MAKALAH PROBLEM BASED LEARNINGProses Pembentukan Asam Urat Dari
Metabolisme PurinLisa Sari10.2012.129 (F8)Mahasiswi Fakultas
Kedokteran Semester 3Universitas Kristen Krida WacanaJalan Arjuna
Utara no 6Jakarta
11510___________________________________________________________________________PendahuluanDalam
kehidupan sehari-hari manusia sering mengkonsumsi makanan yang kaya
nukleoprotein. Basa purin dan pirimidin dari makanan tidak diubah
secara langsung kedalam asam nukleat ke dalam tubuh. Manusia
melakukan biosintesi purin dan pirimidin asam nukleat jaringan,ATP,
NAD, Koenzim A dari intermediet amfibolik. Gangguan dalam
metabolisme purin mencakup pentakit gout, sindrom
lech-nyhan,defisiensi adenosin, dan defisiensi fosforilase
nukleosida purin.Asam NukleatAsam nukleat terdiri dari campuran
basa nitrogen, gula pentosa (2-deoksi-D-ribosa untuk asam
deoksiribonukleat atau D-ribosa untuk asam ribonukleat) dan
ortofosfat. Terdapat dua jenis basa nitrogen dalam DNA ataupun RNA
yaitu purin dan pirimidin. Pirimidin merupakan turunan dari senyawa
pirimidin heterosiklik. Pirimidin yang paling banyak dijumpai pada
DNA adalah Sitosin dan Timin. Sedangkan pirimidin paling banyak
pada RNA adalah Sitosin dan Urasil. Purin merupakan turunan dari
senyawa purin berbentuk cincin gabungan. Purin yang paling banyak
ditemukan pada DNA dan RNA adalah Adenin dan Guanin.1
Gambar 1. Struktur Basa Pirimidin Dan Basa PurinDalam struktur
asam nukleat, pirimidin atau purin bertautan dengan gula
menghasilkan nukleosida. Nukleosida purin mempunyai tautan
-glikosidik dari N-9 basa sampai C-1 gulaMetabolisme PurinJaringan
tubuh dapat menyintesis purin dan pirimidin dari zat-zat antara
amfibolik. Asam nukleat dan nukleotida yang dimakan bersifat non
essensial secara dietetik diurai di saluran cerna menjadi
mononukleotida sehingga dapat diserap menjadi basa purin dan basa
pirimidin. Basa purin kemudian dioksidasi menjadi asam urat yang
akan direabsorsi maupun di sekresikan melalui urine. Nukleotida
purin dan pirimidin disintesis in vivo dengan kecepatan yang
konsisten dengan kebutuhan fisiologis. Mekanisme intrasel
mendeteksi dan meregulasi besarnya jumlah kompartement nukleotida
trifosfat (NTP) yang meningkat selama masa pertumbuhan atau
regenerasi jaringan ketika sel membelah dengan cepat. Ada tiga
proses yang berperan dalam biosintesis nukleotida purin. Ketiga
proses tersebut, yaitu sintesis zat antara amfibolik (sintesis de
novo), fosforibolasi purin dan fosforilasi nukleotida
purin.2Biosintesis purin terjadi di dalam hati dengan senyawa awal
Ribosa - 5- Fosfat. Biosintesis de novo memerlukan ATP, glutamin,
glisin, aspartat, CO2 dan asam folat. Fosforilasi nukleotida purin
Inositol monofosfat (IMP) merupakan nukleotida induk yang merupakan
asal pembentukan AMP maupun GMP. Sintesis IMP dari intermediate
amfibolik -D-ribosa-5-fosfat. Disamping sebagai intermediate
pertama yang terbentuk dalam lintasan de novo biosintesis purin,
5-fosforibosil-1-pirofosfat (PRPP) merupakan intermediate dalam
lintasan penyelamatan purin, dalam biosintesis NAD+ serta NADP+,
dan dalam biosintesis nukleotida pirimidin. Sintesis PRPP,
melibatkan pemindahan pirofosfat dari ATP kepada karbon 1 senyawa
-D-ribosa-5-fosfat dan dikatalisis oleh enzim PRPP sintetase.
Pembentukan ikatan N-glikosidat dilakukan dengan menggunakan
glutamine sebagai donor nitrogen dan membentuk senyawa
5-fosfo--D-ribosilamin. Kondensasi 5-fosfo--D-ribosilamin dengan
glisisn membentuk senyawa glisinamida ribosal-5-fosfat. Atom karbon
8 pada IMP berasal dari gugus formil senyawa N5,
N10-metenil-tetrahidrofolat yang membentuk formil glisinamida
ribosal-5-fosfat. Suatu reaksi yang dikatalisi oleh enzim
glisinsmida ribosal-5fosfatformiltransferase.2Pemindahan nitrogen
amida glutamine ke formil glisinamida ribosal-5-fosfat akan
membentuk fosmiglisinamida ribosil-5-fosfat. Dengan dikatalisis
oleh enzim formilglisinamida-5-fosfat sintetase. Dalam reaksi yang
dikatalisis oleh enzim aminoimadazol karboksilat ribosil
5-fosfat.sintetase, terjadi kehilangan air yang disertai penutupan
cincin imidazol akan membentuk senyawa aminoimidazol
ribosil-5-fosfat. Adisi CO2 kepada formil glisinamida
ribosal-5-fosfat berfungsi menambahkan atom yang akan menjadi
karbon 6 pada IMP. Reaksi tersebut dikatalisi oleh enzim
aminoimadazol ribosil 5-fosfat karboksilase.2Kondensasi aspartat
dengan aminoimadazol karboksilat ribosil 5-fosfat yang dikatalisis
oleh enzim suksinil karboksamida ribosil-5-fosfat sintetase
membentuk senyawa aminoimidazol suksisnil karbaksamida
ribosil-5-fosfat. Pembebasan gugus suksinil dari senyawa
aminoimidazol suksisnil karbaksamida ribosil-5-fosfat sebagai
fumarat, yang dikatalisis oleh enzim adenilosuksinase, membentuk
senyawa aminoimidazol karbaksamida ribosil-5-fosfat. Karbon 2 pada
IMP ditambahkan dalam sebuah reaksi yang melibatkan derivat
tetrahidrofolat sekunder dan enzim formiltransferase sekunder
membentuk senyawa formimidomidazol karboksamida ribosil-5-fosfat.
Penutupan cincin senyawa formimidomidazol karboksamida
ribosil-5-fosfat yang dikatalisi oleh enzim IMP siklohidrolase
membentuk nukleotida purin pertama.2
Gambar 2. Pembentukan Nukleotida PertamaKatabolisme purinSebelum
diubah menjadi asam urat, purin akan diubah menjadi adenosin dan
guanosin. Adenosin akan diubah menjadi inosin dengan enzim adenosin
deaminase. Lalu inosin akan diubah menjadi hipoxantin dengan enzim
purin nukleosida fosforilase. Hipoxantin dengan bantuan enzim
xantin oksidase membentuk xantin. Guanosin juga akan membentuk
xantin. Tetapi sebelum membentuk xantin, guanosin akan diubah
menjadi guanin dengan enzim purin nukleosida fosforilase. Guanin
akan menjadi xantin dengan enzim guanase. Xantin yang berasal dari
adenosin dan guanosin akan membentuk asam urat dengan bantuan enzim
xantin oksidase.3
Gambar 3. Katabolisme Purin Menjadi Asam Urat
Jalur PenyelamatanPerubahan purin, ribonukleosida, dan
deoksiribonukleosida menjadi mononukleotida memerlukana reaksi
penyelamatan. Reaksi ini jauh lebih sedikit memerlukan energi
dibanding sintesis de novo. Mekanisme yang lebih penting melibatkan
fosforibosilasi oleh PRPP purin bebas untuk membentuk purin
5mononukleotida.1Dua fosforilasi transferase kemudian mengubah
adenin menjadi AMP, serta mengubah hipoxantin dan guanin menjadi
IMP atau GMP. Mekanisme penyelamatan kedua melibatkan transfer
fosforil dari ATP ke ribonukleosida purin. Adenosin kinase
mengatalisis fosforilasi adenosin dan deoksiadenosin menjadi AMP
dan dAMP, dan deoksisitidin kinase memfosforilasi deoksisitidin dan
2deoksiguanosin menjadi dCMP dan dGMP.1Hepar sebagai tempat utama
biosintesis nukleotida purin, menyedikan purin dan nukleosida purin
untuk diselamatkan dan digunakan oleh jaringan-jaringan yang tidak
mampu membentuk kedua zat tersebut. Contohnya otak manusia memiliki
PRPP glutamil amidotransferase dalam kadar yang rendah sehingga
bergantung pada purin eksogen. Eritrosit dan leukosit
polimorfonuklear tidak mampu mensintesis 5-fosforibosilamin
sehingga menggunakan purin eksogen untuk membentuk nukleotida.1
Gambar 4. Jalur Penyelamatan PurinGangguan Metabolik Katabolisme
Purin Berbagai defek genetik pada PRPP sintase bermanifestasi
secara klinis sebagai gout. Masing-masing defek misalnya
peningkatan Vmak, peningkatan afinitas terhadap ribosa 5-fosfat,
atau resistenis terhadap inhibisi umpan balik menyebabkan produksi
dan ekskresi berlebihan berbagai katabolit purin. Ketika kadar asam
urat serum melebihi batas kelarutannya, terjadilah kristalisasi
natrium urat di jaringan lunak dan sendi sehingga menimbulkan
reaksi inflamasi yang disebut artritis gout. Namun, sebagian kasus
gout mencerminkan gangguan pengaturan asam urat
ginjal.Hiperurisemia dapat dibedakan berdasarkan pasien
mengekskresikan urat total dalam jumlah normal atau berlebihan.
Beberapa hiperurisemia mncerminkan defek enzim tertentu, seta
pengaruh penyakit lain seperti kanker yang dapat mempercepat
pergantian jaringan. Sindrom lesch-Nyhan suatu hiperurisemia akibat
produksi berlebihan yang mencerminkan defek pada hipoxantin-guanin
fosforibosil transferase, suatu enzim dalam jalur penyelamatan
purin. Produksi berlebihan purin dan hiperurisemia pada penyakit
von gierke (defisiensi glukosa 6-fosfatase) terjadi sekunder akibat
peningkatan pembentukan prekursor PRPP ribosa 5-fosfat.
Hipourisemia dan meningkatnya ekskresi hipoxantin dan xantin
disebabkan oleh defisiensi xantin oksidase, akibat defek genetik
atau kerusakan hepar yang parah.2Sumber Purin dalam MakananMakanan
yang kaya purin adalah ragi, daging jeroan berupa hati,paru,ampela,
usus dari ayam, kambing dan sapi. Jenis siput yang mengandung zat
purin yang tinggi adalah kepiting, cumi-cumi,udang. Sayuran yang
mengadung zat purin tingkat sedang seperti bayam, kangkung, dan
kentang. Kandungan zat purin sangat tinggi pada kacang kacangan
seperti kacang tanah, tempe, melinjo, kacang kapri,kacang
mente.4Mekanisme terjadi rasa nyeriRasa nyeri timbul bila ada
kerusakan jaringan dan hal ini menyebabkan individu beraksi dengan
cara memindahkan stimulus nyeri. Rasa nyeri dapat dibagi menjadi
dua jenis utama, yaitu rasa nyeri cepat dan rasa nyeri lambat. Bila
diberikan stimulus rasa nyeri cepat timbul dalam waktu kira-kira
0,1 detik. Sedangkan rasa nyeri lambat timbul setelah 1 detik atau
lebih dan kemudian secara perlahan bertambah selama beberapa detik
dan kadangkala beberapa menit. Reseptor nyeri merupakan ujung saraf
bebas yang terdapat di kulit dan jaringan lain. Reseptor ini
tersebar luas pada permukaan superficial kulit dan juga di jaringan
dalam tertentu, misalnya periosteum, dinding arteri dan permukaan
sendi. Rasa nyeri dapat dirasakan melalui berbagai jenis
rangsangan. Semua ini dikelompokkan sebagai rangsangan nyeri
mekanis, suhu dan kimiawi. Zat kimia yang dapat merangsang jenis
nyeri kimiawi yaitu bradikinin, serotonin, histamin, ion kalium,
asam, asetilkolin, dan enzim proteolitik.5Sekalipun semua reseptor
nyeri merupakan serabut saraf bebas, dalam menjalarkan sinyal rasa
nyeri sistem saraf pusat ujung-ujung saraf ini menggunakan dua
jaras yang terpisah. Kedua jaras ini terutama berhubungan dengan
dua tipe rasa nyeri, yaitu jaras rasa nyeri tajam-cepat dan jaras
rasa nyeri lambat-kronik. Sinyal nyeri tajam dan cepat dirangsang
oleh stimuli mekanik atau suhu. Sinyal ini dijalarkan melalui saraf
perifer ke medula spinalis pada kecepatan penjalaran antara 6
sampai 30 m/detik. Sebaliknya tipe rasa nyeri lambat dirangsang
terutama oleh stimuli nyeri tipe kimiawi tetapi kadang juga
dirangsang oleh stimuli mekanik dan suhu yang menetap. Nyeri lambat
kronik ini dijalarkan ke medula spinalis dengan kecepatan
penjalaran antara 0,5 sampai 2 m/detik.5Mekanisme terjadi
pembengkakan.dan dengan adanya pengaruh gravitasi maka wilayah
betis dan kaki yang paling sering mengalami pembengkakan (edema)
ini. Air yang merupakan komponen terbesar dalam darah secara
fisiologis memang akan keluar dari pembuluh darah kapiler menuju ke
sel-sel di sekitarnya untuk memberikan nutrisi kepada sel-sel itu.
Setelah itu air tersebut akan diserap kembali masuk ke pembuluh
darah dan mekanisme keluar masuk ini diatur dengan seimbang oleh
hormon dan zat yang menyerupai hormon yang dinamakan prostaglandin.
Persoalan timbul apabila air yang keluar dari pembuluh darah lebih
banyak daripada air yang diserap masuk kembali ke pembuluh darah.
Hal ini terjadi karena adanyaperubahan tekananataukebocoranpada
pembuluh kapiler, sehingga air akan membanjiri sel-sel di luar
pembuluh kapiler itu.5Penyebab pembengkakan (swelling) yang
bersifat ringan antara lain karena posisi berdiri atau berjalan
yang lama, posisi duduk yang lama (misalnya dalam perjalanan
pesawat atau mobil jarak jauh), kehamilan, kelebihan berat badan
(overweight) dan pada trauma pergelangan kaki (terkilir).
Pembengkakan ini akan menghilang apabila penyebabnya sudah tidak
ada lagi. Namun pembengkakan ini bisa permanen sifatnya dan
biangnya adalah kerusakan organ-organ vital kita. Yang paling
menakutkan adalah pembengkakan yang disebabkan oleh karenagagal
jantung, gagal ginjaldangagal hati.
Gambar 5. Perbedaan Kaki Normal Dan Kaki BengkakPada gagal
jantung kekuatan jantung memompa darah jauh menurun sehingga
terjadi water retensionyang mencolok. Pada gagal ginjal terjadi
penurunan drastis kemampuan ginjal menyaring darah dan mengubahnya
menjadi air seni (urine) sehingga efeknya juga menyebabkan
penumpukan cairan dalam tubuh khususnya di daerah kaki dan betis.
Beberapa jenis obat-obatan yang diminum dalam waktu lama diketahui
dapat menyebabkan kerusakan pada ginjal dan berujung pada gagal
ginjal. Obat tersebut antara lainanalgesik(penghilang rasa nyeri)
seperti aspirin,paracetamol dan NSAIDS. Obat lain yang dapat
menyebabkannephropathy(kerusakan ginjal) adalahallopurinol. Obat
yang sering dipakai untuk mengatasi pembengkakan kaki karenagout(
orang awam mengatakan sakit asam urat) juga terbukti menyebabkan
terbentuknya batu ginjal dan berlanjut kepada kerusakan ginjal.Hal
ini disebabkan karena allopurinol bekerja dengan menghambat
(memblokir)xanthine oxydasesalah satu unsur yang mempunyai fungsi
mengubahhypoxanthinemenjadi xanthinedan selanjutnya menjadiasam
urat.Xanthineini tidak larut dalam air sehingga penumpukan dalam
bentuk kristal akan mengakibatkan batu ginjal (kidney stones).
Pembengkakan kaki ini juga dapat pula diakibatkan penyumbatan pada
kelenjar limfa pada tungkai bawah, penyumbatan pembuluh vena karena
bekuan darah (clot) yang disebutdeep vein thrombosisyaitu kerusakan
klep (valve) pada pembuluh darah balik tungkai bawah sehingga darah
yang seharusnya dipompa kembali ke jantung meluncur turun kembali
ke arah bawah. Pada kelainandeep vein thrombosis (DVT)kita tidak
dibenarkan untuk melakukan pengurutan (massage) karena dikawatirkan
bekuan darah ini akan terlepas mengalir ke arah jantung,paru atau
otak dengan akibat yang fatal.Pengobatan untuk kelainan ini sangat
ditentukan oleh penyebabnya. Misalnya apabila pembengkakan ini
karena gangguan jantung, maka dapat diberikandiuretik(obat untuk
mengeluarkan cairan yang berlebihan melalui ginjal). Namun apabila
penyebabnya karena pembuluh darah yang bocor, maka
pemberiandiuretikini justru akan memperparah kondisi pasien. Hal
ini disebabkan karena dengan efekdiuretikmaka ginjal akan
mengeluarkan air dalam jumlah banyak, sementara air yang berada di
luar pembuluh darah masih menumpuk,sehingga akan terjadi dehidrasi
darah.
KesimpulanPurin terdiri dari Adenin, guanin, hipoxantin, xantin.
Di metabolisme menjadi asam urat yang terjadi di hati. Pada proses
metabolisme purin, nukleotida yang pertama kali dibentuk adalah
IMP. Pada metabolisme purin juga terdapat jalur penyelamatan untuk
dipecah kembali menjadi asam urat. Purin di dalam tubuh manusia di
dapat dari berbagai macam makanan seperti daging, sayur-sayuran dan
kacang-kacangan. Jika di dalam tubuh terdapat kadar purin yang
berlebihan, maka dapat menyebabkan terjadi kelainan metabolisme
purin yaitu gout, Sindrom Lesch-nyhan dan Penyakit von
gierke.Daftar Pustaka1. Kuchel P, Ralston GB. Biokimia Schaums easy
outline. Jakarta:Erlangga;2006.h.43-4.2. Murray K.R, Granner D.K,
Rodwell V.W. Biokimia Harper.Jakarta:EGC.2009. 3. Marks D.B, Marks
A.D, Smith C.M.Biokimia Dasar Kedokteran.Jakarta:EGC. 2009.4.
ChampeP.M,HarveyR.A,FerrierD.R.Biokimia.Jakarta.EGC.2010.5. Guyton
AC, Hall JE. Buku ajar fisiologi kedokteran. Jakarta:EGC;2007.
