PathogenesisHubungan antara infeksi Streptokokus hemolitikus grup A dengan terjadinya demam rematik telah lama diketahui. Sejak kuliah Ceadles Harveian 100 tahun yang lalu, dokter mencatat bahwa faringitis sering ada pada kurang lebih seminggu sebelum onset demam rematik. Kultur tenggorok dengan hasil Streptokokus hemolitikus grup A, tapi masih tidak diterima secara umum sampai kurang lebih 45 tahun yang lalu, Streptokokus hemolitikus grup A mendahului serangan demam rematik, sebagai bukti, terdapat peningkatan level antibodi streptokokus (Antistreptolisin O) pada pemeriksaan serologi anak dengan demam rematik akut (Nadas, WHO)Manifestasi klinis yang luas dapat terjadi setelah infeksi streptokokus bervariasi pada keparahannya. Sekuele non-supuratif bergantung pada respon imun tipe lambat pada host, dapat berupa demam rematik, glomerulonephritis akut, dan artiritis reaktif. Kerentanan terhadap demam rematik tergantung pada interaksi antara streptokokus dan factor host, dipengaruhi juga oleh kondisi lingkungan. Respon imun tipe lambat, humoral dan selular, terhadap infeksi tenggorok oleh streptokokus juga berperan pada infeksi ini. Autoimunitas terhadap jaringan host memegang peranan penting pada pathogenesis dan progresifitas penyakit. Mimikri molecular antara antigen streptokokus dengan beberapa jaringan manusia, seperti katup jantung dan myosin, kartilago dan synovial, dan protein serebral sudah diajukan dan dibuktikan menjadi mekanisme dasar yang memicu autoimunitas (Anderson, 2002). Demam rematik mengikuti faringitis, sedangkan infeksi kulit oleh Streptokokus hemolitikus grup A tidak menyebabkan demam rematik, tapi memicu glomerulonephritis akut (Nadas).

Konsep umum pathogenesis demam rematik akut adalah demam rematik akut disebabkan oleh infeksi Streptokokus hemolitikus grup A pada host yang rentan, yang mengarahkan kepada respon autoimun terhadap epitope pada organisme yang bereaksi silang dengan epitope yang mirip pada jaringan manusia (pada sendi, jantung, otak, dan kulit). Karakteristik organisme (factor rematogenisitas), tempat infeksi, factor host (kerentanan genetic), dan respon imun diidentifikasi sebagai faktor mayor pada perkembangan demam rematik akut (marc, 2011; allem, 2001).

a. Faktor organismeDemam rematik akut disebabkan oleh infeksi Streptokokus hemolitikus grup A, juga disebut sebagai streptokokus pyogens yang umumnya mempunyai kemampuan untuk memproduksi toksin yang dapat melisis sel darah merah (marc, 2011). Dinding sel Streptokokus grup A menunjukkan karakteristik bakteri gram positif. Sel bakteri terdiri dari sitoplasma yang dikelilingi oleh 3 lapis membrane yang dibentuk oleh kebanyakan lipoprotein. Yang terluar, dinding sel terdiri dari tiga komponen struktur. Komponen dasar adalah petidoglikan. Membran sitoplasma dikelilingi oleh lapisan peptidoglycan tebal yang berperan sebagai rangka luar. Komponen ke dua adalah polisakarida atau karbohidrat grup spesifik. berupa Rhamnose-N-Acetyl-Glucosamine dimer yang dapat bereaksi silang dengan glikosida pada katup jantung. Reaksi silang antara antibodi dengan jaringan katup jantung dan N-Acetyl glucosamine suatu polisakarida dari streptokokus grup A sudah jelas terlihat. Komponen ke tiga berupa mosaik protein, yaitu protein M, R, dan T. Yang terpenting adalah protein M. protein. Protein M yang mempunyai variasi pada strukturnya. Hal ini menyebabkan streptokokus grup A dibedakan menjadi lebih dari 130 serotipe M. Protein M juga berperan pada pathogenesis infeksi streptokokus dengan tipe M berbeda berhubungan dengan manifestasi penyakit yang berbeda. Beberapa dari tipe M berhubungan dengan demam rematik akut. Protein M juga memberikan perlindungan dari imunitas dengan menghambat aktivasi komplemen dan fagositosis (Marc, 2011; Allen, 2001; Nadas).

Dinding sel dikelilingi oleh suatu kapsul asam hyaluronic. Karena struktur molekuler sangat mirip dengan asam hyaluronic manusia, hal ini memberikan perlindungan tambahan terhadap serangan imunitas. Membrane sitoplasma dibentuk dari antigen lipoprotein yang dapat bereaksi silang dengan membran dasar glomerulus dan antigen sarkolema (Marc, 2011; Allen, 2001).Streptokokus menghasilkan banyak produk ekstraseluler termasuk toksin eritrogenik, streptolisin O, streptolisin S, streptokinase, diphosphopyridine nucleotidase, dan dioxyribonuclease. Streptolisin O menimbulkan respon imun, antistreptolisin O (ASO) yang menjadi dasar antibodi assay. Antigenisitas dari streptolisin O dihambat oleh lipid pada kulit, hal ini menyebabkan infeksi streptokokus di kulit tidak berhubungan dengan demam rematik. Streptokokus mempunyai banyak antigen yang mirip dengan jaringan manusia dan dapat bereaksi silang dengan sendi, jantung (miokardium, jaringan katup jantung), kulit, ginjal, dan otak. (Marc, 2011)Observasi bahwa infeksi dengan beberapa strain Streptokokus grup A mengarahkan pada perkembangan demam rematik akut, menunjukkan suatu konsep rematogenisitas. Strain rematogenik secara primer menyerang tenggorok dan bukan kulit. Banyak protein M dapat diekstraksi dari strain rematogenik yang membantu untuk identifikasi. Banyak penelitian melaporkan hubungan demam rematik dengan tipe M dari Streptokokus grup A, seperti tipe 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19, 24, 27, dan 29. Bassem dan kawan-kawan melaporkan terdapat 2 kelas protein M. Strain rematogenik yang mempunyai protein M dengan epitope berbeda disebut protein M kelas I, sebagian besar tidak memproduksi factor opasitas serum dan berhubungan dengan demam rematik setelah faringitis. Strain non-rematogenik disebut protein M kelas II, dapat menghasilkan factor opasitas, mengikat fibronektin, dan berhubungan dengan infeksi kulit yang diikuti oleh glomerulonefritis (Nadas, Marc, Anderson)b. Faktor hostTerdapat prevalensi tinggi faringitis streptokokus tapi hanya sebagian kecil yang berkembang menjadi demam rematik akut, sekitar 3-6% kasus. Karena presentasi yang kecil ini, maka presisposisi genetic pada individu memainkan peranan penting pada pathogenesis penyakit. Pada abad ke-19 disarankan bahwa demam rematik akut dan penyakit jantung rematik adalah penyakit herediter, mungkin dengan transmisi secara autosomal resesif. Teknik imunologi molekuler telah mengidentifikasi suatu hubungan antara allel major histocompatibility complex. Class II human leucocyte antigen molecules (HLA kelas II) ini diekspresikan pada permukaan antigen presenting cells, seperti makrofag, sel dendritic dan sel B. Bersama dengan antigen peptida memicu aktifasi limfosit T (marc, Anderson).Studi terbaru tentang basis genetic untuk kerentanan terhadap demam rematik memberikan bukti tambahan terhadap konsep ini. Pemeriksaan limfosit host mengungkapkan keberadaan alloantigen sel B spesifik. Pada 99% pasien demam rematik dan 14% control. Kerentanan genetic terhadap demam rematik juga didukung oleh hubungan penyakit dengan antigen HLA. Gen HLA kelas II terletak pada kromosom 6 dan sering berhubungan dengan kerentanan terhadap penyakit autoimun. Beberpa studi memperlihatkan insiden tinggi yang signifikan dari HLA kelas II pada pasien dengan demam rematik. Penemuan ini menguatkan konsep predisposisi genetic pada penyakit ini (Allen)c. Interaksi antara host dan pathogenSudah diketahui bahwa molekul mimikri antara beberapa antigen yang dipresentasikan pada permukaan streptokokus grup A dan jaringan individu spesifik memicu respon autoimun yang menyebabkan demam rematik akut. Kemiripan struktur antara protein M streptokokus dan myosin adalah kunci untuk perkembangan karditis akut. Lesi pada katup dipicu oleh reaksi imun terhadap protein host seperti laminin, suatu helical-coiled-coil molecule, pada subendotel katup. Respon imun seluler dan humoral berperan pada respon host terhadap protein sendiri yang mirip dengan streptokokus (Anderson)

d. Respon imun

Demam rematik diketahui sebagai penyakit dimana terdapat mimikri molecular antara agen asing (streptokokus grup A) dan jaringan host (seperti jantung dan otak). Komponen streptokokus seperti membrane streptokokus, glikoprotein kelompok spesifik, dan komponen karbohidrat menginduksi respon imun humoral dan seluler yeng bereaksi silang dengan jaringan host. Deteksi antibody terhadap antigen streptokokus yang mirip dengan jaringan host menunjukkan bahwa imunitas humoral memainkan peran mayor pada pathogenesis demam rematik akut. Bukti menunjukkan bahwa kerusakan primer mungkin dimediasi oleh imunitas seluler dan antibody dihasilkan pada respon terhadap antigen dilepaskan dari jaringan yang rusak (Marc)

Studi imunopatologis jaringan jantung menunjukkan infiltrate katup jantung berisi limfosit T dan badan Aschoff, yang menjadi karakteristik lesi jantung pada demam rematik dan diperoleh dari turunan makrofag. Sel T dan makrofag sebagai respon imun seluler. Sel B, yang berhubungan dengan imunitas humoral, jarang ditemukan (marc).Imunitas seluler juga didukung oleh terdeteksinya peningkatan level beberapa marker aktivasi imun seluler seperti sirkulasi limfosit CD4+, interleukin (IL)-1, dan IL 2, IL-2 reseptor positif sel T, reseptor tumor necrosis factor (TNF)-, leucocyte migration inhibition, natural killer (NK) cell cytotoxicity, mononuclear cell cytotoxicity, T-cell responsiveness to streptococcal antigens, neopterin, dan oksigen radikal bebas oleh fagosit (marc).

Reaksi silang antigen streptokokus dipresentasikan untuk T helper (Th) oleh antigen presenting cell pada hubungan dengan antigen MHC kelas II. Presentasi abnormal antigen ini mengarahkan pada aktivasi dan proliferasi Th yang tidak terkendali, yang mungkin dimediasi oleh IL-2. Ini mengarahkan pada pelepasan limfokin, aktivasi makrofag, dan netrofil. Sebagai hasil, terjadi eradikasi streptokokus dan kerusakan jaringan host sebagai reaksi silang. Antigen dilepaskan dari jaringan host menginduksi respon antibody yang menyebabkan kerusakan lebih lanjut atau sebagai marker kerusakan jaringan (Marc).