PATHOGENESE Mekanisme terjadinya 'morning dipping' pada penderita asma hingga kini belum diketahui. Lebih mudah untuk menyatakan sesuatu bukan penyebab asma malam daripada sebaliknya. Faktor faktor yang semula diperkirakan menjadi penyebab tapi kemudian disangkal adalah meliputi posisi tidur, penghentian obat2an bronkhodilator atau obat lainnya dan paparan alergen pada waktu tidur. Posisi tubuh tidak penting, dibuktikan dari penderita yang berbaring ditempat tidur sepanjang 24 jam tetap menunjukkan bronkhospasme malam hari. Demikian pula jangka waktu pengobatan, walaupun diberikan jarak pengobatan yang sama tidak menghilangkan bronkhospasme pada penderita asma malam. Allergen ditempat tidur (house dust mites, dll) dapat menyebabkan asma malam walaupun bukan merupakan penyebab utama, karena menghindari allergen jenis ini tidaklah menghilangkan asma malam. Lagipula bronkhospasme malam hari ditunjukkan selain oleh asma karena allergi juga asma bukan karena allergi dan orang normal. Faktor allergi tentu saja dapat menimbulkan asma malam misalnya pada paparan allergen secara eksperimen, dan beberapa bentuk asma kerja dapat menim- bulkan bronkhospasme pada malam berikutnya. Menghilangkan allergen secara cermat dapat mengurangi sering serta beratnya serangan asma malam, hal ini membuktikan bahwa reaksi allergi (terutama reaksi allergi lambat) adalah faktor penting untuk timbulnya asma malam pada beberapa penderita. Asma malam dihubungkan dengan hyperreaktivitas bronkhus, dan tampaknya pa- paran dengan allergen tertentu meningkatkan hyperreaktivitas bronkhus yang selanjutnya menyebabkan bronkhospasme malam hari. Kemungkinan mekanisme asma malam yang masih dipertimbangkan hingga kini adalah sebagai berikut :Tidur Hingga kini belum ada pengukuran daripada kaliber saluran napas pada waktu tidur penderita asma malam, karena penelitian semacam itu secara tehnis sulit dilaksanakan. Bagaimanapun pengu- kuran PEFR sebelum dan sesudah tidur telah menunjukkan titik terang mengenai peranan tidur terhadap asma malam. Tidur mungkin berperanan dalam pathogenesis terjadinya bron- khospasme malam hari pada beberapa penderita. Hal ini tampak pada penelitian sbb : pada penderita asma malam yang dibiarkan terjaga sampai pagi hari pukul 03.00-05.00 dan selanjutnya diijinkan tidur, didapatkan morning dip sebelum tidur pada sebagian penderita dan sebagian yang lain terjadi justru sesudah tidur. Pengukuran PEFR memastikan bahwa bronkhospasme malam hari tetap ada sesudah penderita bangun. Sedangkan perubahan pola & kendali pernapasan yang menyebabkan pernapasan menjadi tak teratur, diselingi periode apneu dan fluktuasi tonus saluran napas akan kembali normal bersamaan dengan penderita bangun. Jadi bronkhospasme malam hari bukanlah disebabkan karena efek neurologis langsung karena tidur. Hal ini juga didukung dengan kenyataan banyaknya penderita asma mengalami serangan bronkho- spasme sebelum tidur. Karenanya peranan tidur mungkin melalui mekanisme lain. Pada penelitian ternyata pekerja shift siang yang dirubah kemalam secara cepat juga diikuti perubahan irama bronkhospasme. Perubah- an irama bronkhospasme ini dikatakan lebih cepat daripada peru- bahan irama sirkadian hormonalnya. Walaupun demikian untuk me- mastikan hal ini perlu pengukuran kadar hormon dan PEFR secara bersamaan selama perubahan shift tersebut. Stadium tidur dikatakan juga mempengaruhi timbulnya asma ma- lam, dikatakan melalui penelitian dengan EEG bahwa pada tidur REM terdapat kemungkinan serangan asma yang lebih besar. Peneliti yang lain dengan kasus yang lebih banyak mengatakan bahwa serangan asma malam terjadi secara merata pada stadia tidur, sesuai dengan lama masing masing stadia tidur tersebut.Karena ketentuan episode asma malam sendiri amat longgar, maka semuanya lebih baik ditafsirkan bahwa efek stadia tidur terhadap asma malam belumlah diketahui jelas. Jadi walaupun pengukuran saluran napas tidak pernah dilaku- kan pada penderita asma yang sedang tidur, tampaknya stadia ti- dur sedikit hubungannya dengan bronkhospasme malam hari. Rupanya peranan terpenting daripada tidur dalam pathogenesis asma malam bersamaan dengan irama sirkadian daripada hormon2 atau faktor neural lain yang menyebabkan bronkhospasme.Irama sirkadian dari hormon2Kortisol Sesak napas penderita asma malam dikatakan sesuai saatnya dengan kadar ekskresi 17 hydroxycorticosteroid diurine yang terendah pada malam hari. Ini sesuai pula dengan kadar steroid yang beredar dalam tubuh, walaupun perubahan kadar steroid ini terjadi lebih dahulu (konsentrasi terendah steroid plasma 00.00-02.00). Ternyata kemudian hal ini tidak mempunyai hubungan langsung di- tunjukkan dari tidak berubahnya irama PEFR walaupun kadar 11hydroxycorticosteroid plasma dipertahankan tetap sepanjang malam dengan infus hydrocortison. Lagipula pengobatan dengan steroid dosis tinggi tidak menghilangkanmorning dipping. Jadi perubahan sirkadian dari kortisol yang beredar dalam tubuh tampaknya tidak penting dalam pathogenesis terjadinya asma malam.Katekolamin Dikatakan bahwa katekolamin yang beredar menunjukkan perubahan2 diurnal dengan kadar terendah pada malam hari (pukul 01.00-05.00). Selanjutnya diselidiki hubungannya dengan asma malam melalui PEFR dan ekskresi katekolamin diurine setiap 2 jam selama 24 jam. Ditemukan ekskresi katekolamin diurine menurun sampai kadar terendah bersamaan dengan PEFR yang terendah. Walaupun secara kelompok hubungan antara PEFR dan katekolamin seiring tetapi secara individual hanya didapati beberapa penderita tsb yang sesuai. Selanjutnya Barnes dkk mengukur kadar epinephrin, histamin, cortisol dan cyclic AMP bersamaan dengan PEFR tiap 4 jam selama 24 jam pada beberapa penderita asma karena allergi. Ternyata pengukuran ini membenarkan adanya kesesuaian grafik PEFR dan ka- dar katekolamin, juga ditemukan bahwa turunnya grafik ini sesuai dengan naiknya kadar histamin plasma dan turunnya kadar cyclic AMP yang beredar. Dinyatakan bahwa epinephrin menghambat pele- pasan mediator dengan efek langsung pada B2 reseptor mast cell, hingga menurunnya kadar epinephrin plasma akan menyebabkan pelepasan mediator yang menyebabkan bronkhospasme dan timbulnya asma malam.Walaupun demikian masih terdapat hal yang belum bisa dijelaskan sbb :1. Penelitian ini hanya memastikan hubungan dari kadar katekolamin dengan PEFR. Untuk membuktikan hubungan sebab akibatnya diperlukan pembuktian bahwa penghapusan irama sirkadian dari epinephrin akan mencegah perubahan PFR. Epinephrin digunakan pada penelitian ini tapi hanya untuk masing2 10 menit dan hanya beberapa kasus dan pengarang tidak melaporkan hasil daripada kadar epinephrin plasmanya.2. Walaupun dosis suprafisiologis obat B2 simphatomimetik dapat menolong asma malam, tapi tak dapat menghilangkan morning dipping.3. Kemaknaan dari perubahan kadar histamin plasma tidak jelas, karena histamin sistemik tidak menyebabkan bronkhospasme pada penderita asma, dan kurang tepat kiranya untuk mensejajarkan kadar histamin plasma dengan histamin hasil produksi mast cell. Selain itu pemberian dosis kecil epinephrin pada pukul 04.00 (0.01 ug perkg per menit) meningkatkan PEFR pada saat itu, walaupun sesudah pemberian tsb.kadar histamin adalah dua kali lipat dari pada kadar histamin bilamana tak diberikan epinephrin.4. Kelompok peneliti lain mengatakan bahwa peneraan kadar histamin yang diperoleh adalah sulit dan mereka sendiri akhirnya meragukan prosedur dan hasil dari pada peneraannya.5. Karenanya walaupun irama sirkadian daripada kathekolamin mungkin merupakan penyebab timbulnya asma malam, hal ini sebenarnya masih belum bisa dibuktikan.Perubahan sirkadian lain Hampir semua hormon dan banyak bahan yang lain dalam tubuh menunjukkan perubahan2 sirkadian. Peranannya terhadap asma malam belumlah ditemukan. Hormon sexpun dikatakan ikut berperanan, karena asma mungkin berhubungan dengan siklus menstruasi dan kehamilan.Fungsi syaraf otonoom Sedikit yang memperhatikan kemungkinan peranan sistem otonomik sebagai pathogenesis asma malam. Otot2 bronkhus menerima eferent dari parasimpatis melalui n.vagus, tapi tak ada serabut2 simpatis yang langsung keotot bronkhus. Walaupun demikian terdapat serabut simpatis yang kesaluran napas dan beberapa mungkin berakhir diganglion n.vagus pada dinding bronkhus. Katekolamin yang beredar dalam tubuh atau yang dihirup kemungkinan berefek langsung pada otot polos bronkhus. Kemungkinan juga terdapat sistem syaraf otonom ketiga yang melalui n.vagus dan dapat menyebabkan bronkhodilatasi dengan memakai neurotransmitter VIP (vasoactive intestinal peptide), tetapi peranan sistem ini dalam asma malam baru saja diketa- hui.Sistem syaraf parasimpatikTonus parasimpatis diperkirakan cendrung meningkat pada waktu malam hari. Fluktuasi tonus saluran napas pada waktu malam hari selama periode tidur REM dapat dihilangkan dengan pemotongan n.vagus. Denyut jantung diamati juga berubah sesuai dengan perubahan PEFR pada beberapa penderita.Kadar cyclic GMP meningkat pada malam hari pada anak dengan asma malam. Semuanya ini disebabkan karena peningkatan tonus vagus, hanya sayang belum ada penelitian mengenai hal ini yang sudah dilakukan. Dikatakan bahwa agen vagolitik seperti ipratropium mempunyai efek yang besar untuk mengurangi hambatanparupada anak serta untuk menghilangkan perubahan diurnal pada complience dinamik.Kenyataan diatas menunjukkan bahwa peningkatan tonus vagus mungkin mempunyai peranan penting pada bronkhospasme malam hari pada anak2 normal. Untuk itu penelitian langsung lebih lanjut diperlukan untuk menentukan peranan tonus parasimpatik pada saluran napas penderita dengan nokturnal asma.Sistem syaraf simpatis Belum ada penelitian mengenai peranan tonus simpatis pada asma malam. Barnes dkk. menemukan bahwa pada pemberian epinephrin tetap terjadi bronkhodilatasi pada malam hari sehingga teori irama sirkadian pada B reseptor tidaklah dapat menjelaskan asma malam.Faktor faktor lainPendinginan saluran napas Udara dingin dan kering menyebabkan bronkhospasme pada penderita asma. Dikatakan bahwa asma malam mungkin disebabkan baik oleh karena menghirup udara dingin pada waktu malam hari maupun karena pendinginan dinding bronkhus akibat efek langsung penurunan suhu tubuh (minimum pukul 02.00-04.00). Penurunan suhu tubuh dikatakan karena perubahan metabolisme, khususnya dari aktifitas otot otot. Selanjutnya karena bronkhospasme karena pendinginan ini dapat dihambat oleh atropin maka diperkirakan reflex ini diperantarai syaraf parasimpatis.Temperatur dan kelembaban udara yang dihisap tampaknya kurang penting karena bronkhospasme malam hari tetap terjadi pada orang normal walaupun temperatur dan kelembaban dipertahankan konstan selama 24 jam/hari. Sebaliknya bernapas dengan udara panas dan lembab (36-37oC.& saturasi 100td_persen) sepanjang malam akan terhindar dari bronkhospasme malam hari pada sebagian besar penderita asma bilamana dibandingkan bernapas dengan udara kamar (23oC.& saturasi 17-24td_persen). Sayang tidak disebutkan apakah udara panas dan lembab dapat menyebabkan bronkhodilatasi pada penderita2 ini, karena kemungkinan kondisi tersebut juga menyebabkan efek bron- khodilatasi daripada sekedar menghindari bronkhospasme malam hari.Gastrooesophagial reflux Terdapat insidens tinggi dari pada gastrooesophagial reflux pada penderita asma anak-anak khususnya yang mempunyai asma ma- lam. Walaupun didapatkan bahwa pemberian asam kedalam oesophagus pada pagi hari dapat menyebabkan perubahan waktu bronkhospasme tapi belum dapat dipastikan bahwa gastrooesophagial reflux yang spontan dapat menyebabkan bronkhospasme malam hari.Dikatakan gastrooesophagial reflux dapat menyebabkan asma malam melalui rangsangan asam pada oesophagus yang menyebabkan reflex vagus untuk timbulnya bronkhospasme. Posisi tidur dan penggunaan obat-obatan theophyllin dikatakan dapat menyebabkan reflux ini.Mucociliary clearance Mucociliary clearance adalah mekanisme penting untuk menjaga saluran napas tetap bersih disamping mekanisme yang berikutnya yi batuk. Mekanisme ini tampaknya mengalami gangguan selama tidur,dan pengumpulan mukus pada saluran napas dapat menimbulkan penyempitan saluran napas pada malam hari bahkan penyumbatan mukus. Walaupun demikian hal ini tampaknya tidak mungkin merupakan sebab utama timbulnya asma malam karena bronkhodilator dapat dengan cepat menghilangkannya.Hiperreaktivitas bronkhus Reaksi bronkhus terhadap histamin dan allergen yang dihirup sepanjang malam meningkat, dikatakan bahwa bronkhus mungkin menjadi lebih hiperreaktif terhadap rangsangan pada malam hari dibanding siangnya. Bagaimanapun juga hal ini masih sulit untuk disimpulkan karena kaliber saluran napas memang lebih sempitpada waktu malam hari dan reaksi yang tampak terutama adalah dari unsur bronkhospasmenya sedangkan perubahan permiabilitas mukosa, fungsi reseptor & neuromuscularnya tidak jelas. Skin prick test dengan allergen dan histamin menunjukkan variasi sirkadian yang nyata yaitu efek yang maximal pada malam hari dan minimum pada pagi hari, ini berarti terdapat pula irama sirkadian dari kepekaan sel mast disamping sel lainnya. Jadi kemungkinan terda- pat variasi sirkadian dari hiperreaktivitas bronkhus memang ada, walaupun perubahan sensitivitas dari skin test adalah lebih awal daripada perubahan sirkadian pada reaktivitas saluran napas.Opiat endogen Opiat endogen dikatakan berpengaruh terhadap timbulnya asma malam. Walaupun demikian Naloxone sebagai antagonis opiat tidak merubah secara nyata bronkhospasme yang terjadi pada malam hari, hingga perubahan karena opiat endogen dapat diabaikan.Kesimpulan Penyebab asma malam adalah tidak jelas, tampaknya merupakan peningkatan bronkhospasme malam hari yang terdapat pada orang normal. Kemungkinan terdapat beberapa faktor yang mempengaruhi secara bersama-sama; termasuk peningkatan tonus vagus, pelepasan mediator2, dan kemungkinan penurunan suhu tubuh yang semuanya menyebabkan bronkhospasme; penurunan beredarnya epinephrine yang menurunkan efek bronkhodilatasi. Semua faktor2 ini menunjukkan variasi sirkadian dimana waktunya sesuai dengan tidur.Perlu ditekankan disini bahwa semua itu belumlah terbukti kebe- narannya.KOMPLIKASI Asma malam menyebabkan perasaan kurang enak dan gangguan tidur dan kemungkinan juga hypoxaemia dan kematian.Gangguan tidur. Keluhan utama penderita asma malam adalah karena gangguan tidurnya dan mereka merasa sering capai tiap harinya. Gangguan tidur ini dipastikan dengan EEG, dimana efisiensi tidur menurun, sering terjaga, pusing serta serta kurangnya total jumlah tidur dibanding orang normal yang seumur. Akibatnya dapat mempengaruhi penampilan pada siang hari dan dapat mengurangi kemampuan belajar disekolah atau ketrampilan kerja. Ini merupakan indikasi untuk meningkatkan pengobatan yang telah diberikan.Hipoksemia. Penderita dengan asma malam akan mengalami hipoksemia sepan-jang malam tetapi jarang berat. Pada asma yang stabil saturasi oksigen terendah diwaktu malam terletak antara 85-95td_persen, sedangkan pada yang tidak stabil mungkin menjadi lebih hipoksia karena adanya bronkhospasme yang terjadi pada siang harinya. Kenyataan pada asma yang stabil tidak dijumpai hubungan antara beratnya hipoksemia dan derajat bronkhospasme malam hari tampaknya menunjukkan bahwa derajat berat hipoksemia pada waktu tidur lebih ditentukan keadaan pada waktu siang dibanding malam harinya.Kematian. Kematian karena asma dikatakan jarang terjadi. Masih terda- pat pertentangan mengenai pernyataan bahwa kematian karena asma lebih banyak terdapat pada malam hari. Ada yang mengatakan secara bermakna bahwa kematian karena asma pada malam hari lebih banyak tapi penelitian yang lain mengatakan tidak adanya peningkatan kematian pada waktu malam hari. Angka kematian untuk populasi umum antara 00.00-08.00 pagi memang sedikit lebih besar yaitu 5td_persen, dibanding 28td_persen angka kematian pada penderita asma. Angka kematian pada waktu malam yang tinggi dapat disebabkan banyak faktor, termasuk karena hipoksia, hiperkapnia, bronkho- spasme yang timbul pada waktu bangun mendadak hingga terlambat mendapat pengobatan, terlambatnya pertolongan medis.Salah satu penyebab penting daripada kematian malam hari adalah karena bronkhospasme. Pada suatu penelitian prospektif 2 orang yang meninggal adalah masing masing morning dipper, ini menunjuk- kan nokturnal bronkhospasme dapat membahayakan nyawa. Jadi gambaran morning dip pada asma harus dicari dan diwaspadai bilamana terdapat pada penderita asma yang tidak stabil.