Diabetes mellitus patogenezinde

vitamin eksikliğinin rolü

Ersin Akarsu

Tip 1 DM Patogenezi

Genler + Çevre

Tip 1 diyabet

Beta hücre

yıkımı

Atoimmunitenin

indüksiyonu

İmmun

regülasyon

Tetikleyici

? Virus

? Viral Tetikleyici

Dolaşan otoantikorların tespiti

(ICA, GAD65, IAA, IAA-2)

Otoimmun cevabın başlaması

CD4+ & CD8+ hücreler

tarafından indüklenen beta

hücre kaybı Glukoz

intoleransı < 15-20 %

fonksiyonel

beta hücre

kütlesi

Zaman

(Aylar)

-hücre

kütlesi %100

“Pre”-

diyabet

Genetik

predispozisyon

Insülitis

-hücre hasarı

Eisenbarth GS. N Engl J Med. 1986;314:1360-1368

Diyabet

T1DM’in Doğal Seyri

T2DM Patogenezi

Genler ve çevre

Tip 2 diyabet

Bozulmuş glukoz

toleransı

Bozulmuş insülin

sekresyonu Insülin direnci +

T2DM’in Doğal Seyri

0

100

200

300

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

50

150

250

350

Diyabet riski

Glukoz

Relatif

Fonksiyon

Postprandial Glukoz

Açlık glukoz

Insülin Direnci

Insülin düzeyi Beta hücre yetm.

Diyabet süresi Bergenstal, ©2000 International Diabetes Center

Used with permission.

Vitaminler

A

B

C

D

E

D

Diyabet patogenezinde vitamin eksikliğinin rolü konusunda en

çok ilgi gören D vitaminidir.

Vitamin D eksikliği kardiyovasküler hastalık riskinde de artışla

ilişkilidir.

Bu risk, düşük D vitamini seviyeleriyle obezite, diabetes

mellitus, dislipidemi, endotel disfonksiyonu ve hipertansiyon

arasındaki ilişkiye bağlı olabilir.

Muscogiuri G, et al. Nutrition, Metabolism&Cardiovascular Diseases 2012;22:81-87

Vitamin D metabolizması

Vitamin D

25(OH)D

konsantrasyonu

(ng/mL)

Eksikliği 0–12

Yetersizliği >12–30

Yeterliliği >30 to 100

Toksisitesi >100

Souberbielle JC et al, Autoimmune reviews, 2010

Dolaşımdaki 25(OH)D3 düzeylerine göre

vitamin D durumu

Palomer et al, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2008

D vitamininin periferik dokular üzerine başlıca etkileri

1.25(OH)2D3 pankreasta insülin salgılayan

β hücreleri üzerine etkilidir

genomik mekanizmalar

+

nongenomik etkiler

sitozolik kalsiyumda hızlı ve devamlı artış

Biochem Biophys Res Commun 1989;164:413-18

Giulietti A. Diabetologia 2004; 47:451-62

Maalouf NM, Current opinion in Nephrology and hypertension, 2008

İntraselüler kalsiyum artışı ve VDR’nin uyarılması

sonucu insülin salgısının uyarılır

.

Calbindin-D28K,

(Ca bağlayan protein)

insülin salınımını düzenler ve

artmış β hücre ölümünü

engeller

Vitamin D’nin effektör kısmı, calbindin- D28K formunda

β hücrelerinde gösterilmiştir

Christakos S, J Cell Biochem 2003;88:238-44

Bourlon PM, J Endocrinol 1996:148:223-32

Vitamin D reseptörü (VDR) geninin yapısı ve

bazı polimorfizmlerin pozisyonu

Diabetologia 1997;40:971-5 Diabetes 1998;47:688-90

Diabetes 2000;49:504-7 Science 1980;209(4458):823-5

Diyabet (tip 1ve tip 2) riski ile

Bsml, ApaI ve TaqI’in restriktion fragman

uzunluğu ve VDR’nin exon 2 splice bölgesi

Fok polimorfizmi arasında ilişkiler bulunmuştur

1,25(OH)2D3’ün U937 hücrelerinde insülin

reseptörü üzerine doza bağlı etkisi

Maestro B, Endocr J 2000; 47:383-91

1,25(OH)2D3 tedavisi, U-937 insan promonositik hücrelerinde

insülin reseptörlerinde artış sağlamıştır

Tip 1 diyabet patogenezinde, sitokinlerle/inflamatuar

maddelerle uyarılan β hücre apopitozisi önemlidir

1,25(OH)D3’ün invivo etkileri

sitokinlerin β hücre fonksiyonundaki etkilerini

değiştirir

sitokin ve kemokin ekspresyonunu düzenler

sitokinin indüklediği hücre ölümünü (azaltır?)

D vitamini ve analogları Tip 1 diyabetin

önlenmesinde invivo etkilere sahiptir

Endocrionology 2002; 143:4809-19 Endocrinology 2005;146:1956-64

Vitamin D eksikliği olan ve olmayan

NOD farelerde diyabet insidansı

Giulietti A. Diabetologia 2004; 47:451-62

Yaşamın ilk dönemlerindeki vitamin D eksikliği

Tip 1 diyabet insidansını artırmaktadır

Vitamin ve D metabolitleri: Klinik anlamları

Vitamin D eksikliği insülin sekresyonunu azaltmaktadır

Vitamin D eksikliği, T2D’de T1D’ye göre daha sıktır .

(yaş cinsiyet ve insülin tedavisinden bağımsız)

Üremili hastalarda 1.25(OH)2D3 tedavisinden sonra insülin direncinde iyileşme olmaktadır

Tip 2 diyabetli kadınlarda D vitamini desteği ilk faz insülin salınımını artırmaktadır

D vitamini eksikliği olan 3 kadında vitamin D desteğinin insülin direncini artırdığı rapor edilmiştir

Vitamin ve D metabolitleri: Klinik anlamları

T1D insidansı, güneşe maruz kalma süresiyle ters ilişkilidir

Kuzey veya güneyde yaşama Tip 1 diyabet insidansını etkiler

EURODIAB…Erken çocukluk döneminde Vitamin D replasmanı, Tip 1 diabetes mellitus riskini azaltmaktadır

DAISY: Gebelik sırasında vitamin D desteği alan kadınların çocuklarında adacık otoantikoru görülme sıklığında azalmıştır

Vitamin D desteği ile Tip 1 diyabete karşı koruma; immun etkiler ile β hücre koruyucu etkilerin kombinasyonuna bağlıdır

Erken çocukluk döneminde Vitamin D

replasmanı ve Tip 1 diabetes mellitus riski

EURODIAB Substudy 2 Study Group. Diabetologia 1999;42:51-4.

820 hasta, 2335 kontrol

Erken çocukluk döneminde vitamin D

replasmanı ve Tip 1 diabetes mellitus riski

EURODIAB Substudy 2 Study Group. Diabetologia 1999;42:51-4.

Bu ilişki, D vitaminin intraselüler ve ekstraselüler β kalsiyum

havuzunu düzenleyerek, insülin salınımınını koruma etkisine

bağlı olabilir

Replasman almamış <1yıl replasman almış OR=0.69, 95% CI 0.52-0.93

Replasman almamış >1yıl replasman almış OR=0.64, 95% CI 0.47-.89

D vitamini eksikliğiyle, Tip 1 diyabet arasında dikkat çekici

bir korelasyon öne sürülmüştür

Tip 1 diyabetin önlenmesinde D3 ve analogları’nın

etkisi: İmmun sistem yeniden şekillenir Antijen sunumumu azaltır T-helper lemfositlerin gelişimini dolaylı olarak inhibe eder ve supresör T hücrelerinin indüksiyonunu artırır T hücrelerine direkt etki: Sitokin yapımını düzenler Th1-sitokinleri olan IL2 ve IFN-γ yapımını azaltır, Th2-sitokini IL-4’ün üretimi artarak, net etki Th2 fenotipine kayar Sonuçta; 1,25(OH)2 D3 insülin biyosentezi için gereklidir, inflamatuar sitokinlere karşı β-hücre fonksiyonunu korumaktadır

Tip 2 diyabet ve D vitamini

Bazı çalışmalarda D vitamini eksikliğiyle Tip 2 diyabet ve

bozulmuş glukoz toleransı arasında ilişki gösterilmiş

olması, Tip 2 diyabet etyolojisinde D vitamininin rolüne

olan ilgiyi artırmıştır.

Gedik O, Akalın S. Effects of vitamin D and repletion on insulin secretion in man. Diabetologia

1986;29;142-5

D vitamininin dokulardaki fonksiyonları

Sung CC et al Journal of Biomedicine and Biotechnology 2012

İnsülin direncinde D vitamini eksikliğinin rolü

Kalıtımsal gen polimorfizleri

DBP, VDR ve CYP1alfa gen polimorfizmleri

Vitamin D transport, etki ve üretim bozukluğu

İmmunoregulatuar fonksiyon

Aktive olmuş immunite

Dendiritik hücre olgunlaşmasında, makrofaj diferansiyasyonunda ve

sitokin salınımında artış

Artmış T hücre proliferasyonu

IL-12, IL-2,INF-У ve TNFα salınımı (β-hücre destrüksiyonu)

Sung CC et al Journal of Biomedicine and Biotechnology 2012

DBP: vitamin D binding protein; VDR: vitamin D receptor; CYP1alpha: vitamin D 1alpha-hydroxylase; IL-12: interleukin-

12; INF-γ: interferon-γ; TNF α: tumor necrosis factorα; NF-κB: nuclear factor κB; IκB-α: the inhibitor of NF-κB; TLR: Toll-

like receptors; PTH: parathyroid hormone.

İnsülin direncinde D vitamini eksikliğinin rolü

İnflamasyon

NF-κB ‘nin upregulasyonu ve TNF-α’nın proinflamatuar etkilerinin artışı

mRNA stabilitesini azaltarak ve IκB-α fosforilizasyonunu artırarak , IκB-α

downregülasyonu

Monositlerde TLR2 ve TLR4 protein ve mRNA ekspresyonunda artış

Glukoz homeostazisini değiştirmek için D vitamininin diğer

moleküler etkileri

Hipokalsemi:Beta hücrelerinde glukoz ile uyarılmış insülin

sekresyonunu azaltır

PTH düzeyi: Yüksek PTH; KC, kas ve yağ hücresinde glukoz alımını

azaltır

Obeziite: Vitamin D eksikiği adipoziteyi artırabilir ve yağ dokusunda D

vitaminin sekestrasyonu da artabilir.

Sung CC et al Journal of Biomedicine and Biotechnology 2012

Vitamin D makrofaj ve monosit gibi immun

hücrelerin inflamatuar cevabını düzenler

Vitamin D eksikliği ve NASH ilişkisi

İlgili parametreler

steatoz

nekroinflamasyon

fibrozis

D vit. eksikliği, NASH için bağımsız bir risk faktörüdür.

Moleküler mekanizmalar?

Zuniga S, Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011;35:295-302

Vitamin D eksikliği ve

Gestasyonel diabetes mellitus (GDM)

GDM olgularında, D vitamini düzeyi ile glukoz yüklemesi

testinde elde edilen glukoz seviyeleri arasında ters ilişki olduğu

gösterilmiştir.

Maternal D vitamini seviyeleriyle, onların çocuklarında Tip 1

diyabet gelişimi arasında da ilişki ileri sürmektedir

Burris HH et al. Am J of Obstet Gynecol 2012;207:182.e1-8.

Vitamin D deficiency in pregnancy and gestasyonel diabetes mellitus.

Diyabet patogenezinde D vitamini eksikliği

D vitamini eksikliği, diyabete yatkınlık oluşturur

D vitamini eksikliği, β hücre fonksiyonunu bozar.

Hem hayvan modellerinde hem de insanlarda

kalsiyuma bağlı bir mekanizma aracılığıyla glukoz

intoleransına yol açmaktadır

Yaşamın ilk dönemlerinde D vitamini eksikliği olan ve

genetik olarak riskli bireylerde, daha sonraki

dönemde diyabet riski artışı arasında bir ilişki olabilir.

Av Diabetol 2006;22(3):187-193.

Diyabet ve Vitamin A

Driscoll HK et al. Metabolism 1996;45(2):248-53

Farklı retinoid içeren diyet alan rat’larda

kümülatif diyabet insidansı.

Driscoll HK et al. Metabolism 1996;45(2):248-53

Diyabet ve Vitamin C

C vitamini memeli hücrelerine glukoz taşıyıcılarıyla girer

Hiperglisemi bu olayı yarışmalı olarak inhibe eder.

Hiperglisemi

C vitamininin hücreye geçişinin engellenmesi

Oksidatif Stres

Price KD, et al. Atherosclerosis 2001;158:1-12.

Diyabet ve Vitamin C

Hipergliseminin yol açtığı askorbik asid eksikliği endotel

disfonksiyonu ve ateroskleroz gelişmesinde rol oynayabilir

Akut ve kronik hiperglisemi sırasında C vitamini verilmesi

önerilebilir.

Price KD, et al. Atherosclerosis 2001;158:1-12.

Diyabet ve Vitamin E

Bazı çalışmalarda, düşük E vitamini düzeyinin, tip 2 diyabet

için bir risk faktörü olup olmadığı araştırılmış ve düşük E

vitamini düzeyiyle artmış diyabet riski arasında önemli bir

ilişki bulunduğu ileri sürülmüştür.

Salonen JT, et al. BMJ 1995;311:1124-7

Hiperglisemiyle indüklenen DAG-PKC

aktivasyonunun etkileri ve mekanizması

Diyabet gelişen ve gelişmeyen olgularda

Vitamin E düzeyleri

Düşük plazma Vitamin E düzeyleri

diyabet riskini artırır

Salonen JT, et al. BMJ 1995;311:1124-7

AGE prekürsörlerinin yapımı ve patolojik sonuçları

Brownlee M Diabetes 2005;54:1615-1625

Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.

RAGE yolağı aktivasyonu

polinöropatilerin genel mekanizmasıdır.

RAGE yolağı (The receptor for advanced glycation end products)

aktivasyonunun çeşitli tip PNP patogenezinde rolü olabilir.

Değişik hasta gruplarına Sural sinir biyopsisi yapılıyor.

Araştırma: Epinöral damarlarda CML, RAGE ve NF-?Bp65 ekspresyonu

Sadece diyabetli kişilerde bu üç antijenin ko-ekspresyonu gösteriliyor

Elde edilen veriler, RAGE yolağı aktivasyonun ,

Vitamin B12 eksikliği ve diyabete bağlı olarak

PNP patogenezine katkıda bulunduğunu ortaya koymaktadır.

Haslbeck, KM. Neurological Research 2007;29(1):103-110(8)

Diyabet patogenezinde Vitamin(ler)

a

b

c

D

e

Klinik görünüm ve beklentiler

Hem Tip 1 hem de Tip 2 diyabet patogenezinde major rol

alan faktörler üzerine, D3 ve analogları etkilidir

D vitamininin insülin sentezi ve sekresyonunu

uyardığı,hem in vitro hem de in vivo olarak gösterilmiştir.

Bu pozitif etki, sadece vitamin D eksikliği olanlarda değil,

aynı zamanda vitamin D yeterli durumda da görülür

Ayrıca D vitamininin, metabolik ve inflamatuar streslere

karşı doğrudan β hücre koruyucu etkisi gösterilmiştir.

Av Diabetol 2006;22(3):187-193.

Teşekkür ederim…