Patho-physiologische Ursachen der Schmerz-Chronifizierung

H.O. Handwerker

FAU, Erlangen

Department of Physiology & Pathophysiology

Pörtschach 22.6.2015

Beispiel:Patient mit akuten Rückenschmerzen. „Hexenschuss“

Was ist die Pathophysiologie?

Terminale

Zellkörper

Rückenmark

Receptormoleküle

Axon

Zentrale Terminale

zentralesNeuron

Nociceptorzelle

Gewebe

Schema eines Nociceptors

H+Hitze

Na +

G q

G s

TRPV1-Rezeptorkanal(Capsaicinrezeptor)

Nozizeptorendigungund TRPV1

-80

-60

-40

-20

mV

10 2 3 min

-80

-60

-40

-20

mV

10 2 3 min

TRPV1

Schwelle

Nav 1.7

Na+, Ca2+

_

Nav 1.8

Spannungsgesteuerte

Natriumkanäle (Nav)

Capsaicin

K+

Hitze

K+

2pKTREK1, TRAAK

Reiz

G-Protein gekoppelteRezeptoren

• A-delta Schmerz• C-Schmerz

„Polymodale“ Nociceptoren(80% in menschlicher Haut)

Mechanisch erregbar Kleine rezeptive Felder Dienen vermutlich der Lokalisation

und dem „physiologischen“ Schmerz Capsaicin-Antwort korreliert nicht

mit Capsaicin-Schmerz

Mechano-insensitive „stumme“ Nociceptoren(20% in menschlicher Haut)

Mechanisch erregbar nur im entzündeten Gewebe Grössere rezeptive Felder Wichtig für Sensibilisierung und Hyperalgesie Capsaicin-Antwort korreliert besser mit dem

Schmerz Vermitteln die „neurogene“ Entzündung

Nociceptorsensibilisierung bei Entzündungen

„Spontanaktivität“ durch Entzündungsmediatoren Hitzehyperalgesie Mechanische Hyperalgesie

- Pin prick- Druck- Allodynie

„Sekundäre“ Hyperalgesie

Chronifizierung von Entzündungenführt zur Chronifizierung von Nociceptorsensibilisierungund zu synaptischer Plastizität

Beispiel:Patient mit chronischen Rückenschmerzen . Parästhesien an der Aussenseite des li Oberschenkels, ASR li nicht auslösbar.

Was ist die Pathophysiologie?

Projezierter Schmerz Neuropathischer Schmerz

MononeuropathiePolyneuropathie

Molekulare Veränderungen an partiell lädierten Nervenbündeln:

• Accumulation von NaV 1.8 und 1.9 Kanälen an Läsionsstellen• Expression abnormer Na-Kanäle, z.B. des embronalen NaV 1.3• Vermehrtes Auftreten abnormer NaV-kanäle in scheinbar gesunden

Nachbaraxonen• Expression normalerweise nicht vorkommender Kanäle und Rezeptoren

z.B. TRPM8Schlüsselrolle von Nerve Growth Faktoren (NGF)

Beispiel: Chronischer Rückenschmerzentzündlich – neuropathisch?

Neuropathische Komponente:- mechanische Irritation von Nervenwurzeln- Wirkung des Materials von Disk-Hernien an Nervenwurzeln- TNFα aus Makrophagen auch an nicht betroffenen Ganglien

H+Hitze

Na +

G q

G s

TRPV1-Rezeptorkanal(Capsaicinrezeptor)

Nozizeptorendigungund TRPV1

-80

-60

-40

-20

mV

10 2 3 min

-80

-60

-40

-20

mV

10 2 3 min

TRPV1

Schwelle

Nav 1.7

Na+, Ca2+

_

Nav 1.8

Spannungsgesteuerte

Natriumkanäle (Nav)

Capsaicin

K+

Reiz

K+

2pKTREK1, TRAAK

Reiz

G-Protein gekoppelteRezeptoren

NaV 1.7

S.D.Dib-Hajj, Y.Yang, J.A. Black, S. Waxman, Nature Reviews, 2013

TRP – Kanäle G-Protein gekoppelte Kanäle (z.B. Prostaglandine) Neurotrophin – Rezeptoren (z.B. NGF) Cytokin – Rezeptoren (z.B. Interleukine, TNF) Spannungsabhängige Kanäle: NaV und K+ - Kanäle

Neuropathischer Schmerz und Hyperalgesien bedingt durch Veränderungen der conduktilen Nervenmembran

Entzündungsschmerz und Hyperalgesien bedingt durch Veränderungen am Transduktionsprozess

(a) Plastizität von Nociceptoren

Nociceptorschmerz Neuropathischer Schmerz

Wichtige neuropathische Schmerzen:

1. Mononeuropathie (z.B. Nervenverletzung)2. Polyneuropathie (z:B. Diabetische Polyneuropathie)3. Polyneuropathie (z-B. Postherpetische Polyneuropathie)

Wo liegen die Generatoren?

Generatoren des chronischen neuropathischen Schmerzes

Beispiel: Mononeuropathie nach Kettensägenunfall- Aussprossen von lädierten Axonen

Beispiel: Postherpetische Neuropathie- Läsion und Untergang von Ganglienzellen

Beispiel:Patient mit chronischen Rückenschmerzen .

Patient wurde operiert, Sequester des nc pulposus entfernt. Schmerz tritt nach einer Latenzzeit wieder auf. Neuerliche OP nach Spondylolisthesis, Stabilisierung derLendenwirbel.Rückenschmerz tritt nach einer Latenz wieder auf.

Was ist der Schmerzgenerator?

Pathophysiologie

a) Nociceptor-Sensibilisierungb) Schädigung peripherer Nervenbahnenc) Veränderte synaptische Prozesse im ZNSd) Reaktivität von Hirnstrukturen und

strukturelle Veränderungen im Gehirn

Lit: Peripheral and central sensitization as risk factors of low back painH.O. HandwerkerHasenbring, M., Rusu,A., Turk, D. (Eds)Oxford University Press, Oxford, UK

C.J. Woolf, Pain 1911

Die wichtigsten Vermittler im Rückenmark

• Hemmende Interneurone• Mikroglia

Harvey et al., Science, 304:884, 2004

Sensitization by disinhibition

nociceptivenerve fiber

T-neuron

+Gly-interneuron-

(C) Veränderte synaptische Prozesse im ZNS

NociceptiveNervenfaser

+

Wichtige Rolle der Interneurone

Erregung

Hemmung

GABA Glycin β-Endorphin Encephalin

-

PAG

Das Schmerzkontrollsystem bei der Ratte

anteriores cingulum

medialerprefrontaler cortex

amygdala

dorsomedialerhypothalamus Rostrale

Ventromedialemedulla

dorsaler ret. Kern

plus/minus

Aus Heinricher M.M., Tavares, I., Leith, J.L., Lumb B.M.Brain Research Reviews 60: 214-225, 2009

Absteigende schmerzhemmende Bahnsysteme und ihre Transmitter

Zerebraler Kortex

Thalamus

Mittelhirn

Pons/Medulla

Rückenmark

Raphé-Kerne

Locus coeruleusFormatio reticularis

HypothalamusPAG

β-Endorphin

EnkephalinDynorphin

Noradrenalin

Serotonin

(d) Reaktivität von Hirnstrukturen

Veränderung der Balance im corticalen Netzwerk (resting state networks – fMRI)

Abschwächung der deszendierenden Hemmung und Verstärkung der deszendierenden Facilitierung

Asymetrie der thalamischen Erregung

Verschmälerung der Hirnrinde in schmerzrelevantencortikalen Arealen

lamina I

V

C-Faser(0.5-2m/s)

Ad-Faser

(7-15m/s)

Haut (PGP 9.5)Tractus

spinothalamicus

VMpo

SI

SIIinsula

1.Laterales Schmerzsystem

Gyrus cingulifrontal

lobe

2.Mediales Schmerzsystem

dorsolat.

Funikulus

3.Descendierendes

Schmerzhemmsystem

PAGThalamusAmygdala...

Somatotope ProjektionIn der Hinrinde(Penfield und Rasmussen)

Thalamus

Hirnstamm

Rückenmark

CRPS: cortical reorganisation

D1/D5

D1

D5

UL/hand

UL

Hand

1.8 cm

2.5 cm

0.9 cm

1.6 cm

CRPS normal

Maihöfner et al., NEUROLOGY, 2003

ant. insula

IFC

MFC

SFC

C. Maihoefner

Schmerzreduktion korreliert mit Rückgang der Reorganisation

10

cortical reorganisation pre and after therapy versus pain (MPQ)

D McGill versus D reorganisation: r = 0.82; p < 0.05

= initial measurement1

= follow up2

Neurology, 2003

Neurology, 2004C.Maihöfner

Ist chronischer Schmerz eine Krankheit?

Gibt es eine gemeinsame Pathophysiologie verschiedener Schmerzerkrankungen, wenn sie chronisch werden?

Hinweise aus Brain-Imaging: Veränderung der Balance im corticalen Netzwerk

(resting state networks – fMRI) Abschwächung der deszendierenden Hemmung und

Verstärkung der deszendierenden Facilitierung Asymmetrie der thalamischen Erregung Verschmälerung der Hirnrinde in schmerzrelevanten

cortikalen Arealen