P2: cours optionnel de génétique humaine Conseil …p2bichat2011.weebly.com/uploads/2/9/4/0/2940304/c1.pdf · L2 génétique clinique: conseil génétique 3 Loi de Hardy-Weinberg

Alain Verloes

P2: cours optionnel de gntique P2: cours optionnel de gntique humaine

Conseil Gntique (2e partie)

L2 gntique clinique: conseil gntique 22

Frquence dun gne ds la populationFrquence dun gne ds la population Frquence dun allle

2 allles par personne ( = gnotype) des frquences des diffrents allles = 1 Attention : f du gnotype (Aa) f de l allle (A)

Dfinition de lallle : dpend du contexte Phnotypique : normal (A) vs. pathologique (B)

Homozygote sain : AA Htrozygote : AB Homozygote malade : BB

Molculaire: squence ADN identique (A = squence normale; B, C, D = variants normaux ou pathologiques)

Homozygote AA Htrozygote (simple) AB, AC, AD Htrozygote composite : BC, BD Homozygote: AA, BB, CC, DD


Loi de Hardy-WeinbergLoi de Hardy-Weinberg Soit 2 allles A et a dans une population

allle A de frquence p Allle a de frquence q p + q = 1 Distribution

[AA] = p [Aa] = 2 pq [aa] = q

Si (q


Contraintes de la loi de HWContraintes de la loi de HW La loi sapplique si les unions sont au hasard

(panmixie)

HW est en dfaut si

Mariage assortatif Positif: choix prfrentiel dun phnotype Ngatif: rejet prfrentiel dun phnotype

Consanguinit


Application de HW: frquence des porteursApplication de HW: frquence des porteurs

Mucoviscidose : fr des malades = 1/2000

Homoz. malades [bb] q = 1/2000

Fr de lallle malade q = 2000 1/45 p = 44/45

Homozygotes normaux p = (44/45)

Htrozygotes 2pq = 2 X 1/45 X 44/45 1/23 NB: qd q


HW : maladies lies lXHW : maladies lies lX Daltonisme : 1 homme / 30

Fr de lallle malade [b] q = 1/30 p = 29/30

Femmes

Homoz. normales (29/30)

Homozygotes atteintes (1/30) = 1/900

Conductrices 2pq 2q = 1/15


Si HW semble pris en dfaut ds une population

La slection a lieu avant le moment du recensement

Morts in utro / avant recensement

Mariages assortatifs (pour le caractre tudi)

Conjoint non slectionn au hasard

Consanguinit leve

La frquence des malades > p2

Stratification

Population forme de 2 sous-populations qui ne se mlangent pas/peu entre elles

Modification de la frquence dun gneModification de la frquence dun gne Augmentation

Nouvelles mutations Slection naturelle en faveur des htrozygotes

Diminution Slection contre les malades absence de descendance

AD : rle majeur: la majorit des allles sont ports par des sujets malades

AR, XLR : rle mineur : la majorit des allles sont ports par des sujets sains persistance dallles pathognes sur de nombreuses gnrations

Variations hors slection Mlange de populations diffrentes : immigration Hasard: drive gntique ds une petite population

L2 gntique clinique: conseil gntique

88


Population avec allle inhabituellement frquent

Slection naturelle favorable aux htrozygotes

Hb S en Afrique sub-saharienne Thalassmies en Asie et rgion mditerranenne Un effet mineur (1% davantage) suffit maintenir une frquence leve

Effet fondateur (isolats)

Historique: Finlande 2 vagues de peuplement Nombreuses maladies finnoises Profil mutationnel diffrent (svt 1 seule mutation)

Emigration Qubec (Lac St Jean) : Steinert: leucinose, Toutes les iles de lAtlantique (Porto-Rico, Aores,)

Isolat + isolement socioculturel/endogamie Juifs Ashkenases: Bloom, Tay-Sachs, BRCA1 Amish Bdouins


Coefficent de parentCoefficent de parent

Quelles proportion de gnes partagent ?

1 parent et son enfant exactement

2 germains ( = frres et/ou surs) environ

AC

AB

BD

1/2 1/2

A ou B ET C ou D

1/2 (0, ou 2/2)


Parent & consanguinitParent & consanguinit Le coefficient de parent entre 2 personnes

Proportion d allles identiques entre 2 individusapparents (= ayant 1 ou plusieurs anctres

communs)

Le coefficient de consanguinit dun sujet (f)

Proportion de loci o un individu est homozygote par la descendance (cd hrit dun anctre commun du

fait de la consanguinit des parents)

f = coeff de parent


Calcul du coeff de consanguinit (f)Calcul du coeff de consanguinit (f)

1 dessiner larbre gnalogique

Les 2 personnes valuer (X et Y) Les anctres communs Les intermdiaires

Identifier les anctres communs

Identifier chaque chemin permettant de joindre X Y via 1 anctre commun et compter le nombre n de sauts

Chaque chemin contribue

pour (1/2)n au coeff. de parent pour 1/2 X (1/2)n = (1/2)n+1 au coeff de consanguinit


Coeff de parent entre 2 cousins germainsCoeff de parent entre 2 cousins germains

Chemins

A-P-GP-T-C

Contribution P1 = (1/2)4

A-P-GM-T-C

Contribution P2 = (1/2) 4

Parent

P1 + P2 = (1/2) 4 + (1/2) 4

= 1/8

f de leur enfant

(1/2)4+1 + (1/2)4+1

= 1/16

P

GP GM

T

A C


Coeff de parent entre 2 germains (frre / sur)

Chemins

A-P-S

Contribution P1 = (1/2)

A-M-S

Contribution P2 = (1/2)

Parent

P1 + P2 = (1/2) + (1/2) =

f de leur enfant

= (1/2)+1 + (1/2)+1

= 1/4

A

P M

S


Gnralisation : coeff de consanguinit dun sujet

Identifier les anctres communs reliant les parents apparent

Identifier les chanes de parent

n = nombre de maillons par chane

= Somme pour toutes les chaines

Formule

f = n+1

Si f(anctre) > 0

f = (1+fanctre) n+1


Un exemple complexeUn exemple complexe

Anctres communs de I & J

D

A B

E

F HG

I J

C


Un exemple complexeUn exemple complexe

Anctres communs de I & J

CD AB

Chemins

IFCGJ (n = 4) IFDGJ IFDAEHJ (n = 6) IFDBEHJ

f = 1/24+1 + 1/24+1 + 1/26+1 + 1/26+1

= 5/64

D

A B

E

F HG

I J

C


IncestesIncestes

Inceste frre-sur

f = ()2+1 + ()2+1

= 1/8 + 1/8

=

Inceste pre-fille

F = ()1+1

=

111

1

BB

BB

1


Risque de maladie rcessive pour 1 couple de cousins

La probabilit que le conjoint soit porteur dpend

Du risque davoir hrit du gne de lanctre commun = q X coef de parent

Du risque de lhriter dun autre anctre (ngligeable si q


Exemple dune maladie ou 2pq = 1/25Exemple dune maladie ou 2pq = 1/25

? ?

1/2 1/4

1/25 1/8

1/25 X 1 X =1/100 1/32


Exemple dune maladie ou 2pq = 1/100Exemple dune maladie ou 2pq = 1/100

? ?

1/2 1/4

1/100 1/8

1/100 X 1 X =1/400 1/32


Poids relatif de la consanguinit f/frquence des mutations ds AR

Frquence du gne q (frquence des htrozygote 2q)

Risque pr couple non apparent (q)

Risque pr couple apparent

(q X 1/16)

Risque relatif

1/50

(porteur: 1/25)

1/2500 1/800 3.12

1/100

(porteur: 1/50)

1/10000 1/1600 6.25

1/200

(porteur: 1/100)

1/40000 1/3200 12.5

1/1000

(porteur: 1/500)

1/1.000.000 1/16000 62.5

Thorme de BayesThorme de Bayes

Comment calculer un risque en tenant compte de

conditions particulires

Thorie des probabilits conditionnelles

En pratique

Etablir le risque dtre porteur ou non porteur En fonction de la normalit ou de lanormalit dun

test dont le rsultat nest pas univoque


Principe du calculPrincipe du calcul

Modification des probabilit priori dun

vnement par lobservation dun paramtre M

Tableau :

Hypothse A B

Probabilit priori pA pB

Probabilit de M sous lhypothse pMA pMB

Probabilit combine pCA = pCB =

pA X pMA pB X pMB

Probabilit conditionnelle pCA/pCA+pCB pCB/pCA+pCB


Exemple 1Exemple 1 Une femme a un fils dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)

2/3 des MD sporadiques ont une mre conductrice

Une conductrice des CK > N dans 2/3 des cas

Quelle est la probabilit quelle soit conductrice

si elle a des CK normales

Hypothses alternatives Conductrice Normale

Probabilit priori dtre htrozygote 2/3 1/3

Probabilit CK normales 1/3 1

Probabilit combine 2/3 X 1/3 1/3 X 1

= 2/9 = 3/9

Probabilit conditionnelle 2/(2+3)=2/5 3 /(2+3) = 3/5

(= rapport entre les 2 proba combines)


DCEM1 gntique clinique: conseil gntique

26

Exemple 2Exemple 2

Une femme a un fils myopathe de Duchenne

Quelle est la probabilit quelle soit conductrice

si elle a des CK normales Et 2 fils normaux

Hypothse Conductrice Normale

Probabilit priori dtre conductrice 2/3 1/3

Probabilit CK normales 1/3 1

2 fils sains (1/2) 1

Probabilit combine 2/3 X 1/3 X 1/4 1/3 X 1

= 2/36 = 12/36

Probabilit conditionnelle 2 / (2+12) 12 /(2+12)

=2/14 = 12/14

On peut combiner plusieurs conditions indpendantes dans 1 calcul


Exemple 3Exemple 3 Un homme a une affection gntique dominante

expression retarde

Son fils asymptomatique veut connatre sa

probabilit dtre atteint

A 20 ans, la pntrance est de 30% A 60 ans, elle est de 80 %

Quel est son risque ces 2 ges ?


27

Mthode de calcul simpleMthode de calcul simple

Porteur Non-porteur

Risque priori 1 / 2 1 / 2

Condition : Pas malade 20 ans

7/10 1/1

Combin(1/2) X (7/10)= 7/20

(1/2) X 1= 10/20

Risque a posteriori 7 / (7+10)

= 41 %

10 / (7+10)

= 59 %


Mthode de calcul simpleMthode de calcul simple

Porteur Non-porteur

Risque priori 1 / 2 1 / 2

Condition : Pas malade 60 ans

2/10 1/1

Combin(1/2) X (2/10)= 2/20

(1/2) X 1= 10/20

Risque a posteriori 2 / (2+10)

= 16 %

10 / (2+10)

= 84 %


Lempreinte parentaleLempreinte parentale


Inactivation physiologique dune rgion chromosomique

conditionne par le sexe du parent transmetteur expression

monoalllique

Etabli pendant la maturation du gamte Sans modification de la squence de lADN Empreinte paternelle: non expression dun gne < pre Empreinte maternelle: non expression dun gne < mre

Mcanisme pigntique REVERSIBLE

Mthylation de lADN Modification des histones

non expression dun gne normal


Empreinte gntique parentaleEmpreinte gntique parentale

Epigntique et expression gniqueEpigntique et expression gnique


Allle inactifADN mthylHistones dactylesChromatine compacte

Gne non exprim

Allle actifADN dmthylHistones actyles Chromatine ouverte

Gne exprim

Rgion Rgion mthylationvariable

Rgion mthylationvariable


Inactivation pigntiqueInactivation pigntique

Deux situations physiologiques principales

Inactivation de lX(cf cours Pr Grandchamp)

Empreinte gnomique ( < 200 gnes / 25000) Fonctions principales des gnes soumis

empreinte: Gnes de croissance foetale & placentaire Dveloppement du SNC

Consquence

Le zygote ne peut se dvelopper que sil reoit 1 gnome haploide de chaque sexe


Empreinte physiologiqueEmpreinte physiologique Lempreinte est stable

Prsente ds la fcondation (chromosomes paternels chromosomes maternels)

Persiste pdt tout le dveloppement Efface au dbut de la gamtogense suivante mise en place de la nouvelle empreinte lors de la

gamtogense, selon le sexe du parent


Pathologie de lempreintePathologie de lempreinte Phnotype dpend de la non-expression

(pathologique) de la seule copie normalement active dun gne soumis empreinte

Hrdit dite non mendlienne : le phnotype dpend du sexe du parent qui a transmis le chromosome

anormal

ne dpend pas du sexe de lenfant malade 3 mcanismes possibles

Mutation dun gne soumis empreinte Transmission des 2 chromosomes dune paire par un

parent (disomie uniparentale)

Erreur de mise en place de la mthylation pendant la gamtogense


Hrdit avec empreinteHrdit avec empreinte


Disomie uniparentaleDisomie uniparentale Situation PATHOLOGIQUE dans laquelle un

individu hrite de 2 chromosomes homologues

dun seul parent

Peut entrainer une pathologie si ce chromosome

porte des gnes soumis empreinte


Disomie uniparentale : pathognieDisomie uniparentale : pathognie

Un enfant hrite de 2 chromosomes du mme

parent

10 20% des gamtes ont un nombre de chromosome anormal

McanismeGamte nullisomique (n=22) + gamte disomique (n=24) zygote n= 2 X 23

Correction spontane dune trisomie


htrodisomie isodisomie

Disomie uniparentale: htro- vs. iso-disomieDisomie uniparentale: htro- vs. iso-disomie


Le syndrome de Prader-WilliLe syndrome de Prader-Willi

Signes cliniques

hypotonie svre mais transitoire dans la petite enfance (avant 2 ans)

petite taille hypognitalisme retard intellectuel obsit +++ apparaissant dans l enfance

(aprs 2 ans)

Troubles du comportement Hyperphagie Caractre difficile

1/10000 naissances

Le syndrome de PW au cours du tempsLe syndrome de PW au cours du temps

L2 gntique 44


Le syndrome dAngelmanLe syndrome dAngelman

Microcphalie

Grande bouche

Retard mental

Troubles de l quilibre

Absence de langage

Rires inappropris


Un exemple de pathologie de lempreinteUn exemple de pathologie de lempreinte

Rgion 15q11

Rgion de 4 Mb flanque de duplicons site de microdltion rcurrente (idem dltion 22q11)

20e de gnes avec empreinte maternelle Quelques gnes avec empreinte paternelle dont UBE3A 1 locus ( centre dempreinte IC ) qui contrle la

mthylation diffrentielle des 2 allles

Maternel

Paternel


Un exemple de pathologie de lempreinteUn exemple de pathologie de lempreinte

Prader-Willi

Perte de lexpression des gnes paternels

Phnotype < plusieurs gnes

Angelman

Perte de lexpression du gne UBE3A maternel


3 mcanismes pathognes > Prader-Willi3 mcanismes pathognes > Prader-Willi

Plus dexpression des allles paternels:1) Dltion allle paternel2) Disomie uniparentale maternelle3) Mutation IC paternel

P

MP

M

M

M


Mcanisme pathogne : AngelmanMcanisme pathogne : Angelman

Plus dexpression des allles maternels:1) Dltion allle maternel2) Disomie uniparentale paternelle3) Mutation IC maternel4) Mutation UBE3A maternel

P

M

P

M

P

M

P

P


47

Quelques exercices rcapitulatifs lire chez soi


48

Quelques exemplesQuelques exemples

MucoviscidoseHtrozygote 1/25

Sujets non apparentsAF sp?

Risque : 1/25 X 1/25 X = 1/2500


49



Sujets non apparents1r enfant atteint

?

Risque : 1 X 1 X = 1/4




Sujets non apparentsNeveu atteint

?

Risque : 1/2 X 1/25 X = 1/200 tude en biologie molculaire

1 1/2 1/25




Sujets non apparentsNeveu atteintEpouse non porteuse

RR 1/150?

Risque : 1/2 X 1/150 X = 1/1200

1 1/2 1/150


N

Risque : 1/150 X 1 X = 1/600



Sujets non apparentsNeveu atteintEpouse porteuse?

Risque : 1/2 X 1 X = 1/8

1 1/2 1

Mari non porteur




Sujets cousins germains

?Risque : 1/25 X 1/8 X = 1/800NB : * = probabilits conditionnelles

1/25 1/8*

*

* *


Exemple : III-1 : maladie AR. Risque pour III-2 dtre htrozygote(frquence des htrozygotes = 1/100 : ngligeable)

Risque pour III-2 ?

Proba dtre porteur II-2 : 1 I-2: II-3: X = III-2: 1 X X = 1/16

I

II

III

3

1

1

1

2

2

2

3


Pourquoi peut-on ngliger I-3 ?(tient compte du risque que II-3 puisse hriter dune mut. par I-3)

II-1 : p = 1

I-2 : p = - I-3: p = 1/100

II-3 : p(I-2) transmet + p(I-3) transmet p(double transmission)

= (1/2 X ) + (1/100 X ) (1/2 X 1/100 X 1/4)

= 200/800 + 4/800 1/800

= 203/800

III-2 = 1 X 203/800 X 1/16

I

II

III

3

1

1

1

2

2

2

3


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