POLIGLOBULIA PRIMITIVA (POLICITEMIA VERA) (PV)

I. IntroducereTermenul de « eritocitoză » defineşte situaţiile în care valoarea hemoglobinei depăşeşte limita superioară a normalului sau în care valoarea hematocritului depăşeste 51% la bărbaţi şi 48% la femei. Poliglobulia sau policitemia sunt adesea utilizate ca termeni sinonimi cu eritrocitoza dar, mai corect, primii termeni se referă la o creştere a mai mult de o linie celulară hematopoietică. Eritrocitoza se subîmparte în eritocitoză absolută (însoţită de creşterea masei eritrocitare totale) şi în eritocitoză aparentă (neînsoţită de creşterea masei eritocitare totale). La nivelul mării, masa eritrocitară normală este de 23–29 ml/kg greutate corporală, pentru femei şi de 26–32 ml/kg greutate corporală, la bărbaţi.

În cazul în care eritocitoza aparentă se asociază cu o scădere a volumului plasmatic este denumită ca eritrocitoză relativă. Eritocitoza aparentă nu se însoţeşte întotdeauna de o scădere a volumului plasmatic şi poate rezulta din creşterea raportului între masa eritrocitară şi volumul plasmatic.

În cazul în care eritocitoza absolută reprezintă o boală hematologică clonală asociată cu creşteri şi al altor linii mieloide, este denumită ca eritrocitoză (poliglobulie sau policitemie) primitivă. Eritrocitoza absolută neclonală datorată supraproducţiei fiziologice sau patologice de eritropoietină, este denumită eritrocitoză secundară.

Eritrocitoza primitivă reprezintă o proliferare autonomă a celulelor progenitoare ale liniei eritrocitare, datorată unui defect celular intrinsec sau , mai rar, unei alterări a controlului eritropoiezei. Eritrocitoza primitivă cuprinde două forme: policitemia vera şi eritrocitoza primitivă «pură» (eritremia).

Eritrocitoza primitivă «pură» reprezintă un sindrom heterogen caracterizat prin creşterea izolată a masei eritrocitare fără stigmatele policitemiei vera şi fără cauze aparente de eritrocitoză secundară. Au fost descrise cazuri familiale şi cazuri sporadice. Nivelurile serice de eritropoietină sunt normale sau scăzute. Unele cazuri evoluează spre poliglobulie primitivă.

Policitemia vera reprezintă un sindrom mieloproliferativ de etiologie necunoscută, survenit prin implicarea celulei stem pluripotente. Se caracterizează prin hiperproducţie predominantă sau exclusivă de globule roşii antrenând o poliglobulie. Proliferarea are caracter monoclonal. Expansiunea precursorilor eritrocitari este o proprietate intrinsecă a celulelor şi este independentă de sau hipersensibilă la controlul exercitat de factorul de creştere, eritropoietina (EPO). Mecanismul de producere rămâne necunoscut. La unii pacienţi cu eritrocitoză familială au fost implicate mutaţii somatice la nivelul genei receptorului pentru EPO.

Caracterul monoclonal al bolii explică potenţialul său de transformare în leucemie acută sau de a dezvolta o fibroză medulară datorită secreţiei anormale de factori de creştere ai fibroblaştilor de către megakariocitele clonale. Asocierea policitemiei cu o creştere a riscului trombotic este predominant corelată cu creşterea vâscozităţii sanguine datorată creşterii hematocritului. Ulterior, interacţiunea peretelui vascular cu numărul crescut de leucocite şI trombocite clonale poate antrena o adezivitate leucocitară crescută cu activare trombocitară conducând la diateza trombotică din cadrul bolii.

Eritrocitoza primitivă şi cea secundară pot apare ca boli dobândite dar şi ca forme congenitale. Policitemia vera este o boală rară, mai ales la rasa albă, având o prevalenţă de 0,2-5 cazuri la o

populaţie de 100.000 persoane. Icidenţa este foarte scăzută în Africa şi Asia (2 cazuri la 1 milion de persoane în Japonia). Poate apărea şi ca formă familială. Boala poate surveni la orice vârstă, dar este rar semnalată la copii. Mediana vârstei la debut este în jurul celei de 60 ani. Există o discretă predominanţă masculină (sex ratio= 1,2).

Tabelul I

1

II. ClinicaDebutul bolii este lent, insidios, adesea descoperirea fiind întâmplătoare. Semnele şi simptomele fiind nespecifice, diagnosticul este adesea tardiv în raport cu momentul debutului. Debutul se poate produce şi direct, brutal, prin complicaţii (tromboze, hemoragii...).

Semnele şi simptomele se datorează hipervâscozităţii sanguine (datorate poliglobuliei) şi/sau complicaţiilor din domeniul hemostazei. tegumente şi mucoase :

eritroză facială cu nuanţă roşie purpurie, predominantă la nivelul buzelor, pomeţilor, nas, urechi, gât, eritroza mucoaselor, predominant conjunctivale ;

echimoze ; tegumente uscate, acnee ; prurit intens, rebel, adesea declanşat după băi calde – apare la peste 45 % din pacienţi -

manifestare rar semnalată în formele secundare . sistem nervos :

cefalee, vertije, lipotimii ; acufene, scotoame, amauroză tranzitorie ; paralizii, pareze ; accidente vasculare cerebrale cu mono- sau hemiplegii, afazie ;

2

tulburări de comportament. splenomegalie (75%) cu sau fară hepatomegalie (40%) manifestări cardio-vasculare - HTA moderată, tromboze arterio-venoase manifestări digestive - ulcer gastric sau duodenal, hemoragii, infarct mezenteric, sdr Budd-Chiari.

Trebuie remarcate câteva semne negative : absenţa semnelor de insuficienţă respiratorie ; absenţa unei hepatomegalii tumorale ; lojele renale sunt libere ; absenţa semnelor neurologice de sindrom tumoral de fosă posterioară.

III. Examene paraclinice Hemograma Hb > 18g/dl, Ht* > 55%, GR > 6.000.000/mm3, normocromie, normocitoză ; leucocitoză inconstantă cu GA > 12.000/mm3, cu fosfataza alcalină leucocitară (FAL) crescută, în

formulă predomină neutrofilele ; prezenţa unei mielemii, cu creşterea eozinofilelor şi bazofilelor, sugerează un sindrom

mieloproliferativ ; hiperplachetoză cu Tr > 400.000/mm3, uneori până la 1-3 x106/mm3, cu afectare funcţională

(scăderea adezivităţii şi agregabilităţii) şi alungirea timpului de sângerare.Confirmarea poliglobuliei se face prin măsurarea masei eritrocitare totale (volumul

eritrocitar total). Metoda de referinţă rămâne măsurarea volumului sanguin total cu hematii marcate cu Crom51 şi determinarea volumelor globulare şi plasmatice cu ajutorul valorilor microhematocritului. Valorile obţinute arată o creştere cu peste 20-25% faţă de limita normală superioară. Astfel exprimat, se obţin valori de peste 36 ml/kg la bărbaţi si peste 32 ml/kg la femei. Mielograma - arată o măduvă de aspect normal, bogată în megacariocite. Nu este necesară pentru

diagnostic. Biopsia medulară -

Permite evaluarea celularităţii medulare, analiza cantitativă şi calitativă a fiecărei linii mieloide şi studiul reţelei reticulinice.

În 90% din cazuri, biopsia medulară va confirma diagnosticul aratând o măduvă bogată, hiperplazică (cu celularitate 60-100%), cu dispariţia spaţiilor grăsoase, hiperplazia celor trei linii, cu predominanţa liniilor eritroblastică şi megakariocitară cu semne de dismegakariopoieză, hiperplazie granulocitară, accentuarea tramei de reticulină şi absenţa depozitelor de fier.

În poliglobulia secundară, măduva are aspect hipocelular, reactiv. Examenul repetitiv al măduvei poate fi util pentru a surprinde precoce, evoluţia spre

mielofibroză. Biochimic

VSH = 0 sau mult scăzut creşterea concentraţiei plasmatice a vitaminei B12 şi a transcobalaminei hiperuricemie hemostază perturbată cu alungirea timpului de sângerare şi scăderea agregabilităţii plachetare. pseudo-hiperpotasemie datorată eliberării de potasiu din trombocite în cursul coagulării in vitro

la pacienţii cu trombocitoză.Pentru eliminarea sau diferenţierea de o poliglobulie secundară trebuie realizate câteva

investigaţii suplimentare : gazele în sângele arterial, cu o presiune a oxigenului (PaO2) peste 65 mmHg, şi o saturaţie în

oxigen (SaO2) peste 92% determinarea afinităţii hemoglobinei pentru oxigen (P50 – presiunea oxigenului la care

hemoglobina devine saturată 50 %) – la pacienţii cu hemoglobinopatii cu afinitate crescută pentru oxigen, P50 este scăzut (mai puţin de 20 mmHg faţă de un normal de 27,5 mmHg). Este scăzut şi în carboxihemoglobină dar este normal în PV

dozarea fosfatazei alcaline leucocitare (FAL) – FAL este o enzimă prezentă în granulaţiile secundare ale neutrofilelor. Este crescută în peste 70 % din cazurile de PV, permiţând diferenţierea de o LMC ;

3

echografie +/- scanner hepatic – pentru depistarea unui eventual hemangiom sau tumoră hepatică ;

ecogafie renală, urografie – pentru depistarea unei eventuale tumori renale ; scanner cerebral (eventual) – pentru evidenţierea unei eventuale tumore cerebeloase ; dozajul eritropoietinei serice şi urinare - este crescută la cei cu forme secundare şi scăzută la

cei cu formă primitivă culturi celulare de progenitori eritroblastici (BFU-E) - la pacienţii cu poliglobulie primitivă

progenitorii cresc în cultură fără a necesita adăugarea de eritropoietină în mediul de cultură (proliferare autonomă).

Citogenetica – examenul citogenetic al pacienţilor cu PV evidenţiază anomalii cromozomiale clonale la peste 30 % din pacienţii netrataţi şi la peste 50 % din cei trataţi. Anomaliile pot fi prezente la debut sau pot apare în evoluţie. Anomaliile cele mai frecvent semnalate sunt deleţiile braţului lung al crs 5(5q-), ale braţului lung al crs 20(20q-), trisomia 8, trisomia 9. Cromozomul Philadelphia nu este prezent.

IV. DIAGNOSTICUL POZITIVSemnele şi simptomele sunt multiple dar nepatognomonice astfel încât diagnosticul se face pe baza asocierii unor criterii stabilite de Polycytemia Vera Study Group (PVSG).

Tabelul III

CRITERII DE DIAGNOSTIC PVSGMajore (A)

A1 - volum globular total > 36 ml/kg la barbat şi > 32 ml/kg la femeieA2 - saturaţia arterială în oxigen > 92%A3 - splenomegalie

Minore (B)B1 - trombocitoză : Tr > 400.000/mm3

B2 - leucocitoză : GA > 12.000/mm3 în absenţa infecţiei sau febreiB3 - scorul FAL > 100, în absenţa infecţiei sau febreiB4 - vitamina B12 serică >900 pg/ml (n = 130-875 pg/ml)B5 – capacitatea de legare vit B12 > 2200 pg/mlDiagnostic = A1 + A2 + A3 sau A1 + A2 + 2B

A1 confirmă existenţa unei eritrocitoze absolute. A2 elimină contextul cel mai reprezentativ de apariţie a unei poliglobulii secundare. A3, B1-4 confirmă un context mieloproliferativ.

Recent OMS a stabilit noi criterii de diagnostic pentru PRV: criterii A

o A1 – Masa eritrocitara crescuta (cu >25% peste valoarea mediană) sau Hb >18.5 g/dl la bărbaţi sau >16.5 g/dl la femei

o A2 – Absenţa oricărei cause de eritrocitoză secundară, inclusiv absenţa eritrocitozei familiale, şi nici o creştere a eritropoietinei (Epo) datorită hipoxiei (pAO 2<92%), afinităţii crescute a Hb pentru oxigen, anomalii ale receptorului pentru Epo, sau producţiei crescute de Epo de către o tumoră

o A3 - Splenomegalie o A4 – Anomalii genetice clonale, altele decât cromozomul Ph sau gena de fuziune

BCR/ABL în celulele medulare o A5 – Formarea spontană de colonii eritrocitare in vitro

criterii Bo B1 – Trombocitozş > 400.000/mm3 şi leucocitoză > 12.000/mm3

4

o B3 – Biopsia medulară arătând panmieloză cu predominanţa proliferării eritrocitare şi megacariocitare

o B4 – Nivel scăzut al eritropoietinei serice Diagnosticul este stabilit prin prezenţa criteriilor A1 şi A2 împreună cu oricare alt criteriu A sau cu două din criteriile B.

V. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IALSe face cu falsele poliglobulii şi cu poliglobuliile secundare, eventual cu celelalte sindroame mieloproliferative (vezi mai jos).

VI. EVOLU}IE {I COMPLICA}IIÎn absenţa tratamentului, decesul survine, în medie, după 18 luni de evoluţie. Decesul survine, în majoritatea cazurilor, de cauză vasculară. Sub tratament evoluţia se poate prelungi până la 12-14 ani. Complicaţii vasculare

tromboze şi tromboembolism – survin la 15 – 60 % din cazuri şi reprezintă principala cauză de deces (la 10 – 40 % dintre ei). Sunt favorizate de vâscozitatea sanguină (există o corelaţie între valoarea hematocritului şi riscul trombotic), hiperleucocitoză şi hiperplachetoză. Trombozele pot fi venoase sau arteriale. Mai frecvent survin : tromboza cerebrală, coronariană, pulmonară, mezenterică, tromboze arteriale ale membrelor, embolii pulmonare. Factorii de risc pentru tromboze sunt reprezentaţi de vârsta peste 70 ani, antecedente trombotice, bolile vasculare, flebotomiile repetate. Astfel, la pacienţii asimptomatici asociind factori de risc vascular şi sistematic la cei peste 70 ani trebuie explorate vasele principale pentru a preveni accidentele tombotice.

hemoragii – survin la 20 – 35 % din cazuri şi sunt cauză de deces la 10 – 25 % din pacienţi. Sunt favorizate de trombopatie şi de dilataţia vasculară antrenată de poliglobulie. Riscul de sângerare este proporţional cu gradul trombocitozei, alterarea funcţiei plachetare, timpul de sângerare. Tratamentul antiagregant plachetar la pacienţii cu trombocitoză poate creşte riscul hemoragic.

factori de risc : vîrsta peste 70 ani, antecedente vasculare, tratamentul prin sângerări. Complicaţii hematologice :

evoluţia spre mielofibroză cu metaplazie mieloidă hepatosplenică. Este semnalată la 3 – 10 % din pacienţi. Survine după 8-10 ani de evoluţie. Apariţia este mai precoce la cei trataţi de fond, prin sângerări. Se manifestă prin creşterea volumului splinei, evoluţie spre anemie cu eritrocite deformate (hematii în lacrimă - dacriocite), mielemie şi eritroblaşti în sângele periferic. La biopsia medulară se evidenţiază o fibroză colagenică intensă, mutilantă. Ulterior poate evolua spre leucemie acută. Durata mediană de supravieţuire după instalare, este de 2 ani.

transformare în leucemie acută. Survine în 15-20% din cazuri, fie direct, fie precedat de osteomielofibroză (50% din cazuri). Transformarea este favorizată de tratamentul chimioterapic (fosfor radioactiv, busulfan, clorambucil). În majoritatea cazurilor, se transformă în leucemii mieloblastice, mai rar în leucemii limfoblastice, mielodisplazii sau leucemie mielo-monocitară cronică.

alte neoplazii – pacienţii trataţi cu Clorambucil sau fosfor radioactiv au o incidenţă crescută a cancerelor de piele si tumorilor gastrointestinale.

Ulcerul peptic – frecvenţa bolii ulceroase este de 3 – 5 ori mai mare decât în populaţia generală. Sindromul Budd-Chiari – apare la pcienţii cu boli mieloproliferative, mai frecvent la sexul

feminin. Se datorează trombozelor cu obstrucţie venoasă în teritoriul venei cave inferioare şi a venei porte antrenând ascită, hepatosplenomegalie, dureri abdominale, hemoragii digestive superioare. Aproape 20% dintre pacienţi pot fi asimptomatici. Diagnosticul se stabileşte prin examene echografice, CT, RMN şi/sau angiografie. Rezolvarea poate fi chirurgicală - şunturi sau transplant hepatic.

VII. TRATAMENTEvoluţia bolii, în absenţa tratamentului este spre deces într-un interval relativ scurt. Astfel, 50% dintre pacienţii netrataţi, decedează în primele 18 luni de la primul simptom. Principala cauză este tromboza.

5

Dintre pacienţii trataţi exclusiv prin flebotomii, 50% decedează în primii 3,5 ani, iar dintre cei trataţi cu citostatice vor deceda în intervalul între 7 şi 13 ani.

Scopul tratamentului în policitemia vera este de a controla numărul de celule circulante, minimaliza riscul complicaţiilor legate de numărul crescut de celule, respectiv tromboza, de a diminua organomegalia simptomatică, de a controla pruritul. Tratamentul mielosupresor pare cel mai efectiv.

a) Metodele terapeutice :1. Flebotomii (Singerări)- permit reducerea rapidă a hipervolemiei şi hipervâscozitătţii sanguine, astfel constituie tratamentul

de urgenţă al situaţiilor ameninţătoare.- induc hiposideremie cu diminuarea secundară a sintezei de hemoglobină şi deci, a masei globulare

totale.- avantaje : uşor de practicat, nu necesită tehnică sau instrumentar sofisticat putându-se utiliza rapid

şi oriunde, nu favorizează evoluţia spre leucemii acute.- dezavantaje : necesită deplasări repetate din partea bolnavului, nu controlează leucocitoza şi nici

hiperplachetoza, hiposideremia secundară determină astenie şi stimularea formării de trombocite (cu creşterea riscului trombotic), favorizează evoluţia spre osteomielofibroză.

- tratamentul de atac se face cu sângerări de 300-400 ml la două zile interval până la normalizarea hematocritului (Ht<48%) apoi ritmul este dictat de valoarea Ht (în general la 2-3 luni).

- la persoanele în vârstă sau la cei cu afecţiuni vasculare, la care sângerarea ar putea antrena un dezechilibru volemic, după sângerare se perfuzează un volum corespunzător de plasmă sau o soluţie macromoleculară (Dextran) pentru reechilibrare.

- studiul curbelor de supravieţuire la pacienţii cu policitemie a arătat că supravieţuirea cea mai lungă o au cei trataţi exclusiv prin sângerare, comparativ cu celelalte tipuri de tratamente. Totuşi, pentru o parte din pacienţi, sângerările repetate, pe termen lung sunt rău tolerate, fie în plan psihologic, fie datorită apariţiei complicaţiilor : cardiovasculare (trombotice), creşterea progresivă a numărului de trombocite, peste 800.000–1.000.000/mm3, creşterea progresiva a volumului splenic, cu dezvoltarea unei metaplazii mieloide. Aceste situaţii impun oprirea sângerărilor, cu schimbarea terapiei.

2. Fosfor radioactiv (P32)- introdus de Lawrence, a fost primul agent mielosupresor utilizat.- după injectare el se concentrează în ţesutul hematopoietic, ficat, splină şi acţionează local. Se

încorporează în celulele care se divid activ, iar pe unele dintre ele, le iradiază letal.- se administrează 0,1 mCi/kg sau 2-3 mCi/m2 în doză unică. Granulocitele şi plachetele răspund

imediat, răspunsul fiind complet la trei săptămâni de la tratament. Durata de viaţă a eritrocitelor fiind mai lungă, eficacitatea terapeutică nu poate fi apreciată corect înainte de două - trei luni de la tratament. În acest interval, dacă există riscul de hipervâscozitate se pot efectua sângerări, dar numai după trei săptămâni de la tratament. Dacă răspunsul este insuficient, la trei luni se mai poate administra o doză de 1 - 4 mCi.

- remisiunea survine la 75-90% din cazuri şi are o durată mediană de 22 luni. Doza recomandată trebuie respectată, ea putând fi redusă cu o treime la persoane peste 70 ani cu rezerve hematologice reduse.

- în caz de reevoluţie a bolii, după perioada de remisiune, se poate administra din nou fosfor radioactiv, în aceleaşi doze, dar durata de remisiune, ca şi procentul de remisiuni obţinute, scad progresiv, mai ales după a patra cură.

- este un produs uşor de manevrat, cu toleranţă bună ce nu necesită o supraveghere strictă dar favorizează evoluţia spre o leucemie acută. Aceasta apare la aproximativ 15% din cei trataţi, după un interval de 2 pînă la 8 ani de la tratament.

- în prezent indicaţiile acestui tip de tratament rămân cazurile de :- pacienţi la care hidroxiureea este rău tolerată sau ineficientă- pacienţi care refuză supravegherea strictă sau să urmeze un tratament în mod regulat- pacienţi în vârstă, cu factori de risc trombotic.

3. Chimioterapie

6

- Busulfan 4-6 mg/zi sau Clorambucil 4-10 mg/zi – sunt agenţi alkilanţi. Răspunsul maxim apare după 2 – 4 luni de tratament. Se poate instala, uneori, o remisiune de durată (până la câţiva ani). Se folosesc, însă, foarte rar datorită mielotoxicităţii crescute cu aplazie medulară, mai ales trombopenie, şi favorizarea transformării în leucemie acută.- Hidoxiuree : reprezintă un puternic citostatic nealkilant care inhibă proliferarea celulară prin scăderea sintezei de ADN datorită inhibiţiei ribonucleotid difosfat reductazei. A devenit drogul mielosupresiv cel mai folosit la pacienţii cu policitemia vera. Se administrează în doze de 1-2 g/zi sau 14-20 mg/kg/zi sub contol periodic al hemogramei. Este eficace pe toate cele trei linii mai ales pe trombocite, şi este indicată în cazurile cu trombocitoză. Este eficace, obţinându-se remisiuni la 90-95% din pacienţi după 2-3 luni de tratament. Remisiunile pot fi de lungă durată, dar necesită tratament de întreţinere în doze de 7,5 mg/kg/zi. Se poate asocia cu sângerări mărind eficacitatea şi reducând riscul trombotic. Riscul leucemogen este minor.- Pipobroman (Vericyte) este un agent alkilant, derivat de piperazină, eficace în tratamentul poliglobuliei. Se administrează în doze de 1 mg/kg/zi apoi întreţinere cu 0,1-0,2 mg/kg/zi. Ca şi hidroxiureea, determină tulburări digestive, leuco şi trombopenie.- Anagrelid – reprezintă un derivat de quinazolină creat iniţial ca inhibitor al funcţiei plachetare. Administrat în doze de 0,5-1 mg x 4/zi, per os antrenează scăderea trombocitelor sub 600.000/mm3 în 2-4 săptămâni la peste 90% de pacienţi. Nu afectează linia granulocitară. Ca efecte secundare se semnalează edeme, vazodilataţie, insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă manifestă.- Interferon – este utilizat datorită activităţii sale mielosupresive şi datorită capacităţii de a antagoniza acţiunea a factorului de creştere plachetar produs de megakariocite cu rol de a stimula proliferarea fibroblaştilor. S-a demonstrat relativ recent eficacitatea sa în controlul mieloproliferării şi reducerea incidenţei accidentelor tromboembolice. Se recomandă iniţierea unui tratament cu doze de 3MUI x 3/săptămână pentru a scădea dozele din al doilea an de utilizare (1-2MUI x 3/săptămână). Noi studii sunt necesare pentru aprecierea eficacităţii pe termen lung.

Tabelul IV

TRATAMENT

SANGER|RI FOSFOR (P32) HIDROXIUREE

PIPOBROMAN

Utilizare 250-300 ml x 3/săptpână ce Ht < 50%

apoi la 2-3 luni

0,1 mCi/kg sau 2 -3 mCi/m2 +/- repetare la

trei luni

1 - 2 g/zi sau 14-20 mg/kg/zi

apoi 7,5 mg/kg/zi

1 mg/kg/zi apoi

0,1-0,2 mg/kg/zi

Indicaţii Pacienţi tineri fără fac- tori de risc trombotic

Femei ce vor copii

Vîrstnici cu risc vascular

Hidroxiuree ineficace

Refuz tratament continuu

Pacienţi sub 65-70 ani cu factori de risc vascular

Complicaţii Impact psihologic Hiposideremie Hiperplachetoză Risc trombotic Metaplazie

mieloidă

Leucemie acută Sindrom

mielodisplazic

Tulburări digestiveTrombocitopenie

Leucopenie

Rezistenţă P32 sau citostatice în funcţie de vârstă

PipobromanHidroxiuree

InterschimbareFosfor radioactiv

Busulfan

b) Tratament complementar - în caz prurit se încearcă, cu rezultate variabile : ciproheptadina, colestiramina, cimetidina- în caz de deficit marţial : se recomandă tratamentul cu fier. S-a observat faptul că

eritrocitele microcitare posedă o vâscozitate intrinsecă mai mare la oricare nivel al hematocritului, putând favoriza complicaţiile. Astfel se recomandă evitarea microcitozelor

7

severe prin sângerări multiple. Atunci când CHEM este sub 22 pg se recomandă aportul medicamentos de fier, prudent, sub monitorizarea Hb şi Ht.

- în caz hiperuricemie sau crize de gută : allopurinol : 200-300 mg/zi.- în caz de splenomegalie masivă se poate încerca administrarea de androgeni sau

citostatice. Hydrea sau IFN pot antrena diminuarea splinei. Iradierea splenică în doze mici poate fi eficace. S-a încercat splenectomia dar s-a observat, adesea, o evoluţie spre hepatomegalie compensatorie progresivă şi chiar transformarea în leucemie acută.

c) Strategia terapeutică - principii directoare - nu întruneşte un consens unanim. - Terapia trebuie adaptată fiecărui caz în parte, ţinând cont de status-ul general, cellular şi al

organomegaliilor.- Indiferent de vârsta pacientului, prima urgenţă o constituie scăderea Ht în limite de

sigutanţă (sub 48%), cu atât mai mult la pacienţii simptomatici. Deci, la toţi pacienţii simptomatici şi cu valori cu risc crescut, se va debuta tratamentul prin flebotomii. Tratamentul de atac se face cu sângerări de 300-400 ml la două zile interval (250 ml la 3 zile la pacienţii în vârstă şi cu afecţiuni cardiovasculare manifeste) până la normalizarea hematocritului (Ht<48%) apoi ritmul este dictat de valoarea Ht (în general la 2-3 luni). Continuarea tratamentului se face în funcţie de vârstă şi factorii de risc vascular.

- Se recomandă suprimarea miloproliferării cu ajutorul chimioterapiei - (HU) la toţi pacienţii peste 50 ani. În general, 32P trebuie rezervat pacienţilor peste 80 ani sau celor cu patologii associate la care speranţa de viaţă este sub 5-10 ani, dat fiind riscul de leucemizare la 10-15 ani. Pacienţii cu tendinţa la tromboze sau care dezvoltă trombocitoză post- flebotomie trebuie trataţi chimioterapic. Anagrelidul trebuie rezervat pacienţilor de 50-70 ani.

- Valorile globulare vor fi menţinute în limite de siguranţă prin control periodic şi adaptare therapeutică.

- Se va evita supratratarea si toxicitatea prin utilizarea judiciousă a chimioterapiei şi radioterapiei. Se va prefera suplimentarea flebotomiilor utilizării în exces a mielosupresoarelor.

- Se va temporiza orice intervenţie chirurgicală pâna la stabilizarea bolii (risc hemoragic sau trombotic crescut).

- Femeile în periada de procreiere vor fi tratate prin flebotomii. La pacienţii de sex masculine, tineri, mielosupresia poate duce la aspermie – astfel evaluaţi bine cazul înainte de a recurge la chimio sau radioterapie.

- Pentru pacienţii cu risc trombotic se poate asocia tratament cu antiagregante plachetare : Aspirină 50-100 mg/zi şi/sau Dipiridamol 75 mg x 3/zi

VIII. ALTE POLIGLOBULIII. Poliglobuliile false – sunt situaţii în care masa eritrocitară totală nu este crescută în mod real, ci doar relativ, în raport cu volumul plasmatic care este scăzut prin pierderi. Astfel de situaţii apar în deshidratări masive (vărsături abundente, diarei profuze, transpiraţii profuze, tratament diuretic nesupravegheat), şi în arsuri întinse. În cazul talasemiilor heterozigote putem evidenţia o policitemie asociată cu microcitoză şi discretă anemie.

II. Poliglobuliile secundare se definesc prin creşterea masei globulare totale datorate unei creşteri a secreţiei de eritropoietină. Hipersecreţia poate fi secundară unei hipoxii tisulare sau independentă :

A. Cu hipoxie tisulară Prin scăderea saturaţiei în oxigen a sângelui arterial (PaO2 < 65 mmHg, SaO2<92%)1. Boli pulmonare - BPOC, intoxicaţie cronică cu CO – hipoxemia din aceste boli este asociată cu

eritrocitoză, existând o corelaţie direct proporţională între cele două. Volumul plasmatic este adesea crescut încât, adesea, Hb şi Ht sunt subestimate, ca şi severitatea eritrocitozei. Pacienţii cu Ht peste 55 % au indicaţie sângerare, cu atât mai mult cei care asociază semne de decompensare cardiacă.

8

2. Hipoventilaţie alveolară (ex boala Pickwick) – poate asocia poliglobulie. În aceste cazuri hipoxia poate să nu fie aparentă la analizele practicate uzual, în cursul zilei. Se impune determinarea gazelor arteriale la pacientul adormit când survin episoadele de apnee.

3. Boli cardio-vasculare – pacienţii cu cardiopatii congenitale de tip comunicare dreapta-stânga pot prezenta creşteri ale Ht. Pentru unii din ei creşterea poate fi progresivă cu creşterea vâscozităţii sanguine şI afectarea capacităţii de transport a oxigenului.

4. Tabagism - cauza frecventă a unei poliglobulii discrete asociind o polinucleoză moderată. La fumătorii cronici, oxidul de carbon rezultat din fumat se fixează cu afinitate crescută pe hemoglobină formând carboxihemoglobina. În consecinţă scade saturaţia sângelui arterial în oxigen cu stimularea secundară a secreţiei de eritropoietină. Rezultă o producţie crescută pe seria roţie cu poliglobulie ce va creşte vâscozitatea sanguină cu afectarea secundară a transportului de oxigen.

5. Sejur prelungit la altitudine - ascensiuni la altitudini peste 2 000 – 2 500 m antrenează iniţial o scădere cu 20 % a volumului plasmatic cu poliglobulie falsă (relativă) pentru ca ulterior să fie urmată de o creştere a secreţiei de eritropoietină cu poliglobulie adevărată.

Fără desaturare în oxigen a sângelui arterial :1. Hemoglobine anormale cu afinitate crescută pentru oxigen2. Methemoglobinemie secundară sau congenitală (în contextul hemoglobinopatiilor)3. Deficit în 2,3-DPG.Metode de diagnostic : măsurarea gazelor sanguine, determinarea carboxi-hemoglobinei, electroforeza hemoglobinei, dozare 2,3-DPG, dozarea eritropoietinei (crescută).

B. Fără hipoxie tisulară : Tumori secretante de eritropoietină sau substanţe cu activitate eritropoietinică - există

multiple tipuri de tumori cu diferite localizări capabile să secrete eritropoietină sau alte substanţe cu activitate eritropoietinică. Această secreţie ectopică poate antrena creşteri ale masei eritrocitare de până la două ori nivelul normal. Pentru unele tumori se asociază şi alte acuze şi semne ce permit diagnosticul. Pentru altele această poliglobulie paraneoplazică poate constitui singurul semn precoce ce ar permite diagnosticarea şi eradicarea tumorii într-un stadiu curabil. Tumori secretante :

1. Carcinom renal2. Carcinom hepatocelular3. Hemangiom hepatic4. Hemangioblastom cerebelos5. Leiomiom uterin6. Carcinom de ovar7. Feocromocitom8. Altele

Leziuni renale netumorale : hidronefroză, chisturi renale, adenoame, ischemie renală prin stenoză de arteră renală;

Endocrine : Boală Cushing, feocromocitom, terapie prelungită cu hormoni androgeni.Metode de diagnostic : gazele arteriale, echografie abdominală, urografie, scanner abdomino-pelvin, cerebral, dozarea eritropoietinei (crescută).

C. Poliglobulii ereditare (secundare sau primitive) Hemoglobinopatii cu afinitate crescută pentru oxigen Scăderea 2,3-difosfogliceratului eritrocitar

- deficit în 2,3-DPG mutază- creşterea ereditară a adenozin-trifosfatului eritrocitar

Eritrocitoza esenţială - producţie crescută de eritropoietină Polycytemia vera familială şi congenitală (mecanism poligenic) – boală cu transmitere autozomal

dominantă, caracterizată prin masă eritrocitară crescută, nivel crescut al Hb, hipersensibilitatea progenitorilor eritrocitari la EPO, nivel seric scăzut al EPO, curba de disociere Hb-O2 normală şi absenţa progresiei spre leucemie. Mutaţia poate să apară la nivelul genei receptorului pentru EPO

9

(EpoR) sau la nivelul genelor altor structuri implicate în calea te transmitere a semnalului proliferant la nivelul progenitorilor eritocitari cu producţie excesivă, neinhibată.

III.Poliglobulia aparentă - numită şi sindrom Gaisböck - pacienţii au un Ht crescut dar măsurarea masei eritocitare totale dă valori normale.

Aspectul rezultă din asocierea unei mase eritrocitare totele la limita superioară a norma lului cu un volum plasmatic la limita inferioară a normalului sau chiar scăzută.

- Mecanismul rămâne necunoscut dar par a juca un oarecare rol : fumatul, hipertensiune, consumul cronic de alcool

- Boala survine predominant la pacienţi de sex masculin, adesea moderat obezi, cu un profil anxios. Majoritatea sunt fumători (atenţie la poliglobulia secundară la fumători).

- Boala se manifestă prin astenie, fatigabilitate, cefalee, ameţeli, dispnee de effort, jenă epigastrică.

- Examenul clinic evidenţiază : eritroză tegumentară şi conjunctivală, hepato-splenomegalie (foarte rar), HTA (frecvent).

- Laborator : Ht moderat crescut, GA, Tr, Reticulocitele sunt normale, măduva osoasă are aspect normal

- Tratament : se recomandă sistarea fumatului şi a consumului de alcool, controlul greutăţii şi al valorilor tensionale. Sângerările se recomandă la cei cu persistenţa valorilor crescute ale Ht după adoptarea măsurilor precedente, şi cu semne datorate hipervâscozităţii sanguine.

10