Osteogent Sarkom

Länsläkarkursen Strängnäs 2015

Torben Ek

Epidemiologi

RISKFAKTORER: 1. Benomsättning (kroppslängd, pojkar, pubertet) 2. Radioterapi (RB, LFS) 3. Bensjukdomar (ex Paget) 4. Cancergenetik (RB, LFS)

Epidemiologi OS Årlig incidens 2-3/106

(7-11/106 10-19 år) M/F 1.4 Tillväxtzoner 1.  Distala femur 2.  Prox tibia 3.  Humerus 4.  Bäcken 5.  Prox femur 6.  Ansikte

Ålderspeak sammanfaller med hastig tillväxt av skelettet

Symptom

•  Smärta –  Genomsnittlig delay 3 mån

•  Palpabel tumör •  Ev värmeökning •  Biomarkörer: ALP och LD

•  Patol fraktur 5-10%

•  Primära metastaser 10-20% –  Asymtomatiska lungmetastaser 90% –  Skelettmetasatser 10%

Radiologisk diagnostik

•  Slät-rtg (hela skelettdelen ”skip metastases”?) •  MR av primärtumör (visar mjukdelskomponenten bättre)

•  Rtg thorax •  CT thorax

–  ”Alla noduli är inte met och alla met syns ej på CT” –  Definitiv met: >1 cm eller >2 lesioner >5 mm

•  Skelettscint (MDP) och MR av susp områden •  (PET?)

Övrig diagnostik

•  Blodprover •  GFR •  Audiogram •  UCG

•  Fertilitetsbevarande åtgärder

OS-fall PAD

•  Mellannålsbiopsi i Lund: –  Osteosarkom med

kondroblastisk komponent (eftergranskat hos referenspatolog)

Patologi

•  Osteogena tumörer producerar osteoid / benmatrix

•  High-grade OS –  Konventionell (olika typer av matrix)

•  Osteoblastiskt, kondroblastiskt, fibroblastiskt –  Telangiektatiskt –  Low-grade central –  Småcelligt (liknar Ewing, ej t(11;22) –  Parostealt –  Periostealt

PAD

•  Biopsi skall utföras på tumörortopediskt centrum

•  Fastställa diagnos (höggradigt OS; undergrupper finns)

•  Resektion/amputation •  Fria marginaler? •  Kemoterapi-respons (10% viabel tumör?) •  Grad av brosk-differentiering (>30%?)

OS neg prognostiska faktorer

1.  Inkomplett kirurgi •  Komplett kirurgisk resektion höjer prognosen från 5 → 50%

för axiala och metastatiska tumörer 2.  Poor histological response 3.  Primära metastaser

•  Bäst för solitära lung och vid komplett kirurgisk remission •  Sämst för multipla organ, multipla lung och 0 kir rem •  Skip metastases i ben har dålig prognos

4.  Axial lokalisation 5.  Tumörvolym

Behandlingsstrategi

Neoadjuvant kemoterapi

Snabb start, tumörkrympning, metastasbeh, responsbedömning

Tid att planera ingreppet

Lokalterapi God funktion utan att

kompromettera botchans

Adjuvant kemo (”MRD”)

Förhindra metastatiskt recidiv Bot utan cyto 20% 80% lungmet <12 mån efter amputation

Aktiv kemoterapi

Doxorubicin, cisplatin, metotrexat MAP

Responsbedömning möjlig Good resp (<10% viabel) 70-80% 5yEFS Poor resp (>10% viabel) 35-45% 5yEFS

Kirurgi

•  Progress •  Radikal kirurgi nödvändigt för bot •  Ev inkl thorakotomi

•  Amputation eller extremitetsbevarande kirurgi? –  Neoadjuvant cyto + bättre bilddiagnostik har lett till

ett skifte från AMP mot EBK –  EURAMOS-1 10% AMP

Radioterapi OS?

•  ”Unresectable tumor” – Protonterapi?

•  Icke-radikal kirurgi

•  Palliation

EURAMOS-1

•  Q1: Kan prognosen för good-response förbättras genom tillägg av IFNα-2b?

•  Q2: Kan prognosen för poor-response förbättras genom tillägg av Ifo+Eto postop?

•  Frågorna skall besvaras genom RCT med adekvat power för att svara på frågorna 2260 reg pat 2005-2011, 60% randomiserade

EURAMOS 1 EURAMOS 1

MAP MAPifn

RANDOMIZE

Good

MAP MAPIE

RANDOMIZE

Poor

Histological assessmentof response

Surgery

Induction TherapyMAP

REGISTER

Biopsy-proven diagnosis ofresectable osteosarcoma

>10% vital

Progress före kirurgi 8%

10 weeks

<30 days

<35 days

COSS COG EOI SSG

<10% vital

PEG-Intron®

•  Pegylerat rekomb. humant IFN α-2b •  Makroskopiskt radikal excision, GR •  Ges 1x/vecka v30-104 i MAP-Ifn •  Biverkningar:

•  Influensaliknande (ge paracetamol) •  Stämningsläget! •  Thyreoidea-funktion •  Blodvärden

•  Ingen skillnad i EFS med eller utan IFN! (ASCO 2013; Bielack)

EURAMOS-1 totaldoser

MTX Methotrexate

DOX Doxorubicin (Adriamycin)

CDDP Cisplatin

IFO Ifosfamide

ETO Etoposide

IFNα Interferon-α

MAP 144000 450 480 - - - MAPifn 144000 450 480 - - MAPIE 144000 450 480 60000 1500 -

mg/m2

Toxicitet

•  AKUT – Myelosuppression – Mucosit – CINV (Chemotherapy Induced Nausea and

Vomiting) – Akut njursvikt (HDM)

Fördröjd toxicitet

•  Doxorubicin (450 mg/m2 i EURAMOS-1) •  kardiomyopati

•  Cisplatin •  Hörsel •  Njurfunktion (cave aminoglykosider)

•  Ifo •  Hematologi WHO 3-4 •  Encefalopati •  Nefropati (glomerulär och tubulär skada)

•  IFN •  CNS, psyke •  Influensasyndrom

•  Fertilitet? •  SMN

Follow up OS

Beh. avslut

Blodprover, GFR, tubulär funktion, CT thorax, audiogram

År 1-2 1.5-3 m Rtg pulm varje besök, CT thorax vid misstanke Skelettscint vid misstanke Rtg primärtumör 3X/år GFR, UKG, audiogram, lab (ALP), urinsticka, BT Vaccinationer, QOL

År 3-4 2-4 m Rtg pulm varje besök Rtg primärtumör 3X/år

År 5-10 6 m Rtg pulm varje besök

Relaps

•  Lungor vanligast 90%, första 2-3 åren

•  Prognostiska faktorer: –  Tid till relaps (>18 mo) –  Solitär lesion –  Ensidig lungmetastas

•  Kirurgi viktig, CR2 ger en möjlighet till långtidsöverlevnad

•  Kemoterapi av begränsat värde?

Osteosarkom biologi

Hur lyfta resultaten???

– Attackera benets mikromiljö? •  Osteoblaster kontra osteoklaster

–  Immunologisk attack •  Mifamurtid (Mepact®), Interferon …

– Attackera receptortyrosinkinas och intracellulära signaleringsvägar

Tumörbiologi OS+ES

•  Sarkom är tumörer av icke-epitelialt ursprung med undantag för hematopetiska tumörer

•  Mesenkymala stamceller

•  Genetiska aberrationer kan vara av direkt betydelse –  Diagnostik –  Behandling

Definierade genetiska förändringar

•  Ofta enkel karyotyp •  Reciprok translokation med fusionsgen → onkoprotein

•  EWSR1-FLI1 t(11;22)(q24;q12)

– Samma genetiska förändring kan finnas i helt olika tumörtyper ⇔ cellens omgivning har betydelse för tumörtyp

Ewing sarkom

Kong fibrosarkom

Synovialt sarkom

Dermatofibrosarcoma protuberans

Komplexa genetiska förändringar

•  Komplex, obalanserad karyotyp •  Vanligt med störning i p53 o/e RB-

vägarna → cell cykelreglering och tumörsuppression

•  Osteogent sarkom

Genetiska förändringar i OS

•  Her retinoblastom – Rb-genmutationer 60% av sporadiska OS

•  Li-Fraumeni sdr – P53-genmutationer 60% av sporadiska OS