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Pierre Chauvet
Modélisation du tissu nerveuxpour la recherche pharmaceutique
et médicale
Pierre CHAUVET
Institut de Mathématiques Appliquées, UCOSociété VFS-Bio
Pierre Chauvet
Plan de l’exposé
Contexte des travaux
Choix méthodologiques
Premiers modèles, validations
Travaux à venir
Méthodes de simulation
Problèmes (math., algo.) en suspends
Pierre Chauvet
1991 2001
52
31
Source: Centre for Medicines Research
Nombre de nouveaux médicaments lancés
aux USA •Utilisation des médicaments génériques
•En 2005, 53 des 100 médicaments les plus vendus sont passés dans le domaine public
– Source: Med Ad news
L’industrie pharmaceutique:
de mauvaises perspectives
Pierre Chauvet
Explosion des coûts de la R&D
Pierre Chauvet
Faible productivité de la recherche pharma.
Croissance importante du nombre de molécules candidates grâce aux nouvelles technologies
1 molécule utilisable pour 10000 testées
Croissance du coût des essais cliniques et
décroissance du nombre de molécules retenues
Pierre Chauvet
Une réponse: la recherche « In Silico »
Travaux de R&D menés en collaboration avec la société VFS-Bio sur la modélisation de tissus nerveux dans l’objectif
de trouver des cibles pour l’amélioration de certaines fonctions cognitives
d’étudier l’effet de combinaisons de molécules aux propriétés connues individuellement
d’intégrer les résultats d’observations in vivo/in vitro lors de projets impliquant de nombreuses équipes de recherches médicales/pharmaceutiques
de tester leurs hypothèses, proposer de nouvelles expériences
Pierre Chauvet
Création de la société VFS-Bio
VFS-Bio™ est une société du domaine de la Biologie Intégrative créée en décembre 2006, à double vocation :
1. SERVICES (conseil et R&D) : aux laboratoires pharmaceutiques et aux organismes susceptibles de tester l’action d’agents chimiques sur les systèmes biologiques
2. R&D interne pour :- accroître continûment la base de données de
modèles- améliorer les processus de calcul (parallélisation)
Objectif :
comprendre les mécanismes sous-jacents optimiser la recherche de Lead
augmenter la productivité
Pierre Chauvet
Choix méthodologiques
Issus des travaux théoriques du Pr G. Chauvet :
Etude d’une fonction physiologique plutôt que d’une structure
Modélisation systémique:- séparation structure modèle / dynamique- dynamique de chaque sous-système moins importante
Modélisation à plusieurs niveaux d’organisation, formalisation continue en espace
Découplages partiels selon différentes échelles de temps
Pierre Chauvet
Physiologie:Physiologie:Science traitant des fonctions des organismes vivants et de ses parties, ainsi Science traitant des fonctions des organismes vivants et de ses parties, ainsi que des facteurs et processus physiques et chimiques impliquésque des facteurs et processus physiques et chimiques impliqués
Fonction physiologique: combinaison d’interactions fonctionnelles entre Fonction physiologique: combinaison d’interactions fonctionnelles entre structures permettant d’obtenir un certain résultat (« action -> produit ») structures permettant d’obtenir un certain résultat (« action -> produit ») ((http://www.admiroutes.asso.fr/gilbertchauvet/theorisation.htmhttp://www.admiroutes.asso.fr/gilbertchauvet/theorisation.htm))
Exemple: la nutrition, la reproduction, l’homéostasie, la locomotion, la Exemple: la nutrition, la reproduction, l’homéostasie, la locomotion, la perception, etc.perception, etc.Homéostasie: équilibre dynamique qui nous maintient en vie (Claude Bernard)Homéostasie: équilibre dynamique qui nous maintient en vie (Claude Bernard)
Système physiologique: ensemble des structures permettant l’émergence Système physiologique: ensemble des structures permettant l’émergence d’une fonction physiologiqued’une fonction physiologique
Fonctions et systèmes physiologiques
Pierre Chauvet
Fonction physiologique: apprentissage & mémorisationFonction physiologique: apprentissage & mémorisation
Principales variables d’interactions: potentiel de membrane, Principales variables d’interactions: potentiel de membrane, concentration de calciumconcentration de calcium
Approche « réductionniste »: tissu=neurones; évacuer le lien Approche « réductionniste »: tissu=neurones; évacuer le lien avec système endocrine (hormones), système cardio-vasculaire avec système endocrine (hormones), système cardio-vasculaire (oxygène, nutriments) et cellules gliales(oxygène, nutriments) et cellules gliales
Approche « complexe » : prévoir ces liens (appli: effets du Approche « complexe » : prévoir ces liens (appli: effets du stress), prévoir les effets spatiaux (appli: effets couplages stress), prévoir les effets spatiaux (appli: effets couplages éphaptiques)éphaptiques)
Exemple: apprentissage et mémorisation
Pierre Chauvet
Action du stress sur
l'organisme
Cortisol
Neurone pyramidal de la région CA1(hippocampe)
Integration de l'axe HPA dans le modèle de “Learning & Memory” de l'hippocampe
Pierre Chauvet
Integration du système cardiovasculaire dans le modèle de “Learning & Memory” de l'hippocampe
Pierre Chauvet
Quelques définitions
Modèle Intégré
Modélisation systémique d’une fonction physiologique ou d’une structure qui participe à l’émergence de cette fonction.
Défini par une géométrie (topologie), une collection de modèles élémentaires, les couplages entre ces sous-modèles, d’éventuelles stimulations de l’environnement.
Pierre Chauvet
Quelques définitions
Modèle élémentaire
Mécanisme local impliqué dans une fonction physiologique.
Modèle mathématique publié ou dérivé de recherches dans le domaine.
Résolution locale, dans sa propre échelle de temps.
La combinaison de plusieurs modèles élémentaires forme un mécanisme à un niveau d’organisation plus élevé.
/** * model HPG_Ruan * * @author Pierre Chauvet * @version 1.0 * @see TBaseModel */
Model "HPG_Ruan"Parameters b1=1.29; b2=0.97; b3=1.39; g1=10; g2=0.7; chpg=100; hhpg=1; tauhpg=0.25;Variables Rhpg=10.0; //GnRH Lhpg=50.0; //LH Thpg=50.0; //TestosteroneEquations Diff(Rhpg) = chpg-hhpg*Thpg-b1*Rhpg; Diff(Lhpg) = g1*Rhpg-b2*Lhpg; Diff(Thpg) = g2*Delay(Lhpg,tauhpg)-b3*Thpg;SimPreferredPars Solver="RK2"; StepTime=0.0001;
Pierre Chauvet
Exemple 1: modèle intégré de l’épine dendritique
Contexte: Etude de la synergie des récepteurs AMPA et NMDA sur les flux de calcium
Construction d’un modèle d’épine dendritique basé sur un ensemble de modèles élémentaires couplés
Etude de l’effet des couplages entre différents types de récepteurs membranaires
Observation de la synergie entre récepteurs sur le flux de Calcium phénomène d’émergence
Les résultats numériques sont en accord avec les données expérimentales confirmation de notre modèle
Pierre Chauvet
Exemple 1: modèle intégré de l’épine dendritique
J.-M. Dupont
focus sur canaux & Calcium:- dynamique de la concentration de glutamate prédéfinie
- Diffusion du Calcium, buffers et échangeurs intégrés un modèle élémentaire simplifié (équation du calcium)
- pas de géométrie (épine dendritique réduite à un point)
Pierre Chauvet
Canaux ligand-dépendants Canal 1 Canal 2 Canal n
Canaux voltage-dépendants Canal 1 Canal 2 Canal n
Modèle potentiel de membrane
Modèle concentration de calcium
IV IL
Vm
Ca(t)
A(t)
4 sous-modèles en interaction:
Exemple 1: structure du modèle intégré
Pierre Chauvet
ONMDA OAMPA
Glu
Glutamate Pulse (0.01ms)
NMDA11 (0.01ms)
AMPA6 (0.01ms)
NMDACurrent (0.01ms)
AMPACurrent (0.01ms)
VDCCCurrent (0.0001ms)
Vm
SpinePotential (0.0025ms)
SpineCalcium (0.05ms)
Vm Vm Vm
Ca Vm
IAMPA INMDA IVDCC Ca
Description après spécification des
modèles élémentaires
Exemple 1: dynamique du modèle intégré
Pierre Chauvet
Exemple 1 : quelques résultats
Number of AMPAr
Number of NMDAr
Max. Calcium Concentration (in M)
0 30 0.187
5 25 2.812
10 20 3.624
15 15 3.460
20 10 3.343
25 5 3.250
30 0 3.164
Simulations pour toutes les combinaisons de nAMPA (nombre de AMPAr) dans {0,5,10,15,20,25,30} nNMDA (nombre de NMDAr) dans {0,5,10,15,20,25,30} sous la contrainte nAMPA + nNMDA = 30
Pierre Chauvet
Exemple 1: conclusion
Récepteurs lents (NMDA) : difficultés à provoquer une dépolarisation suffisante
Récepteurs rapides (AMPA) : difficultés à soutenir un afflux de calcium
… mais :
couplage entre récepteurs lents et rapides
Propagation du signal
Induction de la LTP/LTD
Pierre Chauvet
Exemple 2: circuit local de la couche CA1 de l’hippocampe
Contexte: Etude combinaison Ampakine - Nmdakine sur l’induction de la LTP/LTD dans la couche CA1 de l’hippocampe
Montre que seul un modèle avec interneurone inhibiteur permet de retrouver les courbes expérimentales
Etude de cas pathologiques (Alzheimer,Schizophrénie)
Effet de combinaison Ampakine-Nmdakine sur l’induction de la LTP/LTD
Pierre Chauvet
Exemple 2: Structure & Dynamique
Pierre Chauvet
Exemple 2: Résultats
Pierre Chauvet
Travail en cours: modèle de tissus nerveux générique
Contexte: Réalisation d’une plateforme d’intégration de données et d’hypothèses provenant d’équipes de biologistes pour des projets ANR/Européens du pôle MEDICEN
Modèle à 3 niveaux d’organisation (couches / cellules / canaux)
Doit intégrer cellules neuronales, gliales, capillaires et possibilité de couplage avec système endocrine
Réalisable uniquement en travaillant avec des densités de structure
Pierre Chauvet
Modélisation continue du tissu
Tissu
Cellule
Synapse ?
Densité de neurones A Densité d’Astrocytes
Densité de synapses 1
Niveau de structure
Tissu nerveux
- Le tissu est associé à un certain nombre de densités de cellules.
- Les cellules neuronales sont associées à certain nombre de densités de synapses. - Une densité est définie dans l’espace de la structure à laquelle elle est associée.
Pierre Chauvet
Application à l’hippocampe
Etude de certaines pathologies, de l’effet du stress
Intégrer du niveau biochimique au niveau cellulaire:- topologie des réseaux- couplage entre réseaux (neurones, astrocytes, capillaires)
Pierre Chauvet
Déclenchement d’une crise d’épilepsie
Diffusion faible des neuromédiateurs
Diffusion forte des neuromédiateurs
Pierre Chauvet
Création d’un outil de simulation basé sur- un “framework” théorique qui fournit un formalisme commun pour des phénomènes à différents niveaux de structures dans un système hiérarchique (Pr G. Chauvet) - POO, approche de type MDA
Méthode de simulation
Pierre Chauvet
TimerTimer
La simulation suit une logique hybride: évènementielle & continue (discrétisation à pas adaptatifs)
TimerTimer
events
Distributed ModelDistributed Model
Models GroupModels Group
TimerTime StepTime Step
Dynamical systemsDynamical systems
Send “Solve” message
Put “Solve” event
t
t + timestep Send “Solve” message
Solve associated discretized system
Models Group Models Group
Models Group Models Group
Méthode de simulation
Pierre Chauvet
Problèmes en suspends
Concernant les systèmes dynamiques:
Algorithmes de réduction (simplification) ?
Algorithmes de découplage (morcellement) selon les différentes échelles de temps, le nombre d’interactions
Automatisation de l’analyse des systèmes dynamiques (points stationnaires, stabilité, sensibilité, …)
Pierre Chauvet
Problèmes en suspends
Concernant la modélisation :
Langage unifié (« UPML ») permettant de générer automatiquement les modèles « compilés » pour n’importe quelle fonction physiologique
Accessible à des non informaticiens, des non biomathématiciens ?
Parallélisation…
Pierre Chauvet
Changement de stratégie économique
Echec du modèle économique initial (mauvaise perception de l’industrie pharmaceutique) – Abandon du Drug Discovery comme activité principale
Passage de tous les outils de simulation et des formats de description en open-source
Ré-orientation vers le support à la recherche publique
Premières participations à des projets ANR et Européens au sein du pôle de compétitivité MEDICEN