Physiopathologie et traitements de la Sclérose … · Physiopathologie et traitements de la Sclérose Latérale Amyotrophique Prof. Emmanuel Hermans Neuropharmacologie Institut des

Physiopathologie et traitements de la Sclérose Latérale Amyotrophique

Prof. Emmanuel HermansNeuropharmacologie

Institut des Neurosciences UCL-Bruxelles

3

Sclérose latérale amyotrophique

Maladie de CharcotSyndrome de CharcotSclérose de CharcotLou Gehrig's disease

Dr Jean-Martin Charcot(1825-1893)

Lou Gehrig(1903-1941)

Stephen Hawking(1942- )


Déclin de la qualité de la frappe de Lou Gehrig durant la saison de baseball 1938

• Dénervation des muscles

squelettiques� amyotrophie

• Perte progressive du contrôle des

activités motrices � paralysie

• Systèmes non-moteurs sont

préservés (fonctions intellectuelles

et sensorielles)

• Sphincters et oculomoteurs

préservés!

• Evolution : handicap progressif;

mort par détresse respiratoire

après 3-5 ans

• Pas de traitement efficace à ce jour

• Prevalence 2-5/100,000

• Maximal incidence 65 years

« a mind trapped in a body »

Maladie de CharcotThe Lou Gehrig Disease

Amyotrophic Lateral Sclerosis

La sclérose latérale amyotrophique :

Physiopathologie

Rowland and Schneider, NEJM 322:1688 (2001)

Perte des motoneurones spinaux (LMN) � dénervation des muscles

squelettiques, fasciculation et atrophie

Perte des motoneurones supérieurs (UMN) � spasticité et hyperréflexie

Maladie de CharcotThe Lou Gehrig Disease



The complex molecular biology of amyotrophic lateral sclerosis (ALS).Redler RL, Dokholyan NV.Prog Mol Biol Transl Sci. 2012;107:215-62.


EVOLUTION

• progression Inexorable

• PAS de récupération

• hétérogène : pas de facteur pronostic vrai

très rapide…. à très lentement évolutiveStephen Hawking

Symptômes essentiellement moteurs :

perte progressive habilité de - marcher - se nourrir- se laver

- parler - déglutir


LESIONS

Prédominance des lésions

• région lombaire atteinte membre inférieur

• région cervicale atteinte membre supérieur

• tronc cérébral atteinte bulbaire, muscles cou et thorax

EVOLUTION vers une forme complète !


SIGNES CLINIQUES

• début insidieux vers 60 ans

• délai entre début symptômes & diagnostic

• évolution moyenne = 2 ans, Parfois jusqu’à 10 ans

SIGNES CLINIQUES

1) Atteinte des motoneurones

• 1er symptôme moteur = faiblesse musculaire asymétrique

: - une jambe qui traîne

- difficultés pour écrire

• atrophie musculaire

• fasciculations ! très évocateur

• crampes

s’aggravent progressivement � déficit � atrophie


SIGNES CLINIQUES

2) Atteinte des voies motrices pyramidales :

• syndrôme pyramidal (perte contrôle motricité volontaire)

3) Atteinte du tronc cérébral (forme bulbaire) : + rare

trouble déglutition

dyspnée

troubles de l’élocution, la phonation, la déglutition, la mimique,

bavage

+ grave car fonction vitales


COMPLICATIONS :

1. Chute � fracture � convalescence lente & difficile

2. Difficultés progressives déglutition : ? gastrostomie ?

• fausse déglutition & infections respiratoires

• toux

• déshydratation

• perte de poids (favorise aussi l’infection)

3. Difficultés/insuffisance respiratoires : ventilation ?

4. Fatigue



Prise en charge… en 2014

PRISE EN CHARGE :

1. Rilutek (50 mg 2 x par jour)

• inhibition libération du glutamate

• ralenti l’évolution maladie

• pas de guérisson

• pas d’effets sur les symptômes

• effets 2aires : fatigue et nausées

• hépatite médicamenteuse


Riluzole

PK26124 (Pharmuka, 1980) � R54274 (Phone Poulenc, 1983) � RhonePoulenc Rorer (1991) � Aventis (1999) � Sanofi-Aventis (2004) � Sanofi (2011) …

Riluzole : propriétés antiépileptiques, anesthésique local, neuroprotecteur

Etude de la neuroprotection : 1989, Rhone Poulenc, choix de la SLA (évolutivité rapide)

Etudes cliniques 1990-1996 • Riluzole R57274, AG216 1990-92

• Riluzole R57274, RP301-302 1992-94

• Riluzole R57274, AG420 1995-96

• AMM 10 juin 1996 (Belgique)

Riluzole : inhibition de recapture de glutamate,

inhibition de canaux sodiques

L’ efficacité (modeste) du riluzole rejoint la théorie glutamatergique de la SLA

Le Riluzole en 2014 (Rilutek®)

– ALS : Confirmation d’un effet neuroprotecteur léger

• Cochrane Review 2012

– Pas d’effet symptomatique

– Bien toléré

– Patients répondeurs/non répondeurs

– Freine l’extension des lésions (?)

– Pas utile dans d’autres maladies dégénératives

(plusieurs études encore en cours)

PRISE EN CHARGE :

1. Rilutek

2. Kiné :

• pas rééduquer mais réadapter

• mobilisation : maintenir fonctions

• prise en charge des symptômes respiratoires

• aide expectoration, aide à la toux

• confort, installation confortable du patient


PRISE EN CHARGE :

1. Rilutek

2. Kiné

3. Logopédie :

- aide à la déglutition, bonne position

- adapter alimentation � éviter textures mixtes

� épaissir liquides

- aide à maintenir communication


MAINTENIR LA COMMUNICATION :

1. tableau avec lettre alphabéthique + pointeur laser

2. tableau photos d’action de la vie de tous les jours

3. tableau photos des membres de la famille et proches

4. téléphone + amplificateur de voix

5. communication par ordinateur + synthétiseur de voix

6. clignement des yeux, mouvements des doigts


PRISE EN CHARGE :

1. Rilutek

2. Kiné

3. Logopédie :

4. Prise en charge des symptômes


SLEROSE LATERALE AMYOTROPHIQUE (SLA)

Prise en charge des symptômes

Clinical care of patients with amyotrophic lateral sclerosisThe Lancet Neurology, Volume 6, Issue 10, October 2007, Pages 913-925




Prise en charge des symptômes


nocturne min 4H/jour > 24H/24

- masque facial - masque nasal- embout buccal

NON-INVASIVE

24H/24

trachéotomie

INVASIVE

VENTILATION


• Si perte de poids 10 % � tble déglutition, fatigue

• voie d’administration médicaments : confort et facilité

• qualité de vie améliorée : patient & famille

• amélioration de la survie

GASTROSTOMIE




Physiopathologie

et piste pour de nouveaux traitements

Biologie : aggrégation de protéines, inclusions cytosoliques

� Métabolisme anormal des neurofilaments

� Dysfonction des mitochondries

� Perturbation de facteurs de croissance (VEGF)

� Altération oxido-redox / neuro-inflammation

� Excitotoxicité : défaut de transport du glutamate

Sporadique (90%) or héréditaire (10%)


35

Superoxide dismutase (SOD1)

Rosen DR, Siddique T, Patterson D et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase

gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 362:

59-62.

Survival times for SOD1 mutationsG37R, G41D, H46R, and E100K >17 years

G93C ~10 years E100G and G85R ~5-6 yearsL38V, H43R, and G93A ~1-3 yearsA4V ~1 year

The mutation G93A causes a gain-of-

function : excessive accumulation of

H2O2 and production of other toxic

reactive oxygen species (OH•)

Superoxide dismutase (SOD1)

Rosen DR, Siddique T, Patterson D et al. Mutations in Cu/Zn superoxide

dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral

sclerosis. Nature 1993; 362: 59-62.

Transgenic rat strainover expressing the ALS associated mutated formof superoxide dismutase

(hSOD1G93A)

Loss of extension

reflex

Amyotrophic Lateral Sclerosis

Lignée de rat transgéniques

sur exprimant la forme mutée humaine de la SOD1

(hSOD1G93A)

Perte du réflexe

d’extension

Perte de poids Score moteur

La mort des motoneurones résulte d’une toxicité de la formemutée de la SOD1 et non pas d’une altération de la fonction

de l’enzyme elle-même

Progression de la pathologie au niveaux moléculaire et cellulaire dansdes souris transgéniques exprimant la protéine SOD1G93A.

Le stade ‘‘symptomatique’’ est celui qui suit le déclenchement de la perte de poids et l’apparition des faiblesses musculaires (80–100 jours).

« The stars [neurons] could not put on a play alone, and the

more complex the performance, the more support is required »

« Les vedettes [neurones] ne peuvent assumer le spectacle

seules et plus la performance est complexe, plus le soutien des

coulisses est important »

Les coulisses du système nerveux

AstrocytesOligodendrocytes(& cellules de Schwann)

microglie

Développement

Physiologie Pathologie

Régénération

Modulation de l’environnement

des neurones

Neurone

Vaisseaux sanguins

Dans les coulisses du cerveau : les astrocytes!

Rôle dans le contrôle de

l’excitotoxicité

Rôle dans le contrôle du

métabolisme

Astrocyte

• Migration neuronal

• Support physique

• Support métabolique

• Support trophique

• Détoxification de l’ammoniac

• Homéostasis ionique & pH

• Homeostasis des neurotransmetteurs

• Neurogénèse chez l’adulte

• Neuroinflammation

Rôles physiologiques des astrocytes

(non-exhaustive)

VOLUME 10 NUMBER 5 MAY 2007 NATURE NEUROSCIENCE

Motor neuron death in ALS is not cell autonomous

Summary of findings from studies using transgenic mouse models with tissue-specific mutant SOD1 expression or Cre–Lox/siRNA knockdown of ubiquitously expressed mutant SOD1.



XXXXX



NEJM Volume 326:1464-1468 May 28, 1992

Decreased glutamate transport by the brain and spinal cord in

amyotrophic lateral sclerosis

JD Rothstein, LJ Martin, and RW Kuncl

AbstractBACKGROUND. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a chronic degenerative neurologic disorder characterized by the death of

motor neurons in the cerebral cortex and spinal cord. Recent studies have suggested that the metabolism of glutamate, a

potentially neurotoxic amino acid, is abnormal in patients with ALS. We hypothesized that the high-affinity glutamate transporter

is the site of the defect. METHODS. We measured high-affinity, sodium-dependent glutamate transport in synaptosomes from

neural tissue obtained from 13 patients with ALS, 17 patients with no neurologic disease, and 27 patients with other neuro-

degenerative diseases (Alzheimer's disease in 15 patients and Huntington's disease in 12 patients). The groups were comparable

with respect to age and the interval between death and autopsy. Synaptosomes were prepared from spinal cord, motor cortex,

sensory cortex, visual cortex, striatum, and hippocampus. We also measured sodium-dependent transport of gamma-

aminobutyric acid and phenylalanine in the synaptosomal preparations. RESULTS. In patients with ALS, there was a marked

decrease in the maximal velocity of transport for high-affinity glutamate uptake in synaptosomes from spinal cord (-59

percent, P less than 0.001), motor cortex (-70 percent, P less than 0.001), and somatosensory cortex (-39 percent, P less than

0.05), but not in those from visual cortex, striatum, or hippocampus. The affinity of the transporter for glutamate was not

altered. No abnormalities in glutamate transport were found in synaptosomes from patients with other chronic

neurodegenerative disorders. The transport of gamma-aminobutyric acid and phenylalanine was normal in patients with ALS.

CONCLUSIONS. ALS is associated with a defect in high-affinity glutamate transport that has disease, region, and chemical

specificity. Defects in the clearance of extracellular glutamate because of a faulty transporter could lead to neurotoxic levels of

extracellular glutamate and thus be pathogenic in ALS.

Excitotoxicité

Glutamate

NeurotransmissionMémoire

Apprentissage Plasticité neuronale

LibérationActivation de récepteurs

Recapture par des transporteurs

Le glutamate en pathologie…ou l’intérêt de thérapeutiques anti-glutamatergique s

- Epilepsie : hyperactivité excitatrices locales (focales)

- Troubles vasculaires cérébraux (‘stroke’) : ischémie, hémorragie, lésions physiques, …

= perturbation de la balance libération/recapture

- Maladies dégénérativesChorée de Huntington, Maladie d’Alzheimer, Maladie de Parkinson, Sclérose latérale amyotrophique

(perturbation de l’homéostasie glutamatergique : cause initiale ou aggravation?)

Transporteurs du glutamate

Le glutamate dans le SNCHomogénat de tissu : 10 m MFente synaptique : 1 µµµµMVésicules synaptiques : 20 m M

GLT-1 : Glutamate transporter 1GLAST : Glutamate aspartate transporter

Annals of Neurology 38 (1), 73–84, July 1995

Selective loss of glial glutamate transporter GLT-1 in

amyotrophic lateral sclerosis

Jeffrey D. Rothstein, Marleen Van Kammen, Allan I. Levey, Lee

J. Martin, Ralph W. Kuncl

AbstractThe pathogenesis of sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is unknown, but defects in synaptosomal high-affinity glutamate

transport have been observed. In experimental models, chronic loss of glutamate transport can produce a loss of motor neurons

and, therefore, could contribute to the disease. With the recent cloning of three glutamate transporters, i.e., EAAC1, GLT-1, and

GLAST, it has become possible to determine if the loss of glutamate transport in ALS is subtype specific. We developed C-

terminal, antioligopeptide antibodies that were specific for each glutamate transporter. EAAC1 is selective for neurons, while

GLT-1 and GLAST are selective for astroglia. Tissue from various brain regions of ALS patients and controls were examined by

immunoblot or immunocytochemical methods for each transporter subtype. All tissue was matched for age and postmortem

delay. GLT-1 immunoreactive protein was severely decreased in ALS, both in motor cortex (71% decrease compared with control)

and in spinal cord. In approximately a quarter of the ALS motor cortex specimens, the loss of GLT-1 protein (90% decrease from

control) was dramatic. By contrast, there was only a modest loss (20% decrease from control) of immunoreactive protein EAAC1

in ALS motor cortex, and there was no appreciable change in GLAST. The minor loss of EAAC1 could be secondary to loss of

cortical motor neurons. As a comparison, glial fibrillary acidic protein, which is selectively localized to astroglia, was not changed

in ALS motor cortex. Because there is no loss of astroglia in ALS, the dramatic abnormalities in GLT-1 could reflect a primary

defect in GLT-1 protein, a secondary loss due to down regulation, or other toxic processes.

Howland et al., 2002. PNAS 99, 1604-1609Focal loss of the glutamate transporter GLT-1 (EAAT2) in a transgenic rat model of SOD1 mutant-mediated amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

Excitotoxicity

The transgenic rat strain hSOD1G93A

57

Nature 433, 73 (2005)

Lancet Neurology, 2011

Ceftriaxone et ALS

• Phase III clinical trial with ceftriaxone in ALS.

NIH and NEALS were sponsors

60 study sites USA, Canada, 2007

8 aout 2012 : stopAugust 8, 2012

In July 2012, the DSMB for the NINDS-sponsored clinical trial of ceftriaxone in ALS recommended that based on existing data the trial be stopped because the study was unlikely to reach the pre-determined efficacy criteria. The NINDS leadership concurred. Pre-clinical research identified ceftriaxone as a promising treatment for ALS therefore it was important for people with ALS to find out if the drug could be beneficial in ameliorating the disease. The study used a novel seamless adaptive design. Final analysis and presentation of the results will occur after completion of site monitoring and database lock. The important contributions of patients, their families and the hard work of the investigators and their teams made it possible to implement the trial. While all had hoped for a more positive result, the trial has moved ALS research forward.

Thérapie génique?

Réprimer l’expression de certains

gènes.

• Seulement 5% des patients SLA ont une mutation de la SOD1

• Mais les mécanismes pathogéniques semblent tous converger

vers une toxicité de la SOD1 (même les cas sporadiques)


et les déceptions dans la recherche de nouveaux traitements

ALS après le riluzole :

• Essais cliniques; riluzole combiné à

SR57746A, xaliproden, (1997-99/1999-01)

effet neurotrophique, SOD-Mousemodel+

2 études multicentriques : négatif

ONO-2506PO, cereact, (2001-05/2006-09)

amélioration du métabolisme astrocytaire, SOD-Mousemodel+

2 études multicentriques : négatif

Talampanel

Perampanel*

Becampanel

Talampanel (LY300164) : AMPA glutamate receptorantagonist

Clinical trial in ALS , May 2010 : negative results.

Perampanel in Epilepsy

Clinical phase II, 4 to 12 mg/d efficient in refractory partial onset seizures, safe and well tolerated.

Clinical trials (3 phase III) positive results in epilepsy

• Memantine (2010)

• Topiramate (2003)

• Lamotrigine (2003)

• Gabapentine (2001)

� résultats négatifs dans la SLA.

Minocycline

Minocycline :

Antibiotique ,

Anti-apoptotique, anti-inflammatoire

Prolonge la survie des modèles animaux transgéniques

Etude clinique phase III contrôlée:

détérioration plus rapide avec minocycline

tendance à une surmortalité dans le groupe traité

P.Gordon et al. Lancet Neurology 2007

Lithium, PNAS 2008

Lithium in the ALS mouse model (PNAS,2008)

“Lithium has neuroprotective effects in cell and animal models of amyotrophic lateral sclerosis”

“We found no evidence of benefit of lithium on survival in patients with ALS, but nor were there safety concerns”

Nature Medicine, dec. 2011

Nature Medicine, dec. 2011 des premiers essais encourageants

Dexpramipexole dans la SLA,

Essai clinique phase III (« Empower »).

Multicentrique, contrôlé, 900 patients, 8 sous-groupes.

Tous les patients reçoivent le riluzole en association.

Débute en janvier 2011, recrutement très rapide.

Dexpramipexole, mail du 28/1/2013

• Dear Prof. Maloteaux,

•• I hope you are doing well!

• Biogen Idec and the Empower team started this year with sad news: the negative results for the Empower Study (dexpramipexole).

• All activities around this molecule stopped after even looking at the results of another 8 subgroups.

• Biogen Idec will continue to do clinical research in ALS. As soon as I have more details on future programs I will let you know.

• Best regards,

•• Marleen

•• Biogen Idec

• Van Kerckhoven Marleen

• Clinical Research Country Lead Belux

•• Tel: 00 32 (0)2 711 05 18

• Fax: 00 32 (0)2 219 23 58

• Mobile: 00 32 (0)477 477 001

Dexpramipexole; ALS trial conclusions

• Biogen Idec has announced that the experimental ALS drug has not shown

efficacy in a large-scale trial; its development will be discontinued

• Dexpramipexole, an experimental drug for amyotrophic lateral sclerosis

(ALS), had shown encouraging results in a phase 2 trial but did not

continue to show promise in a phase 3 trial.

• Biogen Idec will discontinue its dexpramipexole development program;

the company has provided phone numbers for people who want more

information.

• Ozanezumab, GSK1223249, inhibiteur Nogo-A, augmente

croissance neuritique, ALSM+, phase IIa

• Gilenya, fingolimod, inhibition lymphocytaire, ALSM+, phase IIa

• Arimoclomol, BRX-220, stimule des protéines chaperon et la

réparation protéique, ALSM+, phase II

• E0302, mecobalamine, phase III (Japon)

• CK-2017357, Tirasemtiv® activateur de la troponine

musculaire, augmente la sensibilité au Ca++ dans les muscles,

ALS-SODmodel +, phase II

Essais cliniques dans la SLA ;

autres pistes

Essais cliniques dans la SLA ;

autres pistes

• P7C3, aminopropyl carbazoles, neuroprotection ALSmodel+, préclinique.

• TRO19622, olesoxime, neurotrophique et protecteur mitochondrial, ALSmodel+,

essai ALS (-), phase II dans l’amyotrophie spinale

• NP001 (bleu de méthylène), protecteur mitochondrial, inhibe NO et microglie,

phase III

• Tamoxifen et creatine, effet neuropretecteur et périphérique (CK), ALSmodel+,

phase II

• Mexiletin, antiarythmique, bloquer sodique, anti-crampes, phase II

• Facteurs de croissance: BDNF (-), VEGF ALSModel+, phase II ip

• Antisense contre SOD1, phase I ic (NCT01041222), forme SOD1fam.

• Vaccination (prot. SOD mutante), immunisation par Ac anti-SOD1: préclinique

MouseModel+.

• Cellules souches transplantées…

Quelques remarques finales :

• Pourquoi les animaux transgéniques ne sont-ils pas prédictifs ?

• L’utilisation prématurée (off-label) ne doit pas être encouragée

(lithium, ceftriaxone, minocycline !)

• Le riluzole dans les conditions et critères d’essais cliniques

actuels serait-il efficace ?

• Des marqueurs (« phase 0 ») de la SLA, maladie hétérogène,

permettraient-ils de sélectionner des patients répondeurs ?

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