (-as), saglabātas dažas pašaprūpes funkcijas

9,0 Bezpalīdzīgs, gulošs pacients; spēj sazināties un ēst

9,5 Pilnībā bezpalīdzīgs, gulošs pacients, nespēj labi sazināties vai ēst/norīt

10,0 Miris MS dēļ

Adaptēts (J.F.Kurtzke, Neurology 1983:33, 1444-52; Ludwig Kappos 2011; www.vmnvd.gov.lv)

172

5. pielikums

11.5. Redzes asuma skalu salīdzinājums

Pēdas Metri Decimāldaļas

20/20 6/6 1,0

20/25 6/7,5 0,8

20/30 6/9 0,7

20/40 6/12 0,5

20/50 6/15 0,4

20/70 6/21 ‒

20/80 6/24 ‒

20/100 6/30 0,2

20/150 6/45 ‒

20/200 6/60 0,1

20/400 6/120 0,05

173

6.pielikums

11.6. Optiskā neiromielīta invaliditātes izvērtējuma skala

Novērtē redzes nerva un muguras smadzeņu bojājuma pakāpi

Funkcija Vērtējums Apraksts

Redzes asums (V)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Normāls

Skotoma, bet V (koriģētais) vismaz 20/30

V 20/30‒20/59

V 20/60‒20/199

V 20/200‒20/800

Spēj skaitīt tikai pirkstus

Gaismas uztvere

Pilnīgs aklums

Nav zināms

Motorā funkcija

0

1

2

3

4

5

6

7

Normāla

Piramidālā bojājuma zīmes (hiperrefleksija, Babinska reflekss), muskuļu spēks normāls

Viegla parēze (MRC 5‒ vai 4+) vismaz 1 loceklī

Mērena parēze (MRC 3 vai 4) vismaz 1 loceklī

Izteikta parēze (MRC 2) vismaz 1 loceklī

Pleģija (MRC 0 vai 1) kādā no muskuļiem vismaz 1 loceklī

Pilnīga pleģija (MRC 0 vai 1) vismaz 1 loceklī

Nav zināms

Sensorā funkcija

0

1

2

3

4

5

Normāla

Viegli samazināta vibrācijas sajūta

Viegli samazināta sāpju/temperatūras/dziļā jušana vai mēreni samazināta vibrācijas uztvere

Mēreni samazināta sāpju/temperatūras/dziļā jušana vai zudusi vibrācijas sajūta

Pilnīgs jušanas sajūtas zudums (anestēzija)

Nav zināms

Sfinkteru funkcija

0

1

2

3

4

5

Normāla

Viegla urinācijas aizture, viegla steidzamības sajūta, aizcietējumi

Mērena urinācijas aizture vai steidzamības sajūta, mēreni aizcietējumi, nepastāvīga urīna nesaturēšana (<1 reizi nedēļā)

Biežā nesaturēšana vai aizture, nepieciešama urīnpūšļa epizodiska kateterizācija vai manuāla zarnu iztukšošana

Pastāvīgs urīna kateters vai pilnīgs kontroles zudums pār sfinkteru funkciju

Nav zināms

Adaptēts (Wingerchuk et al, 1999)

Documents

OPTISKĀ NEIROMIELĪTA KLĪNISKĀS NORISES UN ĀRSTĒŠANAS ... › sites › default › files › ... · Fonseca, Costa et al. 2009, Handel, Disanto et al. 2011, Damasceno, Von