1

OverzichtPsychofarmacologie

Stahl’sEssential4eEditie

Dominique,Laura,Mila,Anna,Tamara,Corina,Daimy,Elise,Anne,ZenzienMick

2

Voorwoord Geachte lezer, Dit is het overzicht van de studiestof voor psychofarmacologie. Het betreft een overzicht van de literatuur gegeven bij de hoorcolleges. De literatuur is afkomstig uit het boek Stahl’s Essential Psychopharmacology – Neuroscientific Basis and Practical Applications. De hoofdstukken zijn samengevat. Het overzicht bestaat uit een week opdeling, met in iedere week de stof passend bij dat hoorcollege vermeld. Deze weekopdeling loopt synchroon met de bedachte studiestofopdeling van het vak Psychofarmacologie. Dit overzicht is geschreven naar eigen inzicht van de auteurs. Bij het maken van deze overzichten wordt geprobeerd de kwaliteit zo veel mogelijk te waarborgen. De auteurs kunnen echter geen verantwoordelijkheid aanvaarden voor het gebruik ervan. Dit overzicht dient als aanvulling/ hulpmiddel en niet ter vervanging van de verplichte leerstof uit het boek en de hoorcolleges. Nadruk van dit overzicht is verboden. Gebruik van dit overzicht voor andere doeleinden dan eigen gebruik is verboden. Zonder uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van de auteur, dient dit overzicht niet uitgegeven, overgeschreven of gebruikt te worden door anderen naast eigen gebruik. Heel veel succes met leren en met de tentamens!

3

Inhoudsopgave Week 1 HC1 & HC2: H1 – Chemical neurotransmission Geschreven door Dominique ………........................................................................................................................................ 4 HC1 & HC2: H2 – Transporters, receptors and enzymes as targets of psychopharmacological drug action Geschreven door Tamara ……….......................................................................................................................................10 HC1 & HC2: H3 – Ion channels as targets of psychopharmacological drug action Geschreven door Anne ……….......................................................................................................................................16 HC3: H4 – Psychosis and schizophrenia Geschreven door Daimy en Mick ……….......................................................................................................................................19 HC3: H5 – Antipsychotic agents Geschreven door Elise en Zenzi ……….......................................................................................................................................26 Week 2 HC4: H6 – Mood disorders Geschreven door Laura ……….......................................................................................................................................34 HC4: H7 – Antidepressants Geschreven door Corina ……….......................................................................................................................................36 HC5 & HC6: H9 – Anxiety disorders and anxiolytics Geschreven door Anna ……….......................................................................................................................................44 Week 3 HC7: H14 – Impulsivity, compulsivity and addiction Geschreven door Mila. ……….......................................................................................................................................49 EINDE OVERZICHT ……….......................................................................................................................................59

4

H1 - Chemical neurotransmission Geschreven door Dominique

Blz. 1 – Wat is neurotransmissie? Neurotransmissie kan beschreven worden op verschillende manieren:

1. Anatomisch: de anatomische basis van neurotransmissie zijn de neuronen en de connecties tussen neuronen (synapsen). Soms wordt de anatomische neurotransmissie ook wel anatomically addressed nervous system genoemd (een complex systeem van “hard-wired” synaptische connecties tussen neuronen. Ik zie het als een infrastructuur).

2. Chemisch. Naast de anatomische infrastructuur is neurotransmissie fundamenteel gezien een chemische operatie, genaamd chemically adressed nervous system. De chemische basis van neurotransmissie is weten hoe chemische signalen gecodeerd, gedecodeerd, getransduceerd en verzonden worden. chemische neurotransmissie wordt verder in H1 uitgelegd, ik ga er zo op verder.

3. Elektrisch. Blz. 1 - Wat kan je vertellen over synapsen (beschreven omtrent de anatomische neurotransmissie)? Synapsen zijn de connecties tussen neuronen. Algemeen bekend is dat synapsen kunnen ‘aansluiten’ op dendrieten en axondendritische synapsen (axon van een neuron en de dendrieten van een andere neuron). Maar ze kunnen ook aansluiting vormen op de soma( axosomatische synapsen) en op andere axonen (axoaxonische synapsen). Is dit het geval dan spreek je van “asymmetrische” synapsen, omdat de communicatie dan structureel voor één directie is ontworpen (zie afbeelding hiernaast). De communicatie is dan anterograde van de axon van het eerste neuron naar de dendriet, soma of axon van de tweede neuron. Blz. 2 – Wat is de relatie tussen de locatie van een neuron en gedragsveranderingen? De locatie van neuronen in het brein voorspellen de functie van de neuronen. Wanneer de neuronen disfunctioneren, kunnen er gedragssymptomen ontstaan. Wanneer geneesmiddelen de neuronale functie veranderen kunnen er ook gedragssymptomen veranderen, verergeren of geproduceerd worden. Blz. 2 – Wat is de general structure of a neuron? De generieke structuur van een neuron omvat: 1) Een cellichaam, ook wel soma genaamd, wat fungeert als het hoofdkwartier van de zenuw en daarnaast de nucleus van de cel bevat. 2) Een ontvangende en verzendende kant. Informatie kan ontvangen worden middels dendrieten, dendritische tentakels of via de dendritische bomen. (zie figuur 1-2 blz. 3) en verzonden worden middels axonen. Dit is de generieke structuur, maar meestal zijn neuronen uniek in vorm wat afhangt van de hun functie en hun locatie in de hersenen. Blz. 5 – Wat zijn de zes belangrijkste neurotransmittersystemen bij het gebruik van psychotrope medicijnen? serotonine, norepinephrine, dopamine, acetylcholine, glutamate, GABA (Y-aminobutyric acid). Hiernaast zijn neurotransmitters (NT) en neuromodulatoren als histamine en verscheidende neuropeptiden en hormonen ook belangrijk en verdeeld uitgelegd over het boek heen.

5

Blz. 6 – Waarom is het als psycholoog/ psychofarmacoloog belangrijk te weten hoe de neurotransmissie werkt en welke NT’s daar allemaal bij komen kijken? Als moderne psychofarmacoloog wil je invloed uitoefenen op de abnormale neurotransmissie van patienten met psychiatrische stoornissen. Het kan dan noodzakelijk zijn om bepaalde neuronen in specifieke circuits aan te spreken, of om meerdere medicijnsoorten te gebruiken die meerdere NT’s en werkingen bevatten. Wil je dit kunnen, dan dien je de neurotransmissie en haar NT’s wel te kennen.. Blz. 6 – Hoe gaat klassieke neurotransmissie in zijn werk? Zie figuur 1-3 blz. 4. Klassieke neurotransmissie begint met een elektrisch proces. NT’s, licht, hormonen of drugs zorgen dat de dendrieten een elektrisch geladen signaal door de soma naar de axon sturen. vanuit de axon komt de elektrische impuls aan bij de presynaptische axonische membraam. Hier wordt de elektrische impuls omgezet naar een chemisch signaal (wat excitation-secretion coupling wordt genoemd en de eerste stap is van chemische neurotransmissie.) in de vorm van NT’s in de synaptische spleet. (Meestal verloopt deze communicatie in een directie, maar dit hoeft niet). Vervolgens wordt bij de postsynaptische dendritische membraam het chemische signaal weer terugvertaald naar een elektrische impuls, of wordt er een cascade van chemische boodschappen aangewakkerd wat ook voor een elektrische geladen verandering zorgt) en door de soma naar de axon gestuurd. Blz. 6 – Wat houdt retrograde neurotransmissie in? Retrograde neurotransmissie is neurotransmissie van de postsynaptische membraam van het tweede neuron naar de presynaptische membraam van het eerste neuron. Zie figuur 1-5 blz. 7 en hiernaast. Blz. 6 – Welke regrograde neurotransmitters zijn er?

1. De chemische stof die vrijkomt in de synaptische spleet (om retrograde neurotransmissie mogelijk te maken) is een retrograde neurotransmitter, genaamd endocannabinoids (EC/ endogenous marijuana). Deze NT is gevormd in de postsynaptische neuron. Eenmaal vrijgelaten bindt EC met een CB1 receptor, een cannabinoid 1 receptor.

2. Een andere retrograde NT is de gasachtige NT NO (nitric oxide), die ook in de postsynaptische neuron wordt gevormd en vervolgens in de presynaptische neuron infiltreert om daar in interactie te treden met cGMP (cyclic guanosine monophosphate) receptoren.

3. Een derde groep retrograde NT’s is de NGF – nerve grow factor. Deze worden ook postsynaptisch gevormd en vormen in de presynaptische neuron blaasjes waarna het terug getransporteerd wordt naar de cel nucleus, zodat het kan interacteren met het genoom daar.. (??? – Ok).

Blz. 6 – Wat is volume neurotansmission? Zie figuur 1-6 en 1-7 blz. 7/8. Dit is neurotransmissie zonder het gebruik van synapsen. Het

heet ook wel non-synaptische diffusie neurotransmissie. Wat er gebeurd is dat er tijdens de chemische neurotransmissie meerdere postsynaptische neuronen zijn, die ook gebruik kunnen maken van de NT’s uit de vurende presynpatische neuron, maar te ver weg liggen om het via de chemische neurotransmissie voor elkaar te krijgen.

6

Door middel van diffusie kunnen deze NT’s zich verplaatsen naar de verder gelegen postsynpatische neuronen. De NT’s gaan dan alleen een verbinding aan met de neuronen die gelijkwaardige receptoren bevatten. Voorbeelden van volume neurotransmissie is de werking van dopamine in de prefrontale cortex (waarbij diffusie gemakkelijk plaats kan vinden omdat er weinig DAT’s zijn) en bij monoamine autoreceptoren (wanneer er diffusie optreed zelfs zonder de aanwezigheid van synapsen). Blz. 7 – 1) Welke conclusie kun je trekken uit de hierboven genoemde verschillende vormen van neurotransmissie? 2) En wat is de relatie tussen volume neurotransmissie en psychotrope medicijnen? 1) “The brain is thus not only a collection of wires, but also a sophisticated “chemical soup.”. 2) Deze medicijnen zullen waarschijnlijk volume neurotransmissie nabootsen en zo hun werking uitoefenen op het brein. Blz. 9 – Wat is excitation – secretion coupling? Dit is de manier waarop de neuron zijn elektrische stimulus (aan het eind van de axon) omzet naar een chemische gebeurtenis (de NT’s in de synaptische spleet). Schematische weergave: Elektrische impuls à presynaptische eind van de axon à opent het ion kanaal VSSCs (voltage-sensitive sodium channels) à Natrium (sodium) stroomt door de presynaptische neuron naar binnen à de elektrische lading verschuift à ion kanaal VSCCs gaat open (voltage-sensitive calcium channels) waardoor calcium binnenstroomt à synaptische blaasjes geven hun NT’s af in de synaptische spleet. Tadaaa en zo ontstaat transmissie <3 Blz. 10 – 1) Wat houdt signal transduction cascades (signaaltranductie cascades) in? 2) Wat maakt signaaltransductie cascades zo belangrijk binnen de psychofarmacologie? 1) Neurotransmissie is veel groter dan alleen communicatie tussen pre- en post-synaptische neuronen. Een genoom van een presynaptische neuron kan namelijk ook communiceren met het genoom van de post-synaptische neuron en weer terug (klassieke en retrograde neurotransmissie). Dit proces maakt dat er lange strengen van chemische berichten nodig is, in zowel de pre- als postsynaptische neuronen. Dit heet signal transduction cascades. Zie afbeelding 1-9 blz. 10 voor een schematisch beeld van signaaltransductie. 2) Elke stap binnen de cascade (zowel van chemische als elektrische boodschappen) kan een potentiele disfunctie “ontwikkelen” wat mentale ziektes met zich meebrengen. Ook kan elke stap binnen de cascade een potentiele bindingsplek zijn voor een psychotrope medicijn. Blz. 11 – Wat zijn de vier belangrijkste signaaltransductie cascades en wat kan je over second-messenger systemen vertellen? Zie (ECHT!) figuur 1-11 blz. 11. De vier belangrijkste zijn:

1. G-protein-linked systems. G-protein-linked NT à cAMP (chemische stof) à .. 2. Ion-channel-linked systems. Ion-channel-linked NT à Calcium (ion) à .. 3. hormone-linked systems. Hormoon à receptor waar hormoon inpast -- > hormoon-

nuclear receptor complex à .. 4. neurotrophin-linked systems. Neurotrofine à verschillende kinase-enzymen à ..

Elk van de vier cascades geeft zijn eerste bericht via een extracellulaire messenger door aan een intracellulaire messenger, met unieke messengers voor iedere cascade. Zoals je ziet is hierboven de pijlenreeks niet afgemaakt. Tot hier geeft namelijk de second-messenger systemen weer. De vier kernelementen uit zo een systeem (even G-protein als vb. genomen) zijn:

7

1) een first-messenger NT, 2) een receptor, 3) een G eiwit dat zich kan binden aan de NT receptor en een enzymsysteem (E) die de tweede messenger kan synthethiseren. 4) Het enzymsysteem (E) zelf. (foto) Oke. even kort samenvatten.. De genoom van de ene neuron kan dus communiceren met het genoom van de andere neuron middels de signaaltransductie cascades. Er zijn 4 kern cascades, waarbij ieder zijn eigen eerste messenger heeft die weer een unieke tweede messenger synthetiseert. Het boek gaat nu over op de uitleg omtrent de derde messenger. Ik gebruik weer als voorbeeld G-eiwit linked system. Blz. 14/15 – Hoe verloopt de activatie van de derde messenger bij G-eiwit linked system? De tweede messenger activeert de slapende kinase eiwitten (d.m.v. binding cAMP, wat zorgt voor een ontbinding tussen R en de enzymen) die op hun beurt de derde messenger vormen, het actieve enzym kinase. Zie afbeelding. Blz. 13 – Wat is het uiteindelijke doel van signaaltransductie? Er zijn 2 uiteindelijke doelen van signaaltransductie: fosforeiwitten (phosphoproteins) en genen (genes). Veel van de intermediaire doelen om tot gen expressie te komen zijn namelijk fosforeiwitten, zoals de vierde messenger in figuur 1-18. Deze fosforeiwitten “staan op sluimer stand” in de neuron totdat signaaltransductie ze actief maakt en ze overgaan tot actie. Blz. 16 – Wat is de functie van de derde messenger uit de cascade van de G-eitwit linked system? De actieve kinase enzymen fosforyleren de vierde messengers in de cascade. Voorbeelden van vierde messengers zijn ligand-gated ion channel en regulatory enzymes. Deze vierde messengers raken hierdoor actief en zorgen voor synthese verandering van NT’s, vergroten afgifte van NT’s, veranderen de geleiding van ionen en onderhouden de chemische

neurotransmissie (in een staat van bereidheid of in slaaptoestand, zie afbeelding 1-18 blz. 16) Blz. 16 – Nadat de vierde messengers zijn geactiveerd d.m.v. kinase uit de G-eiwit cascade, wordt de cascade van de ion-channel-linked system belangrijk. Waarom? Zoals je hiernaast kan zien, is de derde messenger uit de ion cascade fosfotase (phosphatase). Fosfatase breekt vervolgens de fosfaat groepen af van de vierde messengers fosfaateiwitten uit de G-eiwit cascade. Dit kan je ook weergeven als een kringloop van fosforylering en defosforylering, wat weer de chemische neurotransmissie onderhoudt.

8

Blz. 16 – Wat is de ultieme cellulaire functie die neurotransmissie probeert te modificeren? De ultieme cellulaire functie die neurotransmissie probeert te modificeren is genexpressie, het aan of uitzetten van een gen. Alle vier de cascades beinvloeden uiteindelijk gen transcriptie. De G-eiwit en Ion-channel cascades beinvloeden het CREB systeem, die verantwoordelijk is voor de fosforylering van zijn regulatie eenheden. Blz. 16 – Wat houdt CREB in? CREB is een cAMP response element-binding protein. Dit is een transcriptiefactor in de cel nucleus dat genen tot expressie kan brengen. Het kan voornamelijk die genen tot activatie brengen die bekend zijn als immediate genes of immediate early genes (directe genen of onmiddellijk vroege genen). Hieronder afbeelding over hoe CREB geactiveerd wordt en wat daar het gevolg van is.

Blz. 17 – Wat is er zo speciaal aan calcium uit de ion-channel cascade ? Het kan naast fosfatase ook kinase activeren (net zoals de G-eiwit cascade) en hierdoor gen expressie veroorzaken. Calcium ionen activeren middels een binding calmodulin, wat op zijn beurt weer CaMK activeert (calcium/calmodulin-dependent protein kinases), wat op zijn beurt zichzelf transporteert naar de cel nucleus, daar CREB fosforyleert en zo tot genexpressie leidt. Blz. 17 – Hoe werken de andere twee cascades: Zie afbeelding 1-11. Van de laatste cascade is het belangrijk te weten dat de neurotrofines verschillende kinase enzymen activeren die leiden tot genexpressie. Deze genexpressie is voornamelijk verantwoordelijk voor belangrijke celfuncties, als synaptogensis en cell survival, of plasticiteitveranderingen die belangrijk zijn voor het leren, je geheugen of uiting van ziekten. Daarnaast dien je te weten dat er ook veel genen zijn die door alle vier de cascades tegelijk aangesproken worden. blz. 18 - Meeste genen hebben twee regionen. Welke twee zijn dat en wat is de functie? Een codeer regio. Dit is het directe template voor het maken van RNA. Middels het enzym polymerase wordt DNA omgezet in mRNA. Een regulerend regio. dit bevat enhancers en promotors voor gen transcriptie die op hun beurt weer het enzym polymerase activeren zodat mRNA gevormd kan worden. Vervolgens wordt het mRNA getransleerd (middels de ribosomen) in een keten van aminozuren die samen een eiwit vormen. blz. 19 - In welke twee soorten onderscheid het boek een gen?

1. Immediate early genes. Dit zijn genen die direct geactiveerd worden door neurotransmissie en een eiwit tot stand brengen. Ze hebben rare namen, als CFos, en behoren tot de leucine zippers familie. Eiwitten afkomstig van de vroege genen zijn

9

meestal nucleare eiwitten: ze leven en werken in de cel nucleus. Ze gaan aan het werk na ongeveer 15 minuten, dat is wanneer ze neurotransmissie hebben ontvangen. Ze leven echter niet lang, zo een half uur tot een uur.

2. Late genes. Dit zijn genen die geactiveerd worden door een transcriptie factor, die weer bestaat uit twee eiwitten die gevormd zijn uit vroege genen.

blz. 23 – hoe kunnen genen gedrag modificeren? Wanneer veranderingen in genetische expressie leiden tot veranderingen in connecties en zo in de verandering van de functie van die connecties. De details van het functioneren van zenuwcellen in de hersenen wordt namelijk gecontroleerd bij de genen en de producten die zij produceren. Mentale processen en de gedragingen die zij veroorzaken zijn een product van de connecties die wij in de hersenen bevatten. Dus zo hebben genen een significante rol over ons gedrag. Let er wel op: genen hebben niet een directe invloed op het functioneren van neuronen. Ze hebben een directe invloed op de eiwitten die wel een directe invloed hebben op het functioneren van neuronen. De veranderingen in functie moeten wachten tot er veranderingen in de eiwitsynthese hebben plaatsgevonden. blz. 23 – Kan je gedrag ook je genen modificeren? Ja. Leren en ervaringen die je opdoet uit je omgeving kunnen invloed hebben op gen expressie (welke genen worden wel aan gezet en welke niet). Hierdoor (doordat ze genexpressie beïnvloeden) kunnen ervaringen of leren verandering brengen in de neurale connecties. Ze kunnen de kracht van specifieke synaptische connecties versterken of verzwakken.

EINDE H1 J

10

Hoofdstuk 2 Transporters, receptors, and enzymes as targets of psychopharmacological drug action

Geschreven door Tamara

Er zijn meer dan 100 essentiele psychotropic drugs die worden gebruikt in de klinische praktijk, maar slechts een paar ‘sites of action’ voor al deze therapeutische ‘agents’. Ongeveer 1/3 van de psychotropic drugs targetten (treffen?) 1 van de transporters voor een neurotransmitter. Andere 1/3 deel target receptoren die zijn gekoppeld aan G proteines, en zo’n 10% targetten enzymen, 20% covered de four-transmembrane region ligand-gated ion channel, en de overgebleven 10% de six-transmembrane-region voltage-sensitive ion channels. Neurotransmitter transporters as targets of drug action Normaal gesproken dienen neuronale membranen om het interne milieu van de neuron constant te houden (‘intruder’-moleculen buiten houden en interne moleculen binnen houden). Maar, selectieve doorlaatbaarheid is wel nodig om te vrijlating en voor uptake van specifieke moleculen, om zo ervoor te zorgen dat het cellulaire functioneren goed blijft gaan. Een goed voorbeeld hiervan zijn neurotransmitters, die worden vrijgelaten uit de neuronen en daarna weer terug transporteren binnen in de neuronen (reuptake). Twee soorten neurotransmitter transport: presynaptic reuptake en vesicular storage. Beiden soorten gebruiken een moleculaire transporter die behoort tot de super-familie van twelve-transmembrane-region proteines. Dit houdt in dat de transoporter soorten allebei dezelfde structuur hebben waarbij ze 12 keer in en uit het membraan gaan. Er zijn twee grote subklassen van de ‘plasma membraan transporters’ voor neurotransmitters. - Presynaptisch: Bestaat uit natrium/chloride-coupled transporters (SLC6 gen familie, met transporters voor de monoamines Serotonine, Norepinephrine, Dopamine en de neurotransmitter GABA en de amino-acid Glycine) - Glial Membranes: Bestaat uit hoge-affiniteit glutamaat transporters (SLC1 gen familie) Natrium-Potassium ATPase. Transport van neurotransmitters naar de presynaptic neuron is niet passief, en vergt veel energie. Deze energie wordt geleverd door Natrium-Potassium ATPase, een enzyme die ook soms ‘Natrium Pump’ wordt genoemd. Deze Pump pompt natrium uit de neuron, om zo een ‘downhill gradient (helling)’ te creëren. Dit is gekoppeld aan de ‘uphill’ transport van de neurotransmitter (of monoamine). Vaak is er ook een co-transport met Chloride en soms een countertransport van Potassium. Voorbeelden van neurotransmitter transporters zijn Serotonin transporter (SERT), Norepinephrine transporter (NET), Dopamine transporter (DAT), en GABA transporter (GAT), Glycine transporter (GlyT) en de Excitatory amino acid transporter (EEAT). Vesicular transporters Ze pakken neurotransmitters binnen in de synaptische blaasjes (vesicles) door de proton ATP-ase de gebruiken, ook wel Proton Pump genoemd. Deze pump gebruikt energie om positieve geladen protons steeds uit het synaptische blaasje te pompen. Hierdoor kan de neurotransmitter getransporteerd worden naar het synaptische blaasje zodat de lading binnen in het blaasje constant blijft. Voorbeelden van vesiculaire transporters zijn:

11

- Vesicular Monoamine transporter (VMAT2 à transporteert Serotonine, Norepinephrine, Dopamine en Histamine) - Vesicular Acetylcholine transporter (VAChT à transporteert Acetylcholine) - Vesicular Inhibitory Amino Acid transporter (VIAAT à transporteert GABA) - Vesicular Glutomaat transporter (VG-luT à transporteert Glutomaat). Verder zijn er nog 3 subklassen van intracellular synaptic vesicle transporters voor neurotransmitters. - SLC18 gen familie: bestaat uit de VMATs voor Serotonine, Norepinephrine, Dopamine, Histamine en de VAChT. - SLC32 gen familie: bestaat uit de VIAATs - SLC17 gen familie: bestaat uit de VG-luTs Monoamine transporters (SLC6 gen familie) als targets van psychotropische drugs De reuptake mechanismen voor de monoamines hebben elk hun eigen presynaptische transporters (SERT voor sero, NET voor norepine, DAT voor dopa), maar ze gebruiken wel alle drie dezelfde vesicular transporter (VMAT2). Het kan gebeuren dat andere transporteerbare neurotransmitters of drugs in de buurt van een bepaalde monoamine transporter zijn, ze ook mee worden getransporteerd naar de presynaptische neuron (door mee te reizen als het ware met bepaalde transporters). Dit komt omdat elke presynaptische monoamine transporter ook weleens affiniteit heeft met andere amines dan alleen met die amine die gematched is met de bijbehorende neuron. Door de eerder genoemde ‘downhill’ transport van natrium en ‘uphill’ transport van monoamine (in de SLC6 gen familie) kan worden gezegd dat monoamine transporters eigenlijk natrium-afhankelijke contrasporters zijn. Soms treft het daarbij ook cotransport van Chloride, en soms countertransport van Potassium. Structuur van een monoamine transporter van de SLC6 gen familie heeft niet alleen binding sites voor monoamine maar ook voor twee Natrium Ions. Er zijn ook andere sites die zich binen aan de transporter en de reuptake van monoamines inhiberen maar die niet de substraat bindingsplaats binden (bv bij antidepressiva) en die niet zelf de neuron in worden getransporteerd (Deze zijn dus allosteric: meaning ‘other site’ àandere bindinsplaats). In de afwezigheid van Natrium is er lage affiniteit van de monoamine transporter voor zijn monoaminse substraat, en is er dus geen binding van zowel Natrium of Monoamine. Als er echter Natrium Ions aanwezig zijn, kan Serotonine binden aan de substraat bindingsplaats op SERT. Andere neurotranspitter transporters (SLC6 en SLC1 gen families) als targets van psychotropische drugs. Naast de drie bovengenoemde transporters voor monoamines die hier eerder zijn besproken zijn er ook nog andere transporters voor andere neurotransmitters of hun ‘precursors’. Er is slechts 1 psychotropic drug die klinisch wordt gebruikt en die bekend staat dat hij bindt aan 1 van deze transporters. Dus, er is een presynaptic transporter for Choline, de precursors naar de neurotransmitter Acetylcholine, maar er zijn geen drugs bekend die deze transporter targetten. Transporter voor GABA is de GAT1-4, en deze wordt selectief geblokkeerd door anticonvulsant tiagabine, waardoor GABA concentraties worden verhoogd, dus zo ontstaat meer inhibitie.

12

Verder zijn er meerdere transporters voor twee amino acid neurotransmitters, glycine en glutamaat. Glycine transporters (samen met choline en GABA transporters) behoren tot dezelfde familie als de monoamine transporters (SLC6) en hebben zelfde structuur. De Glutamaat transporters daarentegen behoren tot een unique familie, SLC-1, met unieke structuur. Er zijn meerdere transporters voor glutamaat, bekend als Excitatory Amino acid transporters 1-5 (EAAT1-5). Wanneer Glutamaat wordt getransporteerd naar Glia, wordt het Glutamine, en wanneer het de presynaptische neuron bereikt wordt het weer Glutamaat. Verschillen tussen de twee families is dat bij SLC1 (glutamaat) geen Chloride met Natrium ‘co-transport’. Daarbij is Glutamaat altijd ‘ge-countertransport’ met Potassium, en dit niet niet altijd het geval bij SLC6. Wat zijn de transporters voor Histamine en Neuropeptides? Histamine heeft geen presynaptische transporter en is dus Enzymatisch. Zelfde geldt voor Neuropeptides, want de inactivatie wordt dus blijkbaar niet gedaan door presynaptisch transport maar door diffusie, afzondering en enzymatische vernietiging. Vesicular transporters: subtypes and function SLC18 gen familie: Vesicular transporters voor monoamines (VMATs) Vesicular transporter for Acetylcholine (VAChT) SLC32 gen familie: GABA vesicular transporter (VIAAT) SLC17 gen familie: Vescular transporters voor Glutamaat (vGluT1-3) à SV2A transporter is een nieuwe twelve-transmembrane-region synaptische vesicle transporter met onduidelijke en onzekere mechanismen en substraten. Hoe komen neurotransmitters binnen in synaptische vesicles? à Bij vesivular transporters wordt het gefaciliteerd door een proton genaamd ATPase (de proton Pump). à Bij monoamine transporters door de ATPase Natriumpomp! Vesicular transporters (SLC18 Gen familie) as targets of psychotropic drugs Vesical transporters voor Acetylcholine (SLC18), GABA(SLC32), Glutamaat(SCL17) worden niet ge target door drugs die door mensen wordt gebruikt. Wel is dit het geval bij de Vesicular transporters voor monoamines in de SLC18 gen familie, VMATs, vooral die in dopa- en norepinephrine neuronen (worden getarget door drugs als amphetamine, tetrabenazine en reserpine). Amphetamine heeft dus twee targets: monoamine transporters en VMATs. G-protein-linked receptors Hebben de structuur van 7 transmembrane regions. Drugs kunnen op de neurotransmitter bindingsplaatsen van allosteric sites zich binden aan de receptor en zo het neurotransmitter-functioneren veranderen (bv door blokeren of inactiveren etc). Drug ge induceerde modificaties in signaal transductie van G-proteine gelinkte receptoren kunnen heftige gevolgen hebben op psychiatrische symptomen. Deze manier, het modificeren van de G-proteine linked receptors, wordt het meeste gebruikt in de klinische wereld om therapeutische acties of side effects te bewerkstelligen.

13

G-protein-linked receptors as targets of psychotropic drugs Deze receptoren hebben interactie met neurotransmitters en met veel psychotropische drugs. Er zijn veel verschillende manieren om interactie/effect te hebben op de subtypes van G-protein linked receptoren.

1. Agonist Spectrum: stimuleren receptoren 2. Partial agonists/stabilizers: stimuleren receptoren in mindere mate dan de natuurlijke

neurotransmitter. 3. Antagonist: voorkomen (blokkeren) de acties van agonisten, maar hebben in de

afwezigheid van een agonist geen activiteit. Andere benaming voor antagonisten is daarom ‘silent.

4. Inverse agonists: is echt tegenovergestelde van agonisten, want ze blokken zowel agonisten maar ook verminderen ze activiteit onder de baseline level, zelfs als er geen agonist aanwezig is.

DUS het Spectrum: Full agonists à Partial agonists à Silent antagonists (or ‘no agonist’) à inverse agonists. Constituitive activity: De afwezigheid van een agonist betekent niet dat er geen activiteit is gelinked aan de G-protein-linked receptors. In de afwezigheid van een agonist is het zo dat de receptor’s conformatie zo is dat het leidt tot een laag level van activiteit(constitutive). Dus, signaal transductie gebeurt nog steeds, maar op een lage frequentie. Of deze constitutieve activiteit leidt tot detecteerbare signaal transductie ligt aan de receptor dikte in die regio van het brein. Agonists Een agonist produceert dus een conformationele verandering in de G-protein-linked receptor die de synthese van second messenger tot iets groters maakt. De Full Agonist is normaal gerepresenteerd door natuurlijke neurotransmitters, maar sommige drugs kunnen ook geheel de plek innemen en precies werken in dezelfde manier als een natuurlijke neurotransmitter. Agonisten kunnen vermindering in signal transductie verhelpen. Full agonist: Maximum signaal transductie. Als een Full Agonist zich bind aan de G-protein-linked receptoren, veroorzaakt het conformationele vernderingen die leiden tot maximale signaal transductie. Dus, de ‘downstream effects’ van signaal transductie, zoals phosphorylation van proteines in gen-activatie, worden gemaximaliseerd. 2 manieren om G-protein linked receptoren te stimuleren met full agonist actie: - Direct-acting agonists: drugs die zich direct binden aan de neurotransmitter site en dezelfde rits aan signaal transductie effecten producren als een volle agonist. - Indirect: Drugs kunnen indirect de levels van natuurlijke full agonisten transmitter boosten. Dit gebeurd als neurotransmitter inactivatie mechanismen worden geblokkeerd (bv inhiberen van SERT, NET, DAT en GAT1). Ook kan je indirect full agonist actie te krijgen door de enzymatische vernietiging van neurotransmitters te blokkeren (bv inhiberen van MAO en Acetylcholinesterase).

14

Antagonists Blokkeren de actie van de natuurlijke neurotransmitters. Antagonisten produceren een conformationele verandering in de G-proteine-linked receptor die geen verandering in signaal transductie veroorzaakt. Dus, echte antagonisten zijn ‘neutral’ en hebben zelf geen acties (silent). Silent antagonists blokkeren agonisten(full en partial) van het binden aan de G-protein-linked receptoren, en voorkomen zo dat de agonisten maximale signaal transductie kunnen veroorzaken. De receptor’s conformatie wordt terug veranderd naar de staat waarin het was toen er geen agonist aanwezig was. Antagonisten draaien ook de effecten terug van inverse agonisten, door ze te blokkeren en zo de receptor conformatie ook terug naar de baseline staat terug te veranderen (zoals het dus is als agonist afwezig is). Partial agonists Signaal transductie dat meer is dan antagonist en minder dan full agonist. Iets minder doen dan de full agonist, maar niet helemaal tot aan nul (de baseline) gaan. Dus, in afwezigheid van full agonist, zullen partial agonists de signaal transductie verhogen. In de aanwezigheid van een full agonist, zal de partial agonist de sterkte van de downstream signalen (de signaaltransductie) juist verminderen. Andere benaming voor Partial Agonists is ‘stabilizers’, omdat ze de capaciteit bevatten om een stabiele oplossing te vinden om zo tussen de extremen van ‘te veel full agonist actie’ en ‘helemaal geen agonist actie’ in te gaan zitten. Partial agonists worden soms ook wel als ‘zwak’ gezien met maar gedeeltelijke klinische effectiviteit. De receptoren en hun manier van functioneren moet je zien als een ‘Rheostaat’: Een full agonist doet de lamp het felste aan, een partial agonist doet ook het licht aan maar alleen gedeeltelijk(gedimd licht). Als er geen partial of full agonist aanwezig is is er ook geen licht (licht is uit). Elke partial agonist heeft zijn eigen unieke mate van felheid. Ze kunnen voorkomen als een net agonist, en als het licht al op zijn felst schijnt komen ze juist voor als een net antagonist (ligt eraan hoeveel licht er van nature al present is door de full agonist). Dus, de partial agonist kan te weinig neurotransmitter activiteit een boost geven, en teveel activiteit kan geblokkeerd worden. Inverse agonists Deze hebben een actie die een conformationele verandering in de G-proteine-linked receptor produceren, die in een totaal inactieve vorm stabiliseert. Deze conformatie produceert een functionele reductie in signaal transductie., die nog minder is dan wanneer er zowel geen ahoist of stille antagonist aanwezig is. De impact van een inverse agoist hangt af van de receptor-dichtheid in dat gedeelte van het brein. Als de receptor-dichtheid zo laag is dat constitutive activiteit niet leidt tot detecteerbare signaal transductie, dan zal het reduceren van de constitutieve activiteit niet het gewenste effect hebben. Agonisten verhogen signaal transductie vanaf de baseline, terwijl een inverse agonist het verlaagd soms zelfs tot onder baseline levels. Een inverse agonist bindt de receptor op zo’n manier dat een tegenovergestelde actie van een agonist wordt opgewekt: namelijk het veroorzaakt dat de receptor zijn baseline signaal transductie level verlaagd wordt. Inverse agonist lijkt heel erg klinisch gezien op silent antagonist.

15

Dus even samengevat van het Agonist Spectrum: Full agonists veroorzaken maximum signaal transductie. Partial agonists verhogen signaal transductie vergeleken met als er geen agonist zou zijn, en het juist verlagen vergeleken met de Full agonist. Antagonists staan consitutive activity toe en hebben in de afwezigheid van een agonist geen effect op zichzelf. In de aanwezigheid van een agonist leiden antagonists tot verminderde signaal transductie. Inverse agonists zijn de functionele tegenpool van agonisten en verminderen signaal transductie nog verder dan het punt wanneer er de agonist slechts afwezig is. Enzymes as targets of psychotropic drugs Enzyme activiteit is de verandering van het ene molecuul in het andere, van een substraat wordt het een product. Een substraat komt naar het enzym en bind zich aan de actieve zijde van dat enzyme. Vervolgens vertrekt het als een veranderde moleculaire entiteit dat ‘product’ wordt genoemd. Wanneeer er een enzyme inhibitor aanwezig is kan de enzyme zich niet binden aan de substraten. De binding van inhibitoren kan wel of niet terug te draaien zijn (reversable or irreversible). Irreversible enzyme inhibitors: binden zich permanent aan de enzyme waardoor de enzyme activiteit niet meer terug zal komen. Dit wordt ook wel ‘suicide inhibitor’ genoemd aangezien de enzyme soort van zelfmoord pleeft door deze binding. Reversible enzyme inhibitors: Deze binden zich ietsjes losser aan de enzyme waardoor een concurrerende substraat die zich wil binden aan hetzelfde de challenge aan kan gaan en ook de eerdere binding kan ‘verslaan’ en vervangen. Op dit moment zijn er slechts drie enzymes bekend die kunnen worden ‘getarget’ door psychotropic drugs, namelijk Monoamine Oxidase (MAO), Acetylcholine en Glycogen Synthase Kinase (GSK). Sommige neurotrophins, groei factoren en andere signaling paden bewegen zich door een specifieke downstream phospho-proteine, een enzyme genaamd GSK-3 (glycogen synthase kinase), om cell-dood te stimuleren. Lithium heeft de capaciteit om deze enzyme te inhiberen (en dit kan klinisch relevant zijn voor stemmings-problemen). EINDEH2J

16

Hoofdstuk 3 Ion channels as targets of psychofarmacological drug action

Geschreven door Anne Ligand-gated ion channels Ionotropic receptors Ion-channel-linked receptors Bovenstaande alle drie verschillende termen voor dezelfde receptor/ion-channel. Ions normally cannot penetrate membranes because of their charge à their membranes are decorated by ion-channels: dit reguleert calcium, sodium, chloride, potassium. 2 grootste klassen van ion channels: 1e = wordt geopend door neurotransmitters (Ligand-gated ion channels, ionotropic receptors, ion-channel-linked receptors): als een neurotransmitter bindt met een gatekeeper receptor op een ion channel, die neurotransmitter veroorzaakt dan een conformational change in de receptor wat dan vervolgens het ion channel opent. 2e = (MAJOR) klasse wordt geopend door de charge or voltage across the membrane (voltage sensitive, voltage gated). 1/5 van de psychotropic drugs act at ionotropic receptors à drugs kunnen hier vrijwel direct effect hebben omdat ionotropic receptors immediately change the flow of ions. Ligand-gated ion channels: structure and function !!! Not only a channel, also receptor. Pentameric-subtypes 4 transmembrane regio’s: When 5 copies of these subunits are selected, they come together in space to form a fully functional pentameric receptor with the ion channel in the middle. This pentameric structure is typical for: GABAa receptors Nicotinic cholinergic receptors ZIE FIGUUR 3-2 hiernaast:

17

Tetrameric-subtypes The ligand-gated ion channels for glutamate. 3 full transmembrane regions and a fourth re-entrant loop. Four copies are selected, they come together in space to form a fully functional tetrameric. This tetrameric structure is typical for the ionotropic glutamate receptors:

- AMPA - NMDA

Agonist spectrum (zie hoofdstuk 2 voor meer uitgebreide uitleg over agonist/antagonist/inverse agonist/partial agonist) The full array of downstream signal transduction is triggered by a full agonist (maximum signal transduction) Antagonists Blocking action – returns the receptor conformation back to the same state as exists when no agonist is present. Ook van een partial agonist. ‘An antagonist reverses an inverse agonist’ – maakt het dus back to baseline, terug naar de basis. In rust is er niet een volledig gesloten ion channel, er is sprake van some ion flow door the channel, zelfs als de agonist afwezig is en zelfs als een antagonist wel aanwezig is: dit proces komt door het infrequent en af en toe plaatsvinden van het openen van the channel, dit heet constitutive activity. Partial agonist Something more than an antagonist but less than a full agonist > ‘not all the way to zero’. Turning up a bit but not all the way to full agonist. Onderstaande geeft aan de verhoudingen tussen de agonist, partial en antagonist. Dit kan ook worden gezien als Hot (agonist) naar precies goed (partial) naar cold (antagonist). Agonist (full) ------------------------ partial (stabilizers) ------------------------ antagonist (silent) Hot ------------------------------------ just right (Goldilocks solution) --------- cold Inverse agonist Result is: ‘Shuts down even the constitutive activity’. They do the opposite of agonists. Zie hieronder weer een weergegeven verhouding tussen agonist, partial, antagonist, inverse agonist. Full agonist ---------------- partial agonist ---------------- antagonist -------------- inverse agonist Different states of ligand-gated ion channels

- Resting state - Open state - Closed state - Desensitized channel - Inactivated channel

18

Desensitization: Kan voorkomen wanneer er te lang wordt blootgesteld aan een agonist, dit is mogelijk een manier om receptors te beschermen van over-stimulatie. Zie hieronder schema van hoe het in zijn werk gaat: Agonist > opens channel > continuous presence of agonist > receptor stops responding to agonist > desensitized. ZIE FIGUUR 3-15 hiernaast! Allosteric modulation: PAMs and NAMs. !!! There are other molecules that are not neurotransmitters but that can bind to the receptor/ion-channel complex at different sites from where neurotransmitters bind. These sites are called allosteric (‘other side’) and ligands that bind there are called allosteric modulators. Allosteric modulators only work in the presence of the neurotransmitter:

- Positive (boost what neurotransmitter does) PAMs (BV: benzodiazepines). - Negative (block what neurotranmitter does) NAMs (BV: benzodiazepine inverse

agonist). Voltage-sensitive ion channels as targets of psychopharmacological drug action: structure and function. Voltage-sensitive or voltage-gated: their opening and closing are regulated by the ionic charge or voltage potential across the membrane in which they reside. ZIE FIGUUR 3-18 met de bijbehorende tekst hieronder: 1e fase: sodium rushing ‘downhill’ into the sodium-deficient > negatively charged internal milieu of the neuron. 2e fase: calcium channels get the same idea, with their voltage-gated ion channels opened by the change in voltage potential caused by the sodium rushing in. 3e fase: after the action potential is gone, during recovery of the neurons baseline internal electrical milieu, potassium makes its way back into the cell through potassium channels while sodium is again pomped out.

EINDE H3 J

19

H 4 - Psychosis and Schizofrenia Geschreven door Daimy en Mick

Psychose: syndroom geassocieerd met een verscheidenheid van ziektes die allemaal behandeld kunnen worden met antipsychotische medicijnen. Psychose kan geassocieerd worden met veel verschillende stoornissen, maar het is geen specifieke stoornis op zichzelf. Het kan wel een definiërend kenmerk zijn van een mentale stoornis. Psychose symptomen: Wanen, hallucinaties, gedesorganiseerde spraak, gedesorganiseerd gedrag, verstoringen van ‘testen aan de realiteit’ Psychose tast aan: mentale capaciteit, affectieve respons, capaciteit om werkelijkheid te herkennen, communiceren en relateren aan anderen. Stoornissen waarbij aanwezigheid van psychose een vereiste is:

- Schizofrenie - Substance-induced psychotische stoornissen - Schizofreniforme stoornis - Schizoaffectieve stoornis - Delusional disorder - Korte psychotische stoornis - Psychotische stoornis door een medische conditie

Andere stoornissen waarbij wel psychose aanwezig kan zijn, maar geen vereiste is: manie, depressie, cognitieve stoornis, alzheimer dementie. Soorten psychose:

- Paranoïde psychose § Paranoïde projectie à preoccupatie met waandenkbeelden § Vijandige oorlogszucht à verbale expressie of gevoelens van vijandigheid § Grandioze uitgestrektheid à attitude van superioriteit hebben

- Gedesorganiseerde / opgewonden psychose § Conceptuele desorganisatie à irrelevantie of incoherente antwoorden, van het

onderwerp af gaan, neologismen, herhaling. § Desoriëntatie § Opgewondenheid à gevoelens zonder remming uiten

- Depressieve psychose § Psychomotorische retardatie § Apathie § Angstige zelfstraffing en schuld

Ieder type psychose kan perceptuele vervormingen en motorische stoornissen bevatten. Het indelen van de soorten psychoses in clusters doet niks met de diagnostische criteria. Het is puur gegeven om de verschillende types te kunnen omschrijven. Schizofrenie Definitie à minstens 6 maanden, inclusief minstens 1 maand van wanen, hallucinatie’s gedesorganiseerde spraak, gedesorganiseerd of catatonisch gedrag of negatieve symptomen. De levensverwachting van een patiënt met schizofrenie is 20-30 jaar korter dan de gemiddelde populatie, door suïcide, maar vooral door vroegtijdige cardiovasculaire ziekten door behandeling met antipsychotica die obesitas en diabetes verhogen, wat de kans op hart-en vaatziekten vergroot

20

Positieve symptomen à vooral de target van antipsychotische medicatieà positieve symptomen reflecteren een overmaat aan normale functies.

- Wanen à misinterpretatie van percepties of gebeurtenissen § Achtervolgingswanen § Referentiewaan § Somatische wanen § Religieuze wanen § Grandioze wanen

- Hallucinaties à kunnen voorkomen in iedere sensorische modaliteit, maar auditieve hallucinaties zijn veruit de meest voorkomende.

- Gedesorganiseerde spraak/abnormale spraak - Gedesorganiseerd gedrag - Geagiteerd gedrag - Catatonisch gedrag: unusual motor responses and odd mannerisms (echolalia,

echopraxia) (severe and quite rare) Negatieve symptomen à een afname in normale functies, wat is geassocieerd met lange periodes van opname en slecht sociaal functioneren. De negatieve symptomen bepalen of een patiënt met schizofrenie goed of slecht functioneert (of ze onafhankelijk kunnen leven, of ze sociale relaties kunnen onderhouden, of ze weer aan het werk kunnen gaan). Soorten negatieve symptomen (in het boek ook niet verder uitgelegd):

- Blunted affect - Emotionele terugtrekking - Poor rapport - Passiviteit - Apatisch sociale terugtrekking - Moeilijkheid in abstract denken - Gebrek aan spontaniteit - Stereotype gedachten - Affective flattening - Alogia à moeilijk woorden vinden, vreemde woorden gebruiken - Avolition à geen doelgerichtheid hebben - Anhedonie à nergens meer van genieten - Asocialiteit à geen behoefte aan gezelschap - aandachtsgebrek

Prodromen à negatieve symptomen die niet aan de diagnostische criteria van schizofrenie voldoen, maar wel een teken kunnen zijn dat schizofrenie zich begint te ontwikkelen. Het is heel belangrijk om deze symptomen te ontdekken en in de gaten te houden bij patiënten met een hoog risico op schizofrenie, zodat behandeling kan worden gestart bij de eerste tekenen van psychose. Negatieve symptomen kunnen ook blijven bestaan tussen psychotische episodes wanneer schizofrenie al is begonnen en het sociale en beroepsmatig functioneren verminderen, wanneer er geen sprake is van de positieve symptomen. Antipsychotische medicijnen voor negatieve symptomen zijn op het moment nog beperkt, maar psychosociale interventies samen met antipsychotica zijn ook hulpvol gebleken in het verminderen van de negatieve symptomen.

21

Andere studies subcategoriseren de symptomen van schizofrenie in 5 verschillende dimensies:

- Positieve symptomen - Negatieve symptomen - Cognitieve symptomen à Algemeen à executieve disfunctie. Zijn belangrijk om te

herkennen en monitoren omdat ze de één na sterkste correlaat zijn van functioneren in de echte wereld. Problemen in: § Stellen en aanhouden van doelen § Aandacht (bepalen welke bronnen aandacht naartoe gaat, focussen en behouden

ervan) § evalueren van functies § monitoren van prestatie § stellen van prioriteiten § gedrag moduleren dat gebaseerd is op sociale cues. § Leren van reeksen § Beperkte verbale vloeiendheid § probleemoplossing

- Agressieve symptomen à komen voor met positieve symptomen zoals wanen en hallucinaties en kunnen hiermee verward worden. Gedragsmatige interventies werken vooral bij het voorkomen van agressie door gebrek aan impulsiviteit, door het verminderen van provocaties uit de omgeving. Sommige antipsychotische medicijnen kunnen ook werken voor agressieve symptomen en geweld.

- Affectieve symptomen Dit is waarschijnlijk een meer geavanceerde manier om de symptomen van schizofrenie te beschrijven. Het kan wel lastig zijn om de symptomen van formele cognitieve disfunctie te onderscheiden van affectieve disfunctie en van negatieve symptomen. Waar komen de symptomen van schizofrenie nog meer voor: Positieve symptomen: bipolaire stoornis, schizoaffectieve stoornis, psychotische depressie, alzheimer en dementie, kindertijd psychotische stoornissen, drug-induced psychoses. Negatieve symptomen: autisme, dementie na een beroerte, alzheimer en andere vormen van dementie. Affectieve symptomen: komen vaak voor bij schizofrenie, mar dat wil niet zeggen dat ze aan de diagnostische criteria voor een comorbide angst of affectieve stoornis voldoen. Agressieve of vijandige symptomen: komen vooral voor bij stoornissen met impulscontrole. Symptomen kunnen zijn: openlijke vijandigheid, zelf-pijnigende gedragingen, beschadiging van bezittingen. Komen voor bij: bipolair, kindertijd psychose, borderline PS, antisociale PS, drugmisbruik, alzheimer en dementie, ADHD en conduct disorder. Circuits in het brein bij schizofrenie Prefrontale cortex à belangrijk knooppunt in de verstoring van cerebraal functioneren, is verantwoordelijk voor elk van de symptomen:

- Mesocorticale en ventromediale prefrontale cortex à negatieve symptomen en affectieve symptomen

- Dorsolaterale prefrontale cortex à cognitieve symptomen - Orbitofrontale cortex en zijn connecties met de amygdala à agressieve, impulsieve

symptomen

22

Waarom zou je symptomen koppelen aan breingebieden à helpt bij onderzoek, heeft heuristische en klinische waarde. Hiermee kan ook behandeling worden geoptimaliseerd en geïndividualiseerd, omdat de symptomen een weergave kunnen zijn van welke gebieden in het brein niet goed werken. Neurotransmitters en de circuits in schizofrenie Dopamine à de leidende hypothese over schizofrenie is gebaseerd op dopamine. Dopamine wordt gesynthetiseerd in dopaminerge zenuwuiteinden, vanuit de aminozuur tirosine. In het boek staat precies door welke stofjes allemaal, maar in college zei hij dat je dat echt niet hoeft te weten dus ik laat dat eruit. Beëindigen werking dopamine:

Ppresynaptische transporter DAT à beëindigt de werking van dopamine door het vanuit de synapsspleet terug het presynaptische zenuwuiteinde in te transporteren.

- MAO-A en MAO-B à vernietiging van dopamine in het neuron. - COMT (Catechol-O-methyl-transferase à afbraak van dopamine buiten het neuron. - NET’s (norepinephrine transporters) à transporteert dopamine dat uit de synaps is

ontsnapt als een ‘vals’ substraat, werking wordt hierdoor beëindigd. Dopamine receptoren: Meest onderzochte receptor à dopamine 2 (D2) receptor

- Te weinig dopamine op de D2 receptor leidt tot ziekte van Parkinson - Te veel dopamine leidt tot schizofrenie/psychose

Presynaptische Dopamine 2 receptoren à autoreceptoren. Kunnen zich bevinden op het axon uiteinde of op het somatodendritische deel. Functies:

- Dopamine afgifte toestaan wanneer de receptoren niet bezet worden door dopamine - Dopamine afgifte inhiberen wanneer de hoeveelheid dopamine steeds meer wordt in

de synaps en de receptoren bezet. Banen voor dopamine in het brein Volgorde correspondeert met de letters op de onderstaande afbeelding. (A) Nirostriatale baan:

- Van de substantia nigra (hersenstam) naar de basale ganglia en het striatum. Het is onderdeel van het extrapyramidale zenuwstelsel en controleert motorische bewegingen.

- Gebrek aan dopamine in dit pad veroorzaakt bewegingsstoornissen zoals Parkinson, gekenmerkt door rigiditeit, akinesie, bradykinesie en tremor. Tekort aan dopamine in de basale ganglia kan ook zorgen voor akathisia (rusteloosheid) en dystonia (traaiende bewegingen van gezicht en nek).

23

- Hyperactiviteit van dopamine in deze baan à hyperkenetische bewegingsstoornissen. - Een chronische blokkade van de D2 receptoren resulteert in hyperkenetisceh

bewegingsstoornis à neuroleptic-induced tardive dyskinesia à door up-regulatie dopamine receptoren.

(B) Mesolimbische baan:

- Vanaf het tegmentum naar de nucleus accumbens. - Geassocieerd met positieve symptomen zoals wanen en hallucinaties. Verder

belangrijk voor motivatie, plezier en beloning. Mogelijk ook een rol bij agressieve en vijandige symptomen bij schizofrenie en is gerelateerde ziektes, vooral als de serotinerge controle van dopamine afwijkend is bij patiënten met gebrek aan impulscontrole.

- Toename van dopamine à meer positieve psychotische symptomen. - Vermindering van dopamine à vermindering of stoppen van positieve symptomen.

Alle antipsychotische medicijnen die positieve symptomen behandelen, zijn blokkers van de D2 receptor.

- Het is onbekend waardoor de dopamine hyperactiviteit wordt veroorzaakt, maar huidige theorieën zeggen dat het het gevolg is van disfunctie in de prefrontale cortex en hippocampale glutamaat activiteit.

- Mesolimbische dopamine hypothese van positieve symptomen van schizofrenie. (C) Mesocorticale baan:

- Vanuit het ventrale tegmentale gebied naar de prefrontale cortex. - Cognitieve, negatieve en affectieve symptomen, door een defect in de dopamine

activiteit in de projecties naar de prefrontale cortex. - De symptomen worden veroorzaakt door een onderactiviteit in deze baan. Mogelijk is

dit het gevolg van abnormaliteiten in de neuro-ontwikkeling van het NMDA )N-methyl-D-aspartaat) glutamaat systeem.

- Dorsolaterale prefrontale cortex à reguleren cognitie en executieve functies - Ventromediale prefrontale gebieden à emoties en affect. - Toename van dopamine in deze baan zou mogelijk de symptomen verbeteren. Echter,

wanneer je deze baan gaat behandelen, ontstaat er een overschot aan dopamine in een andere baan, wat bijvoorbeeld in de mesolimbische baan weer tot meer positieve symptomen zou leiden.

- Mesocorticale dopamine hypothese van cognitieve, negatieve en affectieve symptomen van schizofrenie.

(D) Tuberoinfudibulaire baan:

- Van de hypothalamus naar de hypofyse. - Normaal inhiberen deze neuronen de prolactine vrijlating. - Te weinig/blokkade dopamine à prolactine niveaus stijgen. Kan leiden tot

galactorrhea (afscheiding uit de borst), amenorrhea (verlies van ovulatie en menstruatie), en andere problemen zoals seksuele disfunctie. A.k.a. zwangerschapsverschijnselen als je niet zwanger bent (ook bij mannen).

(E) Thalamisceh dopamine baan (niet behandeld in college):

- Komt vanaf meerdere punten naar de thalamus . Is pas recent ontdekt. - Zou betrokken kunnen zijn bij slaap en arousal mechanismes. - Er is geen bewijs dat deze baan abnormaal functioneert bij schizofrenie.

24

Als een persoon met schizofrenie motivatie en interesse verliest en anhedonie en gebrek aan plezier heeft, kan dit wijzen op zowel een gebrekkig functioneren in de mesocorticale baan, als in de mesolimbische baan betekenen. Omdat de prefrontale cortex weinig D2 receptoren heeft, kan een gebrekkig functioneren in de mesolimbische baan inadequate beloningsmechanismen en negatieve symptomen veroorzaken.

Glutamaatspeelteenbelangrijkerolinpsychischeziektenalsschizofrenieendepressie.Hierdoorwordentoekomstigepsychofarmacagerichtophet‘normaliseren’vanhetglutamaat-systeem.Glutamaatiseenbelangrijkeexcitatoireneurotransmitterinhetcentralezenuwstelsel.Hetkanbijnaalleneuroneninhetcentralezenuwstelselexciteren.Glutamaatwordtgesynthetiseerduitglutamineingliacellen.Nahetuitstotenvanglutamaatindesynapswordtglutamaatheropgenomendoordegliacellen.Detransportersdiezorgenvoordeheropnamebevindenzichookinzoweldepresynaptischealspostsynaptischecellen,maardezetransportersspeleneenminderbelangrijkeroldandieindegliacellen.Glutamaatwordtindegliacelomgezetnaarglutamine,vervolgenswordtglutamineviaeenaantaltransportersteruggezondennaarhetpresynaptischeneuron.Inhetpresynaptsicheneuronwordtglutamineweeromgezetinglutamaatzodatditalsneurotransmitterkanwordengebruikt.Deglutamaat-receptorenvanhetpostsynaptischeneuronhebbennaastglutamaateenanderneurotransmitternodigomtekunnenfunctioneren,namelijkglycine(ofbijnagelijkd-serine).Glutamaat-neuronenmakenzelfgeenglycineaanenhebbenduseenglycineneuronnodigomtekunnenfunctioneren.Glycinediffuseertnietsnelenwordtdaardoorheropgenomendoorhetglycine-neuronvoordathetmerendeelvandereceptorenvanhetpostsynaptischeneuronhebbenbereikt.Glycinekanookbijhetpostsynaptischeneuronterechtkomendoorhetuitscheidenvanglycinedoorgliacellen.Gliacellenspelenduswaarschijnlijkeengroterolinhetfunctionerenvanhetglutamaat-systeem.Glycinekanookgesynthetiseerdwordenvanuitl-serine,datgevondenwordtindeextracellulaireruimte,bloed,endieet.Metabotropischeglutamaat-receptorenophetpresynaptischeneuronwerkenalsautoreceptoren,alsdezegeactiveerdwordenremmenzedeglutamaat-vrijlating.Drugsdieagonistenzijnvoordezeautoreceptorenzijnanti-convulsantenenstemmingsstabilisatoren.Anderemetabotropischeglutamaat-receptorenbevindenzichophetpostsynaptischeneuroneninteracterenmetandereglutamaat-receptorenomreactiestefaciliterenenversterken.Andereionotropischeglutamaat-receptorenophetpostsynaptischeneuronzorgenvoordepolorisatievanhetpostsynaptischeneuronwanneerzegeactiveerdworden.Deoorzaakvanschizofrenieiseensamenspelvangenenenomgeving.Hetprobleembijschizofrenieiseendisconnectiviteitvanneuronen.Dezedisconnectiviteitisvooralindehippocampusenprefrontalecortexmetalsprobleemdatersprakeisvanhypoactiviteitvandepostsynaptischeionotropeglutamaat-receptoren.AbnormaliteiteninhetDNAzorgenvoorhetabnormaalfunctionerenvandeeiwittendieinhetDNAgecodeerdstaan.Incombinatiemetstress,traumatischeervaringen,leren,sensorischeervaringen,toxinesendrugs(vooralcannabis)kanerschizofrenieontstaan.

25

Dedisconnectiviteitvanneuronenkomtnietalleendoordatgenendeneuronaleconnectiviteitoverhetalgemeenreguleren,maarookhetvormenenverwijderenvanglutamaat-synapsen.Metanderewoorden;doordatglutamaat-synapseninconsistentwordengevormdenverwijderdontstaaterdisconnectiviteitvanneuronen.Eenaantalprocessendieverstoordkunnenwordendoorepigenetischeabnormaliteiten,zijn(1)hetvormenvanpresynaptischestructurenenhetregulerenvandeactiviteitvanhetglutamaat-transport,(2)neuronalemigratie,hetontstaanvangliacellenendemyelinisatievanneuronendoordegliacellen,(3)hetbeïnvloedenvandestructureleenfunctioneleelementenvanhetpostsynaptischemembraan(Postsynaptischedichtheid),en(4)hetprocesvanhetplaatsenenverwijderenvanreceptoreninhetpostsynaptischeneuron.Eenanderriciso-genzorgtervoordateenenzym-activerendestofmindergoedwerkt,waardoorhetenzymminderfunctioneert,waardoorerminderd-serine(co-neurotransmittervanglutamaat)wordtgesynthetiseerd.Normaalgesprokenzorgthetactiverenvanionotropepostsynaptische-receptorenvooreenfenomeengenaamd‘Longtermpotentiation’(LTP).EenLTPleidttotstructureleenfunctioneleveranderingenvandesynapswaardoordeneurotransmissieefficiënterwordt,ookwel‘strenghtening’genoemd.Neuronenwaargeen‘strenghtening’plaatsvindtzullenwordenverwijderd,terwijlneuronendieefficiënterzijnbehoudenworden.Doorhetabnormaalfunctionerenvandeneurotransmissiekanhetzozijndaterbijbelangrijkeneuronengeen‘strenghtening’plaatsvind.Ditkanervoorzorgendatbelangrijkesynapsenwordenverwijderdenonbelangrijkesynapsenwordenbehouden,watbetekentdatersprakekanzijnvanneuronaledisconnectiviteit.Omdathetontstaanenverwijderenvansynapsenveelgebeurtindeadolescentieisindietijdookdegrootstekansdatschizofreniezalontstaan. EINDEH4J

26

H5–AntipsychoticandagentsGeschrevendoorEliseenZenzi

Dit hoofdstuk gaat over anti-psychotische medicijnen die worden gebruikt voor behandeling van Schizofrenie. Vroeger gebruikte men conventionele antipsychotica, tegenwoordig gebruikt men atypische antipsychotica. Deze laatste groep medicijnen wordt ook voor andere stoornissen gebruikt, zoals depressie of angst, waardoor de naam eigenlijk niet juist is. Antipsychotica hebben de meest complexe farmacologische mechanismes van alle klinische psychofarmacologie. Conventionele antipsychotica (ook wel genoemd: klassiek, typische, eerste generatie) Chlorpromazine (1950) was de eerste antipsychotica. Dit medicijn en andere vroege antipsychotica bleken ‘neurolepsis’ bij dieren te veroorzaken; extreme traagheid of afwezigheid van motorische bewegingen en gedragsmatige onverschilligheid. Daarnaast bleken mensen ook nog emotioneel en affectief onverschillig te worden. Conventionele antipsychotica verminderen symptomen van Schizofrenie door het blokkeren van D2 receptoren, maar hierdoor ontstaan ook de bijwerkingen zoals ‘neurolepsis’. Deze antipsychotica verminderen voornamelijk positieve symptomen. Dit komt door blokkade van D2 receptoren in de mesolimbische baan. Echter, de blokkade van D2 receptoren in andere dopamine banen zorgt voor negatieve bijwerkingen. Negatieve bijwerkingen door blokkade van D2 receptoren in dopamine banen:

- Mesolimbische baan: beloningsmechanismen geblokkeerd (Nucleus Accumbens) waardoor men zich apathisch voelt, geen motivatie en interesses meer heeft, geen blijdschap meer voelt. Dit lijkt op negatieve symptomen van Schizofrenie.

- Mesocorticale baan: er is al een tekort aan dopamine in deze baan bij Schizofrenie; veroorzaken of verergeren van negatieve symptomen.

- Nigrostratiale baan: Parkinson-achtige verschijnselen en bewegingsstoornissen/EPS. Ontstaan doordat deze baan onderdeel is van het extrapiramidale zenuwstelsel (motoriek). Langdurige blokkade van D2 receptoren veroorzaakt chronische ‘tardive dyskinesia’; ongecontroleerde bewegingen met ledematen, tong en mond. Ontstaat door langdurig slikken van klassieke antipsychotica; op tijd stoppen van slikken belangrijk! ‘Neuroleptic malignant syndrome’ ook mogelijke bewerking; kan dodelijk zijn.

- Tuberoinfundibulare baan: prolactin niveau stijgt en men ontwikkelt hyperprolactinemie. Hierdoor ontstaan galatorrhea (borstvoeding ontwikkeling), amenorrhea (onregelmatige of geen menstruatie), gewichtstoename, seksuele disfuncties en demineralisatie van botten. Vooral invloed op vrouwen.

Conclusie: conventionele antipsychotica blijken positieve symptomen goed te bestrijden, maar heeft wel zeer schadelijke bijwerkingen. Als reactie op klassieke antipsychotica is een nieuwe groep medicijnen ontwikkelt met minder bijwerkingen; atypische antipsychotica. Conventionele antipsychotica blokkeren naast D2 receptoren ook nog andere receptoren met de volgende bijwerkingen:

- M1-cholineric receptoren (muscarinic): droge mond, wazig zien, slaperigheid/dufheid, verstopping.

Dit komt omdat ‘anticholinergic’ stoffen zijn toegevoegd aan antipsychotica. Dopamine (DA) en Acetylcholine (ACh) namelijk een wederkerige relatie in de nigrostratiale baan:

27

Normaal gesproken voorkomt DA (door inhibitie van ACh) dat er te veel ACh vrijkomt. Maar: door blokkade van D2 receptoren à geen inhibitie meer van ACh à meer ACh los gelaten à krijgen van bewegingsstoornissen/EPS. Door het toevoegen van ‘anticholinergic agents’ aan antipsychotica worden M1 receptoren (ACh receptoren) geblokkeerd (minder ‘release’ van ACh). Hierdoor ontwikkelt men minder EPS/bewegingsstoornissen, want ACh werkt minder in de nigrostratiale baan. Echter hebben ‘anticholinergic agents’ geen invloed op de ontwikkeling van ‘tardive dyskinesia’. Dit kun je dus nog steeds krijgen. ‘Anticholinergic agents’ veroorzaken de bijwerkingen die men krijgt door blokkade van M1 receptoren. - H1 receptoren (histamine): gewichtstoename, slaperigheid/dufheid - α1 receptoren (adrenergic): lage bloeddruk en dufheid

Klassieke antipsychotica kun je opdelen in de volgende twee categorieën: - Low potency: hoge dosis nodig voor effect, maar heeft ook meer toevoegingen tegen de

bijwerkingen door blokkade van H1, M1 en α1 receptoren. - High potency: lage dosis nodig voor effect, maar wel veel bijwerkingen.

Atypische antipsychotica (ook wel genoemd: tweede generatie antipsychotica, serotonine-dopamine antagonists) Atypische antipsychotica hebben dezelfde invloed op positieve symptomen van Schizofrenie als klassieke antipsychotica, maar hebben minder negatieve bijwerkingen voor het extrapiramidale systeem (EPS) en minder hyperprolactinemie. Deze vermindering van bijwerkingen komt doordat serotonine (5HT) ook wordt aangedaan door atypische antipsychotica. Serotonine wordt gemaakt van het amino acid tryptophan. Productie van 5HT gaat als volgt: Tryptophan wordt door het enzym TRY-OH omgezet in 5HTP à 5HTP wordt door het enzym AAADC omgezet in 5HT à VMAT2 (karretjes) slaan 5HT op in de blaasjes in het axonuiteinde. MAO-A of MAO-B breken 5HT af in de synapsspleet. MAO-B kan 5HT ook afbreken in de neuron, bij een te hoge concentratie van 5HT. SERT is het reuptake karretje van 5HT. De serotonine receptor 5HT2A wordt aangedaan door atypische antipsychotica. 5HT2A receptoren zijn altijd postsynaptisch en bevinden zich in veel breingebieden. Normaal gesproken kunnen 5HT receptoren glutamaat ‘release’ verminderen, dat op zijn beurt weer dopamine ‘release’ kan verminderen. 5Ht receptoren kunnen dus dopamine ‘release’ remmen/verminderen. Door het slikken van atypische antipsychotica (waarmee 5HT receptoren ook geblokkeerd worden) kan 5HT niet meer remmen op dopamine, waardoor er meer dopamine wordt vrijgelaten. Voor de nigrostratiale baan betekent dit het volgende: - Normaal gesproken: wanneer 5HT bindt aan de 5HT2A receptor op een dopamine neuron,

laat deze neuron geen dopamine meer vrij. - Klassieke antipsychotica: door zowel binding van 5HT aan de 5HT2A receptoren op het

dopamine neuron (=remming DA) als de blokkade van D2 receptoren (door de medicijnen) werkt DA systeem niet meer in deze baan à ontwikkeling van bewegingsstoornissen/EPS.

- Atypische antipsychotica: 5HT kan niet meer binden aan de 5HT2A receptore op een dopamine neuron, want 5HT wordt geblokkeerd door het medicijn. Hierdoor komt er meer

28

DA vrij en veroorzaakt minder blokkade van D2 receptoren à minder/geen ontwikkeling van EPS/bewegingsstoornissen.

Voor de tuberoinfundibulare baan betekent dit het volgende: - Normaal gesproken: dopamine inhibeert prolactine ‘release’ door het stimuleren van D2

receptoren. Serotonine stimuleert prolactine ‘release’ door het stimuleren van 5HT2A receptoren.

- Klassieke antipsychotica: door de blokkade van D2 receptoren kan DA niet meer inhiberen op prolactine, waardoor het prolactine niveau stijgt à ontwikkeling van hyperprolactinemie.

- Atypische antipsychotica: door blokkade van D2 receptoren kan DA niet meer inhiberen op prolactine, waardoor het prolactine niveau stijgt. Door de blokkade van 5HT2A receptoren kan 5HT prolactine ‘release’ niet meer stimuleren, waardoor het prolactine niveau daalt à vermindering van de bijwerking van hyperprolactinemie.

Je kunt dus concluderen dat atypische antipsychotica de volgende effecten heeft:

- Blokkade D2 receptoren in mesolimbische baan à minder positieve symptomen. - Verhogen dopamine niveau in mesocorticale baan à minder negatieve symptomen. - Behouden van dopamine niveau in nigrostratiale baan en tuberoinfundibulare baan à

geen bijwerkingen.

De pines (het meeste scheikundige gedeelte is er uit gelaten, tip: kijk de plaatjes nog een keer door).

- Clozapine Is een Serotonine-dopaminereceptoren antagonist en wordt gezien als de typische

atypische antipsychotica. Het is de eerste antipsychotica die als ‘atypisch’ werd beschouwd en heeft de meest complex farmacologische profiel. Patiënten ervaren tijdens het slikken “awakening”: normaal cognitief, interpersoonlijk en vocaal functioneren (geen verbetering positieve symptomen). Het is de enige antipsychotica die de risico van suïcide verminderd. Echter heeft het ook veel bijeffecten. Clozapine heeft waarschijnlijk het meeste effectiviteit, maar ook de meeste bij effecten hierdoor wordt het alleen gebruikt als andere medicijnen niet werken.

Minder: extrapyramidale bijeffecten, veroorzaakt geen tardive dyskinesia en geen verhoging van prolactine. Bijeffecten:

o Levensbedreigende fatale complicatie: agranulocytosis (0.5-2% prevalentie) o Meer risico op elliptische aanvallen (seizures) o Erg kalmerend (sedating) o Overvloed aan speeksel o Meer risico op myocarditis o Veel gewichtstoename o Grootste cardiometabolic risico→ staat om bekend

§ Insuline weerstand § Verhoging in fasting plasma triglyceride niveaus.

- Olanzapine Is gerelateerd aan clozapine en ook een antagonist voor serotonine en dopaminereceptoren.

29

Olanzopine is echter krachtiger en heeft verschillende farmacologische en klinische kenmerken. Dit middel wordt vaak in een hogere dosis dan oorspronkelijk is onderzocht voorgeschreven, omdat het dan een hogere effectiviteit heeft. Het verbeterd ook de stemming bij schizofrenie, bipolaire stoornis en bij mensen met behandeling weestand depressie. Het wordt gezien als een geschikt middel gezien voor patiënten die minder snel dik worden. Heeft geen extreem kalmerend effect, kan wel beetje dit effect hebben. Verhoogd ook niet de prolactine niveaus.

o gewichtstoename o grootste risico op cardiometabolische risico’s dat bekend is.

§ Verhoging fasting triglyceride niveaus § Verhoging insuline weerstand

- Quetiapine Heeft ook een chemische structuur gerelateerd aan clozapine en is een antagonist voor

serotonine en dopamine receptoren. Echter de farmacologische acties van Quetiapine is gecombineerd met het actieve metaboliet: norquetiapine. Norquetiapine heeft unieke farmacologische eigenschappen. Vooral de remming van norepinephrine transporter. Het is een drug die veel meer is dan simpel een antipsychotica (complexe set van binding eigenschappen). Quatiapine heeft bij verschillende dosseringen andere effecten. De drug komt in vorm van twee formuleringen de ‘immidiate-release (IR)’ en de ‘extended-release (XR)’. Bij de IR formulatie komt de actie snel en duurt kort (sedating effect piekt meteen na inname). Hoe hoger de dosering hoe langer het werkt. De dossering wordt uitgelegd in 3 verschillende hoeveelheden door baby, mama en papa beer. 50 mg, baby beer: het liefst in IR formulatie, door middel van het gelijk blokkeren van bijna alle histamine receptoren een verhoging de snelheid van het in slaapvallen (bij de XR formulatie komt de piek pas tegen de tijd dat je weer wakker wordt (hangover gevoel)). Baby beer dosis is echter niet goedgekeurd als slaapmiddel (hypnotic) en heeft metabolische (stofwisseling) risico’s. Dus geen 1e optie voor slaapmiddel. Deze dosis is niet effectief als antidepressiva (maar paar receptoren worden geblokt van serotonine en norepinephrine). En het komt niet boven de drempel van de dopamine capaciteit dus niet geschikt als antipsychotica. 300 mg, mama beer: Is zeer geschikt voor antidepressiva (door de extra werking van metaboliet norquetiapine met norepinephrine heropname blokkering en serotonine antagonist). Tegelijk behandelt het symptomen van insomnia en angst.

800 mg, papabeer: is een anti psychotische dosis. Wordt echter minder getolereerd als behandeling voor depressie. Het is zeker atypisch, dus verminderd de extra piramidale systeem bijwerkingen en verhoogd niet de prolactine niveaus. Deze dosis wordt vooral gebruikt als antipsychotica bij mensen met Parkinson.

o Gewichtstoename o Verhoging van fasting triglyceride niveaus o Verhoging insuline weerbaarheid

- Asenapine Is een nieuwere atypische antipsychotica. Lijkt op de antidepressiva mirtazapine. Het is dan ook een antipsychotica met antidepressiva acties. Asenapine heeft een snelle metabolisme en werkt daarom minder als je het oraal slikt. Asenapine wordt daardoor vaak 2x per dag geslikt en je mag 10 minuten na inname niet eten en drinken.

30

Het is een antagonist voor de acties van asenapine op serotoninereceptoren (ook antidepressiva acties en zou wellicht ook negatieve symptomen van schizofrenie kunnen helpen). Het helpt ook bij behandeling-weerstand depressie en bipolaire depressie

o Bijeffect: oral hypoesthesia (?) o Kan sedating zijn (kalmerend) o Geen gewichtstoename/dyslipidemia of Extra piramidale systeem effecten

- Zotepine Atypische antipsychotica die alleen verkrijgbaar is in Japan en EU niet in USA. De chemische structuur is gerelateerd aan clozapine. Wel wordt er soms extra piramidale systeem effecten gezien en verhoging van prolactine niveaus. Er is echter (in tegenstelling tot clozapine) geen duidelijk bewijs dat zotepine effectief is voor patiënten die niet reageren op gebruikelijke antipsychotica of effectief antidepressiva kenmerken heeft.

o Verhoogde kans op seizures o Gewichtstoename o Sedation o Hoger risico op insuline weerstand, Dyslipidemia, Diabetes (wel weinig

onderzoek)

De dones Een done heeft een andere chemische structuur en farmacologisch profiel dan de ‘pines’.

- Risperidone Risperidone heeft vooral bij een lage dosering atypische antipsychotica kenmerken. Maar bij hogere doses wordt het meer ‘gebruikelijke (conventional)’ met extra piramidale systeem(EPS) kenmerken. Vooral in lichte, moderate dosis wordt het gebruikt voor de behandeling van schizofrenie en bipolaire stoornis. Het is ook goedgekeurd als behandeling voor prikkelbaarheid geassocieerd met autisme bij kinderen en adolescenten (5-16jr). met symptomen: agressie/ zelfverwonding/ woede-uitbarstingen/ stemmingswisselingen. Bij bipolaire stoornis (10-17jr) en schizofrenie (13-17 jr.). Daarnaast wordt het in lage dosis gebruikt bij mensen met psychoses door de ziekte Alzheimer (andere middelen kunne dan dodelijk zijn). Verder wordt Risperidone voor de lange tijd geslikt en heeft het betere lange termijn effecten.

o Soms EPS effecten o Verhoogde prolactine niveaus (zelfs bij lage dosis) o Gemiddelde gewichtstoename (probleem bij kinderen)/ dyslipidemia

(dysfuncties in lipiden)

- Paliperidone Is: de actieve metaboliet van risperidone (9-hydroxy-risperidone). Het is een atypische antipsychotica voor serotonine en dopaminereceptor antagonist. Het binding profiel is hetzelfde als die van Risperidone. Paliperidone en risperidone is dezelfde drug en zouden het zelfde moeten worden gedoseerd. Echter is 1mg risperidone niet het hetzelfde als 1mg paliperidone (wordt vaak met 3mg gestart, maar paliperidone kan beter met 6mg worde gestart). Echter heeft Paliperidone minder farmacologische drug interacties (waardoor er vaak ene onder dosering is). Bij Risperidone is er een snelle absorptie, hoge piek met meer drug-niveau fluctuaties wat leidt tot een kortere tijd van actie→ dit is bij paliperidone verholpen. Paliperidone is meer draagbaar/ minder kalmerend (sedation), minder othostase en minder EPS effecten.

31

o Gewichtstoename o Insuline weerstand o Diabetes o Verhoging plasma prolactine (zelfde als risperidone)

- Ziprasidone Het is een nieuwe farmacologische profiel. Grote verschil in kenmerk: geen gewichtstoename (als er wordt geswitcht van een ander antipsychotica naar ziprasidone zelfs gewichtsafname). Ook weinig verhoging van fasting triglycerides, dyslipidemia (disfunctioneren lipides) of insuline weestand (dus niet!). Ziprasidone is niet gebruikelijk in de dosering, namelijk 2x per dag met voedsel innemen. Het zou ook antidepressiva acties kunnen hebben, maar nog niet klinisch bevestigd. Bij hartproblemen moet je met elke antipsychotica uitkijken. Extra voorzichtig met ziprasidone in combinatie met andere drugs ook met het QTc interval.

- Iloperidone Nieuwere atypische antipsychotica met serotonine en dopamine antagonist kenmerken. Belangrijkste onderscheidende klinische kenmerken: lage niveau of EPS problemen net zoals bij clozapine, iloperidone en quetiapine), laag niveau van dyslipidemia en gemiddelde gewichtstoename. Maar vooral door sterke alfa1receptor antagonist→ hypotensie en sedatie. (zie begin hoofdstuk voor werking). Een lage dosis kan het begin van de antipsychotische effecten vertragen. Het wordt daarom vaak gebruikt als een ‘switch agent’ in niet dringende situaties. Het is niet bewezen als een antidepressiva

o Gemiddelde gewichtstoename o Lage incidentie van dyslipidemia

- Lurasidone Nieuwere atypische antipsychotica met serotonine en dopamine antagonist kenmerken. Net zoals ziprasidone en aripiprazole weinig tot geen gewichtstoename en zelfs afname als er wordt geswitcht van medicijn. Ook geen dyslipidemia. Geen sedatie voor de gewone patiënt. Absorptie beter als er bij gegeten wordt, 500calorieën (net zoals bij ziprasidone). Er is een robuust antidepressiva effect bij bipolaire depressie en gemixte depressie.

o Gemiddelde EPS (verminderd als het in de nacht wordt gegeven) Two pips and a rip

- Aripiprazole Dit is een dopamine receptor partiele agonist (dus geen serotonine!). theoretisch is het een atypische antipsychotica, vanwege het partiele agonist. Het heeft een vermindering van EPS problemen en hyperprolactine. Het is effectief in de behandeling naar schizofrenie en manie. Ook is het goedgekeurd voor verschillende kind en adolescent groepen (schizofrenie, 13+/ manie, 10+/ autisme, 6-17jr). Heeft niet de kenmerk van sedatie. Geen gewichtstoename (net zoals ziprasidone en lurasidone). Weinig associatie met dyslipidemia, geen verhoging van fasting triglycerides en insuline weerstand. Apripiprazole is goedgekeurd als antidepressiva bij depressie, maar niet speciaal bij bipolair (wordt daar wel voor gebruikt). Is dit dus de beste!? Sommige vinden dat Aripripazole “to hot” is, te veel een agonist. Soms heeft het dopamine agonist acties:

32

o Werkt activerend o Veroorzaakt milde agitatie (gewoel/opgewondenheid/onrust) o Misselijkheid, soms overgeven o Ook werkt het soms niet als antipsychotica bij moeilijk te behandelen patiënten

Echter andere vinden Aripiprazole weer ‘to cold’, te veel een antagonist. o Veroorzaakt akathisie (kan letterlijk niet stilzitten, anders angsten etc.)

Er is geen drug die bij iedereen past. Andere drugs worden in latere fases ook meer antagonist (Zelfs meer dan aripiprazole). We zouden de drugs moeten aanpassen per patiënt. - Brexpiprazole Is chemisch gerelateerd aan Aripriprazole. Dit middel is nog steeds in zijn laatste fase van de klinische trials. Het is een grotere Dopamine(D2) antagonist dan aripriprazole, bijna tegen de volle antagonist aan in het spectrum, echter speelt het ook in op serotonine. Het vermindert EPS problemen (alleen zeldzame akathisie. Er wordt voorspelt dat het werkt als antipsychotica en tegen manie (net zoals aripiprazole, maar is waarschijnlijk draagbaarder). - Cariprazine Is ook een dopamine D2 partiele agonist in een late stadia van klinische testen voor schizofrenie/ acute bipolaire manie/ bipolaire depressie/ behandeling-weerstand depressie. Cariprazine is bijna meer antagonist dan partiele agonist. Voor hoger dosis: schizofrenie en manie en bij lager dosis: voor depressie. Tot nu toe heeft het een lage incidentie voor EPS problemen.

De anderen

- Sulpiride Is ontwikkeld als een ‘gewone’ antipsychotica. Het is waarschijnlijk activerend en effectief tegen negatieve symptomen van schizofrenie en bij lage dosis voor depressie. → stille antagonist

o EPS problemen o Prolactine verhoging

- Amisulpride’ Partiele agonist dopamine D2, bijna tegen de volledige agonist aan in het spectrum. → stille antagonist

o Gewichtstoename o Dyslipidemia o Diabetes (niet goed onderzocht) o Prolactine verhoging

- Sertindole Atypische antipsychotica met serotonine en dopamine receptor antagonist kenmerken. Moet verder onderzocht worden voor veiligheid bij het hart. Kan nuttig zijn als andere drugs niet helpen en als er de cardiac status (hart) wordt gemonitord en drug interacties. - Perospirone Atypische antipsychotica met serotonine en dopamine antagonist kenmerken. Meer ervaring in behandeling in schizofrenie dan manie.

33

o Gewichtstoename o Dyslipidemia o Inuline weerstand o Diabetes (niet goed onderzocht)

Deze middelen helpen als schizofrenie al volop is ontwikkeld, echter zout het schizofrenie ook kunnen voorkomen en progressie uitstellen. Bij risicovolle individuele zonder symptomen of beginnende symptomen laten zien. Uit onderzoek is aangetoond dat het de uitkomst kan verbeteren. Niet elke studie bevestigt dit echter en er zijn natuurlijk kosten en bijeffecten aan verbonden. Het wordt nu niet aangeraden maar kan wellicht wel belovend zijn in de toekomst.

EINDEH5J

34

H 6- Mood disorders Geschreven door Laura

Stemmingsstoornissen/affectieve stoornissen gaan over abnormaliteiten in je stemming, depressie, manie of beide. Bij een unipolaire depressie heb je alleen depressie symptomen en bij een bipolaire stoornis heb je afwisselingen tussen manie en depressie. Hypomania is een zwakkere vorm van manie. Een hele snelle afwisselingen tussen depressie en manie wordt rapid cycling genoemd (minimaal 4 keer wissel). Dysthemie is een minder ernstige vorm qua ernst, maar duurt wel veel langer, meestal rond de 2 jaar. Double depression: je hebt een dystemie afgewisseld met ernstige depressie, je komt dus niet meer bij een normale gemoedstoestand. Bipolair I: manie episode afgewisseld met depressie. Bipolair II: is hypomanie afgewisseld met depressieve episodes. Temperament zijn persoonlijkheidsstijlen die erfelijk zijn en reageren om omgevingsstimuli. Sommige mensen kunnen hierdoor gevoeliger zijn voor depressie dan andere mensen. Noradrenaline neuronen Noradrenerge neuronen gebruiken noradrenaline als neurotransmitter. Dit ontstaat uit het aminozuur tyrosine, die via het bloed in de cel wordt gepompt. Daar wordt het eerst TOH à DOPA à DDC à Dopamine (DA) à Noradrenaline (NE). Noradrenaline kan in de synaps weer verdwijnen doordat de noradrenaline transporter(NET) het oppikt en weer terug de cel in pompt, NE kan worden afgebroken door enzym COMT en door MAO-A & MAO-B. Ook in de cel kunnen MAO-A en B NE afbreken. Noradrenaline heeft een presynaptische alpha2 receptor, deze kunnen bij de axon terminal, het soma, en de dendrieten zitten. Wanneer op deze receptoren NE zich gaat binden, dan geven ze een seintje dat het NE niet meer gemaakt moet worden, de neuron stopt dan met vuren. Monoaminen interacties: NE regulatie van 5HT release De drie monoaminen kunnen zichzelf prima reguleren. Maar deze drie kunnen ook op verschillende manieren interacteren en elkaar reguleren. Noradrenaline reguleert serotonine release door te werken als een soort rem op de corticale alpha 2receptoren op de axon terminal en als een gaspedaal op de alpha1 receptor op de somadendritische gebieden. Vroeger dacht men dat met name tekorten van serotonine en noradrenaline belangrijk waren voor het krijgen van een depressie, maar ook dopamine is een belangrijke factor. Dus nu richt men zich op de drie monoaminen. In een manie heeft iemand weer te veel van de monoaminen. De monoaminen receptor hypothese en gen expressie De neurotransmitter receptor hypothese van depressie zegt dat een depressie ontstaat door een abnormaliteit in de receptor van monoaminen neurotransmitters. De uitputting van een een neurotransmitter veroorzaakt compensatoire upregulatie van de postsynaptische neurotransmitter receptoren. Mensen met depressie hebben namelijk veel meer receptoren! Echter weet men op dit moment nog steeds niet zeker hoe iemand een depressie krijgt. Stress en depressie Stress, BDNF en brein atrofie in depressie Brain-derived neurotrophic factor(BDNF) onderhoudt normaal gesproken de levensvatbaarheid van de neuronen, maar onder stress wordt het gen van BDNF onderdrukt. Stress kan 5Ht verlagen en acuut NE en DA verhogen waardoor deze helemaal uitgeput raken.

35

Deze veranderingen samen met de tekorten aan BDNF kunnen zorgen voor atrofie en mogelijke apoptose van belangrijke neuronen in de hippocampus en PFC. Dit kans soms omkeerbaar zijn door de antidepressiva. Soms kunnen neuronen vervangen worden. Stress en de omgeving: hoeveel stress is te veel? Een bepaalde hoeveelheid stress is essentieel voor onze botten, spieren en brein om te groeien en kan je veerkrachtiger maken voor stressoren in de toekomst. Alleen sommige gebeurtenissen als misbruik kunnen je juist kwetsbaarder maken. Stemmingsstoornissen worden veroorzaakt door een samenwerking van allemaal kwetsbare genen en veel omgevingsfactoren. Een belangrijk gen is het gen dat de serotonine transporter (SERT) reguleert. De werking van jouw SERT kan depressie veroorzaken. Bij een normale stress response geeft de hypothalamus een signaal (CFR)aan de hypofyse die ACTH naar de bijnieren stuurt, daar cortisol stuurt naar de hypothalamus om aan te geven dat het signaal moet stoppen. Bij chronische stress komt er te veel cortisol vrij en dat beschadigt de hippocampus.

EINDEH6J

36

H7AntidepressivaGeschrevendoorCorina

De behandelingsstrategie voor depressie is anders dan voor schizofrenie waar vaak één antipsychotica toegediend wordt. Bij depressie is het gebruikelijker meer dan een medicijn toe te dienen, omdat er meer mechanismen in actie zijn. Algemene principes van antidepressiva actie Response: Wanneer behandeling van depressie resulteert in een verbetering van tenminste 50% van de symptomen. Remission: Wanneer behandeling resulteert in verdwijning van de symptomen, na 6 maanden mag je spreken van recovery. Relapse: Wanneer depressie terugkeert voor of tijdens de remissieperiode, is het echter tijdens de herstelperiode, spreek je van recurrence. Werken antidepressiva in Clinical Trials? Remissie is tegenwoordig het doel van antidepressiva, maar het is steeds moeilijker aan te tonen in klinische trials dat antidepressiva beter werken dan placebo’s. Een mogelijke reden hiervoor is dat deelnemers wekelijks, soms uren achtereen behandeld worden in tegenstelling tot de klinische praktijk. Een andere reden is dat de vrijwillige deelnemers minder ziek en gecompliceerd zouden zijn dan ‘echte patiënten’. Deze situatie heeft tot gevolg gehad dat er meer discussie is gekomen over het integreren van psychotherapie met antidepressiva en zoeken naar meer niet-medicatieve behandelingen of combineren van meerdere antidepressiva. Hoe goed werken antidepressiva in de echte wereld? Trials in de ‘echte wereld’ tonen dat een derde van de depressieve patiënten bij hun eerste antidepressiva behandeling in remissie komen en twee-derde die een jaar behandeld werden met vier verschillende antidepressiva (elk 12 weken) kwamen in remissie. De meest voorkomende symptomen die een remissie tegengaan zijn: slapeloosheid, moeheid, meerder pijnlijke fysieke klachten, concentratieproblemen, geen interesse en motivatie. Zodra een patiënt in remissie is, neemt de kans op terugval (relapse) af. Hoe meer behandelingen er nodig zijn om in remissie te komen, hoe groter de kans op terugval is (figuur 7-6; p. 288). Antidepressiva over de levenscyclus Leeftijd is een belangrijk criterium om in overweging te nemen bij de keuze voor antidepressiva. Zo heeft een volwassen tussen de 25 en 64 de beste kans op een goede respons en reageren 65+’ers wellicht langzamer, vooral als er verlies van interesse en cognitieve dysfunctie aanwezig is. Onder de 25 is er weer een grotere kans op suïcidaliteit. Antidepressiva klassen Blokkeren van monoamine transporters Klassieke activiteit van antidepressiva is het blokkeren van een of meerdere transporters voor serotonine, norepinefrine en/of dopamine. Monoamine hypothese van depresssie: monoaminen worden uitgeput en als ze versterkt worden door antidepressiva verlichten ze de depressie. Het probleem is echter dat de monoamineniveaus wel direct stijgen, maar dit klinische effect pas weken later gevoeld wordt door de patiënt. Dit komt mogelijk doordat de verhoogde hoeveelheid neurotransmitter (monoamine) zorgt voor veranderingen in receptor sensitiviteit.

37

Dit brengt ons bij de Neurotransmitter/Monoamine receptor hypothese van antidepressiva activiteit, namelijk dat antidepressiva de heropnamepomp van de neurotransmitter blokkeren à meer neurotransmitter in de synaps à downregulatie (verminderen) van het aantal receptoren. Zoals te zien in figuur 7-8 (blz. 290) loopt die vermindering van receptoren gelijk op met het verminderen van de depressie en daarnaast ook met de verbeterde tolerantie voor bijwerkingen. Monoamine hypothese van antidepressiva activiteit op genexpressie: veranderingen in het aantal receptoren komen mogelijk door veranderingen in de genexpressie. Meer neurotransmitter door antidepressiva à veranderde genexpressie, zoals downregulatie van sommige genen, zodat er minder synthese van receptoren is of upregulatie van genen, zodat er meer eiwit wordt geproduceerd, oals bijvoorbeeld brain-derived neurotropic factor (BDNF). Selectieve Serotonine Heropname Inhibitoren (SSRI’s) SSRI’s worden niet alleen bij een major depressieve stoornis voorgeschreven, maar ook bij verschillende angststoornissen, premenstrual dysphoric disorder, eetstoornissen, et cetera. Er zijn zes verschillende medicijnen die als serotonine heropname inhibitoren (SSRI’s) geclassificeerd kunnen worden. Wat de zes SSRI’s gemeenschappelijk hebben Alle zes zijn ze selectieve, krachtige remmers van serotonine heropname, ook wel inhibitoren van de serotoninetransporter of SERT. De activiteit van SSRI’s bij de presynaptische axonuiteinden is vaak benadrukt, maar het lijkt dat de activiteiten bij het somato-dendritische einde van de serotonineneuron belangrijker is voor het verklaren van de therapeutische gevolgen van de SSRI’s. Volgens de eerder genoemde monoamine hypothese van depressie leidt het serotoninetekort tot het vermeerderen/upreguleren van het aantal (monoamine)receptoren wat leidt tot de depressieve toestand. Ook de vuursnelheid kan aangedaan zijn, wat leidt tot abnormaliteiten in informatieverwerking en andere specifieke symptomen. Het toedienen van een SSRI blokkeert de SERT (heropnamepomp), dit leidt voornamelijk tot verhoging van het serotonineniveau in het somato-dendritische gebied van de presynaptische neuron. Deze dendrieten bevatten 5HT-1A autoreceptoren die gestimuleerd worden, die informatie aan de celkern geven en daardoor gedownreguleerd worden (verminderen van aantal autoreceptoren). Door deze desensitisatie/downregulatie is er geen inhibitie meer op het neuron à grote hoeveelheid serotoninevrijlating in de synaps. Grote hoeveelheid serotoninevrijlating leidt tot downreguleren/verminderen van de post-synaptische serotoninereceptoren. Dat houdt in dat er tolerantie ontstaat voor de SSRI en de bijwerkingen voor de patiënt verminderen. [Figuur 7-13 t/m 7-17 op blz. 293-296] Er is dus volgens deze theorie een cascade waarbij SSRI’s zorgen voor een disinhibitie van serotoninevrijlating op belangrijke paden in het brein. Bijwerkingen zouden ontstaan door de activiteit van serotonine op niet gewenste receptoren in niet gewenste hersenpaden. De bijwerkingen verdwijnen door het desensitisatie van deze receptoren.

38

Unieke eigenschappen van elke SSRI: de niet-zo-selectieve serotonine heropname inhibitoren Hoewel alle SSRI’s dezelfde actie-mechanismen hebben, namelijk serotonine heropname blokkeren, kan toch de ene SSRI een andere werking hebben op een patiënt dan een ander. Elk van de zes SSRI’s heeft een andere, tweede, farmacologische actie naast het blokkeren van de SERT. Het is nog niet bewezen dat dit de oorzaak is voor de verschillende werking. Fluoxetine: een SSRI met 5HT2C antagonist eigenschappen Fluoxetine heeft een 5HT2C antagonistische werking. Dit is uitgelegd in hoofdstuk 5. Het blokkeren van serotonine activiteiten bij de 5HT2C receptoren disinhibeert (dus vergroot) de vrijlating van noradrenaline en dopamine. Vanaf de eerste dosis kan het al energie geven en moeheid verminderen. Dit medicijn is de beste match voor depressieve patiënten met verminderd positief affect, hypersomnia, psychomotorische retardatie, apathie en moeheid. In sommige landen wordt het gecombineerd met olanzapine om unipolaire of bipolaire depressie te behandelen. Olanzapine heeft ook een 5HT2C antagonistische werking, wat theoretisch gezien leidt tot nog meer noradrenaline en dopamine vrijlating. Een 5HT2C antagonist is minder geschikt voor patiënten met agitatie, slapeloosheid en angst aangezien het activerend werkt. Wat verder uniek is aan fluoxetine is zwakke noradrenaline heropname blokkade eigenschappen, deze worden pas klinisch relevant bij een hoge dosis. Fluoxetine heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd (2-3 dagen) en zijn actieve metaboliet nog langer, namelijk 2 weken. Dit verminderd ontwenningsverschijnselen, maar duurt dus ook een lange tijd voordat het uit je bloed is en voor je een ander medicijn kan nemen. Sertraline: een SSRI met dopamine transporter (DAT) inhibitie en σ1 binding Uniek door DAT inhibitie en binding aan σ1-receptoren. Het is de vraag of de DAT inhibitie van sertraline voldoende is om echt klinisch relevant te zijn. Zelfs een lage dosis verbetert al het energieniveau, motivatie en concentratie, vooral omdat het naast DAT inhibitie ook een SERT inhibitoire werking heeft. Een hoge mate van DAT inhibitie, zoals te zien is in cocaïne en methylfenidaat is juist niet gewenst in een antidepressivum. In patiënten met atypische depressie verbetert sertraline de volgende symptomen: hypersomnia, lage energie en mood(humeur)-reactiviteit. Een geliefde combinatie van medicatie is bupropion en sertraline, beide zwakke DAT-inhibitoren. Sommige patiënten met paniekstoornis krijgen een over-activatie door sertraline, dus bij hen moet voorzichtig de juiste dosis bepaald worden (titratie). Wat precies de actie van sertraline op σ1-receptoren is, wordt nog niet goed begrepen. Het heeft een anxiolytische werking (rustgevende medicatie) en draagt bij in depressie met psychose en wanen. Paroxetine: een SSRI met muscarine anticholinerge en norepinefrine transporter (NET) inhibitoire activiteiten Geschikt voor patiënten met angstklachten. Het heeft een zwakke NET inhibitie die bijdragen tegen depressie, vooral bij een hoge dosis. Paroxetine inhibeert het enzym stikstofdioxide (nitric oxide), wat bij mannen kan leiden tot seksuele dysfunctie. Verder staat het bekend om zijn ontwenningsverschijnselen, zoals

39

acathisie, rusteloosheid, maagdarmklachten, duizeligheid en tintelingen. Dit komt vooral voor na een plotselinge stop na een lange behandeling met hoge dosis. Fluvoxamine: een SSRI met σ1-receptor bindingseigenschappen De unieke werking van dit medicijn is het binden aan σ1-receptoren, zoals eerder genoemd is de precieze werking onduidelijk, maar is het gelinkt aan angst en psychoses. Recente studies suggereren dat het een σ1-receptor agonist is. Recente trials tonen goede remissie-kansen voor mensen met OCD en sociale angststoornis. Citalopram: een SSRI met een “goede” en een “slechte” enantiomeer Deze SSRI bestaat uit twee enantiomeren, namelijk R en S, deze moleculen zijn elkaars spiegelbeeld. Het probleem is echter dat het erop lijkt dat de R enantiomeer de S enantiomeer juist tegenwerkt bij het inhiberen van de SERT, voornamelijk bij een lage dosis. Dit medicijn wordt vaak het best getolereerd door patiënten en heeft positieve resultaten bij depressie bij ouderen. Escitalopram: de typische SSRI Om citalopram te verbeteren, moet de R enantiomeer verwijdert worden, wat er dan overblijft is escitalopram. Deze actie verwijderd de antihistamine eigenschap. Na de verwijdering, werkt escitalopram beter bij een lagere dosis. Deze SSRI heeft dus geen andere werking dan SERT inhibitie en is de best getolereerde. Serotonine-Norepinefrine heropname inhibitoren (SNRI’s) Deze medicijnengroep combineren SERT inhibitie met inhibitie van de norepinefrinetransporter (NET). Er zou voordeel moeten zijn van NET inhibitie bovenop SERT inhibitie, aangezien het ene mechanisme bijdraagt in werking door het vergroten van de reikwijdte van deze antidepressiva op het monoaminesysteem in meerdere breingebieden. SNRI’s werken bijvoorbeeld beter dan SSRI’s in de behandelingen van meerdere pijnsyndromen en waarschijnlijk ook bij vasomotor symptomen geassocieerd met de menopauze. NET inhibitie verhoogd dopamine in prefrontale cortex SNRI’s hebben een derde werking, naast dat ze serotonine en noradrenaline versterken, hebben ze ook een versterkende werking op dopamine, maar dat alleen in de prefrontale cortex. In de prefrontale cortex zitten weinig DAT’s, dus wordt dopamine opgenomen door NET’s. Bij blokkade van die NET’s komt er dus ook meer dopamine in de synapsen. De prefrontale cortex is geassocieerd met verschillende symptomen van depressie, dus SNRI’s hebben daarmee een voordeel in de behandeling van major depressie. Venlafaxine Afhankelijk van de dosis is er een verschillende mate van inhibitie. Serotonine heropname inhibitie is krachtig en robuust zelfs al bij een lage dosis. Noradrenaline heropname inhibitie is gemiddeld krachtig en robuust alleen bij een hoge dosis. Het medicijn wordt gebruikt tegen depressie en verschillende angststoornissen. De bijwerkingen zijn zweten en een hoge bloeddruk. De ‘extended release formulation’ ook wel Venlafaxine XR, is dagelijks in te nemen en verminderd de bijwerkingen, voornamelijk misselijkheid die in onacceptabele mate aanwezig is bij de ‘immediate release formulation’. Toch zijn er bij de ‘controlled release formulation’ wel ontwenningsverschijnselen bij een acute stop na een lange behandeling met hoge dosis.

40

Norepinefrine-dopamine heropname inhibitoren NDRI’s: bupropion Het mechanisme van bupropion is jarenlang onduidelijk geweest en nog steeds zijn er controverses. De leidende hypothese over de werking is: inhibitie van de heropname van zowel dopamine als noradrenaline. Bupropion wordt gemetaboliseerd tot een aantal actieve metabolieten. Sommigen daarvan zijn een meer krachtige NET inhibitor dan bupropion zelf en even krachtige DAT inhibitoren. Bupropion is dus een actief medicijn en tegelijk een precursor voor actieve metabolieten. SNRI’s bezetten 80-90% van de NET, maar bij de DAT’s is een bezetting van 50% niet wenselijk. Teveel DAT inhibitie komt overeen met middelenmisbruik, denk aan cocaïne, gevolgen zijn euforie en ‘reinforcement’. Voor een antidepressiva om effectief te zijn in de DAT bezetting, moet het niet te snel en niet teveel bezet worden. Buproprion is effectief bij nicotineverslaving, want het bezet DAT’s in het striatum en de nucleus accumbens, zodat het verlangen (craving) vermindert, maar het bezet niet teveel DAT’s dat het tot misbruik leidt. Bupropion is effectief bij de volgende symptomen: verminderd positief affect en verlies van: geluksgevoel, plezier, interesse, blijdschap, energie, enthousiasme, alertheid en zelfvertrouwen. Het voordeel is dat er doordat er een significante serotonine component mist in de werking van buproprion, seksuele dysfunctie geen bijwerking is. Het medicijn is nuttig bij patiënten waarbij een serotonine boost geen effect heeft of waar nog een verminderd positief affect aanwezig is na behandeling met een ander antidepressivum. Serotonine antagonist/heropname inhibitoren (SARI’s) Trazodone is een SARI, het is een serotonine 2A/2C antagonist (blokkert serotonine 2A en 2C receptoren) en een serotonine heropname inhibitor. Afhankelijk van de dosis gedraagt het zich als een verschillend medicijn. Nefazodone is ook een SARI, een krachtige 5HT-2A antagonist en een wat zwakkere 5HT-2C antagonist en daarnaast een SERT inhibitor. Het medicijn wordt echter niet meer gebruikt door een zeldzame levertoxiciteit. Ander medicijn bij verschillende dosis? Bij een middelgrote/hoge dosis trazodone is er een combinatie van 5HT-2A/2C antagonist en SERT inhibitie. Bij een lage dosis is het een 5HT 2A antagonist en dat samen met de antagonistische werking op H1-histaminerge en α1- adrenerge receptoren werkt het als slaapmiddel. Door de antagonistische werking op H1 en α1 receptoren, wordt het arousal systeem geblokkeerd, dit leidt verdoving of slaap. Dit medicijn versterkt het effect van andere antidepressiva door de slaapproblemen weg te nemen (die bijv. nog over zijn na behandeling met een SSRI) en daarmee vergroot het de kans op een remissie. Een SSRI/SNRI blokkeert net als een SARI de 5HT-1A receptor wat zijn werk doet als antidepressiva, echter wat een SARI daarnaast doet is het blokkeren van 5HT-2A en 5HT-2C, deze receptoren zouden voor de bijwerkingen: seksuele dysfunctie, slapeloosheid en angst zorgen. Doordat een SARI deze blokkeert, treden die bijwerkingen hierbij niet op. Ander medicijn in verschillende formaties? Trazodone heeft een korte eliminatiehalfwaardetijd, waardoor er meerdere doses nodig zijn op een dag. Er zijn immediate release formaties en controlled release formaties. De immediate

41

release werkt snel en niet lang, waardoor hij een ideaal slaapmiddel is (je wordt niet wakker met een kater). Neem je hem als antidepressiva (dus een hogere dosis) heb je ’s ochtends wel een kater. Verdeel je de dosis in kleinere doses overdag, ben je onacceptabel verdoofd overdag. Ideaal is om een keer per dag (’s avonds) een controlled (extended) release variant te nemen. (figuur 7-50; p. 326) Klassieke antidepressiva: MAO inhibitoren MAO-remmers (MAO = monoamine oxidase) waren de eerste klinisch effectieve antidepressiva, per ongeluk ontdekt in iproniazide, een anti-tuberculose medicijn. De MAO-remmers phenelzine, tranylcypromine en isocarboxazide zijn onomkeerbare enzym inhibitoren. Het enzym moet opnieuw gesynthetiseerd worden en werkt daarom pas na 2-3 weken weer. Tranylcypromine heeft ook nog een dopamine-vrijlatende eigenschap en lijkt daarmee op amfetamine. De MAO-remmer selegiline ook, hij metaboliseert naar l-amfetamine en l-methamfetamine. MAO subtypes MAO heeft het subtype A en B. A metaboliseert de monoaminen die het meest gerelateerd zijn aan depressie en B metaboliseert trace amines, zoals feynlethylamine. Zowel A als B metaboliseren dopamine en tyramine. In noradrenerge en dopaminerge neuronen zitten zowel MAO-A als MAO-B, maar wellicht is MAO-A iets dominanter aanwezig en vernietigt MAO-B alleen bij een hoge concentratie monoaminen. In serotonerge neuronen zit het MAO-B enzym. Serotonine neuron: bevat MAO-B (vernietigt bij hoge concentratie); blokkade MAO-A à verhoogde concentratie serotonine Noradrenaline neuron: bevat MAO-A (MAO-B vernietigt bij hoge concentratie); blokkade MAO-A à verhoogde concentratie noradrenaline Dopamine neuron: bevat MAO-A (MAO-B blijft dopamine vernietigen); blokkade MAO-A à middelmatige verhoogde concentratie dopamine Serotonine neuron: blokkade MAO-B à = irrelevant, want MAO-B breekt alleen 5HT af bij een hoge concentratie en MAO-A blijft in dit geval doorgaan met afbreken. Noradrenaline neuron: blokkade MAO-B à zie bovenstaand Dopamine neuron: blokkade MAO-B à dopamineconcentratie enigszins verhoogd, MAO-A blijft afbreken, maar MAO-B, die normaal ook substantieel bijdraagt aan de afbraak van dopamine, is nu gehinderd. De meest effectieve antidepressiva zou zijn om zowel MAO-A als MAO-B te remmen, daarmee worden de concentraties van alle drie de monoaminen verhoogd. ! tip: bekijk figuur 7-51, 7-52 & 7-53 (p.328 t/m 330) voor schematisch overzicht. Het remmen van MAO-B is wel effectief bij Parkinsonpatiënten (selegiline of rasagiline). Er wordt gedacht dat MAO-B bijdraagt aan het neurodegeneratieve aspect (functieverslechtering) van Parkinson.

42

Is verhoogde MAO-A activiteit de oorzaak van monoamine-tekort in sommige patiënten met depressie? Brain imaging studies toonden verhoogde activiteit van MAO-A. Dit zou kunnen leiden tot depressie, aangezien er dus verminderde functionaliteit is in de monoamine neuronen. Ook na een SSRI behandeling, kan MAO-A verhoogd blijven, met groter risico op terugval. Behandeling met MAO-remmers zou hier dus effectief kunnen zijn. Mythen, verkeerde informatie en een handleiding voor MAO-remmers. Het dieet-tyramine-interactie Tyramine zorgt voor verhoogde hoeveelheid noradrenaline, dit is normaalgesproken geen probleem, want MAO-A breekt dit af. Bij het nemen van MAO-A remmers, moet je dus opletten met je tyramine-inname om een hypertensieve crisis te voorkomen. Mythe: Je mag geen kaas eten, wijn en bier drinken. Waarheid: Er zijn een aantal dingen die je niet mag eten, maar dieet is in de praktijk geen groot probleem. (overzicht van voedsel op p.333) Selegiline: werkt alleen als antidepressiva bij een hoge dosis (dan remt het naast MAO-B ook MAO-A). Om te voorkomen dat je moet opletten met je tyamine inname, kan je een pleister plakken, hierdoor komt het medicijn direct in je circulatie, waardoor er een hoge dosis in je brein komt, en slechts een lage dosis, zonder MAO-A remming, in de rest van het lichaam. Bij een hogere dosis selegiline is er wellicht nog iets van de MAO-A remming over tegen de tijd dat het bij de lever aankomt, waardoor er wel enige dieet-restricties zullen zijn. Reversible (omkeerbaar) remmers van MAO-A (RIMA): doordat hoge niveaus van noradrenaline RIMA van het MAO-A enzym kunnen afgooien, kan het zijn werk weer doen. In tegenstelling tot irreversible MAO-remmers, die het enzym vernietigen. Klassieke antidepressiva: tricyclische antidepressiva Ze heten zo vanwege hun chemische structuur. Ze blokkeren NET en SERT, soms de een iets meer dan de ander. Daarnaast zijn sommigen ook 5HT 2A/2C antagonist. Het probleem is echter dat alle tricyclische antidepressiva vier ongewenste werkingen heeft: Blokkade van muscarine cholinerge receptoren: obstipatie, wazig zicht, droge mond, slaperigheid, urineretentie Blokkade van H1 histaminerge receptoren: gewichtstoename, slaperigheid Blokkade van α1 adrenerge receptoren: duizeligheid, slaperigheid, lage bloeddruk Blokkade van voltage afhankelijke natriumkanalen in het hart en brein: coma, beroerte, hartritmestoornis, dood. Clomipramine is een tricyclische antidepressiva geschikt tegen OCD en paniekaanvallen en bij een lagere dosis tegen lage rugklachten. Kiezen van een antidepressivum voor vrouwen, gebaseerd op hun levenscyclus Bij mannen gaat de incidentie van depressie omhoog in de puberteit en blijft daarna stabiel, ondanks het zakkende testosteronniveau vanaf ong. het 25e levensjaar. Bij vrouwen is de incidentie van depressie voor de puberteit en na de menopauze gelijk aan mannen, daar tussenin is de incidentie 2-3 keer zo hoog. Depressie is gelinkt aan schommelingen van oestrogeen met als grootste risicomomenten na de geboorte van een kind en de menopauze.

43

Depressie en zijn behandeling tijdens vruchtbare jaren en zwangerschap Wat te doen bij een depressie tijdens de vruchtbare jaren en zwangerschap van een vrouw is een controversieel gebied in de psychofarmacologie. Risico’s voor het kind zijn: Aangeboren hartafwijkingen (vooral bij paroxetine in het 1e trimester) Persisterende pulmonale hypertensie (problemen met ademen; vooral bij SSRI’s in 3e trimester) Neonatale ontwenningsverschijnselen (SSRI in 3e trimester) Prematuur, laag geboortegewicht Neurologische afwijkingen op de lange termijn Verstoring van de binding van moeder en kind Risico’s voor de moeder als je geen antidepressiva toedient: Terugval in een depressie Verhoogd risico op suïcide Geen motivatie voor prenatale zorg van het kind Zichzelf iets aandoen Het is verstandig om elk geval individueel te bekijken en te beoordelen. In veel gevallen zullen de baten de risico’s overstijgen. Depressie en zijn behandeling tijdens de postpartum periode tijdens de borstvoeding De postpartum periode is een groot risico voor depressie. Er zal per geval een kosten-baten analyse toegepast moeten worden. Als er geen antidepressivum wordt genomen is er een kans van 67% op terugkeer van de depressie. Neemt ze deze wel, is die kans maar een tiende van die 67%. Toekomstige behandelingen voor stemmingsstoornissen NMDA blokkade Er zitten N-Methyl- D -aspartate (NMDA) receptoren een neuron (bijv. GABA-erge neuron); het vorm een calciumkanaal waar ketamine naar binnen gaat en daar bindt aan een PCP (phencyclidine) site. Blokkade van NMDA-receptor op GABA interneuron door ketamine à glutamaat uit presynaptische neuron kan niet binden à GABA interneuron daarmee gedeactiveerd à geen inhibitie van GABA op het tweede glutamaterge neuron à verhoogde glutamaatvrijlating. [figuur 7-92; p. 367] Verhoogde niveau van glutamaat stimuleert AMPA en mGlur subtypes van glutamaatreceptoren. De volgende hypothese verklaart hoe dit uiteindelijk een effect heeft als antidepressiva: AMPA activeert ERK/AKT signaal transductie cascade à zij triggeren het mTOR pad à expressie van synaptische proteïnen à verhogen de dichtheid van dendritische spines. Die verhoogde dichtheid van dendritische spines zou het therapeutisch effect zijn. Er wordt gezocht naar orale medicatie die deze werking heeft, een goede kandidaat is dextromethorphan. Maar naar deze en andere mogelijkheden wordt nog veel onderzoek gedaan.

EINDEH7J

44

H9Anxietydisordersandanxiolytics

GeschrevendoorAnnaWanneerisangsteenangststoornis?Angst,zoalsdefight-flightreactie,iseennormalereactieinbepaaldesituaties.Maarophetmomentdatangstjetegenwerktkanersprakezijnvaneenangststoornis.

è SymptomenhebbenveeloverlapmetdievaneenMajordepressie

MajordepressieKernsymptomen:Neerslachtig/geenpleziermeer

AngststoornisKernsymptomen:zorgenmaken/angst

Concentratie ConcentratieVermoeidheid VermoeidheidPsychomotorisch ArouselSchuldgevoel/gevoelvannikswaardzijn PaniekaanvallenAndereeetlust DwangSuïcidaliteit SpierspanningSlaap Slaap IrritatiesAngststoornissenhebbenveeloverlapinsymptomenmetanderestoornissen,maarhebbenookvaakcomorbiditeit:

- Majordepressie- Middelenmisbruik- ADHD- Bipolairestoornis- Pijnstoornis- Slaapstoornis- Angststoornissenonderling:

o Generalizedanxietydisorder(GAD)§ Kernsymptomen: Generaliseerdeangstenzorgen§ Symptomen: Vermoeidheid,arousel,problemenmet

concentreren,slaapproblemen,irritatieenspierspanningo PanicDisorder

§ Kernsymptomen: Angstvoorpaniekaanval&anticiperenvanangst

§ Symptomen: Onverwachtepaniekaanvallen,paniekaanvallen,vermijdendgedragengedragverandering

o Socialanxietydisorder§ Kernsymptomen: Socialeangstinhetopenbaar§ Symptomen: Paniekaanvallen,gedragsveranderingenen

fobischvermijdendgedrago PosttraumaticStressDisorder(PTSD)

§ Kernsymptomen: Angstvoorherbelevingenveelzorgenmaken§ Symptomen: Arousel,vermijding,slaapproblemen

45

OverlappendesymptomenvaneenmajordepressieeneenangststoornisOndanksdatdekernsymptomenvanelkaarverschillenziterindeoverigesymptomenveeloverlap.Hieruitkanjebegrijpendatdeenestoorniszichmakkelijkomzetindeanderestoornis.DehersenenzijnnietopgedeeldineenDSM-diagnosemaarineencircuitmettopografischelocatiesvanfunctioneren.Ditmaakthetvoordetherapeutindeeerste-lijnspsychofarmocologienietzoveeluitwelkestoornisiemandheeftopditspectrum,maarwatdesymptomenzijn.Hetnietgoedwerkendecircuitvandehersenenkandanmetbehulpvanpsychofarmacologieweerbetergaanfunctioneren,waardoordesymptomenzullenafnemen.OverlappendesymptomenvanverschillendeangststoornissenAlleangststoornissenhebbenoverlappendesymptomenvanangstenbezorgdheid.Angst à Hetonderliggendecircuitisgebaseerdopneurobiologischeonderzoekenindeamygdala.Bezorgdheidà Ditkernsymptoomisgelinktaanhetfunctionerenvandecortico-stratio-thalamo-cortical(CSTC)loops.HierzullenweziendathetverschiltussendeverschillendeangststoornissenhemnietzitindeanatomischelocatievandeNT-regulatie,maarinhetverschiltusseneenslechtwerkendkarakterindezelfdecircuits.DeamygdalaendeneurobiologievanangstDeamygdalaheeftbelangrijkeanatomischeconnectiesvoorhetintegrerenvansensorischeencognitieveinformatieenbesluitofopdezeinformatiewelofgeenangstresponskomt.Hetgevoelvanangstwordtgereguleerdviawederkerigeconnectiesvandeamygdalametdebelangrijkstegebiedenvandeprefrontalecortex.

- Theorbitofrontalcortex(OFC)- Theanteriorcingulatecortex(ACC)

Naasteengevoelkanerookeenmotorresponsezijn.Dezewordendeelsgereguleerddoordeconnectietussendeamygdalaendeperiaqueductalgrayarea(PAG)indehersenstam.

- Fight- Flight- Freezinginplace

Doordeconnectievandeamygdalaendehypothalamusiserookeenveranderinginhetendocrienesysteem,watzorgtvooreenveranderingindehypothalamic-pituitary-adrenal(HPA)watzorgtvooreenverhoogdcortisolniveau.Eenchronischeactivatiehiervankanzorgenvoorgezondheidsproblemenzoalsdiabetes2,infarct,coronairehartziekte.Veranderingindeademhalingtijdenseenangstreactiekomtdoordeactivatievandeparabrachialnucleus(BPN)viadeamygdala.ExcessieveactivatievandeBPNleidtnietalleentoteenverhoogdeademhaling,maarkanookleidentotdesymptomenvanhettekorthebbenvanlucht,exacerbatieofhetgevoelhebbenvanstikken.Deautomatischeangstresponsegaatsamenmeteenverhoogdehartslagenbloeddruk,diegereguleerdwordendoordeconnectietussendeamygdalaendelocuscoeruleus(LC).Langdurigeactivatievanditcircuitkanleidentotbijvoorbeeldaderverkalking,veranderingindebloeddrukofzelfsdedood.

46

Angstkanookwordengetriggerddooreentraumatischeherinneringindehippocampus,diedeamygdalaactiveert.DitgebeurtbijvoorbeeldbijPTSD.Angstwordtdoormeerdereneuronaleconnectiesgereguleerd.ElkeconnectieheeftzijneigenNTdiegekoppeldzijnaaneenspecifiekereceptor.Neurotransmittersdiedezecircuitsreguleren:

- 5HT- GABA- Glutamaat- CRF/HPA- NE- Votage-gatedionchannels

Cortico-stratio-thalamo-cortical(CSTC)loopsandtheneurobiologyofworryDopamineenbezorgdgeboren?Detweedekernsymptoom,bezorgdheid,vanangstvereisteenanderunieksysteemwatgelinktisaandecirtico-striato-thalamo-cortical(CSTC)feedbackloopsvandedorsolateralprefrontalecortex(DLPFC).VerscheidendeNTenregulatorenmodulerendezecircuitsdiegelinktzijnaanbezorgdheid(bijv.obsessies,rumineren,bepaaldeverwachtingen):

- Serotonine- GABA- Dopamine- Norepinephrine- Glutamaat- Voltage-gatedionkanalen

WarriorsversusworriersActiviteittijdenseencognitievetaakindeCSTCloophangtafvanwelkvariantgenotypeenzymcatechol-O-methyl-transferase(COMT)eenindividueelheeft.Verschillendevarianten(uitgebreidgenoemdinH4):

- Met;normalevariant;eenlagerCOMTactiviteiteneenhogerniveauvandopaminehelptbijhetbeterverwerkenvaninformatietijdenseentaak.

InH4iseruitgelegddatdithelpttegenschizofrenie,ineersteinstantielijktditduseenbiologischvoordeel,maarditblijktniethelemaalwaartezijn.Alserteveelbepaaldestressorszijnzouerhypothetischteveeldopaminevrijkunnenkomen,watjuisttegenwerktbijhetverwerkenvaninformatieonderstressenvoorangstenbezorgdheidkanzorgen,“Worriers”.

- Val;meerCOMTactiviteitlagerdopamineniveauOnderstressblijktdatiemandmetValbetermeteentoenamevandopaminekanomgaan,waardoorzemindersnelangstigzijnenminderlasthebbenvanstress,“Warriors”.GabaenbenzodiazepinesGABAiseenvandebelangrijksteNTdieeenrolspeeltinangsteninanxciolyticenspeelteenbelangrijkerolinhetremmenvanactiviteitvanveelneuronenindeamygdalaendeCSTCloops.BenzodiazepinesstimulerenGABAindeamygdalaende

47

prefrontalecortexmetdaarindeCSTCloopomangstgevoelensteverlagen.OmtebegrijpenhoeGABAwerktishetbelangrijkomhetGABANTsysteemtebegrijpen:

- AminoacidglutamatewordtomgezetdoorhetenzymGlutamaticaciddecarboxylase(GAD)inGABA.NadezesynthesewordtGABAgetransporteerdinsynaptischeblaasjesviavesicularinhibitoryaminoacidtransporters(VIAATs)enwordenbewaardtotzewordenvrijgelatentijdenseenneurotransmissie.(figuur9.18)

GABAkanwordengestoptdoorverschillendemechanisme.EenvandemechanismesisdatinhetpresynaptischeneuroneenGABAtransporter(GAT)zit,diehetGABAterugdecelinbrengtenopslaatvoorhergebruik.TerugindecelwordthetinactiefgemaaktdoorhetenzymGABA-transaminase(GABA-T).(Figuur9.18)ErzijndriesoortenGABA-receptoren

- GABAAo Speleneenbelangrijkerolbijhetbemiddelenvanremmende

neurotransmissieenalseentargetvananxiolyticbenzodiazepines.o ErzijnveelverschillendesubtypesvanGABAAdieallemaaleenandere

functiehebben.(figuur9.21)o Iseenligand-gatedionkanaal

- GABABo ReceptorenzijnG-protein-linkedo Verdernietbelangrijk

- GABACo Iseenligand-gatedionkanaalo Verdernietbelangrijk

Benzodiazepine-intensitiveGABAareceptorGABA-Areceptorenmetdeltaunitsinplaatsvangamma-unitsbindenzichnietaanbenzodiazepines,omdatzenietgevoeligzijnvoorbenzodiazepinesmakenzegeendeeluitvandewerkingvanbenzodiazepinesopverschillendeangststoornissenBenzodiazepine-sensitiveGABAAreceptorGABA-Areceptorendieweleenrolspelenindewerkingvanbenzodiazepineshebbentweebetaunits,1,2of3gammaunitseneenalphaunitvanalpha1,2of3.BenzodiazepinesalsPAM

- AlleenkanGABAdeopeningvanhetchloridekanaalvergroten,echtermaartoteenbepaaldpunt.

- BenzodiazepinebindtzichaandeallostericsiteenGABAaandeagonistsite,daardoorvergroothetkanaalzich,watnietmogelijkisdoorGABAalleen.

- BenzodiazepinealsPAMzorgtervoordatdeopeningvandeinhiberendechloridekanaal,maarverhogennietdegeleidingsvermogenvanindividuelechloridekanalen.

- Flumazenilkanwerkenalseenantagonistvoorbenzodiazepines(antidotum)

SerotonineenangstMetalleoverlappingentusseneenmajordepressieeneenangststoornisishetnietverassenddatantidepressivaopditmomentveelgebruiktwordtvoordebehandeling

48

vaneenangststoornis.SerotonineeenbelangrijkeNTdiedeamygdalaendeelementenvanCSTCcircuits,vooraldeprefrontalecortex,stratiumendethalamusbevordert.Antidepressivakandeserotonineoutputbevorderendoordeserotoninetransporters(SERT)teblokkeren.Wateffectiefisvoorhetverminderenvanangstsymptomendievoorelkeangststoornisgelden.BehandelingvoorsuptypesvaneenangststoornisGAD àSSRI&SNRI’s,benzodiazepines.

- SSRI&SNRI’sbeginnenlatertehelpendanbijeendepressiePaniekstoornis àSSRI’s&SNRI’s,benzodiazepines

- Benzodiazepineswordenvaak2elijnsgebruiktvoorbovenopdeSSRI/SNRI’s,bijeenpaniekaanval

Socialeangststoornis àEenbeetjehetzelfdealsbijeenpaniekstoornisPTSS àismoeilijkertebehandelenvanwegedehogecomorbiditeit.SSRI&SNRI’szijneffectief,maarhelpennietbijallesymptomen,zoalsslaapproblemen.

EINDEH9J

49

H14Anxietivity,compulsivityandaddiction

Impulsieve-compulsieve stoornissen - Impulsiviteit en compulsiviteit zijn endofenotypen: symptomen gelinkt aan een bepaald hersengebied en die aanwezig zijn bij heel veel andere stoornissen. Het zijn beiden vormen van cognitieve inflexibiliteit. Zie figuur 14.1, blz. 538 en tabel 14.1, blz. 539 Impulsiviteit = steeds een nieuwe handeling starten; handelen zonder nadenken, consequenties niet inzien, beloning niet kunnen uitstellen. Compulsiviteit = een handeling steeds blijven uitvoeren; handelingen die niet passend zijn voor de situatie maar wel steeds aanhoudend worden uitgevoerd, ondanks negatieve feedback. > Bijvoorbeeld een gewoonte is een compulsie, die wordt getriggerd door de omgeving. Een gewoonte zou je ook als een geconditioneerde respons kunnen zien, die ofwel positief ofwel negatief bekrachtigd is. Het is door herhaling en training in de hersenen ‘gestampt’ en gaat vrijwel automatisch; dit onderscheidt een gewoonte van een doelgerichte handeling (deze gaan namelijk niet automatisch en vragen dus energie). Een gewoonte kan dus heel handig zijn (lekker snel), maar kan ook resulteren in allerlei stoornissen. Zie tabel 14.2, blz. 540 voor de definities van een aantal begrippen. Neurocircuits en de impulsieve-compulsieve stoornissen Impulsies en compulsies kunnen in deze stoornissen niet worden gestopt, omdat ze niet normaal worden onderdrukt door de corticale banen. Simplistisch beeld: impulsiviteit is een drijfveer die komt uit het ventrale striatum en compulsiviteit komt uit het dorsale striatum (beiden werken bottom-up) en de prefrontale cortex moet deze drijfveren onderdrukken (een top-down werking). Wanneer deze onderdrukking wegvalt, krijgen impulsiviteit en compulsiviteit vrij spel. Zie figuren 14.2 en 14.3, blz. 541 - Het is dus een balans tussen een bottom-up en een top-down werking, waarbij zowel impulsiviteit als compulsiviteit worden veroorzaakt door een fout in de responsinhibitie (te weinig top-down controle) of doordat er teveel druk uit het ventrale striatum (impulsiviteit) of dorsale striatum (compulsiviteit) komt (te veel bottom-up). Veel gedrag start als een impuls in het ventrale striatum, maar kan met de tijd in het dorsale striatum terecht komen door neuronale aanpassingen en neuroplasticiteit die ervoor zorgen dat een impulsieve daad (ventrale striatum), uiteindelijk een gewoonte (en dus een compulsie; dorsale striatum) wordt. Zie figuur 14.4, blz. 542 Een voorbeeld van die verplaatsing van ventraal naar dorsaal = drugsverslaving (zie figuur 14.5, blz. 543) - Drugsgebruik dat niet frequent is → géén neuroplastische aanpassingen → geen verplaatsing van ventraal naar dorsaal → controle over gebruik blijft behouden (in figuur aangeduid als gebruik dat slechts ‘naughty’ is) - Drugsgebruik dat frequent is → neuroplastische aanpassingen → verplaatsing van ventraal naar dorsaal → compulsief gebruik → ontwenningsverschijnselen als er niet wordt gebruikt → compulsief gebruik

50

De voldoening die je krijgt van het nemen van drugs neemt af met de tijd en dus moet de dosis worden verhoogd om ditzelfde gevoel te evenaren (verwant aan tolerantie). Hoge impulsiviteit is een voorspeller voor het meer en sneller aanleren van gewoontes. Wanneer er eenmaal sprake is van een gewoonte (compulsie), heb je de controle verloren over het gebruik. Het mesolimbische dopamine pad: beloning - Alle drugs waaraan je verslaafd kunt raken, zorgen voor een toename van dopamine in het ventrale striatum (= nucleus accumbens; denk nog even aan hoofdstuk 4, over de rol van overactiviteit in dit pad in psychotische stoornissen en positieve symptomen). Zie figuur 14.6, blz. 544. De nucleus accumbens wordt ook wel het “centrum van hedonistisch genot” genoemd. Er zijn tal van manieren om dit centrum te stimuleren (sporten, een goed cijfer halen, orgasmes; allemaal ‘natural highs’). Deze stimulatie wordt geregeld door tal van neurotransmitters die de effecten van drugs nabootsen, maar die de hersenen zelf aanmaken; zoals endorfine (morfine/heroïne), anandamide (marihuana), acetylcholine (nicotine) en dopamine (cocaïne/amfetamine). Zie figuur 14.7, blz. 545. > Drugs werken dus ook op dit mesolimbische pad en stimuleren dopamineafgifte, maar een stuk explosiever en extremer. > Het blijkt dat ook verkeerd gedrag dopamineafgifte kan stimuleren en dus belonend kan worden, zoals gokken, internetgebruik, teveel shoppen en overeten. > Drugs zorgen voor die verplaatsing van ventraal naar dorsaal striatum. Dat doen natuurlijke neurotransmitters niet! Hierdoor kan drugsgebruik snel omslaan in verslaving. Middelenverslaving Niet iedereen die drugs gebruikt, raakt verslaafd. Dit komt doordat sommige drugs verslavender zijn dan anderen: zie tabel 14.3, blz. 546. Het kan ook liggen aan de aanleg om impulsief te zijn, of aan het hebben van een genetisch defect in je beloningssysteem. Stimulanten Hoe snel een drug de hersenen binnendringt bepaalt hoe high iemand zich voelt: zie figuur 14.8, blz. 546 > Inhaleren, snuiven en injecteren zorgen voor een directe toegang tot de hersenen en geven een veel snellere high > Orale toediening is een stuk langzamer en wordt afgeremd door je metabolisme/lever. Cocaïne werkt bijvoorbeeld niet eens als je dit slikt (en dus wordt het gesnoven). Snelste manier = inhaleren/roken (kan alleen bij drugs die daar geschikt voor zijn) → wordt niet afgebroken/afgeremd door je lever/metabolisme. Hoe sneller het de hersenen binnenkomt, hoe meer belonend de drug werkt → dit komt doordat dit fasische dopamineafgifte triggert die met name belonend werkt (‘fasisch’ betekent snelle afgifte). Als je sommige van deze stimulanten oraal neemt en in een lage dosering (en zeker als je gebruik maakt van gecontroleerde afgifte, wat de opname vertraagd en de drugs dus langer in je lichaam laten zitten), kunnen deze niet perse belonend werken, maar bijvoorbeeld werken tegen ADHD. > Zo’n lage, langzame dosering richt zich op de prefrontale cortex en verhoogt tonische dopamine afgifte (‘tonisch’ betekent langzame afgifte) die met name motiverend werkt, de

51

aandacht verbeterd en die de impulsen en hyperactiviteit verminderd, terwijl de fasische dopamine afgifte ervoor zorgt dat leer- en doelgericht gedrag normaal functioneert. De therapeutische werking van stimulanten richt zich op de prefrontale cortex, door norepinefrine en dopamine neurotransmissie te verhogen. De belonende en verslavende werking van stimulanten richt zich op het beloningssysteem, met name het mesolimbische systeem (de dopamineneuronen in de nucleus accumbens). Niet de werkelijke beloning, maar de verwachting van beloning zorgt ervoor dat je drugs (of andere middelen, zoals voedsel) opzoekt en dus impulsief-compulsief gedrag vertoont. - Dopamineneuronen reageren niet langer meer op de drugs zelf, maar op de geconditioneerde stimulus (het zien van de drugs, het zien van de ruimte waarin je het gebruikt, etc.). - Hoe vaker je drugs neemt, hoe minder je verwachting van de effecten worden bevredigd (dopaminestimulatie werkt steeds minder belonend en je moet steeds meer nemen). - Hoge doses van stimulanten kunnen rusteloosheid, irritatie en paniek veroorzaken. Herhaald een hoge dosis nemen kan leiden tot paranoia, hallucinaties, hoge bloeddruk, onderkoeling en verminderde ademhaling. Bij een overdosis zorgt het voor hartfalen, epileptische aanvallen en beroertes. Methylfenidaat, amfetamine en cocaïne zijn dopamine heropnameremmers en norepinefrine heropnameremmers. - Cocaïne inhibeert ook de heropname van serotonine, werkt als een anesthetica, veroorzaakt euforie, verminderd vermoeidheid en maakt je mentaal scherper (tenminste, bij de eerste keren). Er zijn geen behandelingen voor stimulantverslaving, maar.. - Een cocaïnevaccin is in de maak, evenals een injectie met het enzym cocaïne-esterase (beiden zorgen ervoor dat cocaïne wordt afgebroken voordat het de hersenen kan bereiken). - Naltrexone (gebruikt bij alcohol- en opioïdeverslaving) kan ook mogelijk effectief zijn (m.n. bij mensen die verslaafd zijn aan zowel heroïne als amfetamine) - Buprenorfine (partiële agonist van opioïdereceptoren) wordt gebruikt voor pijn en opioïdeverslaving en kan wellicht ook cocaïnegebruik (bij opioïdeverslaafden) verminderen. In combinatie met naltrexone zou het kunnen werken voor cocaïneverslaafden die niet aan opioïden zijn verslaafd. Nicotine Roken is de meest comorbide stoornis bij psychiatrische patiënten (ongeveer 50% rookt). Met name mensen met ADHD, schizofrenie en bipolaire stoornis roken vaak (60-85%). - Misschien is nicotine wel de meest verslavende stof die er is (zie tabel 14.3, blz. 546): slechts 2-3% van de rokers stopt met succes! Nicotine werkt op nicotine-cholinerge receptoren in de beloningssystemen. - Er zijn twee typen nicotine-receptoren in de hersenen: α4β2 en α7 - Werking van nicotine in het ventrale tegmentale gebied (nucleus accumbens) is m.n. gelinkt aan verslaving: α4β2-nicotine postsynaps receptoren op dopamineneuronen → zorgen voor dopamineafgifte in nucleus accumbens; α7-nicotine presynaps receptoren op glutamaatneuronen → zorgen voor glutamaatafgifte en daarmee voor dopamineafgifte in de nucleus accumbens.

52

Zie figuur 14.9, blz. 548: > Nicotine maakt de α4β2-receptoren die op GABA neuronen zitten ongevoelig. Dit zorgt voor meer dopamineafgifte in de nucleus accumbens. > De werking van nicotine op α7-receptoren in de prefrontale cortex zorgt voor cognitieve en mentale verbeteringen, maar heeft niks te maken met verslaving. α4β2-receptoren - α4β2-receptoren passen zich aan chronische maar onderbroken afgifte van nicotine aan, en wel op zo’n manier dat het leidt tot verslaving. Zie figuur 14.10, blz. 550 Figuur 14.10A: Receptor in rust → nicotine bindt zich → receptorkanaal opent zich → dopamineafgifte Sigaret is op → receptor is ongevoelig gemaakt en kan tijdelijk niet reageren op nicotine (en ook niet op lichaamseigen acetylcholine) → roken werkt niet meer belonend De tijd die het kost om een sigaret op te roken, is gelijk aan de tijd die het kost om die receptoren ongevoelig te maken. Er is dus een reden waarom sigaretten die lengte hebben. Maar, wanneer de receptoren weer terugkeren naar hun rusttoestand en weer gevoelig zijn voor nicotine/acetylcholine, zorgt dit voor cravings en ontwenningsverschijnselen, omdat er geen dopamine meer wordt afgegeven. → De tijd die het kost voor de receptoren om weer in rusttoestand terug te keren, is de tijd die een roker meestal neemt tussen sigaretten door (ongeveer drie kwartier: daarom zitten er 20 stuks in een pakje). Figuur 14.10B: Doordat nicotinereceptoren worden platgelegd, gaan neuronen dit proberen te compenseren door het aantal receptoren te laten toenemen (upreguleren). Figuur 14.10C: Dit upreguleren helpt niets, want de volgende sigaret die je rookt zorgt ervoor dat álle receptoren weer worden platgelegd. Upregulatie van receptoren zorgt alleen maar voor een versterkte craving (omdat er meer receptoren terugkeren naar hun rusttoestand). Roken zorgt voor ongevoeligheid van alle nicotine α4β2-receptoren (en dus maximale dopamineafgifte), maar uiteindelijk is het doel om cravings te voorkomen. Elke sigaret levert net voldoende nicotine om een toestand van craving te voorkomen. - Cravings doen zich dus voor wanneer receptoren weer terugkeren naar hun rusttoestand en gevoelig worden voor nicotine (dit is dus het nadeel van stoppen met roken). Maar, die gevoeligheid zorgt er ook voor dat de receptoren weer in staat zijn tot meer dopamineafgifte, wat uiteindelijk ervoor zal zorgen dat die cravings/ontwenningsverschijnselen afnemen. Nicotineverslaving behandelen Nicotineverslaving is extreem moeilijk te behandelen, maar er zijn een aantal manieren om dit te proberen: 1. Nicotine zelf Maar dan via pleisters, sprays, etc. Deze werken niet belonend, maar zorgen er wel voor dat nicotine altijd de receptoren ongevoelig maakt (en je dus nooit die cravings krijgt).

53

2. Varenicline Dit is een selectieve α4β2-nicotine-acetylcholine receptor partiële agonist: zie figuur 14.11, blz. 551 en figuur 14.12, blz. 552 In figuur 14.11 zie je een volledige agonist, een partiële agonist en een antagonist voor nicotinereceptoren. Volledige agonisten: nicotine en acetylcholine → openen kanaal volledig en vaak Antagonisten → stabiliseren het kanaal in een gesloten toestand, maar maken hem niet ongevoelig Varenicline zorgt dus voor opening van het kanaal, maar minder dan een volledige agonist zou doen. Het maakt het kanaal niet ongevoelig voor nicotine. Het is met name in het eerste jaar een zeer effectief middel, daarna niet meer. 3. Bupropion Dit is een norepinefrine-dopamine heropnameremmer (NDRI; besproken in H7). Dit zorgt voor meer dopamine. Het werkt tegen de cravings die je krijgt gedurende het stoppen met roken. Zie figuur 14.13, blz. 553 > Idee is dat dit medicijn een beetje dopamine teruggeeft in de nucleus accumbens. Dit zorgt ervoor dat de cravings draaglijker worden: ze gaan er niet van weg. > Het is niet zo effectief als varenicline (50% minder stoppers met bupropion), maar even effectief als nicotinevervangers zoals pleisters e.d. Alcohol Alcoholgebruik/-verslaving is, net als roken, zeer comorbide met psychiatrische stoornissen (vaak in de vorm van zelfmedicatie). Daarnaast rookt 85% van de alcoholverslaafden. Na het innemen van alcohol… Zie figuur 14.14, blz. 554 en figuur 14.15, blz. 555 1. Wordt de GABA afgifte gestimuleerd door de blokkering van de GABAB-receptoren (presynaptisch) en stimulatie van de GABAA-receptoren (postsynaptisch). 2. Wordt de glutamaat afgifte geïnhibeerd door werking op presynaptische metabotrope glutamaatreceptoren (mGluR), op postsynaptische mGluR receptoren en postsynaptische NMDA receptoren. Alcohol werkt niet alleen op GABA en glutamaat, maar ook op opioïde synapsen in mesolimbische pad. Opioïde neuronen vormen met zowel GABA als glutamaat synapsen en dit resulteert in meer dopamineafgifte in de nucleus accumbens. > Kan door directe werking op µ-opioïde receptoren > Maar kan ook door afgifte van endogene opioïden zoals enkefaline Om deze reden lijkt het logisch om µ-opioïde receptoren te blokkeren, via antagonisten zoals naltrexone. GABA en glutamaat neuronen hebben ook presynaptische cannabinoïde receptoren. Antagonisten voor deze receptoren (zoals rimonabant; blokkeer CB1-receptoren) kunnen alcohol inname verminderen.

54

Alcoholverslaving behandelen 1. Naltrexone zie figuur 14.16, blz. 557 - Blokkeert µ-opioïde receptoren. - Die µ-opioïde receptoren dragen bij aan een gevoel van euforie en de ‘high’ van hevig drinken; blokkering hiervan haalt het prettige gevoel van hevig drinken dus weg. - Bewezen dat het alcohol-abstinentie verhoogd en hevig drinken verlaagd. - Vooral effectief in XR-formulatie (uitgelegd in H5), 1x per maand in de spieren geïnjecteerd → zorgt er dus sowieso voor dat iemand één maand zijn medicatie krijgt en dit is precies wat iemand met een middelenverslaving nodig heeft (aangezien élke dag de beslissing maken om je medicatie te nemen nogal een opgave is voor iemand met impulsiviteits- en compulsiviteitsproblemen) - Terugval is helaas een heel bekend probleem bij alcoholverslavingen, maar omdat naltrexone nu een hele maand in je systeem zit, zorgt het ervoor dat als je weer start met drinken, je het in ieder geval niet meer zo prettig en belonend vind als eerst. 2. Acamprosate zie figuur 14.17, blz. 558 - Gemaakt uit taurine (aminozuur) en inhibeert glutamaat en exciteert GABA, net als alcohol dat doet. - Is vooral geschikt voor patiënten tijdens hun afkickperiode. - Chronisch alcoholgebruik leidt tot overexcitatie van glutamaat (dit kan neuronen beschadigen) en GABA-deficiëntie. Acamprosate verminderd die hyperactiviteit van glutamaat en de deficiëntie van GABA. 3. Disulfiram - Klassiek medicijn voor alcoholisme - Onomkeerbare remmer van aldehyde dehydrogenase (enzym wat alcohol verteert) - Alcohol inname → toename van acetaldehyde (toxisch) → extreme misselijkheid, braken en lage bloeddruk → negatieve conditionering voor alcohol inname - Dit medicijn wordt alleen vaak niet genomen omdat het zulke vervelende werkingen heeft als je tóch alcohol drinkt. 4. Experimentele medicijnen - Topiramate, 5HT3-antagonisten, cannabinoïde CB1-receptor antagonisten, opioïde antagonisten. Behandeling van alcoholverslaving blijft lastig. Medicatie werkt het beste als het wordt ingevoegd in gestructureerde therapieën, zoals een 12-stappen programma (AA). Hypnotica Dit zijn de kalmerende medicijnen zoals barbituraten. Alcohol en benzodiazepinen horen eigenlijk ook bij deze klasse. - Hypnotica werken zoals uitgelegd voor de benzodiazepinen in H9: als een positieve allosterische modulator (PAM) voor GABAA-receptoren. - Maar: barbituraten zijn een stuk gevaarlijker bij een overdosis dan benzodiazepinen, zijn veel verslavender en hebben gevaarlijkere afkickverschijnselen. Ook zorgen barbituraten voor een intensere euforie en een prettiger rustgevoel dan benzodiazepinen. - Barbituraten dienen eigenlijk niet (meer) voorgeschreven te worden! Opioïden Zie figuur 14.18, blz. 560

55

Opioïden vanuit neuronen in hypothalamus → enkefaline (= vorm van een opioïde peptide) afgifte → ventrale tegmentale gebied en nucleus accumbens - Endogene opioïden (door je lichaam zelf gemaakt) hebben hun eigen receptoren en de belangrijkste zijn de µ-, δ- en κ-subtypen. - De endogene opioïden worden wel de ‘morfine van de hersenen’ genoemd en zijn allemaal peptiden, gemaakt uit de precursor proteïnen genaamd pro-opiomelanocortine (POMC), proenkefaline en prodynorfine. - Exogene opioïden (zoals pijnstillers of drugs) werken ook als agonisten op de µ-, δ- en κ-receptoren (en met name de µ-receptoren). Deze kunnen euforie veroorzaken (dit is wat opioïden zo belonend maakt), of een ‘rush’ (hele kortdurende maar intense euforische toestand). Dit kan gevolgd worden door suffigheid, humeurwisselingen, apathie en langzame bewegingen. - Overdosis leidt tot onderdrukking van ademhaling en/of coma - Chronisch gebruik leidt tot tolerantie en afhankelijkheid. Aanpassing van de receptoren gebeurt vrij snel, dit is te merken aan 1) het feit dat je eigenlijk direct al een hogere dosis nodig hebt en 2) afkickverschijnselen. Opioïdeverslaving behandelen Opioïde antagonisten kunnen de werking van agonisten omdraaien (naloxone en naltrexone bijvoorbeeld). Ze kunnen het afkicksyndroom (gekenmerkt door dysforie, cravings, irritaties en hoge bloeddruk/hartslag/zweten) teweeg brengen. Clonidine, een α2-adrenerge antagonist, kan helpen tegen de tekenen van een hoge bloeddruk/hartslag en het zweten tijdens periode van abstinentie. Die veranderingen in opioïde-receptoren kunnen weer naar een normale staat terugkeren, maar hiervoor is volledige abstinentie van belang. Dit is vaak niet haalbaar. Patiënten krijgen hierom vaak methadon: dit is ook een [verslavende] drug, maar het wordt oraal genomen en kan beter worden afgebouwd. Buprenofine is ook een partiële µ-opioïde agonist en kan ook beter worden afgebouwd. Vaak gecombineerd met naloxone; geeft in die combi geen ‘high’, maar kan ontwenning tegengaan. Naltrexone injecteren kan heel nuttig zijn, omdat dit een hele maand werkt én omdat het de werking van opioïden die mogelijk toch worden genomen tegengaat, maar hiervoor is het wel belangrijk dat je tenminste 7 dagen géén opioïden hebt gebruikt (het moet nuchter ingespoten worden). Marihuana Marihuana en zijn actieve ingrediënt THC werken op de cannabinoïde receptoren (waar ook de endogene cannabinoïde binden). Het wordt gerookt om zo dopamineafgifte in het mesolimbische pad te triggeren. Twee receptoren in het mesolimbische pad: CB1 (in de hersenen, G-proteïne gekoppeld) en CB2 (in het immuunsysteem). > CB1-receptoren spelen ook een rol bij de belonende werking van alcohol en psychoactieve middelen

56

Anandamide is een endogene cannabinoïde. Het lijkt heel erg op THC: de werking op de receptoren is vrijwel gelijk en het kan beide door eenzelfde antagonist (namelijk rimonabant) worden gestopt. Effecten van marihuana: ontspanning, meegaand gedrag, geen besef van tijd hebben, langzaam denken, problemen met het kortetermijngeheugen en een soort ‘inzichtelijkheid’. - Bij hoge doses kan het leiden tot paniek, delirium en psychose. - Bij langdurig gebruik kan het leiden tot het zogenaamde amotivational syndroom (verminderde drive en ambitie), introversie, een verkorte aandachtspanne, verslechterde communicatievaardigheden en een gevoel van depersonalisatie. Als je gevoelig bent voor schizofrenie, kan marihuanagebruik je over het randje trekken! Hallucinogenen Zie figuur 14.19, blz. 562 Hallucinogenen werken op serotoninesynapsen in het beloningssysteem en kunnen een trip veroorzaken (hallucinaties, veranderingen in sensorische ervaringen). De hallucinaties zijn vaak glashelder en niet verwarrend. > Hallucinaties kunnen psychedelisch zijn = ervaring dat je in lijn staat met de mensheid en behoort tot een groter geheel (kan religieus zijn) > Hallucinaties kunnen ook psychotomimetisch zijn = soort ervaring van psychose Hallucinogenen leiden tot visuele illusies, emotionele- en stemmingslabiliteit, zien van geluiden en horen van kleuren, angst (denken dat je gek wordt), misselijkheid, verhoogde bloeddruk en een hoge lichaamstemperatuur. Maar… altijd in een alerte en wakkere toestand! > Een ‘bad trip’ kan extreme paniek veroorzaken en een toestand van delirium (en uiteindelijk paranoia). Twee klassen van hallucinogenen: 1. Gelijkend aan serotonine = bijvoorbeeld LSD, psilocibine en DMT 2. Gelijkend aan norepinefrine en dopamine = bijvoorbeeld mescaline Hallucinogenen zijn (met name) 5HT2A agonisten. - Hallucinogenen kunnen extreme tolerantie, al na één keer gebruiken, veroorzaken. Dit komt door ongevoeligheid van de 5HT2A receptoren. - Ze kunnen ook sterke flashbacks veroorzaken (niet de geheugen-variant, maar dat je ineens symptomen van hallucinogenen ervaart terwijl je ze niet hebt genomen). → Die flashbacks kunnen veroorzaakt worden door langdurige aanpassingen in het serotoninesysteem. → Het kan ook met de amygdala te maken hebben (emotioneel-leren: een emotionele ervaring herinnert je aan een ervaring tijdens een hallucinogenentrip en dus ervaar je de symptomen weer, dit is bijvoorbeeld ook hoe flashbacks in PTSS werken). Maar eigenlijk is het nog niet duidelijk hoe dit precies werkt..

57

Clubdrugs en andere drugs PCP en ketamine: de clubdrugs - Werken beiden op de glutamaatsynapsen en zijn antagonisten voor NMDA receptoren - Eigenlijk allebei ontwikkeld als anesthetica PCP: - Veroorzaakt symptomen die lijken op schizofrenie - Hypoactiviteit van NMDA receptoren (net als in schizofrenie) - Kan analgesie, amnesie, delirium, een stimulerende én onderdrukkende werking, nystagmus (oogtrillingen) en duizelingen veroorzaken. In hogere doses kan het catatonie, hallucinaties, wanen en paranoia veroorzaken. Overdosis leidt tot coma, koorts, epileptische aanvallen en spierafbraak (rhabdomyolysis). - NIET meer gebruikt als anesthetica (door die schizofrene symptomen)! Ketamine: - WEL nog gebruikt als anesthetica (veel minder schizofrene symptomen)! - Lage dosering van ketamine kan helpen tegen de symptomen van behandelingsresistente depressie en bipolaire depressie, en het kan suïcidegedachtes verminderen. GHB - Kan behandeling voor narcolepsie/cataplexie zijn - Is de ‘date rape’ drug - Werkt als agonist op de eigen GHB-receptoren en op de GABAA-receptoren Inhalanten - Tolueen (verfverdunner) - Zorgen op een hele direct manier voor dopamineafgifte in de nucleus accumbens “Bath salts” - Synthetische stimulant die MDPV, mefedrone of mehyloon kunnen bevatten - Worden ook wel plantenvoedsel genoemd - Hebben belonende effecten, maar kunnen ook agitatie, paranoia, hallucinaties, suïcidaliteit en pijn op de borst veroorzaken. Obsessieve-compulsieve stoornis OCD kan gezien worden als een impulsieve-compulsieve stoornis, maar ook als een angststoornis (zie tabel 14.8, blz. 574). Patiënten ervaren vaak extreme drang tot stereotypische rituelen, terwijl ze goed beseffen dat het nergens op slaat. De meest voorkomende compulsies zijn schoonmaken en checken. Patiënten hebben sterke compulsieneigingen, die je merkt door sterk vermijdingsgedrag. Dit gedrag komt voort uit een wens om angst te verlichten. Maar: hoe meer dat gedrag een vorm van een compulsie wordt, hoe minder het gaat om angstverlichting en hoe meer het een geconditioneerde respons wordt. > De gedachte dat een compulsie wordt uitgevoerd om angst te verlichten is dus niet zozeer waar! Het gaat meer om een soort gedachteloze reactie op een omgevingstrigger. > Dit ‘gewoonte-leren’ kan ook weer afgeleerd worden, door blootstelling en responspreventie (vorm van CGT): dit breekt het patroon tussen omgevingstrigger en automatische compulsie.

58

> Compulsies zijn dus geen reacties op obsessies. Het is juist andersom: obsessies zijn vaak de rationalisatie van een (anders onverklaarbare) compulsie achteraf! Afwijkende informatieverwerking in de orbitofrontale cortex en cognitieve inflexibiliteit hebben hiermee te maken (kunnen responsen niet onderdrukken). Behandeling van OCD -Ten eerste met een SSRI, als dat niet werkt kunnen tricyclische antidepressiva, SNRI’s of MAO-remmers geprobeerd worden. Eigenlijk is de beste optie als een patiënt niet op een SSRI reageert, om de dosering hiervan te verhogen. - Experimentele behandeling: diepe brein stimulatie OCD-gerelateerde aandoeningen - Verzamelen - Compulsief shoppen - Trichotillomania (je haar eruit trekken) - Skin-picking disorder (aan je huid krabben) - Body dysmorphic disorder (het extreem bezigzijn met één lichaamsdeel wat leidt tot repetitief gedrag, zoals steeds in de spiegel kijken o.i.d.) - Hypochondrie - Somatisatie Samenvatting op blz. 575-576 lezen

EINDEH14J

59

EINDEOVERZICHTfb:PsychologyWisdom@beadividerSYWàBlijfopdehoogteomtrentsamenvattingenvoordekeuzevakkenuitleerjaar3