PATOGENEZE PATOGENEZE BRONCHIÁLNÍ OBSTRUKCEBRONCHIÁLNÍ OBSTRUKCE

ASTMA, CHOPNASTMA, CHOPN

Zuzana HumlováZuzana HumlováÚstav patologické fyziologie 1. LF UKÚstav patologické fyziologie 1. LF UK

1. ASTMA1. ASTMADefinice dle GINA (Global Initiative for Asthma):

Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, kde hrají roli mnohé buňky (mastocyty, eozinofily, T-lymfocyty) a buněčné částice. Chronický zánět je spojen s průduškovou hyperreaktivitou a vede k opakujícím se epizodám pískotů, dušnosti, tíže na hrudi a kašle, zvláště v noci nebo časně ráno. Tyto epizody jsou obvykle spojeny s variabilní obstrukcí, která je často reverzibilní buď spontánně nebo vlivem léčby.

Alergické astmaAlergické astma = astma zprostředkované imunologickými = astma zprostředkované imunologickými mechanismy. IgE zprostředkované astma – IgE protilátky spouští jak mechanismy. IgE zprostředkované astma – IgE protilátky spouští jak okamžitou tak pozdní reakci. T-lymfocyty pozdní a opožděné reakce.okamžitou tak pozdní reakci. T-lymfocyty pozdní a opožděné reakce.

Nealergické astmaNealergické astma = neimunologické typy astmatu. = neimunologické typy astmatu.

Intermitentní x perzistujícíIntermitentní x perzistující

Zánět navozuje obstrukci:Zánět navozuje obstrukci:

akutní bronchokonstrikcíakutní bronchokonstrikcí otokem stěny dýchacích cestotokem stěny dýchacích cest chronickou tvorbou hlenuchronickou tvorbou hlenu přestavbou (remodelací) stěny dýchacích přestavbou (remodelací) stěny dýchacích

cestcest

Rizikové faktory:Rizikové faktory:

individuální predispoziceindividuální predispozice (genetické vlivy – (genetické vlivy – 5. a 11. chromosom - atopie, bronchiální 5. a 11. chromosom - atopie, bronchiální hyperreaktivita, pohlaví, rasa)hyperreaktivita, pohlaví, rasa)

okolní prostředíokolní prostředí – expozice alergenům a – expozice alergenům a profesním látkám, které způsobí profesním látkám, které způsobí senzibilizaci, virové a bakteriální infekce, senzibilizaci, virové a bakteriální infekce, strava, kouření, socioekonomický stav a strava, kouření, socioekonomický stav a velikost rodiny, neurogenní vlivyvelikost rodiny, neurogenní vlivy

Buňky uplatňující se na chronickém Buňky uplatňující se na chronickém alergickém zánětualergickém zánětu

1. Eozinofilní granulocyty1. Eozinofilní granulocyty2. Mastocyty2. Mastocyty3. T-lymfocyty 3. T-lymfocyty 4. Neutrofilní granulocyty4. Neutrofilní granulocyty5. Bazofilní granulocyty5. Bazofilní granulocyty

HistologieHistologie

HistopatologickéHistopatologické nálezy při vyšetření nálezy při vyšetření bioptických vzorků nemají jednoznačný bioptických vzorků nemají jednoznačný vztah k průběhu onemocnění a změně vztah k průběhu onemocnění a změně plicní funkce, neboť i prokazovanáplicní funkce, neboť i prokazovaná bronchiální hyperreaktivitabronchiální hyperreaktivita nekoreluje nekoreluje vždy s histologickým nálezem.vždy s histologickým nálezem.

Zánětlivé změny vyvolávají:Zánětlivé změny vyvolávají:

Akutní zánět Chronický zánět Remodelace Akutní zánět Chronický zánět Remodelace dýchacích dýchacích

cestcest

Příznaky bronchokonstrikce

ExacerbaceNespecifickáhyperreaktivita

Přetrvávající obstrukce v dýchacích cestách

Změny ventilačních parametrůZměny ventilačních parametrůjsou prokazovány i u pacientů s adekvátní jsou prokazovány i u pacientů s adekvátní

protizánětlivou léčbou protizánětlivou léčbou

x x Trvale přítomná obstrukceTrvale přítomná obstrukce

dýchacích cest není prokazována u všech dýchacích cest není prokazována u všech astmatiků.astmatiků.

Přestavba dýchacích cest = remodelingPřestavba dýchacích cest = remodeling

destrukcedestrukce řasinkového epitelu dýchacích řasinkového epitelu dýchacích cestcest

edémedém bronchiální stěny bronchiální stěny stimulace stimulace proliferaceproliferace fibroblastů fibroblastů depozicedepozice kolagenu v lamina reticularis kolagenu v lamina reticularis

bazální membránybazální membrány hypertrofiehypertrofie hladkých svalů hladkých svalů hyperplaziehyperplazie pohárkových buněk pohárkových buněk

Na remodelingu se podílejí Th2 lymfocytyTh2 lymfocyty (CD25+, produkce IL-4,13, 5, (CD25+, produkce IL-4,13, 5,

6,10)6,10) antigen prezentující buňkyantigen prezentující buňky mastocyty mastocyty (tryptáza-tvorba angiotenzinu II (tryptáza-tvorba angiotenzinu II

z angiotenzinu I, hypertrofie hladkých z angiotenzinu I, hypertrofie hladkých svalů, histamin – profibrotický efekt)svalů, histamin – profibrotický efekt)

eozinofilyeozinofily (prodloužené přežívání v epitelu (prodloužené přežívání v epitelu a submukoze, tvoří lipidy –PAF, a submukoze, tvoří lipidy –PAF, LTC4,LTD4, LTB4, peptidy, cytokiny , TGF-LTC4,LTD4, LTB4, peptidy, cytokiny , TGF-α, TGF-β, IL-1,3, GM-CSF, ECP)α, TGF-β, IL-1,3, GM-CSF, ECP)

alveolární makrofágyalveolární makrofágy (produkce TNF-α, IL- (produkce TNF-α, IL-6)6)

buňky epiteliálníbuňky epiteliální (deskvamace epitelu, (deskvamace epitelu, ztráta integrity, TGF-β, IGF-1, KGF- β, ztráta integrity, TGF-β, IGF-1, KGF- β, alterace diferenciace a proliferace alterace diferenciace a proliferace epiteliálních bb., apoptóza)epiteliálních bb., apoptóza)

buňky endoteliálníbuňky endoteliální

myocyty myocyty (proliferace myocytů - po (proliferace myocytů - po stimulaci IL-11, produkovaný stimulaci IL-11, produkovaný mezenchymálními buňkami po stimulaci mezenchymálními buňkami po stimulaci alergenem, PGDF, EGF, efekt gelatinázy A alergenem, PGDF, EGF, efekt gelatinázy A (MMP-2) a B (MMP-9), produkce IL-6,8, (MMP-2) a B (MMP-9), produkce IL-6,8, eotaxinu, PGE2, RANTES, MCP-1,2,3, eotaxinu, PGE2, RANTES, MCP-1,2,3, exprese ICAM-1, VCAM-1, produkce NO, exprese ICAM-1, VCAM-1, produkce NO, GM-CSF, IL-5)GM-CSF, IL-5)

fibroblastyfibroblasty (aktivace fibroblastů, vznik (aktivace fibroblastů, vznik myofibroblastů, uvolnění GM-CSF a TGF-β, myofibroblastů, uvolnění GM-CSF a TGF-β, zvýšení prozánětlivé aktivity eozinofilů)zvýšení prozánětlivé aktivity eozinofilů)

Subepitelové struktury:Subepitelové struktury:

ztluštění ztluštění bazální membránybazální membrány vyšší depozice vyšší depozice extracelulární matrixextracelulární matrix pod epitelem pod epitelem depozice kolagenu I., III., IV., V. a VII. V retikulární depozice kolagenu I., III., IV., V. a VII. V retikulární

membráněmembráně zvýšená depozice zvýšená depozice proteoglykanůproteoglykanů (lumican, (lumican,

biblycan, decorin, fibromodulin, hyaluron, biblycan, decorin, fibromodulin, hyaluron, versica) versica)

tenascintenascin (odráží aktivitu chronického zánětu) (odráží aktivitu chronického zánětu) fibronectinfibronectin

Zvýšení počtu hladkých svalových vláken

Zvýšení počtu mukózních žlázek

Přetrvávání zánětlivých buněk

Uvolnění fibrogenních růstových faktorů

Elastolýza

Těžké bronchospazmy během exacerbace

Zvýšení mukozní sekrece během exacerbace

Následný zánět

Depozice kolagenu na bazální a epiteliální membráně

Snížená elasticita stěny

Patofyziologické a klinické důsledky:Patofyziologické a klinické důsledky:

u řady pacientů pak nemusí korelovat stupeň u řady pacientů pak nemusí korelovat stupeň remodelinguremodelingu s  s bronchiální hyperreaktivitoubronchiální hyperreaktivitouremodelingremodeling může korelovat s hladinou může korelovat s hladinou eozinofilů eozinofilů v periferní krviv periferní krvi, ale nekoreluje ani se stupněm , ale nekoreluje ani se stupněm bronchiální hyperreaktivity ani s délkou či tíží astmatubronchiální hyperreaktivity ani s délkou či tíží astmatupři delším průběhu změn spojených s ukládáním při delším průběhu změn spojených s ukládáním kolagenu a fibronectinukolagenu a fibronectinu se se snižujesnižuje stupeň bronchiální stupeň bronchiální hyperreaktivityhyperreaktivitypokles FEV1 i přes léčbupokles FEV1 i přes léčbunení souvislost mezi ztluštěním retikulární není souvislost mezi ztluštěním retikulární membrány a délkou trvání astmatu a poklesem FEV1 membrány a délkou trvání astmatu a poklesem FEV1 u dospělýchu dospělých

Zánětlivé buňky Přetrvávání zánětu Aktivace fibroblastů a makrofágů

EdémAktivace zánětlivých buněk

Snížení apoptózy Remodeling

Mediátory zánětu Cytokiny a GF Proliferace hladkých svalů a buněk mukózy

Bronchokonstrikce Bronchiální hyperreaktivita Epiteliální buňkydeskvamace

EozinofilyEozinofily

terminální buňky vyvíjející se z kostní dřeně terminální buňky vyvíjející se z kostní dřeně pod vlivem pod vlivem GM-CSF, IL-3 a IL-5GM-CSF, IL-3 a IL-5, který u , který u člověka aktivuje pouze eozinofily a bazofilyčlověka aktivuje pouze eozinofily a bazofily

eozinofily migrují krátce ve tkáních a eozinofily migrují krátce ve tkáních a procházejí do GIT mukózy, proces je procházejí do GIT mukózy, proces je regulován eotaxinem a usídlovacím střevním regulován eotaxinem a usídlovacím střevním adhezivním receptorem α4β7adhezivním receptorem α4β7, který se váže , který se váže na molekulu MAdCAM-1 exprimovanou ve na molekulu MAdCAM-1 exprimovanou ve střevní tkánístřevní tkání

ve tkáni přežití 2 týdny (střevní parazitózy)ve tkáni přežití 2 týdny (střevní parazitózy)

eozinofilie v krvieozinofilie v krvi není výsledkem migrace do není výsledkem migrace do tkání, ale je dána vlivem migratorních signálů tkání, ale je dána vlivem migratorních signálů z vaskulatury cílového orgánuz vaskulatury cílového orgánu

IL-4, IL-13 indukují expresi VCAM-1, která se IL-4, IL-13 indukují expresi VCAM-1, která se váže s velmi pozdním antigenem –4, váže s velmi pozdním antigenem –4, receptorem eozinofilů a P- selektinemreceptorem eozinofilů a P- selektinem

CC chemokiny typu eotaxinu, váží CC CC chemokiny typu eotaxinu, váží CC chemokinový receptor 3, přitahují eozinofily chemokinový receptor 3, přitahují eozinofily do tkání, kde přežívají delší dobu díky do tkání, kde přežívají delší dobu díky IL-5 IL-5 (brání apoptóze)(brání apoptóze) a GM-CSF a GM-CSF

Mediátory uvolňované eozinofily:Mediátory uvolňované eozinofily: bazicke bazicke proteiny (MBP), kationický protein (ECP), proteiny (MBP), kationický protein (ECP), peroxidáza, neurotoxin, sulfidované peroxidáza, neurotoxin, sulfidované peptidické leukotrieny, PAF, GM-CSF, TGF-α, peptidické leukotrieny, PAF, GM-CSF, TGF-α, TGF-βTGF-β

Degranulace eozinofilůDegranulace eozinofilů – nejspíše přes Fcγ, – nejspíše přes Fcγ, Fcα, společně s adhezivním receptorem Fcα, společně s adhezivním receptorem makrofágovým antigenem-1 – Mac-1makrofágovým antigenem-1 – Mac-1

Cytokiny uplatňující se při patogenezi Cytokiny uplatňující se při patogenezi astmatuastmatu

IL-4IL-4 přesmyk izotypů imunoglobulinů B lymfocyty přesmyk izotypů imunoglobulinů B lymfocyty

k tvorbě IgE a IgG4k tvorbě IgE a IgG4 zvyšuje expresi VCAM-1 a sekreci hlenuzvyšuje expresi VCAM-1 a sekreci hlenu inhibuje aktivaci Th1 a tvorbu IFNγinhibuje aktivaci Th1 a tvorbu IFNγ

IL-13IL-13 indukce tvorby IgE a IgG4indukce tvorby IgE a IgG4 aktivace žírných buněkaktivace žírných buněk zvyšuje bronchiální hyperreaktivitu a zvyšuje bronchiální hyperreaktivitu a

kontraktilitu hladkých svalů, narušuje kontraktilitu hladkých svalů, narušuje diferenciaci ciliídiferenciaci cilií

indukce eotaxinu, VCAM-1indukce eotaxinu, VCAM-1 potlačuje tvorbu prozánětlivých cytokinůpotlačuje tvorbu prozánětlivých cytokinů

IL-5IL-5 produkován žírnými buňkami a Th2 lymfocyty, produkován žírnými buňkami a Th2 lymfocyty,

epiteliálními buňkami a eozinofilyepiteliálními buňkami a eozinofily ovlivňuje proliferaci a diferenciaci B lymfocytůovlivňuje proliferaci a diferenciaci B lymfocytů indukuje expresi IL-2Rindukuje expresi IL-2R proliferační a diferenciační faktor pro proliferační a diferenciační faktor pro

eozinofilyeozinofily

IL-12IL-12 makrofágy, dendritické buňky, monocytymakrofágy, dendritické buňky, monocyty potlačuje tvorbu Th2 cytokinů a snižuje tak potlačuje tvorbu Th2 cytokinů a snižuje tak

tvorbu IgE a IgG1tvorbu IgE a IgG1 snižuje eozinofilii v periferní krvi a ve sputusnižuje eozinofilii v periferní krvi a ve sputu

IL-10IL-10 široké působení imunosupresivní a široké působení imunosupresivní a

protizánětlivéprotizánětlivé potlačuje expresi iNOS, COX2potlačuje expresi iNOS, COX2 potlačuje uvolnění IL-2, snižuje expresi potlačuje uvolnění IL-2, snižuje expresi

MHCII. třídy, CD80, CD86 a CD32 na APC a MHCII. třídy, CD80, CD86 a CD32 na APC a tím i prezentaci alergenu, eotaxinu, tím i prezentaci alergenu, eotaxinu, RANTES,IL-5RANTES,IL-5

korelace s tíží astmatu korelace s tíží astmatu

IFNγIFNγ u atopiků snížené hladinyu atopiků snížené hladiny působí stimulačně na Th1 buňky, inhibičně na působí stimulačně na Th1 buňky, inhibičně na

Th2Th2 nebulizovaný IFNγ snižuje počet eozinofilů nebulizovaný IFNγ snižuje počet eozinofilů

v BAL, ale efekt není významnýv BAL, ale efekt není významný

TGF-βTGF-β remodelingremodeling indukce Fas receptoru na epiteliálních indukce Fas receptoru na epiteliálních

buňkách aktivace apoptózy, fagocytóza buňkách aktivace apoptózy, fagocytóza makrofágy, exsudace plasmy, fibrozamakrofágy, exsudace plasmy, fibroza

Klasifikace astmatu:Klasifikace astmatu:A. Atopické (alergické) astmaA. Atopické (alergické) astma v kombinaci s alergickou rhinitidou, atopickým ekzémem, rodinná v kombinaci s alergickou rhinitidou, atopickým ekzémem, rodinná

zátěžzátěž průkaze spec. IgE protilátek, kožní a inhalační testyprůkaze spec. IgE protilátek, kožní a inhalační testy

B. Endogenní astmaB. Endogenní astma bez určité známé příčiny, často u žen po prochlazení, obvykle bez určité známé příčiny, často u žen po prochlazení, obvykle

refrakterní na terapiirefrakterní na terapiiC. Námahové astmaC. Námahové astma fyzické zatížení, provokujícím momentem i inhalace chemických fyzické zatížení, provokujícím momentem i inhalace chemických

substancí, chlad nebo horkosubstancí, chlad nebo horkoD. Aspirinové astmaD. Aspirinové astma typická triáda-nosní polypy, urtikarie a astma po aplikaci aspirinutypická triáda-nosní polypy, urtikarie a astma po aplikaci aspirinu další lékydalší léky

E. Alergická bronchopulmonální aspergilozaE. Alergická bronchopulmonální aspergiloza aspergilus působí jako alergen vyvolávající u atopiků aspergilus působí jako alergen vyvolávající u atopiků

aspergilové astma nebo alergickou bronchopulmonální aspergilové astma nebo alergickou bronchopulmonální aspergilozuaspergilozu

v RTG obraze patrné prchavé plicní infiltráty, zvýšená v RTG obraze patrné prchavé plicní infiltráty, zvýšená viskozita hlenu vede někdy k tvorbě tzv. hlenových viskozita hlenu vede někdy k tvorbě tzv. hlenových zátek, vznik bronchiektaziízátek, vznik bronchiektazií

F. Gastroesofageální refluxF. Gastroesofageální reflux reflektoricky navozený bronchospasmusreflektoricky navozený bronchospasmus

G. Sinobronchiální syndromG. Sinobronchiální syndrom kombinace sinusitidy s nosními polypy a astmakombinace sinusitidy s nosními polypy a astma

H. Profesionální astmaH. Profesionální astma navozené inhalací a expozicí průmyslovým látkámnavozené inhalací a expozicí průmyslovým látkám

CH. Astmatický ekvivalentCH. Astmatický ekvivalent v popředí suchý, dráždivý kašel, bez zřetelných stavů v popředí suchý, dráždivý kašel, bez zřetelných stavů

dušnostidušnosti

Rozdělení dle tíže příznaků:Rozdělení dle tíže příznaků:

Stupeň 1. Intermitentní astmaStupeň 1. Intermitentní astma občasné příznaky < než 1x týdně, krátké občasné příznaky < než 1x týdně, krátké

epizody zhoršení epizody zhoršení noční příznaky 2x měsíčněnoční příznaky 2x měsíčně žádné příznaky mezi záchvatyžádné příznaky mezi záchvaty PEF nebo FEV1 > 80% n.h., variabilita < 20%PEF nebo FEV1 > 80% n.h., variabilita < 20%

Stupeň 2. Lehké perzistující astmaStupeň 2. Lehké perzistující astma příznaky <1x denně, >1x týdněpříznaky <1x denně, >1x týdně noční příznaky > 2x měsíčněnoční příznaky > 2x měsíčně exacerbace mohou narušovat aktivitu nebo exacerbace mohou narušovat aktivitu nebo

spánekspánek PEF nebo FEV1 > 80% n.h., variabilita 20-PEF nebo FEV1 > 80% n.h., variabilita 20-

30%30%

Stupeň 3. Středně těžké perzistující Stupeň 3. Středně těžké perzistující astmaastma každodenní obtížekaždodenní obtíže exacerbace ovlivňující aktivitu a spánekexacerbace ovlivňující aktivitu a spánek noční příznaky > 1x týdněnoční příznaky > 1x týdně každodenní potřeba úlevových lékůkaždodenní potřeba úlevových léků PEF nebo FEV1 mezi 60- 80% n.h., variabilita PEF nebo FEV1 mezi 60- 80% n.h., variabilita

> 30%> 30%

Stupeň 4. Těžké perzistující astmaStupeň 4. Těžké perzistující astma trvalé příznakytrvalé příznaky časté exacerbacečasté exacerbace omezená fyzická aktivitaomezená fyzická aktivita časté noční příznakyčasté noční příznaky PEF nebo FEV1 < 60% n.h., variabilita > 30%PEF nebo FEV1 < 60% n.h., variabilita > 30%

Metody vyšetření:Metody vyšetření:

Klinický obraz Klinický obraz variabilní – sezónní, diurnální, námahavariabilní – sezónní, diurnální, námaha dušnost, kašel, pískoty, rýmadušnost, kašel, pískoty, rýma fyzikální vyšetřenífyzikální vyšetření – normální, hyperinflace se – normální, hyperinflace se

zvučným poklepem, prodloužené exspirium, zvučným poklepem, prodloužené exspirium, suché fenomeny, pulsus paradoxus, suché fenomeny, pulsus paradoxus, vtahování supraklavikulárních jamek, „tiché vtahování supraklavikulárních jamek, „tiché plíce“plíce“

SpirometrieSpirometrie

stanovení dg, monitorace léčby, posudkové a stanovení dg, monitorace léčby, posudkové a preventivní účely, předoperační vyšetření preventivní účely, předoperační vyšetření základnízákladní – – vyhledávacívyhledávací – PEF (Peak Exspiratory – PEF (Peak Exspiratory Flow)Flow)

index variability PEF=index variability PEF=nejvyšší-nejnižší x 100nejvyšší-nejnižší x 100 0,5 x (nejvyšší+nejnižší)0,5 x (nejvyšší+nejnižší)

FVC, FEV1, FEV1%FVCFVC, FEV1, FEV1%FVCrozšířené rozšířené – spirometrie, křivka průtok-objem, – spirometrie, křivka průtok-objem, bronchodilatační a bronchoprovokační testy, bronchodilatační a bronchoprovokační testy, pulsní oxymetrie, rhinomanometriepulsní oxymetrie, rhinomanometrie

Celotělová pletysmografieCelotělová pletysmografie

referenční metodareferenční metoda měření odporů, měření odporů, dovoluje měření dechové práce, dovoluje měření dechové práce, compliance a bývá doplněna o DLCOcompliance a bývá doplněna o DLCOizotermické podmínky, má 2 fáze- měření izotermické podmínky, má 2 fáze- měření nitrohrudního objemu plynu a měření nitrohrudního objemu plynu a měření odporu dýchacích cestodporu dýchacích cest

Bronchomotorické testyBronchomotorické testy

bronchodilatační testybronchodilatační testy – testy reverzibility – testy reverzibility bronchiální obstrukcebronchiální obstrukce salbutamol 200-400 ug, ipratropium 80 ugsalbutamol 200-400 ug, ipratropium 80 ug

bronchokonstrikčníbronchokonstrikční – bronchiální – bronchiální hyperreaktivityhyperreaktivity histamin 1g na 100 ml fyziol. roztoku, histamin 1g na 100 ml fyziol. roztoku,

metacholin, acetylcholin, adenosin-5- metacholin, acetylcholin, adenosin-5- monofosfát, NaClmonofosfát, NaCl

RTGRTG normální, hyperinflacenormální, hyperinflace

BronchoskopieBronchoskopie Endobronchiální biopsie – submukózaEndobronchiální biopsie – submukóza Bronchoalveolární laváž – fenotypicky se liší Bronchoalveolární laváž – fenotypicky se liší

od periferní krve, exprimují CD69od periferní krve, exprimují CD69

Indukované sputumIndukované sputum hypertonický fyziologický roztokhypertonický fyziologický roztok počty eozinofilů ve sputu korespondují počty eozinofilů ve sputu korespondují

s bronchiálními biopsiemi, BALs bronchiálními biopsiemi, BAL

ECPECP hodnoty odpovídaly symptomatickému skóre a hodnoty odpovídaly symptomatickému skóre a

nepřímo úměrně PEF v indukovaném sputunepřímo úměrně PEF v indukovaném sputu signifikantní zánět –15 signifikantní zánět –15 μμg/l, kompemzované astma 23 g/l, kompemzované astma 23

μμgg/l/l

Měření kondenzátu vydechovaného vzduchuMěření kondenzátu vydechovaného vzduchu LTB4, cysteinylové leukotrieny, NO –zvýšený u LTB4, cysteinylové leukotrieny, NO –zvýšený u

neléčených astmatiků, závisí na průtoku, čím nižší neléčených astmatiků, závisí na průtoku, čím nižší průtok, tím vyšší NO, proto konst. 50 ml/sprůtok, tím vyšší NO, proto konst. 50 ml/s

Nízký NO u ciliární dyskinezy, cystické fibrózy, Nízký NO u ciliární dyskinezy, cystické fibrózy, korelace s nálezy v biopsiích a s eozinofily ve sputukorelace s nálezy v biopsiích a s eozinofily ve sputu

Krevní plynyKrevní plyny

2. CHOPN2. CHOPNDefinice dle GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Definice dle GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive

Lung Disease):Lung Disease):

CHOPN je nemoc charakterizovaná omezením CHOPN je nemoc charakterizovaná omezením průtoku vzduchu v průduškách (průtoku vzduchu v průduškách (bronchiální bronchiální obstrukcí), která není úplně reverzibilníobstrukcí), která není úplně reverzibilní. . Bronchiální obstrukce progreduje a je spojena Bronchiální obstrukce progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny.škodlivé částice a plyny.

Chronická bronchiální obstrukceChronická bronchiální obstrukce

kombinace poruchy malých dýchacích cest kombinace poruchy malých dýchacích cest ((obstrukční bronchiolitidaobstrukční bronchiolitida) a destrukce ) a destrukce plicního parenchymu (plicního parenchymu (emfyzémemfyzém))chronický zánětchronický zánět – remodelace a zúžení malých – remodelace a zúžení malých dýchacích cestdýchacích cestdestrukce plicního parenchymudestrukce plicního parenchymu a zánět vedou a zánět vedou ke ztrátě spojení alveolů s malými dýchacími ke ztrátě spojení alveolů s malými dýchacími cestamicestamisnížení elastického napětí plicsnížení elastického napětí plic

Rizikové faktoryRizikové faktory

faktory genetické (např. defekt α1- antitrypsinu, ABO sekreční stav, mikrozomální epoxidová hydroxyláza, glutathion S-transferáza, α1- antichymotrypsin, komplementární složka GcG, TNF- α, mikrosatelitová nestabilita), hyperreaktivita dýchacích cest, růst plicexpozice tabákovému kouři, profesní prachy a chemikálie, znečištění ovzduší v zevním prostředí i v  místnostech, infekce, sociálně-ekonomické postavení

Buňky uplatňující se při zánětu:Buňky uplatňující se při zánětu:

NeutrofilyNeutrofily v BAL i ve sputu v BAL i ve sputu aktivované neutrofilyaktivované neutrofily, nejsou , nejsou

však zvýšené v řezech z bronchů nebo však zvýšené v řezech z bronchů nebo plicního parenchymuplicního parenchymu

v indukovaném sputu zvýšení v indukovaném sputu zvýšení myeloperoxidázymyeloperoxidázy a lidského neutrofilního a lidského neutrofilního lipokalinulipokalinu

secernují secernují proteázyproteázy- neutrofilní elastáza, - neutrofilní elastáza, katepsin G neutrofilní proteázy-3katepsin G neutrofilní proteázy-3

MakrofágyMakrofágy produkce IL-8, LTB4, TNF- αprodukce IL-8, LTB4, TNF- α

T lymfocyty CD8+T lymfocyty CD8+ uvolňování perforinu, granzymu B, TNF- αuvolňování perforinu, granzymu B, TNF- α

EozinofilyEozinofily úloha nejasná, obvykle zvýšené při akutní exacerbaciúloha nejasná, obvykle zvýšené při akutní exacerbaci zvýšení ECP, EPO v indukovaném sputuzvýšení ECP, EPO v indukovaném sputu

Epiteliální buňkyEpiteliální buňky produkce zánětlivých mediátorů (eikosanoidy, produkce zánětlivých mediátorů (eikosanoidy,

cytokiny, adhezivní molekuly)cytokiny, adhezivní molekuly) E-selektin-přísun a adheze neutrofilůE-selektin-přísun a adheze neutrofilů TNF- α, IL-8TNF- α, IL-8

Mediátory podílející se na patogenezi Mediátory podílející se na patogenezi CHOPN:CHOPN:

Leukotrien B4Leukotrien B4 silný chemoatraktant neutrofilůsilný chemoatraktant neutrofilů produkován makrofágyprodukován makrofágyIL-8IL-8 selektivní chemoatraktant pro neutrofilyselektivní chemoatraktant pro neutrofily secernován makrofágy, neutrofily a epiteliálními secernován makrofágy, neutrofily a epiteliálními

buňkami bronchůbuňkami bronchůTNF- αTNF- α aktivuje NF-κB, který aktivuje gen pro IL-8aktivuje NF-κB, který aktivuje gen pro IL-8 ve sputu, bronchiálních biopsiíchve sputu, bronchiálních biopsiích

Chemotaktický protein pro makrofágy-1 Chemotaktický protein pro makrofágy-1 ( MCP-1)( MCP-1) - - přísun makrofágů do plicpřísun makrofágů do plicZánětlivý protein makrofágů-1 (MIP-1)Zánětlivý protein makrofágů-1 (MIP-1)Zánětlivý protein makrofágů-1 α (MIP-1 α)Zánětlivý protein makrofágů-1 α (MIP-1 α)GM-CSFGM-CSF - - zvýšení během exacerbacezvýšení během exacerbaceTGF-β, EGFTGF-β, EGF – – remodelace bronchůremodelace bronchůEndotelin-1Endotelin-1 – – vazokonstrikce, chronická vazokonstrikce, chronická hypoxémiehypoxémieNeuropeptidy – substance P, VIPNeuropeptidy – substance P, VIP – vliv na – vliv na funkci cév a sekreci hlenufunkci cév a sekreci hlenuKomplementKomplement – – složka C5a- akumulace složka C5a- akumulace neutrofilůneutrofilů

BuňkyMakrofágyNeutrofilyCD8+ lymfocytyEozinofilyEpitel. bb.Fibroblasty

MediátoryLTB4, IL-8, GRO-1α, MCP-1, MIP-1α, GM-CSF,EndotelinSubstance P

ÚčinkyHypersekrece hlenuFibrózaDestrukce stěny alveolu

ProteázyNeutrofilní elastázaKatepsinyProteáza-3Soubor MMP

Patogeneze CHOPNPatogeneze CHOPN

škodlivé částice a plyny zánětškodlivé částice a plyny zánět kouření cigaret- stimulace makrofágů a kouření cigaret- stimulace makrofágů a

epiteliálních buněk k tvorbě TNF- α, díle IL-8 epiteliálních buněk k tvorbě TNF- α, díle IL-8 a LTB4a LTB4

naftové výfukové plyny, obilný prachnaftové výfukové plyny, obilný prach

nerovnováha mezi proteázami a nerovnováha mezi proteázami a antiproteázami v plicíchantiproteázami v plicích Laurell a Eriksson –1963 – deficit α1-Laurell a Eriksson –1963 – deficit α1-

antitrypsinu a emfyzém-antitrypsinu a emfyzém-

oxidační stresoxidační stres peroxid vodíku, NO přímo měřenými oxidanty, peroxid vodíku, NO přímo měřenými oxidanty,

které se tvoří při kouření cigaretkteré se tvoří při kouření cigaret isoprostan F2 α-III, marker oxidačního stresu isoprostan F2 α-III, marker oxidačního stresu

v plicích, bronchokonstrikcev plicích, bronchokonstrikce

změny v centrálních a periferníchzměny v centrálních a periferních bronších, plicním parenchymu a céváchbronších, plicním parenchymu a céváchperiferní bronchyperiferní bronchy jsou hlavním místem jsou hlavním místem obstrukceobstrukcecentrilobulární forma emfyzémucentrilobulární forma emfyzému

změny zahrnují: změny zahrnují: hypersekreci hlenuhypersekreci hlenu poruchu funkce řasinek, obstrukci, poruchu funkce řasinek, obstrukci,

hyperinflaci plichyperinflaci plic poruchu výměny plynů – nejprve hypoxemii poruchu výměny plynů – nejprve hypoxemii

( v důsledku nerovnoměrnosti ventilace a ( v důsledku nerovnoměrnosti ventilace a perfúze), následně hyperkapnii, plicní perfúze), následně hyperkapnii, plicní hypertenzi a cor pulmonalehypertenzi a cor pulmonale

Škodlivé částice a plyny

Individuální faktory jedince

Plicní zánět

Antioxidanty Antiproteázy

Oxidační stres Proteázy

Reparační mechanizmy

Patologické změny u CHOPN

Klasifikace tíže CHOPN:Klasifikace tíže CHOPN:

Stádium 0 – rizikovéStádium 0 – rizikové normální spirometrienormální spirometrie chronické příznakychronické příznaky

Stádium I – lehkéStádium I – lehké FEV1/FVC < 70% n.h.FEV1/FVC < 70% n.h. FEV1> 80% n.h.FEV1> 80% n.h. Jsou anebo nejsou chronické příznaky (kašel, Jsou anebo nejsou chronické příznaky (kašel,

sputum)sputum)

Stádium II – středníStádium II – střední FEV1/FVC < 70% n.h.FEV1/FVC < 70% n.h. 50% n.h. < FEV1< 80% n.h.50% n.h. < FEV1< 80% n.h. Jsou anebo nejsou chronické příznaky (kašel, Jsou anebo nejsou chronické příznaky (kašel,

sputum, dušnost)sputum, dušnost)

Stádium III – těžkéStádium III – těžké FEV1/FVC < 70% n.h.FEV1/FVC < 70% n.h. 30% n.h. < FEV1< 50% n.h.30% n.h. < FEV1< 50% n.h. Jsou anebo nejsou chronické příznaky (kašel, Jsou anebo nejsou chronické příznaky (kašel,

sputum, dušnost)sputum, dušnost)

Stádium IV – velmi těžkéStádium IV – velmi těžké FEV1/FVC < 70% n.h.FEV1/FVC < 70% n.h. FEV1< 30% n.h. nebo FEV1 < 50% n.h. a FEV1< 30% n.h. nebo FEV1 < 50% n.h. a

respirační selhání nebo klinické známky cor respirační selhání nebo klinické známky cor pulmonalepulmonale

Metody vyšetření:Metody vyšetření:

Klinický obrazKlinický obraz anamnéza, fyzikální vyšetření, inspekce, palpace, anamnéza, fyzikální vyšetření, inspekce, palpace,

perkuse, auskultaceperkuse, auskultaceSpirometrie, bronchodilatační test a test Spirometrie, bronchodilatační test a test reverzibility kortikosteroidemreverzibility kortikosteroidem je-li FEV1 po bronchodilatačním léku < 80% n.h. a je-li FEV1 po bronchodilatačním léku < 80% n.h. a

FEV1/FVC <70%, svědčí pro bronchiální obstrukci, FEV1/FVC <70%, svědčí pro bronchiální obstrukci, která není úplně reverzibilníkterá není úplně reverzibilní

po dobu 6-12 ti měsíců při léčbě inhalačními po dobu 6-12 ti měsíců při léčbě inhalačními kortikosteroidy se FEV1 zvýší o 200 ml a o 15% před kortikosteroidy se FEV1 zvýší o 200 ml a o 15% před léčbouléčbou

Skiagram hrudníku, CT, HRCTSkiagram hrudníku, CT, HRCT známky hyperinflace – oploštění bránice na známky hyperinflace – oploštění bránice na

bočním snímku, zvětšení retrosternálního bočním snímku, zvětšení retrosternálního prostoru, zvýšená transparence plic, rychlé prostoru, zvýšená transparence plic, rychlé ubývání plicního cévního řečištěubývání plicního cévního řečiště

Krevní plynyKrevní plyny u nemocných s FEV1< 40% n.h.u nemocných s FEV1< 40% n.h. u pacientů s klinickým podezřením na u pacientů s klinickým podezřením na

respirační insuficienci, selhání pravého srdcerespirační insuficienci, selhání pravého srdce

Zhodnocení plicní hemodynamikyZhodnocení plicní hemodynamiky plicní hypertenze, cor pulmonaleplicní hypertenze, cor pulmonale

HematokritHematokritScreening deficitu α1-antitrypsinuScreening deficitu α1-antitrypsinu CHOPN do 45 letCHOPN do 45 let

Rozdíly mezi astmatem a CHOPNRozdíly mezi astmatem a CHOPNCHOPN ASTMA

Buňky NeutrofilyZnačné zvýšení makrofágůZvýšení CD8+ T buněk

EozinofilyMalé zvýšení makrofágůZvýšení CD4+ Th2

lymfocytůAktivace žírných buněk

Mediátory LTB4IL-8TNF-α

LTD4IL-4, IL-5A další

Následky Squamózní metaplazie epitelu

Destrukce parenchymuHlenová metaplazieZvětšení žláz

Fragilní epitelZesílení bazální

membrányHlenová metaplazie Zvětšení žláz

Odpověď na léčbu Kortikosteroidy mají malý nebo žádný účinek

Kortikosteroidy potlačují zánět