Mr VESNA ŽERJAV, dipl.ing Farmal d.d. Zagreb vesna.zerjav@farmal.hr

OSNOVNI ELEMENTI SUSTAVA UPRAVLJANJA KVALITETOM U PROIZVODNJI LIJEKOVA

Sažetak Nositelj proizvodne dozvole za proizvodnju lijekova mora proizvoditi lijekove tako da osigura njihovu prikladnost za namjeravanu uporabu te da udovoljavaju zahtjevima iz odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet i da ne izlažu pacijente riziku zbog neodgovarajuće sigurnosti, kvalitete ili učinkovitosti. Odgovornost za ostvarenje ovog cilja kvalitete leži na višem menadžmentu i ona zahtijeva sudjelovanje i predanost osoblja u mnogo različitih odjela i na svim razinama unutar kompanije, dobavljača i distributera. Da bi se pouzdano ostvario cilj kvalitete mora postojati opsežno izrađen i točno proveden sustav upravljanja kvalitetom koji obuhvaća dobru proizvođačku praksu, kontrolu kvalitete i osiguranje kvalitete. Treba biti potpuno dokumentiran i njegovu učinkovitost treba pratiti. Svi dijelovi sustava upravljanja kvalitetom trebaju imati zaposleno odgovarajuće osposobljeno osoblje te odgovarajuće i dostatne prostorije, opremu i postrojenja. Sukladno zahtjevima dobre proizvođačke prakse, koje se svi proizvođači lijekova moraju pridržavati, osnovni elementi sustava upravljanja kvalitetom su: Osiguranje kvalitete, Osoblje, Prostori i oprema, Dokumentacija, Proizvodnja, Kontrola kvalitete, Ugovorna proizvodnja i analiza, Reklamacije i povlačenje proizvoda i Samoinspekcije. Ključne riječi: lijekovi, dobra proizvođačka praksa, sustav osiguranja kvalitete, kontrola kvalitete.

1. UVOD Upravljanje kvalitetom je ključni element uspješnosti poslovanja, a osigurava se putem sustava temeljenog na poznatim svjetskim standardima (EN-29000, ISO 9000, GMP, BS-5750). Primjenom sustava osiguranja kvalitete dokazuje se kvaliteta poslovanja, smanjuju se troškovi, stječe poslovna vjerodostojnost. Zadnjih godina to je postalo pravilo kako u svijetu tako i u Hrvatskoj. Osim Zakona o lijekovima kojim se propisuju uvjeti za kontrolu kao i potrebna dokumentacija kojom se dokazuje kvaliteta, u proizvodnji lijekova primjenjuju se smjernice i preporuke (poznate pod nazivom - Good Manufacturing Practice (GMP) odnosno Dobra proizvođačka praksa (DPP) s ciljem propisivanja organizacije rada te utvrđivanja obveza i odgovornosti u području proizvodnje, kontrole i prometa lijekova kao jedinim sigurnim putem za osiguranje standardne kvalitete lijeka i medicinskog proizvoda. EEZ je u proteklom periodu priprema za ujedinjenje pristupila usklađivanju i na polju preporuka DPP te ustanovila zajedničke smjernice pod nazivom "Good manufacturing practice for medicinal products in European community".

2. OSNOVNI ZAHTJEVI TIJEKOM PROIZVODNJE LIJEKOVA Osnovni koncepti osiguranja kvalitete, dobre proizvođačke prakse i kontrole kvalitete međusobno su povezani. Elementi osiguranja kvalitete koji moraju biti obuhvaćeni i ispunjeni tijekom proizvodnje lijekova su: upravljanje kvalitetom, osoblje, prostori i oprema, dokumentacija, proizvodnja, kontrola kvalitete, ugovorna proizvodnja i analiza, reklamacije i povlačenje proizvoda i interni audit/samoinspekcije. Uz navedene zahtjeve, Vol 4 Good manufacturing practice u prilozima je definirao i slijedeće zahtjeve: proizvodnja sterilnih lijekova, proizvodnja bioloških lijekova za ljudsku upotrebu, proizvodnja radiofarmaceutika, proizvodnja medicinskih plinova, proizvodnja biljnih lijekova, uzorkovanje polaznih i pakirnih materijala, proizvodnja tekućina, krema i masti, proizvodnja aerosolnih pripravaka u dozatorima za inhaliranje, kompjuterizirani sustavi, korištenje ionizirajućeg zračenja u proizvodnji lijekova, proizvodnja lijekova za kliničko ispitivanje, proizvodnja lijekova dobivenih iz ljudske krvi ili plazme, kvalifikacija i validacija, izdavanje certifikata od strane odgovorne osobe i puštanje serije lijeka na tržište, parametarsko otpuštanje, kontra uzorci i uzorci koji se zadržavaju, upravljanje rizicima u kvaliteti te GMP zahtjevi za aktivne supstance koje se upotrebljavaju kao polazni materijali.

2.1. Upravljanje kvalitetom Sustav upravljanja kvalitetom uključuje Osiguranje kvalitete, Dobru proizvođačku praksu za lijekove, Kontrolu kvalitete, Periodički pregled kvalitete proizvoda i Upravljanje rizicima.

2.1.1. Osiguranje kvalitete Osiguranje kvalitete predstavlja skup aktivnosti koje rezultiraju proizvodnjom lijeka zahtijevane i propisane kvalitete. Sustav osiguranja kvalitete mora osigurati da:

• su lijekovi razvijeni sukladno zahtjevima Dobre proizvođačke prakse i Dobre laboratorijske prakse

• su svi proizvodni i kontrolni postupci definirani • su odgovornosti rukovodećeg i odgovornog osoblja jasno definirani • su nabava i upotreba polaznih sirovina i pakirnih materijala opisani i primjenjivi • se provode sve provjere kvalitete međuproizvoda/intermedijera • su gotovi proizvodi proizvedeni i kontrolirani sukladno propisanim postupcima • se lijekovi puštaju na tržište uz odobrenje odgovorne osobe za puštanje serije lijeka • se primjenjuju postupci čija primjena osigurava skladištenje, transport i rukovanje na

način da bi se osigurala kvaliteta tijekom roka valjanosti lijeka • se primjenjuje postupak samoinspekcije/internih audita sustava osiguranja kvalitete

2.1.2. Dobra proizvođačka praksa Dobra proizvođačka praksa uključuje proizvodnju i kontrolu kvalitete, a predstavlja dio osiguranja kvalitete koji osigurava da se lijekovi proizvode i kontroliraju sukladno standardima kvalitete koji su odgovarajući namjeravanoj upotrebi, kako je propisano u specifikaciji lijeka te u odobrenju puštanja serije lijeka.

2.1.3. Kontrola kvalitete Kontrola kvalitete uključuje uzorkovanje, specifikacije te analize, koji osiguravaju da se provode sva potrebna i odgovarajuća ispitivanja te da polazni materijali nisu odobreni za upotrebu, niti proizvodi stavljeni u promet, sve dok njihova kvaliteta nije provjerena.

2.1.4. Periodički pregled kvalitete proizvoda U određenim vremenskim razmacima potrebno je izrađivati periodičke preglede proizvoda/lijekova s ciljem utvrđivanja kvalitete postojećeg procesa proizvodnje i kontrole kvalitete te prikladnosti odobrenih specifikacija.

2.1.5. Upravljanje rizicima Upravljanje rizicima predstavlja sustavni proces namijenjen procjeni, kontroli, obavještavanju i provjeri rizika za kvalitetu lijeka, a može se primjenjivati i proaktivno ali i retrospektivno. Procjena rizika vezanih uz kvalitetu lijeka temelji se na znanstvenim spoznajama, iskustvu u procesu proizvodnje i kontrole kvalitete, a u konačnici je povezan s zaštitom pacijenta.

2.2. Osoblje Kompletna uspostava, a i održavanje cjelokupnog sustava osiguranja kvalitete temelji se na odgovarajućem osoblju. Svaki proizvođač mora raspolagati s dovoljnim brojem kvalificiranog osoblja odgovarajućeg radnog iskustva. Ključno osoblje proizvođača lijekova uključuje rukovoditelja proizvodnje, rukovoditelja kontrole kvalitete i odgovornu osobu za puštanje serije lijeka u promet. Rukovoditelj proizvodnje i kontrole kvalitete moraju biti međusobno neovisni. Svom zaposlenom osoblju mora se osigurati kontinuirana izobrazba o DPP-u, a zaposlenici trebaju biti upoznati i s programom higijene, kojeg su se obavezni pridržavati.

2.3. Prostori i oprema Svi proizvodni prostori i oprema moraju biti dizajnirani, projektirani, smješteni, prilagođeni i održavani sukladno zahtjevima proizvoda koji se proizvode u njima. Svu opasnost od mogućih pogrešaka treba svesti na najmanju moguću mjeru, a čišćenje i održavanje trebaju osigurati da se spriječi kontaminacija i bilo koji negativni učinak na kvalitetu gotovog proizvoda. Osvjetljenje, temperatura, vlažnost i ventilacija trebaju odgovarati zahtjevima te ne smiju imati negativno djelovanje na proizvod. Skladišni prostori trebaju biti dovoljnog kapaciteta za uredno skladištenje materijala, proizvoda uključujući polazne i pakovne materijale, međuproizvode, poluproizvode, proizvode u karanteni, odbijene, vraćene ili opozvane proizvode. Laboratoriji kontrole kvalitete trebaju biti odvojeni od proizvodnog prostora te projektirani tako da su prikladni za postupke koji se u njima izvode.

2.4. Dokumentacija Dobra i jasna dokumentacija osigurava sljedivost svake proizvedene serije lijeka te sprječava moguće greške u usmenoj komunikaciji. Sva dokumentacija neophodna za osiguranje kvalitete lijeka mora biti dostupna u pisanom obliku bez grešaka. Svi dokumenti moraju biti odobreni za upotrebu, a potrebno ih je redovito pregledavati i po potrebi ažurirati. Svi podaci trebaju biti zapisani u trenutku nastanka određene aktivnosti da omoguće praćenje svih značajnih aktivnosti tijekom proizvodnje lijeka, a moraju se čuvati na odgovarajući način barem godinu dana dulje od roka valjanosti lijeka. Neophodna dokumentacija sastoji se od:

• Uputa (opće i radne upute) • Specifikacija (gotovih proizvoda, polaznih i pakovnih materijala) • Proizvodni postupak (postupak izrade lijeka i postupak opremanja lijeka) • Postupak kontrole kvalitete • Zapisi o izradi serije lijeka • Zapis o isporuci serije lijeka, reklamacije, povlačenje proizvoda, obrazovanje,

baždarenje opreme, održavanje, čišćenje, kontrola štetočina, kontrola izmjena, odstupanja, praćenje uvjeta u proizvodnji, validacijske aktivnosti, transferi analitičkih metoda

2.5. Proizvodnja Proizvodnja lijeka mora se odvijati u skladu s unaprijed odobrenim proizvodnim postupcima, a u cilju dobivanja proizvoda odgovarajuće kvalitete propisane specifikacijom proizvoda te mora biti sukladna s načelima DPP-a i proizvodnom dozvolom. Cjelokupni proizvodni proces proizvodnje lijeka mora biti nadgledan od odgovarajuće odgovorne osobe u skladu s definiranim postupcima o čemu se mora voditi evidencija. Tijekom proizvodnje, svi materijali i proizvodi moraju biti zaštićeni od kontaminacije, a oznake na spremnicima, opremi i prostorima jasne i vidljive. Pristup u proizvodne prostore mora biti kontroliran i ograničen samo za ovlaštene zaposlenike. Nabava sirovina vrlo je bitna operacija cjelokupnog proizvodnog procesa, a uključuje i procjenu dobavljača. Svi materijali smiju se nabavljati samo od odobrenih dobavljača. Tijekom proizvodnje treba spriječiti kontaminaciju polaznih materijala ili proizvoda drugim materijalom ili proizvodom. Postupci validacije proizvodnog procesa moraju potvrditi DPP i moraju se provoditi u skladu s definiranim postupcima. Gotov proizvod mora biti u karanteni do njegovog konačnog stavljanja u promet. Svi odbijeni materijali i proizvodi moraju biti jasno označeni i uskladišteni u prostorima ograničenog pristupa.

2.6. Kontrola kvalitete Nositelj proizvodne dozvole za proizvodnju lijekova mora imati odjel Kontrole kvalitete. Odjel Kontrole kvalitete mora biti neovisan od drugih odjela, a resursi odjela trebaju osigurati da se poslovi kontrole kvalitete provode efikasno i pouzdano. Kontrola kvalitete nije samo ograničena na laboratorijsko ispitivanje, već treba sudjelovati u donošenju svih odluka koje se odnose na kvalitetu proizvoda. Određene metode analize mogu se obavljati u ugovornim laboratorijima sukladno zahtjevima opisanim u poglavlju 2.7. Ugovorna proizvodnja i analiza. Dokumentacija koja se koristi ili izrađuje tijekom procesa kontrole kvalitete treba odgovarati zahtjevima za dokumentaciju navedenim u poglavlju 2.4. Dokumentacija.

2.7. Ugovorna proizvodnja i analiza Zadnjih godina u velikom je porastu trend tzv. ugovorne proizvodnje, odnosno mogućnost da se određena faza proizvodnje i/ili analize provodi kod ugovornog proizvođača. Ugovorna proizvodnja i analiza moraju biti pravilno definirane, dogovorene i kontrolirane da se izbjegnu nesporazumi koji bi mogli imati za posljedicu proizvod neodgovarajuće kvalitete. Međusobne aktivnosti i obaveze moraju biti definirane ugovorom sklopljenim između naručitelja i izvršitelja određene aktivnosti.

2.8. Reklamacije i povlačenje proizvoda Sve reklamacije, bez obzira na njihov način primanja i upućivanja, moraju biti detaljno ispitane i istražene, te se na njih mora odgovoriti. U tu svrhu treba biti određena zadužena osoba za reklamacije i povlačenje proizvoda koja odlučivanje o mjerama koje će se poduzeti. Povlačenje proizvoda može biti rezultat reklamacije, a nakon odluke, postupci povlačenja moraju odmah biti započeti. S obzirom na procjenu utjecaja na opasnost po zdravlje za pacijenta, o namjeri povlačenja je potrebno obavijestiti sva nadležna tijela svih zemalja gdje je lijek distribuiran. Povučene proizvode potrebno je identificirati te ih odvojeno uskladištiti na sigurno mjesto do konačne odluke o njihovom zbrinjavanju.

2.9. Samoinspekcija/interni audit Samoinspekcije/interne audite treba provoditi da bi se pratila primjena i usklađenost s načelima DPP-a te da bi se predložile potrebne korektivne mjere.

3. ZAKLJUČAK Implementirani i održavani sustav upravljanja kvalitete baziran na zahtjevima Dobre proizvođačke prakse pomaže u postizanju zajedničkog cilja – opskrba tržišta i pacijenta visokokvalitetnim lijekom. Takav sustav kvalitete sprječava da se na tržištu nađu lijekovi neodgovarajuće kvalitete te uklanja potrebu za povlačenjem lijekova s tržišta. Radi osiguranja djelotvornih, kvalitetnih i sigurnih lijekova kao proizvoda od posebnog značaja za zdravstvenu zaštitu ljudi, regulatorna tijela su zakonom propisala postupak ispitivanja i stavljanja u promet, proizvodnju, označavanje, klasifikaciju, promet, farmakovigilanciju, oglašavanje, informiranje, nadzor nad lijekovima te provjeru kvalitete lijekova.

4. LITERATURA [1] European Commission – Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines [2] Pravilnik uvjetima i postupku utvrđivanja zahtjeva dobre proizvođačke prakse te o postupku davanja proizvodne dozvole i potvrde o provođenju dobre proizvođačke prakse ( NN br. 7/09) [3] Pravilnik o dobroj proizvođačkoj praksi za lijekove (NN 74/09) [4] Zakon o lijekovima (NN br 71/07) [5] ECA Survey on revision of EU GMP Guide Chapter 5 „Production“ and Chapter 7 „Outsourced Activities“ [6] T.Lazaibat, Upravljanje kvalitetom, Znanstvena knjiga, Zagreb 2009., p. 155 - 236

BASIC ELEMENTS OF A QUALITY MANAGEMENT SYSTEM IN THE PRODUCTION OF DRUGS

Summary The holder of a drug-manufacturing licence must produce drugs while ensuring their suitability for the intended use, and comply with the requirements of the Marketing Authorization, and not expose patients to risk due to inadequate safety, quality or performance. The responsibility for achieving this goal lies with senior management and requires the participation and commitment of staff in many different departments and at all levels within the company, the company's suppliers and distributors. In order that the goal of quality be reliably achieved, there must be a comprehensively designed and correctly implemented quality management system, which includes good manufacturing practices, quality control and quality assurance. It should be fully documented, and its effectiveness should be monitored. All parts of the quality management system should have properly trained personnel, adequate and sufficient facilities and equipment. .In accordance with the requirements of Good Manufacturing Practice, which all drugs manufacturers must implement, the basic elements of quality management system are: Quality Assurance, Staff, Facilities and Equipment, Documentation, Production, Quality Control, Contract Manufacturing & Analysis, Complaints and Product Recall and Self-assessment. Keywords: drugs, Good Manufacturing Practice, Quality Assurance System, Quality Control