1

OSR 22 多段階合成と立体選択的反応 目次：

保護と脱保護 エナンチオ選択的反応 プロリンと関連化合物によるエナンチオ選択的反応 BINAP関連化合物による触媒反応 金属配位子の合成とそれを用いる金属触媒反応 Sharpless エポキシ化 その他のキラル補助基 光学分割 反応剤の調製と新形式の反応 反応剤の調製 新形式の反応 多段階合成

保護と脱保護 アルコールの保護（ベンジルエーテル）

K.W.C. Poon, P.A. Albiniak, G.B. Dudley, Org. Synth., Coll. Vol. 1 1 , 947 (2009).

フェールの保護と脱保護（ベンジルエーテル）

S. Okaya, K. Okuyama, K. Okano, H. Tokuyama, Org. Synth., 93, 63 (2016).

Ph OHNCl

+KOH, 18–crown–6

toluene, reflux (–H2O), 1 h NO

+

Ph

MeOTftoluene

95%0~15 ˚C, 1 h

NOPh

99%Me

+

TfO–

O

MeOMe

OH NOPhMe

+

TfO–

O

MeOMe

O PhMgO, PhCF3

80 ˚C, 24 h

求核置換反応

保護

OH

MeOOMe

PhCH2BrK2CO3

CH3CNreflux, 2 h

90%

OH

MeOOMe

BCl3C6HMe5

CH2Cl2–78 ˚C, 45 min

OH

MeOOMe 91.2%

保護 脱保護

2

エナンチオ選択的反応 プロリンと関連化合物によるエナンチオ選択的反応

J.W. Yang, S.C. Pan, B. List, Org. Synth., 8 6 , 11 (2009).

プロリン誘導体の合成とそれを用いる反応

R.K. Boeckman, Jr., D.J. Tusch, K.F. Biegasiewicz, Org. Synth., 9 2 , 309 (2015).

R.K. Boeckman, Jr., D.J. Tusch, K.F. Biegasiewicz, Org. Synth., 9 2 , 320 (2015).

J. Ye, S. Ma, Org. Synth., 9 1 , 233 (2014).

+ H2N–Boc + PhSO2Na

Mannich 反応O

HHCO2HTHF/H2Or.t., 18 h

SO2Ph

NHBoc

K2CO3, THF

reflux, 15 h

N

H

BocO

H

NHBoc

O

H(S)-proline (20 mol%)CH3CN, 0 ˚C, 12 h

80%

99% 87% (99% ee)

NH

CO2H

(S)–プロリン(S)–proline

NBoc OMe

O PhMgBr

THFr.t., 11.5 h N

Boc OH

PhPh

NH OH

PhPh

NaOH,EtOH

reflux, 1 h 72%

NH OH

PhPh

Me3SiOTfEt3N, CH2Cl2

–78 ˚C, 30 min,to 0 ˚C, 1 h N

H OSiMe3

PhPh

78%

プロリンから誘導した有機分子触媒

アルデヒドの不斉α-ヒドロキシメチル化

H

O

NH OH

PhPh

+ CH2OpH 7 buffer (H2O)toluene, r.t., 36 h

(0.1 equiv.) O

OH

O

NaClO2, NaH2PO4

H2O, t–BuOH0 ˚C ~ r.t., 6 h

OH

O

OH

94% (93% ee)

OTBS+

CHO NH OH

PhPh

ZnBr3, toluenereflux (–H2O), 11 h H

·H

CH2OTBS

H·

H

CH2OH62% (99% ee)

Bu4NF·3H2O

THF, 0 ˚C, r.t., 2 h

キラルアレンの合成

3

キラル補助剤 SAMP を用いるアルキル化 (SAMP = (S)–1–amino–2–methoxymethylpyrrolidine)

D. Enders, H. Kipphardt, P. Fey, Org. Synth., 65,183 (1987); Coll. Vol. 8, 403 (1993).

BINAP関連化合物による触媒反応

B. Bradshaw, G. Etxebarria-Jardí, J. Bonjoch, S.F. Viózquez,

G. Guillena, C. Nájera, Org. Synth., 8 8 , 330 (2011).

M. Braun, P. Meletis, M. Fidan, Org. Synth., 8 6 , 47 (2009).

S. Shirakawa, K. Yamamoto, K. Liu, K. Maruoka, Org. Synth., 9 0 , 121 (2013).

立体選択的 Robinson 環化（有機分子触媒）

O

O

+O

Et3N

r.t., 8 h

O

OO O

ONHNHTs

O

NH

PhCO2H, r.t., 5 d

85% (90% ee)

O不斉アリル化 O

78% (94% ee)

OCO2Me

[Pd2(dba)2]·CHCl3 (0.5 mol%)

(dba = dibenzylideneacetone)

PPh2

Cl

MeOMeO

Cl

PPh2(2 mol%)

LiCl, THF

22 ˚C, 1 h

LDA, THF–78 ˚C, 1 h0 ˚C, 30 min–78 ˚C, 40 h

エナンチオ選択的アルキル化（有機分子触媒相間移動反応）

Cl

CHOH3N CO2t–Bu

Me+

+

Cl–Et3N, toluene

70 ˚C, 4 hCl

N CO2t–Bu

Me

L-alanine ester

PhCH2Br(S)–1 (0.1 mol%)

(S)–1

NBuBu

+Br–

Ar

Ar (Ar = 3,4,5–F3-C6H2)

95%

CsOH/H2O, toluene0 ˚C, 18 h

citric acid

THFr.t., 3 h

H2N CO2t–Bu

Me Ph78% (96% ee)

4

金属配位子の合成とそれを用いる金属触媒反応 Ir 触媒ビニル化

J.Y. Hamilton, D. Sarlah, E.M. Carreira, Org. Synth., 9 2 , 1 (2015).

C. Drago, E.-J. Walker, L. Caggiano, R.F.W. Jackson, Org. Synth., 86, 121 (2009).

Sharpless エポキシ化

J. G. Hill, K. B. Sharpless, C. M. Exon, R. Regenye,Org. Synth., Coll. Vol. 7, 461 (1990).

OHOH PCl3+

DMF(cat.), neat

50 ˚C, 30 min

NLi

–78 ˚C, 20 min,to r.t., 12 h

O

OP N

(R)–L 74%

CHO

MgCl+THF

–78 ˚C, 1 h0 ˚C, 30 min

OH

96%

[Ir(cod)Cl2] (4 mol%)

KHF2 (1.5 equiv.)

OH

Ph+ KF2B (R)–L (16 mol%)

TFA (2.5 equiv.)Bu4NBr (0.1 equiv.)

PhH

r.t., 6 h 79% (>99% ee)

スルフィドの不斉酸化

OH

NH2

I

IOHO

H+ MeOH

r.t., 48 h

I

IOHN

H

OH キラル配位子 (S)–182%

SMe

Br

H2O2, VO(acac)2 (1 mol%)キラル配位子 (S)–1(1.5 mol%)

H2O, CHCl30 ˚C, 16 h

SMe

Br

O–+

61% (99% ee)

HO

Ti(O–i–Pr)4

toluene, CH2Cl2t–BuOOH

diethyl (2R,3R)–tartrateHO

O

H

H(2S,3S)–70 ˚C ~ r.t., 2 h 78% yield (96.8% ee)

5

Z.-X. Wang, L. Shu, M. Frohn, Y. Tu, Y. Shi, Org. Synth., Coll. Vol. 11, 183 (2009).

その他のキラル補助基 スピロボラートの合成とオキシムの還元

V. Stepanenko, K. Huang, M. Ortiz-Marciales, Org. Synth., 8 7 , 26 (2010).

K. Huang, M. Ortiz-Marciales, Org. Synth., 8 7 , 36 (2010). オキサゾリジノンの合成

M. Brenner, L. La Vecchia, T. Leutert, D. Seebach, Org. Synth., Coll. Vol. 1 1 , 896 (2009).

キラル触媒1はD-フルクトースから合成された.Org. Synth., Coll. Vol. 11, 177 (2009) ．

Ph

不斉エポキシ化

キラル触媒 1

OOO

OOoxone,キラル触媒 1

MeCN, (MeO)2CH20 ˚C, 2.5 h 92% yield (92% ee)

PhO

OS

O– K+HO

O O

oxone（過硫酸水素カリウム）Ph Ph

OH2O2, K2CO3キラル触媒 1MeCN, H2O

0 ˚C, 6 h 85% yield (97% ee)

+Cl– H3N

O

OMeバリンエステル

PhMgCl, THF

0 ˚C to 20 ˚C, 1 h+

H2N OH

PhPh

HOOH

B(Oi–Pr)3, toluene80 ˚C, 20 min,60 ˚C to r.t., 30 min

NH2

BO

O

OPhPh

–

99%62%

N

ONH2OH·HClNa2CO3, EtOH, H2O

BH3·THF, 0~5 ˚C, 1 h

60 ˚C, 2.5 h N

NOH1) NaH, DMF

–10 ˚C, 30 min

2) PhCH2Br–10 ˚C, 40 min N

NOCH2Ph

93% 99%

+NH2

BO

O

OPhPh

–

(cat.)

N

NH2

91% (98% ee)

HCl/Et2O

MeOHNH

NH3

+

+

2Cl–

89% (99% ee)

2) H2O

ラクトン化

O NH

OHO

O

MI, KHCO3, DMF

O NH

OMeO

Or.t., 3.5 h

BrMg, THF

reflux, 1 h

MgBr

1) THF, r.t., 1 h

O NH

OHO

HP Ph95%

NHHO

O

PhPh

94%

t–BuOK, THF

5 ˚C, 2 h

Grignard 反応

エステルSN2 反応

保護されたバリン

6

光学分割

I. Schiffers, C. Bolm, Org. Synth., 85, 106 (2008).

反応剤の調製と新形式の反応 反応剤の調製

T. Kitamura, M. Todaka, Y. Fujiwara, Org. Synth., 7 8 , 104 (2002); 8 9 , 98 (2012).

Mannich 反応のためのアミノメチル化剤

H. Meyer, A.K. Beck, R. Sebesta, D. Seebach, Org. Synth., 8 5 , 287 (2008).

アミノアルコールの合成と光学分割

+ONH2 オートクレーブ

250 ˚C, 6 h

OH

NHBn

OH

NHBn+

ラセミ体

OH

NHBn

OH

NHBn

+

ラセミ体

(S)–マンデル酸(0.5 equiv.)

沈殿

ろ液

(R)–マンデル酸(0.5 equiv.)

OH

NH2Bn

OH

NH2Bn

+

+

–OPh

O

OH

–OPh

O

OH

1) HCl, H2O, EtOAC2) NaOH, H2O, Et2O

マンデル酸の回収

1) HCl, H2O, EtOAC2) NaOH, H2O, Et2O

マンデル酸の回収

OH

NHBn

OH

NHBn

99%

90% (99% ee)

ベンザインの生成

Cl

Cl+ Me3SiCl

Mg, I2 (cat.)

HMPA

SiMe3

SiMe3100 ˚C, 48 h 75%

I(OAc)2 TfOH, CH2Cl2r.t., 2 h r.t., 12 h

SiMe3

SiMe3SiMe3

I(Ph)OTf

SiMe3

I(Ph)OTf

+O

r.t., 12 h

Bu4NF/THF, CH2Cl2O

96%

ベンザインの捕捉

O

O

NH2

benzyl carbamate

(CH2O)nO

O

NH

OH

O

O

NH

O

benzyl hydroxymethylcarbamate

benzyl isopropoxymethylcarbamate

Me2CHOH,TsOH (cat.)

K2CO3, H2O

r.t., 24 h 69%

97%t–BuOMer.t., 24 h

7

金属配位子 (CM–phos) の合成

S.M. Wong, O.Y. Yuen, P.Y. Choy, C.M. So, F.Y. Kwong, Org. Synth., 9 3 , 14 (2016).

R. Rathore, C.L. Burns, M.I. Deselnicu, Org. Synth., 8 2 , 1 (2005);

Coll. Vol. 1 1 , 62 (2009).

新形式の反応

N. Miyaura, Org. Synth., 6 8 , 130 (1990); 8 8 , 202 (2011).

H3PO4, PPANHNH2

BrO

Me+

(PPA = ポリリン酸)120 C, 3 h N

H

Br

42%

NaH, Me2SO4

THFr.t., 30 min

N

Br

96% Me

BuLi, Cy2PCl

THF, hexane–78 ˚C~r.t., 2 h N

Cy2P

72% MeCM–phos

PCy2 =

P

安定なカチオンラジカルの合成O

O

+EtOH

0 ˚C, 20 min,r.t., 30 min

O

O

O

O

EtOAc, EtOH

H2, Pd/C

O

O

Diels–Alder 反応

赤色結晶

水素化

88% 96%

Br2 (1 equiv.)

CHCl3r.t., 0.5 h

Br

Br

OH

OH 96%

α-臭素化 脱離-エノール化 KOH, EtOH

Me2SO4reflux, 3h

OMe

OMe 81%

SbCl5 (5 equiv)

CH2Cl2, –78 ˚C

OMe

OMe 93%

SbCl6– · SbCl3

Bu +OBH

O BuO

BO

60 ˚C, 2 h82%

BuO

BO

+

H

H

H

H

Br

H

Ph

H

PdCl2(PPh3)2 (cat.)

NaOEt, EtOH, benzenereflux, 3 h

Bu H

HH

Ph

H82%

鈴木-宮浦カップリング

8

R. Lebeuf, M. Berlande, F. Robert, Y. Landais, Org. Synth., 8 6 , 1 (2009).

多段階合成

J.T. Reeves, Z. Tan, D.R. Fandrick, J.J. song, N.K. Yee, C.H. Sananayake,

Org. Synth., 8 9 , 210 (2012)

F. Mosa, C. Thirsk, M. Vaultier, G. Maw, A. Whiting, Org. Synth., 8 5 , 219 (2008).

1) H2SO4 (cat), MeOH, 10 min

Birch 還元-アルキル化O

O2) I2, reflux, 45 min

OMe

OMe1) Li, liq. NH3/THF

OMe

OMe

CN

–78 ˚C, 45 min2) ClCH2CN, THF

–78 ˚C, 30 min

Br

Br

+O

OH

AlCl3 (2 equiv.), CH2Cl2

r.t., 2,5 h32 ˚C, 10 min

Br

Br

OH

O

74%

1) (CF3CO)2O, pyridine60~65 ˚C, 4 h

2) H2O, 60 ˚C, 1h

Br

Br

CF3

O

81%

Friedel–Crafts 型反応カルボン酸から CF3 ケトン

N-保護したアミノニトリルの大量合成

H2NO

OH

1) NaBH4, I2, THFreflux, 12h

2) (Boc)2O, Et3N, THF, r.t., 3 h N

HOH

O

O

NH

OSO2MeO

O

94%

94%

MeSO3Cl, Et3N

CH2Cl20 ˚C, then 20 ˚C, 12 h

NaCN, DMSO

45 ˚C, 18 h NH

CNO

O94%

9

M.P. Lisboa, T.T. Hoang, G.B. Dudley, Org. Synth., 8 8 , 353 (2011).

M. Vidal–Pascual, C. Martinez–Lamenca, H.M.R. Hoffmann,

Org. Synth., 8 3 , 61 (2006); Coll. Vol. 1 1 , 473 (2009).

M. Nakamura, X.Q. Wang, M. Isaka, S. Yamago, E. Nakamura,

Org. Synth., 8 0 , 144 (2003); Coll. Vol. 1 1 , 457 (2009).

O

O

Tf2O (1.2 equiv.)pyridine (2.0 equiv)

CH2Cl2, –78 ˚C, 20 min0 ˚C, 20 min, r.t., 30 min

O

TfO

S

S

BuLi, THF

–78 ˚C, 20 min, 0 ˚C, 15 min

S

SLi

–30 ˚C, 15 min,0 C, 15 min,r.t., 30 min

S S

O

98%

71%

求核付加-開裂

アセタール交換 エノールシリル [4+3] 付加環化

O

OMe

OMeO

OBn

OBnOSiEt3

OBn

OBn

O

(Bn = PhCH2)

Et3N, THF

BnOH, TsOH (cat.)cyclohexane

reflux (–MeOH), 2 h

LDA, Et3SiCl

–78 ˚C, 16 h83% 77%

TMSOTf (cat.)CH2Cl2

–78 ˚C, 30 min

O

OOBn

70%

エーテルの生成

O

ClCl

+ HO OH

TsOH (cat.)

t–BuOH/Et2O

CH3CN

(–H2O)benzene

reflux, 19 h

O O

ClCl97%

3NaNH2

liq. NH3/Et2O1 h + 3.5 h

O O

Na

MeI

1 h O O

Me76%

t–BuOK (cat.)

–78 ˚C, 5 minr.t., 4 h

O O

79%

O O

O

+60 ˚C, 12 h O

OOH

H77%

[3+2] 付加環化

アセタール化

10

Y. Ichikawa, N. Kariya, T. Hasegawa, Org. Synth., 9 0 , 271 (2013).

フェノールからアニリンへの変換

M. Mizuno, M. Yamano, Org. Synth., 8 4 , 325 (2007); Coll. Vol. 1 1 , 670 (2009).

P. Roy, M. Boisvert, Y. Leblanc, Org. Synth., 8 4 , 262 (2007); Coll. Vol. 1 1 , 802 (2009).

geraniol

転位

+

PPh3, CBr4,

OH

O

Cl3C NCOCH2Cl2

–15 ˚C, 20 min

O

O

NH

O

CCl3

K2CO3

H2O, MeOH O

O

NH99%

Et3N, CH2Cl2

–15 ˚C, 0.5 hr.t., 0.5 h

OC

NN

CO

HN Ot–Bu

O

t–BuOLii–BuOH, THF

–10 ˚C, 30 min

69%

H2O

O

BrBr NH3, H2O

O

NH2Br

94%5 ˚C, 1 h

O

HO

O

NH2Br+

O

OO

H2NNaOH, DMA

O

NH

HOONaOH

20~30 ˚C, 1h

50~60 ˚C, 1 h reflux, 1 h

O

HN 63%

転位

フェノール

アニリン

加水分解

求核置換

アミド生成

Br CO2MeNaN3, MeOH, H2O

20 ˚C, 20 minreflux, 2 h

N3 CO2Me90%

SN2

NCHO

Cl

N3 CO2Me+NaOMe,MeOH

–10 ˚C, 45 min0 ˚C, 2.5h

N

Cl

N3

CO2Me N

Cl

NH

CO2MeC6H3Me3

185 ˚C, 1.5 h69%55%

縮合 アザインドール

ヘテロ環の合成