Patologia de Muir - Levison 14ed.pdf

8/19/2019 Patologia de Muir - Levison 14ed.pdf

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Dra. Raquel Garza Guajardo, FIACProfesora de la Cátedra de PatologíaFacultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Nuevo León

Dra. Nora Méndez OlveraDermatopatologíaServicio de Anatomía Patológica y CitopatologíaHospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”Universidad Autónoma de Nuevo León

Dra. Adriana Guadalupe Ancer Arellano Profesora del Departamento de PatologíaFacultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Nuevo León

Dr. Juan Pablo Flores Gutiérrez Coordinador del Laboratorio de InmunohistoquímicaHospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”Universidad Autónoma de Nuevo León

Dra. Gabriela Alarcón GalvánAnatomopatólogaProfesora del Departamento de Anatomía PatológicaFacultad de MedicinaHospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”Universidad Autónoma de Nuevo León

Dra. Oralia Barbosa Quintana Profesora del Departamento de PatologíaFacultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Nuevo León

Dr. Alberto Niderhauser GarcíaJefe del Departamento de PatologíaFacultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Nuevo León

Dra. Ivett C. Miranda MaldonadoProfesora del Departamento de PatologíaFacultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Nuevo León

Dr. Álvaro Barbosa QuintanaProfesor del Departamento de PatologíaEscuela de MedicinaUniversidad Autónoma de Nuevo LeónProfesor de PatologíaEscuela de Medicina del ITESMJefe de Patología HSJ-TEC de Monterrey

Dr. Francisco Javier Fierro VelascoJefe de Patología

Escuela de MedicinaUniversidad Autónoma de Guadalajara

MC Alberto Jiménez CorderoJefe del Departamento de Patología del CUCSUniversidad de Guadalajara

Comité asesor para la revisión científica de la edición en español


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PATOLOGÍA DE MUIR

Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra,por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS © 2009, respecto a la tercera edición en español por,McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V.A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc.

Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe,Delegación Álvaro ObregónC. P. 01376, México, D. F.Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial, Mexicana Reg. No. 736

ISBN 13: 978-970-10-7019-2

Translated from the fourteenth English edition of: Muir´s textbook of PathologyCopyright © 2008, 1992, 1985, 1980, 1976, 1971, 1964, 1958, 1951, 1941, 1936, 1933, 1929, 1924by Edward Arnold (Publishers) Ltd.All Rights ReservedISBN 13: 978-0-340-74062-0

1234567890 08765432109

Impreso en México Printed in Mexico

Director editorial: Javier de León FragaCorrección de estilo: Guillermina del Carmen Cuevas MesaSupervisor de edición: Héctor F. Guerrero AguilarSupervisor de producción: José Luis González HuertaDiagramación: By Color Soluciones Gráficas

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cam-bios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación

medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante losposibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya parti-cipado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa,tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan.Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hojainformativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra esprecisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su admi-nistración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. Tambiéndeberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.


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CONTENIDO

Colaboradores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . viiPrefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix

Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x

SECCIÓN 1 MECANISMOS DE LAS ENFERMEDADES CELULARES Y MOLECULARES

1 Aplicaciones de la patología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2

Funciones celulares normales, enfermedad e inmunología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 3 Genética clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

4 Lesión celular, inflamación y reparación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

5 Cáncer y tumores benignos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

SECCIÓN 2 PATOLOGÍA SISTÉMICA

6 El sistema cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

7 El sistema respiratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159

8 El sistema linforreticular y la médula ósea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189

9 El sistema gastrointestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221

10 El hígado, la vesícula biliar y el páncreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260

11 Los sistemas nerviosos y los ojos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280

12 El sistema locomotor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330

13 Los riñones y las vías urinarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373

14 El sistema reproductor femenino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401

15 Las mamas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420

16 El sistema reproductor masculino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 438

17 El sistema endocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449

18 La piel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474

19 Infecciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 508

Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 547

http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/http://0.0.0.0/


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COLABORADORES

David Ansell MA MB BChir FRCPathConsultant Histopathologist, Department of Histopathology,City Hospital, Nottingham, UK

Jonathan N Berg MB ChB MSc MD FRCP(Ed)Senior Lecturer in Clinical Genetics, University of Dundeeand Honorary Consultant in Clinical Genetics, NinewellsHospital and Medical School, Dundee, UK

Alastair D Burt BSc(Hons) MD(Hons) FRCPath FIBiol

Professor of Pathology and Dean of Clinical Medicine,Newcastle University, Royal Victoria Infirmary,Newcastle-upon-Tyne, UK

Francis A Carey BSc(Hons) MB BCh BAO MD FRCPathConsultant and Professor of Pathology, Department ofPathology, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee,UK

Henry J Dargie MB ChB FRCP FESC FRSEConsultant Cardiologist, Honorary Professor, University ofGlasgow, Glasgow, UK

Ian O Ellis BMedSci BM BS MRCPathProfessor of Cancer Pathology and Honorary ConsultantPathologist, Faculty of Medicine and Health Sciences,Department of Histopathology, City Hospital Campus,Nottingham University Hospitals NHS Trust Nottingham,UK

Christopher W Elston MD FRCPathProfessor of Tumour Pathology and ConsultantHistopathologist (Retired), City Hospital, Nottingham, UK

Alan T Evans BMedBiol(Hons) MD(Hons) FRCPathConsultant Dermatopathologist, Department of Pathology,Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, UK

Stewart Fleming MBChB BSc(Hons) MD(Hons) FRCPathProfessor of Cellular and Molecular Pathology, University ofDundee, Ninewells Hospital, Dundee, UK

Alan K Foulis BSc MD MRCPath FRCP(Ed)Department of Pathology, Royal Infirmary, Glasgow, UK

David I Graham MBBch PhD FRCPath FRCP(G) FRS(Ed)Emeritus Professor of Neuropathology, University Departmentof Neuropathology, Institute of Neurological Sciences,Southern General Hospital NHS Trust, Glasgow, UK

David J Harrison BSc(Hons) Ed MD FRCPath FRCP(Ed)FRCS(Ed)Professor of Pathology and Director of the Edinburgh CancerResearch Centre, University of Edinburgh, Edinburgh, UK

Philip S Hasleton MD FRCPathProfessor of Pathology, Department of Histopathology,Manchester Royal Infirmary, Manchester, UK

C Simon Herrington MA MB BS DPhil MRCP FRCPathProfessor and Consultant in Pathology, Bute Medical School,University of St Andrews, St Andrews, UK

Robert JacksonDepartment of Pathology, Royal Infirmary, Glasgow, UK

Frederick D LeeProfessor of Pathology, Department of Pathology, RoyalInfirmary, Glasgow, UK

Andrew HS Lee MRCP FRCPathConsultant Histopathologist, City Hospital, Nottingham,UK

David A Levison MD FRCPath FRCP(Ed)Professor of Pathology, University of Dundee, and HonoraryConsultant Pathologist, Ninewells Hospital and MedicalSchool, Dundee, UK

George BM Lindop BSc(Hons) MBChB FRCP(Glas)FRCPath

Senior Consultant Pathologist, Sheikh Khalifa Hospital, AbuDhabi, UAE

Sebastian B Lucas FRCP FRCPathProfessor, Department of Histopathology, King’s CollegeLondon School of Medicine, St Thomas’ Hospital, London,UK

The late D Gordon MacDonaldProfessor, Department of Oral Pathology, Glasgow DentalHospital, Glasgow, UK

Anne Marie McNicol BSc MD MRCP(UK) FRCPGlas FRCPathReader, University Department of Pathology, Glasgow Royal

Infirmary University NHS Trust, Glasgow, UK Allan R McPhaden BSc(Hons) MBChB, MD, MRCPathDepartment of Pathology, Glasgow Royal Infirmary,Glasgow, UK

Sarju Mehta BSc(Hons) MBBS MRCP(UK)Consultant in Clinical Genetics, Department of ClinicalGenetics, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK

Wolter J Mooi MD PhDProfessor of Pathology, Department of Pathology, VryeUniversiteit Medical Centre, Amsterdam, the Netherlands


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Ian AR More BSc PhD MD FRCP FRCPathDepartment of Pathology, Western Infirmary, Glasgow,UK

James AR Nicoll BSc MD FRCPathProfessor of Neuropathology, Division of ClinicalNeurosciences, University of Southampton and HonoraryConsultant Neuropathologist, Southampton University

Hospitals NHS Trust, Southampton, UK

Sarah E Pinder MBChB, FRCPathDepartment of Histopathology, Addenbrooke’s Hospital,Cambridge, UK

Robin Reid BSc(Hons) MBChB FRCPathConsultant Pathologist, Western Infirmary, Glasgow, and

Honorary Senior Lecturer in Pathology, University ofGlasgow, Glasgow, UK

Fiona Roberts BSc MBChB MD FRCPathConsultant Ophthalmic Pathologist, Department ofPathology, University of Glasgow, Western Infirmary,Glasgow, UK

R Stuart C Rodger MB FRCPConsultant Nephrologist, Honorary Clinical Senior Lecturerin Medicine, Renal Unit, University of Glasgow, WesternInfirmary, Glasgow, UK

Paul Van der Valk MD PhDProfessor of Pathology, Department of Pathology, VryeUniversiteit Medical Centre, Amsterdam, the Netherlands

COLABORADORESviii


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Ésta es la decimocuarta edición de Patología de Muir, funda-mentada en el trabajo de ediciones previas. Difiere en variosaspectos respecto a estas últimas, pero creemos que es sufi-cientemente similar como para retener los valores tradiciona-les de sus predecesoras. Confiamos en que hemos producidoun texto que será útil tanto para estudiantes de medicina depregrado como para posgraduados que se interesan por teneruna mejor comprensión de enfermedad en la cual basar suejercicio clínico, o su investigación, o ambos.

Esta edición difiere de casi todas las ediciones pasadas enel equilibrio entre patología general y sistemática; la seccióngeneral es relativamente más corta. Esto es deliberado; nosignifica sugerir que creemos que el entendimiento de lasciencias básicas tiene menos importancia para el ejercicioclínico que la que solía tener, sino todo lo contrario. Lo quehemos tratado de hacer es enfocarnos en la ciencia básicamás importante en clínica, y hemos incluido algo de eso enlos capítulos sistemáticos donde esperamos que sea más fácilde apreciar su importancia.

Asimismo, en casi todos los capítulos hemos introducidouno o dos temas de estudio especial donde la informaciónproporcionada es más bien mayor que aquella que la mayoríade los educadores incluiría en el plan de estudios de un cursode medicina de pregrado. Esto tiene el propósito de despertar

el interés y estimular mejor a los estudiantes para que apre-cien que la educación del pregrado es tan sólo el principio:una ventana al interesante y desafiante mundo de la enfer-medad. También hemos incluido en casi todos los capítulos

PREFACIO

varias historias de caso que ilustran y que hacen aportacionesa la información proporcionada en el texto principal, en unintento por recalcar la importancia fundamental de la patolo-gía para la medicina clínica. Al adoptar este formato de temasde estudio especiales y estudios de caso integrados en el textoprincipal, pero claramente distinguidos del mismo, estamosadoptando el método que se utiliza para la educación médicaen muchas escuelas de medicina. Apoyamos con firmeza elmovimiento en el Reino Unido hacia una enseñanza másintegrada de las disciplinas en la medicina. Como es de es-perarse, creemos que los mejores doctores son entendidos enlos procesos de morbilidad, y esperamos que esta creencia serefleje en el nivel al cual hemos proyectado el texto.

Para esta edición del libro se notará que por vez primerala mayoría de los editores no residen en Glasgow. Con todo,tres de nosotros somos graduados de la University of Glas-gow, y reconocemos nuestra deuda hacia nuestros predeceso-res en patología y la inspiración que hemos extraído de ellos.Fue un honor para nosotros haber tenido la oportunidadde editar esta edición más reciente de “Muir”, y esperamoshaber hecho justicia a la tarea.

David A LevisonRobin Reid

Alastair D Burt

David J HarrisonStewart Fleming

2008


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S E C C I Ó N

1

Mecanismosde las enfermedades:

celulares y moleculares


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Robin Reid y David J Harrison

1

¿QUÉ ES LA PATOLOGÍA?

La patología es el estudio de las enfermedades, y es funda-mental para la práctica de la medicina basada en la evidencia.Es posible que una persona que estudie los mecanismos deuna enfermedad pudiera describirse como patólogo, perotradicionalmente este término se ha restringido a quienesparticipan cotidianamente en la elaboración de diagnósti-cos en un hospital o que investigan en un departamento depatología. La disciplina está conformada por muchas subes-pecialidades:

Patología celular, incluidas histopatología (estudio de lostejidos) y citopatología (rama en la cual los diagnósticosse hacen estudiando las células de manera individual).

Anatomía mórbida es un viejo término que se refiere ala disección post mortem, y a la patología forense, la cuales la rama relacionada con los exámenes medicolegalesque se realizan post mortem. Éstas se llevan a cabo bajola égida funcionario jurídico, por ejemplo, el juez de ins-trucción en Inglaterra y el país Gales, el procurador fiscalen Escocia y el examinador médico en Estados Unidos.

Microbiología es el estudio de las enfermedades infec-ciosas y sus causas. Se subdivide en bacteriología, viro-logía, micología (estudio de los hongos) y protozoología

(estudio de las infecciones por protozoarios). Hematología es el estudio de las enfermedades de la san-gre en un laboratorio. También es una disciplina clínica;quienes la ejercen atienden a pacientes que presentantrastornos de ese tipo. La mayoría de los hematólogostrabaja tanto en una clínica como en el laboratorio.

Patología química o bioquímica clínica es el estudio dela química sanguínea, usualmente a través de la valora-ción de las concentraciones de sustancias, electrólitos,enzimas, lípidos y oligoelementos, entre otros, ya seaen la sangre o la orina. La sofisticación creciente de losrequerimientos analíticos a menudo produce que esta

disciplina se encuentre a la vanguardia de las nuevastecnologías.

Inmunología es el estudio de las defensas del huéspedcontra agentes externos. Muchos de estos agentes sonmicrobiológicos, pero algunos otros son químicos, porejemplo, productos alimenticios. También es el estudiode la autoinmunidad, cuando los sistemas de defensa delcuerpo se vuelven contra el mismo (cap. 2, pág. 26).

Genética es el estudio de la herencia de característicasy de enfermedades, o de la predisposición a enfermeda-des. Los genetistas clínicos, al igual que los hematólogos,

atienden a pacientes, y los genetistas de laboratorio apli-can las técnicas tradicionales de cariotipificación, el exa-men microscópico de cromosomas en células en mitosisy toda la gama de técnicas moleculares modernas, comoreacción en cadena de polimerasa (PCR), hibridaciónin situ fluorescente (FISH), elaboración de perfiles deexpresión de genes y secuenciación de DNA.

Desde una perspectiva histórica, estos temas se derivaron de ladisciplina única de “patología” que avanzó con rapidez a me-diados del siglo XIX, especialmente en Alemania, donde RudolfVirchow introdujo el término “patología celular”. La divisiónen las subespecialidades provino mayormente de las diferentestécnicas aplicadas en cada área. Hoy, las fronteras entre estas

subespecialidades son cada vez menos claras, conforme las téc-nicas modernas, en especial las que provienen de la biologíamolecular, son aplicables a todas, si bien la patología celularsigue siendo crucial para la evaluación clínica del paciente antesde que se le ofrezca un tratamiento definitivo. Por otra parte,cada vez es más frecuente que algunas de las funciones tambiénsean desempeñadas por científicos sin capacitación médica, locual brinda nuevas oportunidades y plantea nuevos retos parala creación de equipos multidisciplinarios eficientes.

Los editores y la mayoría de quienes contribuyeron enesta obra son básicamente histopatólogos, de modo que ellibro se enfocará a dicha área.

• ¿Qué es la patología? 4• Diagnósticos histopatológico y citopatológico: 5

imágenes de las enfermedades

• ¿Qué tan importante es la patología? 7• Resumen 10• Lecturas adicionales 10

APLICACIONES DE LA PATOLOGÍA


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DIAGNÓSTICOS HISTOPATOLÓGICOY CITOPATOLÓGICO: IMÁGENESDE LAS ENFERMEDADES

día, la patología ultraestructural tiene un uso limitado en eldiagnóstico de tumores, pero aún tiene un papel fundamentalpara el diagnóstico de enfermedades renales, en especial las

glomerulares (fig. 1-3) (ver cap. 13, pág. 373).Inmunohistoquímica

Esta técnica evolucionó en la década de 1980 y tuvo unmayor impacto a partir de que el profesor Cesar Milsteindesarrollara los anticuerpos monoclonales. Se basa en la pro-piedad de los anticuerpos para unirse de manera específica aantígenos relacionados con células. Por supuesto, es necesarioestar consciente de que por reacción cruzada se unen conotras proteínas no relacionadas. La marcación fluorescente,radiactiva o enzimática de esos anticuerpos permite identi-ficar sustancias específicas y localizarlas en cortes de tejido o

Puntos clave

• La patología es el estudio de la enfermedad.• El examen a simple vista y el examen al microscopioóptico son los recursos tradicionales del patólogo.

• Cada vez son más frecuentes las técnicas de biologíamolecular en la gama de estudios de las enfermedadespara explorar mecanismos subyacentes.

La patología celular, la cual comprende tanto la histo-patología como la citología, es esencialmente una disciplinaenfocada a la obtención de imágenes. Quienes la ejercen,interpretan las obtenidas mediante un microscopio; a partirde la interpretación deducen la información acerca del diag-nóstico y la posible causa de la enfermedad, recomiendan un

tratamiento y emiten un pronóstico.Preparación de la imagen

Se extraen tejidos o células de un paciente. La técnica sencilla dela microscopia óptica se basa de la preparación de las imágenes.Una sección muy delgada de un tejido, por lo general de aproxi-madamente 3 µm de grosor, se prepara y colorea de modo quepuedan examinarse sus características, es decir, tipos de célulasy sus interacciones. Para evitar que el tejido se digiera a sí mismopor la liberación de enzimas proteolíticas, el tejido se sumergeen un fijador, generalmente formaldehído, que forma enlacescruzados con las proteínas y desactiva cualquier actividad en-zimática. Es imposible hacer cortes muy delgados, de grosoruniforme, sin colocar el tejido en algún medio. Usualmente el

tejido se embebe en cera de parafina, pero también se recurrea la congelación de tejido (principio del corte congelado) y lostejidos duros se colocan en resinas epóxicas sintéticas, comoel araldite. Para colorear el corte de tejido suelen utilizarse loscolorantes de origen vegetal hematoxilina y eosina, a fin de dis-tinguir entre el núcleo y el citoplasma, y para identificar algunosde los organelos intracelulares (fig. 1-1). A partir del examen delos cortes histológicos teñidos mediante estas sencillas técni-cas, se definieron los datos histológicos normales (fig. 1-2) ylos procesos básicos de enfermedad, inflamación, reparación,degeneración y neoplasia. Durante el siglo pasado se crearonmuchas sustancias químicas para mostrar, por ejemplo, carbo-hidratos, mucinas, lípidos y pigmentos como la melanina y lahemosiderina contienen hierro.

Refinación de la imagen

Microscopia electrónica

Las aplicaciones anatomopatológicas de esta técnica se desarro-llaron en el decenio de 1960, cuando la tecnología para “ver”tejidos por medio de haces de electrones, en vez de con luzvisible, estuvo disponible. Con esto se incrementaron mucholos límites de resolución, de modo que fue posible identificarorganelos celulares y, de hecho, definir su subestructura parafacilitar el diagnóstico preciso de los tipos de tumores y de-terminar la estructura de las proteínas, como el amiloide. Hoy

FIGURA 1-1. Corte de paratiroides coloreado con hematoxilina y eosina que

permite distinguir fácilmente las células serosas (parte superior derecha), las

células mucinosas (izquierda) y el conducto salival (parte inferior derecha).

FIGURA 1-2. Corte de glomérulo renal coloreado con hematoxilina y

eosina. Los núcleos son afines al colorante básico hematoxilina y se tiñen

de azul, en tanto que el citoplasma tiene más afinidad por el colorante

ácido eosina y se tiñe de color rosado. Esta técnica no ha cambiado

significativamente en mucho más de un siglo.

DIAGNóSTICOS HISTOPATOLÓGICO Y CITOPATOLÓGICO 5


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APLICACIONES DE LA PATOLOGÍA 6

en preparaciones citológicas. Lo cual resulta particularmenteútil para el diagnóstico de tumores, en cuyo caso es impor-tante clasificarlos con base en la diferenciación que presen-tan, de manera que se pueda proporcionar el tratamientomás apropiado. La técnica se describe en la figura 1-4.

Patología molecular

Las técnicas moleculares fueron el siguiente paso lógico, puesen lugar de intentar identificar proteínas en una célula, podía

identificarse la expresión de los genes responsables extrayen-do de las células el mRNA o localizarlo en ellas mediantetécnicas de hibridación in situ. Además, podía detectarse laexpresión de genes anormales; por ejemplo, en varias formasde linfoma no Hodgkin, ciertos reordenamientos genéticosespecíficos parecen ser la causa de la proliferación del tumor(cap. 8, pág. 201); su identificación permite tipificarlo conexactitud (fig. 1-5).

El futuro de la obtención de imágenes en patología

La histopatología contribuye en mucho al diagnóstico co-rrecto y a la recopilación de datos útiles para determinar lasopciones de tratamiento y el pronóstico clínico. En paralelo,los oncólogos están ahora cada vez más conscientes de cómola enfermedad de un paciente es exclusiva de ese sujeto yde cómo el tratamiento debe “individualizarse”. La imagenque un patólogo ve al microscopio refleja la diferenciaciónsubyacente de las células y los procesos que están ocurriendo.El uso de anticuerpos o la detección del RNA para identificardiferentes tipos de células y procesos ayuda al conocimientobásico. En años recientes se desarrollaron las técnicas de lagenómica y la proteómica, mediante las cuales es posibleestablecer toda la composición proteica o el perfil de expre-sión de un gen de un tejido enfermo en comparación con eltejido normal correspondiente (fig. 1-6). El siguiente desafío

es no sólo identificar genotipo y fenotipo, sino también lasfunciones metabólicas que tienen lugar y, así, proporcionaruna información aún más importante al médico tratante y alinvestigador que busca terapias novedosas y eficaces. De este

FIGURA 1-3. Micrografía electrónica de la ultraestructura de un glomérulo.

El creciente detalle es visible incluso a tan bajo aumento.

FIGURA 1-4 Principios de la inmunohistoquímica. El objetivo de la técnica

es identificar cualquier célula que porte un antígeno específico. En el

centro, la célula tiene antígenos de superficie que son reconocidos por los

anticuerpos, a menudo producidos en ratones, que actúan directamente

contra los antígenos. Son los anticuerpos primarios. Para demostrar dónde

se unen estos anticuerpos, se aplica al corte un anticuerpo secundario,

el cual se produce en otra especie, por ejemplo, conejos, y se dirige

contra el componente Fc del anticuerpo primario, de modo que se une al

mismo. Al anticuerpo secundario se le aplica una enzima o fluorescencia

de modo de producir una señal coloreada. Las células a la izquierda y a

la derecha portan antígenos de superficie diferentes, no reconocidos por

el anticuerpo primario, de modo que no se produce ninguna señal al

respecto.

FIGURA 1-.5. Hibridación in situ fluorescente (FISH) de interfase de un

linfoma mediante la sonda de fusión doble IGH/CCND1 (Vysis). A) Un

patrón normal que muestra dos señales de color verde que representan

IGH en el cromosoma 14 y dos señales de color rojo que representan

CCND1 en el cromosoma 11. B) Patrón anormal de un linfoma de célulasen manto, que muestra una señal IGH de color verde única, una señal

CCND1 de color rojo única y dos señales fusionadas que representan los

dos cromosomas derivados comprendidos en la translocación t(11;14).

Para más información acerca de la sonda, véase www.vysis.com/Analytic

SpecificReagents(ASR)_59424.asp (Part # 32-191017).

Anticuerposecundariodirigido contra elcomponente Fc delanticuerpo primario

Células (separadaso en un corte)

Reactivo coloreadounido a anticuerposecundario

Anticuerpo primariodirigido contra el

antígeno A

Célula tipo 2 queporta antígeno B

Célula tipo 1que portaantígeno A

Porta-objetos


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¿Hacia dónde va la patología?

En los últimos 20 años se han observado avances importantesen el conocimiento de los mecanismos moleculares subya-centes de la enfermedad. La terminación del proyecto delgenoma humano, la genética molecular y la biología celular

y, lo que es más importante, el uso de esta información paralograr construir un marco funcional de tejidos en la salud yen la enfermedad, inevitablemente conducirá a nuevos mé-todos de investigación básica y de estudio cotidiano de laenfermedad. El análisis proteómico y genómico funcionaldel aspirado de algunas células a partir de una masa podría

H I S T O R I A D E C A S O

1 - 1

REPORTE NACIONAL DE ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO DE DATOS MÍNIMOSPARA CÁNCER COLORRECTAL

Apellido................................. Nombre(s)......................... Fecha de nacimiento....................... Sexo...............

Hospital......................................... Núm. de hospital.......................... Núm. de NHS.....................

Fecha de recepción......................... Fecha de informe............................... Núm. de informe......................

Patólogo.................................... Cirujano............................

Descripción macroscópica

Sitio del tumor..............

Diámetro máximo del tumor.........Distancia del tumor al borde más cercano(borde de resección)..........Presencia de perforación del tumor(pT4) [ ] Sí [ ] No

Para tumores rectales

El tumor está [ ] arriba [ ] en [ ] abajo de la reexión peritonealDistancia de la línea dentada )..........

Estudio histológico

Tipo

Adenocarcinoma [ ] Sí [ ] No

(para incluir adenocarcinomas mucinosos y en anillo de sello)

De no ser así,otro.....................................................

Diferenciación por área predominante[ ] Buena/moderada [ ] Mala

Invasión local

[ ] Submucosa (pT1)[ ] Muscularis propria (pT2)[ ] Más allá de la muscularis propria (pT3)

[ ] Las células tumorales han interrumpido la continuidadde la supercie peritoneal o invadido órganos adyacentes(pT4)

Bordes

Afección tumoral N/A Sí No

Lesión cirunferencial [ ] [ ] [ ]

Bordes (bordes de resección) [ ] [ ] [ ]

Para tumores rectales [ ] [ ] [ ]

Afectación del borde circunferencial [ ] [ ] [ ]Medición histológica del tumor al borde circunferencial...... mmFirma.................................. Fecha............./........./...........Códigos de la SNOMED......................../........................

Propagación metastásica

Núm. de ganglios linfáticosexaminados..........................Núm. de ganglios linfáticospositivos.........................(pN1: 1 a 3 ganglios linfáticos afectados; pN2: 4 o + ganglioslinfáticos afectados) Sí No

Ganglio linfático apical positivo (C2 de Dukes) [ ] [ ]

Invasión vascular extramural [ ] [ ]

Anormalidades de fondo

Sí No

Adenoma(s) [ ] [ ]Carcinoma(s) sincrónico(s) [ ] [ ](Llene un formulario para cada cáncer )

Colitis ulcerosa [ ] [ ]

Enfermedad de Crohn [ ] [ ]

Poliposis adenomatosa familiar [ ] [ ]

Otros comentarios.........................................................................................................................................................................................................

Etapa patológicaResección completa de todos los márgenes [ ]Sí [ ] No [ ]

TNM

[ ] T [ ] N [ ] M

Clasicación de Dukes

[ ] A (Crecimiento limitado a la pared, ganglios linfáticosnegativos)

[ ] B (Crecimiento más allá de la muscularis propria , ganglioslinfáticos negativos)

[ ] C1 (ganglios linfáticos positivos y ganglio apical negativo)

[ ] C2 (ganglio linfático apical positivo)Metástasis hepáticas conrmadas con estudio histológico[ ] Sí [ ] No

FIGURA 1-9 Grupo de datos mínimos nacionales para cáncer colorrectal. NHS, National Health Service; SNOMED, Systematized

Nomenclature of Medicine. (Reproducida con autorización del Royal College of Pathologists).

¿QUÉ TAN IMPORTANTE ES LA PATOLOGÍA? 9


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APLICACIONES DE LA PATOLOGÍA 10

proporcionar mucha más información acerca de la naturalezade un tumor que la evaluación histopatológica convencionalde todo el espécimen, que en la actualidad sigue siendo lanorma. Virchow podría estar familiarizado con la investiga-

ción en un departamento de patología del siglo XX, pero esdudoso que lo estuviera con el departamento de patologíaen proceso de evolución del siglo XIX.

RESUMEN

La patología es el estudio de la enfermedad. Las subespe-

cialidades incluyen histopatología, citopatología, exáme-nes post mortem, hematología, microbiología, patologíaquímica, inmunología y genética.

Las técnicas utilizadas en patología incluyen microscopiaóptica, microscopia electrónica, inmunohistoquímica ypatología molecular.

La genómica, la proteómica y las pruebas de funciónmetabólica en un futuro cercano serán parte de la coti-dianeidad.

LECTURAS ADICIONALES

Dobbs D. Diagnostic Immunohistochemistry, 2nd end. Phila-delphia: Churchill Livingstone, 2006.

Killeen AA. Principles of Molecular Pathology. Totowa, NJ:Humana Press, 2004.Rosai J. Rosai and Ackermen‘s Surgical Pathology, 9th edn.

Chapters 1-3. pp 1-91. London: Mosby, 2004.

FIGURA 1-10. En este aspirado de mama se observan células con una

pérdida de la relación entre el tamaño del núcleo y el citoplasma, así

como pérdida de cohesión, que indican una enfermedad maligna.


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2

INTRODUCCIÓN

La enfermedad suele ser el producto de las anormalidades dela estructura o de la función en una sola célula, por ejemplo,en el cáncer. Muy a menudo se manifiesta por sí sola o porla forma en la que otras células y tejidos resultan afectados yparticipan en la respuesta de la causa original.

El conocimiento de la función anormal de las células y delos tejidos informa tanto sobre las causas como los efectos

de la enfermedad, además de ser el principio del diseño racio-nal de la terapia. La función celular normal está encapsuladaen el ciclo reproductivo. El cuerpo se origina en un únicohuevo fecundado que genera diferentes tejidos, incluidas lascélulas germinales de las gónadas que garantizan la supervi-vencia de la especie. Esto implica múltiples procesos: proli-feración celular, deleción celular, comunicación intercelular,aporte y uso de energía básica, aporte y combustión de oxíge-no, mecanismos protectores activos o pasivos y programacióncompleja de los genes que en determinadas circunstanciaspuede ser superada por el ambiente en el que se encuentrala célula. Para que esta organización compleja funcione, debehaber muchos puntos de verificación y equilibrio, así comoformas de comunicación entre diferentes células y tejidos. El

núcleo del conocimiento de la patogenia de la enfermedades reconocer de qué forma las diferentes lesiones y fenóme-nos adversos subvierten o abruman estos procesos fisiológi-cos normales y desequilibran la homeostasis, ilustrado porla función normal y anormal del sistema inmunitario, queconstituye la segunda mitad de este capítulo.

COMPONENTES DE LA CÉLULA:ESTRUCTURA

Con excepción de los eritrocitos, todas las células vivas delcuerpo humano contienen un núcleo en el cual reside la

mayor parte de la información genética; las mitocondriasalbergan 37 genes, 13 de los cuales codifican para proteínas.El núcleo no es una estructura inerte aislada del resto de lacélula (fig. 2-1), sino que la membrana nuclear es cruzadaconstantemente por factores que regulan la expresión de losgenes y que pueden reparar los daños del DNA tan prontocomo ocurren. La cromatina, armazón para el DNA de doble

FUNCIONES CELULARES NORMALES,ENFERMEDAD E INMUNOLOGÍA

David J Harrison y Stewart Fleming

• Introducción 11• Componentes de la célula: estructura 11• Bioquímica celular: función 12• Comunicación intercelular 13• Células madre y diferenciación 13

• Morfogénesis y diferenciación 14• Proliferación y crecimiento celulares 16

• Muerte celular por accidente y designio 17• Trastornos del crecimiento 18• Envejecimiento 20• Inmunología 21• Resumen 29

• Lecturas adicionales 29

FIGURA 2-1. Núcleos de células hepáticas coloreados de azul en el

citoplasma. Los núcleos se comunican con el citoplasma, en tanto que

las células se conectan íntimamente entre sí mediante diversas uniones

celulares. (Microscopia de fluorescencia confocal.)


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FUNCIONES CELULARES NORMALES, ENFERMEDAD E INMUNOLOGÍA 12

FIGURA 2-3. Epitelio alveolar pulmonar. Los núcleos son de color azul;

las células epiteliales alveolares de tipo 1, aplanadas, son de color verde,

y las células de tipo 2, de color rosado. La fluorescencia verde y rosada

depende de la expresión de proteínas específicas para los diferentes

tipos de células identificados por anticuerpos particulares etiquetados con

colorantes fluorescentes. (Cortesía del Dr. Gareth Clegg.)

filamento, está estrechamente empacado; es crucial que esteDNA envuelto se proteja contra cualquier daño, pero aun asíse puede desenrollar cuando es necesario para la transcrip-ción del gen, para replicación y antes de la división celular.

En el citoplasma, diversos organelos se encargan del res-to de la función celular. En algunos casos son característi-cas permanentes, por ejemplo, las mitocondrias (fig. 2-2),

pero en otros, un complejo macromolecular particular qui-zá sólo se ensamble cuando sea necesario, por ejemplo, elproteosoma involucrado en la degradación de la proteína, o“apoptosoma”, que cataliza la muerte celular por apoptosis.Los ribosomas traducen el RNA mensajero en secuenciasde péptidos y continúan con el procesamiento, que incluyeempalme, glucosilación y posible empaque para secreción enel retículo endoplásmico. Las mitocondrias son el sitio prima-rio de fosforilación oxidativa. Como parte de esta función,generan radicales libres, que además de causar posibles dañosen membranas, enzimas y DNA, forman parte del sistemade emisión de señales de oxidación-reducción-oxidaciónque regula de manera indirecta la expresión de varios genesimplicados en la protección. Las mitocondrias también son

clave en la ejecución de la apoptosis en algunas situaciones.

Además de controlar la expresión de los genes, la célula recu-rre a una red de enzimas que compiten, encargadas de regu-lar la actividad, la estructura y la función de otras proteínas.Así, las fosforilasas y las cinasas compiten en residuos ami-noácidos idóneos para desfosforilar o fosforilar sus blancos;causan desviaciones de conformación dependientes del pHque modifican tanto la estructura como la función, de modo

que pueden usarse enzimas para desactivar interruptores des-pués de la traducción y proporcionar una respuesta rápidaal ambiente intracelular cambiante. Para entender muchasenfermedades es fundamental percatarse de que la vida enun ambiente con alto contenido de oxígeno es un negocioprecario, y que la protección contra el estrés inducido poroxidantes es la clave para la supervivencia de la célula.

FIGURA 2-2. Mitocondrias mostradas mediante la técnica de fluorescencia;

se ven estructuras tipo bastón colocadas en torno al núcleo. (Cortesía

del Dr. Rehab Al-Jemal.)

BIOQUÍMICA CELULAR: FUNCIÓN

Quizá hasta 10 000 genes se expresen activamente en unacélula, nada más para mantener su viabilidad y función. Estosgenes se codifican para diversos productos proteínicos im-

plicados directa e indirectamente en la producción de ener-gía, la protección contra efectos secundarios no deseados dela combustión de carbohidratos en presencia de oxígeno ydestino estructural y de desechos. Está claro que muchos deestos productos de los genes interactúan entre sí, de modoque la homeostasis celular es una red interactiva compleja(fig. 2-3), razón de que la regulación de la expresión del gentambién sea compleja; muchos genes sólo se expresan cuan-do es necesario el ensamble de un complejo de proteínas,incluidos los factores de transcripción, lo cual da a la célulala capacidad para expresar de manera selectiva ciertos genesen niveles apropiados como respuesta a estímulos específicos.

El equilibrio entre la oxidación y la reducción es fun-damental para muchos procesos, incluida la reducción deácidos ribonucleicos para generar desoxirribosa, componente

crucial del DNA. Por toda la célula hay enzimas antioxi-dantes que maximizan la protección. Así pues, la dismutasade superóxido 2 (SOD2) se localiza en las mitocondrias,donde capta con rapidez aniones superóxido reactivos y losconvierte en peróxido de hidrógeno, menos potente. Éstese difunde a partir de las mitocondrias y puede destruirsemediante una catalasa. En el componente soluble del cito-plasma (citosol), muchas peroxidasas y transferasas protegencontra especies oxidativas o se utilizan en otras reaccionescelulares. La peroxidación de lípidos puede ser una reacciónen cadena, como en la hepatopatía alcohólica (pág. 267), ytiene muchas enzimas antioxidantes relacionadas con micro-


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somas que pueden suspender estas reacciones. Además de laprotección enzimática, que también puede usar hidrógenoo reacciones reductoras, hay otras moléculas relacionadascon el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH) y elfosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH)que ofrecen protección, entre las que destacan el tripéptidode glutatión reducido, el ácido úrico y las vitaminas E y C.

Degradación y eliminación de las proteínas

La vida media de las proteínas celulares fluctúa entre algunosmomentos y muchos meses, tal vez hasta años. La hemoglo-bina en los eritrocitos dura más de 100 días antes de que lacélula agotada se elimine de la circulación. La regulación delas proteínas celulares es un proceso complejo e importantepara la viabilidad y el funcionamiento de las células, pues sise acumula una proteína dañada, podría inhibirse la proteí-na normal e incluso lesionarse la célula. Las anormalidadesgenéticas que dan lugar a proteínas anormales están involu-cradas en muchas enfermedades. En la fibrosis quística (cap.7, pág. 163), por ejemplo, un canal de cloro transmembranaes disfuncional y resulta en el fenotipo que se observa en laclínica, con secreción anormal de moco. En las enfermedadespor acumulación, como la enfermedad por α1-antitripsina,se produce una proteína anormal que la célula no puedesecretar con eficiencia; la proteína se acumula y puede da-ñar las células del hígado, con la consiguiente hepatitis, quesuele convertirse en cirrosis (cap. 10, pág. 265). Además, lafalta de antiproteasa funcional en el plasma lleva a un mayorriesgo de enfisema pulmonar (cap. 7, pág. 168). La mutaciónde los genes supresores en los tumores origina la formaciónde proteínas con características de plegado anormales queen ocasiones inhiben la función de la proteína normal co-rrespondiente (efecto negativo dominante), y de esta formafomentan la patogenia del cáncer. En circunstancias norma-

les, la proteína dañada se marca para degradación al unirse auna proteína acarreadora llamada ubiquitina, en un procesoconocido como ubiquitinación. Después, esta proteína ubi-quinada se elimina del fondo común celular y se degrada enel proteosoma.

COMUNICACIÓN INTERCELULAR

Para cualquier organismo multicelular es esencial que lascélulas se comuniquen entre sí a fin de permitir el funciona-miento apropiado. La comunicación debe tener lugar en va-rios niveles, empezando por el contacto directo e inmediatode una célula con otra, que se extiende mediante redes decomunicación local hasta el paso de información por todo el

cuerpo, para lo cual hay muchos mecanismos.Las células se vinculan mediante uniones celulares, queson conexiones físicas de varios tipos. Los desmosomas y laszonas de oclusión (uniones intercelulares herméticas) unenmembranas celulares, en tanto que las conexiones comu-nicantes (uniones intercelulares comunicantes) permiten elpaso de mensajes químicos entre las células. Además, sobrelas superficies celulares se expresan moléculas de adherencia,que no sólo unen a las células, también transducen señalesimportantes para el crecimiento, la migración y la diferen-ciación. Las moléculas del complejo de histocompatibilidadmayor (MHC) unidas a superficie, y la inmunoglobulina,

son mecanismos de reconocimiento especializados presentesen los linfocitos, sin los cuales sería imposible una respuestainmunitaria (véase más adelante en este capítulo).

Otra forma de comunicación es la producción y liberaciónde péptidos y otros mediadores que actúan en forma paracri-na, es decir, transmiten mensajes a células cercanas, como losmediadores de lesión e inflamación y los cambios de la matriz

extracelular durante la reparación de heridas. Si bien las cito-cinas son factores paracrinos de acción principalmente local,también pueden tener funciones sistémicas, de modo que lainterleucina 1 (IL1) y la IL6 son mediadores importantes dela respuesta sistémica a una lesión. Obviamente, las hormonasson mediadores endocrinos que actúan de manera específicapara los tejidos y dependen de la presencia de receptores enlas células y en los tejidos blanco. Las asas de retroacción queaseguran la coordinación en todo el organismo son una ca-racterística clave de la comunicación intercelular. Cualquiertrastorno de la regulación o interrupción de estas asas de re-troacción puede llevar a una enfermedad (cap. 17).

Quizá la comunicación intercelular más compleja sea ladel sistema nervioso. Es indispensable que un sistema nervioso

responda de manera inmediata a cambios del ambiente exter-no para que la comunicación sea rápida, específica y enfocada,de modo que haya una vía directa entre las aferencias sensitivaspor un lado y las eferencias efectoras por el otro. En realidad,las neuronas no se unen una a otra, pero tienen una estrecharelación a través de las sinapsis, por las cuales pueden pasarlos neurotransmisores químicos para despolarizar la célula ad-yacente y, por tanto, permitir el paso de un mensaje. Muchassustancias químicas son neurotransmisoras, incluidas algunasque muy frecuentemente se consideran como hormonas deltubo digestivo (como bombesina y gastrina).

CÉLULAS MADRE

Y DIFERENCIACIÓNEs inevitable que, durante la vida, las células se dañen, mue-ran y tengan que ser remplazadas. En algunos tejidos éste esun proceso continuo, de modo que en estos tejidos lábileshay un alto índice de pérdida de células, por ejemplo las dela mucosa del colon y los queratinocitos de la piel, que sedesprenden constantemente de la superficie; los neutrófilosson fagocitados y eliminados de la circulación de maneraconstante, y hay incluso un recambio lento de hepatocitos.En consecuencia, para sobrevivir, un organismo debe sercapaz de producir células que tomen el lugar de las que sepierden. En general, la división celular se restringe a unapequeña subpoblación de la masa total de células, grupo

conocido como células madre. Una célula madre tiene grancapacidad de autorrenovación y de dar lugar a células hijas,que se diferencian para remplazar a las que han muerto.

En muchos tejidos, las células madre sólo pueden darlugar a un tipo de célula diferenciada, por ejemplo, un que-ratinocito, de modo que se consideran unipotenciales; encambio, las células hematopoyéticas dan lugar a células devarias líneas, incluidos monocitos y células mieloides, y sellaman pluripotenciales. Las células madre necesarias paratransmitir información genética por la línea germinal debenser capaces de producir todo tipo de células, así que se con-sideran totipotenciales.

CÉLULAS MADRE Y DIFERENCIACIÓN 13


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PROLIFERACIÓNY CRECIMIENTO CELULARES

La mitosis resulta en la producción de células hijas, cadauna de las cuales contiene el complemento completo deDNA (46 cromosomas, diploide) (fig. 2-5), mientras que enla meiosis el contenido de DNA de una célula se divide a la

mitad y las células se tornan haploides (fig. 2-6). La diploidíase produce cuando dos células haploides se combinan, por logeneral un huevo (óvulo) y un espermatozoide. Si bien los

trastornos del ciclo celular se reconocen como muy impor-tantes para la patogenia del cáncer, también es necesario en-tender cómo se controla la proliferación celular para apreciaradecuadamente procesos como la cicatrización de heridas yla ateroesclerosis. Clásicamente, el ciclo se divide en cuatroetapas: G1, S, G2, M (mitosis), y una quinta adicional, G0,que en efecto es un “tiempo fuera” para la célula (fig. 2-7).

A pesar de la explosión de conocimientos sobre el controldel ciclo celular, estos cinco estados siguen siendo el centroy la base de cómo proliferan las células.

FIGURA 2-5. Resumen de la mitosis.

FIGURA 2-6. Resumen de la meiosis.

Profase temprana

de la mitosis

Interfase de mitosis

Profase

tardía

Metafase

Anafase temprana

Anafase tardía

Telofase

y división

celular

Mitosis

Meiosis II

profase

Meiosis I

profase II

Meiosis I

anafase

temprana

Meiosis I

profase I

Meiosis I

anafase

tardía

Meiosis I

interfase

Meiosis I

metafaseMeiosis II

profase II

Meiosis II

anafase II

Meiosis II

gametos

Meiosis


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El sistema inmunitario es un mecanismo de defensa adapta-tivo que protege al organismo de toda la gama de microbiospatógenos posibles; también participa en el reconocimientode lo propio y lo extraño en un trasplante. Sin embargo,tiene otra cara: su capacidad para provocar enfermedades olesiones en determinadas circunstancias; de hecho, algunas delas dolencias más frecuentes del ser humano, como el asma

y la fiebre del heno, son mediadas por el funcionamientoinadecuado del sistema inmunitario.Una de las más importantes propiedades del sistema in-

munitario es su especificidad, su capacidad para reconocer yresponder de manera apropiada ante cada agente patógeno,por separado y perfectamente. Por convención, el sistemainmunitario se ha dividido en dos partes: el extremo humoraly el mediado por células; el primero consta de una serie deproteínas plasmáticas en la sangre y los líquidos hísticos, entanto que el segundo consiste en la propiedad de poblacionesde células que circulan por todo el cuerpo. Además de estesistema específico y complejo, hay muchos mecanismos dedefensa generales e inespecíficos, que suelen denominarseinmunidad innata.

Inmunidad innata

Es una defensa inmediata e importante contra muchos micro-bios patógenos y toxinas; carece de especificidad, es decir, larespuesta es similar, independientemente del desencadenante.

Superficies epiteliales

Las interfases entre el cuerpo y el ambiente externo por lasque pueden entrar los microbios patógenos están revestidasde los epitelios de la piel, el tubo digestivo, el sistema res-piratorio y las vías genitourinarias. Estos epitelios constande una capa de células continua y estrechamente cohesiva;la cohesión de las células entre sí y con el tejido conectivo

subyacente se debe a la acción de moléculas de adhesión ce-lular. Las células epiteliales forman una barrera física, pero lacomplementan mediante la secreción de sustancias químicasantimicrobianas. Los ácidos grasos secretados por las glándulassebáceas de la piel mantienen un pH bajo en esta superficie;en el tubo digestivo se secreta ácido en el estómago y enzimasdigestivas en el páncreas, además de las células especializadasque producen mucina en todo el tubo. El epitelio respiratoriosecreta moco para atrapar bacterias que luego se expulsan porla acción de los cilios de la superficie de las células. La orinaproducida en los riñones fluye de manera continua a travésde la superficie de la parte baja de las vías urinarias, lo cualmodifica la adhesión de las bacterias a la superficie.

La importancia de estas características para defenderse

contra la infección se destaca al analizar las consecuenciasde su alteración en la predisposición a las enfermedades. Asícomo la estasis del flujo urinario incrementa el riesgo de infec-ción de las vías urinarias, así la pérdida de secreción del ácidogástrico permite que microorganismos patógenos residan enel estómago.

Fagocitos

Una vez que se rompe la capa epitelial, los agentes patógenosse enfrentan a una defensa adicional, una población celularcapaz de rodear y destruir bacterias: los fagocitos, cuyo nom-bre se deriva del proceso que llevan a cabo, la fagocitosis. Los

fagocitos residen en los tejidos y pueden circular en el torrentesanguíneo, donde son reclutados hacia los tejidos lesionados.Durante la fagocitosis, las bacterias son rodeadas y la membra-na celular se fusiona a su alrededor para formar un fagosoma,que a su vez se fusiona con un lisosoma, es decir, un organeloque contiene enzimas bactericidas y digestivas, para formar unfagolisosoma dentro del cual mueren y se degradan. El recono-

cimiento de las bacterias por los fagocitos es un paso clave eneste proceso. Los fagocitos llevan en la superficie receptores dereconocimiento que se unen a sustancias químicas de la super-ficie microbiana, como lipopolisacárido y peptidoglucano. Losreceptores de fagocitos comprenden miembros de la familiade receptores tipo “caseta de peaje”. Así, en el momento dela unión de estos receptores se activa una cascada de emisiónde señales dentro del fagocito que lleva a la producción decitocinas, como IL1 e IL6, y del factor de necrosis tumoral α.La activación de dichas vías también da lugar a la expresiónde señales coestimulantes en la superficie del fagocito; estasseñales adquirirán importancia en el direccionamiento de larespuesta inmunitaria adaptativa y específica.

Proteínas plasmáticas Las citocinas producidas por los fagocitos tienen efectos sis-témicos y locales; destaca entre los primeros la liberaciónen el hígado de proteínas conocidas conjuntamente comoreactivos o proteínas de fase aguda. Las concentraciones enel plasma de la proteína C reactiva (CRP) aparecen elevadasen una amplia gama de enfermedades inflamatorias agudas ysubagudas. Dicha proteína aumenta la fagocitosis al unirse alcomponente fosforilcolina del lipopolisacárido, que permiteque sea reconocida por el receptor CRP en la superficie delos fagocitos.

Complemento

Es una compleja cascada plasmática de proteasas cuyos com-ponentes figuran entre las proteínas de fase aguda liberadaspor el hígado. No sólo es importante en la mediación de losefectos protectores de la inmunidad innata, que contribuye demanera importante con el extremo efector de la inmunidadadaptativa, sino que también es un factor fundamental en laslesiones de tejido que ocurren cuando el sistema inmunitariose sale de curso; puede conducir directamente a la muerte delas células (bacteriana), al incremento de la fagocitosis y a laamplificación de la respuesta por reclutamiento de células.

Los componentes del complemento circulan en el plasmaen forma inactiva, la activación ocurre en el momento dela división proteolítica por la convertasa pertinente. El pasoimportante en la cascada del complemento es la activación

de C3 por división en C3a y C3b. Después, C3b actúa comoconvertasa para la activación de C5, que desencadena unacascada para completar la formación de un complejo líticocelular C5-9. La activación de C3, sustancia clave, puedeocurrir por la vía clásica, activada por la unión entre unainmunoglobulina y un antígeno, o por la vía alternativa quesuele ser activada por diversos desencadenantes, entre otros,la superficie de células bacterianas y la inmunoglobulina agre-gada. La cascada del complemento también es regulada porproteínas inhibitorias o reguladoras. Las deficiencias genéticasde éstas dan lugar a serios trastornos por activación exageradadel complemento y lesiones hísticas agudas. Además de gene-


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sin embargo, parece ser que en los individuos predispuestos,la respuesta es impulsada por células T auxiliares de tipo Th2;la IL4 y la IL13 producidas por estas células influyen en elcambio de isotipo hacia la producción de IgE. La respuestade Th2, que comprende IL4, IL6 e IL9, también activa lascélulas cebadas y las prepara para su función efectora en lahipersensibilidad de tipo 1. De este modo, la IgE circulante

que se forma, se une a la superficie de las células cebadas sub-mucosas mediante un receptor IgE, que prepara a la mucosapara una respuesta alérgica.

En exposiciones subsiguientes, el alergeno (como polen decésped o ácaros del polvo doméstico) se une a la IgE y formaenlaces covalentes en la superficie de la célula. La acumulaciónde receptores de IgE provoca un flujo de entrada de calcio y laconsecuente desgranulación de la célula cebada. Los gránulosliberan diversos mediadores inflamatorios, entre otros histami-na, quimocinas y factor generador de calicreína. Estas sustanciasinciden en el músculo liso y en el endotelio de la microvascula-tura, así como en las glándulas mucosas bronquiales, los cualesdesencadenan los síntomas característicos: congestión, hipere-mia y filtración de un exudado con alto contenido de proteína

de los vasos de la mucosa. En esta última se observan tumefac-ción y edema; además, aumenta la producción de moco acuosopor las glándulas. La contracción del músculo liso bronquialda lugar al estrechamiento de las vías respiratorias y el bron-coespasmo propios del asma aguda. Una vez que se estableceesta fase aguda, la mucosa de las vías respiratorias muestran sucapacidad de respuesta excesiva a otros estímulos inflamatorios,como el humo de cigarrillo o las partículas del combustiblediesel, que acentúa más los síntomas y los prolonga.

Cuando una reacción de hipersensibilidad de tipo 1 ocu-rre en la circulación general, el choque anafiláctico resultantees un estado grave que pone en peligro la vida, por ejemploen el mecanismo del colapso agudo luego de la ingestión decacahuate (maní) o de picaduras de abeja en individuos sus-

ceptibles. Por sí solas, estas dos enfermedades pueden matarhasta 100 personas cada año tan sólo en Reino Unido. Haydesgranulación generalizada de células cebadas y basófiloscon liberación de mediadores vasoactivos hacia la circulación,además de vasodilatación generalizada y fuga de plasma concolapso circulatorio; sobreviene el edema agudo de la mucosade la laringe y de las vías respiratorias con disnea que generazozobra. A menos que se revierta con medidas de reanima-ción inmediatas, puede producirse muerte repentina.

Hipersensibilidad tipo 2 o citolítica

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo 2 se desenca-denan por la unión del anticuerpo con un antígeno en lasuperficie celular; los mecanismos efectores llevan a la lisis

celular. Es el tipo de reacción que se observa en algunostrastornos autoinmunitarios y en reacciones a la transfusiónsanguínea; también es el mecanismo de ciertas formas dedaños hísticos en reacciones farmacológicas. En estas últimas,el medicamento se une a la superficie celular, casi siempredel eritrocito, y actúa como hapteno; en efecto, las proteínascelulares acarrean la pequeña molécula del fármaco. Es muycomún que el antígeno implicado sea IgG o IgM.

El anticuerpo preformado se une al antígeno en la super-ficie de la célula y da lugar a la activación local del comple-mento. La culminación de la cascada del complemento llevaa la inserción del complejo de ataque de membrana C56789

en la pared de la célula y a la consiguiente lisis celular. En laanemia hemolítica o en las reacciones a transfusión sanguínea,los eritrocitos muestran lisis en la circulación y liberan su con-tenido hacia el plasma. Incluso en circunstancias en las que elcomplemento no está activado, puede producirse una lesióncelular. En la enfermedad de Graves, la unión del anticuerpocon el receptor de hormona estimulante de la tiroides (TSH)

imita la unión de TSH, lo cual conduce a la activación meta-bólica de la célula y al hipertiroidismo (cap. 17).

Hipersensibilidad tipo 3 o mediada

por complejo inmunitario

Las reacciones de hipersensibilidad tipo 3 se deben al de-pósito o formación in situ de complejos inmunitarios conactivación subsecuente del complemento y del reclutamientode células efectoras proinflamatorias; pueden ser procesosmorbosos locales o generalizados. El lugar de la enfermedaddepende de la ruta de exposición al antígeno, su tamaño,carga y factores genéticos. Las características clínicas tambiénson determinadas por el hecho de que la exposición sea unevento único o frecuente; la primera es característica de una

reacción a un fármaco inyectable o a ciertas enfermedades,como el pulmón de granjero; esta última es típica de muchostrastornos autoinmunitarios, entre otros, el lupus eritematososistémico (SLE) y la artritis reumatoide. En pocas palabras,los complejos inmunitarios se depositan en los tejidos, gene-ralmente en las paredes de los vasos sanguíneos de pequeñocalibre, donde activan al complemento por la vía clásica,originando la liberación de péptidos quimiotácticos. Éstos, asu vez, influyen en la acumulación de células inflamatorias,neutrófilos y macrófagos, que intentan fagocitar y eliminarlos complejos inmunitarios. Como efecto de espectador, loscomponentes del tejido resultan dañados por las enzimasproteolíticas liberadas por las células inflamatorias. El desa-rrollo del proceso lleva de 6 a 8 h en casos agudos, pero en

muchas enfermedades el antígeno persiste y la reacción dehipersensibilidad se torna crónica.

Hipersensibilidad tipo 4 o tardía

Los daños de los tejidos derivados de este tipo de hipersen-sibilidad dependen de los linfocitos T que, activados, matandirectamente a las células o secretan citocinas que llevana la acumulación y activación de macrófagos. Los macró-fagos agregados pueden formar un granuloma. Esta formade hipersensibilidad es independiente de los anticuerpos yel complemento; requiere de 24 a 48 h para desarrollarseplenamente. Si el antígeno persiste, se producirán lesioneshísticas progresivas y, en última instancia, fibrosis.

Autoinmunidad

Algunas enfermedades se caracterizan porque el sistemainmunitario se enfoca contra antígenos propios expresadosen los tejidos del organismo. Los daños resultantes puedenser mediados por cualquiera de las diversas formas de hi-persensibilidad, pero casi siempre por el tipo 2, 3 o 4. Laautorreactividad contra sí mismo se debe a alteraciones delfenómeno de tolerancia inmunitaria.

Tolerancia inmunitaria

Es un proceso activo que permite que el sistema inmunitarioconserve su función protectora, pero evita que se reactive

INMUNOLOGÍA 25


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Inmunodeficiencia primaria

Son enfermedades raras que a menudo ponen en peligro lavida, sin embargo también han contribuido al conocimientodel sistema inmunitario. La agammaglobulinemia ligada aX es el más frecuente de estos trastornos, el cual se producepor falta de emisión de señales celulares y de maduración delas células B y fallas del reordenamiento del gen que codifica

para cadenas ligeras que, en circunstancias normales, permitela formación de moléculas de inmunoglobulina. Son muypocas las células B circulantes o no existen, además de queno se forman anticuerpos, y una vez que los anticuerpos ma-ternos han declinado, el niño se torna susceptible a episodiosrecurrentes de infecciones bacterianas.

El síndrome de Di George se debe a fallas del desarro-llo del timo a partir de los arcos branquiales, generalmentecomo consecuencia de una deleción que afecta al cromosoma22q11, de modo que no hay un microambiente idóneo parala maduración de las células T; da lugar a vulnerabilidad a in-fecciones por virus, hongos y parásitos, así como una propen-sión notoria a infecciones por micobacterias. En la deficienciainmunitaria combinada grave, los componentes de las células

tanto T como B del sistema inmunitario están defectuosos. Losafectados son susceptibles a toda una gama de microorganis-mos y suelen sucumbir a infecciones durante la lactancia. Sehan demostrado varias anormalidades genéticas y diferentesmodelos heredados en estos pacientes.

Inmunodeficiencia secundaria

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana yel síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) son una

causa mundial frecuente de inmunodeficiencia secundaria.La patogenia de esta infección se aborda en detalle en el capí-tulo 19. En pocas palabras, el VIH transmitido por la sangreo durante el coito puede infectar a las células T auxiliares dela clase CD4; se produce una pérdida progresiva y en últimainstancia, profunda, de estas células T auxiliares con efectosnocivos en la capacidad de los afectados para montar una res-

puesta inmunitaria eficaz. Las células T auxiliares impulsanlas respuestas tanto mediadas por células como humorales.Las personas con sida se tornan progresivamente susceptiblesa una gama de infecciones con diversas consecuencias clíni-cas. Pueden presentar infecciones virales resistentes al trata-miento, como infecciones por citomegalovirus, así suelen serinfectadas por virus que favorecen la formación de tumores,por ejemplo, el virus del papiloma humano (VPH) que pue-de desarrollar carcinomas escamosos, el virus de Epstein-Barr(EBV) asociado a linfomas, y el virus del herpes humano 8que origina sarcoma de Kaposi. También pueden resultarafectadas por micobacteriosis generalizada que a menudocarece de la formación de granulomas típicos. Por otra parte,son infestadas por protozoarios, por microorganismos como

Pneumocystis jirovecii (carinii) o por especies de Toxoplas-ma. Las complicaciones infecciosas, incluida una enfermedadmaligna inducida por virus, son las causas más frecuentes demuerte en la población infectada por VIH/sida.

La inmunosupresión puede ser producto de una terapiaespecífica o una complicación del tratamiento. Para mante-ner vivos los órganos trasplantados se administran fármacosy otras terapias de supresión de la respuesta inmunitaria.Los principales inmunosupresores están diseñados para su-

PATOGENIA Y FUNDAMENTORAZONADO PARA EL MANEJODEL TRASTORNOLINFOPROLIFERATIVO DESPUÉSDE UN TRASPLANTE

Un varón de 32 años de edad recibió un trasplante de riñónpor insuficiencia renal terminal, debida a glomerulonefritis.La inmunosupresión se provocó con tacrolimus y esteroi-des por vía oral. La evolución clínica se complicó por dosepisodios de rechazo agudo, los cuales se trataron con dosisaltas de esteroides, que en ambas ocasiones suprimieron

exitosamente el rechazo. Sin embargo, por estos episodiosse agregó mofetil micofenolato al tratamiento de inmuno-supresión, en un intento por evitar otro rechazo. Dichofármaco suprime la proliferación de linfocitos tanto B comoT porque inhibe de manera reversible el monofosfato deinosina y deshidrogenasa, enzima clave en la vía sintéticade novo de la guanina (Sievens et al. 1997).

Varios meses después, el paciente presentó adenome-galia inguinal, por lo que se obtuvo una biopsia. Se observóun trastorno linfoproliferativo florido demostrado por linfo-citos B, monoclonal; las células expresaron el antígeno del

virus de Epstein-Barr (EBV). Se diagnosticó un trastorno

linfoproliferativo postrasplante (PTLD) de tipo monoclo-nal, proliferación de células B impulsada por EBV que cul-mina en un tipo de linfoma (cap. 8). El EBV sobrevivió enlas células B infectadas porque las células T que eliminanel virus del organismo de individuos sanos eran suprimidospor los fármacos para inmunosupresión por trasplante.

Si bien el PTLD se considera como una neoplasia, ge-neralmente la quimioterapia no es la primera opción detratamiento porque daría lugar a una mayor inmunosupre-sión, por el contrario, deben reducirse las dosis de fárma-cos para inmunosupresión por trasplante. Esto se llevó acabo con monitoreo estricto de los ganglios linfáticos, lascélulas de la sangre periférica y el funcionamiento del tras-plante. Después de seis meses, no se produjeron episodios

de rechazo, la linfoadenopatía había remitido y la sangreperiférica estaba libre de células B positivas para EBV. Éstees un caso de tumor inducido por virus en el contexto deinmunosupresión que se trata permitiendo que las defensasdel huésped eliminen el virus respectivo.

Referencia

Sievens TM, Rossie SJ, Ghobrial RM, et al . Mycophenolatemofetil. Pharmacotherapy 1997; 17: 1178-1197.

TEMA DE ESTUDIO ESPECIAL2-1


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Las mujeres tienen dos cromosomas sexuales homólogos, loscromosomas X, denominados XX, y los varones, un cromo-soma X y uno Y. Cada cromosoma tiene un extremo largo,designado extremo q, y uno corto, el extremo p; al final decada uno de ellos están los telómeros. Los cromosomas cons-tan de un filamento de DNA que envuelve las histonas y queestá empacado con otras proteínas para formar una estructura

compacta (fig. 3-2). En la figura 3-3 se muestran los cromoso-mas de un varón normal durante la metafase de mitosis.

DIVISIÓN CELULAR

El ciclo celular se describe en el capítulo 2. Si bien la divisióncélular tiene lugar durante la fase M (mitosis), la replicacióndel DNA ocurre en la fase S. Durante dicho ciclo hay variossitios de control que permiten la reparación de daños delDNA y de errores de replicación ocurridos durante la fase S,y que si la reparación del DNA es imposible, la célula entreen apoptosis.

MitosisEn esta fase, la célula se divide para producir dos células hijasidénticas, tanto la madre como la hija son diploides. Las fasesde la mitosis se denominan interfase, profase, prometafase,metafase, anafase y telofase (fig. 3-4).

Meiosis

En esta fase, una célula madre diploide da lugar a cuatrocélulas hijas haploides. En el ser humano sólo ocurre duran-te la formación de gametos. La meiosis se desarrolla en dos

Adenina

G

G

C

G C

A

A

C G

T C

AT

A T

T

T

G

A

C

A

T

C

A

Estructura

de fosfato

azúcar

Par de bases

Base

nitrogenada

Timina

Guanina

Citosina

Histona

DNA (doble hélice)

Pares de bases

T

A

C

G

T

A

G

C

A

T

C

G

Telómero

CromátideCromátide

Centrómero

Cromosoma

Núcleo

Célula

Telómero

FIGURA 3-1. Ácido desoxirribonucleico (DNA). (Modificada conautorización de National Human Genome Research Institute, Division ofIntramural Research.)

FIGURA 3-2. Estructura del cromosoma. (Modificada con autorizaciónde National Human Genome Research Institute, Division of IntramuralResearch.)

DIVISIÓN CELULAR 31


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GENÉTICA CLÍNICA 32

etapas, I y II (fig. 3-5). Una de sus características clave es laformación de quiasmas entre cromosomas homólogos du-rante la meiosis I, fenómeno que permite el intercambio dematerial o la recombinación entre cromosomas homólogos.Dicha recombinación asegura que, aun cuando uno de cadacromosoma pasa al gameto, el cromosoma es una mezcla delos cromosomas de ambos padres.

MOSAICISMO

En teoría, el estado habitual es que cada célula somáticade un individuo tenga la misma constitución genética, y elmosaicismo es una situación en la cual hay dos o más pobla-ciones de células con diferentes constituciones genéticas enel mismo individuo, lo cual se produce durante la divisiónde las células somáticas, en la mitosis, luego de la formacióndel cigoto; en una línea celular se produce una mutación,que puede ser de cualquier tamaño, desde el cambio de unabase única en un gen, hasta aneuploidía cromosómica enuna línea celular.

En ocasiones esto se observa en el análisis de DNA o de

cromosomas de la sangre, pero la detección del mosaicismoFIGURA 3-3.

Cariotipo normal de varón.

Interfase

Envoltura nuclear intacta

No hay cromosomas visibles

Profase

Los cromosomas se condensan

y se hacen visibles

Aparece el huso bipolar

Prometafase

La envoltura nuclear se disuelve

Los cromosomas empiezan a migrar

hacia el plano ecuatorial (placa de

metafase) y se observa que contienen

dos cromátides

Placa de metafase

Polo

Polo

Metafase

Los cromosomas están totalmente

condensados y localizados en la placa

de metafase

Anafase

Cada centrómero se divide

Las dos cromátides de cada

cromosoma son empujadas hacia

polos opuestos

Telofase

Los cromosomas alcanzan los polos

y empiezan a condensarse

Se vuelve a formar la membrana

nuclear

El citoplasma empieza a dividirse

Citocinesis

Termina la división del citoplasma

para producir dos células hijas

Fase

M

Nucleolo

FIGURA 3-4. Mitosis. (Modificada con autorización.Información proporcionada por Clinical Tools, Inc.;derechos registrados por Clinical Tools, Inc.)


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CAMBIOS GENÉTICOS QUE CAUSAN ENFERMEDADES

podría implicar el análisis de otro tejido. La otra línea celularidónea para el análisis son los fibroblastos obtenidos de unabiopsia cutánea. También es posible analizar células obte-

nidas a partir de un raspado de los carrillos, el sedimentourinario o raíces de pelo. Los efectos clínicos del mosaicismono sólo dependen de alteraciones genéticas, sino también deltejido implicado y de la proporción de células afectadas.

En el mosaicismo de línea germinal, una proporción delos gametos de un individuo presenta la misma mutación,aun cuando no sea así en otras células. Un gameto afectadopor la mutación producirá un niño con una enfermedad he-reditaria, en cuyo caso, aunque ninguno de los padres tengala mutación en la sangre u otros tejidos, se corre el riesgode tener otro hijo con la misma mutación y, por ende, laenfermedad.

CAMBIOS GENÉTICOSQUE CAUSAN ENFERMEDADES

Los cambios genéticos que causan enfermedades en los sereshumanos varían, desde un cromosoma adicional o faltantehasta un cambio de una base única en una secuencia de ungen. Las técnicas requeridas para detectar dichos cambiosdependen del grado de lo que se esté buscando (fig. 3-6).

Aneuploidía cromosómica

Este término hace referencia a un cromosoma adicional (tri-somía) o a la falta de algún cromosoma (monosomía), quepor lo general es consecuencia de una no disyunción durantela meiosis. Casi todos los embarazos de fetos afectados por

Meiosis I en varones Meiosis II en varones

Profase I

Los cromosomas empiezan

a condensarse

Metafase I

Las fibras del huso

se fijan a cromosomas

Los cromosomas se alinean

en el centro de la célula

Metafase II

Las fibras del huso se fijan

a cromosomas

Los cromosomas se alinean

en el centro de la célula

Profase II


a condensarse

La membrana nuclear se disuelve

Se forman las fibras del huso

Anafase I


a moverse hacia los extremos

opuestos de la célula conforme

las fibras del huso se acortan

Telofase I

Los cromosomas alcanzan

extremos opuestos

Se forma la membrana

nuclear

Anafase II

Los centrómeros se dividen

y las cromátides hermanas

se mueven hacia extremosopuestos de las células a medida

que las fibras del huso se acortan

Telofase II

Los cromosomas alcanzan

extremos opuestos

Se forma la membrana nuclear

Citocinesis

Se produce división

celular

Célula

espermática

Célula

espermática

Célula

espermática

Célula

espermática

Célula

espermáticaCélula

espermática

Los cromosomas homólogos

forman pares. Se produce

entrecruzamiento

Célula espermática

precursora

Célula espermática

precursora

Citocinesis

Se produce

división celular

Cromosomas recombinantes

FIGURA 3-5. Meiosis. (Modificada con autorización. Información proporcionada por Clinical Tools, Inc.; derechos registrados por Clinical Tools, Inc.)

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aneuploidía terminarán en aborto espontáneo, pues sólo al-gunas aneuploidías cromosómicas son viables. La aneuploidíaautosómica más frecuente es la trisomía 21 (síndrome deDown). Los lactantes con trisomía 18 (síndrome de Edward)y trisomía 13 (síndrome de Patau) también pueden sobre-vivir hasta el término. El feto tolera las aneuploidías queafectan a los cromosomas sexuales, y generalmente muestraun fenotipo más leve debido a desactivación del cromosomaX. Las aneuploidías de cromosoma sexual detectadas con

mayor frecuencia son el síndrome de Turner, en el cual unamujer sólo tiene un cromosoma X (45,X), y el síndrome deKlinefelter, en cuyo caso, el varón tiene dos cromosomasX y un cromosoma Y (47,XXY). Los cariotipos 47,XXX y47,XYY por lo general se detectan como datos incidentalesen el análisis cromosómico; los afectados no suelen mostrarcaracterísticas fenotípicas obvias, aunque pueden tener anor-malidades sutiles del desarrollo neurológico.

Translocaciones cromosómicas

Las translocaciones son intercambios de material cromosómi-co entre dos o más cromosomas. Si no hay pérdida ni ganan-cia importante de dicho material, se define como transloca-

ción equilibrada, en caso contrario, como desequilibrada. Unembarazo cuyo feto tiene un complemento de cromosomadesequilibrado a menudo terminará en aborto espontáneo,a veces antes de que se detecte la gestación, pero en caso deque llegue a término, los efectos fenotípicos del desequilibrioque afecta a los autosomas varían mucho, si bien en gene-ral incluyen retraso del desarrollo, incluso grave, además demalformaciones renales, gastrointestinales y cardiacas, condismorfismo facial.

La probabilidad de desequilibrio cromosómico que con-duce a aborto espontáneo depende de la magnitud del des-equilibrio; si es pequeño, hay más probabilidades de que el

embarazo llegue a término, pero sería de esperar que el niñonacido vivo presentara anormalidades fenotípicas importan-tes y retraso del desarrollo.

Translocaciones robertsonianas

En una translocación robertsoniana, los brazos largos de doscromosomas acrocéntricos se unen y pierden los brazos cor-tos, los cuales contienen secuencias de DNA muy repetitivas

y genes RNA ribosómicos, de modo que esta pérdida dematerial no causa fenotipos clínicos. En la figura 3-7 se ilus-tra una translocación (14;21) y su herencia. En general, unindividuo con una translocación robertsoniana equilibrada esasintomático, pero podría ser estéril (en especial los varones),presentar abortos espontáneos recurrentes (independiente-mente de que el portador de la translocación sea la madreo el padre) o tener un hijo afectado por una aneuploidíacromosómica. Si un padre es portador de una translocaciónrobertsoniana que afecte al cromosoma 21, como la (14;21) que se muestra en la figura 3-7, aumenta el riesgo deque un niño tenga síndrome de Down (del 10 al 15% si lamadre es portadora de la translocación equilibrada, < 1% siel portador es el padre).

Translocaciones recíprocas

En una translocación recíproca, el intercambio de material esentre dos cromosomas, en general no homólogos; en la formaequilibrada tampoco suele haber efectos fenotípicos, aunquealguna vez la translocación puede alterar un gen importantey provocar una enfermedad genética. Una persona con unatranslocación recíproca equilibrada puede presentar esteri-lidad o abortos múltiples, o bien tener un hijo con diversasmalformaciones y una translocación desequilibrada. La figura3-8 es un ejemplo de translocación recíproca (8;9).

FIGURA 3-6. Tipos de cambio de gen ymétodos de detección. PCR = reacción encadena de polimerasa.


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Este descubrimiento llevó a la creación del mesilato deimatinib, inhibidor específico de la tirosina cinasa. En el80% de los casos recién diagnosticados de CML, el imati-nib induce a que la médula ósea esté completamente libredel cromosoma Filadelfia. Por ello, dicho cromosoma es unmarcador diagnóstico y un indicador pronóstico de CML. El

cromosoma Filadelfia también se encuentra en la leucemialinfoblástica aguda.

Lectura adicional

Ren R. Mechanisms of BCR-ABL in the pathogenesis ofchronic myelogenous leukaemia. Nat Rev Cancer 2005;5: 172-183.

Deleciones y microdeleciones cromosómicas

La deleción de un segmento de un cromosoma probablemen-te sea visible al microscopio si mide más de unas 5 megaba-ses, en tanto que una microdeleción sólo se puede detectarpor medio de técnicas más especializadas, como hibridaciónin situ fluorescente o hibridación genómica comparativa(CGH) de microarreglo, que se describen a continuación.

Hibridación in situ fluorescente (FISH)

Esta técnica permite un análisis rápido de microdeleciones ydeleciones subtelómero y de alteraciones burdas del númerode cromosomas. Pare ello, se une un colorante fluorescente auna DNA sonda que se fija a la región cromosómica de inte-rés; la sonda se diseña de modo que sea específica para unasecuencia genética particular. Si dicha región está presente,el colorante produce una fluorescencia visible al microsco-pio, y en caso contrario, no se emite luz. En la figura 3-10se ilustra dicha técnica y en la figura 3-11 se muestra el usode la misma.

Puesto que mediante la FISH sólo se detecta pérdida o

ganancia de una región cromosómica pequeña específica, esaplicable únicamente cuando mediante parámetros clínicosse ha definido qué región cromosómica debe analizarse.

Hibridación genómica comparativa

Documents

Patologia de Muir - Levison 14ed.pdf