PESQUISA DE EQUIVALÊNCIA PESQUISA DE EQUIVALÊNCIA DA VACINA CONTRA A DA VACINA CONTRA A

HEPATITE B DO INSTITUTO HEPATITE B DO INSTITUTO BUTANTANBUTANTAN

PESQUISA DE EQUIVALÊNCIA PESQUISA DE EQUIVALÊNCIA DA VACINA CONTRA A DA VACINA CONTRA A

HEPATITE B DO INSTITUTO HEPATITE B DO INSTITUTO BUTANTANBUTANTAN

RECÉM NASCIDOSRECÉM NASCIDOS

HEPATITE B • 400 MILHÕES DE PACIENTES CRÔNICOS

NO MUNDO– CARCINOMA – CIRROSE

• ASSINTOMÁTICA• AGUDA• CRÔNICA (MENOR IDADE > %)• FULMINANTE

HEPATITE B • NÍVEL INTERMEDIÁRIO COM ÁREAS

DE ALTA PREVALÊNCIA– Doadores de sangue Brasil

• 0,97% de HbsAg e 8,65% de anti-HBc• 10,7% de anti-HBc na região Norte• 4,01% na região Sudeste, em 1999

HEPATITE B• família Hepadnaviridae • gênero Hepadnavirus• antígeno de superfície (HBsAg), componente não

infeccioso e produzido em grande quantidade durante as infecções virais, que induz a produção de anticorpos específicos anti-HBs;

• o núcleo central – core – contendo uma proteína (HBc-Ag) que induz a formação de anticorpos específicos (anti-HBc).

• Na parte central do vírus está também presente um outro antígeno, o HBe-Ag, que está associado à replicação e infectividade virais e induz a produção de anticorpo específico (anti-HBe).

HEPATITE B DNA do HBV é circular, com cadeia parcialmente dupla, e

com um genoma composto por quatro genes, S, P, C e X.

gene S é dividido em três sítios de iniciação, que levam a à codificação e posterior produção de três diferentes proteínas. Uma delas, a proteína S, representa o principal antígeno de superfície do HBV, que induz a formação do anticorpo anti-HBs. Quando o gene é clonado e o plasmídeo contendo o respectivo inserto é inserido em células eucariotas (Saccharmocyces cerevisiae ou Hansenula polymorpha por exemplo), pode-se expressar a proteína HbsAg recombinante em larga escala. Atualmente o HBsAg recombinante é utilizado como antígeno em vacinas para prevenir a infecção pelo HBV

HEPATITE B• A vacina de hepatite B é altamente imunogênica e protetora contra a

infecção pelo HBV. • Considera-se uma resposta protetora quando a vacina induz a

formação de anticorpos contra o HBsAg (anti-HBs) em níveis maiores ou iguais a 10 mUI/ml

• . Uma série completa de três ou quatro doses da vacina de hepatite B tem induzido uma resposta protetora em mais de 90% dos adultos e em mais de 95% das crianças e adolescentes saudáveis.

• As primeiras doses induzem anticorpos detectáveis contra o HBsAg em torno de 70 a 85% dos indivíduos vacinados, mas os níveis de anticorpos são relativamente baixos (50-300 mUI/ml). A dose final induz uma resposta adequada em torno de 90% dos adultos e em mais de 95% das crianças, com aumento dos níveis de anticorpos de 1.000 – 3.000 mUI/ml nos adultos, e, geralmente maior que 5.000 mUI/ml nas crianças

HEPATITE B• . Dor e hiperemia no sítio de injeção são os

efeitos adversos mais comuns (15-20%) provavelmente relacionados ao produto adjuvante da vacina, o hidróxido de alumínio

• Aproximadamente 15,0% dos indivíduos vacinados experimentam um ou mais sintomas sistêmicos leves e de resolução espontânea, como cefaléia, febre e/ou fadiga, geralmente 24 a 48 horas após a vacinação

HEPATITE B• PRODUÇÃO DA VACINA PELO

INSTITUTO BUTANTÃ DA SECRETARIA ESTADUAL DE SAÚDE

• NECESSIDADE VALIDAR O PRODUTO

HEPATITE B• OBJETIVOS:• Geral: Determinar a imunogenicidade e segurança da

nova vacina Buta-NG contra a hepatite B em recém-nascidos na Região Metropolitana de São Paulo.

• Específicos:• Comparar os resultados obtidos com a nova vacina

Buta-NG com a vacina reconhecida como padrão (Engerix B), quanto ao título de anticorpos anti-HBs.

• Descrever os principais eventos adversos observados após a vacinação, comparando sua freqüência no grupo de estudo e no grupo de comparação

HEPATITE B• Desenho do estudo: • Trata-se de um ensaio clínico controlado,

aleatorizado, com mascaramento parcial• Os resultados em recém nascidos, no que

concerne à imunogenicidade e segurança da vacina Buta-NG serão comparados a um grupo de comparação que será submetido à imunização com a vacina padrão, a Engerix B®

HEPATITE B• Populações de estudo:

– os recém-nascidos cujo parto aconteceram no Hospital Geral de Guarulhos em mães residentes no município de Guarulhos.

• Critérios de inclusão• Critérios de exclusão

HEPATITE B• Tamanho da amostra não inferioridade

– Diferença de no máximo -0,05 de soro proteção entre as duas vacinas

– Proporção de soro proteção de referência 0,975– Proporção de soro proteção experimental 0,975– Nível de confiança de 0,95– Poder do teste de 0,80– Percentual de perdas de 20%– Teste unicaudal

• 260 crianças em cada braço

HEPATITE B• Critérios de cumprimento (aderência) do

protocolo– Realização de sorologia pré vacinal– Aplicação de três doses de vacina– Intervalo entre as duas primeiras doses superior ou

igual a 28 dias – Intervalo entre a segunda e terceira dose com

intervalo mínimo de 120 dias– Intervalo entre a terceira dose e a coleta final

mínimo de 28 dias e máximo de 100 dias– Realização da dosagem final de anti HBs quantitativo

HEPATITE B• Randomização e

mascaramento • Local de realização do estudo • Seleção dos participantes

HEPATITE B• Coleta de amostras sangüíneas

– Serão efetuadas coletas de sangue (5 ml) em três tempos:

• Pré-vacinal, antes da primeira dose (T 0)• Antes da 3a dose da vacina.(T 180), e• 30 dias após a terceira dose (T 210).• Como o grupo alvo é o de recém-nascidos, será

também solicitada a coleta de 10 ml de sangue da mãe, para realização das sorologias para marcadores da hepatite B, da infecção pelo HIV e sífilis.

HEPATITE B• Vacinas utilizadas e doses

• Grupo estudo: Os recém nascidos deste grupo serão testados com 0,5 ml da vacina Buta-NG, formulada na apresentação de 12,5 g /ml + 0,25 mg hidróxido de alumínio.

• Grupo comparação: Os recém nascidos deste grupo serão testados com 0,5 ml da vacina Engerix B, formulada na apresentação de 10 g /ml + 0,50 mg hidróxido de alumínio.

HEPATITE B• Ambos os grupos serão vacinados

com• a primeira dose no momento da

adesão ao estudo (tempo 0 – T0); • com a segunda dose um mês após

a primeira (T30) e • a terceira seis meses depois da

primeira (T180).

HEPATITE B• Processamento e análise de dados• Verificação de consistência e “limpeza” dos

dados • distribuição de freqüência e medidas de tendência

central e dispersão para verificação do sucesso da randomização tanto na coorte original como no grupo com protocolo completo.

• Para avaliação de imunogenicidade foram consideradas duas variáveis: “título de anti-HBs 3” (referente à terceira coleta de sangue) e sua derivada “soroproteção”. Foram considerados soroprotegidos os indivíduos com anti-HBs maior ou igual a 10 mUI/ml

HEPATITE B• Operacionalização do trabalho de campo/

Procedimentos – Identificação de sujeitos elegíveis para participação– Verificação dos Critérios de Inclusão e Entrevista de

acolhimento– Alocação aos grupos – Coleta de amostras sangüíneas – Entrega de resultados de sorologias e encaminhamentos – Vacinas utilizadas e doses – Esquema de vacinação – Armazenamento das vacinas – Administração das vacinas – Controle e busca ativa de faltosos – Visita final e encerramento da participação – Resumo do fluxo de atividades do trabalho de campo

HEPATITE B• Monitorização de Eventos Adversos• Instrumentos de coleta de dados• Procedimentos laboratoriais ver com

FIOCRUZ• Determinação da imunogenicidade • Pessoal • ASPECTOS ÉTICOS • CONDUÇÃO DO ESTUDO • CRONOGRAMA • ORÇAMENTO E FINANCIAMENTO

RESULTADOS

HEPATITE B

569

488

486

298 292

244 244

283 283

ENGERIX B

BUTANG

RAZÕES PARA DESISTENCIA EM CRIANÇAS. VACINA CONTRA HEPATITE, GUARULHOS, 2004

34

30

22

7

7

3

1

0 5 10 15 20 25 30 35 40

sorologia reagente para sifilise hepatie

não localIzada, mudança deendereço

recebeu vacina rede publica

desistencia da mãe

falha da equipe

outros

não realizada a quantificação

RA

ZÃ

O D

ES

IST

ÊN

CIA

%

PESO MÉDIO E MEDIANO AO NASCER SEGUNDO VACINA

32323200

3282

3245

3000

3050

3100

3150

3200

3250

3300

BUTANG ENGERIX

média mediana

INTERVALO ENTRE DOSES SEGUNDO VACINA

33

187

33

187

020406080

100120140160180200

BUTANG ENGERIX

1a e 2a 1a e 3a

TITULO DE ANTIHbs MUI/ML SEGUNDO VACINA.

26231545

10051

4569

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

BUTANG ENGERIX

MEDIA MEDIANA

RESPOSTA SOROLOGICA SEGUNDO VACINA . VACINA CONTRA HEPATITE B, CRIANÇAS 2004-2005

0,02,5

97,5

0,8 0,4

98,8

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0

100,0

NEGATIVO FRACA FORTE

REAÇÃO

%

BUTANG ENGERIX

TITULO DE AntiHBs mUI/ml SEGUNDO VACINA Guarulhos, 2004-2005

0,01,7 0,8

16,5

20,7

33,9

26,4

0,8 0,4 0,0

5,8 4,9

20,6

67,5

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

NEGATIVO 10-49 50-99 100-499 500-999 1000-2999 3000-+

TITULO

%

B E

TITULO DE AntiHBs mUI/ml SEGUNDO VACINA Guarulhos, 2004-2005

0,01,7 0,8

16,5

20,7

33,9

26,4

0,8 0,4 0,0

5,8 4,9

20,6

67,5

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

NEGATIVO 10-49 50-99 100-499 500-999 1000-2999 3000-+

TITULO

%

B E

242243N =

VACINA

EB

AN

TIH

HB

S2

2000

1500

1000

500

0

243244N =

VACINA

EB

AN

TIH

BS

3

30000

28000

26000

24000

22000

20000

18000

16000

14000

12000

10000

8000

6000

4000

20000

BOX-PLOT DO TITULO MÉDIO SEGUNDO DOSE E VACINA.

APÓS SEGUNDA DOSE APÓS TERCEIRA DOSE

DISTRIBUIÇÃO ACUMULATIVA REVERSA DOS LOGARITMOS NATURAIS DOS TITULOS DE ANTICORPOS ANTIHBS APÓS SEGUNDA DOSE DA VACINA CONTRA HEPATITE B

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

80,00

90,00

100,00

-1,6

1

2,17

3,14

3,53

3,76

4,01

4,16

4,31

4,42

4,58

4,70

4,78

4,90

5,04

5,13

5,23

5,34

5,40

5,48

5,56

5,63

5,70

5,78

5,85

5,98

6,05

6,17

6,27

6,41

6,61

6,71

6,85

7,19

7,39

7,74

8,38

mUI/mL

PR

OP

OR

ÇÃ

O

BUTANG ENGERIX

DISTRIBUIÇÃO ACUMULATIVA REVERSA DOS LOGARITMOS NATURAIS DOS TITULOS DE ANTICORPOS ANTIHBS APÓS TERCEIRA DOSE DA VACINA CONTRA HEPATITE B

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

80,00

90,00

100,00

0,64

4,91

5,63

5,97

6,08

6,23

6,38

6,54

6,65

6,78

7,09

7,22

7,33

7,43

7,53

7,62

7,70

7,81

7,91

7,99

8,07

8,11

8,20

8,32

8,40

8,51

8,57

8,64

8,74

8,92

9,16

9,35

9,55

9,69

9,88

10,1

5

10,7

4

mUI/mL

PR

OP

OR

ÇÃ

O

BUTANG ENGERIX

REAÇÃO ADVERSA À VACINA SEGUNDO DOSE E TIPO DE VACINA EM CRIANÇAS. CREMESP , 2004-2005

0,7

10,8

22,0

1,4

15,2

21,6

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

REAÇÃO DOSE 1 REAÇÃO DOSE 2 REAÇÃO DOSE 3

DOSE

%

BUTANG ENGERIX B

REAÇÕES ADVERSAS SEGUNDO DOSE E SINTOMAS COM A VACINA CONTRA HEPATITE B. CRIANÇA, 2004-05

2

3

1

1

0

0

0

0

0

3

57

2

1

2

1

18

2

1

0

37

2

14

0

3

40

2

0

0 10 20 30 40 50 60

Vermelhidão

Choro / irritabilidade

Vômito

Inchaço

Dor

Calor

Febre

Moleza

Diarréia

SIN

TO

MA

%dose 1 dose2 dose 3

VACINA CONTRA HEPATITE B

INSTITUTO BUTANTAN

• EQUIVALENTE A VACINA ENGERIX B EM CRIANÇAS.– IMUNOGENICIDADE– REATOGENICIDADE