Pedoman_615.19_tentang Pedoman Penilaian Efikasi Dan Keamanan Antihipertensi Tahun_2004

5/28/2018 Pedoman_615.19_tentang Pedoman Penilaian Efikasi Dan Keamanan Antihipertensi Tahun_2004

1/9

BADAN POM RI615.19

Ind

P

PEDOMAN

PENILAIAN EFIKASI DAN

KEAMANAN ANTIHIPERTENSI

Badan Pengawas Obat dan Makanan

Republik Indonesia

2004


2/9

I. PENDAHULUAN

Pedoman ini berisi prinsip-prinsip umum untuk menilai aspek efikasi dan

keamanan obat antihipertensi dalam rangka pemberian izin edar di Indonesia

Dalam pedoman ini dijabarkan data yang diperlukan untuk menunjang aspek

efikasi dan keamanan obat antihipertensi, baik dalam bentuk tunggal maupun

dalam bentuk kombinasi tetap.Pedoman ini juga digunakan sebagai pedoman dalam pelaksanaan penilaian

kembali obat antihipertensi yang beredar di Indonesia.

Prinsip-prinsip lain yang tidak disebut dalam pedoman ini dapat dirujuk ke

pedoman penilaian obat secara umum.

II. PRINSIP UMUM PENILAIAN EFIKASIA. Dasar utama penilaian efikasi obat antihipertensi adalah efek obat terhadap

tekanan darah sistolik (TDS) dan tekanan darah diastolik (TDD).

Penurunan tekanan darah telah diterima sebagai surrogate endpoint yang

sahih.

B. Studi outcome mortalitas dan morbiditas yang formal biasanya tidak

diperlukan untuk persetujuan pemasaran obat antihipertensi studi outcome

hanya diperlukan jika ada kecurigaan akan adanya efek yang merugikan

terhadap mortalitas dan/ atau morbiditas kardiovaskular.

III. POPULASI STUDIA. Populasi penderita untuk studi obat antihipertensi baru harus mencakup

berbagai jenis penderita hipertensi esensial, sebagai besar dengan

keparahan ringan sampai sedang. Populasi studi harus mencakup keduagender, dan penderita muda maupun lebih tua. Penderita dengan penyakit

penyerta yang relevan ( misalnya diabetes melitus dan penyakit jantung

koroner) harus tercakup, asalkan obat-obat yang digunakan tidak

mempengaruhi tekanan darah sehingga mengganggu studi. Umumnya,

semua subset populasi harus diikutsertakan dalam studi yang sama,

daripada melakukan studi dalam subkelompok masing-masing.

B. Pada penderita usia lanjut, khususnya yang berusia 70 tahun ke atas,

dibutuhkan studi farmakokinetik khusus, kurva dosis-respons dan data

keamananC. Penderita dengan kerusakan organ target akibat hipertensi, umumnya tidak

boleh diikutsertakan dalam uji klinik berpembanding plasebo kecuali untuk

waktu yang sangat singkat. Mereka dapat diikutsertakan dalam uji klinik

berpembanding obat aktif

D. Penderita hipertensi berat, hipertensi sekunder, isolated systolic

hypertension,hipertensi selama kehamilan, dan hipertensi pada anak harus

diteliti secara terpisah, jika diminta indikasi khusus untuk penggunaan

pada populasi tersebut.

IV. PENILAIAN EFEKANTIHIPERTENSIA. Uji klinik untuk menilai efek antihipertensi

1. Endpoint


3/9

a) Endpoint primerPenurunan tekanan darah (TD) dari baseline(TD awal sebelum

pemberian obat) pada akhir studi atau setelah lama pengobatan yang

telah ditetapkan sebelumnya, yang diukur pada akhir interval dosis

(trough effect) pada posisi berbaring atau duduk, dbandingkan dengan

penurunan pada kelompok plasebo.

b)Endpoint sekunder

- Kriteria respons, yaitu persentase penderita yang mencapai TD

normal (penurunan TDS sampai < 140 mm Hg dan TDD< 90 mm

Hg) dan/ atau penurunan TDS minimal 20 mm Hg dan/ atau TDD

minimal 10 mm Hg;

- Mula kerja (onset), yaitu waktu mulai timbulnya efek, diperoleh

dengan mengukur trough effect setiap minggu atau setiap 2

minggu;

- Bertahannya efikasi dan efek withdrawal,yang ditunjukkan dengan

studi jangka panjang (6 bulan atau lebih) diikuti dengan fasewithdrawal.

2. Pembanding

a) Pembanding plasebo

Diperlukan untuk menilai efikasi antihipertensi obat uji. Ada 2 cara

penggunaan pembanding plasebo:

- diikutsertakan sejak awal studi sebagai salah satu kelompok

yang paralel dengan kelompok obat uji. Penggunaan

pembanding plasebo yang dilaksanakan secara tersamar adalah

esensial karena pada pembacaan TD (kecuali pembacaandengan ABPM) mudah terjadi kesalahan sistematik (bias), dan

karena pada TD perubahan spontan yang besar dapat terjadi,

sedangkan efek obat aktif seringkali kecil (penurunan TDD oleh

obat hanya 4-5 mm Hg lebih besar dibanding penurunan oleh

plasebo);

- diikutsertakan pada akhir studi, yaitu pada fase withdrawal

pada fase ini penderita dibagi 2 secara random, pada separuh

penderita obat uji diteruskan sedangkan pada separuh penderita

yang lain diberikan plasebo.

b)

Pembanding obat aktif

Dipilih obat standar yang sekarang berlaku.

Pembanding obat aktif diperlukan untuk:

- Membandingkan efikasi antihipertensi obat uji dalam studi

jangka panjang (6 bulan atau lebih); pada studi ini pembanding

plasebo tidak boleh digunakan;

- Membandingkan efikasi antihipertensi obat uji dalam jangka

pendek bersama plasebo (3 kelompok paralel: obat uji, obat

standar dan plasebo). Studi ini tidak hanya membandingkan

efikasi dengan obat standar, tetapi juga menunjang efikasiantihipertensinya (vs. plasebo). Obat standar yang digunakan

jika mungkin dari kelas yang sama. Studi ini terutama berguna


4/9

jika efek obat uji (vs plasebo) sangat kecil (misalnya 2 mm Hg)

untuk mengetahui apakah efek yang kecil ini akibat populasi

studinya atau kondisi studi lainnya (obat uji dan obat standar

sama-sama memberikan efek yang kecil vs. plasebo) atau

memang karena obatnya (obat standar memberikan efek yang

lebih besar dibanding obat uji (vs plasebo).

3.

Disain uji klinik

a) Uji klinik jangka pendek (4-12 minggu)

Studi efikasi jangka pendek harus acak tersamar ganda, dan

umumnya harus berpembanding plasebo. Studi dosis-respons dan

studi yang menggunakan pembanding obat standar maupun studi

berpembanding plasebo sangat dianjurkan.

Dosis respon yang bermakna secara statistik (kurva dosis responnya

mempunyai slope 0) merupakan bukti efikasi obat yang kuat.

Karena itu studi dosis respons dapat digunakan untuk

menunjukkan efikasi tanpa harus menunjukkan superioritasnyaterhadap plasebo.

Berbagai disain efikasi jangka pendek, misalnya

- Paralel/menyilang dengan dengan satu dosis tetap vs. plasebo;

- Paralel dengan dosis yang ditingkatkan sesuai respons

(unforced titration) vs. plasebo;

- Paralel dengan dosis yang ditingkatkan ke dosis yang telah

ditetapkan (forced titration) vs. plasebo;

-

Paralel dengan beberapa tingkat dosis yang telah ditetapkan(factorial design) vs. plasebo;

- Semua disain jangka pendek terlampir.

Template disain studi jangka pendek terlampir.

b) Uji klinik jangka panjang (6 bulan atau lebih)

Studi efikasi jangka panjang harus dilakukan untuk menunjukkan

bertahannya efikasi dan ada/tidaknya efek withdrawal. Studi ini

juga diperlukan untuk penilaian keamanan jangka panjang.

Studi ini harus menggunakan obat standar sebagai pembanding

aktif, dan sebaiknya diikuti dengan fase withdrawal.

Disain lain diawali dengan 3 kelompok paralel (obat uji, obat

standar dan plasebo), dengan plasebo hanya untuk jangka pendek(

misalnya 1 bulan).

Studi jangka panjang tanpa pembanding yang diikuti dengan fase

withdrawalyang acak tersamar dan berpembanding plasebo, juga

dapat menunjukkan efikasi jangka panjang.

4. Hubungan dosis respon (D/R)

Hubungan D/R untuk efek yang menguntungkan (menurunkan TD) dantidak menguntungkan dari obat antihipertensi harus ditunjukkan

dengan studi D/R.


5/9

Studi D/R menggunakan disain kelompok paralel acak dosis tetap atau

dosis yang dititrasi, sedikitnya 3 dosis (selain plasebo) yang dapat

menunjukkan bagian- bagian kritis dari kurva D/R, yaitu dosis efekti

yang rendah, dosis pada bagian yang curam, dan dosis yang terkecil

yang memberikan efek maksimal.

Jika slope kurva D/R positif, maka studi D/R telah menunjukkan

efikasi tanpa memerlukan plasebo. Jika semua dosis memberikan efek

yang sama berarti tidak ada hubungan D/R.

5. Rasio trough/peak (T/P)

Efek obat selama interval dosis dievaluasi menggunakan alat ABPM

(Ambulatory blood pressure monitoring), yaitu alat untuk mengukur

TD secara otomatis selama 24 jam; tetapi dapat juga dilakukan dengan

mengukur TD disekitar waktu tercapainya kadar obat tertinggi dalam

dara(peak level) dan pada kadar obat yang terendah (trough level),

yaitu sesaat sebelum dosis berikut.

Rasio T/P adalah rasio antara penurunan TD terkecil dengan penurunanTD terbesar yang ditimbulkan oleh obat setelah dikurangi dengan efek

plasebo. Efek plasebo ini diperlukan untuk rasio T/P, diukur setelah

tercapai keadaan dimana TD telah menjadi stabil. Rasio T/D ini di ukur

pada studi awal pengembangan obat.

Walaupun dianjurkan persyaratan rasio T/P minimal 50%, namun

interpretasi rasio ini umumnya fleksibel. Tujuannya diperlukan kendali

TD yang cukup sampai akhir interval dosis tanpa penurunan TD yang

terlebih pada efek yang tertinggi. Hal ini perlu diperhatikan karena

adanya keinginan untuk menggunakan interval dosis yang panjang(misalnya untuk mendapatkan claimdosis sekali sehari) pada obat yang

kerjanya singkat.

6. Analisis data

a. laporan uji klinik yang digunakan untuk memastikan efikasi harus

mencakup analisis intention-to-treat. Bagi pasien yang tidak

menyelesaikan studi, TD terakhir diambil sebagai nilai pada

kunjungan-kunjungan berikutnya (LOCF = last observation carried

forward).

b.

Pada uji klinik dengan disain menyilang, harus digunakan analisis

yang sesuai untuk menghilangkan atau memperhitungkan efek

carry-over.

B. Studi farmakodinamikStudi farmakodinamik harus dilakukan untuk menilai efek obat terhadap

berbagai organ/sistem seperti efek hemodinamik, efek pada ginjal dan

efek neurohumoral. Umumnya, perlu ditunjukkan besarnya, dosis respon,

dan lamanya efek tersebut. Studi ini biasanya harus berpembanding

plasebo.


6/9

C. Studi farmakokinetikStudi khusus harus dilakukan pada pasien usia lanjut dan bergantung

pada cara eliminasinya, pada pasien dengan berbagai derajat disfungsi

ginjal dan/atau disfungsi hati.

V. PENILAIAN KEAMANANDatabase dari sekitar 1500 penderita (termasuk 300-600) penderita selam 6

bulan dan 100 penderita selama 1 tahun) biasanya cukup untuk menunjukkan

keamanan obat-obat yang diberikan secara kronik, tetapi jumlah ini mungkin

terlalu kecil untuk obat antihipertensi yang digunakan sangat lama dan sangat

luas oleh populasi penderita yang asimtomatik.

Disamping penilaian keamanan yang biasa, harus diperhatikan penurunan

tekanan darah yang berlebihan (hipotensi), terutama sewaktu berdiri (hipotensi

ortostatik), dan fenomena rebound.Bergantung pada obatnya, mungkin perlu

diteliti efek pada ritme jantung atau konduksi jantung, efek coronary steal,efek pada faktor-faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular (misalnya gula

darah, lipid darah), dan efek pada kerusakan organ target.

VI. Pemberian bersama obat antihipertensi lainOleh karena obat antihipertensi sering digunakan dalam kombinasi, maka

penting untuk menilai efikasi dan keamanan suatu obat antihipertensi baru

dalam kombinasi dengan obat antihipertensi lain.

Informasi mengenai penggunaan obat antihipertensi dalam kombinasi dapatdiperoleh dari:

- studi faktorial yang formal;

- penggunaan kombinasi dalam uji klinik jangka pendek dan jangka

panjang;

- studiadd on, dimana obat kedua ditambahkan pada nonresponder terhadap

obat pertama, atau sebaliknya.

VII. Produk kombinasi tetapTujuan terapi kombinasi adalah untuk meningkatkan efikasi dan /atau

keamanan dibandingkan masing-masing obat. Masing-masing obat tersebut

harus mempunyai cara kerja yang komplementer sehingga ikut memberikan

efek antihipertensi, dan kombinasi menghasilkan efek antihipertensi yang

aditif atau efek samping yang berkurang.

A. Terapi lini kedua

Biasanya kombinasinya tetap digunakan untuk menggantikan kombinasi

tidak tetap TD normal dicapai dengan dosis yang sama untuk masing-

masing obat dalam kombinasi, dan kombinasi tersebut dapat ditoleransi

dengan baik. Umumnya kombinasi tetap tersebut tidak boleh diberikanpada awal terapi.

1. Tujuan kombinasi tetap untuk meningkatkan efikasi


7/9

Disain uji klinik berikut dapat diterima untuk pendaftaran, tetapi

minimal 1 studi pivotal harus dilakukan pada populasi penderita yang

TD-nya tidak dapat dinormalkan dengan monoterapi salah satu

komponen.

a) Terapi add-on: obat kedua ditambahkan pada nonresponder obat

pertama, atau sebaliknya. Hasilnya harus menunjukkan

penambahan penurunan TD diastolik dan sistolik duduk atau

berbaring yang bermakna secara statistik dan relevan secara klinik

(misalnya penurunan TDD duduk bertambah > 2 mm Hg), dan

lebih baik lagi jika menunjukkan juga peningkatan response

rate(TD< 140/90 mm Hg) yang bermakna secara statistik.

b) Studi kelompok paralel: membandingkan kombinasi vs. masing-

masing komponen dengan dosis terapi yang sama. Hasilnya harus

menunjukkan bahwa efikasi kombinasi superior dibanding efikasi

masing-masing komponen (bermakna secara statistik dan relevansecara klinik, misalnya penurunan TDD duduk > 2 mm Hg.

c) Disain faktorial: plasebo dan satu atau lebih dosis obat uji T dan

obat lain D (biasanya diuretik) diteliti sendiri dan dalam semua

kombinasinya dalam uji klinik paralel acak jangka pendek.

Disain ini paling cocok untuk menemukan dosis yang tepat dari

masing-masing komponen untuk kombinasi tetap.

Template disain faktorial adalah sebagai berikut :

Pla T

Obat T

Dosis 1 Dosis 2

Pla D Pla T1 T2

Obat D Dosis 1 D1 T1D1 T2D1

Dosis 2 D2 T1D2 T2D2

Hasilnya harus menunjukkan bahwa kombinasi mempunyai efek yang lebih besar

dibandingkan masing-masing komponen. Pada disain ini tidak ada informasi

mengenai nonresponder terhadap salah satu obat.

2. Tujuan kombinasi tetap untuk mengurangi efek samping.

Misalnya kombinasi 2 diuretik yang salah satunya mempunyai efek

hemat kalium. Hasil studi harus menunjukkan bahwa keamanan

kombinasi superior dibanding keamanan masing-masing komponen

sedangkan efikasinya sebanding

B.

Terapi lini pertama


8/9

Kombinasi tetap 2 obat antihipertensi dapat digunakan sebagai lini pertama

jika masing-masing komponen menggunakan dosis subterapi, dengan

tujuan untuk mengurangi efek samping yang bergantung pada dosis

Kombinasi tetap dosis rendah ini dapat di-claim untuk terapi lini pertama

jika :

1. Dapat ditunjukkan bahwa setiap komponen mempunyai kontribusi

dalam kombinasi tetap tersebut .

- Penurunan TD oleh kombinasi harus lebih besar dibanding

placebo ( bermakna secara statistic dan relevan secara klinik,

misalnya penurunan TDD duduk>2mm Hg )

- Penurunan TD oleh kombinasi harus lebih besar dibanding

masing-masing komponen pada dosis subterapi yang sama

seperti dalam kombinasi tetap ( paling sedikit bermakna secara

statistic );

- response rate kombinasi harus lebih besar dibanding plasebo

(bermakna secara statistik dan relevan secara klinik)2. Dapat ditunjukkan adanya pengurangan efek samping yang

bergantung pada dosis oleh kombinasi tetap dosis rendah dibanding

oleh komponennya pada dosis terapi yang kecil:

- penurunan TD oleh kombinasi sebanding, yaitu sedikitnya tidak

inferior (misalnya penurunan TDD duduk < 2 mm Hg) dibanding

oleh masing-masing komponen pada dosis terapi yang kecil;

- response rate dan keamanan kombinasi cenderung lebih baik

dibanding masing-masing komponen pada dosis terapi yang

terkecil.Dengan demikian, penggunaan kelompok plasebo dalam studi ini

berguna untuk menilai efek kombinasi tersebut.


9/9

LAMPIRAN

DISAIN STUDI JANGKA PENDEK (T = Obat uji; P = Plasebo)

A. Paralel/menyilang dengan satu dosis tetap vs. plasebo

Kelompok A T4mg

B. Paralel dengan dosis yang ditingkatkan sesuai respon ( unforced titration )

vs.plasebo

T(8mg)

Kelompok A T(4mg)

T 2mg

Kelompok B P P P

() : Jika diperlukan untuk mencapai tujuan

C. Paralel dengan dosis yang ditingkatkan ke dosis yang telah ditetapkan (forced

titration) vs plasebo

Kelompok A T2mg T4 mg T8 mg

Kelompok B P P P

D. Paralel dengan beberapa tingkat dosis yang telah ditetapkan ( factorial design ) vs

plaseboKelompok A T2mg

Kelompok B T4mg

Kelompok C T8mg

Kelompok D P

Atau

Kelompok A T2mg T2mg Tmg

Kelompok B T2mg T4mg T4mg

Kelompok C T2mg T4mg T8mg

Kelompok D P P P

E. Disain di atas dengan pembanding obat aktif

Documents

Pedoman_615.19_tentang Pedoman Penilaian Efikasi Dan Keamanan Antihipertensi Tahun_2004