Phyto-Phyto-estrogènesestrogènes

AFEM 2004Patrick LEFEBVRE

Montpellier

Phyto-estrogènesPhyto-estrogènes

Medline data base1966 – 2004 Genistein5241publications

• 1993-2003 4870

Commercialisation• 1997 10 % utilisateurs plantes

médicinales• 2002 28%• En France plus de 50 produits…

Des aléas du THS…Des aléas du THS…

Augmentation du risque de cancer du sein

Augmentation du risque de phlébites

Non amélioration de la qualité de vie

Non prévention des démencesPrise de poids…

… … aux allégations santé aux allégations santé des phyto-estrogènesdes phyto-estrogènes

Estrogénique et antiestrogéniqueEstrogénique et antiestrogénique

AntihypertenseurAntihypertenseur

Antiviral, antifungique, bactériostatiqueAntiviral, antifungique, bactériostatique

Anti inflammatoireAnti inflammatoire

Anti oxydant...Anti oxydant...

Anti mutagène et antiproliférantAnti mutagène et antiproliférant

Effets «santé »Effets «santé »des phyto-estrogènesdes phyto-estrogènes

Diminution des bouffées de chaleur Prévention de l’ostéoporose Modification de la composition corporelle Effets hypolipémiants Prévention de l’athérosclérose Effets anti-hypertenseurs Effets neuro-stimulants et neuro-protecteurs Protection de la peau Prévention de l’hypertrophie de la prostate Prévention du cancer

Estrogènes alimentaires

Naturels Synthétiques

Promoteurs de croissanceDES

XenoestrogènesDDT PCBStéroides

ovariensPhytoestrogènes

Mycoestrogènes

Isoflavonoides

Lignans Autres

Isoflavones Coumestans

OHOH

HOHO

OO

OOHOHO

OHOH

OO

OOHOHO

OHOH

OHOH

Estradiol - 17 Estradiol - 17

DaidzeinDaidzein GenisteinGenistein

Wang - Carcinogenesis, 1996, 17: 271Wang - Carcinogenesis, 1996, 17: 271

thyrosine kinase ?thyrosine kinase ?EGF - R ?EGF - R ?(( ))ER ER --ER ER ++ Lignées Cell.Lignées Cell.

Cancer MCFCancer MCF77

FaiblesFaiblesconcentrationsconcentrations(< 10(< 10-5 M-5 M))

FortesFortesconcentrationsconcentrations(> 10(> 10-5 M-5 M))

Effets estrogéniquesEffets estrogéniquesprolifératifsprolifératifs

Effets antiestrogéniquesEffets antiestrogéniquesantiprolifératifsantiprolifératifs

Insuline/IGF 1Insuline/IGF 1

EffetsEffetsmétaboliquesmétaboliques

EffetsEffetsproliférantsproliférants

InsulinosensibilitéInsulinosensibilité Croissance tumoraleCroissance tumorale

AngiogenèseAngiogenèse

THYROSINE KINASETHYROSINE KINASE

ISOFLAVONESISOFLAVONES

Ral-Er-LBD Gen-Er-LBD E2-Er-LBD

Positionnement de l’hélice H12 en fonction du ligand

A.C.W. Pike et al. EMBO J.18:4608, 1999

H12 H12

H12

Actions sélectives ER Actions sélectives ER Liaison de la génistéine sur ER

– Étude cristallographique– Variants ER

– Affinité 150/1 b1/ b2– Spécificité d’éspèces

Action non génomique– ER membranaires– MAP kinase

Interactions avec autres récepteurs nucléaires

Génistéine et 17 Génistéine et 17 HSD HSD

7 isoenzymes– Type 1 synthèse estradiol– Type 2-4 dégrade estradiol

Génistéine inhibe type 1 et type 2– Effet global ?– Extrapolation ?

Sites moléculaires d’actionSites moléculaires d’action

Récepteurs aux estrogènes

17 HSD

Protéines tyrosine kinase

Topoisomérases I et II

InvestigateursInvestigateurs

Wilcox 1990Wilcox 1990Baird 1995Baird 1995

Murkies 1995Murkies 1995Dalais 1996Dalais 1996

Harding 1996Harding 1996Brezezinski 1996Brezezinski 1996Albertazzi 1998Albertazzi 1998

Duncan 1999Duncan 1999Quella 2000Quella 2000

SujetsSujetsnn2525

66/2566/2528/3028/30

52522020165165

51/5351/531818149149

Bouffées deBouffées dechaleurchaleur

p<0,001p<0,00140 vs 25 %40 vs 25 %

NSNSP< 0,03P< 0,03p< 0,04p< 0,04

45% vs 30 %45% vs 30 %

NSNS

Cytologie vaginaleCytologie vaginale

p < 0.05p < 0.05NSNSNSNS

p< 0,005p< 0,005NSNSNSNS

ACTIVITE DES PHYTOESTROGENESACTIVITE DES PHYTOESTROGENES EN CLINIQUE HUMAINEEN CLINIQUE HUMAINE

Effets sur les symptômes Effets sur les symptômes de la ménopausede la ménopause

Krebs EE, Obstet Gynecol. 2004 Oct;104(4):824-36.  – 25 RCT / 2348 patientes

•11 RCT avec soja alimentaire•9 RCT avec extraits de soja•5 RCT Trèfle rouge

– Age moyen 53 ans– BDC 7,1– Durée étude 17 sem

Effets sur Effets sur les bouffées de chaleurles bouffées de chaleur

11 RCT avec soja alimentaire– 7/8 négatifs

9 RCT avec extraits de soja– 3/5 négatifs

5 RCT Trèfle rouge– 5/5 négatifs

Messina et al, Journal of Medical Food, 6: 2003

Messina et al, Journal of Medical Food, 6: 2003

StandardisationStandardisation

Variabilités de la source– Saison– Variété de soja– Produits alimentaires fermentés ou pas

Variabilités des techniques de dosages– HPLC (après hydrolyse ou pas)– ELISA (suivi biologique)

Variabilités du métabolisme

INTESTINGlucosidases

PhénolsPhénolsEquolsEquols

(estrogen like)(estrogen like)

ISOFLAVONESISOFLAVONES LIGNANSLIGNANS

SojaSoja Légumes, oléagineux,Légumes, oléagineux,céréales, fruitscéréales, fruits

PrécurseursPrécurseurs PrécurseursPrécurseurs

. résinols. résinols. biochanin A, formononetin. biochanin A, formononetin. glucosides inactifs. glucosides inactifs

GenisteinGenisteinDaidzeinDaidzein

EnterodiolEnterodiolEnterolactoneEnterolactone

FloreFloreDigestiveDigestive

PrécurseurPrécurseurVégétalVégétal

Produit actifProduit actif- lignans- lignans- isoflavones- isoflavones

CirculationCirculationporteporte

ProduitsProduitsconjuguésconjugués UrinesUrinesBileBile

PhénolsPhénols( ( ++ ) )

MODIFICATION DU METABOLISMEMODIFICATION DU METABOLISMEDES PHYTOESTROGENESDES PHYTOESTROGENES

(estrogen like)(estrogen like)

PRECURSEURSPRECURSEURS

FIBRES ALIMENTAIRESFIBRES ALIMENTAIRESMATIERES GRASSESMATIERES GRASSESALCOOLALCOOL

Antibiotiques....Antibiotiques....(flore intestinale)(flore intestinale)

Facteurs modifiant Facteurs modifiant l’action des isoflavonesl’action des isoflavones

Augmentation– Pamplemousse– Carottes– Épinards– Brocolis– Choux-fleurs

Diminution– Fibres– Xéno-

estrogènes

Facteurs influençant la Facteurs influençant la biodisponibilitébiodisponibilité

Le sexeLes fructo-oligo-saccharidesFlore bactérienne intestinaleClairance urinaireConsommation d’alcoolTabagisme

Limitations des Limitations des hypothèseshypothèses

Flou sur la nature du produit utilisé• Dose utilisée (exprimée en glycones ou équivalent

aglycones)• Rapport entre les isoflavones• Autres produits actifs

Etudes in vivo utilisent de multiples agents actifs

• Fraction protéique (globulines)• Isoflavones• Phytostérols ( sistostérol)• Saponines• Acides gras insaturés ( linoléique)

Pour un même ingrédient, il existe plusieurs sites de reconnaissance moléculaire

Prévention de Prévention de l’ostéoporosel’ostéoporoseEtudes in vitro sur les cultures

cellulaires de cellules osseusesEffets in vivo dans les modèles

animauxDonnées épidémiologiques

humainesEtudes d’intervention

– Marqueurs osseux– Densité minérale osseuse

Prévention de Prévention de l’ostéoporosel’ostéoporoseSetchell Am J Clin Nutr 2003

– 17 études in vitro– 24 études in vivo chez l’animal– 15 études épidémiologiques ou

d’observation– 17 études d’intervention

nutritionnelle

9 études d’intervention / Densité osseuse– 3 à 24 mois

• Potter 1998 – Effet dose +2,2 % au niveau lombaire (6

mois)

• 4 études > 12 mois– 2/4 positives (Morabito et Lydelzyng-Olsen)

• Ipriflavone– Etude sur 3 ans négative (Alexanderson

JAMA 2001)

Prévention de Prévention de l’ostéoporosel’ostéoporose

RCT chez la femme ménopausée– Atkinson, Am J Clin Nutr, 2004

•Mélange biochanine A/ formononetine/génistéine/daidzeine

•Réduction de la perte de DMO lombaire

– Chen, J Clin Endocrinol Metab 2003•Ca+ vit D3 / 80 mg versus 40 mg

isoflavones•Augmentation DMO hanche

MedlineMedline

Genistein

Publications

RCT

Méta-analyse

Practice guidelines

5612

57

0

0

Estrogen

100485

3455

128

89

Phyto-estogènesPhyto-estogènes

Un engouement certain Des incertitudes nombreuses Allégation santé / indication

thérapeutique Alicament / médicament Attention aux extrapolations rapides Alternatives thérapeutiques à

évaluer

Limitations à l’utilisation Limitations à l’utilisation des phyto-estrogènesdes phyto-estrogènes

Produits – Non standardisés– Qualité non contrôlée– Auto-médication