MECANISMUL DE ACŢIUNE TOXICĂ A SOF

Procesele iniţiale ale intoxicaţiei cu SOF sunt legate de hiperactivarea mecanismelor colinergice de transmitere a impulsului nervos în SNC şi cel vegetativ.

La baza fenomenului stă capacitatea toxicelor de a inhiba activitatea acetilcolinesterazei şi de a acţiona direct asupra receptorilor colinergici.

SOF sunt inhibitori ai acetilcolinesterazei din ţesutul nervos şi acetilcolinesterazei din componenţa eritrocitelor şi a pseudocolinesterazei plasmatice.

Dintre gradul de inhibiţie a ACE şi gradul de intoxicaţie cu toxici organofosforici există un raport direct liniar (inhibiţia 40-70% a ACE duce la dezvoltarea formei uşoare de intoxicaţie , 70-90% la forma medie, 90-100% la forma gravă).Inhibiţia colinesterazei cauzează creşterea semnificativă a cantităţii de acetilcolină în creier (mai mare de 3 ori,cantitatea normală în acest ţesut fiind doar 2,4 mg/ţesut). Acetilcolina acumulată în exces în fanta sinaptică provoacă supraexcitarea stabilă a receptorilor colinergici postsinaptici muscarinici şi nicotinici (acţiune colinomimetică indirectă),depolarizarea stabilă a membranelor postsinaptice a celulelor inervate,hiperactivarea mecanismelor N şi M colinergice centrale şi periferice.Acţiunea directă a SOF asupra receptorilor colinergici este de excitare directă (acţiune colinpotentală),de hipersensibilizare către acetilcolină (colinsensibilizantă),de acţiune de blocaj neuro-muscular în cazurile severe).

INTERACŢIUNEA SOF CU COLINESTERAZA ŞI FAZELE EI

Capacitatea de inhibiţie a colinesterazei de către SOF este legată cu asemănarea structurii chimice a toxicului cu cea a mediatorului.

Unii toxici organofosforici (sarinul) imită partea complicată eterică a acetilcolinei, alţii (Vx) partea eterică şi cationică a mediatorului.

Toxicii organofosforici având aşa particularităţi ale structurii chimice uşor asigură orientarea moleculei către centrul activ al enzimei şi centrul activ al părţii esterazice ale ACE.

Acţiunea asupra centrelor active a ACE duce la formarea legăturilor covalente (strânse) dintre atomul de fosfor şi radicalul hidroxil al serinului ducând la fosforilarea enzimei şi formarea complexului toxic +enzima numit fosforilcolinesteraza.

Interacţiunea dintre toxic şi ACE trece în două faze- reversibilă şi ireversibilă şi poate fi reprezentată în forma următoare SOF +ACE---SOF---ACF---SOFACE. Colinesteraza în prima fază poate fi eliberată din compusul fosforilcolinesteraza alcalinizarea plasmei şi administrarea antidoţilor oximici. În faza ireversibilă descompunerea fosforilcolinesterazei şi eliberarea colinesterazei e imposibilă.

Termenul de reactivare a colinesterazei în faza reversibilă este diferită de la toxic la toxic (pentru soman câteva minute,pentru sarin-5-6 ore,pentru VX gaze-24 ore).

PATOGENEZA INTOXICAŢIEI CU SOF DE LUPTĂ

Mecanismele de declanşare ale simptomelor ce se dezvoltă la intoxicarea cu SOF sunt: acumularea acetilcolinei în sinapsele colinergice;

hiperexcitarea sinapselor colinergice: nicotinice şi muscarinice, localizate în SNC şi sistemul nervos periferic.În dependenţă de receptorii colinergici supraexcitaţi la intoxicaţie se deosebesc diferite acţiuni: muscarinergică,nicotinergică şi colinergică centrală.Mecanismele modificărilor colinergice provocate la intoxicaţie cu SOF sunt:

inhibiţia ireversibilă a colinesterazei; inhibiţia procesului de descindere a acetilcolinei în sinapsele colinergice; supraexcitarea stabilă a receptorilor colinergici postsinaptici (acţiune colinergică

indirectă); depolarizarea stabilă a membranelor postsinaptice ale celulelor inervate; hiperactivarea mecanismelor M şi N colinergice centrale şi periferice; Blocaj neuro-muscular ( în cazurile severe).

Supraexcitarea receptorilor muscarinici la nivelul sistemului nervos periferic provoacă:

Mioză, spasm de acomodaţie, dereglări de vedere în depărtare;Bronhospasm;Hiperhidroză;Lacrimaţie;Rinoree;Bronhoree;Bradicardie, spasm coronar, blocaj AV, hipotensiune arterială;Spasm a musculaturii uterinei şi a vezicei urinare;Disurie.

Supraexcitarea receptorilor nicotinergici provoacă:Miofibrilaţii musculare;Fasciculaţii ;Contracţii musculare şi rigiditatea musculară;Convulsii clonco-tonice;Relaxarea musculaturii respiratorii;Hipertensiune arterială;Tahicardie .Având în vedere că la nivelul SNC este greu de a evidenţia separat acţiunile muscarinergice şi nicotinergice ele se întrunesc în acţiuni colinergice centrale.

Către modificările colinergice la nivelul SNC se referă:1)La nivel cortical-excitare, insomnie, agresivitate, răutate, iritabilitate, labilitate emoţională,senzaţie de frică,dereglări temporo-spaţiale şi a percepţiei critice a înconjurătorului,dezvoltarea halucinaţiilor şi a psihozelor acute.2)La nivel subcortical-hiperchinezii musculare,dereglări a coordinaţiei mişcărilor,poze forţate cauzate de rigiditatea muscularii striate ,convulsii clonco-tonice.

FAZELE PATOGENIEI INTOXICAŢIEI CU SOF

Condiţionat ,se pot delimita următoarele faze a patogeniei intoxicaţiei cu SOF: Colinergică (în această fază predomină dereglările nicotin şi muscarinergice); Tranzitorie (în această fază dereglările colinergice mai persistă ,totodată apar şi

dereglări necolinergice); Necolinergică (în această fază predomină dereglările necolinergice).

Către mecanismele necolinergice care se dezvoltă la intoxicaţie în fazele tranzitorie şi necolinergică se referă:

Dereglările din partea funcţionalităţii neuromediatorilor glutamatergici, catecolaminergici, GABA-ergici ale creierului.

Creşterea cantităţii substanţelor biologic active în sânge (hormonilor, produselor peroxidării lipidelor, leucotrienelor, prostaglandinelor, factorului agregării trombocitelor etc.).

Hipoxia progresivă, schimbările echilibrului acido-bazic şi a echilibrului electrolitic

Un rol important în patogenia intoxicaţiei cu SOF au activarea factorilor stresului,dezvoltarea hipoxiei,a şocului exotoxic,a miocardiodistrofiei toxice,afectarea SNC,a ficatului şi a rinichilor,provocarea dereglărilor ale echilibrului hidro-mineral şi a stării acido-bazice. Intoxicaţia acută cu substanţe organofosforice duce la activarea sistemului simpato-adrenal ( creşterea conţinutului catecolaminelor în sânge şi în ţesuturi),activarea hipotalamică,hipofizară şi a str.cortical a suprarenalelor , creşterea nivelului de ACTG,al glucocorticoizilor,al hormonului tireotrop, a tirozinei, a nucleotidelor ciclice , şi a aminotransferazei.

În faza terminală a stresului are loc epuizarea rezervelor catecolaminelor şi ale glucocorticoizilor .

Cauzele principale ale dezvoltării şocului exotoxic sunt: inhibiţia parabiotică a SNC, a centrilor bulbului rahidian , inclusiv a centrului vasomotor, provocată de impulsiunile nociceptive de la hiperchineziile musculare;hipovolemia cauzată de pierderi de lichid prin transpiraţii,sialoree,poliurii,vome,şi diaree.

Dezvoltarea şocului în intoxicaţie depinde şi de acumularea 5/oxitriptaminei în organism (substanţă cu acţiune vasoplegică). Inhibiţia centrului vasomotor şi hipovolemia duc la dereglări puternice a hemocirculaţiei.Un rol foarte important în patogenia intoxicaţiei cu SOF au dereglările metabolismului energetic la care se referă:

hipoxia respiratorie,circulatorie şi tisulară; acidoza respiratorie (reducerea tpO2 şi mărirea tp CO2 în sânge); alcaloza respiratorie (reducerea tpO2 şi reducerea tpCO2 în sânge); acidoza metabolică (glucozemia,creşterea conţinutului acidului lactic şi piruvic

în ţesuturi şi în sânge); deficienţa energetică tisulară ,reducerea conţinutului moleculelor de ATF şi

creşterea conţinutului AMF-ului ciclic. Afectarea organelor organismului la intoxicaţie poate fi provocată prin mecanismele generale ale citotoxicităţii la care se referă:

dereglarea metabolismului celular energetic ;

dereglarea homeostaziei celulare a calciului; activarea în ţesuturi a procesului de formare a radicalilor liberi; afectarea membranelor celulare; alterarea directă ,în doze mari ale toxicului, a celulelor diferitor organe şi

ţesuturi.

În particular ,afectarea sistemului nervos central depinde de câţiva factori,dintre care : supraexcitarea receptorilor colinergici ,care duce la neurotoxicitate primară; activarea mediatorilor serotoninergici,catecolaminergici,GABA-ergici şi

glutamatergici ,inhibiţia neuroesterazei, care duc la neurotoxicitate secundară; activarea mecanismelor generale ale citotoxicităţii;

Prin aşa mecanisme se afectează ficatul ,rinichii şi alte organe ale organismului..Un rol marcant în patogenia intoxicaţiei acute cu SOF are dezvoltarea miocardiodistrofiei,care poate duce la sfârşit letal în 15-20% din cazurile de intoxicaţii grave.Această patologie la intoxicaţie poate fi provocată prin catecolaminemie ,excitare GABA-ergică, hipoxie, acidoză, deficienţă energetică, dereglări a metabolismului hidro-mineral.Poliuria (provocată prin acţiune saluretică a toxicului),transpiraţiile abundente,voma,diareea duc la pierderi de lichid şi dezvoltarea dereglărilor echilibrului hidromineral.Supraexcitarea receptorilor nicotinergici ai muşchilor striaţi,acţiunea colinergică la nivelul subcortical,acumularea AMF-ului ciclic cauzează dezvoltarea hiperchineziilor musculare.La intoxicaţie cu SOF are loc inhibiţia imunităţii organismului şi de aceea pot apărea suprainfecţii,în deosebi pneumonii.

Sunt date că SOF au şi acţiune cancerigenăUn rol important în patogenia intoxicaţiei cu SOF îl joacă hipoxia cu caracter variabil, care apare în rezultatul bronhospasmului, bronhoreei, deprimării centrului respirator şi a musculaturii respiratorii. Dereglările hipoventilatorii duc la insuficienţă de O2 în sângele arterial cu instalarea hipoxiei respiratorii. Dacă bronhospasmul apare imediat (în rezultatul acţiunii locale a SOF), atunci peste câteva minute după pătrunderea toxicului începe scăderea saturaţiei cu O2 a sângelui arterial.În cazul dezvoltării convulsiilor, scăderea saturaţiei cu O2 progresează. În rezultatul hipotoniei şi bradicardiei, scăderii vitezei de circulaţie a sângelui se înrăutăţeşte microcirculaţia, apare stază, se dereglează aprovizionarea ţesuturilor cu sânge oxigenat – se dezvoltă hipoxie circulatorie. Cu cât mai mult progresează hipoxia respiratorie şi circulatorie şi mai profund se dereglează procesele bioenergetice,are loc acumularea în ţesuturi a produselor neoxigenate,se dezvoltă acidoza,iar ţesuturile îşi pierd capacitatea de a utiliza O2 din sânge, deci se instalează şi o hipoxie tisulară. Insuficienţa de O2 ocupă un loc important în patogenia intoxicaţiilor acute cu SOF şi în cele din urmă determină gradul de intoxicaţie, consecinţele şi sfârşitul intoxicaţiei. La baza consecinţelor tardive ale intoxicaţiilor acute stă acţiunea imunotoxică a SOF. Astfel, imunosupresia poate fi cauza dezvoltării pneumoniilor, iar iniţierea procesului autoimun şi deprimarea activităţii neuroesterazei (enzimă cu rol important în procesele metabolice a fibrelor nervoase) cauzează neuro- şi encefalopatie.

PATOGENEZA INTOXICAŢIEI CU IPERITA SULFURICĂIperita este un toxic cu proprietăţi de alchilare capabil să afecteze unii nucleotizi care îndeplinesc importante funcţii enzimatice,metabolice,mitotice şi altele.Mecanismul de acţiune a iperitei poate fi divizat condiţionat în următoarele direcţii:de iniţiere a proceselor inflamatorii în ţesuturi;citolitică;citostatică;de afectare a unor enzime;radiomimetică;de formare a radicalilor liberi;de inducţie a NO sintetazei;cancerigenă.

Iniţierea proceselor inflamatorii în ţesuturi

Acest proces poate fi cauzat de: alchilarea unor nucleotizi din componenţa membranelor celulare ce rezultă

dereglări funcţionale în celule şi acumularea

substanţelor biologic active în ţesuturi aşa ca noradrenalina, acetilcolina, serotonina, histamina, bradichinina,prostoglandine, care devin surse de provocare a proceselor inflamatorii.

acumularea produselor citolizei în ţesuturi. dereglarea activităţii reglatorilor endogeni a creşterii şi a activităţii celulelor.

Sub acţiunea iperitei are loc formarea unui dezechilibru în producţia interleuchinelor (reducerea interleuchinelor 1-a (IL-1-a) şi creşterea producţiei interleuchinelor IL-6; IL-8.). Producerea interleuchinelor 1-b şi a factorului de necroză tumorală (TNF-a) nu se schimbă. Acest dezechilibru în producerea citochinelor poate influința vădit procesul de iniţiere a reacţiilor inflamatorii,provocate de iperită .

Acţiunea citolitică La nimerirea în ţesuturi a toxicului în doze mari el este capabil pătrunzând în nucleul celulei s-ăl deterioreze. Procesul de deteriorare celulară este legat şi de suturarea de către toxic , prin alchilare, a unor structuri importante ale celulelor şi scoaterea lor din funcţie. Un alt mecanism citolitic al iperitei este provocarea a unei deficienţe puternice energetice prin scoaterea din funcţie a unor enzime (de exemplu inhibiţia hexochinazei ce duce la dereglarea fosforilării glucidelor).Deficienţa energetică la rândul său duce la dereglarea schimbului intracelular a ionilor de calciu. După datele lui Gross şi Smit(1993) concentraţia ionilor de Ca în celulele prelucrate cu iperită creşte brusc şi duce celula la nimicire. Un rol anumit în mecanismul de deteriorare celulară îl are formarea de către metaboliţii toxicului a radicalilor liberi care activează procesele peroxidice şi a suprimării mecanismelor de protecţie a formării radicalilor liberi. S-a dovedit experimental (Uitfild,1987) că la intoxicaţie cu iperita are loc reducerea considerabilă a glutationului. Scăderea glutationului în celule sub acţiunea iperitei şi activarea în ele a oxidării peroxidice a lipidelor membranelor celulare sunt mecanisme importante ale deteriorării celulelor la intoxicaţie cu iperită.

Acţiunea citostatică

Acţiunea citostatică a toxicului este legată cu afectarea codului genetic în celule.La baza afectării codului genetic stă acţiunea patologică a iperitei asupra formării lanţurilor acizilor dezoxiribonucleici prin formarea legăturilor covalente cu bazele purinice (adenina şi guanina) şi suturarea unor segmente a firelor complimentare ale spiralei duble a acizilor dezoxiribonucleici (Papimaister şi coautorii,1993) . Această

reacţie deteriorează codul genetic al celulei,dereglează procesele de reduplicaţie şi transcripţie ce stau la baza sintezei proteinelor şi divizării celulare . S-a demonstrat că iperita blochează ciclul celular de mitoză reversibil în faza G-2m (sinteza componentelor structurilor celulare,ce participă la procesele de divizare celulară,spre exemplu tubulina) şi ireversibil în faza Gis (etapa de utilizare a bazelor purinice şi pirimidinice şi de sinteză a acizilor ARN).Este stabilit ,că sectoarele deteriorate a acizilor dezoxiribonucleici se supun depurinizării (desprinderea bazelor purinice suturate de toxic de la moleculă),apoi are loc tăierea sectoarelor depurinizate sub acţiunea endonucleazelor din structura firelor acizilor nucleici. Prezenţa în celule a sectoarelor depurinizate stimulează activare enzimelor cu funcţii reparative a firelor complimentare a acizilor dezoxiribonucleici şi în special a poliadenozindifosforibozopolimerazei. Această enzimă participă în sinteza fragmentelor noi de acizi DRN şi incorporarea lor în sectoarele deteriorate însă acest proces necesită un consum mare de energie şi aşa redusă la aşa intoxicaţie.Deteriorarea sectoarelor megieșe a firelor complimentare a acizilor DRN cauzează survenirea unor greşeli importante în formarea firelor complimentare.Acţiunea citostatică a iperitei se manifestă la organele şi ţesuturile,celulele căror trec activ mitoza (celulele epitermale a epiteliului gastro-intestinal, celulele măduvei roşie osoase şi altele).Anume aici schimbul nucleic decurge cu o intensitate crescută,iar deteriorarea aparatului genetic repede duce la urmări fatale: încetineşte procesul de completare cu celule mature,de calitate,ce îndeplinesc funcţii de barieră,trofice ,de transport şi altele.

Acţiunea enzimatică Iperita este capabilă de a inhiba un şir de enzime aşa ca hexochinaza ,acetilcolinesteraza,superoxidismutaza. Inhibiţia hexochinazei cauzează o deficienţă energetică tisulară rezultând adinamie şi caşexie. Inhibiţia colinesterazei provoacă un şir de schimbări patologice în SNC şi periferic din cauza supraexcitării colinergice (transpiraţii,sialoree,bronhospasm,spasme intestinale ,diaree,bradicardie,convulsii şi altele).

Acţiune radiomimetică

Unele simptoame ale intoxicaţiei cu iperita sunt similare cu cele provocate de expuneri de radiaţii ionizante asupra organismului şi deci din această cauză sunt întrunite în acţiune numită radiomimetică. Către modificările radiomimetice se referă liza unor celule,dereglări a mitozei celulare,formarea radicalilor liberi,afectarea proceselor de maturizare a elementelor figurale ale sângelui,caşexia,adinamia,deficienţa energetică tisulară,inhibiţia imunităţii,infecţiile secundare apărute la intoxicaţie,dereglări de regenerare a ţesuturilor afectate şi altele .

Acţiunea asupra schimbului de NO

Iperita este capabilă de a stimula activitatea NO sintetazei. Deoarece s-a stabilit,că oxidul de azot este regulatorul stării funcţionale a celulelor nervoase şi a tonusului peretelui vascular inducţia NO sintetazei duce la dezvoltarea reacţiilor vasculare şi a SNC.

Acţiunea cancerigenă

Greșelile la nivelul genomului provocate la intoxicaţii cu iperită duc la dezvoltarea maladiilor oncologice mai ales a pulmonilor,socotite ca consecinţe îndepărtate ale intoxicaţiei. În experienţe pe animale s-a demonstrat acţiunea mutagenă,cancerigenă şi teratogenă a iperitei.Aceste date sunt în corespundere cu rezultatele observărilor oamenilor care au contactat cu acest toxic. După datele OMS (1972),la muncitorii care munceau la întreprinderile chimice unde aveau contact cu iperita sulfurică şi azotică cancerul pulmonar se întâlnea de 10 ori mai frecvent decât la oamenii de alte profesii. Examinarea fişelor de boală la 1267 foşti militari britanici (pensionari),care în anii Primului Război mondial au fost afectaţi de iperită,a demonstrat,că peste 15 ani după aceasta printre ei rata de deces cauzată de cancerul pulmonar a fost de 2 ori mai mare ,decât la persoanele de aceeaşi vârstă ne afectaţi de toxic .

În afară de acestea schimbări în organism se formează un lanţ de dereglări reflectorii grave. Din zonele afectate ale tegumentelor se formează impulsaţii nociceptive aferente,care se sesizează ca dureri şi prurit insuportabil,şi care duc la dereglări funcţionale din partea organelor şi sistemelor organismului. Are loc parabiotizarea centrelor de importanţă vitală din trunchiul cerebral,se dezvoltă hipoxia,hipotonia şi alte schimbări caracteristice pentru şocul exotoxic.

PATOGENEZA INTOXICAŢIEI CU LEVIZITA.Levizita este un compus arsenic care se referă către grupul toxicilor tiolici . Potrivit ipotezei lui Peters,Thompson şi Stoken acţiunea toxică a diferitor legături ale compuşilor arsenului sunt condiţionate de reacţia lor cu moleculele grupelor SH poziţionate alături,în rezultatul cărora se formează structuri ciclice puternice. În particular:

toxicul se leagă activ cu acidul lipoic-coenzima complexului enzimatic al piruvatoxidazelor,ce reglează transformarea acidului piruvic în forma activă a acidului acetic (acetil KoA),care se utilizează de ciclul Krebs;

în sânge şi în ţesuturi se acumulează acidul piruvic ducând la acidoză metabolică,

se blochează ciclul acizilor tricarbonici; se dereglează procesele metabolice energetice în ţesuturi; se scot din funcţie unele structuri ce conţin grupări SH ale receptorilor oxidului

de azot formând cu ele nitrozotioli instabili cauzând astfel acţiunea hipotensivă; se scot din funcţie o mulţime de nucleotizi cu înaltă activitate faţă de compuşii

arsenici în organism ,care au un rol mare în menţinerea homeostazei şi a funcţiei organelor, iniţiind diferite forme de procese toxice de la schimbări inflamator-necrotice a ţesuturilor tegumentelor,mucoasele căilor respiratorii,ochilor,tubului digestiv până la un şir de dereglări funcţionale din partea SNC,ficatului,miocardului şi altele.

se scot din funcţie şi unele grupe sulfhidrilice ale moleculelor şi ale complexelor moleculare ce reglează procesele ce stau la baza divizării celulare (aceasta poate explica acţiunea cancerigenă ale compuşilor arsenici)

MECANISMUL DE ACŢIUNE A DIOXINEIDupă concepţiile actuale mecanismul de acţiune toxică a dioxinei este legat în mare măsură cu capacitatea ei de inducţie (sintetizarea crescută de ,,novo,,)a enzimelor microzomale ale reticumului endoplasmatic neted al ficatului,pulmonilor,pielii şi altor organe,care întră în metabolismul xenobioticelor şi a unor substanţe endogene (în particular a monoaminooxidazelor). Fenomenul inducţiei enzimatice la intoxicaţie cu dioxine se realizează la nivelul transcripţiei genetice celulare.Dioxina reacţionează cu grupele citozolice ale proteinelor ce reglează activitatea segmentului firelor complimentare a acizilor dezoxiribonucleici care au funcţia de sintetizare a unor enzime microzomale. După pătrunderea dioxinelor în interiorul celulelor organelor parenchimatoase ele formează în citoplasmă complexe cu proteinele reglatoare ,apoi aceste complexe migrează în nucleu,unde reacţionează cu ADN-ul,provocând inhibiţia genelor reglatoare rezultând astfel activarea sintetizării enzimelor relatate mai sus.Este stabilit,că sintetizarea hidroxilazei hidrocarburilor aromatice în hepatocitele şoarecilor se reglează prin genul dominant (Ah) localizat în aşa numitul ,,Ah locus,, al genomului şi acest gen poate fi stimulat de complexul dintre toxic şi proteine reglatoare format în citoplasmă la pătrunderea lui în nucleu.Proteina reglatoare care intră în complexul cu toxicul cauzal a primit denumirea de proteină Ah cu funcţie de receptor.Inducţia enzimatică provocată de dioxine nu este susţinută de proliferare pronunţată a reticumului endoplasmatic neted însă stimulează sintetizarea şi deci activitatea monooxigenazelor P-450 dependente, a transferazelor,hidrolazelor şi altor enzime.

Persistenţa îndelungată a dioxinelor în organism duce la inducţie enzimatică persistentă ceea ce semnificativ schimbă caracterul de biotransformare a diferitor substanţe biologice endogene şi a celor heterogene nimerite în organism . În particular, semnificativ se modifică metabolismul steroizilor,porfirinei şi carotinoidelor, către care se referă mulţi hormoni, cofermenţi, vitamine şi elemente structurale ale celulelor.Biotransformarea schimbată a xenobioticelor nimerite în organism cu apa,produsele alimentare,cu aerul inspirat duce la formarea metaboliţilor intermediari cu proprietăţi nocive şi la afectarea secundară a diferitor organe şi ţesuturi.Modificarea metabolismului steroizilor (androgenilor, estrogenilor, steroizilor anabolici, corticosteroizi), porfirinelor (grupelor prostetice a hemproteinelor, citocromilor, Vit B12 şi altele), a carotinoidelor (vitaminelor grupului A) după cum se cunoaşte duce la dereglări metabolice pronunţate.

Ambele procese,în asociaţie provoacă o maladie care se manifestă printr-un tablou clinic cu evoluţie lentă.

MECANISMUL DE ACŢIUNE AL ACIDULUI CIANHIDRICAcidul cianhidric reacţionează specific cu una din enzimele blocului enzimatic

ai respiraţiei tisulare-citocromoxidaza A3. Această enzimă este plasată în afara membranei mitocondriale a celulelor şi de aceea este mai afectabilă dintre toate citocromele (celelalte sunt plasate în interiorul mitocondriilor.

Esenţa chimică a respiraţiei tisulare constă în oxidarea biologică cu oxigenul atomar a produselor transformărilor enzimatice a glucozei ,eliminarea prin acest proces a energiei şi acumularea ei în urma fosforilării substratelor în macroergi-molecule de ATF.

În componenţa blocului enzimatic al respiraţiei tisulare intră enzimele (dehidrogenaze), care asigură dehidrarea substratului organic,transformarea atomilor de hidrogen în protoni ,captarea şi transmiterea electronilor de la fostele orbitale ale acestui atom către oxigen şi prin aceasta activarea lui.

Oxigenul primeşte electroni de la ultima citocromă a lanţului respirator-citocromoxidaza-A3.

Această enzimă este o proteină compusă în componenţa căreia intră grupul prostetic fieroporfirinic. Ionul de fier al acestui grup din componenţa enzimei,consecutiv,îşi schimbă gradul său de oxidare de la Fe2+ până la Fe3+ şi înapoi până la Fe2+.

Ionii fierului primind electroni de la citocromii precedenţi se oxidează până la Fe3+, iar după transmiterea electronilor către oxigenul atomar se reduce până la Fe2+.

Acidul cianhidric intră în reacţii de schimb cu grupul prostetic al citocromoxidazei A3 şi afectează enzima în momentul transformării ei în forma oxidată.În fine fierul trivalent al acestei enzime pierde capacitatea de a se reduce şi deci el nu poate activa oxigenul atomar aportat la ţesuturi cu sângele arterial.Din

această cauză, în aşa intoxicaţie, nu se consumă oxigenul, şi el trece ca prin tranzit din sângele arterial în cel venos. Astfel, la intoxicaţie cu acid cianhidric are loc întreruperea respiraţiei tisulare la cea mai importantă etapă, de utilizare, al oxigenului de către ţesuturi şi deci, se dezvoltă o hipoxie tisulară. Din cauza presiunii parţiale crescute al oxigenului în sângele venos are loc coloraţia pielii în roză aprinsă. Ţinând cont de importanţa majoră a citocromoxidazei A3 în procesele de oxidare biologică în toate ţesuturile organismului devine clar caracterul universal de acţiune a toxicului de provocare a hipoxiei şi de inhibare a reacţiilor de oxidare. Paralel cu aceste perturbări are loc reducerea formării macroergilor, se activează glicoliza, ţesuturile trec de la metabolismul aerob la cel anaerob.

Pe lângă acţiunea directă al acidului cianhidric asupra ţesuturilor, un rol semnificativ din procesele patologice provocate de toxic are mecanismul de acţiune reflectorică.

În organism există formaţiuni care au o sensibilitate majoră la hipoxie. Către astfel de structuri se referă glomerulii carotidiani. De exemplu, glomerulii carotidiani sunt perfuzaţi cu sânge de 30 de ori mai intens decât creierul.

Glomerulul (după Gess) este constituit din două tipuri de celule:tipul-1-celule glomerulare bogate în mitocondrii şi tipul-2-celule capsulare.Prin celulele primului tip trece terminaţia nervului Gering care leagă glomerulii cu SNC. Acastă terminaţie are numai atingere de celulele de tipul 2. După datele lui Belinschi la schimbarea minimală a presiunii parţiale al O2, al pH-ului şi al altor indici metabolici din partea glomerulului carotidian apar reflexe semnalante, care se transmit în SNC. UN excitant foarte puternic al glomerulului este cianura de potasiu. S-a ajuns la concluzia că, rolul principal al glomerulului carotidian constă în transmiterea impulsului nervos creierului din momentul iniţierii dereglărilor metabolismului energetic.Se presupune că la reducerea moleculelor de ATF în sânge se începe emisia substanţelor chimice de celulele carotidiane.Aceste substanţe chimice sunt capabile să excită terminaţia n.Gering. Excitarea nervului Gering în glomerulul carotidian provoacă excitarea SNC ce duce la hipertensiune arterială, tahicardie, tahipnee, hiperglicemie, catecolaminemie (din cauza excitării suprarenalelor) şi alte dereglări.Aceste reacţii sunt tipice pentru dereglările la nivelul bioenergetic apărute din cauza intoxicaţiilor cu toxicii cu acţiune generală. Şi manifestările clinice iniţiale ale intoxicaţiilor cu toxicii cu acţiune generală sunt efectele, formate ca urmare a supraexcitării sistemelor speciale de reglare şi apoi a bioenergeticei tisulare.

Este cunoscut, că cele mai sensibile la hipoxie sunt ţesuturile creierului şi a cordului. Din această cauză aceste organe sunt cele mai afectabile, primele semne apărute în cazurile de hipoxie tisulară pronunţată sunt dereglările din partea activităţii SNC,iar centrul respirator şi vasomotor pot fi rapid inhibate. Intoxicaţiile grave cu acid cianhidric au evoluţie rapidă şi moartea poate surveni după o perioadă scurtă de la debutul intoxicaţiei.

MECANISMUL DE ACȚIUNE A MONOXIDULUI DE CARBON

Monoxidul de carbon în vitro activ interacționează cu multiple hemproteide (hemoglobina, mioglobina, citocrome.), în condiții ,când fierul, din structura inelului porfirinic al grupului prostetic, se află în stare bivalentă. Legătura dintre monoxidul de carbon și fierul bivalent este –reversibilă. Cu fierul trivalent CO nu reacționează.

CO, pătrunzând în sânge, reacționează cu hemoglobina eritrocitelor, formând o nouă structură carboxihemoglobina (HbCO), care nu poate transporta oxigenul. Deci, se dezvoltă forma hemică de hipoxie (hipoxia de aport). CO poate reacționa cu (Hb) redusă și cu cea oxidată (HbO) deoarece, ambele forme conțin fierul bivalent. Este constatat precum că la om gradientul de asociere a CO cu Hb este de 10 ori mai mic decât al oxigenului iar gradientul de disociere a COHb este aproximativ de 3600 de ori mai mic decât al (HbO). De aceea afinitatea relativă a Hb față de CO este de 300 de ori mai mare decât la oxigen. În starea echilibrată, în concentrația unei părți volumare de CO la 1000 de părți volumare ale aerului inspirat, 50% de Hb se transformă în COHb. De regulă, concentrația de 0,1% de CO în aerul inspirat poate forma aproximativ lângă 10% de COHb în sânge.

Cantitatea de COHb format în sânge, poate fi calculat prin formula Lilental (1946):

%HbCO = (pCO*t*MVV)*0,05

unde , p CO - tensiunea parțială al CO în aerul inspirat în mm col Hg;

t- timpul de expoziție în min;

MVV - minut volumul ventilației în litre.

Imposibilitatea COHb de a transporta oxigenul din pulmoni către țesuturi cauzează o hipoxie de aport, gravitatea căreia este direct proporțională cu concentrația toxicului în sânge. (raport direct liniar dintre concentrația toxicului în sânge și gravitatea intoxicaţiei) . Expoziția unei concentrației 0,5% de CO în decurs de o oră la efort fizic moderat transformă 20% de Hb în COHb și, în aceste cazuri bolnavii se plâng de cefalee și au sesizații neplăcute. Intoxicația de gradul mediu se dezvoltă la formarea 30-50% de COHb, cea gravă – la formarea 60% de COHb și mai mult. În mod experimental, la animalele exterminate cu CO moartea survenea la conținerea 60-

70%de COHb în sânge. S-a constatat, în mod experimental, că la animalele cărora le-a fost provocată o hipoxie de aport dependentă de alți factori, dar echivalentă cu o hipoxie gravă de aport produsă de CO, nu survenea moartea. Acest fapt interesant relatează că, există mecanisme suplimentare de acțiune a toxicului asupra organismului. După viziunile contemporane ele constau în următoarele:

In primul rând, CO pe lângă scoaterea unei părți de hemoglobină din transportul oxigenului, dereglează procesele de interacțiune hem-hem, îngreunând astfel disocierea OHb în sânge și transmiterea oxigenului la țesuturi. Efectul se mărește la creșterea intensității intoxicației. Disocierea HbO depinde și de pCO2 în sânge și în țesuturi. În al doilea rând, CO interacționează nu doar cu Hb dar și cu un șir de citocrome (citocrom-a, citocrom-c, citrocrom-p-450 .), inhibând astfel procesele bioenergetice în țesuturi (hipoxia histochimică). Trebuie de menționat că aceste enzime devin afectabile atunci când conțin fierul bivalent. Această stare e posibilă în condiții de micșorare a pO2 în țesuturi. S-a constatat că, la animalele experimentale exterminate cu o doza letală de CO nu se producea decesul în cazul inhalării unui amestec de gaze (3 atm de O 2 și 1 atm de CO) în pofida faptului că în așa condiții toată Hb se transformă în COHb. Se consideră că în aceste cazuri citocromele tisulare se păstrează și își îndeplinesc funcțiile, iar oxigenul dizolvat în plasmă poate îndestula necesarul în el a țesuturilor. Dacă se schimbă raportul gazelor în amestecul inhalat (3 atm de O2 si 2 atm de CO), atunci animalele decedează,în pofida faptului că cantitatea dizolvat în plasmă este destulă. Dezvoltarea intoxicației grave în cazul 2 poate fi legată cu inhibiția citocromilor. Trebuie de menționat în sfârșit că, CO activ interacționează cu mioglobina (afinitatea Mb față de CO este de 14-50 de ori mai mare decât față de oxigen), cu peroxidaza și tirozinaza țesuturilor. Mb este un pigment muscular, alcătuit dintr-o moleculă de globină și una de hem. În organism ea îndeplinește funcția de depou al oxigenului și accelerează semnificativ difuzia oxigenului în mușchi. Interacțiunea dintre CO și mioglobina cauzează formarea COMb, care dereglează aportul oxigenului la mușchi. Cu aceasta, parțial se poate lămuri dezvoltarea unei miastenii puternice la bolnavi.

MECANISMUL DE ACŢIUNE A FOSGENULUI

Fosgenul face parte din grupul derivaţilor halogenaţi ai acidului carbonic. În baza acţiunii fiziologice a acestui compus stă prezenţa legăturii halogen-grupul carbonil. Înlocuirea unuia din halogeni din molecula compusului cu un atom de hidrogen sau cu un radical alchil duce la micşorarea bruscă a pneumotoxicităţii. Au fost sintetizaţi derivaţi ai acidului carbonic cu diferiţi halogeni (clor,brom ,fluor) care aveau toxicitate apropiată. Din aceşti derivaţi ca toxici de luptă au fost aleşi derivaţii clorului -fosgen şi difosgen. Aceste substanţe au practic aceeaşi activitate biologică. Se consideră că difosgenul nimerind în ţesutul pulmonar se scindează în două molecule de fosgen .

Pătrunzând în sistemul respirator,fosgenul din cauza hidrofilităţii joase se reţine pe un timp în căile respiratorii. Afectarea pulmonilor este cauzată de afectarea directă a alveocitelor barierei alveolo-capilare. Fosgenul şi difosgenul fac parte din agenţii alchilanţi,capabili să se combine cu grupele SH-,NH2

-,COO- ale moleculelor biologice. Interacţionând cu alveolocitele de tipul II,toxicul le lezează,inhibând activitatea enzimelor ce iau parte la sinteza fosfolipidelor şi a surfactantului. Întrucât perioada de semischimb a surfactantului la om este relativ îndelungată (12-24 ore),creşterea tensiunii superficiale în alveole şi colapsul lor are loc doar după câteva ore de la inhalarea substanţei. Pătrunzând după gradientul de concentraţie mai departe în profunzimea barierei alveolo-capilare ,fosgenul micşorează vitalitatea şi activitatea metabolică a celulelor endoteliale ale capilarelor pulmonare.

Un rol important în dezvoltarea patologiei îl poate avea acţiunea substanţei asupra terminaţiunilor fibrelor aferente ale nervului vag,care inervează segmentele profunde ale sistemului respirator.

MECANISMUL DE ACŢIUNE A CLORULUIMecanismul de acţiune pulmonotoxică a clorului este legat cu activitatea

oxidantă înaltă a toxicului. În afară de aceasta la interacţiunea toxicului cu apa se formează acidului clorhidric şi acidul clorurat. Acidul clorhidric schimbă brusc Ph-ul, proces ce cauzează denaturarea macromoleculelor. Acidul clorurat formează în citosolul celulei cloramine care au o activitate biologică destul de mare,pot interacţiona cu legăturile acizilor graşi nesaturaţi şi cu fosfolipide formând peroxizi ,blochează grupele sulfhidrilice ale oligopeptidelor şi proteinelor. S-a constatat că în urma reacţiilor acidului clorurat cu biomoleculel se formează radicalul superoxid –iniţiator a unei cascade de reacţii de oxidare peroxidică în celule.

Date despre influenţa clorului asupra conţinutului biochimic în ţesutul pulmonar sunt puţine. S-a demonstra că la inhalarea substanţei în doze letale50 ,în ţesutul pulmonar al şobolanilor se determină reducerea conţinutului de glutationă, acidului ascorbic,activităţii

glucozo-6-fosfatdehidrogenazei,glutationreductazei,glutationperoxidazei şi catalazei

MECANISMUL DE ACŢIUNE A OXIZILOR DE AZOTÎn baza acţiunii toxice a oxizilor de azot stă capacitatea substanţei de a activa

radicalii liberi în celulele barierei alveolo-capilare. NO2 reacţionând cu oxigenul în mediul apos al pulmonilor,iniţiază formarea radicalilor superoxizi şi a peroxidului de hidrogen. Acţionând asupra glutationului,acidului ascorbic,tocoferolului şi altor substanţe biologice,toxicul distruge elementele submoleculare de protecţie antiradical al celulelor. Aceasta rezultă activarea peroxidării oxidative a lipidelor membranare a celulelor barierei alveolo-capilare. Sunt expuse atacului şi alte macromolecule,se iniţiază procese care stau la baza citotoxicităţii. Pătrunderea unei doze foarte mari a

dioxidului de azot în pulmoni poate provoca foarte rapid şocul nitric ,care deseori se termină cu moartea afectatului. La baza dezvoltării acestui tip de şoc stă formarea masivă a nitrozilhemoglobbinei, care apoi se transformă în methemoglobină. Rolul formării MtHb la intoxicaţii cu oxizii azotului creşte la concentraţia ei în sânge mai mare de 0,15 g/m3.

În cazul predominării monoxidului de azot în amestecul de gaze se dezvoltă aşa

numita forma reversibilă a intoxicaţiei,când afectarea este însoţită de dispnee,vomă,scăderea tensiunii arteriale cauzată de acţiunea vasoplegică a acestui toxic. Aceste manifestări clinice trec repede după scoaterea intoxicatului din focarul contaminat.

Astfel,intoxicaţia cu oxizii azotului se poate dezvolta ,în funcţie de condiţii (concentraţie şi raportul diferitor xenobiotice în amestecul de gaze inspirat),după tipul sufocant (dezvoltarea edemului pulmonar toxic) ,şocului nitric (dezvoltarea masivă a MtHb-nemiei), combustiei pulmonare,sau după forma reversibilă (hipotensiunea arterială ).

MECANISMUL DE ACŢIUNE A PARAQUATULUIParaquatul,prin formarea produselor intermediare ale metabolismului său care

sunt capabile de a iniţia formarea radicalilor liberi. Oxidarea peroxidică a lipidelor duce la distrugerea membranelor alveolocitelor membranei alveolo-capilare producând necrotizarea lor. Mai sensibile la toxic sunt alveolocitele de tip –I.

MECANISMUL DE ACŢIUNE A SUBSTANŢELOR TOXICE IRITANTE

Există două mecanisme posibile de acţiune a substanţelor iritante asupra terminaţiunilor nervoase:

direct- depinde de prezenţa unor radicali activi în structura moleculară a iritantului ,de exemplu radicalii arsenici sunt capabili de a inhiba grupările SH ale structurilor proteice şi ale enzimelor ce rezultă microinflamaţii,ciangrupa poate provoca microhipoxii,radicalii clorului prin alchilarea unor nucleotide sunt capabili de a provoca microinflamaţii, posibil că şi nitrogrupele pot provoca microhipoxii.

indirect-cauzat de acumularea în ţesuturile afectate a bradichininei,prostoglandinelor,serotoninei şi a altor substanţe biologic active care rezultă excitarea repetată a terminaţiunilor nervoase.

Potrivit cunoştinţelor existente,emiţătorul de impulsuri nervoase în sinapse este un polipeptid numit substanţa P. Semnalele eferente de la receptorii excitaţi se transmit în substanţa gelatinoasă şi nucleii senzitivi ai măduvei spinării ,în nucleii motori şi vegetativi a unor compartimente ale creierului(talamus,structurile extrapiramidale şi sistemul limbic).Iradierea excitaţiei nervoase din talamus în structurile piramidale şi sistemul limbic,stă

la baza dereglărilor motorii şi psihice,observate în afectarea masivă cu substanţe toxice iritante. Prin tractul talamo-cortical impulsurile se transmit în zona senzitivă a cortexului cerebral unde se finisează procesul de percepere subiectivă a fenomenelor,care iniţial au apărut la periferie.Iritarea terminaţiunilor nervoase cu substanţe toxice iritante naşte o salvă de impulsaţii patologice în nervii aferenţi.În partea aferentă a coardei reflectorie,care este adusă în stare de excitare extremă se includ nervii oculomotori,faciali,glosofaringianului,tot aşa (parţial) ramificaţiile corespunzătoare a nervilor simpatici,care se duc la bulbul ocular,glandele lacrimare şi salivare şi la pulmoni. Formarea reflexelor necondiţionate prin acţiunea iritantelor duce la apariţia tabloului clinic de intoxicare manifestat prin blefarospasm,lacrimare,rinoree,salivaţie,prurit,tuse,bradicardie,bradipnee.Reflexul format la iritarea cu substanţe chimice (amoniac) a căilor respiratorii superioare a fost descris de Krechimer,1870. Reflexul provocat prin iritarea receptorilor căilor respiratorii superioare neîntârziat duce la apariţia dispneei,bradicardiei,tusei ,la creşterea tensiunii arteriale. Apariţia acestui tip de reflex la om a fost descris de Salem şi Aviado. Este cunoscut că la excitarea terminaţiunelor nervoase a căilor respiratorii se finisează mai rapid faza inspirului decât în normă. Aceasta duce la o respiraţie frecventă şi superficială. Schimbările,apărute la afectarea cu substanţe toxice iritante,poartă nu doar un caracter funcţional. La expunerea concentraţiilor mari a substanţelor toxice asupra corneei şi a conjunctivei ochiului, în căile respiratorii superioare se dezvoltă un proces inflamatorii,care va necesita acordarea primului ajutor medical şi ajutorul medical calificat. În caz de pătrundere a iritantelor în doze foarte mari în căile respiratorii se poate dezvolta bronhospasm pronunţat şi persistent( din cauza activării substanţelor bronhospastice în ţesutul pulmonar), edem pulmonar toxic (vezi mecanismul dezvoltării edemului pulmonar interstiţial toxic) . Un semn deosebit al clinicei edemului pulmonar la aşa intoxicaţii este lipsa perioadei latente după ieşirea din focarul de afectare. Pătrunderea substanţelor toxice iritante prin ingestie cu produsele alimentare şi apa contaminată,înghiţirea salivei contaminate provoacă dezvoltarea gastritei,care necesită tratament în decurs 2-3 zile.