Pharmacologie des antifongiques systémiques

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Actualités pharmaceutiques hospitalières n° 28 Novembre 2011

À côté de l’amphotéricine B,

chef de file des antifongiques

systémiques, se trouvent trois

classes pharmacochimiques : la

5-fluorocytosine, rappelant un

anticancéreux, le 5-fluoro-uracile

en lequel il se transforme en partie

après administration ; les azolés,

très divers dans leurs formulations

galéniques, pharmacocinétique et

métabolisme, et les échinocandines,

molécules hémi-synthétiques dont

une des particularités est de subir

une dégradation “spontanée”. Ils

constituent un panel thérapeutiques

dans la lutte contre les infections

fongiques systémiques, notamment

chez les patients immunodéprimés.

Les levures du genre Candida ou champignons tels que Aspergillus se comportent comme des agents infectieux opportunistes. Pour cette raison,

les patients les plus exposés sont les patients immuno-déprimés, à la suite soit de contamination par le virus de l’immunodéficience humaine par exemple, soit à des traitements tels que les chimiothérapies neutropénian-tes, ou encore ceux reçus par les patients transplantés, d’organes, de moelle ou de cellules hématopoïétiques. L’incidence des infections fongiques invasives après transplantation d’organes varie de 5 à 42 % selon la

nature du greffon. De même, les infections fongiques sont une cause fréquente de mortalité chez les patients greffés d’hématologie. L’infection installée étant difficile à traiter, mortelle dans plus de 40 % des cas, la prévention est de mise. Il est par conséquent important qu’une“batterie” d’antifongi-ques soit disponible pour permettre cette prophylaxie. Actuellement, la famille des antifongiques est riche de quatre classes thérapeutiques.

Mécanismes d’actionL’amphotéricine B (amB) peut être considérée comme le chef de file des quatre classes d’antifongiques systémi-ques. Il s’agit d’une macromolécule polyénique à large spectre. Son action fongicide repose sur sa liaison à l’ergostérol, responsable d’une lyse du champignon par formation de pores et perte du contenu cellulaire.La classe des azolés comporte deux types d’antifongi-ques : les imidazolés, représentés par le kétoconazole, et les triazolés avec l’itraconazole, le fluconazole, le vori-conazole et le posaconazole.Actuellement, le kétoconazole n’est plus utilisé que dans la dermite séborrhéique de l’adulte et le pytiriasis versi-colore peu étendu.Les azolés agissent en inhibant une enzyme cytochrome P450-dépendante ; le lanostérol 14-α-déméthylase, empêchant la transformation du lanostérol en ergosté-rol. Il en résulte une augmentation de la perméabilité de la membrane puis une mort cellulaire. Toutefois, les azolés ne sont pas considérés comme fongicides, sauf le voriconazole sur Aspergillus.Les activités sur Candida sp. de l’itraconazole, fluco-nazole, voriconazole et posaconazole sont considérées comme similaires.Les échinocandines sont des antifongiques de décou-verte fortuite lors d’un programme de recherche de nouveaux antibiotiques, qui a révélé des métabolites de fermentation à effet antifongique. Quelques modifica-tions ont été apportées à ces métabolites pour obtenir des molécules candidates à l’entrée dans l’arsenal thé-rapeutique antifongique. Il s’agit donc de médicaments hémisynthétiques. Cette classe compte aujourd’hui trois représentants : la caspofungine, la micafungine et l’anidulafungine.Les échinocandines sont des inhibiteurs compétitifs d’un complexe enzymatique absent chez l’homme ; la β-1,3-D-glucane synthétase. Cet antagonisme aboutit à une perte d’intégrité structurale de la membrane fongique qui cède alors aux forces osmotiques.

Pharmacologie des antifongiques

systémiques

Mots clésantifongique systémique

– amphotéricine B –

azolés – échinocandines

– flucytosine – infection

fongique invasive

© A

PH

P C

ochin

/Phanie

Aspergillus.

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pharmacologie des antifongiques systémiques

Spectre d’action in vitroL’amB est active sur l’ensemble des agents fongiques responsables des infections systémiques les plus fré-quentes en France, notamment Candida sp., Aspergillus sp. et Cryptococcus neoformans.Les antifongiques azolés n’ont pas tous le même spectre d’action in vitro :– le fluconazole est actif sur Candida sp., sauf sur C. kru-sei. Au fil du temps, son activité sur C. glabrata s’est également trouvée diminuée. En revanche, il est très actif sur Cryptococcus sp. ;– le voriconazole est particulièrement actif sur Aspergil-lus sp., sur Candida sp. voire les espèces fluconazole-résistantes ;– le posaconazole a un spectre large, incluant les levures et champignons cités ci-dessus, élargis aux Mucorales.Les échinocandines sont fongicides sur Candida sp. – dont les espèces fluconazole-résistantes – et Aspergillus sp. Elles sont par ailleurs actives sur un parasite, Pneu-mocystis jirovecii.La flucytosine est fongistatique sur les Candida de séro-type A, Cryptococcus neoformans, les agents des chro-momycoses et, à un moindre degré, Aspergillus.

Indications des antifongiques systémiquesRappels de définitionsUne prévention primaire consiste en un traitement destiné à prévenir l’infection chez un patient à risque augmenté. La prévention secondaire correspond à une admi-nistration à doses prophylactiques pour prévenir les récidives.Le traitement préemptif est basé sur un screening repo-sant sur un test microbiologique sensible (détection d’antigènes ou tests de biologie moléculaire) pour détec-ter précocement l’infection. Le traitement évite alors la progression vers une infection invasive.

Antifongiques à base d’amphotéricine BEn raison du développement d’autres antifongiques, plus maniables, des effets indésirables de l’amB, la nécessité de l’administrer par voie IV (qu’il s’agisse de sel d’aci-des biliaires, première formulation commercialisée, ou des formulations lipidiques ultérieures), font que cette molécule est aujourd’hui réservée aux infections sévères à germes sensibles, aux infections invasives menaçant le pronostic vital et en cas d’intolérance aux antifongiques d’autres classes.

Fungizone®

L’amphotéricine B est indiquée dans le traitement des mycoses systémiques à germes sensibles. Elle peut être une alternative dans le traitement de la leishmaniose cutanéo-muqueuse.

Elle est prescrite aux posologies suivantes :– mycoses invasives : 0,5-1 mg/kg/j ;– mucormycoses et coccidioïdomycoses azolé-réfrac-taires (méningites) : doses > 1 mg/kg/j ;– la dose maximale est de 1,5 mg/kg/j.

Ambisome®

Ambisome® est indiqué chez l’adulte et l’enfant :– dans les infections fongiques invasives à Aspergillus, en alternative thérapeutique en cas d’échec ou d’into-lérance au voriconazole ;– dans les infections fongiques invasives à Candida chez des patients ayant développé une insuffisance rénale sous amphotéricine B (définie par une élévation de la créatini-némie au-dessus de 220 μmol/L ou un abaissement de la clairance de la créatinine au-dessous de 25 mL/min) ;– en cas d’altération préexistante et persistante de la fonction rénale définie par une créatininémie supérieure à 220 μmol/L ou une clairance de la créatinine inférieure à 25 mL/min ;– dans les cryptococcoses neuroméningées chez le sujet infecté par le VIH ayant développé une insuffi-sance rénale sous amphotéricine B ou en cas d’altéra-tion préexistante et persistante de la fonction rénale ;– dans le traitement empirique des infections fongiques présumées chez des patients neutropéniques fébriles. Le bénéfice maximal a été observé chez les patients greffés de moelle allogénique, les patients adultes avec une neutropénie supérieure ou égale à 7 jours à partir de l’introduction de l’antifongique, recevant en même temps des agents néphrotoxiques ;– dans le traitement des leishmanioses viscérales en cas de résistance prouvée ou probable aux antimoniés.Ambisome® a obtenu un protocole temporaire thérapeutique :– dans le traitement préemptif des candidoses invasi-ves en réanimation chez les patients insuffisants rénaux ayant un tableau septique préoccupant, sans documen-tation microbiologique, avec colonisation de plusieurs sites par Candida sp. résistant au fluconazole et des facteurs de risque de candidose invasive ;– dans la prophylaxie secondaire des infections fongiques en hématologie, en cas de contre-indication ou d’échec à un traitement antérieur azolé (fluconazole en cas de candidose antérieure, voriconazole en cas d’aspergillose antérieure) ;– dans les infections fongiques invasives en cas d’in-suffisance rénale ou d’association avec un traitement néphro toxique chez le neutropénique ou l’allogreffé, lors-que les antifongiques azolés ne sont pas utilisables ;– dans les zygomycoses-mucormycoses en cas d’into-lérance rénale à l’amphotéricine B ;– dans l’histoplasmose chez le sujet infecté par le VIH, en cas d’altération préexistante et persistante de la fonction rénale ;– dans la leishmaniose viscérale.

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Abelcet®

Abelcet® est indiqué dans le traitement des aspergillo-ses systémiques chez les sujets ayant développé une insuffisance rénale sous amphotéricine B (définie par l’élévation de la créatininémie au-dessus de 220 μmol/L ou l’abaissement de la clairance de la créatinine au-des-sous de 25 mL/min), de même qu’en cas d’altération préexistante et persistante de la fonction rénale définie selon les mêmes critères.Abelcet® a obtenu un protocole temporaire thérapeutique :– dans le traitement préemptif des candidoses invasi-ves en réanimation chez les patients insuffisants rénaux ayant un tableau septique préoccupant, sans documen-tation microbiologique, avec colonisation de plusieurs sites par Candida sp. résistant au fluconazole et des facteurs de risque de candidose invasive ;– dans la prophylaxie secondaire des infections fongi-ques en hématologie, en cas de contre-indication ou d’échec à un traitement antérieur azolé (fluconazole en cas de candidose antérieure, voriconazole en cas d’as-pergillose antérieure) ;– dans les zygomycoses-mucormycoses en cas d’into-lérance rénale à l’amphotéricine B.

Antifongiques azolésFluconazole (Triflucan®)Chez l’adulte, le fluconazole est indiqué dans les cryp-tococcoses neuroméningées :– en traitement d’attaque, son efficacité a été démontrée, principalement chez les patients atteints de sida ;– au cours des autres types d’immunodépression (trans-plantation d’organes, hémopathies), chez les patients immunocompétents et au cours des formes graves, la place du fluconazole par rapport à l’amphotéricine B n’est pas bien connue. Cette dernière paraît stériliser le liquide céphalorachidien (LCR) plus rapidement.Le fluconazole est également indiqué en traitement d’en-tretien des cryptococcoses chez les patients atteints du sida. Il doit alors être prescrit indéfiniment. L’efficacité du fluconazole dans d’autres localisations cryptococciques pulmonaires ou cutanées est moins bien établie. Il est par ailleurs indiqué dans :– les candidoses systémiques incluant candidoses disséminées et profondes (candidémies, péritonites), candidoses œsophagiennes et candidoses urinaires. C. albicans représente la majorité des espèces isolées dans les études cliniques. L’efficacité n’est pas établie dans les infections dues à d’autres espèces de Candida, notamment à C. glabrata et à C. krusei (espèce habituel-lement résistante) ;– la prévention des infections à Candida sensibles chez l’adulte exposé à une neutropénie sévère et prolongée lors du traitement d’induction et de consolidation des

leucémies aiguës et subissant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.Chez le nourrisson et l’enfant, la fluconazole est indiqué dans :– les candidoses systémiques, incluant les candidoses disséminées et profondes (candidémies, péritonites), candidoses œsophagiennes et candidoses urinaires ;– les cryptococcoses neuroméningées ; le traite-ment d’entretien au cours du sida doit être poursuivi indéfiniment.Selon l’indication, la posologie et la durée du traitement sont variables (tableau I).

Voriconazole (Vfend®)Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spec-tre indiqué dans le traitement :– des infections fongiques invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole ;– des infections graves à Scedosporium spp. ou Fusa-rium spp. ;– des candidémies chez les pat ients non neutropéniques ;– des aspergilloses invasives.Il devrait principalement être administré aux patients atteints d’infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.Le voriconazole a obtenu un protocole temporaire thé-rapeutique dans :– la prophylaxie secondaire des infections fongiques chez les patients d’hématologie lourde (chimiothérapie d’induction ou de ré-induction de leucémie aiguë, greffe de moelle ou de cellules souches) ;– les candidoses œsophagiennes en cas de résistance, de contre-indication ou d’intolérance au fluconazole.Les posologies du voriconazole figurent au tableau II.

Tableau I.

Posologies recommandées pour le fluconazole.Indication Dose de charge (mg) Dose/j (mg) Durée (j)Candidose oropharyngée

200 100-200 7-14

Candidose œsophagienne

400 200-400 14-21

Candidose vaginale 150 Dose uniqueInfections à Candida du tractus urinaire

200 14

Méningite à Cryptococcus (VO/IV)

400 J1 + 400 (consolidation)

200 Fonction des résultats

Candidémie/candidose invasive (VO/IV)

800 400 Fonction des résultats

Tableau II.

Posologies du voriconazole.Dose de charge Dose d’entretien/12 h

Dose/12 h Nombre de doses

IV 6 mg/kg 2 3-4 mg/kg

Orale 400 mg 2 200 mgEn l’absence de réponse, la dose orale peut être augmentée jusqu’à 300 mg/12 heures. L’IV est déconseillée si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min (accumulation du véhicule).

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Posaconazole (Noxafil®)Chez l’adulte, le posaconazole est indiqué dans le traitement :– des aspergilloses invasives chez les patients réfractai-res à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments. Le caractère réfractaire est défini par la progression de l’infection ou l’absence d’amélioration après un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace à doses optimales ;– des fusarioses chez les patients réfractaires ou into-lérants à l’amphotéricine B ou chez les patients à l’am-photéricine B ;– des coccidioïdomycoses chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments ;– des candidoses oropharyngées en traitement de pre-mière intention chez les patients qui ont une pathologie sévère ou chez les patients immunodéprimés chez qui une réponse faible à un traitement local est attendue.Le posaconazole est également indiqué en prophylaxie des infections fongiques invasives chez :– les patients recevant une chimiothérapie d’induction et de consolidation pour une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ;– les receveurs de greffe de cellules souches hémato-poïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur à haute dose pour la maladie du greffon contre l’hôte et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives.Les posologies usuelles figurent au tableau III.

ÉchinocandinesCaspofungine (Cancidas®)Cancidas® est indiqué :– dans le traitement de la candidose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques ;

– dans le traitement de l’aspergillose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques réfractaires ou intolé-rants à l’amphotéricine B, à des formulations lipidiques d’amphotéricine B et/ou l’itraconazole. L’état réfractaire est défini par la progression de l’infection ou par l’ab-sence d’amélioration après un minimum de 7 jours d’un traitement antifongique efficace, à doses optimales ;– dans le traitement empirique des infections fongiques présumées (notamment à Candida ou Aspergillus) chez les patients adultes ou pédiatriques neutropéniques fébriles.La caspofungine a obtenu un protocole temporaire thé-rapeutique dans :– le traitement préemptif des candidoses invasives en réanimation chez les patients insuffisants rénaux ayant un tableau septique préoccupant, sans documentation microbiologique, avec colonisation de plusieurs sites par Candida sp. résistant au fluconazole et des facteurs de risque de candidose invasive ;– candidose œsophagienne en cas de résistance, de contre-indication ou d’intolérance à l’amphotéricine B et à un traitement azolé (fluconazole, itraconazole, voriconazole) ;– aspergillose invasive en cas d’échec, d’intolérance ou de contre-indication au voriconazole, en alternative au posaconazole ;– prophylaxie secondaire des infections fongiques en hématologie, en cas de contre-indication ou d’échec à un traitement antérieur azolé (fluconazole en cas de candidose antérieure, voriconazole en cas d’aspergillose antérieure).Chez l’adulte, la posologie de la caspofungine, après une dose de charge unique de 70 mg le premier jour de traitement, est de 50 mg/j à partir du deuxième jour pour la dose d’entretien. Le traitement sera poursuivi pendant au moins 7 jours après la résolution des symptômes ayant conduit au traitement, donc cliniques, mais aussi biologiques.

Micafungine (Mycamine®)La micafungine est indiquée chez l’adulte, l’adolescent de plus de 16 ans et les personnes âgées dans :– le traitement de la candidose œsophagienne chez les patients pour lesquels un traitement intraveineux est approprié. La décision d’utiliser ce médicament doit tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques (phénomène observé chez le rat). Ainsi, la micafungine ne doit être utilisée que si l’adminis-tration d’autres antifongiques n’est pas appropriée ;– la prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hémato-poïétiques ou chez les patients chez qui une neutropé-nie est attendue (taux absolu de neutrophiles inférieur à 500 cellules/μL) pendant au moins 10 jours.

Tableau III.

Posologies du posaconazole.Charge Dose/prise

(mg)Nb de prises/j

Durée (j)Dose/prise

(mg)Nb prise/j

Prophylaxie des infections invasives : – leucémie aiguë sous chimiothérapie – maladie du greffon contre l’hôte

200 3 Selon résultats

Candidose oropharyngée 100 2 100 1 13

Candidiose oropharyngée fluconazole ± itraconazole-résistante

400 2 Selon résultats

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La micafungine est indiquée chez l’enfant (y compris nouveau-né) et adolescent de moins de 16 ans dans la prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches héma-topoïétiques ou chez les patients chez qui une neutro-pénie est attendue (taux absolu de neutrophiles inférieur à 500 cellules/μL) pendant au moins 10 jours. Le risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques est à considérer.Mycamine® a obtenu un protocole temporaire théra-peutique dans la prophylaxie secondaire des infections fongiques en hématologie, en cas de contre-indication ou d’échec à un traitement antérieur azolé (fluconazole en cas de candidose antérieure, voriconazole en cas d’aspergillose antérieure).

Anidulafungine (Ecalta®)Ecalta® est indiqué dans le traitement des candidoses invasives chez l’adulte non neutropénique.L’anidulafungine a été étudiée essentiellement chez des patients présentant une candidémie et seulement sur un nombre limité de patients ayant des candidoses profon-des ou des infections avec abcès en formation.

Flucytosine (Ancotil®)La flucytosine (5-fluorocytosine) est indiquée dans les mycoses systémiques sévères à germes sensibles, notamment les candidoses, cryptococcoses, chromo-mycoses et aspergilloses. Il est indispensable d’utiliser la flucytosine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants, notamment dans le traitement des candidoses. Son association avec l’am-photéricine B est souvent synergique.Les posologies d’Ancotil® varient de 100 à 200 mg/kg/j réparties en 3 ou 4 prises selon la nature de l’infection, sa localisation et la sensibilité de l’agent responsable.De même, en injectable, la dose journalière doit être répartie dans 3 ou 4 perfusions, la durée de la perfusion étant en moyenne de 45 minutes.

Devenir dans l’organismeVoies d’administration

pas, ou très peu, absorbée par voie orale. Les formes pharmaceutiques destinées à cette voie sont donc uni-quement destinées à combattre, in situ, des infections digestives. Pour être efficaces sur les infections systé-miques, l’amB doit être administrée par voie parentérale et seule la voie intraveineuse peut être utilisée. Pour per-mettre une telle administration, il a été nécessaire d’amé-liorer la solubilisation de cette molécule lipophile dans l’eau, grâce à un sel d’acide biliaire. Ainsi le principe actif de la spécialité Fungizone® est du déoxycholate d’amphotéricine B.

Les modalités d’administration IV de l’amphotéricine B validées sont :– administration dans du glucosé 5 % à la concentration de 0,1 mg/mL sur 6 heures (4 heures constituent une durée incompressible : la tolérance rénale augmente avec la durée de perfusion) ;– injection préalable d’une dose test de 1 mg pour détec-ter une réaction allergique potentielle.Les autres voies d’administration de l’amB rapportées dans la littérature sont oculaires (intravitréenne, sous-conjonctivale pour les traitements des endophtalmies par exemple) et respiratoires, par aérosol chez les greffés pulmonaires, entre autres. Dans la famille des azolés, certains sont disponibles

pour les voies orale et parentérale (fluconazole, vorico-nazole) tandis que d’autres sont destinés à la seule voie orale (itraconazole, posaconazole). Les échinocandines sont des lipopeptides à faible bio-

disponibilité orale et ne peuvent être utilisées en théra-peutique que par voie intraveineuse.

parentérale.

PharmacocinétiqueAmphotéricine BL’amphotéricine B est une molécule lipophile qui se lie à plus de 90 % aux protéines plasmatiques. Elle a un grand volume de distribution et des concentrations détectables sont retrouvées dans de nombreux tissus tels que le foie, les liquides pleural et péritonéal, les arti-culations... Bien que le passage de la barrière méningée soit relativement faible, les concentrations atteintes per-mettent de traiter efficacement la crypto coccose ménin-gée par exemple. Les modalités d’élimination de l’amB ne sont pas connues : pas de métabolite connu ; les excrétions biliaire et urinaire concernent moins de 5 % de la dose administrée. D’ailleurs, les concentrations sériques en amB ne sont pas influencées par l’insuffi-sance hépatique ni rénale, cette dernière notion étant indépendante de la toxicité rénale qu’exerce l’amB. En revanche, sa demi-vie d’élimination a pu être évaluée ; elle est longue, de 15 jours.

AzolésLes devenirs dans l’organisme sont très différents selon les azolés (tableau IV).

Le fluconazole, très hydrophile, possède une bio-disponibilité par voie orale aux alentours de 90 % et intera git peu avec l’alimentation. Il se lie peu aux pro-téines plasmatiques (10 %), n’est pas métabolisé et est excrété très majoritairement (> 80 %) sous forme inchangée dans les urines. Ceci autorise le traitement d’infections à champignons sensibles du tractus uri-naire, mais oblige à une adaptation posologique en cas

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d’insuffisance rénale. Sa demi-vie sérique de 24 heu-res autorise une prise journalière unique. Ces caracté-ristiques font de cette molécule, un antifongique très maniable. Sa bonne solubilité dans l’eau ne pose pas de problème en termes de mise en forme galénique et il existe un représentant injectable.

Le voriconazole est absorbé à 90 % par voie orale mais cette bonne résorption est réduite, de près du tiers, par la prise concomitante d’aliments. Ceci justifie la prise à distance des repas (au minimum une heure avant ou après un repas).Il existe deux formes galéniques destinées à la voie orale, une poudre pour suspension et des comprimés. Les deux formes sont bioéquivalentes. Le manque d’hydro-philie du voriconazole n’a pas permis sa mise en solution pour administration parentérale sans artifice galénique. Ainsi, sa solubilisation nécessite l’utilisation d’un exci-pient, un dérivé de la β-cyclodextrine. Ce dernier a la particularité de s’accumuler chez l’insuffisant rénal avec, comme conséquence pratique, une contre-indication en présence d’une clairance de la créatinine (Clcr) inférieure à 50 mL/min. Le voriconazole présente l’intérêt d’avoir un volume de distribution important, témoin d’une bonne diffusion tissulaire. Ainsi, cette molécule passe la barrière méningée, permettant le traitement des infections du système nerveux à germes sensibles.Le voriconazole est fortement métabolisé par les enzy-mes du cytochrome P450 (2C19, 2C9 et 3A4). Il en résulte des métabolites inactifs. Par ailleurs certaines biotransformations, notamment celles dépendant du CYP 2C19 sont déterminées génétiquement. Ceci concerne par exemple 15-20 % des populations asia-tiques et la métabolisation lente constitue un facteur de risque d’hépatotoxicité. Une autre conséquence de cette forte métabolisation est la nécessité, après administration d’une première dose pleine, de réduire la posologie de 50 % chez les insuffisants hépatiques modérés à sévères. Si le voriconazole est un substrat des isoformes du CYP 450, il est lui-même inhibiteur de l’isoforme CYP 3A4. L’autre traduction de ce méta-bolisme important est le très faible taux d’excrétion par voie urinaire sous forme inchangée (2 %), excluant

l’usage de ce médicament pour le traitement des infec-tions urinaires à germes sensibles. En revanche, l’adap-tation posologique n’est pas nécessaire chez l’insuffi-sant rénal. La forme injectable, contenant un dérivé de la β-cyclodextrine, est contre-indiquée lorsque la Clcr est inférieure à 50 mL/min en raison d’une accumulation responsable de toxicité (voir supra).Il résulte de ces phénomènes relatifs au devenir du vori-conazole dans l’organisme, une pharmacocinétique non linéaire. Lorsque la dose est augmentée de 50 %, les concentrations plasmatiques peuvent s’élever de 150 % avec une élévation significative de la demi-vie. Ceci aug-mente bien entendu la toxicité, mais sans amélioration de l’efficacité. Le voriconazole est par conséquent un antifongique de maniement relativement difficile. Le posaconazole se présente sous la forme d’une sus-

pension orale à prendre pendant le repas ; son absorp-tion est facilitée par la présence de lipides. Chaque dose de posaconazole est à prendre avec un repas complet ou un complément nutritionnel. L’absorption digestive est variable, et plus particulièrement chez les patients souffrant de la maladie du greffon contre l’hôte ainsi que ceux souffrant de mucites, bénéficiaires potentiels de ce type de médicaments.Les concentrations sériques de posaconazole augmen-tent avec le fractionnement de la dose journalière. Un fractionnement de cette dose journalière en quatre donne des concentrations plus importantes que la même dose donnée en deux fois. De même, il existe une dose jour-nalière maximale à ne pas dépasser, pour des raisons de saturation de l’absorption digestive : 800 mg/j. Quatorze pour cent de la dose administrée sont métabolisés par le foie de façon CYP 450-indépendante avant excrétion urinaire. Si le posaconazole n’est pas un substrat majeur du CYP 450, il inhibe cette enzyme, ainsi que la glyco-protéine P. La forme inchangée, représentant 77 % de la dose administrée, est éliminée dans les fèces. La fraction éliminée par le rein est très faible. L’adaptation posolo-gique n’est donc pas nécessaire en cas d’insuffisance rénale. Des différents paramètres pharmacocinétiques du posaconazole découlent une demi-vie d’élimination d’environ 35 heures.

Tableau IV.

Azolés et métabolisme.2C19 2C9 3A4 GP-p U5’dpGT UDPguronidation

Fluconazole Métabolisation par Faible OuiAction sur Inhib fort Inhib fort Inhib modérée Inhib

Itraconazole Métabolisation par Oui OuiAction sur Inhib fort Inhib

Voriconazole Métabolisation par Forte Faible Forte NonAction sur Inhib faible Inhib faible Inhib modérée Non

Posaconazole Métabolisation par Non Oui OuiAction sur Inhib Inhib

CYP 2C9 et 2C19 :– polymorphisme génétique (15-20 % des Asiatiques et 3-5 % des autres populations : métaboliseurs lents) ;– grandes variations pharmacocinétiques.

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ÉchinocandinesLa pharmacocinétique des échinocandines dépend des molécules.

La caspofungine présente une pharmacocinétique non linéaire. Sa cinétique par ailleurs relativement lente, demi-vie d’élimination de 30-50 heures, justifie l’admi-nistration d’une dose de charge. La caspofungine subit une dégradation spontanée associée à un métabolisme par hydrolyse et N-acétylation, justifiant une adaptation posologique en cas d’insuffisance hépatique. Ce méta-bolisme est induit par de nombreuses molécules telles que la rifampicine, la névirapine et l’éfavirenz, la carba-mazépine, la dexaméthasone et la phénytoïne, rendant nécessaire une augmentation des doses de caspofun-gine. Moins de 2 % de la forme inchangée étant éliminés dans les urines, aucune adaptation n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale. La micafungine. Contrairement à la caspofungine, la

micamine a une pharmacocinétique linéaire avec une demi-vie plus courte, de 15 heures. Elle est fortement métabolisée via une arylsulfatase, une cathécol-O-mé-thyltransférase et une hydroxylase. Une adaptation de la dose est par conséquent nécessaire en cas d’insuffi-sance hépatique. Moins de 1 % de la dose administrée est retrouvé dans les urines. La micafungine augmente l’exposition au sirolimus et à l’itraconazole.

L’anidulafungine. La pharmacocinétique linéaire de l’anidulafungine ne varie par ailleurs que très peu avec l’âge, le sexe, le poids du patient... Très peu ou pas métabolisée, l’anidulafungine subit une lente dégrada-tion spontanée responsable d’une demi-vie terminale d’élimination d’une cinquantaine d’heures. Moins de 1 % de la dose est excrété dans les urines. Ce devenir particulier fait qu’une adaptation posologique n’est pas nécessaire en cas d’insuffisance hépatique ni rénale. Cette cinétique lente explique par ailleurs la nécessité d’une dose de charge.

5-Fluoro-cytosineAdministrée par voie orale, la flucytosine est résorbée à 90 % au niveau digestif et génère des concentrations identiques à celles observées après une perfusion IV de courte durée. Cet antifongique se fixe à moins de 5 % aux protéines plasmatiques et diffuse dans l’en-semble de l’organisme, y compris dans le LCR. Plus de 90 % de la dose de flucytosine sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines. Le reste est méta-bolisé probablement par des bactéries intestinales en 5-fluoro-uracile (5-FU). L’élimination est rapide par voie rénale, par filtration glomérulaire essentiellement, sous forme inchangée. Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie plasmatique est prolongée, nécessitant une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine.

Effets indésirables des antifongiques systémiquesLes principaux effets indésirables de l’amB, leur limitation et la surveillanceLes effets indésirables de l’amB sont dominés par quatre types d’effets : ceux liés à l’injection, une néphrotoxicité, une anémie et des effets électrolytiques.

Réactions liées à la perfusionIl s’agit, pour les effets généraux liés à la perfusion, de fièvre, nausées et vomissements, céphalées... Plus loca-lement, on peut signaler des phlébites dont l’incidence peut être réduite en respectant : les concentrations maxi-males recommandées, une durée minimale d’adminis-tration de 4 heures, en variant les sites d’administration, et notamment en utilisant un site veineux à gros débit sanguin, une voie veineuse centrale.

La toxicité rénale de l’amphotéricine BLa toxicité rénale constitue un facteur limitant de l’utili-sation de l’amB. Elle est consécutive à une diminution du débit de filtration glomérulaire et se manifeste par une augmentation de la créatininémie. L’amB peut bien évidemment être seule responsable de cette toxicité, mais les formes sévères sont plus souvent dues à un cumul de facteurs de risque : association avec d’autres médicaments néphrotoxiques tels que ciclosporine ou tacrolimus, médicaments que l’état de patients greffés – par ailleurs sujets à des infections fongiques opportu-nistes, nécessite – sels de platine utilisés pour traiter certains patients cancéreux également prédisposés aux infections fongiques...Cet effet indésirable peut être diminué en intensité et en fréquence par des mesures d’hyperhydratation, avec 500 mL d’un soluté massif injectable isotonique, le NaCl 0,9 % par exemple. Il justifie le suivi quotidien de la fonc-tion rénale pendant les deux premières semaines puis un suivi hebdomadaire.

Troubles électrolytiques dus à l’amBL’augmentation de la perméabilité de la membrane tubulaire distale est responsable de fuites ioniques de potassium, magnésium... Ces fuites nécessitent des supplémentations. Bien que l’hypokaliémie soit en général présente à l’esprit, il ne faut pas oublier le magnésium, d’autant que l’hypokaliémie ne peut être corrigée si l’hypomagnésémie persiste. Ces effets indé-sirables conduisent à une surveillance de l’ionogramme sanguin avant instauration du traitement puis de façon bihebdomadaire.

Anémie sous amBL’anémie est relativement fréquente. Caractérisée par une normochromie et une normocytose, elle peut survenir

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jusqu’à une dizaine de semaines après l’instauration du traitement. Cette anémie doit être dépistée en réalisant une numération-formule sanguine une fois par semaine.Enfin, bien que rares, des réactions allergiques sévères, jusqu’au choc anaphylactique peuvent survenir. Elles sont détectées par l’administration du premier milli-gramme d’amB avec prudence, donc lentement, sous surveillance étroite. Si aucune réaction d’intolérance n’apparaît durant les 30 premières minutes, le risque de choc peut en principe être écarté, et la perfusion être menée à son terme.La fréquence de la toxicité rénale de l’amB a conduit au développement de formulations lipidiques mieux tolérées. Les formulations ainsi développées ont abouti à trois conformations : des rubans lipidiques (ABLC, commercialisés sous le nom de spécialité Abelcet®), des discoïdes (ABCD, un temps disponible sous le nom d’Amphotec®, finalement non commercialisé) et, le plus abouti au plan galénique, des liposomes, commercialisés sous le nom d’AmBisome®.Sur le plan du devenir dans l’organisme, les formulations lipidiques d’amB sont caractérisées par une captation rapide par le système réticulo-endothélial.

Effets indésirables des azolésD’une façon générale, les antifongiques azolés sont bien tolérés.Dans les effets indésirables de classe, on peut citer les troubles digestifs et une hépatotoxicité.Les troubles digestifs sous azolés se manifestent par des douleurs abdominales, nausées, vomissements. Les formes orales contenant, parmi les excipients, des déri-vés de la cyclodextrine sont pourvoyeuses de diarrhées (solution orale d’itraconazole).

HépatotoxicitéL’effet de classe des azolés au niveau de foie se tra-duit par une augmentation des transaminases hépati-ques observée chez, en moyenne, 5-10 % des patients ou par des manifestations plus sévères, telles qu’une hépatite. Cette toxicité est exposition-dépendante pour le voriconazole sans précisions sur la dose cumulée ou la durée à partir desquelles, le risque est augmentée de façon significative. Cet effet indésirable peut également se présenter sous la forme d’une cholestase ou d’une insuffisance hépatique.L’hépatotoxicité des azolés entraîne un arrêt du traite-ment dans, en moyenne, 5 % des cas et sa réversibilité peut nécessiter plusieurs semaines. Ceci justifie une surveillance rapprochée de la fonction hépatique.Les facteurs de risque d’hépatotoxicité aux antifongiques azolés sont : les fortes doses, les interactions médica-menteuses et le polymorphisme génétique pouvant être à l’origine d’une métabolisation lente de ces molécules.

Effets indésirables particuliers de certains antifongiques azolés

est responsable d’alopécie à doses fortes et/ou prolongées ; cet effet est réversible.

peut être responsable d’une triade hyper-tension artérielle-hypokaliémie- œdèmes périphériques. Il peut, à terme, être responsable d’une insuffisance cardia-que, à rechercher avant l’instauration du traitement. Le voriconazole peut être responsable :

– de troubles de la vision chez un patient sur cinq, dans la demi-heure suivant une administration intraveineuse et cédant entre 30 minutes et une heure après leur début ;– d’hallucinations visuelles d’étiologie neurologique et non ophtalmologique comme les effets décrits ci-des-sus, et qui peuvent s’accompagner d’hallucinations audi-tives, de confusion, d’agitation voire de myoclonie. Cette neuro toxicité concentrations-dépendante se manifeste pour des concentrations supérieures à 5,5 μg/mL ;– de rash chez un peu plus de 5 % des patients, et qui nécessite l’arrêt du traitement chez un enfant. Il est en relation avec une photosensibilité et peut se compliquer d’un syndrome de Stevens-Johnson ou d’une nécrolyse épidermique toxique ;– de cancers cutanés, effet indésirable associé aux lon-gues durées de traitement, nécessitant une surveillance cutanée ;– de périostite due à un excès de fluorures lors de trai-tements prolongés. Elle se manifeste par des douleurs osseuses, une augmentation des phosphatases alcalines ainsi que des signes caractéristiques en radiographie et au scanner ;

Quelques études comparatives formulations lipidiques vs amB ou autres

amB vs ABCD dans la prise en charge de l’aspergillose invasive : les deux formulations

avaient une efficacité identique, que l’ABCD était moins néphrotoxique de l’amB mais ces

discoïdes lipidiques induisaient plus d’effets liés à la perfusion.

amB vs Ambisome® chez des patients neutropéniques fébriles : pas de différence

significative en matière d’efficacité mais baisse significative des réactions liées

à la perfusion sous Ambisome®. Les effets électrolytiques se sont avérés identiques.

En revanche, ces études ont révélé des effets indésirables spécifiques d’Ambisome® :

douleurs thoraciques, dyspnée, hypoxie, douleurs abdominales, flush et urticaire qui ont

toutefois cédé sous diphenhydramine.

ABLC vs Ambisome®, toujours en traitement empirique de fièvre chez le neutropénique :

pas de différence en termes d’efficacité, mais moins d’effets indésirables sous

Ambisome®.

Cette moindre toxicité se traduit dans la pratique par des doses par unité de poids

supérieures sous formulation lipidique : les doses usuelles passent de 1 mg/kg d’amB,

à 3 mg/kg sous Ambisome®, et à 5 mg/kg d’ABLC. Néanmoins, le principe de non-

association à d’autres médicaments néphrotoxiques demeure. De même, l’association

à la digoxine et aux myorelaxants prédisposent à l’hypokaliémie.

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– de neuropathie périphérique démyélinisante, notam-ment chez les patients greffés sous tacrolimus ;– de troubles cardiaques avec prolongement de l’es-pace QT, de torsades de pointes, un arrêt cardiaque voire la possibilité d’une mort subite. Les facteurs de risque sont la sévérité de la maladie, avec des comorbidités et/ou interactions médicamenteuses allongeant le QT. Le posaconazole serait le mieux toléré des antifongi-

ques de cette classe chimique. Ses effets indésirables les plus fréquents sont d’ordre digestif. L’apparition de torsades de pointe a été rapportée. Si cet effet est glo-balement évalué à 4 % pour les autres azolés, avec le posaconazole il serait de 1 p. 400.

Principales interactions médicamenteuses avec les antifongiques azolésInduction du cytochrome P450L’induction du cytochrome P450 concerne les puissants inducteurs de la famille des antituberculeux et ceux de la famille des antiépileptiques. Le pic de l’interaction sur-vient après deux semaines de prises concomitantes et persiste pendant deux semaines après arrêt de l’un des deux médicaments. Aussi, si une administration conco-mitante est obligatoire, un suivi des concentrations plas-matiques est nécessaire.

Inhibition du CYP450 par les azolésLorsque le fluconazole ou le voriconazole sont associés à la warfarine, un allongement du temps de prothrombine est observé. En effet, l’isoforme 2C9 inhibée par ces deux azolés est la principale enzyme métabolisant de l’anticoagulant. Aussi, une diminution des doses de cette dernière est indispensable en cas d’association, assortie d’une surveillance rapprochée de l’INR.En présence de posaconazole, inhibiteur du 3A4, une augmentation de l’exposition à l’atazanavir boosté par

le ritonavir est observée. Le phénomène a des consé-quences biologiques se traduisant par une élévation de la bilirubine sérique totale.

Interactions des azolés avec la glycoprotéine PLa glycoprotéine P est une molécule transporteuse de principes actifs à travers la barrière digestive. Ses subs-trats sont les mêmes que ceux du CYP 3A4 et les inhi-biteurs du 3A4 sont généralement également inhibiteurs de la glycoprotéine P. Ainsi, l’itraconazole augmente l’ex-position à la digoxine.

Chélation avec les cations divalents ou modifications du pH gastriqueLe posaconazole libéré à partir de la forme de capsules ainsi que l’itraconazole présenté sous cette même forme, mais pas sous la forme liquide, ont besoin d’un pH acide pour être absorbés.

Interactions antifongiques azolés-immunosuppresseursLes interactions observées avec le sirolimus et les inhibiteurs de la calcineurine nécessitent une adaptation de posologie de ces derniers. Ainsi, le voriconazole et le posaconazole augmentent les concentrations du sirolimus par 10 et 8 respectivement. Les doses de cet immunosuppresseur ont par conséquent été diminuées jusqu’à 90 % lorsque le vori-conazole a été introduit. Les doses de tacrolimus peuvent être réduites du tiers à l’instauration du voriconazole ou du posaconazole tandis que la dose de ciclosporine est baissée de 25 % en présence de posaconazole, et de 50 % lorsque le voriconazole doit être utilisé pour traiter le patient.De plus, un suivi thérapeutique pharmacologique de ces immunosuppresseurs doit être mis en place lors d’asso-ciation avec les antifongiques azolés.

Principaux effets indésirables des échinocandinesDifférents systèmes peuvent être perturbés par les échinocandines.

-cipalement par des douleurs qui peuvent concerner jusqu’à plus de 20 % des patients si l’antifongique est administré par voie périphérique. Ce pourcentage des-cend à moins de 15 % sous micafungine et à moins de 1 % sous anidulafungine.

injectable peuvent être à l’origine de rash, prurit, bron-chospasme, angio-œdème, hypotension... Ces réactions sont rares et surviennent, avec l’anidulafungine, à des débits supérieurs à 1,1 mg/min.

-nocandine qui peut se présenter sous la forme d’un rash maculopapulaire, ainsi que chez 3 % des patients sous caspofungine, par une éosinophilie.

Quelques exemples d’adaptations à faire en cas de nécessité absolue d’associer un azolé

Avec la rifampicine– les concentrations en itraconazole sont indétectables d’où une association déconseillée

faute d’inefficacité de l’antifongique azolé ;

– la baisse significative des concentrations en fluconazole justifie l’augmentation des doses

de cet antifongique, en cas d’association avec la rifampicine ;

– l’association rifampicine au voriconazole est contre-indiquée, de même pour l’association de

la rifabutine au posaconazole, à l’origine de précaution d’emploi avec toute autre rifamycine.

Avec les antiépileptiques inducteurs enzymatiques– l’association de la carbamazépine au voriconazole est contre-indiquée ;

– en cas de nécessité d’associer phénytoïne et voriconazole, une augmentation des doses

de cet antifongique est indispensable. Augmentation à 5 mg pour la voie intraveineuse, et à

400 mg, per os.

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Stevens-Johnson ont été rapportés sans qu’il soit possi-ble de les imputer formellement à la caspofungine.

en moyenne, 10 à 20 % des cas selon les études. Elle concerne moins d’un patient sur cent avec les deux autres échinocandines.

et thrombocytopénie peuvent survenir.

cas d’hypokaliémie ont été signalés.

troubles hépatiques.

Principaux effets indésirables de la flucytosineLa flucytosine peut être responsable d’anémie et d’hé-patotoxicité et il est recommandé de pratiquer un hémo-gramme et un bilan hépatique (ALAT, ASAT, phosphata-ses alcalines) avec une surveillance régulière notamment en début de traitement.

ConclusionL’arsenal thérapeutique contre les levures et champignons est relativement fourni avec quatre classes de médica-ments que sont les spécialités à base d’amphotéricine B, la flucytosine – seul représentant de sa classe, les azolés et les échinocandines. Ces classes d’antifongiques sont complémentaires les unes des autres en termes de spectre d’action et de pharmacocinétique, donc d’efficacité, mais aussi en termes de tolérance. Parmi les molécules fongi-

cides, on peut citer : l’amphotéricine B à large spectre ; le voriconazole, sur Aspergillus et les échinocandines, sur Candida sp. et Aspergillus, sp. L’amB est caractérisée par une néphrotoxicité qui a pu être réduite grâce aux formu-lations lipidiques. Les azolés sont très hétérogènes, mais ils ont des effets indésirables de classe parmi lesquels une hépatotoxicité, variable selon les antifongiques et les facteurs de risque associés. Les azolés interagissent avec le métabolisme hépatique, plus particulièrement le vorico-nazole, ce qui explique de nombreuses interactions médi-camenteuses. Les échinocandines aussi ont un tropisme hépatique et peuvent y provoquer des effets indésirables. Il faut noter l’induction de tumeur hépatique lors des expé-rimentations animales (chez le rat) avec la micafungine, faisant restreindre son utilisation thérapeutique aux situa-tions où les autres antifongiques ont échoué. Au plan des modalités d’utilisation, les échinocandines ne sont disponibles que sous la forme injectable. De même, pour l’amphotéricine B lorsqu’il s’agit d’obtenir des effets systémiques. En revanche, le posaconazole n’existe que pour la voie orale. La lipophilie de Vfend® a nécessité l’usage d’un excipient pour solubilisation en vue d’une administration parentérale. Il en résulte que ce principe actif, pourtant bien toléré par le rein, est contre-indiqué chez l’insuffisant rénal dans sa forme injectable. L’hydro-philie de la flucytosine et du fluconazole à l’inverse ont permis la mise au point de formes injectables “classiques” à côté des formes orales.

Émilie Penet

Pharmacien assistant spécialiste

PUI, CHU de Limoges (87)

[email protected]

Laetitia Bonneau

Interne en pharmacie, CH de Saint Junien (87)

Anne-Sophie Parinaud, Sophie Gonnin,

Marie-Agnès Gaillard

Internes en Pharmacie

Madeleine Javerliat

Pharmacien des hôpitaux, chef de service

CHU de Limoges (87)

Conflit d’intérêt Les auteurs n’ont pas déclaré de conflit d’intérêt

en lien avec cet article.

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Quelques exemples d’interactions à conséquences graves avec les azolés et leur prévention

Une mort subite, par torsades de pointes, est possible

lorsque l’halopéridol est associé à un azolé. Ceci est dû

à un retard du métabolisme par le CYP 3A4 de l’halopéridol.

Les deux médicaments en présence ayant le même effet

(prolongement de l’espace QT exposition- dépendante),

ce phénomène se traduit cliniquement sous forme

de dysrythmies cardiaques potentiellement mortelles. Seul

le fluconazole n’induit pas cette potentialisation du risque.

chez un patient traité par antifongique azolé, il est préférable

de recourir au lorazépam pour éviter que la sédation ne soit

excessive.

(simvastatine, lovastatine et atorvastatine) augmente le risque

de rhabdomyolyse. Ce n’est pas le cas avec la pravastatine,

la fluvastatine et la rosuvastatine qu’il faut donc préférer.

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Pharmacologie des antifongiques systémiques