1. Pittas AG, Hughes BD, Van Dam RM, et.al. vitamin D and Calcium Intake in Relation to Type 2 Diabetes in Women. Diabetes Care. 2006 ; 29 (3) : 650 – 56.

Suatu penelitian prospektif menunjukkan bahwa setelah disesuaikan dengan umur, IMT, dan faktor non diet disimpulkan bahwa terdapat hubungan antara asupan vitamin D dari makanan dengan diabetes tipe 2. Konsumsi vitamin D sebanyak 800 IU atau lebih berisiko 23% lebih rendah mengalami diabetes dibandingkan dengan konsumsi < 200 IU/hari. Khusus untuk suplementasi vitamin D dan multivitamin yang mengandung vitamin D, kejadian diabetes tipe 2 lebih rendah 13% pada kelompok dengan suplementasi vitamin D ≥ 400 IU/hari dibandingkan dengan ≤ 100 IU/hari. Insufisiensi vitamin D terkait dengan resistensi insulin maupun gangguan fungsi sel β pankreas. Peran vitamin D terhadap regulasi fungsi sel β terbukti oleh penemuan reseptor vitamin D pada sel β dan gangguan kapasitas sekresi insulin pada tikus yang kekurangan reseptor vitamin D fungsional.

2. Huang Y, Li X, Wang M, et.al. lipoprotein Lipase Links Vitamin D, Insulin Resistance, and Type 2 Diabetes : A Cross-Sectional Epidemiological Study. Cardiovascular Diabetology. 2013 ; 12 (17).

Lipoprotein lipase (LPL) merupakan bagian dari superfamili lipase yaitu lipase hepatik, lipase pankreas dan lipoprotein lipase sendiri. Lpl disintesis oleh sel parenkimal adiposa, skeletal dan kardiak. Efek fisiologikn LPL adalah pada permukaan sel endotel kapiler dengan mengkatalisis lipolisis trigliserida membentuk asam lemak bebas dan 2-monoasilgliserol untuk utilisasi jaringan. Oleh karena itu, LPL berperan sentral dalam metabolisme lemak dan didistribusikan secara luas ke berbagai jaringan. Selain itu LPL juga terlibat secara langsung dan tidak langsung pada beberapa kondisi patofisiologik seperti resistensi insulin dan diabetes tipe 2. Terdapat penurunan LPL pada pasien diabetes tipe 2 dan individu dengan resistensi insulin. Aktivitas LPL yang rendah menyertai trigliserida yang tinggi pada pasien diabetes dengan dislipidemia.

Selain LPL, vitamin D juga berperan dalam regulasi metabolisme lemak. Beberapa penelitian telah membuktikan bahwa individu dengan defisiensi vitamin D berisiko tinggi mengalami gangguan metabolisme lemak, serum 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] yang merupakan bentuk utama vitamin D dalam sirkulasi, terkait secara signifikan dengan metabolisme lemak.

Penelitian juga telah membuktikan bahwa pemberian 1,25-dihidroksivitamin D [1,25(OH)2D], yang merupakan bentuk aktif vitamin D, dapat menginduksi ekspresi LPL dalam sel.

Penelitian ini menunjukkan bahwa terdapat hubungan positif antara LPL dan kadar 25(OH)D dalam serum, yang berbanding terbalik dengan kejadian resistensi insulin dan diabetes tipe 2 . individu dengan kadar 25(OH)D serum yang rendah mengalami peningkatan risiko dislipidemia, resistensi insulin dan

diabetes tipe 2. Efek vitamin D terhadap perbaikan diabetes tipe 2 dapat secara langsung melalui kerja insulin. 1,25(OH)2D meningkatkan respon insulin terhadap transport glukosa melalui stimulasi ekspresi reseptor insulin di jaringan perifer. Selain itu, suplementasi vitamin D pada hewan coba memperbaiki kadar dan integritas lamellae pada tunika media aorta dan mencegah fragmentasi serat elastik aorta. Penelitian lain menunjukkan bahwa suplementasi vitamin D pada pasien diabetes tipe 2 dewasa memperbaiki profil lipid secara signifikan, sehingga kemungkinan gangguan metabolisme lemak yang menyebabkan resistensi insulin dan diabetes tipe 2 disebabkan oleh defisiensi vitamin D. permukaan sel endotel kapiler merupakan tempat kerja fisiologis reaksi hidrolisis yang dimediasi oleh LPL, selain itu jaringan adiposa merupakan salah satu tempat sintesis LPL yang utama. Kadar 25(OH)D serum terkait secara positif dengan LPL. Hal ini menjelaskan hubungan terbalik antara 25(OH)D dan trigliserida, karena reaksi hidrolisis yang dimediasi oleh LPL akan menurunkan kadar trigliserida serum.

3. Danescu LG, Levy S, Levy J. Review Article Vitamin D and Diabetes Mellitus. Endocrine. 2009 ; 35 : 11 – 7.

Diabetes merupakan penyebab kematian kelima di Amerika dan jumlah penderita diabetes di seluruh dunia diperkirakan meningkat dua kali lipat antara

tahun 2000 dan 2030. Berbagai data epidemiologik menunjukkan bahwa sebagian besar kasus diabetes tipe 2 dapat dicegah dengan modifikasi gaya hidup terutama obesitas. Berbagai penelitian sudah membuktikan kaitan antara kalsium, hormon paratiroid dan diabetes melitus. Penelitian terbaru baik pada hewan maupun manusia menunjukkan bahwa vitamin D terkait erat dengan risiko diabetes. Vitamin D berperan penting dalam gangguan metabolisme glukosa maupun insulin. Suplementasi vitamin D dan kalsium terbukti menurunkan glukosa darah puasa dan resistensi insulin pada individu dengan toleransi glukosa terganggu.

Metabolisme dan fungsi biologik vitamin D

Hanya sedikit vitamin D yang dapat diperoleh dari diet, karena kurangnya makanan yang merupakan sumber vitamin D. sumber utama vitamin D adalah oily fish, produk susu yang difortifikasi dan kuning telur. Sebagian besar vitamin D berasal dari turunan sintesis kolekalsiferol (vitamin D3) di kulit. Vitamin D3 berasal dari 7-dehidrokolesterol kulit melalui paparan sinar matahari. Produksi vitamin D3 di kulit tergantung pada radiasi ultraviolet dengan panjang gelombang 290 – 315 nm dan jumlah foton yang diabsorpsi oleh 7-dehidrokolesterol di kulit. Berbagai faktor dapat mempengaruhi hal ini, termasuk pigmentasi kulit, penggunaan tabir surya.

Setelah vitamin D3 diproduksi di kulit atau dari makanan, akan dikonversi di hepar menjadi 25-hidroksivitamin D3 [25(OH)D3] oleh vitamin D-25-hidroksilase. Hidroksilasi kedua untuk menghasilkan bentuk metabolit aktif, 1,25-dihidroksivitamin D [1,25-(OH)2D3], terjadi terutama di ginjal melalui aktivitas enzim 1α-hidroksilase. Proses ini diregulasi oleh hormon paratiroid, kalsitonin, kalsium, fosfor dan fibroblast serta 1,25(OH)2D3 sendiri. 1,25(OH)2D3 kemudian dibawa ke jaringan target melalui ikatan dengan vitamin D binding protein (DBP). Pengukuran status vitamin D menggunakan kadar 25(OH)D3 dengan waktu paruh biologik yang lebih panjang (3 minggu) dibandingkan dengan vitamin D3 (24 jam) dan 1,25(OH)2D3 (4 – 6 jam).

Vitamin D bekerja di berbagai tempat dan mempunyai berbagai fungsi selain fungsinya untuk homeostasis kalsium. Reseptor vitamin D (VDR) terdapat pada hampir semua jaringan, termasuk sel β pankreas. Sebagian besar jaringan tersebut, termasuk sel β pankreas juga memiliki enzim 1α-hidroksilase. Hal ini sesuai dengan banyaknya peranan vitamin D termasuk regulasi sintesis dan sekresi insulin, modulasi respon inflamasi, maturasi sel dan diferensiasi sel.

Vitamin D memodulasi reaksi imun dan inflamasi pada diabetes tipe 2

Vitamin D menurunkan resistensi insulin dan meningkatkan sekresi insulin pada DM tipe 2 melaluimmodulasi proses imun dan inflamasi.

Efek vitamin D terhadap sekresi insulin

Pankreas mempunyai VDR dan vitamin D-dependent calcium-binding protein (CaBP) yang menunjukkan peranan vitamin D terhadap sekresi insulin. Vitamin D lebih mempengaruhi fungsi sel β daripada sel α. Efeknya terhadap sel β melalui peningkatan respon insulin terhadap stimulasi glukosa namun tidak mempengaruhi sekresi sel basal.

Tikus yang defisiensi vitamin D mengalami penurunan ssekresi insulin dan setelah injeksi vitamin D subkutan tunggal, toleransi glukosa dan sekresi insulin membaik secara signifikan. Selain itu, pada tikus dengan VDR yang tidak berfungsi, kadar insulin serum sebagaimana kadar mRNA insulin seluler juga menurun, sementara kadar glukosa darah meningkat dibandingkan dengan tikus dengan VDR normal. Hal ini menunjukkan bahwa efek vitamin D terhadap sekresi dan sintesis insulin tidak tergantung pada kadar kalsium.

Hubungan antara vitamin D dan fungsi sel β mungkin merupakan hubungan timbal balik. Pada tikus yang diinduksi diabetes dengan desktruksi sel β, kadar kalsium plasma, DBP, vitamin D sirkulasi dan massa tulang berkurang. Setelah terapi insulin, plasma vitamin D mengalami pemulihan sempurna.

Sekresi insulin merupakan proses yang tergantung pada perubahan kadar kalsium intraseluler. Efek vitamin D pada sel β mungkin melalui regulasinya terhadap kalsium ekstraseluler dan aliran kalsium melalui sel atau jalur yang tidak tergantung kalsium. Defisiensi vitamin D atau kalsium dapat mempengaruhi keseimbangan kalsium intraseluler dan ekstraseluler pada sel β, mengganggu sekresi dan mungkin pula sintesis insulin.

Defisiensi vitamin D dapat pula mengganggu sekresi insulin melalui kaitannya dengan kadar hormon paratiroid. Defisiensi vitamin D terkait hiperparatiroid dapat disebabkan oleh peningkatan kadar kalsium intraseluler. Hal ini kemudian akan mengganggu sinyak kalsium yang penting untuk sekresi insulin yang diinduksi oleh glukosa. Diabetes tipe 2 bisa jadi merupakan kondisi terjadinya gangguan homeostasis kalsium intraseluler.

Apakah sekresi insulin dipengaruhi oleh efek langsung vitamin D melalui reseptornya, atau melalui perubahan kalsium atau hormon paratiroid masih dalam proses penelitian. Namun demikian sekresi insulin mungkin pula dipengaruhi oleh kombinasi berbagai mekanisme yang berbeda.

Efek vitamin D terhadap sensitivitas insulin

Inflamasi sistemik juga telah terbukti meningkatkan resistensi insulin. Diabetes tipe 2 merupakan salah satu kondisi inflamasi sehingga vitamin D dapat menurunkan resistensi insulin pada kondisi ini melalui efek imunomodulator dan anti inflamasi.

Defisiensi vitamin D sering terkait dengan diabetes tipe 2 yang obes. Deposisi vitamin D dalam simpanan lemak membuat bioavailabilitas vitamin D berkurang.

Individu dengan defisiensi vitamin D memiliki kadar PTH yang meningkat. Peningkatan PTH dapat menurunkan sensitivitas insulin. Berbagai bukti menunjukkan bahwa hiperparatiroid terkait dengan penurunan sensitivitas insulin dan peningkatan prevalensi toleransi glukosa terganggu dan diabetes, dan paratiroidektomi memperbaiki kadar glikosa darah puasa (GDP) dan GD2PP. Namun demikian, terjadinya resistensi insulin akibat peningkatan kadar PTH tampaknya reversibel.

Mekanisme terjadinya resistensi insulin akibat peningkatan PTH mungkin melibatkan “calcium paradox” (ketidakseimbangan peningkatan kalsium intraseluler dengan peningkatan PTH). Kadar kalsium intraseluler optimal adalah bervariasi antara 140 samapi 370 nM, yang dibutuhkan untuk memediasi efek insulin pada jaringan target. Peningkatan kadar kalsium intraseluler dapat mengurangi respon seluler terhadap insulin. Calcium paradox distimulasi oleh defisiensi vitamin D dan hipokalsemia dapat menyebabkan peningkatan kalsium intraseluler basal dan mengganggu kerja insulin.

Studi berbasis polulasi menunjukkan bahwa hipovitaminosis D berhubungan dengan DM tipe 2 dan sindrom metabolik. Dalam suatu studi potong lintang yang melibatkan 23000 pasien dewasa, setelah disesuaikan dengan umur, seks, IMT, aktivitas fisik dan musim, tampak bahwa resistensin insulin berkorelasi terbalik dengan kadar vitamin D serum pada ras Kaukasia dan Meksiko di Amerika. Penelitian lain menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara kadar vitamin D yang rendah dengan DM tipe 2 dan antara kadar vitamin D dengan toleransi glukosa terganggu.

Beberapa penelitian dan laporan kasus menunjukkan bahwa pada populasi dengan defisiensi vitamin D dan toleransi glukosa terganggu dan DM tipe 2, dan suplementasi vitamin D dapat memperbaiki sekresi insulin dan toleransi glukosa serta kadar HBA1c. Studi observasional lain menunjukkan bahwa suplementasi vitamin D pada individu dewasa sehat yang mengalami defisiensi memperbaiki sensitivitas insulin sebanyak 60% dan efek ini lebih baik dibandingkan dengan terapi rosiglitazone dan metformin. Studi pada tikus winstar obes tanpa defisiensi vitamin D menunjukkan bahwa vitamin D menurunkan kadar glukosa plasma sebanyak 40%. Namun demikian, berbagai penelitian lain menunjukkan hasil yang berbeda.

4. Palomer X, Clemente JMG, Vaca FB, et.al. review Article Role of Vitamin D in The Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2008 ; 10 : 185 – 97.