1

Menstruālā cikla regulācija un traucējumi

Doc. I.Vīberga2011.gads

2

Definīcijas (1)

• Menstruālais cikls (MC) ir ģenētiski iekodēts un koordinēts personai ar kariotipu 46XX bioritms, noteiktas un cikliskasbioloģiski aktīvu vielu – hormonu izdales svārstības(Endokrīna sistēma).

• MC katrai sievietei ir individuāli stabils dzimumnobriedumaperiodā, un tā funkcionēšanas rezultātā olnīcā nobriest un izdalās olšūna.

• Menstruācijas ir asiņaini izdalījumi no dzimumceļiem, kas atkārtojas noteiktā, cikliskā režīmā, kuru laikā deskvamējasun noskalojas endometrija funkcionālais slānis, kurānotiekošās histoloģiskās pārmaiņas ir tiešs MC producēto hormonu iedarbes rezultāts.

3

Definīcijas (2)

• MC parametri: – Cikliskums – no iepriekšējo menstruāciju pirmās dienas

līdz nākamo menstruāciju pirmajai dienai – 28 ± 7 dienas– Menstruālās asiņošanas ilgums – 2 – 7 dienas– Menstruālās asiņošanas apjoms – 30 – 80 ml– MC ir divfāzisks, ar ovulācijas notikumu starp fāzēm, un

pēcovulācijas fāzes ilgums ir determinēts visām sievietēm vienādi – 12 ± 2 dienas

– MC sāk funkcionēt menarche vecumā (vidēji 13-14 gadi± 2-3 gadi) un beidz funkcionēt menopauzes vecumā(vidēji 51gads ± 4-5 gadi)

Homeostāzes regulācijas veidi

• Nervu pārvades ceļš– Ātrs– Ir vadošais

• Hormonālais ceļš– Galvenokārt metabolisms, augšana,

diferenciācija, reprodukcija...

Hormons

• Substance, kas tiek producēta specifiska veida šūnās, kas parasti atrodas kādā vienā(nelielā) orgānā

• Tiek transportēts ar asiņu palīdzību t.i. cirkulācijā uz mērķa orgānu audiem

• Stereotipiska atbildes reakcija caur specifiskiem receptoriem

Hormonu producēšanas vietas:“Klasiskie” dziedzeri

Hipotalams:•GHRH, CRH, TRH, GnRH•Somatostatins•ADH

Hipofīze:•Augšanas hormons•Prolaktīns•ACTH, MSH•TSH•FSH & LH•Oksitocīns•ADH

Pancreas:•Insulins•Glukagons

Olnīcas:•Androgēni→Estrogēni•Progesterons

Epifīze:•Melatonins

Vairogdziedzeris:•T3, T4•Kalcitonins

Paratireoidaisdziedzeris:

•Parathormons

Virsnieru garoza:•Kortizols•Aldosterons•Androgēni

Virsnieru serde:•Kateholamīni

Hormonu producēšanas vietas:“it kā netradicionālās”

Placenta:•Visi hormoni

Adipocīti:•Leptīns•Steroidi,...

Kardiocīti:•....

Nieres:•Eritropoetīns,...

Gastrointestinālaistrakts:

•Gastrīns•Holecistokinīns•Sekretīns,...

Endotēlijs:•Endotelīns•Prostanoidi,...

Imūnā sistēma:•Citokīni,...

Trombocīti, mezenhima:•Augšanas faktori,...

Gonādas:•Inhibīns•Aktivīns

Smadzenes:•Mediatori•Neirosteroidi,...

Hormoni, citokīni, augšanas faktori...

• Kopējie aspekti:– Neliels daudzums– Regulē citas šūnas– Darbojas caur receptoriem

• Cieša interakcija starp imūno un endokrīno sistēmām

Endokrīnā un Nervu Sistēmas

• Kopējie aspekti:

– Regulē citas šūnas & audus– Darbojas caur receptoriem– Funkcionāli pārklājumi starp dažiem hormoniem &

neirotransmiteriem– Aktivācija-uzbudināšana– Sekretē cirkulācijā

Humorālās signalizācijas veidi• Endokrīnais

• No dziedera via asinsriti uz attāliem mērķaudiem

• Neirokrīnais• via aksonālais transports un tad via asinsriti

• Parakrīnais• Dažāda veida kaimiņšūnās

• Autokrīnais• Tāda paša veida kaimiņšūnās vai pašās sekretējošās šūnās

Hormonu ķīmiskais dalījums

• Amīni (no tirozīna)• hidroksilācija - kateholamīni• jodācija – vairogdziedzera hormoni

• Peptīdi/Proteīni

• Steroīdi (no holesterola)• adrenokortikoīdi• dzimumhormoni• vitamīna D aktīvie metabolīti

Ģenētiskie traucējumi

• Peptīdi/Proteini:– Visbiežāki paša hormona sintēzi kodējošie

gēni• -> aktivitāte (piem. insulins)

• Amīni & Steroidi:– Sintēzi katalizējoša enzīma kodējošie gēni

-> hormona līmenis• un/vai prekursora līmenis

– piem. androgēni, pastāvot estrogēnu pārsintēzesdeficītam

Hormonu izdales regulācija• Atgriezeniskās saites princips

– Negatīvs– Pozitīvs (ļoti šaura devas izvērse!)

Dziedzeris Mērķa audi/šūnas

hormons

produkts

Hormonu izdales regulācija• Atgriezeniskā saite

– Negatīva– Pozitīva

• Neiroloģiskā regulācija– sāpes, emocijas, sekss, bojājums, stress,...– piem. oksitocīns kairinot krūšu galus

Kombinētais veidsStress u.c.

CRH sekrēcija hipotalamā

ACTH sekrēcija hipofīzē

plasmas ACTH

Kortizola sekrēcija virsnierēs

plazmas kortizols

stimulācija

inhibīcija

Hormonu izdales regulācija• Ritms

– cirkādiskais

0

100

200

300

400

500

600

Kortizols(nM)

Diennakts laiks09 0921

Hormonu izdales regulācija• Ritms

– cirkādiskais• gaisma/tumsa paātrina/palēnina endogēno šūnas ritmu &

suprahiasmatiskos kodolus hipotalamā• melatonīns, kortizols ...

– mēneša– sezonālais (dienas/sezonas ilgums – “atavistisks”)– attīstības (pubertāte, menopause)

• Pulsāciju/oscilāciju• Gonadotropīni ...

PulsējošaisGnRH & LH izdales ritms

0

2

4

6

8

10

12

14 GnRH (pg/10 min)

LH (ng/ml)

12:00 16:0014:00Diennakts laiks

Hormonu iedarbība

• Receptors– Atbildes specifitāte uz noteiktu hormonu - signāls

• Sekojošais “sekundārais mesendžers” – signāla transdukcijaViens hormons var lietot vairākas sistēmas (dažādās šūnās vai dažādām funkcijām)

• ∆ enzīmu aktivitāte vai koncentrācija, transkripcijas faktori, vai strukturālie proteīni

Hormonu iedarbība

Peptides/proteins Catecholamines

Steroid & thyroid hormones

Receptor in cell membrane

Receptor in cytosol or nucleus

Second messengers ∆ protein activity

∆ gene expression

Fast Slower

Receptori

• ∆ afinitāte vai ekspresija modulē hormona iedarbību

• piem. fosforilācija, pH, osmolaritāte,...

• “down-regulation”

• “up-regulation”

Membrānu receptori

• Lieli glikoproteini, bieži ar vairākām subvienībām

• Tipiski izlokās 7x caur membrānu

• Pēc aktivācijas:– Disasociējas hormona ietekmē– Vai notiek kompleksa endocitoze, tad

degradācija lizosomās, un “utilizācija”

G proteinsG proteins

Intracellulārie receptori

• Lipofīliem hormoniem:– Vairogdziedzera– Steroidi– Vitamins D

• Iekļūst šūnā vai tieši kodolā, kur tie saistās ar receptoriem, kas ir lieli oligomēriskiproteini

Intracellulārie receptori

• C-termināla domens piesaista hormonu –hormona specifitāte

• Centrālais domens piesaista DNS, kas ir hormona darbības regulējošā vienība –gēna specifitāte

• N-termināla domens aktivē RNS polimerāzi

Atbildes reakcijas izteiktība atkarīga no:

• Hormona koncentrācijas

• Receptoru molekulu un veida skaita

• Ekspozīcijas laika

• Intracellularā stāvokļa (sekundārie mesendžeri, kināzes,…)

• Sinerģiskas vai antagoniskas iedarbes

Hormona transports

• Brīvi asinīs:– Kateholamīni– Lielākā daļa peptīdu

• Ar specifiskiem transportglobulīniem (sintezējas aknās):– Steroidi– Vairogdziedzera hormoni

Hormonu inaktivācija

• Mērķa audos – “uptake”

• Metaboliskā degradācija plazmā, aknās, nierēs

• Ekskrēcija ar urīnu “transporta” saistību; arī reabsorbcija & dehidrācija nierēs

Hormonu mērīšana

• Hormona – brīva/saistīta• Metabolītu• Kompleksa• Receptora

• Plazmā• Urīnā• Audos

32

MC regulācijas līmeņi (1)

• Smadzeņu garoza – modulējoša ietekme• Hipotalāms – mediālā daļa:

– Priekšējā kodolu grupa – vienota ar hipofīzes mugurējo daivu (oksitocīns, vazopresīns)

– Tuberālā kodolu grupa – galvenā hormonu producēšanas vieta

• Hipofīze:– Priekšējā daiva – adenohipofīze– Vidus daiva– Mugurēja hipofīze - neirohipofīze

• Olnīcas– Folikula šūnas (tekas un granulozās šūnas)

33

34

MC regulācija (1) - HipotalāmsPulsējoša GnRH sekrēcijas režīma izveidošanās ir visbūtiskākais

moments pubertātē!

• H-H-O ass sinhronizēšanās ir visbūtiskākais normālas pubertātes perioda norises moments un pati ass jau izveidojas intrauterīnāperioda laikā.

• No dzimšanas brīža līdz pubertātei neirāli mehānismi bloķē GnRHizdali – patiesais mehānisms nav zināms.

• Ap 8 gadu vecumu hipotalāms sāk producēt GnRH pulsus, kas, savukārt, stimulē, pirmkārt, LH un, vēlāki, FSH adenohipofīzē.

• Tauku šūnu producētajam Leptīnamir specifiski receptori hipotalāmāun tas palīdz tā nobriešanai –patiesais mehānisms nav zināms.

cell bodies of hypothalamic

neurons

hypothalamus

posterior pituitary

venus and arterial capillary

venous capillarieslocal action via diffusion

Bioloģiski aktīvās substances MC regulācijā

Mediālais hipotalāms tuberālie kodoli (dekapeptīdi):– Liberīni:

• GnRH → FSH un LH• TRH → TTH• CRH → ACTH• GrRH → STH• MRH → MSH

– Statīni:• Somatostatins• Melanostatins• PIF (dopamins, GABA)

37

MC regulācija (2) - Hipofīze

• Tiklīdz hipotalāms ir nobriedis, GnRH pulsu izdales ritms kļūst aptveni sekojošs: ar 90-60-120-360 minūšu intervāliem.

• FSH & LH stimulē olnīcas producēt estrogēnus.

• FSH un LH izdale cikliskā režīmānostabilizējās jau pietiekami agrīnāpubertātē, bet ovulācija nenotiek līdz brīdim, kamēr nav pilnībānobriedusi HHO ass.

• HHO ass nobriedums beidzas līdz ar ‘dominanto folikulu līnijas’izveidi olnīcā.

Bioloģiski aktīvās substances MC regulācijā

Adenohipofize :– FSH (glikoproteīds)– LH (glikoproteīds)– PRL (polipeptīds)– AKTH– STH– TTH

Vidushipofīze:– MTH

Neirohipofīze:– Oksitocīns– Vazopresīns

41

MC regulācija (3) - Olnīca

• Olnīcu funkcija ir pilnībā atkarīga no FSH & LH.

• Sastāv no primordiāliem folikuliem’, kas ir dzimumšūnas – olšūnas, kuram apkārt ir to ‘atbalstītājšūnas’, un ir izvietoti garozas daļā.

• 7 miljoni ‘dzimumšūnu’(potenciāloocitu) katrā olnīcāizveidojas uz 20. augļa dzīves nedēļu, un uzreiz sākas to samazināšanās –redukcijas process, paliekot uz piedzimšanas brīdi 2 miljoni katrā.

• Tikai 400 tūkstoši oocītu katrā olnīcāpaliek uz pubertātes periodu, no kuriem 99% atrezējas dzīves laikā.

MC regulācija - Olnīca

43

Olnīcas funkcija (1)

• 2 galvenās funkcijas:– Folikuloģenēze & ovulācija

• Folikuloģenēze ir folikulī esošā oocītaattīstība ar bioloģisko mērķi: sasniegt ovulācijas parametrus

– Dzimumhormonu produkcija• Estrogēni, Progesterons & Testosterons

44

Olnīcas funkcija (2) - Pubertāte

• Olnīcas aug un palielinās izmēros kāatbildes reakcija uz FSH & LH ietekmi

• Folikuloģenēze sāk savu attīstību un tai ir 2 stadijas– folikulu ‘rekrutēšana’: ilgst ap 85 dienām,

precīzs skaits nav zināms (no pāris līdz 30) – ‘folikulārā attīstība’: slāņu diferenciācija un

FSH & LH receptoru attīstība kā rezultātāizveidojas “dominantais folikuls” (DF)

45

Bioloģiski aktīvās substances MC regulācijā

• Olnīcas (steroīdi)– Folikuls:

• Teka šūnas: Androgēni ( Te, Androstenedions, DHEA, DHEAS) →

• Granulozās šūnas: Estrogēni (E2, E1, E3)• Inhibīni (prostoglandīnu tips)

– Corpus luteum:• Teka šūnas: Progesterons• Granulozās šūnas: Estrogēni

Steroīdu sintēzes shēma

Cholesterol Pregnenolone Progesterone

17 hydroxy- 17 hydroxy-Pregnenonlone Progesterone

Dehydroepi- Androsten- Oestroneandrosterone edione in peripheral fat

/ in theca cells

5-Androstenediol Testosterone Oestradiolin granulosa cells

Oestriol is the metabolic product of oestrone and oestradiol

47

Ovulācija• FSH stimulē folikulāro aktivitāti: oocitus un teka-

granulozās šūnas

• Pieaugošais estrogēnu līmenis inhibē FSHprodukciju caur negatīvās atgriezeniskās saitesmehānismu uz hipofīzi.

• Tā kā FSH līmenis jau sāk kristies agrīni, tad tie folikuli, kas ir ar nelielu skaitu FSH receptoru kļūst atrētiski, kamēr DF turpina attīstīties.

• DF producē lielu daudzumu estrogēnu īsā laika sprīdī.

• Kamēr DF nobriest, estrogēnu līmenis ir pietiekami augsts, lai ar pozitīvās atgriezeniskās saites mehānismu uz hipofīzi, izraisītu masīvu LH izdali, kas stimulē olnīcas prostoglandīnu sintēzi, kas mīkstina olnīcas garozu un ļauj rupturētnobriedušajam DF un izdalīties nobriedušajam oocītam.

• LH sekojoši stimulē palikušās folikula teka šūnas sekretēt progesteronu un veidoties ‘corpus luteum’.

48

49

MC regulācijas principi

• Hierarhijas princips: H-H-O ass• Specifisku receptoru princips• Atgriezeniskās saites princips• Pašregulācijas princips hormonu izdalē

– Normo-produkcija– Hiper-produkcija– Hipo-produkcija

50

MC regulācija

51

Dzemdes cikls (1)

52

Dzemdes cikls (2)

• Proliferatīvā fāze :

• Attīstošos folikulu Estrogēni darbojas uz endometriju ‘Folikulārās’ fāzes laikā, stimulējot to augt jeb ‘proliferēt’.

• Spirālās arteriolas sāk strauji augt endometrijaslānī.

• Olnīcas Folikulārā Fāze = Endometriālā Proliferatīvā Fāze

53

Dzemdes cikls (3)

• Sekretorā Fāze :

• Progesterons, ko producē corpus luteum, darbojas uz endometriju ‘Luteālajā’ fāzē, stimulējot dziedzerus ‘sekretēt’ un sagatavo to apaugļotas olšūnas implantēšanai.

• Spirālās arteriolas turpina attīstīties un augt.

• Olnīcas Luteālā Fāze = Endometriālā Sekretorā Fāze

54

Dzemdes cikls (4) - menstruācija

• Corpus luteum dzīvildze ir 12-14 dienas.

• Ja grūtniecība neiestājas, sākas tā pašdestrukcija(‘luteolīze’) – mehānisms nav zināms un iespējams tiek regulēts caur dzemdes prostoglandīnu un apoptozesmehānismiem.

• Līdz ar progesterona produkcijas samazināšanos, endometrijs zaudē endokrīno stimulāciju un, mazinoties stromālajai tūskai, spirālās arteriolas zaudē relaksāciju un kontrahējas, endometriālie audi kļūst nekrotiski un atdalās un izvadās kā menstruācijas.

• Ja grūtniecība iestājas, corpus luteum dzīvildze pagarinās, ko nosaka blastocistas producētais hCG.

55

KONSTANTAVARIABLA

Menstruālais cikls

56

MC traucējumu klasifikācija (1)

• Etioloģiskā klasifikācija:– Grūtniecība un ar to saistītās komplikācijas:

• Grūtniecības pārtraukšanās• Ektopiska grūtniecība• Trofoblastiskā saslimšana:

– Labdabīga– Ļaundabīga

– Iegurņa orgānu organiskas pārmaiņas:• Labdabīgas• Ļaundabīgas• Jatrogēni iemesli

– Ekstraģenitālas saslimšanas, jatrogēni iemesli– Disfunkcionāli iemesli – Disfunkcionāla asiņošana (DA)

57

MC traucējumu klasifikācija (2)

• Menstruāciju ritma, asinszuduma apjoma, ilguma izmaiņas:– Oligomenoreja– Polimenoreja– Hipomenoreja– Hipermenoreja/menorāģija– Metrorāģija– Amenoreja– Spotingi– Premenstruāli/postmenstruāli izdalījumi

58

MC traucējumu klasifikācija (3)

• Pēc patofizioloģiskā rakstura:– Ovulators:

• Saīsināta folikulārā fāze• Pagarināta folikulārā fāze• Saīsināta luteīnā fāze• Pagarināta luteīnā fāze

– Anovulators:• Īslaicīga nobrieduša folikula persistence• Ilgstoša nobrieduša folikula persistence• Ilgstoša nenobriedušu (atrētisku) folikulu persistence

59

Amenoreja (1)

• Definīcija

– Amenorrhea (grieķu val. men – mēnesis, rein– tecēt)

– Mēnešreižu trūkums ilgāk kā 6 mēneši– Tā nav slimība, bet dažādu saslimšanu

simptoms vai arī fizioloģiska organisma stāvokļa izpausme

60

Amenoreja (2)

• Fizioloģiska – obligāts nosacījums:

– Bērnība– Pubertāte – 20% meiteņu– Grūtniecība– Pilna laktācija– Menopauze/postmenopauze

• Patoloģiska

61

Amenoreja (3)

• Primāra, ja menstruācijas nav bijušas līdz 16 gadu vecumam

• Sekundāra, ja bijusi vismaz viena normāla menstruāla asiņošana

62

Amenoreja (4)

• Pēc etioloģiskā faktora:

– Ģenētiski determinētas gonādu disģenēzesdēļ

– Iedzimtu ģenitāliju attīstības anomāliju dēļ– Iegūtu ģenitāliju anatomisku pārmaiņu dēļ– Iegūtu pārmaiņu MC regulācijas H-H-O ass

sistēmā dēļ

63

Amenoreja (5)

• Pēc amenoreju izraisošā traucējuma līmeņa:– Galvas smadzeņu garoza– Hipotalāms– Hipofīze– Olnīcas– Dzemde:

• Dzemdes ķermenis• Dzemdes kakls• Maksts• Hymen

– Ekstraģenitālais

64

Amenoreja (6)

• Pēc hormonu izdales līmeņa (vienai un tai pašai pacientei dažādu hormonu līmenis var būt atšķirīgs!):

– Normo jeb euhormonāls– Hipohormonāls– Hiperhormonāls

65

Endometrija hiperplastiskieprocesi (1)

• Saistīti ar hiperestrogenēmiju• Biežākie iemesli:

– anovulatori MC– PCOS– aptaukošanās– steroīdhormonus producējoši audzēji

• neadekvāta hormonterapija

66

Klasifikācija(PVO, 1994)

Morfoloģija Endometrijaadenokarcinoma(attīstības risks)

Vienkārša jeb viegla endometrija hiperplāzija

Prolīferatīvs endometrijs ar cistiski paplašinātiem dziedzeriem

~1 %

Jaukta tipa jeb vidēji smaga endometrijahiperplāzija

Izmainītas struktūras dziedzeri, vērojama mitotiskāaktivitāte

~ 3 – 5 %

Vienkārša endometrijahiperplāzija ar atipiju

Dziedzeros vērojama kodolu palielināšanās, polimorfisms, augsta mitotiskā aktivitāte

~ 8 – 10%

Jaukta tipa jeb smaga endometrija hiperplāzijaar atipiju

Dziedzeros vērojama kodolu palielināsanās, polimorfisms, augsta mitotiskā aktivitāte

~25 – 30%

Endommetrija polips Norobežots hiperplastisksendometrija veidojums (var būt ar atipiju)

68

Paldies par uzmanību!