A. Prinsip Produksi

Produksi adalah semua operasi yang termasuk ke dalam persiapan produk

farmasetika, mulai dari penerimaan material atau bahan awal, proses pengolahan,

pengemasan, pelabelan, sampai proses akhir untuk melengkapi produk jadi (WHO, 2011).

Produksi dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan dan

memenuhi ketentuan yang menjamin senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi

persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar (Badan

Pengawas Obat dan Makanan, 2012).

B. Validasi Proses

Dalam rangka menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu, tiap industri

farmasi perlu melakukan identifikasi terhadap kualifikasi dan validasi apa yang

diperlukan untuk membuktikan bahwa aspek kritikal yang dibutuhkan dalam produksi

terkontrol (WHO, 2011). Perubahan signifikan terhadap proses pembuatan termasuk

perubahan peralatan atau bahan yang memengaruhi mutu produk dan atau reprodusibilitas

proses harus divalidasi (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012).

Validasi perlu juga dilakukan untuk formula pembuatan atau metode preparasi baru

guna membuktikan prosedur tersebut cocok untuk pelaksanaan produksi rutin dan bahwa

proses yang telah ditetapkan dengan menggunakan bahan dan peralatan yang telah

ditentukan akan menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu. Selain formula

atau metode baru, validasi perlu dilakukan pula terhadap prosedur tetap (revalidasi)

secara periodik untuk memastikan bahwa proses dan prosedur tersebut masih mampu

mencapai hasil yang diinginkan (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012).

C. Bangunan dan Fasilitas Area Produksi

Tata letak ruang produksi sebaiknya dirancang untuk:

1. Memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling berhubungan antara

satu ruangan dengan ruang yang lain mengikuti urutan tahap produksi dan menurut

kelas kebersihan yang dipersyaratkan

2. Mencegah kesesakan dan keteraturan

3. Memungkinkan komunikasi dan pengawasan yang efektif terlaksana

1

Pada area produksi, harus disediakan sarana khusus dan self-contained untuk

produksi obat tertentu seperti produk yang dapat menimbulkan sensitisasi tinggi (misal

golongan penisilin) atau preparat biologis (misal organisme hidup). Produk lain seperti

antibiotika tertentu, hormon tertentu (misal hormon seks), sitotoksika tertentu, produk

mengandung bahan aktif tertentu berpotensi tinggi, dan produk nonobat diproduksi di

bangunan yang terpisah. Dalam kasus pengecualian, prinsip memproduksi bets produk

secara “campaign” di dalam fasilitas yang sama dapat dibenarkan asal telah mengambil

tindakan penceahan yang spesifik dan validasi yang diperlukan telah dilakukan (Badan

Pengawas Obat dan Makanan, 2012).

Luas area kerja dan area penyimpanan bahan baku atau produk yang sedang dalam

proses seharusnya memadai dan memungkinkan penempatan peralatan dan bahan secara

teratur dan sesuai dengan alur sehingga memperkecil terjadinya resiko kesalahan;

permukaan dinding, lantai dan langit-langit bebas retak dan sambungan terbuka, tidak

melepaskan partikulat, dan mudah dibersihkan; konstruksi lantai di area pengolahan

terbuat dari bahan kedap air, permukaan rata tidak membentuk sudut dan mudah

dibersihkan; instalasi sarana penunjang area produksi lain seperti pipa, lampu, venilasi,

saluran pembuangan air ditata sedemikian rupa agar area produksi mendapat penerangan

yang memadai, mudah dibersihkan dan mencegah pencemaran apapun terhadap produk.

Fasilitas pengemasan produk obat didesain spesifik dan ditata untuk mencegah

pencemaran silang (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012).

D. Peralatan

Guna menjamin keberlangsungan produksi yang menghasilkan produk berkualitas,

peralatan perlu dirawat sesuai jadwal untuk mencegah malfungsi atau pencemaran yang

dapat memengaruhi identitas, mutu atau kemurnian produk (Badan Pengawas Obat dan

Makanan, 2012). Peralatan dan alat bantu dibersihkan, disimpan, dan bila perlu disanitasi

dan disterilisasi untuk mencegah kontaminasi atau sisa bahan dari proses sebelumnya

yang akan memengaruhi mutu produk termasuk produk antara di luar spesifikasi resmi

atau spesifikasi lain yang telah ditentukan (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012).

2

PEMBAHASAN

A. Tugas dan Tanggung Jawab Personil

Produksi industri farmasi dikelola oleh kepala bagian produksi. Kepala bagian

produksi merupakan salah satu personel kunci dalam industri farmasi yang memiliki

kewenangan dan tanggung jawab penuh dalam produksi obat, yaitu:

a) memastikan bahwa obat diproduksi dan disimpan sesuai prosedur agar memenuhi

persyaratan mutu yang ditetapkan

b) memberikan persetujuan petunjuk kerja yang terkait dengan produksi dan memastikan

bahwa petunjuk kerja diterapkan secara tepat

c) memastikan bahwa catatan produksi telah dievaluasi dan ditandatangani oleh kepala

bagian Produksi sebe-lum diserahkan kepada kepala bagian manajemen mutu

(pemastian mutu)

d) memeriksa pemeliharaan bangunan dan fasilitas serta peralatan di bagian produksi

e) memastikan bahwa validasi yang sesuai telah dilaksanakan

f) memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagi personil di

departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai kebutuhan (Badan Pengawas Obat

dan Makanan, 2012).

Kepala bagian produksi bersama dengan kepala bagian pengawasan mutu dan

penanggung jawab teknik memiliki tanggung jawab bersama terhadap aspek yang

berkaitan dengan mutu (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012).

B. Kasus

Kasus 1:

Pada tanggal 9 September 2015 PT XXX baru mendatangkan bahan baku tambahan

berupa Vivacel 101 karena bahan baku sebelumnya yaitu Avicel PH 101 stoknya sudah

habis dari pemasok dan barang impor belum sampai. Avicel PH 101 biasanya digunakan

sebagai bahan tambahan untuk tablet Amoksisilin 500mg. Tablet Amoksisilin 500mg

merupakan produk unggulan dari PT XXX yang ditunggu pasar dan produksi harus cepat.

Oleh karena itu dilakukan subtitusi dari Avicel PH 101 dangan Vivacel 101 pada

formulanya. Pada saat proses produksi No. Bets T09 04 065 menggunakan bahan Vivacel

101 tersebut, ditemukan kegagalan cetak. IPC menemukan pada menit ke 5 pencetakan

3

berlangsung, tablet yang diperoleh mengalami capping. Kekerasan yang diperoleh juga

rendah.

Pembahasan Kasus :

Tanggal 5 September 2015 pemasok Avicel PH 101 tidak bisa mengadakan barang,

dengan persetujuan PPIC dan RnD PT XXX. Oleh karena itu, dilakukan penggantian

dengan Vivacel 101.

Tanggal 9 September 2015 Vivacel 101 sampai di pabrik. Vivacel diterima dan siap

digunakan setelah dilakukan pengecekan oleh QC. Hal ini dikarenakan produksi

Amoksisilin harus terus berlangsung dan persediaan Avicel PH 101 digudang sudah

menipis maka Vivacel digunakan. Tanggal 10 September 2015 Vivacel 101 digunakan

pertama kali pada produksi Amoksisilin 500 mg. Pada saat proses produksi No. Bets T09

04 065 ditemukan kegagalan cetak oleh IPC. IPC menemukan pada menit ke 5

pencetakan berlangsung, tablet mengalami capping dan kekerasan tablet yang diperoleh

rendah. Proses pencetakan ini dihentikan dan supervisor melaporkan ke Manager

Produksi yang kemudian dilaporkan ke bagian QA.

Avicel PH 101 dan Vivacel 101 memiliki spesifikasi yang sama setelah dilakukan

verifikasi bahan awal. QC menerima Vivacel 101 karena lolos verifikasi. RnD pernah

memformulasi tablet Amoksisilin 500 mg dengan Vivacel 101 dan Avicel PH 101 dalam

skala lab. Kedua formula masuk dalam range hasil tablet yang diinginkan, dengan

indikator fisik yang diinginkan.

Kasus 2 :

Perusahaan XYZ pada tanggal 20 Agustus 2015 baru saja mengalami masalah saat proses

filling syrup obat batuk. Syrup yang sedang dimasukkan ke dalam botol kaca meluap dari

dalam botol sehingga menyebabkan kerusakan mesin filling. Pada saat proses filling,

operator yang bertugas untuk mengawasi proses produksi sedang berada di ruangan yang

berbeda dan tidak ada operator lain yang membantu di ruangan filling tersebut.

Pembahasan kasus :

Perusahaan XYZ sedang memproduksi syrup obat batuk pada tanggal 20 Agustus

2015, kemudian pada saat proses filling syrup ke dalam kemasan primer, syrup tersebut

meluap keluar dari dalam kemasan primernya sehingga mengenai mesin di sekitarnya dan

menyebabkan kerusakan mesin filling. Setelah ditelusuri, diketahui bahwa pada saat

kejadian, operator yang seharusnya bertugas di ruangan filling sedang tidak berada di

tempat saat kejadian meluapnya syrup tersebut karena operator sedang berada di ruangan

4

lain untuk mengambil alat tulis. Pada saat syrup meluap, sensor peringatan yang

seharusnya menyala tidak berfungsi sebagaimana mestinya sehingga operator tidak segera

kembali ke ruangan filling dan menyebabkan luapan syrup merusak mesin filling.

C. Diagram Fish Bone

Kasus 1

Kasus 2

5

QA tidak melakukan validasi kembali

Measurement

Tidak dilakukan reformulasi

Tidak menghitung ulang

Human

RnD tidak melakukan pilot scale

Materials

Tablet capping dan kekerasan tablet rendah

RnD salah dalam perhitungan scale up

Substitusi Avicel PH 101 menjadi Vivacel 101

Machine

Tidak dilakukan penyesuaian ulang

Setting mesin pengempa

PPIC tidak memperhitungkan stok buffer bahan baku di gudang

Kerusakan mesin filling

Pengecekan berkala tidak dilakukan

Kalibrasi alat untuk bulan tersesbut belum dilakukan

Kelalaian operator

Kurang persiapan saat bekerja

Human

Sensor mesin rusak

Sistem peringatan tidak menyala

Alat sudah agak tua

Machines

SOP mengenai jumlah personil di dalam sebuah ruangan kurang jelas

ProcessMeasurement

No. Temuan Klasifikasi masalah

Persyaratan Root Cause Analysis

CAPA Status Batas waktu penyelesaian

Penanggung Jawab

1 Tanggal 10 September 2015 IPC menemukan kegagalan cetak. Pada menit ke 5 pencetekan berlangsung, tablet mengalami capping, kekerasan yang diperoleh rendah sekitar 5 kP.

Kritis Perubahan signifikan terhadap proses pembuatan termasuk perubahan peralatan atau bahan yang dapat memengaruhi mutu produk dan atau reprodusibilitas proses hendaklah divalidasi (CPOB,2012).

Validasi ulang mungkin diperlukan pada kondisi sebagai berikut:perubahan sintesis bahan aktif obat;perubahan komposisi produk jadi; danperubahan prosedur analisis (CPOB,2012).

1. Tidak dilakukan reformulasi dan setting alat produksi terhadap perubahan bahan dari avicel 101 menjadi vivacel 101

CA :a) Penghentian

sementara proses produksi

Dilaksanakan 10 September 2015

Manager Produksi

b) Melakukan reformulasi tablet menggunakan vivacel

Sedang Berlangsung

10 September 2015

Manager RnD

c) Dilakukan pilot scale Sedang Berlangsung

12 September 2015

Manager RnD

d) Dilakukan setting ulang mesin produksi

Menunggu Reformulasi Selesai

12 September 2015

Manager Produksi dan RnD

PA :a) Melakukan evaluasi

pelaksanaan SOP terhadap persetujuan bahan awal produksi dan proses produksi

Sedang Berlangsung

10 September 2015

Manager QA, RnD, dan Produksi

b) Melakukan training SOP terhadap personil RnD, Produksi

Dilaksanakan Secepatnya

1 Oktober 2015

Manager QA, RnD, dan Produksi

c) Pemberian sanksi terhadap pelanggaran SOP

Sedang Berlangsung

11 September 2015

Manager Personalia

6

2. Tidak dilakukan revalidasi terhadap proses produksi tablet dengan perubahan bahan dari avicel 101 menjadi vivacel 101

CA :a) Dilakukan validasi

kembali sesuai dengan hasil reformulasi

Menunggu Reformulasi Selesai

12 September 2015

Manager QC dan QA

PA :a) Melakukan training

SOP validasi terhadap personil QA, QC

Dilaksanakan Secepatnya

31 Oktober 2015

Manager QA

b) Diberikan sanksi kepada personil yang melakukan pelanggaran

Sedang Berlangsung

11 September 2015

Manager Personalia

3. Perhitungan PPIC buffer bahan baku di gudang untuk keberlangsungan produksi sampai bahan awal kurang tepat

CA:a) Melakukan

pengecekan SOP pembelian bahan baku

Sedang Berlangsung

10 September 2015

Manager PPIC dan Business Development

PA:

a) Melakukan perhitungan ulang terhadap buffer stock.

Sedang Berlangsung

10 September 2015

Manager PPIC dan Business Development

b) Menambah vendor bahan baku

Sedang Berlangsung

30 September 2015

Manager Purchasing

7

No. Temuan Klasifikasi masalah

Persyaratan Root Cause Analysis

CAPA Status Batas waktu penyelesaian

Penanggung Jawab

2 Tanggal 20 Agustus 2015 Syrup yang sedang dimasukkan ke dalam botol kaca meluap dari dalam botol sehingga menyebabkan kerusakan mesin filling

Kritis Seluruh bangunan dan fasilitas termasuk area produksi, laboratorium, area penyimpanan, koridor dan lingkungan sekeliling bangunan hendaklah dirawat dalam kondisi bersih dan rapi (CPOB,2012).

Peralatan untuk mengukur, menimbang, mencatat dan mengendalikan hendaklah dikalibrasi dan diperiksa pada interval waktu tertentu dengan metode yang ditetapkan (CPOB, 2012).

Memeriksa pemeliharaan bangunan dan fasilitas serta peralatan di bagian produksi (CPOB,2012)

1. Kerusakan sensor mesin yang disebabkan mesin tergolong sudah tua dan tidak dilakukan pengecekan secara berkala.

1. Kerusakan sensorCA : a) Membersihkan area

filling dari tumpahan syrup

b) Lapor ke manager produksi

c) Berkoordinasi dengan bagian teknisi untuk mengecek mesin yang rusak

d) Pemindahan syrup ke mesin filling lain

e) Menghubungi bagian purchasing untuk pembelian sparepart baru

f) Perbaikan mesin filling oleh teknisi

PA :a) Pembuatan jadwal

perawatan peralatan

b) Perawatan mesin secara berkala

c) Kalibrasi alat dilakukan secara berkala

d) Perencanaan dan pengadaan mesin filling baru

Sedang berlangsung

CA:a) 20 Agustus

2015

b) 20 Agustus 2015

c) 20 Agustus 2015

d) 20 Agustus 2015

e) 21 Agustus 2015

f) 21 Agustus – 5 Agustus 2015

PA :a) 22 Agustus

2015b) Setiap 3

bulanc) Setiap 6

buland) Februari

2015

CA :a) Operator

produksi

b) Supervisor produksi

c) Supervisor produksi

d) Supervisor produksi dan kepala QC

e) Kepala PPIC

f) Teknisi dan Manager Produksi

PA : a) Kepala

produksib) Kepala

produksi dan teknisi

c) Kepala QA d) PPIC,

Purchasing, dan kepala Produksi

8

Kesalahan pada sistem dan siklus hendaklah terdeteksi dan/atau tercatat oleh sistem dan diamati oleh operator (CPOB,2012).

2. Operator sedang tidak berada di ruangan filling pada saat proses filling sedang berlangsung dan tidak ada penggantinya di ruangan tersebut.

2. Kelalaian operatorCA :a) Menegur dan

memberikan surat peringatan kepada operator yang lalai

b) Mereview kembali dan merevisi SOP mengenai jumlah personil yang harus berada di dalam setiap ruangan produksi

PA :a) Training SOP yang

telah diperbaharuib) Mengganti sistem

dokumentasi dengan menggunakan sistem komputer

Sedang berlangsung

CA :a) 20 Agustus

2015

b) 20 Agustus 2015

PA :a) 22 Agustus

2015b) September

2015

CA :a) Kepala

Produksi

b) Kepala QA dan Kepala Produksi

PA :a) Kepala QAb) Produksi,

Teknisi, PPIC dan Purchasing

9

D. Ringkasan

Kasus 1

Short action:

1. Melakukan reformulasi tablet menggunakan vivacel

2. Dilakukan setting ulang mesin produksi

3. Dilakukan validasi kembali sesuai dengan hasil reformulasi

4. Melakukan pengecekan SOP pembelian bahan baku

Long action:

1. Melakukan evaluasi pelaksanaan SOP terhadap persetujuan bahan awal produksi dan proses

produksi

2. Melakukan training SOP dan pemberian sanksi terhadap pelanggaran SOP

3. Melakukan perhitungan ulang terhadap buffer stock dan menambah vendor bahan baku

Kasus 2

Short action:

1. Berkoordinasi dengan bagian teknisi untuk mengecek kerusakan mesin

2. Menghubungi bagian purchasing untuk membeli sparepart baru

3. Melakukan perbaikan mesin oleh bagian teknisi

4. Mereview dan merevisi SOP mengenai jumlah personil yang harus ada di ruang

produksi

Long action:

1. Perawatan mesin dan kalibrasi alat secara berkala

2. Perencanaan dan pengadaan mesin filling baru

3. Training SOP yang telah diperbaharui dan mengganti sistem dokumentasi

KESIMPULAN

1. Kasus 1

Perubahan terhadap bahan atau peralatan yang mempengaruhi kualitas sediaan yang

dihasilkan memerlukan adanya proses validasi.

2. Kasus 2

Operator bertanggungjawab untuk melakukan pengawasan selama proses produksi

berlangsung

Pengecekan dan perawatan dilakukan secara berkala terhadap peralatan yang

digunakan untuk proses produksi.

10

DAFTAR PUSTAKA

BPOM RI, 2012, Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik, Badan Pengawasan Obat dan Makanan Republik Indonesia, Jakarta

WHO, 2011, Annex 2: WHO Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products: Main Principles, WHO, USA

11