PARKINSONISME

SINDROMA KLINIS:

• RIGIDITAS (kekakuan)

• BRADIKINESIA (gerakan lambat)

• TREMOR

• INSTABILITAS POSTURAL

*PENYAKIT PARKINSON•Penurunan kadar dopamin pada ganglia basalis

PENYAKITPARKINSON

PENY. PARKINSONIDIOPATIK

(sebagian besar!)

PENY. PARKINSON SITOMATIK

PENYEBAB:?(predisposisi

genetik)

CEDERA KEPALAPENYAKIT

(aterosklerosis serebri,infeksi (ensefalitis a.l. neurosifilis)toksikasi, Mn (mangan), tumor,

infark

PENYAKIT PARKINSON

Sebagian besar: peny. Parkinson idiopatik

(1-2% dari kelainan neurologis

Abnormalitas farmakologis: berkurangnya transmisi dopaminergik pada lintasan nigrostriatal

Dopamin (DA) merupakan:

neurotransmiter katekolamin pada sistem saraf pusat (dan beberapa ganglia pada sistem saraf otonom

prekursor noradrenalin (norepinefrin) dan adrenalin (epinefrin)

neurotransmiter yang menstimulasi neuron motorik.

DEGENERASITRAKTUS NIG.

MPTP (methyl-4 phenyl-1,2,3,6 Tetrahydropyridine):

(PRODUK SAMPING SINTESIS OPIOID SINTETIK DERIVAT MEPERIDINE )

MPTP --- mempunyai metabolit 1-metil-4fenilpiridin (MPP+ ) yang dibentuk oleh MAOB.

Selama pembetukan MAOB terdapat radikal bebas yang meracuni mitokondria dan merusak membran sel

MPTP

Fig. 5-28MPTP OTAK

DI OTAK:

(OLEH ASTROSIT)

MPTP MPDP+

MAO-B Difusi

Oksidasi non-enz.

Reduksi

Di-uptake oleh MPP+ (metabolit aktif)

transporter (di membr. plasma):

mengakhiri aksi MA (monoamin)

PADA PENY. PARKINSON

KONDISI YANG MENINGKATKAN KECENDERUNGAN PEMBENTUKAN RADIKAL BEBAS: DEPOSIT DI SUBST. NIGRA

KADAR GLUTATHIONE

NEUROTRANSMITERGANGLIA BASALIA

Fig. 5-10

ACETYLCHOLINE(ACh)

(di corpus striatum)EKSITASI

Gamma-aminobutyric acid(GABA)

INHIBISI

DOPAMINE (DA)(di subst. nigra)

INHIBISI

Subst. nigra corp. striatum

JALUR NIGROSTRIATAL

GANGLIA BASALIA (GB)

PATOFISIOLOGI

GB GERAKANKEKUATAN

KECEPATAN

INISIASIPENYAKITGB GANGGUAN

GERAKAN

1. DEFISIT MOTORIS: 2. AKTIVASI ABNORMAL

* Bradykinesia * Akinesia SIST. MOTORIS:

* Kehilangan refleks postural * Rigiditas * Tremor

* Gerakan involunter abnormal

FARMAKOTERAPI

TUJUANTERAPI

1. RESTORASI KESEIMBANGANDA ACh (di striatum)2. MENCEGAH DEGENERASI

NEURON2 LEBIH LANJUT

1. BLOKING EFEK ACh

ANTIKOLINERGIKatau

2. EFEK DA

Tujuan terapi pada Penyakit Parkinson adalah :

1. Mengembalikan dopamin dalam ganglia basalis (ganglion yang ada di neostriatum)

2. Melawan eksitasi neuron kolinergik

3. Menjaga keseimbangan dopamin.

1. OBATANTIKOLINERGIK

TREMORRIGIDITY

2. OBATDA-ERGIK

BRADYKINESIARIGIDITY

• LEVODOPA (L-DOPA)

• DA-AGONIST: - BROMOCRIPTINE

- PERGOLID

• PELEPASAN DA: - AMANTADINE

- ANTIVIRAL AGENT

• INHIBISI METABOLISME DA :

- SELEGILINE (MAO inhibitor) efek L-DOPA

- inhibisi metab. DA

- menunda onset kecacatan/disability

pada awal Peny. Parkinson)

RADIKAL BEBAS

STRES OKSIDATIF

(pada neuron2 DA-ergik

yang masih survive)

Isomer dari amino acid dihydroxy-phenylalanin dan precusor dari catecolamin neurotrasnmiter

Setelah masuk dalam sirkulasi perifer, levodopa

akan berikatan dengan BBB ( blood brain barrier )

Akan bekerja pada syaraf dopaminergik di substantia nigra.

Dopaminergik mengalami konversi menjadi dopamin oleh enzym dopa decarboxylase.

1. mual muntah karena dopamin menstimulais chemoreceptor trigger zone ( CTZ ) pada daerah postrema yang terdapat diluar sawar darah otak

2. halusinasi, keadaan psikotik dan confusion karena disebabkan stimulasi reseptor dopamin di mesolimbik dan di mesokortikal

1. mempunyai efek memblok muskarinik

2. diduga mempunyai aktifitas meningkatkan

pelepasan dopamin

Amantadin

Amantadin merupakan obat anti virus influensa yang berpengaruh sebagai antiparkinson.

Mekanisme kerjanya adalah meningkatkan sintesa, pengeluaran atau ambilan dopamin dari neuron yang sehat. (shg bila pelepasan dopamin sudah maksimum, amantadin tidak bermanfaat)

Shigilin 1. Menghambat MAO-B yang terdapat dalam otak dengan substratnya dopamin 2. Mengurangi metabolisme dopamin dalam otak 3. Mempotensiasi aksi levodopa4. Menghambat monoamin oksidase-B (MAO-

B),sehingga menghambat pemecahan dopamin yang disekresikan saraf dopaminergik

Catekol-O-methyltransferase (COMT) merupakan salah satu dari beberapa enzim yang mendegradasi katekolamin seperti dopamin, epinefrin, dan norepinefrin.

Catekol-O-methyltransferase suatu protein sebagai peraturan katekolamin , dapat terganggu jika pada pasien yang mengalami gangguan keseimbangan atau cedera

Monoamine oxidase B, dikenal sebagai MAOB, adalah enzim yang pada manusia dikodekan oleh gen MAOB.

MAOB adalah suatu enzim yang terletak di membran luar mitokondria.

Jika ada radikal bebas yang merusak mitokondria , maka dapat menyebabkan stimulasi dari MAOB

Protein MAOB merusak dopamin

Entakapon 1. menghambat COMT 2. menghambat eliminasi levodopa 3. memperpanjang durasi levodopa

Agonis Dopamin

Agonis dopamin beraksi melalui stimulasi beberapa reseptor dopamin

Obat agonis dopamin : bromocriptin , pergolide, pramipexole, ropinirole, cabergoline, aphomorpine

Bromokriptin Bromokriptin suatu derivat ergotamin

dan mempunyai sifat vasokontriktor merupakan agonis reseptor dopamin (atau dapat berikatan dengan reseptor dopamin).

Penggunaan Bromokriptin harus diwaspadai pada pasien dengan infark miokard karena akan menimbulkan masalah jantung

Obat berefek pada neurotransmitter lain di tubuh untuk mengatasi beberapa gejala dari Parkinson

Mengurangi tremor dan kekakuan otot yang dapat dihasilkan dari pemasukan asetilkolin

Contoh : thrihexyphenidil, benztropine