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Osteogénesis Imperfecta y
Otras Causas Genéticas de
Fragilidad Ósea
Dra. Pamela TrejoClínica Alemana / Hospital Padre Hurtado
Caso Clínico
▷ Mujer 30 años, consulta por dolor columna dorsal,
sin trauma
▷ Fractura de radio a los 12 años, fracturas dedos
del pie / mano
▷ Sin antecedentes de enfermedades crónicas
personales, sin antecedentes familiares de
enfermedades óseas ni de fracturas
▷ Rx columna2
3L5
L4
L3
L2
L1
T12
T11
T10
T9
T8
T7
T6
T5
L2
L1
T12
T11
T10
T9
T8
T7
T6
T5
L4
L3
DXA z score
L1-4 -2.0
CFD -1.8
CFI -1.6
4
¿Como Seguir?
Home
ostas
is Ós
ea
5
Mäkitie R at al. 2019
LRP5: receptor necesario para la
activación de la vía Wnt
SOST (esclerostina): inhibe la vía
Wnt
DKK1: antagonista vía Wnt
Fragilidad ósea / Osteoporosis
▷ Desbalance entre resorción y
formación ósea
6
▷ Alteración de la calidad del hueso
llevando a disminución de la
resistencia y aumento del riesgo
de fractura
Fragilidad Ósea / Osteoporosis
▷ Niños / Adulto Joven tomar en cuenta DXA en
conjunto con la historia de fracturas (z score < -
2)
▷ 3 o más fracturas de huesos largos, fracturas vertebrales
con trauma de baja energía / sin trauma
▷ Adultos (♀ post menopausia, ♂ > 50 años)
▷ Criterio densitométrico DXA t score < -2.5 (CL,CF, CT)
▷ Osteopenia + FRAX riesgo > 3% cadera , > 20% fx
osteoporótica a 10 años.
▷ Fx cadera / vertebrales sin trauma de alta energía,
humero próximal
7National Osteoporosis Foundation 2014 , Mäkitie R at al. 2019
Siempre Descartar Causas
Secundarias
8
Causas
Géneticas
9
10
FRAGILIDAD ÓSEA
Como parte de otras
alteraciones
Como principal
característica
1111
FRAGILIDAD ÓSEA
Como parte de otras
alteraciones
Como principal
característica
- Cleidocraneal
displasia / MDMHD
(RUNX2)
- Sd. Hajdu-Cheney
(NOTCH2)
- Enfermedades
neuromusculares
como Duchenne,
Atrofia muscular
espinal
- Alteraciones
metabólicas como
enfermedad de
Gaucher
- Osteopetrosis
12
- Cleidocraneal
displasia / MDMHD
(RUNX2)
- Sd. Hajdu-Cheney
(NOTCH2)
- Enfermedades
neuromusculares
como Duchenne,
Atrofia muscular
espinal
- Alteraciones
metabólicas como
enfermedad de
Gaucher
- Osteopetrosis
12
FRAGILIDAD ÓSEA
Como parte de otras
alteraciones
Como principal
característica
Alte
ració
nge
nétic
aque
afec
tela
rem
odela
ción/
mod
elació
n
13Robinson ME, Rauch F 2019
↓ 25% de
BMC durante
el crecimiento
↑ 25% de resorción
ósea cada 5 años
después de los 40
La pérdida de masa ósea por un defecto genético
estaría mayormente causada por la disminución
de la adquisión durante el crecimiento
Modelo hipotético
Causas genéticas
▷ Avances tecnológicos especialmente de
secuenciación genética han permitido
identificar nuevos genes relacionados a
osteoporosis
▷ GWAS – WES
▷ Estudios en familias afectadas
14
▷ Monogénicas○ Mutaciones únicas de un gen con significativo impacto
en salud ósea, las que por si solas pueden ser causal de
fragilidad ósea
▷ Poligénicas○ Variantes genéticas múltiples que afectan múltiples
genes, que en conjunto afectaran la salud ósea
15
Causas genéticas
Osteoporosis / Fragilidad Ósea
▷Monogénicas○ Mutaciones únicas de un solo gen con significativo
impacto en salud ósea, las que por si solas pueden ser
causal de osteoporosis
▷ Poligénicas○ Variantes genéticas múltiples que afectan múltiples
genes, polimorfismos en múltiples genes que afectaran
la salud ósea
16
Genes que codifican para
colágeno tipo I
COL1A1 / COL1A2
Osteogénesis Imperfecta
17
Osteogénesis Imperfecta (OI)
Aumento del
Riesgo de
Fractura
Alteración Heredable
del Tejido Conectivo
Fragilidad
Ósea
181
año
2 a
10m
3 a
8m
19
Type Severity Typical Features
I Leve Talla normal, Sin deformidades
Mobilidad normal
II Letal en periodo neonatal Fracturas al nacer, Deformidades severas.
III Severa Talla final disminuida, Deformidades
progresivas, no logran caminar
IV Moderada Talla final disminuida, Deformidades,
Logran caminar con asistencia
% *
43
0
57
*Fotos de Hospital Shriners Canada autorizadas por pacientes *Bardai et al. 2016
20
OI
Alteracióncolágeno
tipo I
síntesis, estructura, procesamiento, etc...
COL1A1 COL1A2 CRTAP
PPIB P3H1 PLOD2
SERPINH1BMP1
SPARC
Otrasproteínas
alteraciónde la
mineralización
SERPINF1 TMEM38B
IFITM5
Alteracionesde
osteoblastos
función y diferenciaci
ón
WNT1 SP7 CREB3L1 MBTPS2
21
Herencia
Autosómica
Dominante
Autosómica
Recesiva
COL1A1
COL1A2
IFITM5
P4HB
SERPINF1
CRTAP
LEPRE1
BMP1
PLOD2
WNT1
PPIB
SERPINH1
FKBP10
SP7
86%*
Mutaciones
causantes de
enfermedad en
98% de los
casos (585/598)
Colágeno Tipo I
22
Formación Triple-hélice → se necesita
un residuo de glicina cada tercera
posición
Encoded by COL1A1 and COL1A2
N- C-
Correlación Genotipo - Fenotipo
23
Tipo Mutación
Típica
Consecuencia
ICodon stop
prematuro
en COL1A1
Defecto
Cuantitativo de
colágeno
(Haploinsuficiencia)
II
III
IV
Substituciones
de glicina en
COL1A1
/COL1A2
Defecto Cualitativo
de colágeno
▷ Fenotipo característico en OI
moderada a severa
▷ Formas leves?
24María L. Reyes 2017, Ben Amor 2013
¿Cuando sospechar?
▷ Pueden no presentar manifestaciones extraesqueléticas, y
tener DMO normal
▷ Anormalidades de la microarquitectura trabecular y
cortical, geometría ósea, propiedades de materiales
óseos.
▷ Existen cerca de 10 veces más portadores de
mutaciones que causan OI en COL1A1 / COL1A2
que individuos diagnosticados.○ Fenotipos incompletos que se diagnostican como
osteoporosis durante la edad adulta?
25Robinson ME, Rauch F 2019
OI tipo I
26Bardai G et al 2017
Molecular diagnosis in children with fractures but no
extraskeletal signs of osteogenesis imperfecta
- 94 pacientes < 21 años
- Una o más fx de
huesos largos de EEII, 2
o más fx de huesos
largos en EESS, fx
vertebrales
- Secuenciación de
siguiente generación
(NGS) con genes
conocidos causantes de
fragilidad ósea
○ Hasta 70% de pacientes con formas
leves (OI tipo I) pueden presentar
fracturas vertebrales pudiendo
beneficiarse de terapia médica
○ Incidencia 90% mayor que población
general de fracturas de femur y tibia
en niños y adolescentes.
27Robinson ME, Rauch F 2019
¿Por que es importante el
diagnóstico de OI tipo I?
▷ Sospechar en pacientes con fragilidad ósea
después de excluir causas secundarias
○ historia de más de tres fracturas de huesos largos o
fracturas vertebrales con traumas de baja energía / sin
trauma
28
Tratamiento
Multidisciplinario: rehabilitación, médico, cirugías
Terapia médica ha demostrado beneficios en pacientes
con fenotipo moderado y severo / presencia de fracturas
vertebrales
▷Bifosfonatos Endovenosos■ Pamidronato
■ Ácido Zoledrónico
▷ Bifosfonatos Orales○ No demostró disminución de riesgo de fractura en estudio de
Ward et al. (J Clin Endocrinol Metab 2011;96:355)29
¿Cuando Reiniciar Terapia despuésde finalizado el crecimiento?
• Dolor
• Fracturas
• Aumento del riesgo de
fracturas
• DXA
Otras terapias
▷ Teriparatide (adultos)○ Beneficio en OI leve (tipo I)
▷ En estudio○ Denosumab
○ Anti esclerostina
31
Vía Wnt
LRP5 / WNT1
32
Disminución en la activación de la vía
Wnt
▷ LRP5 y WNT1 son genes identificados
que regulan la vía Wnt, mutaciones
inactivantes en estos genes causaran
una disminución de su activación.
▷ Alteración de la proliferación y función
de osteoblastos llevando a menor
formación ósea
33
Palomo T, et al 2014, Collet C 2017, Mäkitie R at al. 2019
Gen LRP5
▷ Descrito el 2001,
mutaciones
homocigotas con
pérdida de función se
asociaron al Sd.
osteoporosis
pseudoglioma (OPPG),
osteoporosis +
ceguera tempranas.
▷ Mutaciones
heterocigotas se
asocian a
osteoporosis.34
Gong et al. 2001
Mutaciones heterocigotas de LRP5 con
pérdida de función
▷ Padres de individuos afectados con OPPG
presentan ↓DMO y aumento del riesgo de
fracturas
▷ En estudios por GWAS variantes cercanas o en
LRP5 se han asociado a ↓ DMO y fracturas;
junto a ↓ de peak de masa ósea. Siendo causa
de osteoporosis y fracturas en niños y adultos.
35Bardai 2017, Collet 2018, Korvala 2012
LRP5 es uno de los más fuertes candidatos como causa de
osteoporosis idiopática
36Collet C et al 2018
Primary Osteoporosis in Young Adults: Genetic Basis and
Identification of Novel Variants in Causal Genes
Después de excluir
causas secundarias, n
= 123
- < 55 años al dg
- DMO < -2 DS z
score en Columna
y/o cadera
*Con o sin historia de
fracturas
- 56 individuos con
variantes en LRP5
- Pacientes referidos
desde 2010-2016
- Excluidas causas
secundarias
- Secuenciación de
siguiente generación
(NGS) con genes
conocidos causantes
de fragilidad ósea
Gen WNT1
▷ Mutaciones bi-alélicas presentan fragilidad
ósea severa.
▷ Polimorfismos comunes y mutaciones
heterocigotas de WNT1 se han asociado a
osteoporosis.
37
Palomo 2014, Laine 2013, Keupp 2013
38
Mutación heterocigota de WNT1 B: mujer de 27 años, C: hombre de 61 años, D: mujer 45 años
Palomo T, et al 2014
Los padres de individuos afectados con mutaciones
bialélicas de WNT1 presentan ↓DMO y aumento del riesgo
de fracturas
Anti esclerostina
▷ Posible alternativa de terapia para pacientes
con disminución en la activación de la vía Wnt
39
Gen PLS3
40
Gen PLS3
mutaciones inactivantes
▷ Codifica para actin bundling protein
plastin 3○ Alteran la función de osteocitos por
anormalidades de microarquitectura de
citoesqueleto.
○ Rol en actividad de osteoclastos
▷ Mutaciones de PLS3 provocan fragilidad
ósea○ ↓ de DMO de inicio temprano con herencia
ligada a X
○ Fracturas periféricas y vertebrales
○ Pacientes hombres con afección más severa,
mujeres heterocigotas varian desde osteopenia
41
Estudio Genético
42
Beneficios
▷ Establecer diagnóstico○ Manejo de complicaciones asociadas
○ Tratamiento precoz ante aumento riesgo de
fractura, seguimiento
▷ Identificación familiares en riesgo de
fractura
▷ Consejo genético
▷ Elección de terapia43
Genes a Estudiar
▷ En caso de fenotipo e
historia clínica
sugerente de
alteración de colágeno
tipo I
▷ Paciente sin fenotipo
característico
▷ Herencia recesiva
Herencia ligada a x*44
COL1A1 /
COL1A2
Panel que
incluya genes
relacionados con
fragilidad ósea
*PLS3
Aprox 250 USD
Aprox 2000 USD en laboratorios expertos
Caso Clínico
45
Caso Clínico
▷ Mujer 30 años, consulta por
dolor columna dorsal
▷ Fractura de tibia a los 12
años, 4 fracturas de dedos
del pié / mano
▷ Sin antecedentes de
enfermedades crónicas
▷ Sin antecedentes familiares
de enfermedades óseas ni
de fracturas
▷ Rx columna: fracturas
vertebrales sin trauma 46L5
L4
L3
L2
L1
T12
T11
T10
T9
T8
T7
T6
T5
47*Fotos autorizadas por paciente
48
En Suma….
▷ La DXA es importante pero interpretar según
clínica
▷ Sospechar en pacientes con historia de más de
tres fracturas de huesos largos o fracturas
vertebrales con traumas de baja energía
después de excluir causas secundarias.
○ La más frecuente es OI (COL1A1 / COL1A2)
○ Mutaciones heterocigotas en los genes LRP5
y WNT1 podrían contribir de manera muy
significativa al aumento de riesgo de
fractura.
▷ Estudio genético permite
○ Establecer el diagnótico
○ Identificar familiares en riesgo de fractura
○ Consejo genético
○ Mejor elección de terapia
49
Frag
ilidad
ósea
de o
rigen
Gené
tico
51Dr. Frank Rauch
52
Dr. Peter Byer
53
Mutaciones SFRP4
▷ Alteración de la vía WNT
asociado a enfermedad de
Pyle.○ Genuvalgo, ensanchamiento de
metafisis huesos largos →
deformidad, ↑ riesgo de fracturas
▷ La proteina SFRP4 inhibe la
vía Wnt y provoca
alteraciones en su regulación○ Interfiere en la remodelación,
función de osteoclastos y
osteoblastos
54Galada et al. 2017
Fragilidad Ósea asociada a
↑ DMO
55
Osteopetrosis
▷ Desde benigna a fatal en infancia temprana
▷ ↑ masa ósea por alteración de la resorción ósea
56
57
Osteope-
trosis
Dominanteadolescentes
/ adultos(benigna)
1:20.000
mutacionesherocigotasde CLCN7
Recesivaosteopetrosis
maligna
1:250.000 alteración de función de
osteoclastos
↑ Osteoclastos
TCIRG1, CLCN7 OSTM1 SNX10 ↓ osteoclastosTNFRSF11A
SLC29A3
Ligada a X
alteraosteoclastogé
nesis
IKBKG encromosoma X
Sara Penna et al. 2019
Formas Dominantes Benignas
▷ Forma más frecuente
▷ Clínica, Inicio en adolescencia o adultez.○ Osteoclerosis difusa inicialmente esqueleto axial y
defectos simétricos de huesos largos
○ Fracturas sin trauma, osteonecrosis, compresión de pares
craneanos, a veces insuficiencia de médula ósea
▷ Terapia y Monitorización○ Consejo genético
○ Evitar medicamentos que inhiben resorción ósea o que
estimulan su formación
○ Seguimiento al menos anual para evaluar compresión de
pares craneanos, HIC, hemograma58Sara Penna et al. 2019
Formas Recesivas Severas
▷ Frecuentemente por alteración de
osteoclastogénesis (↑ osteoclastos)
▷ Clínica○ Alteración del desarrollo
○ Hipocalcemia, alteraciones de cráneo (macrocefalia,
estenosis coanal, prominencia frontal), hidrocéfalo,
alteración de la erupción dental
▷ Terapia○ Trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos
temprano, sin terapia frecuentemente fatal durante primeros
10 años
○ Estudio genético precoz dado que otras causas genéticas
requieren manejo distinto59Sara Penna et al. 2019
Ausencia de inhibición vía WNT
▷ La inhibición inadecuada de la vía WNT se
asocia a aumento de la DMO
▷ Al disminuir esclerostina, la via WNT no se
antagoniza llevando a contínua formación ósea○ mutaciones de SOST sclerosteosis, van Buchem disease
○ Mutaciones LRP5 osteopetrosis
60
Hueso
▷ Tejido conectivo ○ Mayormente materiales orgánicos, 90% colágeno tipo I
y el resto proteínas estructurales no colágeno y células.
○ Materiales inorgánicos: minerales en su mayoría
hidroxiapatita de calcio
▷ Lo anterior le confiere resistencia y elasticidad
61
Hueso
▷ El hueso está en constante actividad de
modelación y remodelación durante la
vida.
▷ Remodelación se compone de la
resorción y formación ósea ○ Permite que el hueso dañado o viejo sea
resorbido y reemplazado por nuevo tejido
óseo
○ Mantiene la homeostásis del calcio
(dependiente de PTH) 62
63
Menopausia
Resorción
Niñez
Adolescencia
Formación
*IOF
64
Actualmente se usa el
ácido Zoledrónico dado
fácil administración
(infusión de 45 minutos)
cada 6 meses
