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Physiologie du transport tubulaire rénal de calcium et régulation de la
calcémie
Déterminants immédiats de la calcémie
Serum calcium concentration (mM)
Calcium flux
EC
F
u
rin
e
Bone ECF
2.30
150
0
Serum PTHconcentration(pg/ml)
100
50
Déterminants immédiats de la calcémie
Serum calcium concentration (mM)
Calcium flux
EC
F
u
rin
e
Bone ECF
2.30
150
0
Serum PTHconcentration(pg/ml)
100
50
Serum calcium concentration (mM)
Calcium flux
EC
F
u
rin
e
Bone ECF
2.30
150
0
Serum PTHconcentration(pg/ml)
100
50
Bone ECF
Relation entre les entrées nettes de Ca et la calcémie (sujets normaux)
1.15
1.2
1.25
1.3
1.35
0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06
UCaV/DFG, µmol/ml FG
y = 0.903x + 1.226 r2 = 0.121
Rôle du rein dans le déterminisme des hypercalcémies
0
10
20
30
40
1.2 1.4 1.6 1.8 2Serum ionized calcium, mM
Extraparathyroid hypercalcemia
Primary HPT
uC
aV
/GF
R µ
mo
l/d
l g
lom
eru
lar
filt
rate
Séc
réti
on d
e P
TH
(%
de
la s
up
pre
ssio
n m
axim
ale)
0
50
75
100
A
D
B
1,05 CE 1,30
Concentration sérique de Ca ionisé (mM)
Figure 4
Récepteur sensible au calcium CaSR
H2N
PPP
COOH
Int
560
20 40
80 60100
120 140
160180200
220 240
260280300
320 340
360380400
420 440
460480500
520 540
580
600
606
852
860880
P
990900 920
940960
980 1000 1020
10401060
Ext
1078
Inactivating mutations inFHH and NSHPT
Activating mutations in ADH
The calcium-sensing receptor belongs to family 3 GPCRs
S147
D190
S170
Q193E297S296
F270
Y218
LB
LB1
LB2
LB1
LB2
LB1
LB2
LB1
Ca2+
Mg2+?L-amino acids?
Allostericmodulators
Kunishima N. et al., Nature, 2000
LB2
LB1
CRD
Family 3 GPCRs
Ca2+
Gq PLC PIP2
DG IP3
PKC PLA2 Ca2+
Ca2+
Ca2+
GiAC
cAMP
ATP
Ext
Int
LB2
LB1Ca2+
Mg2+?L-Amino acids? Allosteric
modulators
CRD
Endoplasmicréticulum
Profils biologiques des souris Casr+/+, Casr+/-, Casr-/-
Casr+/+ Casr+/- Casr-/-
Serum totalCa
9.6±0.3 10.4±0.6 14.8±1.0
Serum ionizedCa
1.2±0.1 1.4±0.0 NA
Serum PTH 25±6.4 39.1±14.7 129.1±90.6
Serum totalMg
2.43±0.24 2.74±0.53 2.85±0.59
Urine Ca 20.2±9.6 11.7±9.3 10.5±7.7
Body weight 13.0±1.5 12.4±1.1 3.51±1.8
Sites d'expression de CaSR
• Parathyroïde
• Cellules C de la thyroïde
• Rein (médullaire > corticale)
• Cerveau
• Cellules G antrales, epithélium de l'intestin grêle et du colon, plexus myentériques
• Cellules épithéliales du cristallin
100
80
60
40
20
0% F
ilter
ed c
alci
um lo
ad re
mai
ning
Ca
Mg
Mutations du Gène CaSR et hypercalciurie
?
Hypercalcémie familiale bénigne
• Maladie autosomique dominante à pénétrance totale
• Hypercalcémie "asymptomatique" apparaissant dès la naissance
• Concentration de PTH sérique normale, inappropriée
• Calciurie normale ou basse
• Magnésémie normale
Adapted from Pearce, 1996
0
0.25
0.5
0.75
1
No
rmal
ized
res
po
nse
0 5 10 15 20
Ca (mM)
R227L
WT
Hyperparathyroïdie primitive néonatale sévère
• Habituellement autosomique récessive
• Hypercalcémie néonatale sévère– retard de croissance– déshydratation extracellulaire
• Concentration sérique de PTH élevée
• Déminéralisation osseuse sévère– déformations de la cage thoracique– fractures multiples– détresse respiratoire
Hypocalcémie autosomique dominante
• Hypocalcémie précoce, symptomatique ou asymptomatique
• Concentration sérique de PTH normale, inappropriée
• Calciurie normale ou élevée
• Magnésémie basse
Adapted from Pearce, 1996
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1N
orm
aliz
ed r
esp
on
se
0
2.5 5
7.5 10
Ca (mM)
F128L
WT
100
80
60
40
20
0% F
ilter
ed c
alci
um lo
ad re
mai
ning
Ca
Mg
Mutations du Gène CaSR et hypercalciurie
?
Yamamoto et al, JCEM, 2000
Table 1. Clinical laboratory data of patient 1
7 yr 9 yr Normal Values--------------------------------------- --------------- ----------- ---
Plasma
potassium 2.5 to 3.4 2.9 to 3.0 3.5 to 4.7 mmol/L
calcium 1.5 to 1.8 1.7 to 2.16 2.25 to 2.65 mmol/L
magnesium 0.5 to 0.63 0.59 to 0.67 0.75 to 0.96 mmol/L
bicarbonate 27 to 32 30.2 to 30.4 23 to 28 mmol/L
creatinine 50 60 30 to 90 µmol/L
renin 158 113 6.5 to 80 pg/ml
aldosterone ND 56 4 to 40 ng/dl
PTH 6 Undetectable 10 to 65 pg /ml
Urine
calcium 2.4 to 2.6c 1.44 to 1.7 <0.3 mmol/mmol of creatininemagnesium 0.8 1.8 to 2 <0.4 mmol/mmol of creatininesodium 53 10.7 <1.6 mmol/mmol of creatininefractional excretion of16.5 to 26.7e 17.5 to 21.6e2.15 to 15.9 %K (FEK)osmolality after nasalND 460 >800 mOsm/kgdDAVP
Expression hétérologue du CaSR
Vargas-Poussou, JASN, 2002
Hormone parathyroïdienne
Structure de l ’hormone parathyroïdienne
Pré-séquence
- 31- 20- 10
NH2
(1)(2)
- 6
- 1
Pro- séquence
(3)
Gly AlaLysAsp Sar Arg Ala Leu Phe Cys Ile Ala Leu Met Val Ile Met Val Lys Val Met Asp Sar Met MetLys
Sar
Val
Ala
Arg
Lys
Lys
Val
PheGinIleGlu
Sar
MetLys
Leu
LysArgLeuTrpGluValArgGluMetSarLeuHis SarLysGlyLeuAsnHis
Phe
Asp
Ala
Gin
Asp
Val
His
ValLeuAla GlyIle SarAlaTyrAspSarGin ArgGlySar
1
Séquence biologiquement active
10 20
30
Séquence fragment C-terminal
Lys GinProVal Leu IleVal AlaAsp LysAsp Lys AlaAla AspLeu Gly GluSar
ArgPro
SarHis
Gin
Lys Lys Arg
Asp
Val
Asn
Glu
Leu
Val
Glu
Lys
4050
60
70 80
(4)
C
O
OH
Figure 3
Synthèse et sécrétion
PrcurseurARNm AAA
AAANUCLEUS
ARNm
ADN
Gne de la PTH
Pr
AA
A
AA
A
pr proPTH
pro PTH
Reticulum endoplasmique
pro PTH
Appareil de Golgi
PTHGranule de sécrétion
PTH
Schma illustrant les squences de la biosynthse de la PTH dans la cellule parathyro•dienne.
Figure 2
Localisation des récepteurs de l ’hormone parathyroïdienne
• Rein• Os (ostéoblastes)• Cœur• Foie• Testicule• Peau• Poumon• Cervelet
Transport tubulaire rénal de calcium
100
80
60
40
20
0% F
ilter
ed c
alci
um
load
rem
ain
ing
Ca
Mg
Nephron segment Resistance (Ohm.cm 2)
Calciumpermeability
(x 10 -5 cm.s-1 )
Proximal convolutedtubule
6-15 15.4-25.5
Proximal straighttubule
9 2.4-4.0
Medullary thickascending limb
1.4-3.6
Cortical thickascending limb
25-34 0.4-3.6
Distal convolutedtubule
150-380
Connecting tubule 31-40 5.4Cortical collecting
duct90-120 0.014
Transepithelial electrical resistance and calcium permeabilities
H+
Na+
NHE3
H+
Na+
NHE3
Anion
Cl-
CFX
Lumen
Ca++, Mg++
Proximal convoluted and straight tubule
Claudin-2
Na+
K+
Cl-
K+
Ca++, Mg++
Lumen
+ -
Thick ascending limb of the loop of Henle
BSC1
Relation entre le voltage transépithélial et le flux net de transport de calcium dans la
BAL
ATP
Na+
2Cl-
K+
K+Cl-
3Na+
2K+
Lumière
BSC1
ROMK CLC-Kb
Ca, Mg
PCLN-1
Modéle de transport de NaCl dans la branche large ascendante de l'anse de Henle
+ -
HHFtémoins
0
5
10
15
20
UV/DFGmmol/l FG
Na+
0
0,1
Ca++
basal furo0
0,1
0,2
Mg++
0
10
Cl-
20
basal furo basal furo
basal furo
Na+K+2 Cl-
3 Na+
2 K+
Cl-K+
Ca++
Mg++
Na+K+2 Cl-
3 Na+
2 K+
Cl-K+
?
+ -
Paracelline-1
Chang, Q. et al. J. Biol. Chem. 2004;279:54304-54311
Mapping of assembly domains in TRPV5
Chang, Q. et al. J. Biol. Chem. 2004;279:54304-54311
Functional analysis of TRPV5 channel assembly
Regulation hormonale du transport tubulaire de calcium
Paracellular pathway permeability is regulated by parathyroid hormone
0
0.25
0.5
0.75
1
+ PTH + PTH
Ca
Mg
Adapted from Wittner et al, 1993
Copyright ©2000 American Physiological Society
Hoenderop, J. G. J. et al. Am J Physiol Renal Physiol 278: F352-F360 2000
La PTH stimule le transport de calcium dans le tubule distal
Vitamine D et métabolites
Biosynthèse et actions de la vitamine D
Effets cellulaires de la vitamine D
Facteurs non hormonaux contrôlant le transport tubulaire rénal de
calcium
Klotho colocalise avec TRPV5
Âge
High Na intake increases urinary Ca excretion
High Na intake
Increased ECF volume
Decreased proximalNa and Ca
absorptions
J Lemann, Jr, 1992
Thiazides reduce urinary calcium excretion through a decrease in ECF
volume
T Nijenhuis et al, JCI, 2005
Effets des diurétiques thiazidiques sur les transporteurs du néphron distal
7 male patients with Dent syndrome (CLNC5 defect)
A. Blanchard, unpublished results.
Ncc inactivation is associated with an increased bone mineral density
Humans Mice
L. Nicolet-Barousse et al, JBMR, 2005
High dietary protein intake increases
urinary Ca excretion
ECFCa
Hypercalciuria
Increased bone resorption
Decreased tubular Ca reabsorption
Increased animal protein intake :Increased acid load
J Lemann, Jr, 1992
Metabolic acidosis induces an increase in urinary calcium excretion
Acute Chronic
P. Houillier et al, Kidney Int, 1996 J. Lemann Jr et al, N Engl J Med, 1979
UC
aV
,µ
mol/m
in
Filt
ere
d load
of
Ca,
µm
ol/m
in
Acid load
Metabolic acidosis induces a negative calcium balance
Sebastian et al, N Eng J Med, 1994J Lemann et al, J Clin Invest, 1966
• From: Houillier et al,Kidney Int., 1996
• From: Houillier et al,Kidney Int., 1996