PGO Taak 1

Astma

Hoe zitten de longen in elkaar? De lucht stroomt via de mond en de neus naar binnen, waar het via de luchtpijp eerst in de bronchin komt, vervolgens in de bronchiolen en uiteindelijk in de alveolen.

De bronchin bevatten spieren, waardoor medicatie hierop kan ingrijpen (via -receptoren en Mreceptoren). Sympatische innervatie o B1 bloedvatendotheel o B2 bronchiaal glad spierweefsel bronchodilatatie Parasympatische innervatie o M1 ganglia en postsynaptische cellen nicotinische transmissie o M2 inhiberende autoreceptoren die een negatieve feedback veroorzaken op acetylcholine op preganglionische vezels o M3 bronchiaal glad spierweefsel en mucus bronchoconstrictie en mucusvorming

Wat is er aan de hand bij astma? Bronchiale astma is een inflammatoire conditie waarbij er sprake is van terugkerende luchtwegobstructie als respons op een irriterende stimulus die te zwak zijn om een respons te veroorzaken bij niet-astmatische subjecten. Symptomen van bronchiale astma is piepend ademhalen, ademtekort en hoesten. Kenmerkend is: Ontsteking van de luchtwegen Bronchiale hyperreactiviteit abnormale gevoeligheid voor stimuli, zoals chemicalin, koude lucht en stimulerende geneesmiddelen, wat leidt tot bronchoconstrictie Reversibele luchtwegobstructie Bij de pathogenese van astma zijn zowel genetische als omgevingsfactoren betrokken. De astmatische aanval bestaat vaak uit twee hoofdfases: de vroege fase en de late fase. Bij individuen met een genetische aanleg, kunnen allergenen een interactie aangaan met dendritische cellen en

CD4+ T-cellen, wat leidt tot de ontwikkeling van Tho helper lymfocyten, welke aanleiding geven tot klonering van Th2 helper lymfocyten. Th2-cytokines, zoals IL-9 en IL-13 op het endotheel van de luchtwegen, spelen een rol bij de inductie van goblet-cell metaplasia, waardoor en mucusverdikking plaatsvindt Genereren van cytokines die B-cellen/plasmacellen aanzetten tot de productie en afgifte van IgE Aantrekking van eosinofielen naar de mucuslaag Genereren van cytokines zoals IL-5 en granulocyt macrofoog colony stimulating factor, die de differentiatie en proliferatie van eosinofielen bevorderen aanmaak cysteinyl leukotrinen (C4 en D4) door eosinofielen en afgifte granule eiwitten epitheelbeschadiging Productie van de chemokinereceptor CCR3 en de liganden CCL5 en CCL11 door de laag epitheelcellen. Deze stoffen versterken de Th2-respons door het aantrekken van meer Th2cellen naar de beschadigde longen Genereren van cytokines zoals IL-4 en IL-13 inductie expressie van IgE receptoren op mestcellen en eosinofielen en hulp aan adhesie eosinofielen op endotheel o Glucocorticosteroden kunnen de activiteit van deze cytokines onderdrukken Sommige astmapatinten zijn atopisch, wat inhoudt dat ze allergeen-specifieke IgE aanmaken dat aan de mestcellen in de luchtwegen bindt (crosslinking IgE), wat leidt tot degranulatie van de mestcellen met afgifte van histamine en leukotrine B4. Dit leidt tot ernstige bronchoconstrictie, aangezien de patinten al vernauwd waren. Vroege fase Allergeeninteractie met IgE op mestcel Afgifte van spasmogenen (histamine, leukotrine B4 en PGD2) spasme van bronchiaal glad spierweefsel Productie CysLTs, IL-4, IL-5, IL-8, macrophage inflammatory protein 1 en TNF- Afgifte chemotaxines en chemokines (CCR3 en CCL5/CCL11) aantrekking eosinofielen Late fase Influx van Th2-cellen en geactiveerde inflammatoire cellen (eosinofielen!) Productie CysLTs, IL-3, IL-5, IL-8, eosinophil cationic protein, major basic protein en eosinophi-derived neurotoxins De toxische eiwitten beschadigen het endotheel; hierbij spelen adenosine en NO mogelijk ook een rol Afgifte van groeifactoren door ontstekingscellen veroorzaken hypertrofie en hyperplasia van het gladde spierweefsel, waardoor het gladde spierweefsel zelf proinflammatoire mediatoren en autocrine groeifactoren gaat afgeven. Zie plaatje blz. 360 Pharmacology Broncho-obstructie door toegenomen gevoeligheid van: Niet-specifieke prikkels: inspanning, rook, kou, mist (bronchiale hyperreactiviteit) Specifieke prikkels: inhalatie-allergenen zoals huisstofmijt, gras- en boompallen en huidschilfers van dieren T-bet T-bet bindt aan de promotor van het gen dat codeert voor IL-2 en is aanwezig in Th1-cellen. Bij mensen met een mutatie in T-bet ontwikkelt zich een luchtwegontsteking en luchtwegremodeling.

Wat is de werking van de geneesmiddelen? 2-adrenoceptor agonisten (2-sympaticomimetica) Langwerkend (8-12 uur): salmeterol, formoterol Kortwerkend (3-5 uur): salbutamol, terbutaline Binding van een agonist aan 2 leidt tot activatie van een GPCR, waardoor adenylcyclase wordt geactiveerd en ATP wordt omgezet in cAMP. Door de vorming van cAMP wordt protein kinase A geactiveerd, wat zorgt voor verminderde Ca2+ influx en dus spierrelaxatie Dosering per dosisarosol o Onderhoudsbehandeling volwassenen en kinderen 4 jaar: 50 g 30-60 minuten vr inspanning Toepassing bij onderhoudsbehandeling (i.c.m. corticosteroden), nachtelijke astma en onderhoudsbehandeling persistente astma en COPD Bijwerkingen: tremor (door 2-receptoren op skeletspieren), tachycardie (effect baroreceptoren), verhoogde bloeddruk (vnl. door overstimulatie sympaticus) en heesheid 2-receptoren promoten de migratie van glucocorticosteroden naar celkern Dood-puffen 2-receptoren worden steeds minder gevoelig door remodeling, waardoor er steeds meer en een steeds hogere dosering gebruikt wordt, wat eindelijk leidt tot ernstige tachycardie en verhoogde bloeddruk Xanthinederivaten Theophylline Remming van phosphodiesterase leidt tot remming van de omzetting van cAMP naar ATP, waardoor cATP accumuleert en PKA dus constant wordt gestimuleerd. Dit leidt tot spierrelaxatie door verminderder Ca2+ influx o Ook activatie van histondeacetylases (HDACs), wat leidt tot de deacetylering van kernhistonen, waardoor DNA niet meer goed kan worden afgelezen. Hierdoor wordt de transcriptie en translatie van inflammatoire genen en eiwitten onderdrukt Dosering per extended-release tablet of klysma o Smalle therapeutische breedte 10 mg/L o Individuele dosering door verschil in activiteit CYP Toepassing bij onderhoudsbehandeling nachtelijke bronchospasmen bij astma en COPD Bijwerkingen: tachycardie (competitieve inhibitor A1- en A2-receptoren), slapeloosheid (caffene effect), gastro-intestinale klachten en diuretisch effect Muscarine antagonisten Selectief (M3) tiotropium Niet-selectief (M1, M2 en M3) ipatropium M3-receptoren zijn verantwoordelijk voor de contractie van gladde spiercellen in de bronchin antagonist leidt tot bronchusverwijding o Normaal: ligand bindt aan GPCR, waardoor phospholipase C wordt geactiveerd. PLC zorgt voor de omzetting van PIP2 naar IP3 en DAG. IP3 diffundeert naar het ER, waar het bindt aan de IP3-channelreceptor. Door binding gaat de channel open, waardoor Ca2+ vrijkomt. DAG blijft in het membraan, waar het PKC activeert. o Antagonist: door blokkade komt de cascade niet op gang, waardoor er juist efflux van Ca2+ plaatsvindt uit de cel, waardoor er spierrelaxatie ontstaat Dosering per dosisarosol, inhalatievloeistof of capsule

Onderhoudsbehandeling volwassenen en kinderen >6 jaar: 40 g 3-4x per dag per dosisarosol of inhalatiepoeder (bij astma en COPD), of 250-500 g 3-4x per dag per inhalalatievloeistof o Behandeling van acute bronchospasmen: kinderen 6-12 jaar 500 g per dag; inhalatiepoeder 250 g per keer, bij volwassenen max. 2 mg per dag Toepassing bij COPD, astma en bronchopulmonale aandoeningen met spastische component of indien -sympaticomimetica niet verdragen worden Bijwerkingen: hoesten/keelontsteking, droge mond, hoofdpijn, buikpijn, obstipatie, diarree, heesheid en griepachtige symptomen slechte absorptie, dus minder bijwerkingen

o

Corticosteroden Inhalatiecorticosterode: fluticason Glucocorticosteroden diffuseren passief de cel in, waar de corticosteroden binden aan een specifieke receptor in het cytoplasma, namelijk GR of GR. GR heeft een zeer hoge affiniteit voor glucocorticosteroden en komt voor in bijna alle lichaamsweefsels. Wanneer het ligand bindt op de receptor, dissocieert de receptor van zijn HSPs en ondergaat een conformatieverandering. Hierdoor gaan de receptoren dimeriseren, en migreren vervolgens naar de celkern. Hier wordt een positief of negatief glucocorticosterod respons element gebonden in de promotors van de targetgenen, wat verandering in de gentranscriptie, inductie van de synthese van sommige eiwitten en inhibitie van de synthese van andere eiwitten teweeg brengt. o Inhibitie van de transcriptie van de genen voor cyclooxygenase-2, cytokines en interleukines, celadhesie moleculen en de induceerbare vorm van nitro oxide synthase o Verlaagde vorming van cytokines, vooral de Th2 cytokines die eosinofielen aantrekken en activeren en verantwoordelijk zijn voor de productie van IgE en de expressie van IgE receptoren o Inhibitie van de synthese van de vasodilatoren PGE2 en PGI2 door de inhibitie van COX-2 o Verhoogde synthese en afgifte van annexine-1, welke potentieel anti-inflammatoire effecten heeft op cellen en mediatorafgifte (leukotrinen en plaatjesactiverende factor), en waarschijnlijk ook een negatieve feedback medieert op de hypothalamus en hypofyse. Dosering per dosisarosol of inhalatiepoeder o Onderhoudsbehandeling astma bij volwassenen en kinderen >16 jaar: 100 g 2x per dag; bij ernstige astma of orale corticosteroden max. 2 mg per dag o Onderhoudsbehandeling kinderen 4-16 jaar: 50 g 2x per dag o Onderhoudsbehandeling kinderen 1-4 jaar: 100 g 2x per dag per dosisarosol (dosering is hoger omdat er minder receptoren aanwezig zijn) Toepassing o Als sympaticomimetica onvoldoende werken o Onderhoudsbehandeling astma o Kinderen 1-4 jaar met recidiverende klachten van hoesten en niezen o Onderhoudsbehandeling van matige tot ernstige COPD Bijwerkingen o Hoge dosering en langdurig gebruik: onderdrukking aanmaak groeihormonen door bijnierschors verminderde botdichtheid en syndroom van Cushing o Schimmelinfecties (verminderde afweer) o Droge keel mond spoelen na toediening! o Osteoporose o Tachycardie

Cystenylleukotrinereceptor anatagonisten Montelukast en zafirlukast Selectieve leukotrieenantagonist van de CysLT1-receptor. Het remt de door blootstelling aan antigeen opgewekte bronchoconstrictie, zowel in de vroege als in de late fase. Toepassing als combinatietherapie bij de behandeling van licht tot matig persisterend astma die met inhalatiecorticosteroden onvoldoende onder controle is n bij wie 'zo nodig' gebruik van kortwerkende 2-agonisten onvoldoende controle geeft. Bij kinderen als alternatief voor laaggedoseerde inhalatiecorticosteroden alleen bij licht persisterend astma zonder voorgeschiedenis van ernstige astma-aanvallen (waarvoor orale corticosteroden nodig waren) die aantoonbaar niet in staat zijn om inhalatiecorticosteroden te gebruiken. Profylaxe van inspanningsastma. Bijwerkingen: hoofdpijn en GI-verstoringen Cromoglicaat en nedocromil mestcelstabilatoren zwakke anti-inflammatoire werking en korte werkingsduur Anti-IgE behandeling omalizumab gehumaniseerd monoklonaal anti-IgE antilichaam Aanwijzingen voor keuze Acute benauwdheid o kortwerkende -sympaticomimetica Onderhoudsbehandeling o 1e keus: inhalatiecorticosteroden o 2e keus: ipratropium (inhalatie) met langwerkende 2-sympaticomimeticum Inspanningsastma o 2-sympaticomimetica Geen controle over de astma met onderhoudsbehandeling o Montelukast of theofylline (gereguleerde afgifte) Bij ernstige IgE gemedieerde allergische astma o Omalizumab Toedieningsvormen medicatie/gebruik Inhalatietherapie geeft groter effect gewenste effect komt meteen tot stand door directe lokale toediening lagere dosis nodig minder bijwerkingen in vergelijking met orale toediening Dosisarosolen spuitbus onder druk (CFK-vrije drijfgassen of fronen) o Geneesmiddel als niet-collodale suspensie of oplossing o Doseerventiel zorgt voor gelijke hoeveelheid geneesmiddel bij elke puff o Nadeel: door hoge doseersnelheid en kou van drijfgas kan de ademhaling tijdelijk stokken. Druppels zijn ook relatief groot, dus een groot gedeelte van de dosis komt op de wanden van mond en keel. Cordinatie tussen indrukken van verstuiver en tegelijk langzaam inademen is lastig (hulpmiddel: inhalatiekamer of autoinhaler). Poederinhalatoren o Inhalatiepoeder mengsel van gemicroniseerde deeltjes geneesmiddel met grotere deeltjes lactose o Krachtig en diep inhaleren! o Nadeel: te lage inspiratiesnelheid grotere dispositie in mond- en keelholte. Poeder kan samenklonteren door vocht of elektrostatische krachten o Geneesmiddel komt vrij door breken of perforeren van capsule. Een discus bevat meerdere doses Verneveling

o

o

o

In water oplosbare geneesmiddelen worden verneveld met een vernevelaar Ultrasone vernevelaar: hoogfrequente trillingen Jetvernevelaar: luchtdruk met compressor Beperkt aantal geneesmiddelen Bronchodilatoren: salbutamol, terbutaline, ipratropium Corticosteroden: fluticason, budesonide Nadeel: vernevelaar moet zeer hyginisch gebruikt worden en duurt lang (10-30 minuten)

Diagnostiek bij astma Astma bij kinderen Tot 6 jaar: symptoomdiagnose (piepen en/of hoesten) V.a. 6 jaar: diagnose o.b.v. klachtenpatroon en lichamelijk onderzoek Astmawaarschuwingen Tot 6 jaar: constitutioneel eczeem, aanwijzingen dat allergische prikkels luchtwegklachten uitlokken, specifiek IgE tegen inhalatieallergenen en goede reactie op medicatie V.a. 6 jaar: kortademigheid/piepen, reversibele bronchusobstructie (verbeterd door bronchusverwijder)