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Physiopathologie de la lithiase biliaire cholesterolique
Journées DES Caen Octobre 2013
Plan
• Généralités• Physiologie biliaire• Formation lithiasique• Applications thérapeutiques
GÉNÉRALITÉS
Rôle de la bile
Rôle digestif
Absorption intestinale lipides via ac.biliaires
Absence de bile•Déficit en vitamines liposolubles (A,D,E,K)•Déficit en cholestérol•Stéatorrhée
Calcul biliaire
• Principalement cholestérolique ou mixte• Affecte 10 à 15% de la population• Symptomatique dans 20% des cas• 2 fois plus fréquente chez la femme• En pleine expansion du fait du vieillissement
de la population et de l’obésité.• Représente avec le RGO l’une des 2
pathologies digestives les plus couteuses.Epidemiology and risk factors for gallstone disease: has the paradigm changed in the 21st century?
Shaffer EA.Curr Gastroenterol Rep. 2005 May;7(2):132-40. Review.
Facteurs de risqueGENETIQUES (25%) ACQUIS (75%)Sexe fémininAntécédents familiaux au premier degréOrigine ethnique Polymorphisme génétiqueLithiase monogénique rare
ÂgeGrossesseSédentaritéRégime hypercaloriqueSurpoidsSyndrome métaboliquePerte de poids rapideFibrate, octréotide, oestrogènes
PHYSIOLOGIE BILIAIRE
Bile
Eau 90%
Electrolytes Bilirubine Lipides • Sels biliaires 72%• Phospholipides
24%• Cholestérol 4%
Constitution de la bile
Origine des sels biliairessynthèse de novo
Cholestérol (origine endo et exogène)
Acides biliaires primaires: • Acide cholique• Acide chenodésoxycholique
CYP7A
Acides biliaires secondaires:• Acide lithocholique• Acide désoxycholique
7-alpha-déshydroxylase
FOIE
INTESTIN
Excrétion biliaire puis intestinale
Acides biliaires primaires
Origine des sels biliaires: cycle entéro hépatique
• La biosynthèse des acides biliaire ne participe que peu à la composition du pool des acides biliaires circulant.
• Réabsorbés au niveau intestinal dans le tiers distal de l’iléon en majorité.
Régulation de la sécrétion des sels biliaires
Cholestérol (origine endo et exogène)
Acides biliaires primaires: • Acide cholique• Acide chenodésoxycholique
CYP7A
Acides biliaires secondaires:• Acide lithocholique• Acide désoxycholique
7-alpha-déshydroxylase
FOIE
INTESTIN
Excrétion biliaire puis intestinale
Acides biliaires primaires
Rétrocontrôle négatif
ABCB11
Sels biliaires
Sels biliaires
Rétrocontrôle positif
Permet une diminution de
la toxicité cellulaire des sels bilaires
Théorie micellaire
• Solubilisation du cholestérol grâce à la formation de micelles• Formées par les acides biliaires (en périphérie, pôle hydrophile vers
l’extérieur), les phospholipides et le cholestérol biliaire (apolaire, hydrophobe, à l’intérieur).
• Quantité de cholestérol limitée+++
Sels biliaires
PL
cholestérol
Après sécrétion par le canalicule, la bile est modifiée par les sécrétions de bicarbonates et de chlore des cholangiocytes. Concentration en période inter-prandiale et dilution en période peri-prandiale. La bile est sécrétée dans le duodénum au moment des repas via la sécrétion de Cholecystokinine qui ouvre le sphincter d’Oddi. Entre les repas, elle est stockée dans la vésicule biliaire.
CCK
PHYSIOPATHOLOGIE LITHIASE BILIAIRE CHOLESTEROLIQUE
Physiopathologie de la lithiaseun phénomène multifactoriel
Sursaturation cholestérol• Cholestérol ↑• Phospholipides ↓• Acides biliaires ↓
Croissance• Volume résiduel ↑• Mobilité vésiculaire ↓
Nucléation• Promoteurs ↑• Inhibiteurs ↓• Helicobacter?
CALCUL
Les différents stades de formation
La lithiase biliaire, EMC
SURSATURATION EN CHOLESTEROL
Sels biliaires
Augmentation
du cholestérol Phospholipides
Augmentation
du cholestérol
squalèneAcétylCoA
AcétylCoA
AcétylCoA
HMGCoAAcide
mévaloniquesqualène
GéranylLanostérolCholestérol
HMGCoA
synthétase
HMGCoA
reductase
déCO2
Cyclisation
SYNTHESE HEPATIQUE
Activité de HMGCoAreductase
Mécanisme en cause dans l’obésité (leptine=médiateur hormonal en cause)?
Sels biliairesInhibition inappropriée synthèse acides bilaires
Diminution pool ac. biliaires
Sursaturation bile en cholestérol
Favorisé par résection iléale terminale et la diminution du cycle de réabsorption entérohépatique
Hypomobilité vésicule biliaire
Mobilité vésiculaire
GrossesseNPEDiabètePerte de poids rapideJeûne prolongéSomatostatinePolypeptide pancréatique
GastrineCholecystokinine
La nucléation
Nucléation
agrégation des molécules de cholestérol pour former des
microcalculs
Hypersécrétion de mucines
Helicobacter pyloriFlore intestinale
?
Rôle des mucinesMucus
vésiculaireSels
Eau
Mucines
Rôle de barrière de
protection de l’épithelium vésiculaire
contre l’effet détergent des sels biliaires
Glycoprotéines de haut poids moléculaire
Produites par les cellules
épithéliales vésiculaires
Rôle des mucinesInflammation chronique vésiculaire, favorisée par une bile riche en cholestérol
Médiateurs pro inflammatoires: EGFR, IL 1β, TNFα
Augmentation de la sécrétion de certaines mucines: MUC5AC
Hypersécrétion de mucus
Accélère la nucléation des cristaux de monohydrates de cholestérol
Certaines mucines ne sont présentes que dans les vésicules lithiasiques: MUC3, MUC4, pouvant faire évoquer le rôle de certains gènes codant pour la synthèse de ces mucines
Mucin gene in gallstone disease, chuang et al. Clinica chimica, 2012
Rôle du microbiote
An analysis of the role of the indigenous microbiota in cholesterol gallstone pathogenesis, Fremont-rahl et al. PLoS ONE, 2013
Poids de la vésicule biliaire
Comparaison de la survenue de calculs vésiculaires chez des souris axéniques et chez
des souris non axéniques
Sécrétion de mucines
Formation de cristaux de cholestérol
Apparition de microcalculs
Apparition de calculs biliaires
Rôle probable du microbiote dans la nucléation, mais qui reste à définir plus
précisément
Concentration en cholestérol
Arguments pour facteurs génétiques
Groupes ethniques:• Forte proportion: Chili, Indien d’Amérique du
Nord, Scandinavie• Faible proportion: Kenya
Présence de familles à risque
Mutations génétiques identifiées
PFIC 3 (Cholestase intra-hépatique familiale progressive)Mutation gène ABCB4Inhibe la sécrétion biliaire de phospholipides
MD
R3
PP
P
P
P
ABCB4
MD
R3
hépatocyte
Canal biliaire
BSEP
ABCB11PFIC2
HEPATOCYTE
Défaut de sécrétion
PFIC 2:Mutation du gène ABCB11Code pour un canal transporteur de sels biliairesMutation responsable d’une diminution des sels biliaires dans la bile
APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES
Acide ursodésoxycholique
AUDC
Augmentation de l’AUDC biliaire
Diminution de la synthèse hépatique de cholestérol
Diminution de la saturation biliaire en cholestérol
Diminution de l’absorption intestinale de cholestérol
Favorise la motilité vésiculaireTargets for current pharmacological therapy in cholesterol gallstone disease, Agostino et al. Gastroenterol clin north am, 2010
Statines
squalèneAcétylCoA
AcétylCoA
AcétylCoA
HMGCoAAcide
mévaloniquesqualène
GéranylLanostérolCholestérol
HMGCoA
synthétase
HMGCoA
reductase
déCO2
Cyclisation
SYNTHESE HEPATIQUE
Activité de HMGCoAreductase
Mécanisme en cause dans l’obésité (leptine=médiateur hormonal en cause)?
Les statines inhibent l’activité de HMG CoADiminution de la synthèse de cholestérol intrahépatiqueDiminution de la saturation de la bile en cholestérol
Targets for current pharmacological therapy in cholesterol gallstone disease, Agostino et al. Gastroenterol clin North Am, 2010
Conclusion
• Problème de santé publique• Plurifactoriel• Physiopathogénie bien identifiée mais à
préciser• Traitement chirurgical=Gold Standard• Intérêt d’identifier parfaitement la
physiopathologie afin de trouver des alternatives médicales, dans la prévention++
Physiopathologie de la lithiase biliaire cholesterolique
Journées DES Caen Octobre 2013
Ezetemibe Diminution de l’absorption intestinale de cholestérol
• Inhibition de la protéine Nieman Pick C1like 1
• Responsable du transport du cholestérol dans l’entérocyte
• Diminution du cholestérol intrahépatique
• Diminution du cholestérol biliaire
Targets for current pharmacological therapy in cholesterol gallstone disease, Agostino et al. Gastroenterol clin North Am, 2010