Upload
nisa-ulfaturrosyida
View
55
Download
6
Embed Size (px)
Citation preview
TUGAS TERSTRUKTUR FARMAKOLOGI MOLEKULER
PROTON PUMP-INHIBITOR-OMEPRAZOLE
PEPTIC ULCER DISEASE
Disusun oleh:
Noviana Intan Munawaroh (G1F013018)
Nisa Ulfaturrosyida (G1F013058)
JURUSAN FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO
2014
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Di Indonesia obat-obat golongan penghambat pompa proton yang telah disetujui
beredar adalah omeprazole, lanzoprazole, natrium rabeprazole, natrium pantoprazole
dan esomeprazole. Penghambat pompa proton digunakan untuk pengobatan jangka
pendek tukak duodenal dan yang tidak responsif terhadap obat-obat antagonis reseptor
H2, tukak lambung, esofagitis erosif dan sindroma Zollinger Ellison. Penghambat
pompa proton bekerja menekan sekresi asam lambung dengan menghambat aktivitas
enzim H/K ATP-ase (pompa proton) pada permukaan kelenjar sel parietal gastik pada
pH<4 (BPOM, 2012).
Tukak peptik adalah sebagi suatu defek mukosa atau submukosa yang terbatas
tegas dapat menembus muskularis mkosa sampai lapisan serosa sehingga dapat terjadi
perforasi. Secara klinis suatu tukaka adalah hilangnya epitel superfisial atau lapisan
lebih dalam dengan diameter lebih dari atau sama dengan 5 mm yang dapat diamati
secara endoskopis atau radiologis (Akil, 2006).
Ulkus peptik timbul akibat gangguan keseimbangan antara asam lambung pepsin
dan daya tahan mukosa. Peptik dapat dibedakan menjadi dua bentuk yaitu tukak
duodenum dan ulkus lambung.
Ulkus lambung: pada umumnya terdapat hipersekresi asam dan pepsin karena
jumlah sel parietal yang lebih banyak.
Ulkus duodenum: biasanya sekresi asam normal atau hipoklorhidria; faktor
utama penyebabnya adalah menurunnya daya tahan mukosa (Priyanto, 2009).
Tukak Lambung dan tukak usus seringkali menghinggapi orang berusia antara
20 dan 50 tahun (terutama lansia) dan empat kali lebih banyak pada pria daripada
wanita. Rata-rata 90% dari semua tukak lambung diakibatkan oleh infeksi kuman H.
Pylori, dibandingkan dengan 100% dari tukak usus. Helicobacter pylori memproduksi
urease, berbentuk spiral dengan 4-6 benang-cambuk, yang mengikat diri pada bagian
dalam selaput lendir. Bila kuman memperbanyak diri terbentuklah sangat banyak enzim
dan protein toksis yang merusak mukosa. Pengobatan lazimnya dilakukan dengan
sejumlah obat yang hanya bekerja simptomatis, yakni meringankan gejala-gejalanya
lambung (antasida, H2-blockers, penghambat pompa-proton, antikolinergika) atau obat
yang menutupi tukak dengan lapisan pelindung (bismut) (Tjay, 2007).
1.2 Tujuan
Tujuan dari pembuatan makalah ini, yaitu:
1. Mengetahui mekanisme kerja untuk golongan obat pompa proton inhibitor
2. Mengetahui sifat-sifat atau efek-efek umum yang dimiliki oleh semua obat
dalam golongan pompa proton inhibitor
3. Mengetahui apakah obat atau obat-obat tersebut merupakan obat-obat pilihan
untuk beberapa gangguan atau gejala
4. Mengetahui nama-nama obat yang ada dalam golongan pompa proton inhibitor
5. Mengetahui sifat unik masing-masing obat dalam golongan pompa proton
inhibitor
6. Mengetahui ada atau tidaknya efek samping yang mungkin fatal
7. Mengetahui interaksi obat pada obat golongan pompa proton inhibitor
8. Mengetahui kerja atau efek samping langka yang umum dimiliki oleh semua
obat golongan pompa proton inhibitor
9. Mengetahui besarnya persentase obat yang dimetabolisme versus ekskresi
melalui ginjal
10. Mengetahui waktu paruh setiap obat golongan pompa proton inhibitor
11. Mengetahui teratogenitas setiap obat dalam golongan pompa proton inhibitor
12. Mengetahui dan menggambarkan metabolisme obat jika obat suatu prodrug
BAB 2
PEMBAHASAN
1. Mekanisme Kerja untuk Golongan Obat Pompa Proton Inhibitor
H+/K+-ATPase, terdapat pada membran sel parietal lambung dan terlibat
dalam sekresi asam lambung. Ia juga suatu pompa antiport, mengkatalisis
transport ion H+ keluar dari sel parietal lambung menuju ke rongga lambung,
bertukar dengan ion K+ yang masuk ke dalam sel. Pompa proton ini disebut juga
pompa proton dan merupakan target aksi obat tukak lambung golongan
penghambat pompa proton yang bekerja menekan sekresi asam lambung.
Contoh obatnya adalah omeprazol, rabeprazol, dan lanzoprazol (Ikawati, 2006).
Sekresi asma lambung dan aksi omeprazol menekan sekresi asam
lambung. H2O di dalam sel parietal akan terurai menjadi H+ dan OH- . Gugus
hidroksil (OH-) akan berikatan dengan CO2 membentuk HCO3- dengan bantuan
enzim carbonik anhidrase (CA). HCO3- akan dikeluarkan ke cairan interstisial
bertukar dengan ion Cl- dengan bantuan antiport HCO3-/Cl. Ion Cl- selanjutnya
akan keluar menuju rongga lambung melalui suatu kanal Cl. Sementara, ion H+
juga akan keluar ke rongga lambung bertukar dengan ion K+ dengan bantuan
pompa H+/K+ ATPase. Dirongga lambung, ion H+ dan Cl- akan berinteraksi
membentuk HCl atau asam lambung. Omeprazol bekerja menghambat aksi
pompa H+/K+ ATPase sehingga ion H+ tidak bisa keluar, dan akibatnya HCl
tidak terbentuk, seperti yang digambarkan pada Gambar.1 (Ikawati, 2006).
Farmakodinamik dan farmakokinetik PPI secara integral berkaitan
dengan fisiologi dan struktur enzim yang bertanggung jawab untuk sekresi asam
lambung oleh sel parietal, H+/K+ adenosine trifosfatase (H+/K+ ATPase). Pompa
asam yang luar biasa ini menciptakan gradien 1 millionfold konsentrasi H+ dari
dalam sel parietal ke lumen lambung sebagai balasannya untuk transportasi
dalam dari K+. Tanpa stimulasi, enzim H+/K+ ATPase berada di sitoplasma sel
parietal di tubulovesikel relatif tidak aktif, seperti yang digambarkan pada
Gambar.2. ATPase ini dapat dirangsang untuk mengeluarkan asam lambung
oleh pengikatan ligan yang berbeda, seperti asetilkolin, histamin, atau gastrin.
Histamin dapat dilepaskan oleh sel-sel enterokromafin secara langsung atau
setelah stimulasi sel-sel ini melalui gastrin yang dibebaskan setelah makan.
Histamin kemudian berikatan dengan reseptor histamin H2 dan merangsang
H+/K+ ATPase untuk melepaskan second messenger intraseluler, siklik adenosin
monofosfat (cAMP), dan Ca2+, yang mengarah ke pelepasan asam (Ward, 2013).
PPI harus diaktifkan untuk mengikat ke CYS (ATPase contains 28
cysteine) pada ATPase dan tingkat aktivasi ini bervariasi dilihat dari struktur
measing-masing. PPI ini adalah basa lemah yang labil asam dan dirumuskan
dengan lapisan enterik untuk melawan degradasi asam lambung serta
memungkinkan penyerapan dalam lingkungan yang lebih basa dari usus kecil.
Beberapa obat golongan PPI memiliki struktur dasar yang sangat mirip satu
sama lain yang menggabungkan cincin benzimidazole dan cincin piridin melalui
ikatan sulfinyl seperti ditunjukkan pada Gambar.2. PPI pertama kali ditemukan
adalah timoprazole yang kurang memiliki substitusi pada cincin ini berbeda
dengan obat golongan PPI lainnya. Sulfinyl berikatan dengan CYS pada
ATPase, hal ini membutuhkan energi dari lingkungan asam di dalam sel parietal
(Ward, 2013).
Aktivasi PPI terjadi melalui penambahan dua proton dengan nitrogen di
kedua sisi kelompok sulfinyl. Setelah diaktifkan, PPI dapat menonaktifkan
pompa proton dengan cara mengikat molekul CYS pada ATPase untuk
membentuk ikatan disulfida. PPI dapat mengikat beberapa CYS berbeda pada
pompa proton. Kecepatan dua reaksi aktivasi ini terjadi karena pengaruh CYS
yang akan terikat. Semua PPI mengikat CYS813 terletak di sisi luminal asam
dalam transporter proton, yang menghentikan transfer proton. Daerah ini
memudah PPI untuk mengikat. Sebaliknya, CYS pada posisi 822 yang terletak
jauh di dalam segmen transmembran keenam ATPase bereaksi dengan PPI yang
diaktifkan lebih lambat, seperti pantoprazole dan tenatoprazole. CYS822 relatif
tidak dapat direduktor sehingga ikatan disulfida diciptakan oleh PPI secara
permanen menonaktifkan pompa proton (Ward, 2013).
Gambar.1. Mekanisme Pompa Proton Inhibitor (Sarah, 2013)
Gambar.2. Mekanisme dan Struktur Pompa Proton Inhibitor (Litalien et al,
2005)
2. Sifat-Sifat atau Efek-Efek Umum yang Dimiliki oleh Semua Obat dalam
Golongan Pompa Proton Inhibitor
Indikasi penghambat pompa proton sama dengan AH2 yaitu pada
penyakit peptik. Penghambat pompa proton lebih cepat meredakan gejala dan
menyembuhkan ulkus duodenum dan dalam derajat yang lebih kecil, ulkus
lambung daripada antagonis H2. Semua penghambat pompa menyembuhkan
lebih dari 90% ulkus duodenum dalam waktu 4 minggu dan persentase yang
sama berlaku untuk ulkus lambung dalam waktu 6-8 minggu (Katzung, 2010).
Efek samping yang umum terjadi adalah mual, nyeri perut, konstipasi,
flatulence dan diare. Diare, sakit kepala, dan nyeri abdomen dilaporkan pada 1-
5% pasien, meskipun frekuensi kejadian-kejadian ini hanya sedikit meningkat
jika dibandingkan dengan plasebo (Katzung, 2010).
3. Apakah Obat atau Obat-Obat Tersebut Merupakan Obat-Obat Pilihan untuk
Beberapa Gangguan atau Gejala
Penghambat pompa proton satu-satunya yang disetujui the Food and
Drug Administration untuk menurunkan perdarahan mukosa akibat stres.
Perdarahan akibat ulkus atau erosi saluran cerna bagian atas yang penting secara
klinis terjadi pada 1-5% pasien yang menderita sakit kritis akibat iskemia
mukosa. Obat pompa proton yang digunakan adalah sediaan omeprazol lepas-
segera, yang diberikan melalui pipa nasogastrik dua kali sehari pada hari
pertama, kemudian sekali sehari (Katzung, 2010).
Pada penderita gastrinoma yang metastatik atau tidak dapat direksesi,
hipersekresi asam masif menyebabkan ulserasi peptik, esofagitis erosif, dan
malabsorbsi. Dahulu, pasien-pasien ini memerlukan vagotomi dan dosis
antagonis H2 yang sangat tinggi, yang menyebabkan supresi asam suboptimal.
Dengan penghambat pompa prton, dapat tercapai supresi asam yang memuaskan
pasien. Dosisnya dititrasi untuk menurunkan keluaran asam basal hingga kurang
dari 5-10 mEq/jam (Katzung, 2010).
4. Nama-Nama Obat yang Ada dalam Golongan Pompa Proton Inhibitor
Nama Branded Zat Aktif Dosis
Caprazol Lansoprazole 30 mg/hari
Kurang dari 30 mg/hari (pasien
gangguan hati dan ginjal)
Contral Omeprazole 20 mg/hari (ulkus)
10-20 mg/hari (pencegahan)
10-20 mg/hari (penggunaan
jangka panjang)
40 mg/hari (kasus berat dan
penerimaan yang buruk)
Digest Lansoprazole 30 mg/hari
Erphalanz Lansoprazole 30 mg/hari
Inhipump Omeprazole 20 mg/hari (GERD)
40 mg/hari (kasus berat)
20 mg/hari (ulkus)
Nexium Esomeprazole 40 mg/hari
Panloc Pantoprazole 40 mg/hari melalui IV infus
Pariet Na Rabeprazole 20 mg/hari
Pantozol Pantoprazole 4 mg/hari
Pepzol Pantoprazole 40 mg/hari (tukak)
40-80 mg/hari (kondisi
hipersekresi)
(MIMS, 2012)
5. Sifat Unik Masing-Masing Obat dalam Golongan Pompa Proton Inhibitor
Omeprazol adalah campuran rasemat isomer R dan S. Esomeprazol
merupakan S-isomer dari omeprazol. Esomeprazol, lansoprazol, dan pantoprazol
juga tersedia dalam bentuk sediaan intravena. Bila dicampur dengan air dan
diberikan pada lambung yang kosong melalui mulut atau pipa enteral, suspensi
“lepas-segera” ini menghasilkan absorpsi omeprazol (Tmax < 30 menit) dan
mula kerja inhibisi asam yang cepat. Rabeprazol (akibat pKanya yang lebih
tinggi) atau omeprazol lepas-segera (akibat pelepasan dan absobsinya yang
cepat) memiliki mula kerja inhibisi asam yang lebih cepat daripada formulasi
oralnya (Katzung, 2010).
6. Efek Samping Fatal
Keadaan hipergastrinemia lebih sering terjadi dan lebih berat pada
penggunaan PPI dibandingkan dengan H2 antagonis. Sebesar 5-10% pasien
yang menggunakan PPI secara kronik level gastrinnya meningkat sampai >500
ng/L. Keadaan hipergastrinemia ini dapat menyebabkan rebound hipersekresi
asam lambung pada penghentian terapi PPI yang akibatnya dapat menginduksi
tumor gastrointestinal (Departemen Farmakologi dan Terapeutik, 2007).
7. Interaksi Obat
Penurunan keasaman lambung dapat mengubah penyerapan obat dalam
hal ini tingkat keasaman dalam lambung memengaruhi bioavailabilitas obat,
seperti ketokonazol dan digoksin. Semua penghambat pompa proton
dimetabolisme oleh sitokrom P450 hati, termasuk CYP2C19 dan CYP3A4.
Karena waktu paruhnya yang pendek, jarang terjadi interaksi obat yang
bermakna secara klinis. Omeprazol dapat menghambat metabolisme koumarin,
diazepam, dan fenitoin. Omeprazol juga dapat mengurangi metabolisme
diazepam. Lansoprazol dapat meningkatkan bersihan teofilin. Rabeprazol dan
pantoprazol tidak menunjukkan interaksi obat yang signifikan (Katzung, 2010).
8. Kerja atau Efek Samping Langka yang Umum Dimiliki oleh Semua Obat
Golongan Pompa Proton Inhibitor
Asam berperan penting melepaskan vitamin B12 dari makanan. Terjadi
sedikit penurunan pada penyerapan sianokobalamin oral akibat inhibisi pompa
proton sehingga terapi jangka panjang berpotensi menyebabkan kadar B12
menjadi subnormal, terlihat adanya peningkatan kadar bakteri dalam lambung
pada pasien yang menggunakan penghambat pompa proton yang menyebabkan
infeksi pernapasan dan enterik, masalah potensial akibat peningkatan gastrin
serum (Katzung, 2010).
9. Presentase Obat yang Dimetabolisme Versus Ekskresi Melalui Ginjal.
Obat Persentase Metabolisme Persentase Ekskresi
Omeprazol 95% 77%
Pantoprazol 98% 80%
Lansoprazol 8% -
(Departemen Farmakologi dan terapeutik, 2007)
10. Waktu Paruh Setiap Obat dalam Golongan Tersebut
Obat pKa Bioavailabilitas
(%)
T1/2
(jam)
Tmax (jam) Dosis lazim untuk
peptic ulser atau
GERD
Omeprazole 4 40-65 0,5-1,5 1-3,5 20-40 mg 1 kali
sehari
Esomeprazole 4 >80 1,2-1,5 1,6 20-40 mg 1 kali
sehari
Lansoprazole 4 >80 1,5 1,7 30 mg 1 kali sehari
Pantoprazole 3,9 77 1,0-1,9 2,5-4,0 40 mg 1 kali sehari
Rabeprazol 5 52 1,0-2,0 2,0-5,0 20 mg 1 kali sehari
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik, 2007)
11. Teratogenis Setiap Obat Dalam Golongan Pompa Proton Inhibitor
Penghambat pompa proton tidak menunjukan teratogenisitas pada model
binatang, namun keamanannya selama kehamilan belum ditetapkan. Sebaiknya
obat golongan PPI tidak diberikan pada wanita hamil. Dalam suatu penelitian
dilaporkan timblnya perdarahan pada 50% wanita hamil trimester I, dan 7%
mengalami keguguran (Departemen Farmakologi dan Terapeutik, 2007).
12. Metabolisme Obat Jika Obat Suatu Prodrug
Penghambat pompa proton adalah suatu prodrug yang membutuhkan
suasana asam untuk aktivasinya. Setelah diabsorbsi dan masuk ke sirkulasi
sistemik obat ini akan berdiffusi ke sel parietal lambung, terkumpul di kanalikuli
bentuk sulfonamid tetrasiklik. Bentuk aktif ini berikatan dengan gugus sulfhidril
enzim H+/K+ ATPase (enzim ini dikenal sebagai pompa proton ) dan berada di
membran apikal sel parietal. Ikatan ini menyebabkan terjadinya penghambatan
enzim tersebut. Produksi asam lambung terhenti 80% s/d 95%, setelah
penghambatan pompa proton tersebut. Penghambatan berlangsung lama antara
24-48 jam dan dapat menurunkan sekresi asam lambung basal atau akibat
stimulasi, lepas dari jenis perangsangnya histamin, asetilkolin atau gastrin.
Hambatan ini sifatnya ireversibel, produksi asam baru dapat kembali terjadi
setelah 3-4 hari pengobatan dihentikan (Departemen Farmakologi dan
Terapeutik, 2007).
Omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rebeprazole, esomeprazole
adalah prodrugs dan harus diubah menjadi bentuk sulfonamide dalam ruang
asam canacilus sekretori. PPI diaktifkan kemudian membentuk ikatan kovalen
disulfida dengan sistein dari pompa proton, menghalangi jalur pertukaran H+/K+.
Kecepatan aktivasi dari pelepasan proton pump inhibitor (drPPI) dalam medium
asam bergantung pada pKa, yang bervariasi antara berbagai macam PPI.
Esomeprazole, S-isomer omeprazol, memiliki tingkatan profil farmakokinetik
lebih tinggi bioavailabilitasnya namun variabilitasnya rendah. Semua drPPIs
merupakan asam yang tidak stabil dan memerlukan perlindungan dari kerusakan
asam ketika melewati lambung melalui lapisan enterik. Kekurangan lain dari
drPPIs adalah waktu paruh plasma yang pendek sekitar 1-1,5 jam, jika
dibandingkan dengan waktu paruh aktivasi dan sintesis H+/K+ ATPase dari
sekitar 24 jam (Scarpignato, 2006).
BAB 3
KESIMPULAN
Tukak lambung diakibatkan oleh infeksi kuman H. Pylori. Pompa proton
merupakan target aksi obat tukak lambung golongan penghambat pompa proton yang
bekerja menekan sekresi asam lambung. Beberapa obat golongan pompa proton
inhibitor contohnya omeprazol, lazoprazol, rabeprazol, dan lain-lain. Omeprazol bekerja
menghambat aksi pompa H+/K+ ATPase sehingga ion H+ tidak bisa keluar, dan
akibatnya HCl tidak terbentuk. Penghambat pompa proton merupakan obat pilihan
untuk menurunkan perdarahan mukosa akibat stres dan juga dipakai oleh kasus
penderita gastrinoma. Penghambat pompa proton juga tidak menunjukan teratogenisitas
pada model binatang, namun keamanannya selama kehamilan belum ditetapkan.
Penghambat pompa proton adalah suatu prodrug yang membutuhkan suasana asam
untuk aktivasinya.
Daftar Pustaka
Akil, H.A.M, 2006, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Edisi IV, Badan Penerbit FKUI,
Jakarta.
BPOM, 2012, Informasi Awal Aspek Keamanan Terkini: Penghambat Pompa Proton
dan Peningkatan Risiko Diare yang Disebebkan Bakteri Clostridium difficile,
Direktorat Pengawasan Distribusi Produk Terapetik & PKRT, Jakarta.
Departemen Farmakologi dan Terapeutik, 2007, Farmakologi dan Terapi Edisi 5,
Badan Penerbit FKUI, Jakarta.
Ikawati, Zulleis, 2008, Pengantar Farmakologi Molekuler, UGM Press, Yogyakarta.
Katzung, Bertram G, 2010, Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi 10, EGC, Jakarta.
Litalien C, Theoret Y, Faure C, Pharmacokinetics of Proton Pump Inhibitors in
Children, Clin Pharmacokinet, 2005;44(5): 441–66.
MIMS Indonesia, 2012, Petujuk Konsultasi Edisi 2012/2013, UBM Medica Asia Pte
Ltd, Jakarta.
Priyanto, Agus, dan Sri Lestari, 2009, Endoskopi Gastrointestinal, Salemba Medika,
Jakarta.
Sarah C., 2006, DIT:Neural Crest Derivatives, https://www.studyblue.com. Diakses
pada tanggal 3 Desember 2014.
Scarpignato C, Pelosini I, Di Mario F., 2006, Acid suppression therapy: where do we go
from here?, Dig Dis, 24:11-46.
Tjay, Tan Hoan, dan Kirana Rahardja, 2007, Obat-Obat Penting; Khasiat, Kegunaan
dan Efek Sampingnya, Gramadia, Jakarta.
Ward, Robert M and Gregory L. Kearns, Proton Pump Inhibitors in
Pediatrics :Mechanism of Action, Pharmacokinetics, Pharmacogenetics, and
Pharmacodynamics., Springer, 5:3-14.