P 3, Patogeneza

PATOGENEZA BAKTERIJSKIH INFEKCIJA


• Patogenost (gr. patzhos, bol; genao, rađam, stvaram)- sposobnost organizma da izazove bolest

• Virulencija-stupanj patogenosti nekog bakterijskog soja, mjeri se količinom mikroorganizma ili njihovog toksina potrebnom da izazove bolest

Pojava bolesti=uzajamno djelovanje mikroorganizma i domaćina


• patogeni mikroorganizmi -izazivaju bolest u domaćina s normalnim obrambenim sposobnostima

• uvjetno (potencijalno) patogeni, oportunisti izazivaju bolest samo u osoba s oslabljenom obranom

• nepatogeni ne izazivaju bolest kod najvećeg broja osoba s normalnom obranom


Ulazak mikroorganizma u čovjeka

• sluznica dišnoga, crijevnog, spolno-mokraćnog sustava (najčešće)

• koža (mehanička ozljeda, ubod insekta, ugriz, opekotina)

• direktan unos u tkiva ili krvotok (dijagnostički, terapijski zahvati)


• Adherencija-specifična za bakteriju i stanicu domaćina

• Umnožavanje bakterija-infekcija

(kod nepatogenih bakterija nastaje ravnoteža-kolonizacija)

• prodiranje i širenje bakterija u organizam, oštećenje toksinima i drugim produktima i reakcija domaćina- infektivna bolest

Oštećenje strukture ili funkcije makroorganizma

• mehaničko djelovanje bakterija

• toksično djelovanje bakterija

• farmakološko zadiranje u metabolizam domaćina

• jako izraženo djelovanje domaćina na bakteriju-alergijske reakcije

ISHOD INFEKTIVNE BOLESTI

• Smrt domaćina (toksini)

• Ozdravljenje (obrana domaćina- antibiotici, antitoksini)

kliconoštvo (zadržavanje bakterije u domaćinu, bez simptoma bolesti)

• Kronična (latentna) infekcija

(stanje ravnoteže)

R. KOCH: POSTULATI (1884.)

• Izolacija uzročnika• Izolacija u čistoj kulturi in vitro, porast

u nekoliko generacija• izazivanje tipične bolesti u osjetljivih

životinja• ponovna izolacija iz tipičnih lezija

pokusne životinje+ pojava specifičnih protutijela u serumu

bolesnika

MOLEKULARNI KOCHOVI POSTULATI (1998., FALKOW)

• fenotip ili svojstvo bakterije koju ispitujemo mora biti povezano s patogenom vrstom roda ili patogenim sojem vrste;

• specifična inaktivacija gena koji je povezan s pretpostavljenom oznakom virulencije mora dovesti do gubitka virulencije;

• reverzija odnosno alelično nadomještanje mutiranog odnosno inaktiviranog gena mora dovesti do ponovne pojave virulencije

PATOGENETSKI PUT

• ADHERENCIJA• KOLONIZACIJA (INFEKCIJA):

RAVNOTEŽA ULAZAK BAKTERIJA ILI BAKTERIJSKIH PRODUKATA U TKIVO

OŠTEĆENJE FUNKCIJE /STRUKTURE

INFEKTIVNA BOLEST (INFEKCIJA)

ČINITELJI PATOGENOSTI I VIRULENCIJE BAKTERIJA

1. ADHERENCIJA

• Dobra pokretljivost-lakše prodiranje do stanica sluznice (V. cholerae, H pylori)

• Vezivanje nespecifičnim hidrofobnim vezama na komplementarne specifične receptore površine stanica domaćina

(Y. enterocolitica)

1. ADHERENCIJA

• BAKTERIJSKI ADHEZINI (pili, fimbrije, molekularne strukture-lipoteikoična kiselina g+) specifično reaguju sa

• KOMPLEMENTARNIM RECEPTORIMA na stanici domaćina (glikoproteini,

glikolipidi, površinski protein-fibronektin

Receptori za adhezine na epitelijskim stanicama stanične membrane domaćina(dijelovi glikoproteinskih ili glikolipidnih molekula, fibronektin)

Adhezini (pili, fimbrije, lipoteikoična liselina

Adhezini omogućuju bakteriji adherenciju na specifične receptore na površini stanice domaćina

ADHERENCIJA

• Pogubno djelovanje adhezina-vezanje za fagocite (fagocitoza-smrt bakterije)

• Obrana bakterija:

-prestanak proizvodnje adhezina

-maskiranje adhezina stvaranjem polisaharidne kapsule

-adsorpcija proteina domaćina (prekrivanje adhezina)

Mnoge bakterije adheriraju na površinu stanice specifičnim adhezinima. Bakterije koje imaju sposobnost adherencije, imaju prednost pred onim bakterijama koje nemaju tu sposobnost, na mjestima kao što je mokraćni mjehur, jer neće biti izbačene van urinom (uropatogena E. coli)

Citoplazma

Adhezini

Citoplazmatska membrana

Stanični zid

Stanica domaćina

Receptor na stanici domaćina

2. INVAZIVNOST

Nakon umnožavanja-invazija u tkiva

• prolaskom između epitelnih stanica (Salmonella, Haemophilus influenzae tip b)

• ulazak u epitelnu stanicu endocitozom (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Yersinia enterocolitica)

• prodor dublje u tkiva ili krvotok (Shigella)

INVAZIVNOST

• Streptococcus pneumoniae-epitel nazofarinksa (adherencija)- prolazak u

submukozu- ulazak u krvotok (bakterijemija)- prodor u likvorski prostor (meningitis)

-epitel nazofarinksa (adherencija)- ulazi u alveole (mikroapsorpcija)- fagocitoza od strane alveolarnih makrofaga- preko intersticija ulazak u plućno tkivo (lokalna infekcija)- u krvotok i limfu- septičke metastaze (meningitis, artritis, endokarditis)

3. TOKSIČNOST

• Lokalno djelovanje tiksina

(Clostridium tetani, Vibrio cholerae)

• Udaljeno djelovanje toksina

(Corynebacterium diphtheriae)

BAKTERIJSKI TOKSINI

• Topljive tvari

• Mijenjaju metabolizam stanica domaćina (štetne ili fatalne posljedice)

• Neke bakterije proizvode jedan toksin (tetanus, botulizam, kolera, difterija)

• Neke bakterije proizvode više toksina (stafilokoki, streptokoki, pertusis)

BAKTERIJSKI TOKSINI

• EGZOTOKSINI

• ENDOTOKSINI

EGZOTOKSINI

• Proteini koji nastaju u metabolizmu bakterija, otpuštaju se za života bakterija, toksički djeluju na ciljne stanice i pokusne životinje

• Građa: podjedinica A (active)- biloško djelovanje, toksičnost

podjedinica B (binding)- veže se na specifične receptore (glikoproteini, glikolipidi)

• Genetska kontrola• Detoksikacija- formalinom, kiselinom, pri čemu

se ne mijenja antigena struktura (toksoid, za imunizaciju)

Toksin V. cholerae

Gangliozidni receptorna enterocitima

DIAREA

Gubitak Na+, H2O,K+, HCO3

-

Pojačanje aktivnosti adenil-ciklaze Porast cAMP

Vibrio cholerae producira toksin koji se veže na specifične receptore na površini enterocita svojom B-komponentom.

Internalizacija A-komponente pojačava aktivnost adenil ciklaze (cAMP: ciklički adenozin monofosfat)

ENDOTOKSIN

• Sastavni dio vanjskog sloja stanične stijenke Gram-negativnih bakterija

• Strukturni lipopolisaharid (LPS)

• Građa: glikofosfolipid (lipid A)

jezgra (šećer, etanolamin, fosfat)

O-antigen (dugački postranični

lanac-oligomerne podjedinice)

Gram-negative cell wall

Intaktna vanjska membrana Gram-negativne bakterije

Oštećenje bakterijske staniceusljed smrti ili djelovanjaantibiotika ili komplementa

Oslobađanje lipopolisaharida(endotoksin)

γ-IFN, IL-2

Endotoksin +endotoksin-vežućiproteinski kompleks (jetra)

Makrofag Stimulirani makrofag

Kaskadacitokina

Septičkišok

Oštećenje vanjske membrane Gram-negativnih bakterija rezultira u oslobađanju lipopolisaharida (endotoksin)

Endotoksin/endotoksin-vežući protein kompleks (E) veže se na makrofage i dovodi do nekontroliranog odgovora citokina uz nastanak endotoksičkog ili septičkog šoka

4. BAKTERIJSKI ENZIMI

• Oni koji oštećuju ili razaraju tkivo i omogućuju širenje bakterije dalje u tkivo- lecitinaze, koagulaze, kolagenaze, hijaluronidaze, fibrinolizin, hemolizini, leukocidini

(klostridije, stafilokoki, streptokoki)

Staphylococcus aureus u vezivnom tkivu proizvodi hijaluronidazu, koja omogućuje mikroorganizmu prodiranje kroz tkivo

Hijaluronidaza

Bakterijski citolizini kao što je β-hemolizin streptokoka može degradirati staničnu membranu domaćina djelovanjem enzima

Bakterijskicitolizin

Dvostruki lipidni sloj citoplazmatskemembrane domaćina ili intracelularnifagosom

Dezintegracija dvostrukog lipidnogsloja i time njegove funkcije

Listeria monocytogenes producira citolizin koji pomaže mikroorganizmu da izbjegne fagocitozu, tako što se oslobodi iz fagosoma u citoplazmu

Listeria monocytogenes fagocitirana u makrofagu

Listeria monocytogenes produciracitolizin koji razara membranu fagosoma

Listeria monocytogenes se oslobađa u citoplazmu izbjegavajućidestruktivnu aktivnost fagolizosoma

4. BAKTERIJSKI ENZIMI

• IgA 1 proteaze- razgrađuju IgA sekretorno protutijelo (obrana domaćina)- nesmetana adherencija na epitel (N. meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae, Provetella spp.)

BAKTERIJSKI MEHANIZMI U OBRANI DOMAĆINA

• Sprečavanje fagocitoze1. Topive tvari koje inhibiraju pozitivnu

kemotaksiju fagocita (B. pertusis)2. Tvari koje sprečavaju fagocitozu: -kapsula (polisaharid) S. pneumoniae (80

kapsularnih tipova), N. meningitidis, H. influenzae)

-površinski proteini -protein M kod S. pyogenes (60 M-tipova), antiopsonizirajuće, antifagoctno

Nekapsulirani pneumokoki lako budu fagocitirani makrofagima.

Kapsulirani mikroorganizmi su otporni na fagocitozu i dalje se umnožavaju, te tako nadvladaju lokalnu obranu domaćina

Nekapsulirani Streptococcus pneumoniaeLako bude fagocitiran makrofagima

Kapsulirani Streptococcus pneumoniae

makrofagi otežano se fagocitiraju, preživljavai dalje se umnožava

Mikroorganizmi kao koagulaza-negativni stafilokoki mogu kolonizirati strana tijela kao što su venski kateteri.

Na ovom mjestu mogu perzistirati okruženi ekstracelularnim glikokaliksom kao biofilmom

Dugotrajni kateter centralne venekoloniziraju koagulaza-negativnistafilokoki koji produciraju biofilm

Bez teškoća ulaze u krv iuzrokuju bakterijemiju


3. Adsorpcija normalnih komponenti domaćina na svoju površinu- domaćin prepoznaje bakteriju kao ‘’vlastito’’

(protein A S. aureus veže fragment Fc IgG-a i ‘’maskira’’ svoju površinu; K1-antigen E. coli i kapsularni polisaharid N. meningitidis grupe B, slični humanim trisialogangliozidima)- bakterijska mimikrija

Protein A

Staphylococcus aureus može se vezati na Fc dio IgG antitijela

‘’Maskira’’ svoju površinu i organizam ga prepoznaje kao ‘’svoje’’

Stanični zid

Citoplazmatska membrana

Protein A veže Fc dio IgG antitijela

IgG vezan u ovome obliku pojačava antifagocitno i antikomplementarnostanje bakterije


• 4. Neke bakterije kada dospiju u fagocit luče tvari koje sprječavaju spajanje fagosoma i lizosoma i ostaju živjeti (M. tuberculosis, brucele, legionele)

• 5. Srodnost bakterijskih antigena s antigenima domaćina (izazivanje imunog odgovora- reakcija domaćina bez prisustva bakterije-poststreptokokna bolest)

• 6. Brza izmjena površinske antigene strukture- sprečavanje razvoja specifične obrane domaćina (N. meningitidis, B. recurrentis)

Antitijela na M protein streptokoka grupe A unakrsno reagira sa antigenim determinantama domaćina. Vežući se na endotelium srčane valvule antitijela dovode do inflamatornog odgovora. Nakon ozdravljenja ostaju fibroze i abnormalnosti valvule

Pacijent sa faringitisom uzrokovanim sa streptokokom grupe A

Odgovor antitijelima protiv specifičnih antigenih determinanti (M protein) bakterije

Antitijela unakrsno reagiraju sa nekim antigenim determinantama tkiva srca (srodnost bakterijskih antigena sa antigenima domaćina. Vezanje antitijela dovodi do odlaganja komplementa i upalnog odgovora

Nakon ozdravljenja upalni odgovor rezultira u stanjenju zida i deformitetima valvule

SPOSOBNOST KOMPETICIJE ZA HRANJIVE TVARI

Da bi se prilagodila i kolonozirala u novoj sredini bakterija mora imati mehanizme prilagodbe:

• Bakteriocini- bakterijski antibiotici-ubijaju druge bakterije i osobađaju prostor i hranu za svoje preživljavanje

• Siderofore, membranski receptori (za Fe3+) produkcija hemolizina- za uzmanje željeza (enterobaktin u Enterobacrteriaceae, ferikrom u nekih gljiva), samo ako je koncentracija željeza u okolini bakterije niska

Mnoge bakterije kao Streptococcus β-haemoliticus izlučuju hemolizine i citolizine koji oštećuju stanične membrane mnogih stanica, uključujući fagocite

Kapsula nekih mikroorganizama, kao Neisseria meningitidis,Haemophilus influenzae i Streptococcus pneumoniaeprevenira fagocitozu makrofagima. Pročišćrni kapsularni materijalmože se koristiti kao osnov za izradu vakcina za ove mikroorganizme

ENDOTOKSINI mikroorganizama kaoVibrio choleraei Corynebacterium diphteriaeizlučuju se izvan bakterije gdje uzrokuju bolest vezanjem za specifične stanice domaćina

Lipopolisaharid vanjske membrane gram-negativnih mikroorganizamaje ENDOTOKSIN. On može spriječiti interakciju makrofag-T stanica i dovesti do septičkog šoka

Protein A Staphylococcus aureus seVeže na Fc dio IgG antitijelai djeluje antikomplementarnoi antifagocitno

Važne patogene osobine bakterija

IMUNI ODGOVOR NA BAKTERIJSKE INFEKCIJE

• IMUNOST-SKUP SVIH SVOJSTAVA DOMAĆINA KOJI OMOGUĆAVA OTPORNOST NA SPECIFIČNI STRANI ČINITELJ

• Dva funkcionalna odjeljka tog sustava - prirođena (eng. innate ili native) i stečena (adaptivna) imunost, čine cjelinu i djeluju međuovisno

PRIROĐENA IMUNOST

Djeluje i bez prethodnog susreta s antigenom, nespecifične je naravi i uključuje različite prepreke naseljavanju i širenju mikroorganizama

• koža i sluznice i njihovi sekreti s antimikrobnim djelovanjem,

• prirođenoubilačke (NK = natural killer) stanice I fagociti, • upalni proces, citokini (interferon), proteini

(lizozim, komplement) i drugi činitelji

ADAPTIVNA ILI STEČENA (AKVIRIRANA) IMUNOST

• Uključuje se ako se prodor mikroorganizama ne spriječi

• Specifičan je i obično dugotrajan

• Posredovan je protutijelima i/ili stanicama

• U odnosu na mjesto stvaranja imunološkog odgovora i njegovo djelovanje, stečena se imunost dijeli na pasivnu i aktivnu

PASIVNA IMUNOST

• Prenosi se specifičnim protutijelima, koja su prethodno proizvedena u drugom domaćinu (npr. pokusnoj životinji)- pasivna imunizacija

(pr. protutijela protiv bakterijskih toksina- difterija, tetanus, botulizam, i neke viruse- bjesnoća, hepatitis A i B)

PASIVNA IMUNIZACIJA

• Prednost- neposredna dostupnost velike količine specifičnih protutijela

• Nedostatak- kratak vijek injiciranih protutijela, te moguća reakcija preosjetljivosti

AKTIVNA IMUNOST

• Razvija se nakon dodira organizma s tuđim molekulama i razvojem imunološkog odgovora (kliničkom ili subkliničkom infekcijom, imunizacijom ili transplantacijom tuđih stanica

• Prednost- dugotrajnija otpornost, razvoj stanične imunosti

• Nedostaci- spori razvoj otpornosti te potreba višekratnog dodira s antigenom

OSOBINE DOMAĆINA KOJE ODREĐUJU OTPORNOST

Mehanizmi nespecifične otpornosti • Fiziološki- koža, sluznica (znoj-kiseli pH; masne kiseline

lojnica-mliječna i kapronska kiselina-antibakterijski, zasićene masne kiseline oglavka-fungistatski; lizozim-muramidaza otapa staničnu stijenku-koža, suze, respiratorni i cervikalni sekret)

• Nespecifična (prirođena) imunost- fagocitoza, RES, biokemijski činitelji tkiva (protamin, histoni, spermin, spermidin, serumski beta-lizin, transferin, ά-1 glikoprotein, interferon),upalni odgovor, vrućica

• Mehanizmi specifične otpornosti- Humoralna i stanična imunost

Lizozim (enzim iz salive) razgrađuje peptidoglikan-sastavni dio bakterijskog staničnog zida

Cilijarni epitel respiratornog trakta odstranjuje mukus u kojemu se nalaze ‘uhvaćene’ bakterije, u smjeru suprotnom od ulaza u pluća-on bude prugutan i uništen želučanom kiselinom

Makrofagi slezene, jetre i pluća (RES)mogu odstraniti manji broj bakterija Nizak pH u želucu može ubiti mnoge

progutane mikroorganizme

Normalna flora crijeva (30% suhe težine fecesa) koja se sastoji uglavnom od anaeroba (99.9%) predstavlja prepreku kolonizaciji,prevenira naseljavanje manjeg broja bakterija

Intaktna koža je odlična preprekakolonizaciji i infekciji (znoj, sekret lojnica,lizozim-muramidaza

Redovito pražnjenje mjehura prevenira ascediranje bakterija u mjehur kroz uretru

AKTIVNA OBRANA

• FAGOCITI- GRANULOCITI (tkivni makrofagi)- ključne stanice u započinjanju procesa imunog odgovora (polimorfonuklearni leukociti i monocit/makrofagi)

• Sposobnost kemotaksije, migracije, fagocitoze (hvatanje) mikroorganizma u fagosom, i njegovog uništavanja

Bakterija

Lizosom (sadrži radikale kisika, hidrolaze kiselina, peroksidaze, lizosome za destrukcijumikroorganizma Bakterija u fagosomu

Uništavanje mikroorganizma i izbacivanjevan stanice

AKTIVNA OBRANA

• Ukoliko veliki broj mikroorganizama napadne neko mjesto u tijelu, makrofagi nisu sami sposobni uništiti uzročnike

• Makrofagi signilaziraju za pomoć drugih stanica- T limfociti su ključne stanice u ovome stadiju

Pomoć se ogleda u angažovanju velikog broja makrofaga i neutrofila na mjesto infekcije, čime su fagocitoza i destrukcija pojačane i infekcija je prekinuta (angažirani su različiti stanični tipovi, citokini, antitijela)

‘’pomoć’’ nije potrebna

Veliki broj uzročnika-’’pomoć’’ potrebna

MakrofagiFagocitoza i uništavanje mikroorganizmaPrezentacija antigenaProdukcija IL-1, koji aktivira T-stanice

T- helper stanice (Th-1)Interakcija sa aktivnim makrofagimaAktivacija citotoksičnih T-stanicaProdukcija γ-IFN i IL-2, koji aktiviraju makrofage

T- helper 2 (Th-2))Interakcija sa aktiviranim B-stanicamaProdukcija IL-4, IL-6

B-staniceStanice-prekursori za proizvodnju antitijelaDjeluju kao stanice koje prezentiraju antigen Th-2 stanicama

Plazma-staniceIzdiferenciraju se od B-stanicaProdukcija IgM i zatim IgG i IgA antitijela

Neke od najvažnijih stanica

Imunog odgovora

(IFN:interferon;

Ig: imunoglobulin;

IL: interleukin)

IMUNOLOŠKI ODGOVOR

• Stanice koje produciraju antigen (makrofagi)- nakon prerade antigena, dijelovi antigena se pojavljuju (predočuju) na površini stanica uz pomoć HLA-II stanica (glavni sustav tkivne podudarnosti, specifičan za stanice imunog sistema; HLA-I se nalazi u svim drugim stanicama tijela)

• T-limfociti sa specifičnim receptorom za predočeni antigen se vežu i angažiraju se u obrani (proliferacija, lučenje limfokina)

HLA-II protein

Antigena determinanta

T-stanični Receptor (TSR)

CD4 molekula

CD3 kompleks

Stanica sa predočenim antigenom

Makrofag predočuje antigen ♦ uz pomoć HLA-II proteina. Ovu specifičnu strukturu prepoznajesamo određeni set T-stanica. Proteini, kao što su CD4 i CD3 su esencijalni u pojačavanju ove specifičnosti (HLA-II: glavni sustav tkivne podudarnosti)

T-stanica

HLA-II protein

T-staničnireceptor

GAMA--IFNIL-2

Th-1(helperi)

Aktivirana citotoksična stanica

Pjačana fagocitoza i destruktivnost makrofaga

Makrofagi zarobe antigen ♦ i predočuju ga HLA-II proteinima.

Receptori Th-1 stanica (helperi) specifične populacije ‘’prepoznaju’’ antigen.

Th-1 stanice izlučuju gama-IFN i IL-2, koji stimuliraju makrofage da pojačaju zarobljavanje većih količina antigena ♦ i da ga unište.

Citotoksične T-stanice koje također prepozbaju antigen ♦ uz pomoć HLA-I proteina na drugim stanicama tijela, također uništavaju inficirane stanice

IMUNOLOŠKI ODGOVOR-HUMORALNA IMUNOST

• Drugi krak imunog odgovora rezultira u produkciji antitijela, iniciraju ga B- limfociti

• Kod svakog pojedinca postoji mala populacija B-limfocita specifičnih za antigene determinante, kao što je antigen ♦ u našem primjeru

HUMORALNA IMUNOST

• B-stanice na površini imaju IgM i IgG antitijeladjeluju kao specifični receptori za određeni antigen

• Kada prepoznaju antigen, vežu ga i predočuju Th-2 stanicama uz pomoć HLA-IIproteina

• Citokini, IL-4, IL-6, aktiviraju B-stanice, one ‘’sazrijevaju’’ u plazma-stanice koje sintetiziraju antitijela specifična za antigen ♦

HUMORALNA IMUNOST

• Nakon nekoliko dana plazma stanice oslobađaju IgM, IgG i IgA antitijela

• Antitijela vežu antigen ♦, koji je u ovome obliku neutraliziran, i brže se fagocitira

• Nakon uspješnog odgovora na antigen, populacija T i B stanica postaju ‘’memory cells’’ za taj antigen-kod budućeg napada istog antigena, one će reagirati odmah

B stanica

HLA-II protein saantigenom

TSR T-stanični receptor Th-2

IL-4IL-6

Plazma stanica

Produkcija antitijela na antigen

• B-stanica sa imunoglobulinskim receptorima prepoznaje antigen ♦, predočen na površini uz pomoć HLA-II proteina

• T-stanični receptori specifične populacije Th-2 stanica prepoznaju ovaj kompleks-izlučivanje IL-4 i IL-6 aktivira B stanice na produkciju plazma stanica koje produkuju antitijela

IgG

IgA

IgM

Dani

IgA antitijela se izlučujuu tjelesnim tekućinama(saliva, gastrointestinalni trakt

IgM (pentamer)

Antigene determinante

Fc, mjesto vezanjakomplementa

Fab, mjesto vezanjaantitijelaZajednički

protein

IgA(dimer)

Sekretorni protein

Plazma stanice proizvode antitijela:

1. IgM, kao pentamer,

2. Nakon toga IgG

3. IgA

Specifična antigena determinanta ♦ Fab dio antitijela

Fc dio IgG antitijela veže određene proteine komplementa

Stimulacijaantigena

SATIakutnog odgovora

Makrofag T4 stanicaB stanica Plazma stanica

ANTITIJELA

DANISATI/DANIKronični odgovor

TNF, IL-1, IL-6...

Hipotalamus=vrućicaMozak=somnolencija

Promjene u vaskularnojPermeabilnosti=hipotenzija i šok

Mobilizacija bijelih krvnih zrnaca iz moždine kostiju=neutrofilija

Pojačavanje mehanizma ubijanja neutrofilima

Reakcija između makrofaga i T stanica injicira odgovor citokina

Stimulacija akutnog odgovora mnogih organskih sistema

Kronična stimulacija odgovora citokina također ima određen odraz na tijelo

(γ-IFN: gama interferon; IL: interleukin; TNF: tumor necrose factor)

Mobilizacija masti iz mišića=gubitak težine

Stimulacija fibroblasta= ozdravljenje i reparacija

Temperatura

Krvni tlak

Normala Akutna iinfekcija

Kroničnainfekcija

Broj bijelihKrvnih zrnaca

Diferencijalna KS(% neutrofila)

CRP=C-reaktivniprotein

SESedimentacijaeritrocita

Albumin

37 °C 40 °C 37,8 °C

120/80 mmHg 60/40 mmHg 120/80 mmHg

4-10 x 103/μL 26.4 x 103/μL 26.4 x 103/μL

70 95 70

<10 mg/L 160 mg/L 160 mg/L

<20 mm/sat 120 mm/sat 120 mm/sat

34-48 g/L 25 g/L 20 g/L

Neki od kliničkih i laboratorijskih markera upalnog odgovora, sa normalnim vrijednostima i primjerima kod akutne i kronične infekcije

Citokini (osobito IL-6) stimuliraju jetru

Oslobađanje proteina akutne faze (CRP, C-reaktivni protein, MBL, mannose binding lectin (lektin koji veže manozu)

MBL oblaže bakteriju

Pojačana fagocitoza

Citokini (kao IL-6) stimuliraju jetru na proizvodnju i osobađanje proteina akutne faze.

Lektin koji veže manozu (MBL) oblaže površinu bakterija, koje bivaju lakše fagocitirane

Stanice fagocita imaju na svojoj površini receptore za vezanje lektina manoze bakterija, C3b i Fc dio IgG antitijela, vezanih na antigen. Vezanje opsonina na ove receptore poboljšava fagocitozu (MBL: mannose binding lectin, lektin koji veže manozu)

Povećanje upotrebe opsonina

Povećanje olakšane fagocitoze

Dodavanje MBL Dodavanje C3b Dodavanje soecifičnihantitijela

HUMORALNA/STANIČNA IMUNOST

• Th1 razred potiče stvaranje staničnog odgovora i reakcije kasne preosjetljivosti

• Th2 razred odgovoran za pomoć limfocitima B i razvoj humoralnog odgovora

• Suradnja humoralnog i staničnog imuniteta= citotksična reakcija posredovana protutijelima (ADCC, engl. Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity)

ZAŠTITNA ULOGA PROTUTIJELA

1. opsonizacija i olakšana fagocitoza mikroorganizama, osobito bakterija čija

virulentnost ovisi o polisaharidnom omotaču (S. pneumoniae, Neisseria meningitidis,Haemophylus influenzae);2. sprečavanju prodora virusa u stanice;3. neutralizaciji bakterijskih toksina (difterija,

tetanus, botulizam);4. citoliza potpomognuta komplementom;

KOMPLEMENT

• 20 SERUMSKIH PROTEINA (jetra, monociti, makrofagi) KOJI SUDJELUJU U KONTROLI UPALNOG PROCESA

• NAZIV: SPOSOBNOST POJAČANJA UČINKA OSTALIH DIJELOVA IMUNOLOŠKOG SUSTAVA (OSOBITO PROTUTIJELA)

KOMPLEMENT

• PROENZIMI → AKTIVNI ENZIMI

• AKTIVACIJA:

KLASIČNI PUT

ALTERNATIVNI PUT

Reakcijom antigen-antitijelo veže se:Clq+Clr+Cls. Clr i Cls se aktiviraju uenzime

Rascijepljene molekule komponenti 4, 2, 3 i 5 se vežu u kompleks

5b i 6 komponente se vežu na membranu, i sa 7, 8 i 9 komponentama formiraju kanaliće kojima izlazi voda i dolazi do smrti stanice

Kada se antitijela vežu na proteine stanične membrane, aktivira se klasični put komplementa. Rezultat je nastanak kanalića kojima se stanični sadržaj izlijeva van stanice, što dovodi do smrti stanice

Specifični polisaharidStaničnog zida

Komponente staničnog zida mogu stimulirati aktivaciju alternativnog puta komplementa

C3 se dijeli na C3a i C3b.

C3b razdvaja C5.

Vezani C3b djeluje kao opsonin i pojačava fagocitozu

C5a komponenta komplementa djeluje jako kemotatrakcijski i privlači neutrofile i makrofage na mjesto infekcije

BAKTERIJSKI ANTIGENI I VAKCINE

Antigeni su tvari koje potiču organizam na imuni odgovor

Osnovne osobine:• Strane su organizmu• Velike molekularne težine (poticanje imunog

odgovora); izizetak Hapteni-male MT, vezani uz proteinski nosač

• Reaktivna mjesta- antigene determinante, epitopi (male kemijske grupe, trodimenzionalne strukture, odgovorni za poticanje i specifičnost imunog odgovora

ANTIGENI

Imuni odgovor ovisi od:

• Količine prisutnog antigena

• Mjesta ulaska antigena u organizam

ANTIGENI BAKTERIJSKE STANICE

PROTEINSKI• Antigeni bičeva (flagelarni antigeni)- inducira

stvaranje IgM antitijela, mogu biti zaštitna, sprječavajući kolonizaciju (antiflagelarni IgA protiv flagela - V. Cholerae)

• Antigeni fimbrija- IgA klasa, na sluznici sprječavaju adherenciju bakterija na stanice domaćina

• Ostali proteinski antigeni- protein M streptokoka (nije dobar imunogen), protein A stafilokoka


Polisaharidni antigeni na površini bakterijske stanice

• Kapsularni polisaharidi- protutijela uvijek zaštitna• Lipopolisaharidi Gram-negativnih bakterija-

zaštitna antitijela IgM, protiv LPS,kao endotoksina• Teikoična i lipoteikoična kiselina- stvaranje IgG i

IgM antitijela, zaštitna uloga nije poznata• Glikolipidi u citoplazmatskoj opni mikoplazmi su

snažan antigen- specifična antitijela su zaštitna

liziraju stanicu -


• Egzotoksini (proteini) - antitoksična antitijela

• Egzoenzimi (proteini)- zaštitna protutijela

BAKTERIJSKE VAKCINE

• Prirodna imunizacija- činitelji bakterijske patogenosti dovode do stvaranja imunog odgovora uz razvoj zaštitnih protutijela i staničnog odgovora, ako čovjek dođe u dodir s njima kod klinički izražene bolesti ili subkliničke infekcije

BAKTERIJSKE VAKCINE• Umjetna, pasivna imunizacija- ako čovjeku

izloženom nekoj infekciji dajemo već stvorena specifična antitijela (kratkotrajan imunitet- duljina života imunoglobulina oko 14 dana)

• Umjetna aktivna imunizacija- davanje bakterijskog antigena (preko sluznice, potkožno, u mišić) priređenog kao vakcina (neki činitelj patogenosti bakterije se obradi tako da se uklone patogeni efekti ali očuvaju antigena svojstva)

Bolest Vakcina

DifterijaTetanusHripavac

Pneumokokna bolest

Meningokokna bolestMeningitis i druge bolesti kojeUzrokuje Hemofilus influenzae tip bTuberkuloza

AntraksKolera

difterični toksoidtetanusni toksoidčitava bakterija, ubijena toplinom ili

kemijskikapsularni polisaharid, 23 najčešća

serotipakapsularni polisaharid grupe A i C

kapsularni polisaharid tipa bživi, oslabljen; Bacillus Ca/mette-Guerin

(BCG)proteinska frakcija Bacillus anthracisčitava bakterija, ubijena fenolom

Najćešće bakterijske vakcine, koje su u upotrebi danas u svijetu

Documents

P 3, Patogeneza