WSZPIZU

Wydzia w Gdyni

Nowotwory, patogeneza,

genetykadr n. med. Bogusaw Nedoszytko

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

2

Podstawy biologii i genetyki

Program wykadw:

1. Cechy organizmw ywych, podstawowe prawa i terminy biologiczne

2. Budowa molekularna organizmw ywych. Pierwiastki ycia, budowa biaek, lipidw, wglowodanw i kwasw nukleinowych.

3. Struktura i funkcje DNA i RNA, replikacja, transkrypcja.

4. Kod genetyczny i biosynteza biaka.

5. Genetyka mendlowska prawa Mendla, cechy jednogenowe, wielogenowe, plejotropia, penetracja i ekspresja genu, wspdziaanie genw, geny sprzone.

6. Mutacje, czynniki mutagenne i mechanizmy naprawy uszkodze DNA.

7. Genetyka czowieka prawidowy kariotyp czowieka, choroby spowodowane aberracjami chromosomowymi.

8. Genetyczna determinacja pci, zaburzenia determinacji i rnicowania pci u czowieka.

9. Genetyka czowieka dziedziczenie grup krwi, dziedziczenie cech prawidowych.

10. Genetyka czowieka choroby jednogenowe autosomalne dominujce i recesywne, choroby sprzone z chromosomem X.

11. Genetyka czowieka choroby wielogenowe, ekogenetyka, farmakogenetyka,

12. Genetyka zachowania, genetyczne podstawy onkogenezy.

13. Modyfikacje genw inynieria genetyczna, terapia genowa.

14. Ekologia podstawowe pojcia, wpyw rodowiska na organizm czowieka.

15. Parazytologia wybrane choroby czowieka wywoane przez pasoyty.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

3

Nowotwory, patogeneza, genetyka

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

4

Rak to utrata zdolnoci do regulacji organizmu podziaw

komrkowych

Komrki rosn w sposbniekontrolowany tworzc guzy

Komrki guza odrywaj si atakujc inne czci ciaa tworzc przerzuty

inicjacja promocja -progresja

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

5

Podzia komrki Mitoza (M): profaza (kondensacja chromatyny) metafaza ( uoenie chromosomw na wrzecionie podziaowym)

anafaza ( segregacja chromatyd do przeciwlegych biegunw komrki)

Interfaza : synteza DNA (S)G1 faza po mitozie (przerwa pomitotyczna) G0 G2

faza spoczynkowa przerwa midzy syntez DNA(dojrzewanie i rnicowanie a kolejn mitoz

komrki) (przerwa przedmiototyczna)

Regulacja cyklu komrkowego: Kinazy zalenie od cyklin Cykliny

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

6

A. Czynnik mutagenny: promieniowanie jonizujce,

nitrozaminy, zwizki alkilujce

zwikszenie czstoci podziaw komrkwychsprzyja drugiej mutacji

promotory maj dziaanie dranice i pobudzaj regeneracj tkanki

A. pierwsza mutacja B. druga mutacja C. nastpne mutacje

B. Wystpienie dwch mutacji w somatycznej linii komrek powoduje tak due przyspieszenie ich tempa podziaw, e liczba komrek szybko przekracza milion -powstaje KLON ZMUTOWANYCH KOMREK.

C. Prawdopodobiestwo wystpienia kolejnych mutacji powodujcych dalsze zoliwienie klonuznacznie si zwiksza.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

7

Nowotwr - definicja

Nieprawidowa tkanka rosnca niezalenie od mechanizmw kontroli komrkowych

Sygnay do przeycia i rozmnaania

Transformacja nowotworowa:

I zmieniona wraliwo na czynniki wzrostowe - zdolno do nieograniczonej liczby podziaw (niemiertelno)

oporno na apoptoz - utrata zdolnoci do zahamowania wzrostu komrek II powstanie unaczynienia (angiogeneza) III ucieczka spod nadzoru immunologicznego

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

8

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

9

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

10

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

11

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

12

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

13

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

14

Nowotwr - ryzyko wystpienia

Ryzyko wystpienia nowotworu w ciagu ycia:

Mczyni ~1 in 2 (~ 50%) Kobiety ~ 1 in 3 (~ 33%)

3/4 wszystkich nowotworw jest diagnozowanych po 55 r..

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

15

Jeeli masz nowotwr...

5-letni czas przeycia ~ 60%

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

17

Rak jest chorobagenetyczn komrek

somatycznych Mutacje specyficznych genw

przeksztacaj komrki prawidowe w nowotworowe (transformacja nowotworowa)

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

18

Mutacje somatyczne Zachodz czsto

~ 1 mutacja /podzia komrki 3 bdy polimerazy / replikacja

W wikszoci przypadkw bez konsekwencji: Nie s dziedziczone przez nastpne pokolenie Mutacja jednej komrki np. w genie czynnika VIII bez

konsekwencji dla organizmu

Jeeli jednak mutacje zachodz w genach powodujcych powstawanie nowotworu moe prowadzi to do choroby nowotworowej

Organizm czowieka posiada mechanizmy obronne przed powstawaniem nowotworw

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

19

Znanych jest ~150 genw, zwizanych z nowotworzeniem

S to geny kodujce biaka regulujce: cykl komrkowy

Onkogeny Geny supresorowe

proliferacj i rnicowanie si komrek mechanizmy naprawy DNA apoptoz

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

20

Mutacje genw kontrolujcych podziay komrkowe prowadz do

powstania nowotworw

Onkogeny Peda gazu dla proliferacji komrek Mutacja --> peda gazu na stale wcinity

Geny supresji nowotworw (geny supresorowe, antyonkogeny) Blokuj podziay komrek (hamulec) Mutacja --> Brak hamulca dla podziaw

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

21

Protoonkogeny - geny komrkowe kodujce biaka, ktre funkcjonuj jako:

- czynniki wzrostu, cytokiny- powierzchniowe receptory dla czynnikw wzrostu- wewntrzkomrkowa kaskada sygnalizacyjna czyli czynniki cytoplazmatyczne transmitujce sygnay biochemiczne do jdra komrkowego- czynniki regulujce transkrypcj i replikacj DNA- regulatory cyklu komrkowego-regulatory procesu starzenia si i apoptozy komrki

OnkogenProtoonkogen

mutacja

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

22

Geny zaangaowane w powstanie nowotworu

1. ONKOGENY (prawidowe geny mogce doprowadzi do transformacji nowotworowej)

peni funkcj we wzrocie i rnicowaniu komrek

Ujawnienie potencjau onkogennego poprzez: mutacje punktowe Zwielokrotnienie materiau genetycznego (amplifikacje

np. MYC, ERB-B) Nadmierna ekspresja czynnikw translokacyjnych Utrata materiau genetycznego np.: jednego z alleli i utrata

heterozygotycznoci (LOH) Zmiany strukturalne onkogenu

Myc w neuroblastoma

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

23

Dla powstania komrki nowotworowej potrzeba kilku mutacji, dlatego czsto nowotworw wzrasta z

wiekiem

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

24

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

25

Powstawanie nowotworw:

Mutacje spontaniczneMutacje indukowane intensywne opalanie--> UV -> melanoma

Palenie papierosw-> benzopyrene --> rak puc

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

26

Mutacje powodujce raka Aberracje chromosomowe (strukturalne, liczbowe)

Mutacje genowe Substytucje zasad Mae delecje/duplikacje/insercje

-

>100 kopiiregionu o d. 50-300 kb

Amplifikacja(zwielokrotnienie genu)

Normal chrm 1

Chrm1 wneuroblastoma

AmplifikacjaGenu N-myc

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

27

Aberracje chromosomowe w raku

Komrki raka s zawyczaj aneuploidalne z licznymi aberracjami chromosomowymi

Cz z tych aberracji ma znaczenie w powstawaniu raka, dajc komrkom przewag, cz jest neutralna

Komrki nowotworu stanowia genetycznie niestabiln populacj, w ktrej dochodzi do powstawania nowych aberracji.

Chromosom Philadelphia t(9;22)(q34;q11) pierwsza aberracja zwiana ze specyficznym

typem nowotworu: przewlek biaaczk szpikow chronic myelogenous leukemia (CML) --> deregulacja genu ABL.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

28

Niektre aberracje chromosomowe s przyczyn

powstania nowotworu t(X;18) maziwczak zoliwy t(12;22) misak jasnokomrkowy +12 rak jajnika (thecoma)

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

29

Stadia raka Guz agodny (znami)

Zlokalizowany Guz zoliwy:

Invazyjny Guz nacieka otaczajce tkanki

przerzuty Komrki raka kolonizuj odlege od guza pierwotnego miejsca ciaa

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

30

Przerzut raka puc do wtroby

Karcinogeneza=tumorigenesisPowstanie komrki zdolnej dotworzenia guza (transformacja

nowotworowa)

progresja rakaProgresywna ewolucja raka od postaci agodnej do bardziej

zoliwej

31

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

32

Komrki raka s klonalne Pochodz od jednej komrki macierzystej

Mog mie identyczne aberracje Nie maj takiego samego genotypu s niestabilne genetycznie

Zmienno -> Selekcja = odporno na leczenie wznowy nowotworu

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

33

Progresja nowotworu Ewolucja komrek nowotworu Przeywaj komrki guza ktre maj najlepsze cechy potrzebne dla: Wzrostu guza Angiogenezy (tworzenia nowych naczy) Inwazji (naciekania tkanek) Tworzenie przerzutw Odpornoci na terapi (leki) Kady etap -> nowacja

Zasadniczym jest wczesne wykrycie

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

34

Terapia nowotworu Zabieg chirurgiczny Radioterapia ( nawietlanie prom. Rtg,

alfa, beta) Chemioterapia

Moe nie zniszczy wszystkich komrek Wikszo metod dziaa na komrki dzielce

si poprzez powodowanie bdw w DNA, zahamowanie podziaw komrkowych (cytostatyki)

--> efekty uboczne (wypadania wosw, anemia)

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

35

W czasie karcinogenezy moe doj do genetycznego zaburzenia systemw kontrolnych w komrce

odpowiedzialnych za

Napraw DNA/integralno genomu Regulacj cyklu komrkowego Regulacj podziaw i wzrostu komrek Samobjstwo komrek (apoptoza)

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

36

Geny zaangaowane w powstanie nowotworu

1. ONKOGENY (prawidowe geny mogce doprowadzi do transformacji nowotworowej)

peni funkcj we wzrocie i rnicowaniu komrek

Ujawnienie potencjau onkogennego poprzez:

mutacje punktowe

Zwielokrotnienie materiau genetycznego (amplifikacje np. MYC, ERB-B)

Nadmierna ekspresja czynnikw translokacyjnych Utrata materiau genetycznego np.: jednego z alleli i utrata

heterozygotycznoci (LOH)

Zmiany strukturalne onkogenu

Myc w neuroblastoma

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

38

Geny zaangaowane w powstanie nowotworu

2. GENY SUPRESOROWE (antyonkogeny) resesywne geny supresorowe promuj transformacj nowotworow,

gdy aba allele zostan unieczynnione.

Np. 1/ dziedziczna posta retinoblastoma: dwie nastpujce po sobie mutacje unieczynnione oba allele genuI mutacja w komrkach rozrodczych

II mutacja somatyczna

Produkt genu RB-1 odgrywa wan rol regulatora cyklu komrkowego

2/ guz Wilmsa geny supresorowe

* WT-1 (rami krtkie chromosomu 11) jest czynnikiem transkrypcyjnym

* WT-2

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

39

APOPTOZA programowana fizjologiczna mier komrki

Sygnay stresu Sygnay przeycia Sygnay mierci

- uszkodzenie DNA - cytokiny

- wadliwa proliferacja - kontakt z

- niedotlenienie cytotoksycznymi

- aktywacja onkogenw limfocytami T

Recepcja sygnaw lub

komrkami NK

aktywacja enzymw

(proteazy cysteinowe,

kaspazy)

APOPTOZA

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

40

APOPTOZA

INDUKOWANIE bax

p53 (stranik genomu)

reguluje

cykl komrkowy

przeycie komrki

odpowied na

zniszczenie DNA

inicjacja procesw

naprawczych DNA

aktywacja genw

efektorowych cyklu

komrkowego i apoptozy

supresja proliferacji

komrek nowotworowych

HAMOWANIE bcl-2

(bcl-x, bad, bag, bak, bik)

lektyna

surwiwina (IAP)

Apoptoza erytrocyta i limfocyta

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

41

Geny nowotworowe

Onkogeny peda gazu przyspieszajcy podziay

komrek Obecne w kadej komrce w postaci

protoonkogenw Mutacja --> zniszczeni pedau gazu Mutacja dziaa dominujco (wystarczy jedna) W efekcjie powstaje produkt biakowy o

zaburzonej funkcji ktry stymuluje komrki do staych podziaw

(Proto)-oncogeny and antyonkogeny (tumorsuppressor genes)

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

42

Antyonkogeny geny hamujce nowotwr (tumor suppressor

genes) hamulce (blokuj) dla podziaw komrkowych lub stranicy integralnoci genomu

Mutacja --> wyczenie hamulca lub wystepouje nagromadzanie mutacji/rearanacji chromosomowych (niestabilno genetyczna)

Mutacje antyonkogenw s recesywne Produkt genu nie dziaa

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

43

Rak nie jest jedn chorob, lecz wieloma rnymi schorzeniami

W rnych tkankach do powstawnianowotworu dochodzi przez mutacje rnych genw Genu ABL w biaaczkach, lecz nie w raku jelita APC w raku jelita , lecz nie w biaaczkach

BRCA1 w raku sutka i jajnika , lecz nie w raku jelita

Nie ma jednaj terapii dla leczenia rznych nowotworw

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

44

Niektre geny sa zaangaowane w powstawanie wielu rnych

typw nowotworw Gen p53 Mutacje w ok. 50% nowotworw czowieka Mutacje znajduje si w ponad 50 rznych

typach nowotworw: mzgu, sutka, raku szyjki macicy, jelita, wtroby, puc,jajnika, prostaty, skry, itp.

Geny RAS genes Mutacje w ~ 20-30% of nowotworw czowieka

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

45

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

46

Progresja raka jelita grubego

Prawidowy nabonek jelita

WczesnyGruczolak(adenoma)

Inaktywacja obuKopii genu APC

Dominujca mutacja genuK-ras

Utrata obuKopii genu DCC

Gruczolakorak(Adenocarcinoma-zoliwy)

Przerzuty

Porednie st.gruczolaka

Utrata p53 Inne zmiany

Pne st.gruczolaka(lagodne)

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

48

Invasion Metastasis

Blood vessel

Lumen of Colon

Wall of Colon

Basement Membrane

polyp

CarcinomaLate adenoma

Normal colon

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

49

Czerniak czasami rozwija si na

podou znamienia

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

50

Znami (naevus pigmentosus)

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

51

Znami Czerniak

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

52

Znami Czerniak

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

53

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

54

Melanoma malignum

Czerniak skra prawidowa

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

55

Czerniak (melanoma malignum)

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

56

Predyspozycja do niektrych typw nowotworw moe by dziedziczna

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

57

Dziedziczne raki 5-10% wszystkich nowotworw Zazwyczaj dziedziczenie autosomalnie

dominujce Kada komrka osoby dotknitej ma

zmutowan jedn kopi genu Druga mutacja zachodzi w jednej

komrce somatycznej, tej z ktrekpowstaje rak

W komrkach raka zachodz kolejne mutacje somatyczne

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

58

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

59

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

60

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

61

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

62

Niektre dziedziczne nowotwory i geny

Glejak siatkwki (Retinoblastoma) - RB gene Rodzinny rak jelita grubego (Familial adenomatous

polyposis) - APC gene Dziedziczny nieHNPCC - mismatch repair genes Czerniak zoliwy (melanoma malignum - p16/INK4 Dziedziczny rak sutka i jajnika- BRCA 1 & 2 Nerwiakowkniakowato (neurofibromatosis) - NF 1 &

2 Guz nerki (Wilms Tumor) - WT1 Zesp Peutz- Jeghers - STK11=LKB1

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

63HNPCC

>100spolipwjelita(adenomas)

Niektre polipy zosliwiej

Rodzinny rak jeliat (FAP)

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

64

Zesp Peutz-Jeghersa

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

65

Zmiany barwnikowe pojawiaj si najczciej w I dekadzie ycia, mog te nie ujawni si wcale, bd by bardzo dyskretne. S to plamy soczewicowate o ksztacie owalnym, jednolicie niebiesko-brunatno wybarwione wielkoci 1-5 mm.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

66

Lokalizacja: wargi, luzwka policzkw, rzadziej luzwka dzise i podniebienia , skra doni i stp, palce rk i stp po stronie grzbietowej, okcie,okolica ppka, okolica okooodbytniczaHist-pat due melanocyty w warstwie podstawnej naskrka

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

67

Polipowato w II dekadzie ycia

Lokalizacja:

Czsto- jelito cienkie,

okrnica,odek,

odbytnica

Rzadko- jama ustna,przeyk,

pcherz moczowy,macica,

miedniczki nerkowe,oskrzela,

nos,zatoki szczkowe, sutki

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

68

Polipy maj charakter guzw typu hamartomarnej wielkoci i ksztatu.

Objawy kliniczne:

ble brzucha, zaparcia,

biegunki,kwawienia

z przewodupokarmowego,

skrt polipa, niedrono.

rednia liczba polipw kilka kilka tysicy, rednia liczba polipektomii 5-10

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

69

Szczeglne zainteresowanie zespoem PJS wynika ze stwierdzenia zwikszonego ryzyka zachorowania na nowotwory gwnie przewodu pokarmowego, ale take innych narzdw.

Czciej na nowotwory zapadaj kobiety

Najczstsze nowotwory:

rak okrnicy, odka, jelita cienkiego, trzustki.

Rzadziej: sutkw, jajnika, jder, szyjki

macicy.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

70

Wystpuj te guzy niezoliwe:

fibroadenoma, cystoadenoma

( np.jajnikw , piersi)

Guzy koloidalne tarczycy

Gruczolaki oskrzeli

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

71

Badania genetyczne:

Choroba autosomalna dominujca, o niepenej penetracji i zmiennej ekspresji. Przyczyna: mutacja prowadzca do utraty funkcji genu STK11=LKB1 (locus 19p13.3), ktrego funkcja jest nie do koca poznana.

Przypuszcza si, e ma on funkcj protoonkogenu i koduje kinaz ser/tre.

By moe produkt genu PJS funkcjonuje jako supresor rozwoju guzw std jego mutacja powoduje wiksz skonno do powstawania nowotworw.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

72

Gen STK11=LKB1 (locus 19p13.3) - koduje kinaz Ser/Thr aktywujc (deaktywujc) rne enzymy. Wysoki poziom kinazy w guzach wystpujcych w PJS (protoonkogen?Gen supresorowy?).

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

73

MSH2 (2p26), MLH1 (3p21),PSMS2(7p22), MSH6(2p16), TGF RIII (3p22)

Non-polyposesHereditarynonpolyposiscolorectal cancer

?, HLA assocInflammatorypolyposisUlcerative colitis

NF1 (17q11.2)Neurofibromatosis I

PTEN (18q21.1)Cowden Syndrome

SMAD4 (18q21.1)Juvenile polyposis

LKB1 (19p13.3)Peutz-Jegherssyndrome

APC (5q21)PolyposesFamilial adematouspolyps

Gene (locus)Syndrome

Hereditary interstitial cances syndromes

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

74

19p13STK11= LKB1

PSORS6

IBD6 Ch. Crohna

ICAM1

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

75

Zwizek PJS i uszczycy

Dotychczas opisano pojedyncze przypadki wspistnienia uszczycy i PJS. Moe by to zalene od wsplnej lokalizacji w 19 chromosomie genw odpowiedzialnych za te dwie jednostki chorobowe.

U osb z uszczyc i zespoem PJS oprcz zmian pigmentacyjnych w typowych miejscach mog si pojawia one w obrbie zmian uszczycowych w rejonach naraonych na urazy mechaniczne (poladki, okcie, kolana, brwi)

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

76

Tworzenie zmian barwnikowych moe by zwizane z procesem zapalnym, ktry blokuje transport ziaren melaniny z melanocytw do keratynocytw plamy barwnikowe.

Plamy ustpuj wraz ze stanu zapalnego

Hist-pat:

liczby melanosomw w melanocytach z dugimi wypustkami i

liczby melanosomw w keratynocytach.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

77

Przypadek wasny

Pacjentka lat 28: W okresie niemowlcym pojawiy si zmiany barwnikowe w obrbie warg i luzwki policzkw. W wieku przedszkolnym i szkolnym zmian barwnikowych przybywao-pojawiy si wok ust,na skrze powiek, w obrbie skry palcw . Po okresie dojrzewania zmiany barwnikowe stopniowo ustpuj.

Obecnie bardzo dyskretne zmiany typu plam soczewicowatych w obrbie warg, wok ust i na powiekach.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

78

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

79

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

80

W 18 r wysiew uszczycy o charakterze uszczycy zwyczajnej . Kolejne nawroty o rnym nasileniu kilkanacie razy w roku.

Leczona dotychczas miejscowo metodami konwencjonalnymi.

W 2003 roku kolejny nawrt uszczycy . Zmiany bardzo nasilone, uoglnione , nie reagujce na terapi miejscow.

Po zastosowaniu metody PUVA ( 30 zabiegw, 75J/cm2 ) cakowita remisja zmian uszczycowych.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

81

uszczyca

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

82

Od 21 r czterokrotne zabiegi chirurgiczneusunicia polipw w obrbie odka, jelita cienkiego i grubego poprzedzone objawami niedronoci mechanicznej i krwawienia z przewodu pokarmowego.

Wszystkie polipy o typie hamartoma bez cech transformacji nowotworowej.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

83

BR, 60l, matka probandki

Operacje 2x

Niedrono jelit,

Polipy odka i jelit

Matka BR, czerniak pachwiny

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

84

PedigreePedigree ofof thethe Peutz-Jeghers Syndrome familyfamily

I

II

III

IV

V

Peutz-Jeghers Syndrome

Psoriasis melanoma malignum

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

85

uszczyca jest chorob wieloczynnikow, w ktrej powstawaniu odgrywaj rol czynniki rodowiskowe, zaburzenia farmakologiczne,i immunologiczne i interakcje wielu immunologiczne i interakcje wielu nieallelicznychnieallelicznych genw. genw.

Genetic

predipositionImmunoregulatoryabnormalities

Environmentalfactors Proliferacja KC- IFN, Il- 3, 6, GMCSF

Akumulacja neutrofili w naskrku Il-8

mastocytw w skrze IL-3, 5

Synteza defensyny - TNF

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

86

W cigu ostatnich 10 lat , przeprowadzonych zostao w rnych populacjach dziesi analiz sprze, ktre wykazay obecno w genomie czowieka 19 miejsc rozmieszczonych na 15 rnych chromosomach, ktre mog zawiera geny podatnoci na uszczyc.

PJS

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

87

Wniosek

Przedstawiony przypadek rodzinnego wspistnienia zespou PJS i uszczycy jest bardzo rzadki. Analiza dziedziczenia chorb w tej rodzinie wskazuje na lokalizacje genw warunkujcych te choroby w rnych miejscach genomu.

Prawdopodobnie pacjentka odziedziczya dwa zmutowane geny - gen warunkujcy zesp PJS po matce, a gen (geny?) podatnoci na uszczyc po ojcu.

STK1 PSORS6

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

88

Palenie tytoniuOdpowiedzialne za 20% zgonw w USA

Najatwiej podlegajca prewencji przyczyna mierci czowieka

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

89

osoby niepalcej osoby palcej

Palenie tytoniu i jego skutki

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

90

Palenie papierosw i jego skutki

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

91

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

92

Rak sutka

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

93

Dziedziczne nowotwory Szacuje si, e okoo 30% wszystkich nowotworw powstaje w

wyniku wysokiej, genetycznie uwarunkowanej predyspozycji . wiadcz o tym przede wszystkim analizy zgodnoci zachorowa wrd bliniakw jednojajowych, a wic identycznych genetycznie.

Jeli jeden z nich zachoruje np. na raka prostaty czy piersi, to prawdopodobiestwo, e drugi bliniak bdzie dotknity nowotworem tego samego narzdu wynosi odpowiednio ok. 40 i 30% ). Ponadto jeli uwzgldnimy rwnie przypadki zachorowa na nowotwory, ale o innej lokalizacji, np. raka piersi u jednej osoby, a raka odka u drugiej, to zgodno wrd bliniakw jednojajowych jest jeszcze wysza.

Przyjmuje si, e nowotwory dziedziczne powstaj najczciej w wyniku predyspozycji jednogenowej lub wielogenowej.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

94

http://www.genetyka.com/

Zespoy HBC-ss, HBOC, HOC s heterogenne klinicznie i molekularnie. Do najczstszych przyczyn ich powstawania nale mutacje konstytucyjne w genach BRCA1 i BRCA2.

Ryzyko raka sutka u nosicieli mutacji BRCA1szacowane jest na 36-87%.

Rak piersi u mczyzn z mutacja BRCA1 wynosi 5%.

Ryzyko raka piersi u nosicieli mutacji BRCA2wynosi 45-84%. BRCA2 mutations are associatedwith a 6% lifetime risk of male breast cancer.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

95

Zesp BRCA1

W zespole tym stwierdza si u pacjentki

konstytucyjn mutacj genu BRCA1.

U nosicielek mutacji tego genu obserwuje si

okoo 50-80% ryzyko rozwoju raka piersi i okoo

40% ryzyko rozwoju raka jajnika .

W populacji polskiej na podstawie badania

kolejnych rakw piersi/jajnika powysze

wielkoci wynosz odpowiednio okoo 75% dla

raka sutka i 47% dla raka jajnika

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

96

Zesp BRCA2

W zespole tym stwierdza si u pacjentki konstytucyjn mutacj genu BRCA2 (55).

U nosicielki mutacji BRCA2 ryzyko raka piersi siga 31-56% a raka jajnika 11-27%

Jak wykazay badania 200 polskich rodzin z siln agregacj rakw piersi/jajnika, mutacje konstytucyjne genu BRCA2 wystpuj w tej grupie rzadko z czstoci okoo 4%.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

97

Wybrane rzadkie zespoy genetyczne ze zwikszonym ryzykiem

wystpowania raka piersi i/lub jajnika.

. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Schorzenie Obraz kliniczny Mutacje genu/ Dziedziczenie

------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Zesp Raki piersi, misaki, guzy p53,

Li-Fraumeni mzgu, biaaczka, raki nad- wysoka penetracja;

nercza AD

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Choroba Wieloogniskowe zaburzenia PTEN

Cowdena luzowoskrne, agodne AD

Choroby proliferacyjne

rnych organw, raki

tarczycy, raki piersi/jajnika

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

HNPCC Raki jelita grubego, trzonu macicy MSH 2, MLH 1;

i innych organw wczajc AD

raka piersi/jajnika

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Zesp luzowoskrna pigmentacja STK11;

Peutz-Jeghers melaninowa, polipy jelitowe, AD

raki kolorektalne i jelita cienkiego,

guzy gonadalne, rak piersi

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

98

Dziedziczny rak piersi dziedziczny rak piersi (hereditary breast cancer

site specific; HBC-ss) - u czonkw rodzin wystpuj raki piersi a nie stwierdza si rakw jajnika,

dziedziczny rak piersi-jajnika (hereditarybreast-ovarian cancer; HBOC) - wrd krewnych rozpoznawane s zarwno raki piersi jak i jajnika

dziedziczny rak jajnika (hereditary ovariancancer; HOC HOC) w rodzinach wystpuj raki jajnika natomiast nie stwierdza si rakw piersi.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

99

Kryteria rodowodowo-kliniczne rozpoznawania zespow HBC-ss, HBOC i

HOC Liczba przypadkw raka piersi lub jajnika w rodzinie:

A trzy (diagnoza definitywna) 1. Przynajmniej 3 krewnych dotknitych rakiem piersi/jajnika rozpoznanym w dowolnym wieku;

B dwa (diagnoza z duym prawdopodobiestwem) 2 raki piersi lub jajnika wrd krewnych Io (lub IIo przez mczyzn); 1 rak piersi i 1 rak jajnika rozpoznane w dowolnym wieku wrd krewnych Io (lub IIo przez

mczyzn);

C jeden (diagnoza z duym prawdopodobiestwem)

Wystpienie raka piersi poniej 40 roku ycia; Wystpienie raka piersi obustronnego; jeden z nich rozpoznany przed 50 rokiem ycia; Wystpienie raka piersi rdzeniastego lub atypowego rdzeniastego; Wystpienie raka piersi i jajnika u tej samej osoby; Wystpienie raka piersi u mczyzny; Wystpienie raka jajnika w wieku 46-50 lat, o stopniu morfologicznej zoliwoci komrek G3, i/lub w

III lub IV stopniu zaawansowania klinicznego; Wystpienie raka jajnika w wieku 51-60 lat o stopniu morfologicznej zoliwoci komrek G1/2, i/lub I

lub II stopniu zaawansowania klinicznego.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

100

1

d42

1958*/+/

21938

3

d55

1934

41960

51961

6

d38

19567

1969*/+/

31

d80

32

d48

33

d45

34 35 36

24

d80

25

d80

26 27 30

Ov47

Ov45Ov55

Ov37Ov40

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

101

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

102

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

103

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

104

1

d42

1958*/+/

21938

3

d55

1934

41960

51961

6

d38

19567

1969*/+/

31

d80

32

d48

33

d45

34 35 36

24

d80

25

d80

26 27 30

Ov47

Ov45Ov55

Ov37Ov40

Rodzina z zespoem HOC oraz stwierdzon mutacj konstytucyjn genu BRCA1 4153delA

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

105

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

106

Objawy raka sutka:

Pierwsz zapowiedzi raka sutka jest powstanie zgrubie w tkance sutka. Wiele kobiet wpada w panik po wykryciu obmacywaniem takiego guzka. Jak wyej wspomniano, na szczcie wikszo guzkw to zmiany agodne, w postaci torbieli lub nagromadzenia tkanki tuszczowej. Dalszym, do czstym objawem jest pojawienie si wydzieliny z sutka lub krwawienia. Inny objaw to wystpienie na piersi zagbienia w postaci doka.

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

107

Schemat bada kontrolnych w rodzinach z zespoami dziedzicznego raka sutka/jajnika.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Narzd Badanie Wiek rozpoczcia (lata)Czsto

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Pier samokontrola 20 co miesic

palpacyjne badanie 20-25 co 6 miesicy

lekarskie

USG 25 co 12 miesicy

(6 miesicy po mammografii)

mammografia 35 co 12 miesicy

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Narzd USG dopochwowe 30-35 co 12 miesicy

rodny CA 125 30-35co 12 miesicy

(6 miesicy po USG)

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Bogusaw Nedoszytko

bned@amg.gda.pl

108

Jak ustrzec si raka Nie palimy Zdrowe odywianie Antyoksydanty =wit C, E, F, czerwone wino, bonnik.

Pektyny Badania kontrolne unikanie promieniowania UV, rtg, Wirusy Kosmetyki Leki samoocena