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Antifongiques

Produits utilisés pour détruire les champignons parasites:- pesticides antifongiques (parasites des végétaux)- médicaments:

- antiseptiques: usage externe- antimycosiques, naturels (antibiotiques) ou de

synthèse, utilisables par voie générale mais souvent limités à voie locale en médicament vétérinaire pour des raisons de toxicité et de LMR.

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Mycoses

Aspergillose Mucormycose

Candidoses CryptococcosePROFONDES

DermatophytesGéotrichose

CandidosesPityriasis versicolorSUPERFICIELLES

CHAMPIGNONS FILAMENTEUXLEVURES

Candida Trichophyton

Aspergillus

Activité fonction de la cible et de la localisation

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membrane

paroi

b-(1,3)-glucane

b-(1,6)-glucane

b-(1,3)-glucane synthase

ergostérol

Structures et cibles

triglycérides

tubulineH3C

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

HO

H H

H

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Principaux antimycosiques*

5-fluoro-cytosineAnalogues nucléosidiques

LocauxMoisissuresThiabendazoleBenzimidazoles

Levures (Candida, Malassezia)Dermatophytes

Levures (Candida, Malassezia)Aspergillose

Dermatophytes

CaspofongineEchinocandines

Mycoses digestives, viscérales oucutanéesDermatophytoses

KetoconazoleEnilconazoleParconazoleItraconazoleClotrimazoleFluconazoleVoriconazole

Imidazolés

Mycoses digestives, viscérales oucutanées

NatamycineNystatineAmphotéricine B

Polyènes

DermatophytosesGriseofulvineBenzohydrofuranes

* Hors antiseptiques, composés commercialisés en médecine vétérinaire soulignés

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GriseofulvineAntibiotique (Penicillium griseofulvium )

Instable à la lumièreLipophile, neutre ⇒ pas de sels⇒ très peu hydrosoluble⇒ commercialisé en poudre micronisée et formes solides⇒ absorption faible, augmentée par repas riche en graisse⇒ pas de pénétration cutanée⇒ très diffusible, jusqu’aux structures cornées de la peau, SNC, fœtus⇒ métabolisme hépatique, inducteur des P450⇒ demi-vie de 10 à 20h

Pas d’AMM animaux de rente (AMM CV loisir)

O

O

H3C

OCH3

H3CO

Cl

O O CH3 cyclohexanonebenzofurane

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Mécanisme d’action:Fixation aux microtubules, inhibition de la polymérisation (effet de «curling»)⇒ fongistatique (pas de lyse)⇒ tératogène Effets perdurent du fait de son incorporation dans la kératineAction sur seuls dermatophytes

Toxicité:VomissementsTératogèneTroubles hématologiques chez le chat (leucopénie, anémie <= aplasie

médullaire)

Inducteur métabolique ó perturbation du m étabolisme d’autres composé. Importance réelle ?

Hépatotoxicité, néphrotoxicitéPhotosensibilisation

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Macrolides polyèniques

CH 3

O

O

OH OH OH OH O

H 3C

HO

H 3C

OHOH

OH

COOH

O CH3

OHNH2OH

O

Nystatin A1

CH3

O

O

OH OH OH O

H3C

HO

H3C

OHOH

COOHH

OH

OH

O CH3OH

NH2

O

OH

Amphotéricine B

Acides

Bases

Amphotères

Polaires

Lipophiles

Amphiphilesmais peu hydrosolublesliposolubles

Hétérosides

Macrolides

Instableschaleurlumièreoxydationshydrolyse (ó pas de sels)

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Formes pharmaceutiques:Liposoluble non hydrosoluble non salifiable

(instable) ó :- formes dispersées dans desoxycholate- préparation a base de liposomes- formes complexées avec des

phospholipides- dispersion colloïdale avec du cholesterylsulfate- Natamycine utilisable en externe chez BV

CH 3

C H3

H OH

H

H

H

H3C

H

COOHOH

Ac. désoxycholique

Pharmacocinétique:administration orale ou parentérale (IV) ou localeDiffusion large mais ne passe pas la BBBT½ - 24 hlargement métabolisés excrétion urinaire

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Mécanisme d’action:Fixation à l’ergostérol et formation de

pores conduisant à une altération de la perméabilité sélective aux K+ et Mg2+.

Effet fongicide, spectre largeRésistance possible par développement

de stérols modifiés et/ou diminution de la teneur en stérol dans les membranes

CH3

O

O

OH OH OH OH O

H 3C

HO

H 3C

OHOH

OH

COOH

O CH 3

OHNH 2OH

O

Nys tatin A 1

H3C

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

HO

H H

H

Toxicité:IT étroit en IVNéphrotoxicité

HépatotoxicitéVomissementsTroubles hématologiques (anémie hémolytique)Thrombophlébites si IVImmunotoxicité chez l’homme

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Dérivés de l’Imidazole

NN

H3C

OO

OO

Cl

N

N

ClH

ketoconazole

O

NN

H2C

Cl

C lenilconazole

NNNN

N

OCH3

H3 C O

OO

Cl

N

NN

ClH

itraconazole

Imidazole ó basique, pKa 6,5

AromatiqueAromatique chloréchloré

Ether insaturé +/- substitués ó pharmacocinétique

localIMAVERAL ND

systémique (oral)ITRAFUNGOL ND

local ou systémiqueKETOFUNGOL ND

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Formes pharmaceutiques:Liposoluble, pas de formes salifiées: comprimés, prémélanges,

solutions orales ou externesParconazole VO chez volaille (premix)

Pharmacocinétique:absorption variable selon composé et milieu Ex kétoconazoleSi absorbé effet premier passage et métabolisme intenseinhibiteur des P450distribution large, dont tissus lipophiles: peau, sébum …SNCT½ variableexcrétion cutanéo-pilaire, biliaire et urinaire après biotransformation

acide

basique

neutre + antiacideneutre

1 2 4 6temps (h)

ketoconazole (g/l)

3 mg/kg VO (ho)

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Mécanisme d’actionInhibent la synthèse de l’ergosterol par blocage de la déméthylation (14-demethylase) du lanosterol

Spectre large, effet fongicide

Résistance par synthèse de déméthylase dont la configuration est différente ou augmentation de l’extraction des cellules

Remarque: développement de composés qui agissent en amont des dérivés de l’imidazole sur la synthèse du lanostérol (Ex Terbinafine). pas commercialisé en médecine vétérinaire.

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2j 2j

7j 7j

Témoin Itraconazole (10-7M)Aspergillus fumigatus

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ToxicitéVomissements, diarrhées, ptyalismeAnorexie, apathieEn général transitoire, parfois associés à une

atteinte hépatique avec ictèreInhibition des activités de certains cytochromes

P450 impliqués dans la synthèse des stéroïdes, catécholamines, cortisol, testostérone … ó certains usages des dérivés de l’imidazole: hypercorticisme, cancer de la prostate

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Autres antifongiquesCaspofungineComposé cyclique de grande tailleEmpêche la synthèse de 1,3-b-D-glucan, nécessaire à la polymérisation de la paroi Utilisé notamment dans le traitement de l'aspergillosePeut être synergique avec de l'amphotéricine B et les azoles.

Olamine de CiclopiroxBloquent le transport des acides aminés, bonne diffusionUtilisés sur candida et dermatophytes

HaloprogineIndiqué sur dermatophytes et candida

FlucytosineBloque la synthèse des acides nucléiquesIndiquée en association avec amphotéricine B dans le traitement de mycoses systémiques

TolnaftateEmpêche la synthèse des macromolécules, indiqué sur dermatophytes

Acide undecyleniqueIndiqué sur dermatophytes

KITraitement de l’actinomycose (langue de bois), sporotrichose cut anée

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Conclusion

Cibles et nombre de composés très limités en Cibles et nombre de composés très limités en médecine vétérinaire:médecine vétérinaire:-- tubuline: tubuline: thiabendazolethiabendazole et et griseofulvinegriseofulvine-- ergostérol: ergostérol: polyèniquespolyèniques et et azolésazolés

Toxicité générale souvent importante => usage Toxicité générale souvent importante => usage local ou par VOlocal ou par VO

Usages prolongés dans le temps nécessaires Usages prolongés dans le temps nécessaires óó attention attention àà toxicittoxicitéé

Si oral Si oral óó composcomposéés trs trèès lipophiles, tropisme s lipophiles, tropisme pour spour séébum et kbum et kéératineratine